UA125318C2 - Піразоло- і триазолобіциклічні сполуки як інгібітори jak-кінази - Google Patents

Піразоло- і триазолобіциклічні сполуки як інгібітори jak-кінази Download PDF

Info

Publication number
UA125318C2
UA125318C2 UAA202001352A UAA202001352A UA125318C2 UA 125318 C2 UA125318 C2 UA 125318C2 UA A202001352 A UAA202001352 A UA A202001352A UA A202001352 A UAA202001352 A UA A202001352A UA 125318 C2 UA125318 C2 UA 125318C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
crystalline form
Prior art date
Application number
UAA202001352A
Other languages
English (en)
Inventor
Ерік Фенстер
Эрик ФЕНСТЕР
Том М. Лем
Том М. Лэм
Менді Лу
Мэнди Лу
Роберт Мюрей МакКіннелл
Роберт Мюрей МАККИННЕЛЛ
Ентоні Франческо Палермо
Энтони Франческо Палермо
Діана Джин Вонґ
Диана Джин Вонг
Бріна Фраґа
Брина Фрага
Джеррі Нзерем
Джерри НЗЕРЕМ
Марта Деброс
Марта Дэброс
Венкат Р. Талладі
Венкат Р. ТАЛЛАДИ
Мірослав Рапта
Мирослав РАПТА
Original Assignee
Тереванс Байофарма Ар Енд Ді Айпі, Елелсі
ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тереванс Байофарма Ар Енд Ді Айпі, Елелсі, ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи filed Critical Тереванс Байофарма Ар Енд Ді Айпі, Елелсі
Publication of UA125318C2 publication Critical patent/UA125318C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід надає сполуки формули (I): (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, де змінні визначені в описі, які є інгібіторами JAK-кіназ, зокрема JAK-3. Винахід також надає кристалічні форми, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, способи застосування таких сполук для лікування шлунково-кишкових і інших запальних захворювань і способи та проміжні сполуки, придатні для отримання таких сполук.

Description

рі во он
Нн 1
М | Хо р
М. уз х В ву. І.
М
А го з ()) . . " " " " . . . . . або їх фармацевтично прийнятні солі, де змінні визначені в описі, які є інгібіторами ЗАК-кіназ, зокрема УАК-3. Винахід також надає кристалічні форми, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, способи застосування таких сполук для лікування шлунково-кишкових і інших запальних захворювань і способи та проміжні сполуки, придатні для отримання таких сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Галузь техніки
Винахід стосується піразоло- і триазолобіциклічних сполук, придатних як інгібітори УдАК кінази, і більш конкретно - як інгібітори ЧАКЗ, які селективні до ЗАКЗ порівняно з іншими членами сімейства ЧАК кіназ, такими як ЧАКІ, ЧАК2 і ТУК2. Винахід також стосується кристалічних форм, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, способів застосування таких сполук для лікування запальних захворювань, і способів і проміжним сполук, придатних для отримання таких сполук.
Рівень техніки
Виразковий коліт є хронічним запальним захворюванням товстої кишки. Захворювання характеризується запаленням і покриттям виразками слизового шару прямої кишки і товстої кишки. Загальні симптоми включають діарею, криваве випорожнення і біль у животі. Клінічне протікання має переривчастий характер, відмічений періодами загострення і ремісії, що чергуються. Захворюваність у розвинених країнах вище, ніж в тих, які розвиваються. За оцінками, 1,2 мільйона осіб у великих промислово розвинених країнах страждають від виразкового коліту, і очікується, що їх кількість буде зростати разом зі зростанням населення.
Пацієнти з виразковим колітом мають підвищений ризик розвитку раку прямої і ободової кишки. (наприклад, Юапезе еї аі. М Епод! У Мей, 2011, 365, 1713-1725). Незважаючи на те, що існує багато терапевтичних варіантів для стимулювання і підтримки ремісії виразкового коліту (ВК) у пацієнтів, жоден з них не є ідеальним. Досі існує незадоволена медична потреба в ефективній терапії, яка сприяє і підтримує ремісію ВК від помірного до важкого, не викликаючи проблем безпеки, які виникають у результаті хронічної системної імунодепресії.
Хоча точний патогенез ВК незрозумілий, передбачають, що прозапальні цитокіни грають ключову роль в імунологічній реакції (еігорег еї аї!., сазігоепієгої, 2011, 140, 1756-1767). Багато прозапальних цитокінів, які найчастіше підвищені при ВК (наприклад, 1-4, І -6, 11-13, 1-15, І - 23, І -24, ІРМу і лептин), залежать від сімейства ЗАК тирозинкіназ (тобто, ЗАК1, УЗАК2, 9ЗАКЗ і
Тукг) для трансдукції сигналу.
Інгібування ферменту УАКЗ блокує передавання сигналів багатьох ключових прозапальних цитокінів. Таким чином, інгібітори "АКЗ можуть бути корисні при лікуванні виразкового коліту й
Зо інших шлунково-кишкових запальних захворювань, таких як хвороба Крона і коліт, викликаний інгібітором імунної контрольної точки. Інгібітори УХАКЗ також можуть бути корисні для лікування запальних захворювань шкіри, таких як атопічний дерматит, і запальних респіраторних захворювань, таких як алергічний риніт, астма і хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ).
Крім того, інгібітори У"АКЗ також можуть бути корисні при лікуванні багатьох очних захворювань, в яких запалення грає важливу роль, таких як увеїт, діабетична ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями, хвороба сухого ока, вікова дегенерація жовтої плями, оклюзія вени сітківки (ОВС) і атопічний кератокон'юнктивіт.
Передбачається, що селективність відносно ЧАКЗ порівняно з ЗАК! буде сприятливою, оскільки є докази того, що селективність УАКЗ дозволяє зберегти потенційно корисні цитокіни, такі як 1-10, який бере участь у загоєнні слизової оболонки, ІІ -22, який бере участь у захисті слизового бар'єру і регенерації епітелію, і І/-б6, який бере участь у проліферації кишкових епітеліальних клітин. Селективність відносно ЧАКЗ порівняно з ЗАК2 також дозволяє зберегти передавання сигналів еритропоетину (ЕПО) і тромбопоетину (ТПО). Тому було б бажано надати нові сполуки, які є селективними інгібіторами ЗАКЗ порівняно з іншими членами сімейства УАК кіназ, такими як УЗАК1, ЗАК2 і ТУКО.
Нарешті, через модулюючий ефект шляху ЗАК/5ТАТ на імунну систему, системний вплив інгібіторів "АК може здійснювати несприятливу системну імунодепресивну дію. Тому було б бажано забезпечити нові інгібітори ЗХАКЗ, які діють у місці дії без значних системних ефектів.
Зокрема, для лікування шлунково-кишкових запальних захворювань, таких як виразковий коліт, було б бажано надати нові інгібітори ЧАКЗ, які можуть вводитися перорально і досягати терапевтично значного впливу в шлунково-кишковому тракті з мінімальним системним впливом.
Для шкірних захворювань було б бажано забезпечити нові інгібітори ЗАКЗ, які можуть бути введені місцево в шкіру з мінімальним системним впливом.
Отже, було б бажано надати нові сполуки, які є селективними інгібіторами ЧУАКЗ порівняно з іншими членами сімейства ЗАК кіназ, такими як ХАКІ, ЗАК2 і ТУК2, і надають мінімальний системний вплив.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У одному аспекті винахід надає нові сполуки, що мають активність інгібіторів УАК кінази, і більш конкретно -- інгібіторів «АКЗ. бо Отже, винахід надає сполуку формули (1):
ві во он н 1
Их! | Хо р2
М Х ех в 1 І
А
Фо або її фармацевтично прийнятну сіль, де
Хі Х2 кожний незалежно вибирають з М і СН;
ХЗ вибирають з групи, яка складається з М, СН, С-СНз, С-СЕз, С-СНЕ», С-СН2а-О-СНз, С-5Ме, б-ММег, С-МН-СН»з, С-СІ, С-СМ, і С-ОМе; тра
Г. па
Ки вибирають з групи, яка складається з
СУ ме я ля. вл
Тв І. ! в пал те ре ме ах іш о в ; є . - 5 ср Кл Кк ра ци ре ши ши тре ши ие п пе нн о п я , , теру пу
З ше і схвд
МК. бек, З р! й ре
З см во і - І Ей ях рин орд й що м і в й вк п К пи о
У Й г. і Х ;
Ва, РЕ, Ве: ії В! кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і С.:залкілу;
ВУ, ве, Не, В", В, ВІ, В, А", В" і Ко кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і Сі-залкілу, де Сі-залкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену; необов'язково БЕЗ і 22 можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця;
А вибирають з групи, яка складається з (а) 4-10-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, (б) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, і 0, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 Ак групами; кожний КК незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, Сізалкокси, циклопропілу і Сі-залкілу, де Сізалкільна група може бути необов'язково заміщена ОН, ОМе або 1-3 атомами галогену;
В' вибирають з групи, яка складається з
С о ча о оо ших А - З К М 2 шен г ше З х с , я стех : " й ХЕ Є ї ІЗ х о о, й І З І й їх х хе Кк х -
М Мн
І ; де КР ї Кя кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сз-5циклоалкілу і Сч- валкілу, де Сі-є алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:-залкокси і -5-С:-залкілу, або КР ї Кт утворюють 4-6-членну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і О, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сізалкокси, -5-Сі-залкілу і -С1-залкіл-С- залкокси;
В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ, ОМе, Ме і Е;
ВЗ вибирають з групи, яка складається з Н і Е;
В" вибирають з групи, яка складається з Ні Е; і
В? вибирають з групи, яка складається з Н, Ме і Е.
У описі також представлені деякі кристалічні форми певних сполук, форма 1, форма 2, форма 20, форма З і форма 4.
Винахід також надає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, або кристалічну форму відповідно до даного винаходу, і фармацевтично прийнятний носій.
Винахід також надає спосіб лікування шлунково-кишкового запального захворювання, зокрема, виразкового коліту, у ссавця, де спосіб включає введення ссавцеві сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми відповідно до даного винаходу, або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу.
Винахід також надає спосіб лікування запальних захворювань або розладів шкіри у ссавця, де спосіб включає нанесення сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми відповідно до даного винаходу, або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу на шкіру ссавця.
Винахід також надає спосіб лікування шкірної Т-клітинної лімфоми у ссавця, де спосіб включає нанесення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, на шкіру ссавця.
У іншому аспекті, винахід також надає спосіб, описаний відповідно до даного винаходу, який застосовують для отримання сполук відповідно до даного винаходу.
Винахід також надає сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, як описано тут, для застосування в медичній терапії, а також застосування сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або її
Зо кристалічної форми, у виробництві складу або лікарського засобу для лікування шлунково- кишкового запального захворювання або запального захворювання шкіри у ссавця.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Різні аспекти даного винаходу ілюстровані з посиланням на прикладені креслення.
На фігурі 1 показане зображення порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) кристалічної форми 1 сполуки З (далі - форма 1).
На фігурі 2 показана термограма диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) кристалічної форми 1.
На фігурі З показаний графік теплового гравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми 1.
На фігурі 4 показана ізотерма динамічної сорбції вологи (ДСВ) кристалічної форми 1, що спостерігається при температурі близько 25 "С.
На фігурі 5 показане зображення порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) кристалічної форми 2 сполуки З (далі форма 2).
На фігурі б показана термограма диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) кристалічної форми 2.
На фігурі 7 показаний графік теплового гравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми 2.
На фігурі 8 показана ізотерма динамічної сорбції вологи (ДСВ) кристалічної форми 2, що спостерігається при температурі близько 25 "С.
На фігурі 9 показане зображення порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) кристалічної форми З сполуки 1 (далі - форма 3).
На фігурі 10 показана термограма диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) кристалічної форми 3.
На фігурі 11 показаний графік теплового гравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми
З.
На фігурі 12 показана ізотерма динамічної сорбції вологи (ДСВ) кристалічної форми 3, що спостерігається при температурі близько 25 70.
На фігурі 13 показане зображення порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) кристалічної форми 4 сполуки 1 (далі - форма 4).
На фігурі 14 показана термограма диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) кристалічної форми 4. бо На фігурі 15 показаний графік теплового гравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми
На фігурі 16 показана ізотерма динамічної сорбції вологи (ДСВ) кристалічної форми 4, що спостерігається при температурі близько 25 "С.
На фігурі 17 показане зображення порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) дегідратованої кристалічної форми сполуки З (далі - форма 25).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Серед інших аспектів, винахід надає інгібітори ЗАК кінази формули (І), які є селективними для ЧАКЗ відносно інших членів сімейства ЗАК кіназ, таких як ЗАКІ, ЗЧАК2 ії ТУКО, їх фармацевтично прийнятні солі і проміжні сполуки для їх отримання.
У одному аспекті винахід надає нові сполуки, які мають активність інгібіторів УАК кінази, і більш конкретно -- інгібіторів «АКЗ.
Отже, винахід надає сполуку формули (1): во в ОН нн їх ху в о хв 1
А
(І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де
Хі Х? кожний незалежно вибирають з М і СН;
ХЗ вибирають з групи, яка складається з М, СН, С-СНз, С-СЕз, С-СНЕ», С-СН2г-О-СНз, С-5Ме,
С-ММег, С-МН-СН», С-СІ, С-СМ, і С-ОМе; те рі. я вибирають з групи, яка складається з пр рда ше
Ше кн» "р. МОм МО ре чу х чех Що сг сн о « 2-29 з и мер «и о шо Це доня рах ре чи и я а, 0,8 о, ох , ла наддя ве шк їв Ко як во АТ р й що
Й І " і ;
Ва, Ре, Ве ії В! кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і С.:залкілу;
ВУ, ве, Не, В", В, ВІ, В, А", В" і Ко кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і Сі-залкілу, де Сі-з алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену; необов'язково БЕЗ і г можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця;
А вибирають з групи, яка складається з (а) 4-10-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, (б) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, і 0,
Зо де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 Ак групами; кожний Ех незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, С: залкокси, циклопропілу, і Сі-залкілу, де Сізалкільна група може бути необов'язково заміщена ОН, ОМе або 1-3 атомами галогену;
В' вибирають з групи, яка складається з о М. їх Оці - у : Ме в; - і є 5 пи ие ПІН ВАНН І жо, НО ИН о о х ще Кк - и й ! де КР ї К7 кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сз-5циклоалкілу і Сч- валкілу, де Сі-є алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:-залкокси і -5-С:-залкілу, або КР ї Кт утворюють 4-6-членну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, Її 0, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сізалкокси, -5-Сі-залкілу і -С1-залкіл-С- залкокси;
В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ, ОМе, Ме і Е;
ВЗ вибирають з групи, яка складається з Н і Е;
В?" вибирають з групи, яка складаєтьсяз Ні;
В? вибирають з групи, яка складається з Н, Ме і Е.
У деяких варіантах ХЗ є СН.
У деяких варіантах КР ї Кя кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, циклобутилу і Сі-лалкілу, де Сіл алкільна група може бути необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С.і-галкокси і -5-С.-галкілу, або КР ї Кт утворюють 4-6-членну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з 5, і О, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-залкілу, Сі-галкокси, -5-С1галкілу і -С1- залкіл-С:-алкокси.
У деяких варіантах КР ї Кя кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, циклобутилу і Сі-лалкілу, де Сіл алкільна група може бути необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОМе і -5БЕЇ, або КР ї Кт утворюють 4-6-членну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з 5, Її 0, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками,
Ко) незалежно вибраними з групи, яка складається з Ме, ОМе, СНг2ОМе і -5Ме6.
У деяких варіантах Е! вибирають з групи, яка складається з гм Хі З ; 5 у - о й: з - в іч м тера -К У й тн ой Ї, ї з пе У 7 й х Ж з 2 7 се Ка Йо Ит с : . : г « г -ш З ; ГК -а З, - щ- та з и ви р че
І" ни рі в; Май и фа и ; - , и й і, па ; жі Си" дич, с Її но м Ши , Шу ; 5 ; ней ;
ря ев; К ; 5, Е в и ко ет а у: кла леї у фея так Я Фея --
І - , мя ї - ? - ? я рою юю
Ше І; ЕІ щі І вай . ія а Мей : ш- У Пе
У деяких варіантах В! є або є .
ІФ)
У деяких варіантах В! є - (о;
Х дн
М
У деяких варіантах В! є 7 . 6-10-ч-ленна поліциклічна гетероциклічна група може бути спіроциклічною, конденсованою іл або місточковою.
У деяких варіантах 6-10-членна поліциклічна гетероциклічна група є спіроциклічною гетероциклічною групою. У деяких варіантах 6-10-ч-ленна поліциклічна гетероциклічна група є конденсованою гетероциклічною групою. У деяких варіантах 6-10-ч-ленна поліциклічна гетероциклічна група є місточковою гетероциклічною групою.
У деяких варіантах А вибирають з групи, що складається з (а) 4-в8-ч-ленної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту, і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, (б) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту, і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибранийз М, 5, і 0, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 Ак групами.
У деяких варіантах А вибирають з групи, яка складається з (а) 4-б--ленної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту, і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, (б) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, і 0, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 ВХ групами.
У деяких варіантах А вибирають з групи, яка складається з: а) 4-6-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, Її
БЮ) 7- або в8-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибранийз М, 5 і 0, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 Ак групами.
У деяких варіантах А вибирають з групи, яка складається з азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну, 2-азаспіро|Ї3,ЗІгептану, тіоморфоліну і нортропану. те що і
У деяких варіантах й вибирають з групи, яка складається з нд і
От
Мн З о ропи си и а ) п м пива то "ж и пи я РАКИ Я а чи гу чи нн и я о п Я пи ин ния
Ше що яр сере ле ! ! і .
2 -ко і
У деяких варіантах У дирають з групи, яка складається з: до ї- о пули ку м и ОМ ? шк МА в и й й нумо" що ї о т 7» щи ту щі ву ї- в і ! -щф3 о Лого
Ше т т й лях в зч о в-о о і, п | ДЯ УТ Те У ща м /х ; тоне ну сне с св КТ А а зу " "р вд й КУ ел и нн, А, м
З й ша, ін Ян
У , ши | 7 | ДІ А
Ей | 5 Ї КА ч | ой : , с ,
т ну
А я юАХ АЛ
І Ї СТ м М ; ЧЕ , М и: ще
Мн т
КИ з ви ви ЛЬ вим ие т я - , Фо , м , ря | є
І т т МН М. ще с
МН Ї
Но й СТ СУ бе і ; ' її , У , о ,
Щи щи яр .
ОМН МН МН я " в в: СХ йо ЦО ий и НО 7 зх
Ко; Аа Що т 57 не зм йзо |е 9) ям сут ас у пн т ще ле ще - у
Мн мн Мн Мн о. Мн дя о й , ко , - , ко , х нак , Ми м як з я ж
МН чн МН ре Е ій
Ко я ;
Сб тт тв о с. й в; з. пух М зу М лем «ппля й т це о Мн о. їй о пн ме й о от о от і Кай ше а рн ; АК м г щу о вхо й ' я ,' я , пт , , од щи м я ме я -
К. ід! з ій - і з МН | ох тн | ох лчн
Ко тчуто бтвтуло С пет то Киио ун, тех о ни о ник нини о пи и о и «лих "й
Ои м Оу АМН г а Шк г 4 в 75 Е ше й . 5
У деяких варіантах Х'ї Х?г обидва є СН. У деяких варіантах Х'є М ії Х2 є СН. У деяких варіантах Х!' і Х2 обидва є М. У деяких варіантахх'єсніхг є М.
У деяких варіантах Б: є Н. У деяких варіантах КЕ: є Р. У деяких варіантах КЗ: є СІ. У деяких варіантах В? є ОМе. У деяких варіантах Б: є Ме. У деяких варіантах ЕЗ є Н. У деяких варіантах
ВЗ є Е. У деяких варіантах КЕ" є Н. У деяких варіантах Е- є Е. У деяких варіантах Р: є Н. У деяких варіантах ЕЗ? є Е. У деяких варіантах ЕЕ? є Ме.
Еї яз Ж оон
У деяких варіантах ВЗ вибирають з групи, яка складається з: он он Е
Фін он он
ДУ ДК ре жу - 7 Ще с ' Е ї Е І ія й І
Е он он Е он «ЇЇ Е он он «Хе , Е САКОАК
Он он - . Ме і іс . Е в 5 ре он я сх в
У деяких варіантах 3 вибирають з групи, яка складається з: ще . тр сети дови пе но ІА и ке ше и ши
У винаході також представлена сполука формули (І): он
Н 1
Х х ря у
А
(1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де
ХХ? обидває СН, або Х'ї ХгобидваєМ, абохХ'єМ, і Хг є СН; т ре й вибирають з групи, яка складається з йо . пре мя че ЩЕ -
Їй Її. Її Кк
Ко) що у очи 2
З Ж ЗЕ ЕК ше :
Ве, ВУ ї Ве кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу;
А вибирають з групи, яка складається з азетидину, піролідину, піперидину і морфоліну;
де І зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-2 Ак групами; кожний РЕК незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, метилу, етилу і Сі-2 галоалкілу;
Го) (о; Х Ше -й М
В'є ше або 7 і
В? вибирають з групи, яка складається з Н, Сі і РЕ.
У
І чо
У деяких варіантах вибирають з групи, яка складається з ух Шк тер»
Ко; зх с Й є я
З, Кр (о)
У деяких варіантах Е! є ш-у о)
Х дн
М
У деяких варіантах В/ є 7
У деяких варіантах сполука має формулу: он
Н 1
М | «Ко
М х ее 6)
Г. ху
А
У деяких варіантах сполука має формулу:
ОН нн . ух «Ко й х ре о
М ск Е -т чх М в) в те мл, с-м Й г АЇ
У деяких варіантах ша вибирають з групи, яка складається 3: яр ле | : й я ! З
Я Щі 2 В с ке Не зх
КЕ Кк іч і т ч 2-х Є - що М | 7
Гу ЗМ ра 5 ч М о ь ран 2 М р кн - -й вит Шк й Е чи , М , - , і З й г я- м . МА ;
У деяких варіантах -Ш- вибирають з групи, яка складається 3:
й о б ке) у нд х Й т «А 2 ій ях бот щи 7 - би їх т У
Їх ко о ї-к; мо их
К- ,' п, , Кк бант , ж 7; Й , що ра | Ка; я 42 чи т г- і Кя й
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (Іа) або (Па): в он во он ц Фі н ХА
Мих во М | й в2
К-- хв ож 1 о Ге ДК о
ЕЕ му у мА
А / і А Й мо, ча (Та) (ІТа) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (ІБ) або (ПБ): в 5
ЕЕ - / он дк- он
Н ' яю 3 А в В в! сив о
А тн АТ х е / і; и (ІБ) (115) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (Іс) або (Пе): ві во он он н 1 Н 1
М Хе в2 М кА
М. ж дз МА ж о о і І. ку с
А А
(Іс) (І1Іс) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (Ід) або (Па):
Кк?
К - / он д / Он
Н 4 Н 1 я ря
Куч Ах В хх х2 о по о ви
І ! Е
А. отв ко а ль
Ки Си (та) (Іт9) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (Іє) або
Пе): (Пе) де в А ЛОН кох тр 1 н
М. .Х п 1 хх ро х 3 М. | й х2 і і І м-в
Кит в
М т--
МА) МАО нчш и (Іев) (т1те) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
В описі також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (ІБ), (ПВ, (ШО, (МО, (МО, (МІЮ, (МІЮ) або (МП: ве 5 я.
В ше ОН . С і е он
Н | М і
М. и «Же М. ва но а в2
М. | | М х М. | З
ХМ - 3 х їе М Кк ща ЧИ Е. С Ви і 7 ; М М 3) о) о) шо (Ії) (ТІ) (ІІІ)
Ге он в А ОН он
Н Н НН Ф
М о М М : к2 М- | М. 2
М М ! ' М
Я щі - В ших
В. кі Е дн ЧЕ В. г
М М М
І А ї Ц ду | А ня ша Кт
СІМ) СУД (МІК
Ге до он он : АД ща | й 2 ща хх ве? з- МВ Ак ям
Коя-К | їо- і
А / КА / ши ре (УТІХ) (МІТІТ) де змінні такі, як визначені у варіантах вище.
У винаході також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи, яка складається з ви ке. А дей : 8 я й К. Ва З ї Коня кВ К м: й
М ок чя с : я пре ек З ї І Я Ї : х Ї ря де тух мен і Й лоочний ше й
Ї а Хей денні ци ін ше г хі й г В де -- ї і я ще Жак я той с се; В
СО Ко Ж З - В:
І .
У винаході також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, які мають формулу (В): он
Н 1
Хх
М | ке в2 х ро ) в'-А-м во
Ге ре ве (В) або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Хі Х2 кожний незалежно вибирають з М і СН;
ВУ ї 22 кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і С:залкілу; необов'язково
ВУ її Ве можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця;
ВА" вибирають з групи, яка складається з Н, Е, СМ, ОМе і С: залкілу;
Ве вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; (8) о х Ше: -- М
В'є се або и і
В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ і РЕ.
У деяких варіантах КУ і В? кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; необов'язково КЗ і Бе можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця; і ЕК вибирають з групи, яка складається з Н, Е, СМ, ОМе метилу і етилу.
У винаході також представлена сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, які мають формулу (С):
он
Н 1
Х х р 6) в-сте
В де й о) або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Хі Хг обидва є СН,або Х'ї ХгобидваєМ, або Х'є М і Х2 є СН;
ВУ її г кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу;
АК вибирають з групи, яка складається з Н, СМ, метилу і етилу; (о) ше або
В'є девх або / і
В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ і РЕ.
У деяких варіантах сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вибирають з групи, яка складається з: де Ко й М зе Іа н р ї С і й Мою
М. І Е о Хит ий М. Ї р
І Гу і ї К М ж ІФ) ї. мок я Го) яти Мои сади ра о - ху Кф , ЕК , м , рон вже І н СО тА М ваний ее ж нн й - М ох А 1
ШІ м жар рання ки ККУ Б х : о ше о ши от о от є М и де Ми, Мей ши х У ; із г У . і пото ноу нн й
М. Ку я в струн а І. - М де зу
У винаході також представлено сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль, які мають формулу: он
У
А с м, (А ти политно в 15 .
У винаході також представлено сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль, які мають формулу: реж:
Н у
Мои и з ЇХ о ри
М Ох р ях р. и у Ми
У винаході також представлено сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль, які мають формулу:
дети п
МАЙ ом о ІЙ
Хм бе шу Ми
У винаході також представлена фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, або її кристалічну форму, і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах фармацевтична композиція додатково містить один або кілька інших терапевтичних агентів. У деяких варіантах один або кілька інших терапевтичних агентів корисні для лікування шлунково-кишкових запальних захворювань, запальних захворювань шкіри, запальних захворювань легень або запальних захворювань очей. У деяких варіантах один або більше інших терапевтичних агентів корисні для лікування шлунково-кишкових запальних захворювань. У деяких варіантах шлунково-кишковим запальним захворюванням є виразковий коліт. У деяких варіантах шлунково-кишковим запальним захворюванням є хвороба Крона.
Крім того, деякі сполуки можуть іноді існувати в таутомерних формах. Буде зрозуміло, що хоча структури показані або названі в конкретній формі, винахід також включає їх таутомер.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів, і тому такі сполуки (і їх проміжні сполуки) можуть існувати у вигляді рацемічних сумішей; чистих стереоізомерів (тобто енантіомерів або діастереомерів); сумішей, збагачених стереоізомерами, і подібних. Передбачається, що хіральні сполуки, показані або названі тут без певної стереохімії в хіральному центрі, включають будь-які або всі можливі варіації стереоізомеру в невизначеному стереоцентрі, якщо не вказано інше. Опис або найменування конкретного стереоізомеру означає, що вказаний стереоцентр має позначену стереохімію з розумінням того, що незначні кількості інших стереоізомерів також можуть бути присутніми, якщо не вказано інше, за умови, що корисність зображеної або названої сполуки не усувається присутністю іншого стереоізомеру.
Цей винахід також включає ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, ізотопно-мічені сполуки формули (1), (ІІ), (В), (С), сполуку 1, сполуку 3, сполуку 4, тобто, сполуки відповідно до даного винаходу і сполуки формули (І), (1), (В), (С), сполуку 1, сполуку 3, сполуку 4, де атом заміщений або збагачений атомом, що має те ж атомне число, але атомна маса якого відрізняється від атомної маси, яка переважає в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку відповідно до даного винаходу і сполуку формули (Ї),
Ко) (І), (В), (С), сполуку 1, сполуку 3, сполуку 4, включають, але не обмежені ними, 2Н, ЗН, "С, 136, 140, 13М, 79М, 750, 170, 180, 355 і 18, Особливий інтерес викликають сполуки відповідно до даного винаходу і сполуки формули (І), (ІІ), (В), (С), сполука 1, сполука З і сполука 4, збагачені тритієм або вуглецем-14, які можуть застосовуватися, наприклад, у дослідженнях розподілу в тканинах.
Також особливий інтерес викликають сполуки відповідно до даного винаходу і сполуки формули (3, (І), (В), (С), сполука 1, сполука 3, сполука 4, збагачені дейтерієм, особливо в місці метаболізму, де очікується, що сполуки мають велику метаболічну стабільність. Додатково, особливий інтерес викликають сполуки відповідно до даного винаходу і сполуки формули (1), (ІІ), (В), (С), сполука 1, сполука 3, сполука 4, збагачені ізотопом, який випускає позитрони, таким як 10, 8, 150 ї ЗМ, де сполуки можуть застосовуватися, наприклад, в дослідженнях Позитронної емісійної томографії (ПЕТ).
Визначення
При описі даного винаходу, включаючи його різні аспекти і варіанти, наступні терміни мають наступні значення, якщо не вказано інше.
Термін "алкіл" означає одновалентну насичену вуглеводневу групу, яка може бути лінійною або розгалуженою, або їх сполучення. Якщо не вказано інше, такі алкільні групи звичайно містять 1-10 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають, як приклад, метил (Ме), етил (ЕО, н-пропіл (п-Рг) або (пРг), ізопропіл (І-Рг) або (ІРг), н-бутил (п-Ви) або (пВи), втор-бутил, ізобутил, трет-бутил (І-Ви) або (ІВи), н-пентил, н-гексил, 2,2-диметилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2-етилбутил, 2,2-диметилпентил, 2-пропілпентил і подібні.
Термін "галоалкіл" стосується алкільної групи, як визначена вище, яка заміщена одним або більше галогенами, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2- трифторетил, 1,2-дифторетил, 3-бром-2-фторпропіл, 1,2-диброметил і подібні.
Якщо певна кількість атомів вуглецю стосується конкретного терміна, кількість атомів вуглецю показана перед терміном. Наприклад, термін "С:-залкіл" означає алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, де атоми вуглецю знаходяться в будь-якій хімічно прийнятній конфігурації, включаючи лінійну і розгалужену конфігурації.
Термін "алкокси" означає одновалентну групу -О-алкіл, де алкіл визначений, як указано вище. Типові алкоксигрупи включають, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси і подібні.
Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену карбоциклічну групу, яка може бути моноциклічною або поліциклічною. Якщо не вказано інше, такі циклоалкільні групи звичайно містять 3-10 атомів вуглецю. Типові циклоалкільні групи включають, наприклад, циклопропіл (сРг), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил і подібні.
Термін "гетероцикл", "гетероциклічний" або "гетероциклічне кільце" означає насичену або частково ненасичену циклічну неароматичну групу, що має 3-10 атомів у кільці, де кільце містить 2-9 атомів вуглецю і 1-4 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки. Гетероциклічні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними (тобто конденсованими, спіро- або місточковими). Коли гетероциклічна група є поліциклічною, щонайменше одна, але необов'язково всі циклічні групи містять гетероатом. Типові гетероциклічні групи включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, морфолініл, тіоморфоліл, індолін-З-іл, 2-імідазолініл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, хінуклідиніл, 7- азанорборнаніл, нортропаніл і подібні де точка приєднання знаходиться на будь-якому доступному атомі вуглецю або атомі азоту. Якщо контекст робить точку приєднання гетероциклічної групи очевидною, такі групи можуть альтернативно називатися не валентними сполуками, тобто піролідин, піперидин, піперазин, імідазол, тетрагідропіран і т. д.
Термін "т-ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для проведення лікування при введенні пацієнту, який потребує лікування.
Термін "лікування" в даному описі означає лікування захворювання, розладу або медичного стану (такого як шлунково-кишкове запальне захворювання) у пацієнта, такого як ссавець (зокрема, людина), який включає одне або більше з наступних: (а) профілактику виникнення захворювання, розладу або медичного стану, тобто профілактику повторного виникнення захворювання або медичного стану або профілактичне лікування пацієнта, який має схильність до захворювання або медичного стану; (Б) полегшення захворювання, розладу або медичного стану, тобто усунення або регресію захворювання, розладу або медичного стану у пацієнта, включаючи протидію впливам інших терапевтичних агентів;
Зо (с) пригнічення захворювання, розладу або медичного стану, тобто сповільнення або зупинку розвитку захворювання, розладу або медичного стану у пацієнта; або (а) полегшення симптомів захворювання, розладу або медичного стану у пацієнта.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка прийнятна для введення пацієнту або ссавцеві, такому як людина (наприклад, солі, що мають прийнятну безпеку для ссавця при даному режимі дозування). Типові фармацевтично прийнятні солі включають солі оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, камфорсульфонової, лимонної, етансульфонової, едисилової, фумарової, гентизинової, глюконової, глюкуронової, глутамінової, гіпурової, бромистоводневої, хлористоводневої, ізетіонової молочної, лактобіонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, слизевої, нафталінсульфонової, нафталін-1,5- дисульфонової, нафталін-2,6-дисульфонової, нікотинової, азотної, оротової, памової, пантотенової, фосфорної, бурштинової, сірчаної, винної, п-толуолсульфонової і ксинафоевої кислоти і подібні.
Термін "її сіль" означає сполуку, отриману при заміщенні водню кислоти катіоном, таким як катіон металу або органічний катіон, і подібне. Наприклад, катіоном може бути протонована форма сполуки формули (І), тобто форма, в якій одна або більше аміногруп протоновані кислотою. Звичайно сіллю є фармацевтично прийнятна сіль, хоча це не потрібно для солей проміжних сполук, які не призначені для введення пацієнту.
Термін "аміно-захисна група" означає захисну групу, придатну для профілактики небажаних реакцій на атомі азоту аміно. Типові аміно-захисні групи включають, але не обмежені ними, форміл; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил і трифторацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметоксикарбонільні групи, такі как бензилоксикарбоніл (Сб27) і 9-флуоренілметоксикарбоніл (ЕГтос); арилметильні групи, такі как бензил (Вп), тритил (Тг) їі 1,1-ди-(4-метоксифеніл)метил; силільні групи, такі как триметилсиліл (ТМ5), триіїзопропілсиліл (ТІР5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВ5 або ТВДСВ), (|2- (триметилсиліл)етокси|метил (ЗЕМ); і подібні. Множинні захисні групи і їх введеня і видалення описані в Т. МУ. сзгеепе і Р. б. М. Ууцї5, Ргоїесіїпд сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, Тріга Еайіоп, УМіеу,
Мем Могк.
Загальні методики синтезу
Сполуки відповідно до даного винаходу і їх проміжні сполуки можуть бути отримані бо наступними загальними способами і методиками із застосуванням вихідних матеріалів і реагентів, які комерційно доступні або отримуються звичайними методами. Замісники і змінні (наприклад, А, Х", Х2, В", В2, ВЗ, На, Ве і т. д.), що застосовуються на наступних схемах, мають ті ж значення, які визначені по всьому опису, якщо не вказано інше. Крім того, сполуки, що мають кислотний або основний атом або функціональну групу, можуть застосовуватися як сіль, якщо не вказано інше (в деяких випадках застосування солі в конкретній реакції потребуватиме перетворення солі в не сольову форму, наприклад, вільну основу, із застосуванням звичайних методик, до проведення реакції).
Хоча конкретний варіант даного винаходу може бути показаний або описаний в наступних методиках, фахівці в даній галузі зрозуміють, що інші варіанти або аспекти даного винаходу також можуть бути отримані з використанням таких методик або з використанням інших способів, реагентів і вихідних матеріалів, відомих фахівцям в даній галузі. Зокрема, потрібно розуміти, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані різними способами, в яких реагенти об'єднуються в різному порядку для отримання різних проміжних сполук на шляху до отримання кінцевих продуктів.
Загальний спосіб отримання кінцевих сполук відповідно до даного винаходу, де І. вибирають 3: й Ки краї ропи м оп ом а м НЄ в ло ра иа Ци рад; В чив і що - м т и я пи о п ик пи ИН;
ШИ
З в, - т - Е
І п. показаний на схемі 1.
Схема 1
Ра 1 х хі в
М. ох вх о, хі вх т т
М. ! Б М ЩІ що РЗ хз ех: жна р СТ 7
Щес м Г т М ЩІ РА рі Рг ве 5 е р | ОН
Р5
НО. - воля он в 4 г ї т в
Кк он 5 -4 ЕК ши ОН пе А.О
Я М Ре
М т Б в? ки з ж в М хі Фо до 5 А Ух: в ми й 2 З --- " хЗ й х3 що іа бе х? р 1 ш- г й А не ве їй Ге Ки щ Му Рв ваш ,
Вихідний матеріал РІ, де Кх ї КУ є атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними, захищають захисною групою Ро, такою як тетрагідропіран, з отриманням Ра. Ра2 потім піддають взаємодії з РЗ з отриманням Ра.
РЗ може бути: т 2 ві Кк не КЕ
Ве. кун щ. с ВЕ ра ве а п пу лу
ЩІ -О - або -- ,; де К:7 є другою захисною групою, наприклад, Вос. У цьому випадку, РЗ3 депротонують основою, такою як Ман, і піддають взаємодії з Р2 з отриманням РА. ве ве ;
СКК МН вет В нку СА / Е
Альтернативно, РЗ може бути: и або т- , де В: є другою захисною групою, наприклад Вос. У цьому випадку, РЗ піддають взаємодії з Р2 в умовах сполучення
Бухвальда, таких як присутність Ра(0) і основа, з отриманням Ра.і. Альтернативно, РЗ піддають взаємодії з Р2 в присутності основи, такої як ДІПЕА, з отриманням РА. з
А | ! холкив
Альтернативно, РЗ може бути: в! ; де К7 є другою захисною групою, наприклад
Вос. У цьому випадку, РЗ піддають взаємодії з Р2 в присутності Ра(0), 9-ВВМ ї основи, з отриманням РА.
Р4і поєднують з бороновою кислотою Р5 (сполучення Сузукі) в присутності Ра(О0) і основи з отриманням Рб. З Рб знімають захист з отриманням Р7 (якщо Ро є тетрагідропіраном і К: є Вос, одночасне зняття захисту амінів проходить в присутності сильної кислоти, такої як ТФК або
НС). Нарешті, Р7 перетворюють в амід амідним сполученням (реакцією з кислотою в присутності сполучувального агента, такого як ГАТУ або гідроксибензотриазол (ГОБТ)) або реакцією з хлорангідридом в присутності основи, такої як основа Хуніга.
На цій схемі реакції порядок реакцій може бути змінений. Наприклад, сполучення Сузукі може проводитися до введення групи, яка містить кільце А. Це може бути, наприклад, випадок, коли група, яка містить кільце А, вводиться через сполучення Бухвальда.
На цій схемі реакції захист однієї або обох аміногруп є необов'язковим. Та ж схема синтезу може застосовуватися без амінозахисту для однієї або обох аміногруп, але може давати більш низькі виходи.
Сульфонільний лінкер може бути отриманий окисленням відповідного сульфіду, наприклад, оксоном і основним оксидом алюмінію.
Отже, в аспекті способу, винахід надає спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в во он
Н 1
М | хо р2
М. 1 І у
А
; (1) де спосіб включає:
Зо взаємодію сполуки формули (111): в ко он
Н 1
Х та ще й уз р х2 З
Ї у
А
(ПІ)
Кк (і) СІ-А", або (ї) НО-НВ", де В", В, ВУ, ВУ, Х", ХУ, | і А такі, як визначені вище, і необов'язкове отримання фармацевтично прийнятної солі, з отриманням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
В окремих і відмінних аспектах у винаході представлена сполука формули (ІІ), де змінні приймають будь-яке зі значень, описаних вище.
Кристалічні форми
У одному аспекті у винаході представлена кристалічна форма сполуки формули: он . СІ що (в)
Лолин
Форма 1
Кристалічна форма 1 відповідно до даного винаходу є кристалічною безводною вільною формою сполуки 3. В одному аспекті форма 1 характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ПРД), що має значні піки дифракції, серед інших піків, при значеннях 29 5,65:0,20, 14,2270,20, 15,160,20, і 19,31-0,20. Форма 1 також може бути охарактеризована
ПРД, що має додаткові піки дифракції при значеннях 29 7,1220,20, 10,02:20,20, 11,16:20,20, 17,06:20,20, і 24,43240,20. Форма 1 також може бути охарактеризована ПРД, що має два або більше додаткових піків дифракції, включаючи три або більше і чотири або більше додаткових піків дифракції при значеннях 28, вибраних з 13,1020,20, 14,8220,20, 16,55:50,20, 20,08:0,20, 21,08:0,20, 21,65:50,20, 22,5150,20, 22,98:50,20, 25,0250,20, 25,720,20, 26,8050,20, 27,06:50,20, 28,31:0,20, 30,08:20,20, 30,31-0,20 ії 32,08:20,20. Форма 1 характеризується ПРД, що має три, чотири, п'ять або шість піків дифракції при значеннях 28, вибраних з 5,65:20,20, 7,1250,20, 10,02520,20, 11,16:20,20, 14,2220,20, 15,16:20,20, 17,06:0,20, 19,31-0,20 і 24,43:0,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифракції, положення піків апРД відносно менш чутливі до деталей експерименту, таких як деталі підготовки зразка і геометрія приладу, ніж відносні висоти піків. Таким чином, в одному аспекті, кристалічна форма 1 характеризується порошковою дифракційною рентгенограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням, показаним на фігурі 1.
Зо У іншому аспекті кристалічна форма 1 характеризується своєю поведінкою під впливом високої температури. Як показано на фігурі 2, крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, демонструє пік ендотермічного теплового потоку, ідентифікований як перехід розплаву, з початком при близько 154,9 "С і піком при близько 162,9 "С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум в ендотермічному тепловому потоці з піком при близько 162,9 "С. Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 С на хвилину, яка показує максимум в ендотермічному тепловому потоці з піком при 162,93 70.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум в ендотермічному тепловому потоці при температурі від близько 154,9 7С до близько 171 "С, або від близько 158 "С до 167 76.
Типова крива ТГА форми 1 кристалічної вільної форми показана на фігурі 3. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) показує незначну втрату маси близько 0,14 95 при 100 "С. Сполука розкладається при температурі початку розкладання близько 175 "С.
Типова крива ДСВ для форми 1 кристалічної вільної форми показана на фігурі 4. Форма 1 демонструє близько 1,62 95 приріст маси при вологості в інтервалі від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма 1 вважається злегка гігроскопічною.
Форма 1 може бути отримана розчиненням сполуки З в аморфній формі в етанолі з подальшим перемішуванням при температурі від близько 20 "С до близько 25 "С з подальшою фільтрацією і сушінням з отриманням форми 1. Необов'язково, тверда речовина може бути промита етанолом перед сушінням.
Форма 1 може бути отримана додаванням ацетону до сполуки в аморфній формі і перемішуванням при температурі від близько 20 "С до близько 25 "С з подальшим додаванням затравки. Отриману суспензію фільтрують і сушать з отриманням форми 1.
Форма 2
Кристалічна форма 2 відповідно до даного винаходу є кристалічною гідратованою вільною формою сполуки 3. В одному аспекті форма 2 характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ПРД), що має значні піки дифракції, серед інших піків, при значеннях 29 6,90520,20, 9,15:20,20, 10,00520,20 і 18,31240,20. Форма 2 може бути додатково охарактеризована
ПРД, що має додаткові піки дифракції при значеннях 29 11,18:20,20, 15,515-0,20 ії 20,90:20,20.
Форма 2 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має два або більше додаткових піків дифракції, включаючи три або більше і чотири або більше додаткових піків дифракції, при значеннях 28, вибраних з 12,76:50,20, 13,33:50,20, 13,82:50,20, 14,43:20,20, 16,040,20, 17,0050,20, 17,9020,20, 22,06520,20, 22,515-0,20, 25,00-0,20, 26,9250,20, 27,26ж0,20, 27,6150,20, 29,370,20, 30,53520,20 і 30,9220,20. Форма 2 характеризується ПРД, що має три, чотири, п'ять або шість піків дифракції при значеннях 29, вибраних з 6,9020,20, 9,1520,20, 10,00520,20, 11,18:0,20, 15,5120,20, 18,31:50,20 і 20,9050,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифракції, положення піків ПРД відносно менш чутливі до деталей експерименту, таких як деталі підготовки зразка і геометрія приладу, ніж відносні висоти піків. Таким чином, в одному аспекті, кристалічна форма 2 характеризується порошковою дифракційною рентгенограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням, показаним на фігурі 5.
У іншому аспекті кристалічна форма 2 характеризується своєю поведінкою під впливом високої температури. Як показано на фігурі 6, крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана при швидкості нагрівання 10"С на хвилину, демонструє ендотерму десольватації з початком при близько 52,7 "С і піком при близько 84,4 "С, і ендотерму плавлення з початком при близько 160,0 С і піком при близько 167,6 С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Типова крива ТГА форми 2 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 7. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) на фігурі 7 показує втрату маси близько 6,73 95 при 75 "С. Сполука десольватує при температурі початку близько 25 76.
Зо Сполука розкладається при температурі початку розкладання близько 185 "С.
Типова крива ДСВ для форми 2 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 8. Форма 2 перетворюється в гідрат (форма 25) при ВВ вище 65 95.
Дегідратація виникає при ВВ нижче 1595. Загальне поглинання вологи при 5595-9095 ВВ становить 7,99 95.
Форма 2 може бути отримана розчиненням сполуки З в аморфній формі в метанолі з подальшим додаванням антирозчинника, такого як вода, в співвідношенні близько 1:2 метанол:вода. Необов'язково, суміш обробляють ультразвуком. Потім суміш перемішують при температурі від близько 20 "С до близько 25 "С протягом близько 12-24 годин. Форму 2 потім виділяють фільтрацією і сушінням. Необов'язково, тверда речовина може промиватися метанолом.
Форма 2 також може бути отримана розчиненням в етанолі і воді або в метанолі і воді з повним розчиненням в близько 10 об'ємах спирту з подальшим повільним додаванням близько 8-10 об'ємів води до температури помутніння суміші. Затравку форми 2 додають з отриманням суспензії повільно з плином часу. Повільно додають додаткову воду (близько 10 об'ємів) з отриманням твердої речовини, яка може бути відфільтрована і висушена з отриманням форми 2.
Форма 265
Кристалічна форма 250 відповідно до даного винаходу є кристалічною дегідратованою вільною формою сполуки 3. В одному аспекті форма 256 характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ПРД), що має значні піки дифракції, серед інших піків, при значеннях 29 7,6120,20, 16,765-0,20, 17,90520,20 і 20,67-0,20. Форма 265 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має додаткові піки дифракції при значеннях 289 10,33:50,20, 11,25:0,20, 12,71-0,20, 15,88:2-0,20. Форма 25 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має два або більше додаткових піків дифракції, включаючи три або більше і чотири або більше додаткових піків дифракції, при значеннях 28, вибраних з 13,23:20,20, 13,66:0,20, 13,90ж0,20, 15,0220,20, 15,27-0,20, 16,33520,20, 18,26:50,20, 21,375-0,20, 21,92520,20, 22,3130,20, 22,9050,20, 23,2250,20, 23,6150,20, 24,74ж0,20, 25,7850,20, 26,230,20, 26,730,20, 27,57530,20, 29,1050,20, 29,3950,20, 30,72-0,20, 30,94-0,20, 31,69-0,20, 32,0650,20, 33,76:20,20 і 34,35:0,20. Форма 25 характеризується ПРД, що має три, чотири, п'ять або шість піків дифракції при значеннях 29, 60 вибраних з 7,6150,20, 10,3350,20, 11,25:20,20, 12,71-0,20, 15,88:30,20, 16,76:-0,20, 17,9050,20 і
20,6750,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифракції, положення піків ПРД відносно менш чутливі до деталей експерименту, таких як деталі підготовки зразка і геометрія приладу, ніж відносні висоти піків. Таким чином, в одному аспекті, кристалічна форма 25 характеризується порошковою дифракційною рентгенограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням, показаним на фігурі 17.
У іншому аспекті у винаході представлена кристалічна форма сполуки формули: дЕіт-- ОН
М, 8
М - о що шле тю,
Форма З
Кристалічна форма З відповідно до даного винаходу є кристалічною безводною вільною формою сполуки 1. В одному аспекті форма З характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ПРД), що має значні піки дифракції, серед інших піків, при значеннях 29 9,67530,20, 11,61530,20, 17,61-0,20, 18,88:20,20 і 23,33240,20. Форма 3 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має додаткові піки дифракції при значеннях 29 4,82:20,20, 15,69:0,20 і 16,19:20,20. Форма 3 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має два або більше додаткових піків дифракції, включаючи три або більше і чотири або більше додаткових піків дифракції, при значеннях 20, вибраних з 11,9220,20, 12,98:20,20, 13,235-0,20, 16,45:0,20, 16,6750,20, 19,3920,20, 19,96:20,20, 20,14-0,20, 22,1420,20, 23,840,20, 24,06:30,20, 24,29:50,20, 25,3150,20, 2563-0,20, 27,0630,20, 27,31-50,20, 3010-0200 і 30,53-4020. Форма 3 характеризується ПРД, що має три, чотири, п'ять або шість піків дифракції при значеннях 28, вибраних з 4,82:20,20, 9,67-0,20, 11,61530,20, 15,6950,20, 16,19-0,20, 17,61:50,20, 18,88:50,20 і 23,3350,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифракції, положення піків ПРД відносно менш чутливі до деталей експерименту, таких як деталі підготовки зразка і геометрія приладу, ніж відносні висоти піків. Таким чином, в одному аспекті, кристалічна форма 25 характеризується порошковою дифракційною рентгенограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням, показаним на фігурі 9.
У іншому аспекті кристалічна форма З характеризується своєю поведінкою під впливом високої температури. Як показано на фігурі 10, крива диференційної сканувальної калориметрії
Зо (ДСК), записана при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, демонструє пік ендотермічного теплового потоку, ідентифікований як перехід розплаву, з початком при близько 197,7 "С і піком при близько 201,3 "С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при 201,3 "Сж2 "С.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку при температурі від 198 "С до 204 С.
Типова крива ТГА форми 3 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 11. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) на фігурі 11 показує відсутність значної втрати маси при температурах нижче температури початку розкладання при близько 195 "С.
Типова крива ДСВ для форми З кристалічної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 12. Форма З демонструє близько 0,33 95 приріст маси в інтервалі вологості від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма З вважається не гігроскопічною.
Форма З може бути отримана суспендуванням сполуки 1 в аморфній формі в 1:1 суміші ацетонітрилу і ізопропанолу. Отриману суспензію перемішують протягом близько 1 дня при близько 50 "С, фільтрують, необов'язково промивають 1:1 сумішшю ацетонітрилу і ізопропанолу і сушать протягом кількох годин з отриманням форми 3.
Форма З може бути отримана розчиненням сполуки 1 у вигляді аморфної вільної основи в
ІПС при температурі від близько 20 С до близько 25 "С. Додають однакову кількість ацетонітрилу. Додаткова сполука може бути додана до отримання насиченого розчину.
Затравку додають, і суміш перемішують протягом ночі. Отриману білу суспензію фільтрують і сушать з отриманням форми 3.
Форма 4
Кристалічна форма 4 відповідно до даного винаходу є кристалічною гідратованою вільною формою сполуки 1. В одному аспекті форма 4 характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою (ПРД), що має значні піки дифракції, серед інших піків, при значеннях 29 6,26:0,20, 16,55-0,20, 16,94-20,20, 18,335-0,20, 23,61530,20 і 24,24:30,20. Форма 4 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має додаткові піки дифракції при значеннях 268 11,86520,20, 12,51-0,20, 13,16-0,20 і 14,98240,20. Форма 4 може бути додатково охарактеризована ПРД, що має два або більше додаткових піків дифракції, включаючи три або більше і чотири або більше додаткових піків дифракції, при значеннях 28, вибраних з 17,61-0,20, 18,78:20,20, 19,39:20,20, 19,57-0,20, 19,84-0,20, 21,45:0,20, 21,82:520,20, 22,5750,20, 24,67-0,20, 25,10-0,20, 25,3930,20, 27,1950,20, 27,39-0,20, 28,55:0,20 і 31,51-40,20. Форма 4 характеризується ПРД, що має три, чотири, п'ять або шість піків дифракції при значеннях 29, вибраних з 6,2650,20, 11,86:20,20, 12,5130,20, 13,16:20,20, 14,98:20,20, 16,55:-0,20, 16,94:0,20, 18,3350,20, 23,61:50,20 і 24,2450,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифракції, положення піків ПРД відносно менш чутливі до деталей експерименту, таких як деталі підготовки зразка і геометрія приладу, ніж відносні висоти піків. Таким чином, в одному аспекті, кристалічна форма 4 характеризується порошковою дифракційною рентгенограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням, показаним на фігурі 13.
У іншому аспекті кристалічна форма 4 характеризується своєю поведінкою під впливом високої температури. Як показано на фігурі 14, крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана при швидкості нагрівання 10"С на хвилину, демонструє ендотерму десольватації з початком при близько 60,9 "С і піком при близько 103,6 "С, і ендотерму плавлення з початком при близько 167,3 "С. Сполука розкладається при плавленні, і ендотерма плавлення і екзотерма розкладання перекриваються.
Типова крива ТГА форми 4 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 15. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) на фігурі 15 показує втрату маси близько 3,54 95 при 100 "С. Сполука десольватує при температурі настання близько 50 "С. Сполука розкладається при температурі початку розкладання близько 165 "С.
Зо Типова крива ДСВ форми 4 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 16. Форма 4 демонструє близько 5,01 95 збільшення маси в інтервалі вологості від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма 4 вважається помірно гігроскопічною.
Форма 4 може бути отримана суспендуванням сполуки 1 у воді. Отриману суспензію перемішують протягом близько 1-2 днів при близько 50 С, фільтрують, необов'язково промивають водою і сушать при температурі від близько 20 "С до близько 25 "С протягом близько 2-6 годин з отриманням форми 4.
Альтернативно, форма 4 може бути отримана розчиненням сполуки 1 в етанолі і воді або метанолі і воді повним розчиненням в кількості близько 10 об'ємів спирту з подальшим повільним додаванням близько 8-10 об'ємів води до температури помутніння суміші. Затравку форми 4 додають з отриманням суспензії повільно з плином часу. Повільно додають додаткову воду (близько 10 об'ємів) з отриманням твердої речовини, яку відфільтровують і сушать з отриманням форми 4.
Фармацевтичні композиції
Сполуки відповідно до даного винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі звичайно застосовують у формі фармацевтичної композиції або складу. Такі фармацевтичні композиції можуть вводитися пацієнту будь-яким прийнятним шляхом введення, включаючи, але не обмежуюся ними, пероральний, місцевий (включаючи черезшкірний), ректальний, назальний, інгальований і парентеральний шляхи введення.
Отже, в одному з аспектів композиції, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт і сполуку формули (1), (І), (В), (С), сполуку 1, сполуку З або сполуку 4 або її фармацевтично прийнятну сіль. Необов'язково, такі фармацевтичні композиції можуть містити інші терапевтичні і/або складові агенти, при бажанні.
При обговоренні композицій і їх застосування "сполука відповідно до даного винаходу" або "сполука відповідно до даного винаходу" також може бути названа тут "активний агент". У даному описі термін "сполука(и) відповідно до даного винаходу" включає всі сполуки, що охоплюється формулою (1), (І), (В), (С), (Іа), (Па), (ІБ), (ПБ), (Іс), (Пес), (4), (Па), (Іє), (Пе), (ІЮ, (І, (ПО, (МО), (МО, (МІЮ, (МІЮ ї СМП, і їх фармацевтично прийнятні солі.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу звичайно містять терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу. Фахівцям в даній галузі техніки бо повинно бути зрозуміло, однак, що фармацевтична композиція може містити більше, ніж терапевтично ефективну кількість, тобто сумарний склад, або менше, ніж терапевтично ефективну кількість, тобто окремі одиничні дози, розраховані на кілька введень для досягнення терапевтично ефективної кількості.
Звичайно, такі фармацевтичні композиції містять від близько 0,1 до близько 95 95 масових активного агента, включаючи від близько 5 до близько 70 95 масових активного агента.
Будь-який звичайний носій або ексципієнт може бути використаний в фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу. Вибір конкретного носія або ексципієнта, або поєднань носіїв або ексципієнтів, буде залежати від способу введення, що використовується для лікування конкретного пацієнта, або типу медичного стану або хворобливого стану. У цьому відношенні приготування придатної фармацевтичної композиції для конкретного способу введення знаходиться в межах компетенції фахівців у галузі фармацевтики. Крім того, носії або ексципієнти, що використовуються у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу, є комерційно доступними. Як додаткова ілюстрація, традиційні методи складання описані в Кетіпдіоп: Тпе з5сієпсе і Ргасіїсе ої Ріагптасу, 201п Еайіоп, Гірріпсоїї М/Шатв 8 М/піїе,
Ваштоге, Магуїапа (2000); ії Н.С. Апзеї єї аіІ.,, Рпаппасешіса! Юозаде ЕБогпт5 і Огид Оеїїмегу
Зувівтв, 7 Еаййоп, ГПірріпсоїї М/ Пат» 5 Мп, Вайітоге, Магуїапа (1999).
Типові приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але не обмежені ними, наступні: цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу, таку як мікрокристалічна целюлоза, і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошковий трагакант; солод; желатин; тальк; ексципієнти, такі як олія какас і віск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; фосфатні буферні розчини; й інші нетоксичні сумісні речовини, що використовуються у фармацевтичних композиціях.
Фармацевтичні композиції звичайно готують шляхом ретельного і рівномірного змішування
Зо або складання активного агента з фармацевтично прийнятним носієм і одним або більше необов'язковими інгредієнтами. Отриману однорідно складену суміш потім формують або завантажують у таблетки, капсули, пілюлі і подібні з використанням звичайних методик і обладнання.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу переважно пакують у стандартну дозовану форму. Термін "стандартна дозована форма" стосується фізично дискретної одиниці, придатної для введення пацієнту, тобто кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного агента, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, окремо або в сполученні з однією або більше додатковими одиницями. Наприклад, такі стандартні дозовані форми можуть являти собою капсули, таблетки, пілюлі і подібні або стандартні упаковки, придатні для парентерального введення.
У одному варіанті фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу підходять для перорального введення. Придатні фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути у формі капсул, таблеток, пілюль, пастилок, облаток, драже, порошків, гранул; або у вигляді розчину або суспензії у водній або не водній рідині; або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі; або у вигляді еліксиру або сиропу; і подібне; кожна з яких містить попередньо визначену кількість сполуки відповідно до даного винаходу як активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, призначені для перорального введення у твердій дозованій формі (тобто у вигляді капсул, таблеток, пілюль і подібних), звичайно містять активний агент і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Необов'язково, такі тверді дозовані форми можуть містити: наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмалі, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, дикальційфосфат, сахароза, глюкоза, маніт іМабо кремнієва кислота; зв'язувальні агенти, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; зволожувачі, такі як гліцерин; розпушуючі агенти, такі як кроскармелоза натрію, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і/або карбонат натрію; інгібітори розчинення, такі як парафін; прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки; змочувальні агенти, такі як цетиловий спирт і/або моностеарат гліцерину; абсорбенти, такі як каолін і/або бентонітова глина; мастильні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат бо магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і/або їх суміші; барвники; і буферні агенти.
Розділювальні агенти, змочувальні агенти, покривні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфат натрію, сульфіт натрію і подібні; маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбіл пальмітат, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і подібні; і агенти, які хелатують метал, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота, сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і подібні. Покривні агенти для таблеток, капсул, пілюль і подібних включають ті, які використовуються для ентеросолюбільних покриттів, такі як фталат ацетату целюлози, фталат ацетату полівінілу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, метакрилова кислота, співполімери складних ефірів метакрилової кислоти, триметилат ацетату целюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози і подібні.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути складені для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення активного агента з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях; або інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Крім того, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу необов'язково можуть містити замутнювальні агенти і можуть бути складені таким чином, що вони вивільняють активний інгредієнт тільки, або переважно, в певній частині шлунково- кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади вміщувальних композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски. Активний агент також може бути у мікроінкапсульованій формі, якщо необхідно, з одним або більше з описаних вище ексципієнтів.
Придатні рідкі дозовані форми для перорального введення включають, як ілюстрація, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Рідкі дозовані форми звичайно включають активний агент і інертний розріджувач, такий як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (особливо бавовняна, арахісова, кукурудзяна,
Зо зародкова, оливкова, касторова і кунжутна олії), олеїнова кислота, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот з сорбітаном і їх суміші. Альтернативно, деякі рідкі склади можуть бути перетворені, наприклад, за допомогою сушіння розпиленням, в порошок, який використовується для приготування твердих лікарських форм звичайними методами.
Суспензії, в доповнення до активного інгредієнта, можуть містити суспендувальні агенти, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетиленсорбіту і сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі також можна вводити парентерально (наприклад, внутрішньовенною, підшкірною, внутрішньом'язовою або внутрішньочеревинною ін'єкцією). Для парентерального введення активний агент звичайно змішують з придатним носієм для парентерального введення, включаючи, наприклад, стерильні водні розчини, фізіологічний розчин, низькомолекулярні спирти, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, желатин, складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат, і подібні. Парентеральні склади також можуть містити один або більше антиоксидантів, солюбілізаторів, стабілізаторів, консервантів, змочувальних агентів, емульгаторів, буферних агентів або диспергуючих агентів. Ці склади можуть бути зроблені стерильними шляхом використання стерильного ін'єкційного середовища, стерилізуючого агента, фільтрації, опромінення або нагрівання.
Альтернативно, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу складені для введення інгаляцією. Придатні фармацевтичні композиції для введення інгаляцією звичайно мають форму аерозолю або порошку. Такі композиції звичайно вводять із використанням добре відомих пристроїв доставки, таких як дозуючий інгалятор, порошковий інгалятор, небулайзер або подібний пристрій доставки.
При введенні інгаляцією з використанням контейнера під тиском, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, як правило, містять активний інгредієнт і придатний газ- витисник, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, двоокис вуглецю або інший придатний газ. Крім того, фармацевтична композиція може бути у формі капсули або картриджа (зробленого, наприклад, з желатину), що містить сполуку відповідно до бо даного винаходу і порошок, придатний для використання в порошковому інгаляторі. Придатні порошкові основи включають, наприклад, лактозу або крохмаль.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути складені для місцевого нанесення на шкіру у вигляді мазі або крему. Склади мазі являють собою напівтверді препарати, що мають основу з маслянистого або жирного матеріалу, яка звичайно є прозорою. Придатні масляні матеріали для використання в складах мазей включають вазелін (вазелінова олія), бджолиний віск, олію какао, олію ши і цетиловий спирт.
Мазі необов'язково можуть додатково включати пом'якшувачі і підсилювачі проникнення, якщо це бажано.
Кремові склади можуть бути приготовані у вигляді емульсій, що містять масляну фазу і водну фазу, які звичайно включають очищену воду. Компоненти кремових складів можуть включати: масляні основи, такі як вазелін, мінеральні масла, рослинні олії і тваринні жири і тригліцериди; кремові основи, такі як ланолінові спирти, стеаринова кислота і цетостеариловий спирт; гелеву основу, таку як полівініловий спирт; розчинники, такі як пропіленгліколь і поліетиленгліколь; емульгатори, такі як полісорбати, стеарати, такі як гліцерилстеарат, октилгідроксистеарат, поліоксилстеарат, стеарилові ефіри ПЕГ, ізопропілпальмітат і сорбітанмоностеарат; стабілізатори, такі як полісахариди і сульфіт натрію; пом'якшувачі (тобто зволожувачі), такі як тригліцериди зі середньою довжиною ланцюга, ізопропілміристат і диметикон; зміцнювальні агенти, такі як цетиловий спирт і стеариловий спирт; антимікробні агенти, такі як метилпарабен, пропілларабен, феноксіеєтанол, сорбінова кислота, діазолідинілсечовина і бутилований гідроксіанізол; підсилювачі проникнення, такі як М- метилпіролідон, пропіленгліколь, монолаурат поліетиленгліколю і подібні; і хелатуючі агенти, такі як едетат динатрію.
Наступні необмежувальні приклади ілюструють типові фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу.
Таблетована пероральна тверда дозована форма
Сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль змішують у сухому вигляді з мікрокристалічною целюлозою, полівінілпіролідоном і кроскармелозою натрію в співвідношенні 4:5:1:1 і пресують в таблетки для отримання стандартної дози, наприклад, 5 мг, 20 мг або 40 мг активної речовини на таблетку.
Зо Капсульована пероральна тверда дозована форма
Сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з мікрокристалічною целюлозою, полівінілпіролідоном і кроскармелозою натрію в співвідношенні 4:5:1:1 вологим гранулюванням і завантажують у желатинові або гідроксипропілметилцелюлозні капсули для отримання стандартної дози, наприклад, 5 мг, 20 мг або 40 мг активної речовини на капсулу.
Рідкий склад
Рідкий склад, який містить сполуку відповідно до даного винаходу (0,1 95), воду (98,9 90) і аскорбінову кислоту (1,0 95) отримують додаванням сполуки відповідно до даного винаходу в суміш води і аскорбінової кислоти.
Пероральна дозована форма з ентеросолюбільною оболонкою
Сполуку відповідно до даного винаходу розчиняють у водному розчині, що містить полівінілпіролідон, і наносять розпиленням на кульки з мікрокристалічної целюлози або цукру в співвідношенні 1:5 мас./мас. активний агенткульки і потім наносять з приблизно 5 95 збільшенням маси ентеросолюбільне покриття, що містить акриловий співполімер, наприклад, сполучення акрилових співполімерів, доступних під торговими назвами Ешйдгадії-(Ф і Ецагадії-
З, або сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози. Гранули з ентеросолюбільним покриттям завантажують у желатинові або гідроксипропілметилцелюлозні капсули для отримання стандартної дози, наприклад, 30 мг активного агента на капсулу.
Пероральна дозована форма з ентеросолюбільною оболонкою
Ентеросолюбільне покриття, що містить сполучення Ешагадії-Ї Ф і Ецагадйі-5Ф, або сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози наносять на таблетовану пероральну дозовану форму або капсульовану пероральну дозовану форму, описану вище.
Склад мазі для місцевого введення
Сполуку відповідно до даного винаходу об'єднують з вазеліном, Св-Счіотригліцеридом, октилгідроксистеаратом і М-метилпіролідоном у співвідношенні для отримання композиції, яка містить від 0,05 95 до 5 95 масових активного агента.
Склад мазі для місцевого введення
Сполуку відповідно до даного винаходу об'єднують з білим вазеліном, пропіленгліколем, моно- і дигліцеридами, парафіном, бутилованим гідрокситолуолом і натрію кальцію едетатом у 60 співвідношенні для отримання композиції, яка містить від 0,05 95 до 595 масових активного агента.
Склад мазі для місцевого введення
Сполуку відповідно до даного винаходу об'єднують з мінеральним маслом, парафіном, пропіленкарбонатом, білим вазеліном і білим воском для отримання композиції, яка містить від 0,05 905 до 5 95 масових активного агента.
Склад крему для місцевого введення
Мінеральне масло об'єднують зі сполукою відповідно до даного винаходу, пропіленгліколем, ізопропілпальмітатом, полісорбатом 60, цетиловим спиртом, сорбітанмоностеаратом, поліоксил 40 стеаратом, сорбіновою кислотою, метилпарабеном і пропілларабеном з утворенням масляної фази, яка об'єднується з очищеною водою змішуванням зі зсувом з отриманням композиції, яка містить від 0,05 95 до 5 9о масових активного агента.
Склад крему для місцевого введення
Склад крему, що містить сполуку відповідно до даного винаходу, бензиловий спирт, цетиловий спирт, безводну лимонну кислоту, моно- і дигліцериди, олеїловий спирт, пропіленгліколь, сульфат целостеарилу натрію, тригліцериди і воду, містить від 0,05 905 до 5 9о масових активного агента.
Склад крему для місцевого введення
Склад крему, що містить сполуку відповідно до даного винаходу, цетостеариловий спирт, ізопропілміристат, пропіленгліколь, цетомакроголь 1000, диметикон 360, лимонну кислоту, цитрат натрію і очищену воду, з імідсечовиною, метилпарабеном і пропілларабеном як консервантами, містить від 0,05 95 до 5 9о масових активного агента.
Застосування
Інгібування У"АКЗ блокує передавання сигналів багатьох ключових прозапальних цитокінів.
Таким чином, очікується, що сполуки відповідно до даного винаходу будуть корисні при лікуванні запальних захворювань.
Сполуки відповідно до даного винаходу були розроблені, щоб бути селективними для ЧЗАКЗ порівняно з ЧАК, УАК2 і ТУК2. Селективність відносно ЗАКЗ порівняно з ЗАКТ, як очікується, буде корисною, оскільки є деякі докази того, що селективність до "АКЗ дозволяє зекономити потенційно корисні цитокіни, такі як 1-10, які залучені до загоєння слизової оболонки, ІІ-22,
Зо який залучений до захисту слизового бар'єру і регенерації епітелію, і ІЇ-6, який залучений в проліферацію кишкових епітеліальних клітин. Селективність відносно ЧАКЗ порівняно з ЗАК2 дозволяє зекономити передавання сигналів еритропоетину (ЕПО) і тромбопоетину (ТПО).
Не обмежуючись цією теорією, сполуки відповідно до даного винаходу мають електрофільну частину, яка може утворювати ковалентний зв'язок з цистеїном (Су5909), присутнім в УАКЗ, залишком, заміщеним серином в інших трьох ізоформах ЗАК (Соеакеп еї аї!., У Віої Спет., 2015, 290, 8, 4573-89). Таке ковалентне зв'язування з ЧАКЗ може бути корисним, забезпечуючи розширене зчеплення з мішенню, що може привести до кращої ефективності. Як описано в експериментальній частині, були отримані співкристалічні структури сполук 1, З і 4, ковалентно зв'язані з ЧАКЗ людини, що підтверджує безповоротну природу зв'язування кожного з цих лігандів з ЗАКЗ.
Деякі сполуки відповідно до даного винаходу були розроблені таким чином, щоб здійснювати вплив на місце дії без значних системних ефектів, що дозволяє уникнути потенційних несприятливих системних імунодепресивних ефектів.
Шлунково-кишкові запальні захворювання
У доповнення до ефективного інгібування ЧУАКЗ, деякі сполуки відповідно до даного винаходу були розроблені так, щоб погано абсорбуватися для мінімізації системного впливу. Ці сполуки розроблені так, щоб діяти в місці дії, наприклад, в товстій кишці. Як описано в дослідженні 6, певні сполуки демонструють низьку проникність зі значеннями Кр менше близько 5х105 см/сек.,, що вважається сприятливим для мінімізації системного впливу і впливати на товсту кишку. Певні сполуки мають значення Кр менше близько 10х105 см/сек., що також може вистачати для мінімізації системного впливу і впливу на товсту кишку. Як описано в дослідженні 7 нижче, сполуки 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 21 і 22 демонструють співвідношення впливу в товстій кишці і впливу в плазмі при пероральному введенні більше близько 1250. Сполуки 9, 5, 19 і 20 демонструють співвідношення товстої кишки до плазми понад близько 200.
Викликаний оксазолоном коліт є експериментальною моделлю, яка має гістологічну схожість з виразковим колітом людини. Як описано в дослідженні 8, сполуки 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 3-11, 5- 10, 19, 15-1, 3-55, 3-34, 15-3, 21, 3-80, 3-81, 3-72, 3-57, 3-113 і 3-74 демонструють активність у моделі викликаного оксазолоном коліту у мишей. Крім того, при тестуванні в дослідженні 9 моделі імунодепресії у мишей, яка досліджує системну функціональну активність, імпульси 60 селезінкових МК клітин не були порушені сполуками 1, 2, 4, 5 і 8 і тих же або більш високих дозах, необхідних для демонстрації ефективності в моделі оксазолону.
Нарешті, було показано, що сполуки 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8 демонструють відсутність системної активності в мишачій моделі І--2 викликаної реТАТ?5 індукції в тимусі.
Таким чином, ці сполуки демонструють протиколітну дію без демонстрації системного впливу в передклінічних моделях.
Очікується, що високе співвідношення товстої кишки до плазми забезпечить стійку порожнинну протизапальну активність без пов'язаних з цим системних побічних ефектів. Такі сполуки можуть бути корисні при різноманітних шлунково-кишкових запальних показаннях, які включають, але не обмежується ними, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт (проктосигмоїдит, панколіт, виразковий проктит і лівосторонній коліт), хворобу Крона, колагеновий коліт, лімфоцитарний коліт, хворобу Бехчета, целіакію, коліт, викликаний інгібітором імунної контрольної точки, ілеїт, еозинофільний езофагіт, коліт, пов'язаний із захворюванням трансплантат проти хазяїна, і інфекційний коліт. Виразковий коліт (Кеійтипа еї а|., У Сіїп Іттипоіоду, 1996, 16, 144-150), хвороба Крона (Уусумжмодії еї аї., Єиг У Сазігоепіегоїоду
Нераїпо!оду, 1999, 11, 267-276), колагенний коліт (Китауаї єї а!., Мої Іттипоїоду, 2013, 55, 355- 364), лімфоцитарний коліт (Киптаумаї еї аї., 2013), еозинофільний езофагіт (Ууеіпогапа-соіснрега еї аї., Іттипої! Рез, 2013, 56, 249-260), коліт, пов'язаний із захворюванням трансплантат проти хазяїна (Соодпі! еї аї., Віоса, 2001, 117, 3268-3276), інфекційний коліт (ЗФайтас еї аї., М.
Соіогесіа! Оі5, 2004, 19, 308-315), хвороба Бехчета (2пои еї аІ., Ашойттип Кем, 2012, 11, 699- 704), целіакія (де МіЩО еї аї., УМогій 9 Сзавзігоепіегої, 2009, 15, 4609-4614), коліт, викликаний інгібітором імунної контрольної точки (наприклад, коліт, викликаний інгібітором СТІ А-4; (Мапо еї аІ., У Тгапзтіайоп Мей, 2014, 12, 191), коліт, викликаний інгібітором РО-1 або РО-І 1) ії ілеїт (Уататой еї аї., Оід І їмег Орів, 2008, 40, 253-259) характеризуються підвищенням рівня певних прозапальних цитокінів. Оскільки багато прозапальних цитокінів передають сигнали за допомогою активації ЧАК, сполуки, описані в цій заявці, можуть бути здатні полегшити запалення і забезпечити полегшення симптомів.
Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути корисні для виклику і підтримки ремісії виразкового коліту, а також для лікування хвороби Крона, коліту, викликаного інгібітором імунної контрольної точки, і шлунково-кишкових побічних ефектів при захворюванні
Зо трансплантат проти хазяїна.
Таким чином, в одному аспекті у винаході представлений спосіб лікування шлунково- кишкового запального захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій і сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль.
Винахід також стосується способу лікування виразкового коліту у ссавця, що включає введення ссавцю сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль.
При використанні для лікування виразкового коліту сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль звичайно вводять перорально в однократній добовій дозі або в багаторазових дозах на добу, хоча можуть використовуватися й інші форми введення.
Кількість активного агента, що вводиться на дозу, або загальна кількість, що вводиться за добу, звичайно визначається лікарем з урахуванням відповідних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний шлях введення, фактично введену сполуку і її відносну активність, вік, вагу і реакцію окремого пацієнта, серйозність симптомів пацієнта і подібні.
Очікується, що придатні дози для лікування виразкового коліту й інших шлунково-кишкових запальних розладів будуть становити від близько 1 до близько 400 мг/добу активного агента, включаючи від близько 5 до близько 300 мг/добу і від близько 20 до близько 70 мг на добу активного агента для людини зі середньою вагою 70 кг.
Комбінована терапія
Сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути використані в сполученні з одним або кількома агентами, які діють по одному і тому ж механізму або по різних механізмах впливу на шлунково-кишкові запальні захворювання. Різні агенти можуть вводитися послідовно або одночасно (в окремих композиціях або в одній і тій же композиції). Корисні класи агентів для комбінованої терапії включають, але не обмежуються ними, аміносаліцилати, стероїди, системні імунодепресанти, анти-ТМЕа- антитіла, інгібітор ліганду ТМЕ альфа, ТМЕ-зв'язувальний агент, анти-мі А-4-антитіла, анти-інтегрин с4В7 антитіла, антибактеріальні агенти, глюкокортикоїдні агоністи, інгібітори ядерного фактора каппа В, 60 інгібітори 5-ліпоксигенази, антагоніст інтегрин альфа-4/бета-7, інгібітори циклооксигенази,
антагоністи І--23, антагоністи лейкотриєнового рецептора ВІТ, антагоністи ІІ -6, антагоністи ЇЇ - 8, антагоністи інтегрину, агоністи нікотинових ацетилхолінових рецепторів, агоністи РРАК гамма, модулятори рецептора-ї сфінгозин-1-фосфату, інгібітори В-лімфоцитного антигену
СО20, інгібітори кальцинейрину, антагоніст СОЗ, інгібітори молекули клітинної адгезії, інгібітори еозинофілпероксидази, агоністи гепарину, інгібітори гена ІСАМІ, антагоністи 1-13, інгібітори альфа субодиниці рецептора 1/-2, сенсибілізатори інсуліну, ліганди інтерферону бета, антагоністи рецептора інтерферону гамма, модулятори бета ліганду інтерлейкіну-1, інгібітори
МАасАМ, інгібітори РОЕ 4, агоністи сфінгозин-1-фосфатного рецептора-1, агоністи ТІ К-9, інгібітори ацетилхолінестерази, агоністи рецептора АКТГ, антагоністи рецептора активіну, антагоністи хемокіну ССК5, антагоністи хемокіну ССКЗ і протидіарейні лікарські засоби.
Аміносаліцилати, які можуть бути використані в сполученні з представленими сполуками інгібіторами ЗАК, включають, але не обмежуються ними, мезаламін, осалазин і сульфасалазин.
Приклади стероїдів включають, але не обмежуються ними, преднізон, преднізолон, гідрокортизон, будесонід, беклометазон і флутиказон. Системні імунодепресанти, що застосовуються для лікування запальних захворювань, включають, але не обмежуються ними, циклоспорин, азатіоприн, метотрексат, б-меркаптопурин і такролімус. Крім того, анти- ТМЕа антитіла, які включають, але не обмежуються ними, інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб і цертолізумаб, можуть використовуватися в комбінованій терапії. Корисні сполуки, які діють по інших механізмах, включають анти-міІ А-4 антитіла, такі як наталізумаб, анти-інтегрин са4р7 антитіла, такі як ведолізумаб, антибактеріальні засоби, такі як рифаксимін, і протидіарейні лікарські засоби, такі як лоперамід. (Мо7айагі еї аІ. Ехреп Оріп. ВіоїЇ. Тпег, 2014, 14, 583-600; рапезе, сішї, 2012, 61, 918-932; І ат еї аі!., ІттипоїНегару, 2014, 6, 963-971.)
Інші сполуки, які можуть застосовуватися в сполученні з даними сполуками інгібіторами АК, включають, але не обмежуються ними, опаганіб, абатацепт, монгерсен, філготиніб, ІМС -30937,
ВІ-655130, мірикізумаб, адалімумаб, такролімус, ритуксимаб, з5К-2982772, андекаліксимаб, налтрексон, ризанкізумаб, ОВЕСО, алікафорсен, етролізумаб, форалумаб, окрелізумаб, ведолізумаб, аміселімод, озанімод, долканатид, катридекаког, будесонід, ЗТММ-01, канабідіол, телотристат етипрат, 5ЗНР-647, каротеграст метил, пег-ілодекакін, ТОР-1288, іберогаст М, РЕ- 06480605, пефіцитиніб, беклометазон, рекомбінантний інтерферон бета-1а, інфліксимаб,
Зо голімумаб, тралокінумаб, устекінумаб, цетролізумаб пегол, талідомід, упадацитиніб, апреміласт, наталізумаб, інтерферон бета-1а, рифаксимін, КВХ-2660, етразимод, зилеутон, фінголімод, кобітолімод, ропівакаїн, АВХ-464, РЕ-06700841, преднізолон, СІ РО-0974, валганцикловір, циклоспорин, МВ-201, тулінерцепт, МОСМ-002, ПТГ-100, дексаметазон, ЗЕО-0507-34-ІЇ емо, бертилімумаб, бразикумаб, КНК-4083, розиглітазон, мокравімод, сотрастаурин, КАС-308, РОВ- 0110, Е-6007, балсалазид, базиліксимаб, І Р-02, АБР-3291, Тгіспигі5 5ці5 ома, К(ООРТ, мідисмаз, рМУХ-078, вателізумаб, алеквель, низкомолекулярний гепарин, метенкефалін, тридекактид,
НМРІ -004, 58-012, олсалазин, пропіоніл-і -карнітин, Сіовігідічт бшугісит і ацеманан.
Отже, в іншому аспекті у винаході представлене терапевтичне сполучення для застосування при лікуванні шлунково-кишкових запальних розладів, де сполучення містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування шлунково-кишкових запальних розладів, таких, як показано вище. Наприклад, у винаході представлено сполучення, що включає сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше агентів, вибраних з аміносаліцилатів, стероїдів, системних імунодепресантів, анти-ТМЕа антитіл, анти-
МІ А-4 антитіл, анти-інтегрин с287 антитіл, антибактеріальних засобів і протидіарейних лікарських засобів. Вторинні агенти, якщо вони включені, присутні в терапевтично ефективній кількості, тобто в будь-якій кількості, яка надає терапевтично корисну дію при спільному введенні зі сполукою відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі.
Тому також представлена фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу, її фармацевтично прийнятну сіль або кристалічну форму і один або кілька інших терапевтичних агентів, придатних для лікування шлунково-кишкових запальних розладів.
Крім того, в аспекті способу, у винаході представлений спосіб лікування шлунково-кишкових запальних розладів, що включає введення ссавцеві сполуки відповідно до даного винаходу, Її фармацевтично прийнятної солі або кристалічної форми і одного або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування шлунково-кишкових запальних захворювань.
При використанні в комбінованій терапії агенти можуть бути складені в одну фармацевтичну композицію, як описано вище, або агенти можуть бути надані в окремих композиціях, які вводять одночасно або в різний час, одним і тим же, або різними шляхами введення. При окремому введенні агенти вводять достатньо близько за часом так, щоб забезпечити бажаний бо терапевтичний ефект. Такі композиції можуть бути упаковані окремо або можуть бути упаковані разом у вигляді набору. Два або більше терапевтичних агентів у наборі можуть вводитися одним і тим же шляхом введення або різними шляхами введення.
Запальні захворювання шкіри
Атопічний дерматит і інші запальні захворювання шкіри пов'язані з підвищенням рівня прозапальних цитокінів, які залежать від шляху Ч"АК-5ТАТ. Тому сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі або їх кристалічні форми можуть застосовуватися при низці шкірних запальних або сверблячий станів, які включають, але не обмежуються ними, атопічний дерматит, вогнищеву алопецію, вітиліго, псоріаз, дерматоміозит, шкірну Т-клітинну лімфому (МеїспірогоикК еї аї., Се Сусіе. 2014; 13, 3331-3335) і підтипи (синдром Сезарі, грибоподібний мікоз, педжетоїдний ретикульоз, гранулематозну в'ялість шкіри, лімфоматоїдний папульоз, хронічний ліхеноїдний парапсоріаз, віспяноподібний ліхеноїдний гострий парапсоріаз, СЮОЗО-- шкірну Т-клітинну лімфому, вторинну шкірну СОЗО-- великоклітинну лімфому, СО30- шкірну Т-клітинну лімфому, що не є грибоподібним мікозом, плеоморфну Т- клітинну лімфому, лімфому Леннерта, підшкірну Т-клітинну лімфому, ангіоцентричну лімфому, бластичну МК-клітинну лімфому), вузлуватий свербець, червоний плоский лишай, первинний локалізований шкірний амілоїдоз, бульозний пемфігоїд, шкірні вияви хвороби трансплантат проти хазяїна, пемфігоїд, дискоїдний вовчак, кільцеподібну гранульому, простий хронічний лишай, свербіж вульви/умошонки/періанального каналу, краплеподібну склеродермію, свербіж при постгерпетичній невралгії, плоский фолікулярний лишай і декальвуючий фоолікуліт.
Зокрема, атопічний дерматит (Вао еї аі!., ЧАК-5ТАТ, 2013, 2, е24137), вогнищева алопеція (Хіпд еї аї., Маї Мед. 2014, 20, 1043-1049), вітиліго (Стаідіом еї аі, "(АМА Оегтаїйо!. 2015, 151, 1110- 1112), вузлуватий свербець (ЗопкКоїу еї аї., У АПегду Сіїп Іттипої, 2006, 117, 411-417), червоний плоский лишай (УуеІ2-Кибіак еї аї!., У Іттипої Ке5. 2015, І0:854747), первинний локалізований шкірний амілоїдоз (ТапакКа еї аї., Вг У ЮОептаїоі. 2009, 161, 1217-1224), бульозний пемфігоїд (Реїїсіапі еї аї., Іпї У Іттипораїйо! РПаптасої. 1999, 12, 55-61) і шкірні вияви захворювання трансплантат проти хазяїна (ОКіуата сеї аїЇ, У Іпме5і Оептаїйо!ї, 2014, 134, 992-1000) характеризуються збільшенням певних цитокінів, які подають сигнал через активацію АК.
Отже, сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічні форми можуть бути здатні полегшити асоційоване шкірне запалення або свербіж, що викликаються цими цитокінами. Зокрема, можна чекати, що сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічні форми можуть бути корисні для лікування атопічного дерматиту і інших запальних захворювань шкіри.
У одному аспекті, в одному аспекті у винаході представлений спосіб лікування запального захворювання шкіри у ссавця (наприклад, людини), що включає нанесення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або її кристалічну форму і фармацевтичний носій, на шкіру ссавця. У одному аспекті запальним захворюванням шкіри є атопічний дерматит.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічна форма також можуть застосовуватися в сполученні з однією або більше сполуками, що застосовуються для лікування запальних захворювань шкіри. У деяких варіантах однією або більше сполукою є астероїд, антагоніст рецептора гістаміну НІ, інгібітор кальциневрину, антагоніст 1І--13, інгібітор РОЕ 4, антагоніст рецептора 44, сполученого з С-білком, антагоніст І-- 4, антагоніст рецептора 5-НТ ла, антагоніст рецептора 5-НТ 2р, агоніст альфа 2 адренорецептора, антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ, антагоніст хемокіну ССКЗ, інгібітор колагенази, інгібітор цитозольної фосфоліпази А2, інгібітор еотаксинового ліганду, інгібітор фактора транскрипції САТА 3, антагоніст рецептора гістаміну НА, антагоніст 1-10, антагоніст ІЇ - 12, антагоніст ІІ -17, антагоніст ІІ -2, антагоніст ІІ -23, модулятор рецептора 1-4, антагоніст 1-5, антагоніст імуноглобуліну Е, модулятор імуноглобуліну Е, антагоніст гамма-рецептора інтерферону, інгібітор ліганду інтерлейкіну 33, антагоніст рецептора інтерлейкіну-31, антагоніст лейкотрієну, агоніст рецептора печінки Х, агоніст рецептора печінки Х бета, інгібітор ядерного фактора каппа В, антагоніст рецептора ОХ-40, антагоніст РОЮ2, інгібітор фосфоліпази Аг, стимулятор домену 5Н2 інозитолфосфатази 1, інгібітор ліганду тимусного стромального лімфопротеїну, модулятор ТІК, модулятор ліганду ТМЕ альфа або антагоніст ванілоїдного рецептора МК. У деяких варіантах однією або більше сполуками є грампозитивний антибіотик, такий як мупіроцин або фузидинова кислота. У деяких варіантах однією або більше сполуками є транлістат, такролімус, епінастин, 58-011, АМ-1030, 2РІ-521, ММ-36, ЕВ-825, Ра-102, віромед, с2вА-830, АУХ-001, АМО-0101, Е-6005, ЮМТ-210, АХ-1602, бертилімумаб, розиптор ацетат, О- 301, АМВ-020, МТР-38543, 2РІ -389, лебрикізумаб, тезепелумаб, фексофенадин, пімекролімус, бепотастин, кризаборол, тралокінумаб, февіпіпрант, доксициклін, дезлоратадин, АЇХ-101, 60 немолізумаб, асиватреп, циклоспорин, меполізумаб, дупілумаб, секукінумаб, тимапіпрант або устекінумаб.
У одному аспекті, тому, у винаході представлений спосіб лікування запального захворювання шкіри у ссавця, де спосіб включає нанесення сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або кристалічної форми і грампозитивного антибіотика на шкіру ссавця. У іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або її кристалічну форму, грампозитивний антибіотик і фармацевтично прийнятний носій.
Респіраторні захворювання
Цитокіни, які подають сигнал через шлях ЗАК-5ТАТ, зокрема, 1-2, 1-3, 1-4, 11 -5, 11 -6, 11 -9,
ІС-11, 12-15, 11-23, 1-31, 1-27, тимусний стромальний лімфопоетин (ТСЛП), інтерферон-у (ІЄМУу) і гранулоцитарно-макрофаговий колонієстимулючий фактор (ГМ-КСФ) також залучені до астматичних запалень і інших запальних респіраторних захворювань. Як описано вище, було показано, що сполуки відповідно до даного винаходу є потужними інгібіторами УАКЗ і також демонструють потужне інгібування 1-2 прозапальних цитокінів у клітинних дослідженнях.
Протизапальна активність інгібіторів "АК була надійно продемонстрована в передклінічних моделях астми (Маїаміуа єї аї., Іпї Іттипорпагтасої, 2010,10, 829,-836; Маїзипада еї аї.,
Віоспет і Віорпуз Ке5 Соттип, 2011, 404, 261-267; Киадіасг еї аї., Єиг У Рпаптасої, 2008, 582, 154-161.) Отже, сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічна форма можуть бути корисні для лікування запальних респіраторних розладів, таких як астма. Запалення і фіброз легень характерні для інших респіраторних захворювань, крім астми, таких як хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), муковісцидоз (МВ), пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень (включаючи ідіопатичний легеневий фіброз), гостре пошкодження легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіт, емфізема і облітеруючий бронхіоліт. Отже, сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть бути корисні для лікування хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, пневмоніту, інтерстиціальних захворювань легень (включаючи ідіопатичний легеневий фіброз), гострого пошкодження легень, гострого респіраторного дистрес-синдрому, бронхіту, емфіземи, облітеруючого бронхіоліту, облітеруючого бронхіоліту з організуючою пневмонією (що також називається СО5), первинною дисфункцією трансплантата (ПДТ),
Зо організуючою пневмонією (ОП), гострого відторгнення (ГВ), лімфоцитарного бронхіоліту (ЛЕ), хронічної дисфункції алотрансплантата легені (ХДАЛ), рестриктивної ХДАЛ (рХДАЛ або КАБ), нейтрофільної дисфункції алотрансплантата і саркоїдозу.
У одному аспекті, тому, винахід надає спосіб лікування респіраторного захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або її кристалічної форми.
У одному аспекті, респіраторним захворюванням є астма, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), муковісцидоз (МВ), пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень (включаючи ідіопатичний легеневий фіброз), гостре пошкодження легень, гострий респіраторний дистрес- синдром, бронхіт, емфізема, облітеруючий бронхіоліт, облітеруючий бронхіоліт з організуючою пневмонією (що також називається СО5), первинна дисфункція трансплантата (ПДТ), організуюча пневмонія (ОП), гостре відторгнення (ГВ), лімфоцитарний бронхіоліт (ЛЕ), хронічна дисфункція алотрансплантата легені (ХДАЛ), рестриктивна ХДАЛ (рхХДАЛ або КАФ), нейтрофільна дисфункція алотрансплантата, алергічний риніт або саркоїдоз. У іншому аспекті, респіраторним захворюванням є астма або хронічна обструктивна хвороба легень.
У іншому аспекті, респіраторним захворюванням є інфекція легень, глистова інфекція, легенева артеріальна гіпертензія, саркоїдоз, лімфангіолейоміоматоз, бронхоектазія або інфільтративне захворювання легень. У ще одному аспекті респіраторним захворюванням є лікарський пневмоніт, грибковий пневмоніт, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, пневмоніт гіперчутливості, еозинофільний гранульоматоз із поліангіїтом, ідіопатична гостра еозинофільна пневмонія, ідіопатична хронічна еозинофільна пневмонія, гіпереозинофільний синдром, синдром Лефлера, облітеруючий бронхіоліт з організуючою пневмонією або пневмоніт, викликаний інгібітором імунної контрольної точки.
У описі також представлений спосіб лікування респіраторного захворювання, де спосіб містить введення ссавцеві фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або її кристалічну форму і фармацевтично прийнятний носій.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічна форма також можуть застосовуватися в сполученні з однією або більше сполуками, що застосовуються при респіраторних захворюваннях. (510)
Зо
Очні хвороби
Було показано, що багато очних хвороб пов'язані з підвищенням рівня прозапальних цитокінів, які залежать від шляху УЗАК-5ТАТ.
Отже, сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічні форми можуть бути корисні при лікуванні низки очних хвороб, які включають, але не обмежуються ними, увеїт, діабетичну ретинопатію, діабетичний набряк жовтої плями, сухість очей, вікову дегенерацію жовтої плями, ооклюзію вени сітківки (ОВС) і атопічний кератокон'юнктивіт.
Зокрема, увеїт (Ногаії і Саврі, 9 Іпіегєегоп СуїоКіпе Ке5, 2011, 31, 733-744), діабетична ретинопатія (Абсоцмег, у) Сіїп СеїЇ Іттипої, 2013, Зиррі 1, 1-12), діабетичний набряк жовтої плями (Зопп еї а!., Атегісап Щдошигпаї ої ОрШатої!оду, 2011, 152, 686-694), сухість очей (їемепзоп еї аі, Атсп Орпійа!тої, 2012, 130, 90-100), оклюзія вени сітківки (ЗпспикКОо еї аї, Іпаіап Уоштаї ої
ОрпіпаІтоіоду, 2015, 63(12), 905-911) і вікова дегенерація жовтої плями (КпісКеїреїп еї аї, пі
Орпннаїтої Сіїп, 2015, 55(3), 63-78) характеризуються підвищенням рівня певних прозапальних цитокінів, які подають сигнал через шлях ЗАК-З5ТАТ. Отже, сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть бути здатні полегшити пов'язане з цим запалення очей і повернути назад прогресування захворювання або забезпечити полегшення симптомів.
У одному аспекті, тому, представлений спосіб лікування очної хвороби у ссавця, де спосіб включає введення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або її кристалічну форму, і фармацевтичний носій в око ссавця. У одному аспекті, очним захворюванням є увеїт, діабетична ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями, сухість очей, вікова дегенерація жовтої плями, оклюзія вени сітківки або атопічний кератокон'юнктивіт. У одному аспекті, спосіб включає введення сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або її кристалічної форми ін'єкцією в скловидне тіло.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічна форма також можуть застосовуватися в сполученні з однією або більше сполуками, що застосовуються при очних хворобах.
Зо Інші захворювання
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічні форми також можуть застосовуватися для лікування інших захворювань, таких як інші запальні захворювання, аутоїмунні захворювання або рак.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятна сіль або їх кристалічні форми можуть застосовуватися для лікування одного або кількох з артриту, ревматоїдного артриту, юнацького ревматоїдного артриту, відторгнення трансплантата, ксерофтальмії, псоріазного артриту, діабету, інсулінозалежного діабету, хвороби рухових нейронів, мієлодиспластичного синдрому, болю, саркопенії, кахексії, септичного шоку, системного червоного вовчака, лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлогенного лейкозу, анкілозивного спондиліту, мієлофіброзу, В-клітинної лімфоми, печінково-клітинної карциноми, хвороби Ходжкіна, раку молочної залози, множинної мієломи, меланоми, неходжкінської лімфоми, недрібноклітинного раку легень, світлоклітинного раку яєчників, раку яєчників, раку підшлункової залози, істинної поліцитемії, синдрому Шегрена, саркоми м'яких тканин, саркоми, спленомегалії, Т-клітинної лімфоми і великої таласемії.
Було показано, що сполуки відповідно до даного винаходу є сильними інгібіторами ферменту УАКЗ і є селективними відносно ЧАКЗ порівняно з ЗАКІ1, ЧАК2 ї ТУК2 в дослідженнях зв'язування ферментів, і мають сильну функціональну активність для ЗАКЗ в клітинних дослідженнях, описаних в наступних прикладах.
ПРИКЛАДИ
Наступні синтетичні і біологічні приклади пропонуються для ілюстрації винаходу, і їх жодним чином не треба тлумачити як такі що обмежують обсяг винаходу. У наведених нижче прикладах наступні скорочення мають наступні значення, якщо не вказано інше. Скорочення, не визначені нижче, мають загальноприйняті значення.
до Їденьідні//////7111111111111111111111111111сСС
ДМФО 0000000 |Мімдиметилформамд.7/://7СсСсС гексафторфосфат М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію
Реагенти і розчинники купують у комерційних постачальників (Аїагісй, РіиКа, зідта і інш.) і використовують без подальшого очищення. Розвиток реакційних сумішей контролюють з допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (анал. ВЕРХ) і мас-спектрометрії. Реакційні суміші обробляють як описано конкретно в кожній реакції; звичайно їх очищують екстракцією й іншими методами очищення, такими як кристалізація залежно від температури і розчинника, і осадження. Крім того, реакційні суміші звичайно очищують хроматографією на колонці або препаративною ВЕРХ, звичайно із застосуванням колонок С18 або ВО5 і звичайних елюентів. Типові умови препаративної ВЕРХ описані нижче.
Характеризацію продуктів реакції звичайно проводять масовою і "Н-ЯМР спектрометрією.
Для аналізу ЯМР зразки розчиняють у дейтерованому розчиннику (такому як СОзОЮ, СОСІіз або де-ДМСО), і "НА-ЯМР спектр записують на інструменті Магпап Сетіпі 2000 (400 МГц) у стандартних умовах спостереження. Мас-спектрометричну ідентифікацію сполук виконують способом іонізації електророзпиленням (ЕРМС) з використанням інструмента Арріїєй
Віозузієет5, модель АРІ 150 ЕХ (Розіег Сйу, СА) або інструмента Умаїег5 3100 (Міїога, МА), з'єднаних з системами автоочищення.
Якщо не вказано інше, для препаративного очищення ВЕРХ використовують наступні умови.
С14, 5 мкм 21х150 мм
ВААЦН»яЮО,05 956 ТФК
Неочищені сполуки розчиняють в 1:1 воді:оцтовій кислоті в концентрації близько 50 мг/мл. 4-
Хвилинний випробувальний прогін аналітичної шкали виконують на колонці 2,1х50 мм С18 з подальшим 15- або 20-хвилинним прогоном препаративної із застосуванням 100 мкл ін'єкції з градієнтом на основі 95 В утримання у випробувальному прогоні аналітичної шкали. Точні градієнти залежать від зразка. Зразки з близькопоширеними домішками перевіряють на колонці 21х250 мм С18 і/або колонці 21х150 мм С14 для кращого розділення. Фракції, що містять бажаний продукт, ідентифікують мас-спектрометричним аналізом.
Умови аналітичної ВЕРХ
Спосіб А
Колонка: ГОМА С18 (2), 150х4,60 мм, З мкм
Температура колонки: 37 "С
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Об'єм вприску: 5 мкл
Отримання зразка: розчиняють в 1:1 АЦН:воді
Рухомі фази: А-вода:"АЦН:ТФК (98:2:0,05)
В-вода:"АЦН:ТФК (2:98:0,05)
Довжина хвилі датчика: 250 нм
Градієнт: 32 хв. всього (час (хв.)/95 В): 0/2, 10/20, 24/90, 29/90, 30/2, 32/2
Спосіб В
Колонка: ГОМА С18 (2), 150х4,60 мм, З мкм
Температура колонки: 37 "С
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Об'єм вприску: 10 мкл
Отримання зразка: розчиняють в 1:1 АЦН:воді
Рухомі фази: А-вода"АЦН:ТФК (98:2:0,05)
В-вода"АЦН:ТФК (10:90:0,05)
Довжина хвилі датчика: 254 нм
Градієнт: 35 хв. всього (час (хв.)/95 В): 0/2, 20/25, 23/90, 26/90, 27/2, 35/2
Зображення порошкової рентгенівської дифракції отримують на рентгенівському дифрактометрі Вгикег О8-Адмапсе із застосуванням опромінення Си-Ка (А-1,54051 А) з вихідною напругою 45 кВ і струмом 40 мА. Інструмент працює в геометрії Брегга-Брентано з вхідною щілиною, щілиною розхідності і щілиною розсіювання, що дозволяє максимізувати інтенсивність в зразку. Для вимірювання невелику кількість порошку (5-25 мг) акуратно притискують до тримача зразка для утворення гладкої поверхні і піддають рентгенівському опроміненню. Зразки сканують у режимі 29-29 від 2" до 35" в 29 з розміром кроку 0,027 ії швидкістю сканування 0,307 секунд на крок. Збирання даних контролюють вимірювальним
Зо програмним забезпеченням ВгиКег Рійтасзийе і аналізують програмним забезпеченням «аде (версія 7.5.1). Інструмент калібрують корундовим стандартом в межах ж0,02" кута два-тета.
Диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) проводять із застосуванням модуля ТА
Іпвіпитепів МодеІ 0-100 з контролером ТПепта! Апаїубзі. Дані збирають і аналізують із застосуванням програмного забезпечення ТА Іпвігитепіє ТПпегта! Апаїувзі5. Зразок кожної кристалічної форми точно зважують у покритій алюмінієвій чашці. Через 5 хвилин періоду ізотермічного урівноваження при 5 "С зразок нагрівають із застосуванням лінійного збільшення нагрівання 10 "С/міна від 0 "С до 300 "с.
Вимірювання термогравіметричного аналізу (ТГА) проводять із застосуванням модуля ТА
Іпвіпитепів Моде! 0-50, обладнаного можливістю високого розрізнення. Дані збирають за допомогою контролера ТА Іпзігитепі5 Тпепта! Апаїузі і аналізують з використанням програмного забезпечення ТА Іпзігитепі5 Опімегза! Апаїузіз. Зважений зразок вміщують на платинову чашку і сканують зі швидкістю нагрівання 10 "С від температури навколишнього середовища до 300-350 "С. Камери ваги і печі продувають потоком азоту під час використання.
Вимірювання динамічної сорбції вологи (ДСВ) проводять з використанням атмосферних мікровагів МТІ, системи 5ОА-100 (МТІ Согр., Ніаїєай, РІ. 33016). Використовують зважений зразок, і вологість має найменше можливе значення (близько 095 ВВ) на початку аналізу.
Аналіз ДСВ складається з початкової стадії сушіння (095 ВВ) протягом 120 хвилин, за якою йдуть два цикли сорбції і десорбції зі швидкістю сканування 5 95 ВВ/крок у діапазоні вологості від 5 9о до 90 95 ВВ. Прогон ДСВ проводять ізотермічно при 25 С.
Отримання 1: 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол о Е і. я- Ор
Дю -т УКЛ
ВЕ зі ВГ М
В рон -о0 й
Суміш 6б-бром-4-фтор-1Н-індазолу (5 г, 23,25 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану (6,38 мл, 69,8 ммоль) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (0,442 г, 2,325 ммоль) в ДХМ (76 мл) перемішують при кт протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, і отриманий залишок очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-60 96 ЕАс/Гексан з отриманням бажаного продукту (6,08 г, 87 95 вихід).
Отримання 2: трет-бутил-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Раш он а Що
А а) ман м. ле Ве
Фо 5-5 о; , оче 5 в М ВГ
Б) М. | ді М ме Воє
Е
Гідрид натрію (1,003 г, 41,8 ммоль) повільно додають до перемішуваного розчину 1-Вос- азетидин-3-ілметанолу (6,89 г, 36,8 ммоль) у ДМФ (60 мл) в атмосфері М» при 0 "С, і реакційну суміш нагрівають до кт. Пінисту реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при кт, потім знову охолоджують до 0 "С. Розчин 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (5,00 г, 16,71 ммоль) в ДМФ (20 мл) повільно канюлюють у реакційну суміш, реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують протягом 2 годин при кт. Реакційну суміш гасять повільним додаванням НегО (150 мл) і ЕІЮАс (100 мл) і перемішують протягом 5 хвилин. Додаткову воду (100 мл) додають, і двофазну суміш екстрагують ЕІЮАсС (3х100 мл). Об'єднані органічні фракції потім промивають 1:1 НгО:насиченим розчином солі (3х100 мл) і сушать над Маг5О4. Отриману прозору злегка рожеву олію очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-100 95 ЕїОАс/гексан з отриманням бажаного продукту у вигляді прозорого безбарвного в'язкого масла (7,34 г, 15,74 ммоль, 94 95 вихід). (т/2): МАНІ розрах. для
С2г1іНгвВі/ МзОа4 466,13, знайдено 466,1.
Отримання 3: трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат ще х, х дід с м. Її он каталізатор "й зр Зує ши и трон п я а т нал г с» А,
М с
Боє Ще
Продукт приєднання дихлор|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|Іпаладію(ії) до дихлорметану (1,93 г, 2,36 ммоль) додають до розчину 4-гідроксибензолборонової кислоти (3,26 г, 23,61 ммоль), трет-бутил-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (7,34 г, 15,74 ммоль) і фосфату калію (10,02 г, 47,2 ммоль) в 1,4-діоксані (63,0 мл) і воді (15,74 мл). Реакційну суміш дегазують М2 протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і суміш екстрагують метиленхлоридом (3х20 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, сушать
Зо над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням // трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- індазол-4-іл)/окси)метил)азетидин-1-карбоксилату (7,55 г, 15,74 ммоль, 10095 вихід). (т/г):
ІМ-АНІ" розрах. для С27НаззМзО5 480,24, знайдено 480,1.
Отримання 4: 4-(4-(азетидин-3-ілметоксі)-1 Н-індазол-б6-ілуфенолу
2 он 0-ї с он рух САЛО с й тФк, дхМ о
Х о
Х
Вос Й
ТФК (10,90 мл) повільно додають до розчину трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)уметил)азетидин-1-карбоксилату (7,84 г, 16,35 ммоль) в дихлорметані (21,80 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 5 годин.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням 4-(4-(азетидин-З3З-ілметоксі)-1 Н-індазол-б- іл)фенолу у вигляді солі ТФК (6,69 г, 16,35 ммоль, 100 9о вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для
С7НІ7МзО» 296,13, знайдено 296,1.
Приклад 1А: (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он - | он
Н
Мо ть р вруМ
Н ще :
М о ' зом ГАТУ ХК о. Ж й і ! ки днини нс 1
ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, 817 мг, 2,150 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (405 мг, 2,44 ммоль) в ДМФ (2,00 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 хвилин.
Додають ТФК сіль 4-(4-(азетидин-3-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу (800 мг, 1,954 ммоль), потім ДІПЕА (1,707 мл, 9,77 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 20-80 Фо ацетонітрил у воді з 0,05 96 трифтороцтовою кислотою з отриманням (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3- ((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-і1-ону у вигляді ТФК солі (235,0 мг, 0,578 ммоль, 29,6 95 вихід). (т/2): (М-АНІ" розрах. для СгзНаєМаОз 407,20, знайдено 407,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 13,07 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,55 (д, У-7,9 Гу, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,86 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,66-6,58 (м, 1Н), 6,45 (д, 9У-15,5 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 4,17-4,07 (м, 2Н), 3,91-3,83 (м, ЗН), 3,22-3,10 (м, 2Н), 2,75 (с, 6Н).
Приклад 18: Кристалічний (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он, форма 4 я Є і: ген и я
МК. ячна Стадіжі то Вк Стадія 2 М. ї й
МД я тт ш ня Не ші ше й ва ма ще
Е : Мини
С ь кх::
Й й -к щи ; с Кк щі
Стадія З І Щ Стадія 4 Є ши ра ня 7 «з пек си и МОЯ н ЩЕ
Фі - кн:
Сташія з й ше ЗА нн : | р м шк Щ й
Стадія 1
До суспензії б-бром-4-фтор-1Н-індазолу (20,0 г, 93 ммоль) в 200 мл ДХМ, додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (1,769 г, 9,30 ммоль). Реакційна суміш залишається суспензією. Потім додають 3,4-дигідро-2Н-піран (16,97 мл, 186 ммоль). Повне розчинення твердих речовин спостерігається через 5 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кт протягом ночі з отриманням темного розчину. Додають 200 мл водного бікарбонату, фази розділяють і органічний шар промивають 200 мл насиченого розчину солі і сушать із сульфатом натрію.
Розчин фільтрують через шар двоокису кремнію для видалення темного кольору, і двоокис кремнію промивають 300 мл ДХМ. Розчинник випарюють з отриманням 25 г продукту у вигляді білуватої твердої речовини.
Стадія 2А
У 500-мл круглодонну колбу додають трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (22,53 г, 120 ммоль) і 100 мл диметилацетаміду (ДМАцЦ). Колбу продувають азотом. Додають карбонат цезію (39,2 г, 120 ммоль). Додають 6б-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол (24 г, 80 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 2 днів. Додають додаткові 0,5 екв. трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату і карбонату цезію, і реакційну суміш нагрівають при 70 "С протягом ночі до повного перетворення. Реакційну суміш охолоджують до КТ і потім повільно виливають у перемішувану крижану воду (700 мл).
Отриману суспензію перемішують протягом 20 хвилин і потім фільтрують і сушать з отриманням 32 г продукту. Продукт кристалізують з метанолу-води повільним додаванням води як антирозчинника до каламутності. З плином часу утворюється біла суспензія. Тверду речовину фільтрують і сушать з отриманням 28 г продукту з чистотою більше 98 95.
Стадія 28
Альтернативно, т-бутоксид калію додають до розчину трет-бутил-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату в ДМАц при 0 "С. Через 60 хвилин додають б-бром-4- фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол при 0 "С, і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури з отриманням чистого повного перетворення за менш ніж 6 годин.
Стадія З
Зо У 250-мл колбу Шленка додають трет-бутил-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (10,0 г, 21,44 ммоль) і 80 мл діоксану. Додають (4-гідроксифеніл)боронову кислоту (4,44 г, 32,2 ммоль). Триосновний безводний фосфат калію (13,65 г, 64,3 ммоль) додають з 20 мл води, і реакційну суміш продувають азотом. Додають продукт приєднання Расі»з(аррі)-СНесі» (0,876 г, 1,072 ммоль), і колбу з конденсатором повторно заповнюють азотом три рази. Реакційну суміш нагрівають при 110 "С протягом 2 год. і 30 хвилин, щоб показати повне перетворення по ВЕРХ. Реакційну суміш охолоджують до КТ, потім видаляють велику частину діоксану, додають 150 мл насиченого хлориду амонію, потім 150 мл етилацетату. рН доводять до нейтрального 1М водн. НС. Фази розділяють, і органічний шар сушать з сульфатом натрію з подальшим видаленням розчинника. Неочищений продукт розчиняють в 150 мл ДХМ і завантажують в 300 г 5іс колонку, елююють 20-50 96 етилацетатом у гексані. Чисті фракції об'єднують і розчинник випарюють. Додають 100 мл Мет"ГФ, потім додають кристалічну затравку. З плином часу утворюється суспензія. Додають 100 мл ОІППРЕ, і суспензію перемішують протягом ночі. Фільтрація і сушіння дають 7,9 г чистого продукту (599 б).
Стадія 4
У 50-мл круголодонну колбу додають трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (85 г, 177 ммоль) в 400 мл метанолу. Додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (101 г, 532 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт з отриманням близько 90 95 перетворення через 2 дні. Реакційну суміш перемішують протягом ще 24 годин при кімнатній температурі з отриманням близько 96 95 перетворення, додають 400 мл діїзопропілового ефіру і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, і протягом ночі утворюється кристалічна сіль.
Фільтрація і сушіння під азотом дає 100 г »99 95 чистого продукту у вигляді солі біс ПТСК.
Стадія 5
У 100-мл круголодонну колбу додають (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енову кислоту, НСІ (1,899 г, 11,46 ммоль) і 20 мл ДМФ.НСТИ Додають гексафторфосфат о-(1п-6-хлорбензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію (4,91 г, 11,46 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 20 хвилин. В окрему колбу додають 4-(4-(азетидин-З-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенол, 2ТФК (5,0 г, 9,55 ммоль) і 20 мл ДМФ. Отриманий розчин охолоджують до 0 "С, потім повільно додають ДІПЕА (5 мл, 38,2 ммоль, З екв.). Отриманий вище розчин додають (протягом 5 хвилин) у заздалегідь активовану кислу реакційну суміш, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Один додатковий еквівалент ДІПЕА додають по краплях. Повне перетворення спостерігають по ВЕРХ через 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають в 200 мл перемішуваної води. Липка тверда речовина випадає в осад при рН близько 7. рН обережно доводять до близько 8 водним аміаком. Розчин екстрагують три рази 100 мл МетГФф. Об'єднані органічні шари сушать з сульфатом натрію з подальшим видаленням розчинника. Неочищену вільну основу продукту розчиняють в 25 мл
Зо 10 95 метанолу в ДХМ, завантажують в 125 г колонку з силікагелем і елююють ізократним 10 Фо метанолом в ДХМ, що містить 0,595 водного аміаку. Чисті фракції об'єднують і розчинник випарюють. Перекристалізація з ацетону дає 298 95 чистий продукт (50 95 вихід). 25 мг сполуки 1 суспендують в 1 мл води. Отриману суспензію перемішують протягом 2 днів при 50 "С, фільтрують, промивають 2 мл води і сушать в навколишніх умовах протягом кількох годин з отриманням форми 4.
Альтернативно, сполуку 1 розчиняють в етанолі і воді або метанолі і воді повним розчиненням в 10 об'ємах спирту з подальшим повільним додаванням приблизно 8-10 об'ємів води до точки помутніння. Додають затравку форми 4, і з плином часу повільно утворюється суспензія. Потім повільно додають ще воду (близько 10 об'ємів) і тверду речовину фільтрують і сушать з отриманням форми 4.
Приклад 1С: кристалічний (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он, форма З
Форма З є безводною вільною основою кристалічної форми сполуки 1. 150 мг сполуки 1 суспендують в 2 мл 1:1 суміші ацетонітрилу і ізопропанолу. Отриману суспензію перемішують протягом 1 дня при 50 "С, фільтрують, промивають 2 мл 1:1 суміші ацетонітрилу і ізопропанолу і сушать в навколишніх умовах протягом кількох годин з отриманням форми 3, яку визначають як кристалічну безводну вільну основу.
Альтернативно, 200 мг сполуки 1 у вигляді аморфної вільної основи розчиняють в 2 мл ІПС при кт. Додають однакову кількість ацетонітрилу. Додають ще сполуку (0,5 г всього) до утворення насиченого розчину. Додають затравку, і суміш перемішують протягом ночі. З плином часу утворюється біла суспензія. Фільтрація і сушіння дає 400 мг продукту у вигляді форми 3, який визначають як безводну вільну основу.
Приклад 10: Характеризація форми З
Зразки форми З аналізують порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД), диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), термогравіметричним аналізом (ТГА) ї динамічною сорбцією вологи (ДСВ).
Порошкова рентгенівська дифракція
Зображення порошкової рентгенівської дифракції форми З показане на фігурі 9.
Спостережувані ПРД положення піків два-тета і а-відстані показані нижче. (510)
11117117,92 | 77771717117742 | 49009777... | ...ЙЙЮ ВО щ К( 11111323 | 7777/7669 2 2юЮюЮЙМ.| 2 ЮюЮюБф»2о- 2840 | 77/36 2 щ
Тепловий аналіз
Типова ДСК термограма форми З кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 10. Крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину. демонструє пік ендотермічного теплового потоку, ідентифікований як перехід розплаву з температурою початку при близько 197,7 "С і піком при близько 201,3 "С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при близько 201,3 "С.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку при температурі від близько 197,7 "С до близько 204 "б.
Типова крива ТГА форми З кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 11. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) з фігури 11 показує відсутність значної втрати маси при температурах нижче за точку початку розкладання при близько 195 "С.
Оцінка динамічної сорбції вологи
Типова крива ДСВ для форми З кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 12.
Форма З демонструє 0,33 95 збільшення маси в інтервалі вологості від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма З вважається не гігроскопічною.
Приклад 1Е: Характеризація форми 4
Зразки форми 4 аналізують порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД), диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), термогравіметричним аналізом (ТГА) і динамічною сорбцією вологи (ДСВ).
Порошкова рентгенівська дифракція
Зображення порошкової рентгенівської дифракції форми 4 показане на фігурі 13.
Спостережувані ПРД положення піків два-тета і а-відстані показані нижче.
Коо)
Тепловий аналіз
Типова ДСК термограма форми 4 кристалічної вільної форми показана на фігурі 14. Крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана зі швидкістю нагрівання 10 С на хвилину, демонструє ендотерму десольватації з точною початку при близько 60,9 "С і піком при близько 103,6 "С, і ендотермою плавлення, що характеризується точкою початку при близько 167,3 "С. Сполука розкладається при плавленні, і ендотерма плавлення і екзотерма руйнування накладаються одна на одну.
Типова крива ТГА форми 4 кристалічної вільної форми показана на фігурі 15. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) з фігури 15 показує втрату маси близько 3,54 95 при 100 "С. Сполука десольватує при температурі початку близько 50 "С. Сполука розкладається при температурі початку близько 165 "С.
Оцінка динамічної сорбції вологи
Типова крива ДСВ для форми 4 кристалічної вільної форми показана на фігурі 16.
Форма З демонструє близько 5,01 95 збільшення маси в інтервалі вологості від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма 4 вважається помірно гігроскопічною.
Отримання 5: трет-бутил-(35)-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-карбоксилат т х , о- он к-т хх Ве м М г а) Ман з
М ПОП ГО р . ото в) Е Ї В м ра м
С в де М -о К- х /
Гідрид натрію (0,201 г, 8,36 ммоль) додають до розчину (5)-М-рБос-З-піридинолу (1,25 г, 6,69 ммоль) в ДМФ (12 мл) в атмосфері М» при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 20 хвилин. Додають 6б-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (1,0 г, 3,34 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 години. Додають воду (1 мл), і реакційну суміш концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищують флеш-хроматографією на колонці із
Б застосуванням 4095 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-((6-бром-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату (1,40 г, 3,00 ммоль, 90 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для Сг1іНгвВі/ МзО»4 466,13, знайдено 466,1.
Отримання 6: трет-бутил-(35)-3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)окси)піролідин-1-карбоксилат а в підт вЙ нед до как й
Мн ні і Мои ша
Ге щі тей
Ії каталізатор а куже ду я "ї я.
ШК ешеи шк
Ацетат паладію (0,135 г, 0,600 ммоль) додають до розчину З-хлор-4-гідроксифенілборонової кислоти (0,776 г, 4,50 ммоль), трет-бутил-(35)-3-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (1,40 Г, 3,00 ммоль), 1,1"-біс(ди-т- бутилфосфіно)фероцену (0,285 г, 0,600 ммоль) і фосфату калію (1,912 г, 9,01 ммоль) в 1,4- діоксані (12 мл) і воді (3,00 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) і суміш екстрагують метиленхлоридом (3х20 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-карбоксилату (1,35 г, 2,63 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді прозорої жовтої рідини. (т/2): (М-АНІ" розрах. для С27Нз2гСіІМзО5 514,20, знайдено 514,2.
Отримання 7: (5)-2-хлор-4-(4-(піролідин-З-ілоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенол ще ра зна ш ик
Моє и о Не І
Мк - К ш- а й А на и -Ш- ота Щі ї
ТУ
4,ОМ НСЇІ в діоксані (13,13 мл, 52,5 ммоль) додають до розчину трет-бутил-(35)-3-((6-(З-хлор- 4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)іокси)піролідин-1-карбоксилату (1,35 г, 2,63 ммоль) в діоксані (6 мл), і реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням (5)-2-хлор-4-(4-(піролідин-3-
Зо ілоксі)-1Н-індазол-б-іл)уфенолу у вигляді солі НСІ (0,962 г, 2,63 ммоль, 100 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для С17Ні6СІМзО» 330,09, знайдено 330,2.
Приклад 2: (5)-1-(3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2- ен-1-он діт шу рЕЗМ и -" З ви во! | М о Кир ще аДакрипоїхлорня і ша ї ви т ТЕ - основа Хюніга в
Е в га) дю, х де ї
М,М-діїзопропілетиламін (4,59 мл, 26,3 ммоль) додають до розчину солі НСІ (5)-2-хлор-4-(4- (піролідин-З3-ілоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенолу (0,962 г, 2,63 ммоль) в ДМФ (13,0 мл) при 0 "С, потім акрилоїлхлорид (0,277 мл, 3,41 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, потім концентрують до об'єму близько 2 мл. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 20-80 Фо ацетонітрил у воді з 0,0595 трифтороцтової кислоти з отриманням (5)-1-(3-((6-(З-хлор-4- гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (344 мг, 0,691 ммоль, 26,3 95 вихід). (т/727): (МАНІ розрах. для СгоНівСІМзОз 384,10, знайдено 384,1, 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б 13,03 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,07 (д, У-0,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69-6,56 (м, 1Н), 6,18-6,11 (м, 1Н), 5,71- 5,62 (м, 1Н), 4,01-3,60 (м, 5Н), 2,35-2,14 (м, 2Н).
Отримання 8: трет-бутил-3-(2-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилат , х он ЩО а) Ман шт Ві
К с в) й у
Ж 6 и чи М В 5,
В) М, | р М - Вос
Е
У суху сцинтиляційну пробірку, продуту М, додають трет-бутил-3-(2-гідроксипропан-2- іл)уазетидин-і-карбоксилат (374 мг, 1,74 ммоль), розчинений в 2,4 мл ДМФ, і розчин охолоджують до 0 "С. 60 95 масових гідрид натрію в мінеральному маслі (134 мг, 3,34 ммоль) повільно додають до перемішуваного розчину, і реакційну суміш нагрівають до кт після додавання. Пінисту реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, потім знову охолоджують до 0 "С. Розчин 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (400 мг, 1,34 ммоль) в 1 мл ДМФ повільно додають у сцинтиляційну пробірку, що містить розчин органічного натрію.
Після додавання реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують протягом 2 годин, після чого
РХМС показує повне перетворення вихідного матеріалу в бажаний продукт. Реакційну суміш гасять повільним додаванням 1 мл НО і 1 мл ЕІОАс, потім перемішують протягом 5 хвилин.
Двофазний розчин потім переносять в ділильну лійку і додають ще 5 мл НО. Суміш екстрагують З рази 10 мл ЕОАсС, і водний шар відкидають. Об'єднані органічні фракції потім промивають З3х10 мл 1:11 Н2О:насиченим розчином солі для видалення залишкового ДМФ.
Органічний шар потім сушать над Маг505, фільтрують і концентрують до ясно-жовтого масла.
Зо Масло потім очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-40 Фо
ЕАс:гексан. Продукт виділяють чистим у вигляді прозорого безбарвного в'язкого масла (288 мг, 44 95 вихід).
Отримання 9: трет-бутил-3-(2-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилат
І -6 с ; ДЕ он й Модттаий . ше ре ХК м. он каталізатор "І з -иЗ КЕ Ї вцркв) на й со сі Х
Вас М 171 суміш ацетату паладію (26,2 мг, 0,116 ммоль) і 1,1"-біс(ди-т-бутилфосфіно)фероцену (55,3 мг, 0,116 ммоль) додають до розчину З-хлор-4-гідроксибензолборонової кислоти (151 мг, 0,874 ммоль), трет-бутил-3-(2-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)упропан- 2-іллуазетидин-1-карбоксилату (288 мг, 0,582 ммоль) і фосфату калію (371 мг, 1,747 ммоль) в 1,4- діоксані (2,0 мл) і воді (0,50 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х5 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням 40 95 етилацетату в гексані з отриманням трет- бутил-3-(2-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)пропан-2-іллуазетидин-1- карбоксилату (230 мг, 0,424 ммоль, 73 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгоНзвМзО5 542,24, знайдено 542,3.
Отримання 10: 4-(4-((2-азетидин-3-іл)/пропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-б-іл)-2-хлорфенол й « ; он о- щ дон
Мою Ио Н С
М. ха с тек, ДдХМ хи т зе пн вк :6)
Х
Вос М
Трет-бутил-3-(2-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)пропан-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат (230 мг, 0,424 ммоль) розчиняють у дихлорметані (1 мл) і повільно додають ТФК (1 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 5 годин, після чого РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують з отриманням 4-(4-(2-азетидин-З3-іл)/пропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-б-іл)у-2д-хлорфенолу у вигляді солі ТФК (100 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для С1і9оНгоМзО» 358,13, знайдено 358,1.
Приклад ЗА: (Е)-1-(3-(2-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)пропан-2- іл)уазетидин-1-іл)-4--(диметиламіно)бут-2-ен-1-он де- ОН дк ОН М. 7
Мао, ЧІ ГАТУ о о Шо тт - | о А он о зад М
Не
З
ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, 100 мг, 0,263 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (34 мг, 0,263 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 хвилин, потім додають сіль ТФК 4-(4-((2-азетидин-3-іл)/пропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-6-іл)-2-хлорфенолу (118
Зо мг, 0,251 ммоль), потім ДІПЕА (0,438 мл, 2,507 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують НРХ (надкритичною рідинною хроматографією) з препаративною шкалою із застосуванням метанолу з рідким двоокисом вуглецю з отриманням (Е)-1-(3-(2-((6-(З-хлор-4- гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-ону (41,3 мг, 0,084 ммоль, 33 95 вихід). (т/27): (МАНІ розрах. для С25НгоСІМаОз 469,20, знайдено 469,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6б1113,07 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,62 (д, 9-23 Гу, 1Н), 7,47 (дд, 9У-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,5 Гу, 1Н), 6,85 (д, 9У-1,1 Гц, 1Н), 6,63- 6,53 (м, 1Н), 6,39 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 4,37-4,23 (м, 2Н), 4,11-3,91 (м, 2Н), 3,69 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н),
З3,02-2,90 (м, 1Н), 2,62 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
Приклад ЗВ: Кристалічний (Е)-1-(3-(2-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)окси)пропан-2-іл)азетидин-1-іл)-4--(диметиламіно)бут-2-ен-1-он, форма 1
Форма 1 є безводною вільною основою кристалічної форми сполуки 3. 80 мг сполуки З у вигляді аморфної вільної основи розчиняють в 0,5 мл етанолу. Отриману суміш перемішують протягом одного дня при кімнатній температурі з отриманням осаду. Тверду речовину виділяють фільтрацією, промивають 1 мл етанолу і сушать у навколишніх умовах протягом кількох годин з отриманням форми 1.
Альтернативно, в 50 мл круголодонну колбу додають сполуку 3, яка очищена 51 (1,3 г, 2,77 ммоль), додають 10 мл ацетону і суміш перемішують при кт. Додають затравку кристалічної вільної основи форми 1. З плином часу утворюється густа біла суспензія. Фільтрація і сушіння дає 1 г кристалічної вільної основи форми 1 з чистотою 298 95.
Приклад ЗВ: Кристалічний (Е)-1-(3-(2-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-ен-1-он, форма 2
Форма 2 є вільною основою гідрату кристалічної форми сполуки 3. 55 мг аморфної вільної основи сполуки З розчиняють в 0,25 мл метанолу. На цій стадії воду додають як антирозчинник в співвідношенні близько 1:2 метанол:вода. Отриману суміш обробляють ультразвуком протягом кількох хвилин при кімнатній температурі з отриманням осаду. Отриману суспензію перемішують протягом 1 дня при кімнатній температурі, фільтрують, промивають 1 мл метанолу і сушать з отриманням форми 2.
Альтернативно, сполуку З розчиняють в етанолі і воді або метанолі і воді повним розчиненням в 10 об'ємах спирту з подальшим повільним додаванням приблизно 8-10 об'ємів води до точки замутнення. Додають затравку форми 2, і з плином часу повільно утворюється
Зо суспензія. Потім повільно додають ще воду (близько 10 об'ємів), і отриману тверду речовину фільтрують і сушать з отриманням форми 2.
Приклад ЗС: Характеризація форми 1
Зразки форми 1 аналізують порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД), диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), термогравіметричним аналізом (ТГА) і динамічною сорбцією вологи (ДСВ).
Порошкова рентгенівська дифракція
Зображення порошкової рентгенівської дифракції форми 1 показане на фігурі 1.
Спостережувані ПРД положення піків два-тета і а-відстані показані нижче.
Тепловий аналіз
Типова ДСК термограма форми 1 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 2. Крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, демонструє пік ендотермічного теплового потоку, ідентифікований як перехід розплаву з температурою початку при близько 154,9 "С і піком при близько 162,9 "С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при близько 162,9 "С. Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при 162,9:х3 "б.
Кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною зі швидкістю нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку при температурі від близько 154,9 "С до близько 171 "С.
Типова крива ТГА форми 1 кристалічної вільної форми показана на фігурі 3. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) з фігури З показує незначну втрату маси близько 0,14 95 при 100 "С. Сполука розкладається при точці початку розкладання близько 175 "С.
Оцінка динамічної сорбції вологи
Типова крива ДСВ для форми 1 кристалічної вільної форми показана на фігурі 4.
Форма 1 демонструє 1,62 95 збільшення маси в інтервалі вологості від 5 95 до 90 95 відносної вологості. Форма 1 вважається злегка гігроскопічною.
Приклад 30: Характеризація форми 2
Зразки форми 2 аналізують порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД), диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), термогравіметричним аналізом (ТГА) ї динамічною сорбцією вологи (ДСВ).
Порошкова рентгенівська дифракція
Зображення порошкової рентгенівської дифракції форми 2 показане на фігурі 5.
Спостережувані ПРД положення піків два-тета і а-відстані показані нижче.
Коо) 777111.6907.ЮюЮЙМЮ.ЮЙКЮКЮр 72801777 248788.7...ЙДГЙ. | 521721 2195 777 |7777717171719,66.... | 77773363 | .154.ЙД.:МЙГ 87 Г177711117177911171111117111111142354 | 7 / 898 щЩщ 11139939. | ..юЮюЮюж6бб4..77777 17777171 3319877777 17711116 1
Тепловий аналіз
Типова ДСК термограма форми 2 кристалічної вільної форми показана на фігурі 6. Крива диференційної сканувальної калориметрії (ДСК), записана зі швидкістю нагрівання 10 С на хвилину, демонструє ендотерму десольватації з точкою початку при близько 52,7 "С і піком при близько 84,4 "С, і ендотермою плавлення з точкою початку при близько 160,0 "С і піком при близько 167,6 "С. Після плавлення відразу відбувається розкладання.
Типова крива ТГА форми 2 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 7. Крива теплового гравіметричного аналізу (ТГА) з фігури 7 показує втрату маси близько 6,73 95 при 75 "С. Сполука десольватує при температурі початку близько 25 "С.
Сполука розкладається при температурі початку близько 185 "С.
Оцінка динамічної сорбції вологи
Типова крива ДСВ для форми 2 кристалічної вільної форми відповідно до даного винаходу показана на фігурі 8. Форма 2 перетворюється в гідрат (форма 25) при ВВ вище 65 95.
Дегідратація відбувається при ВВ нижче 15 95. Загальне поглинання вологи при 5 95-90 95 ВВ становить 7,99 95.
Приклад ЗЕ: Характеризація форми 26
Зразки форми 256 аналізують порошковою рентгенівською дифракцією (ПРД).
Порошкова рентгенівська дифракція
Зображення порошкової рентгенівської дифракції форми 25 показане на фігурі 17.
Спостережувані ПРД положення піків два-тета і а-відстані показані нижче. лей Ї71717171717117169677771 711111 102263 11111323. | ...юЮюЮюрИ/юД669 2 7 (/1171010034318 |777111111741
Отримання 11: 4,6-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-д|Іпіримідину 75 «В, с ЯМ. В бо сі. ом м
ДА ЛОДА
Ма шо Ма й ртзон
СІ СІ
4,6-дихлор-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин (2,50 г, 13,23 ммоль) додають у колбу і розчиняють в 1,4-діоксані (52,9 мл). Потім додають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (рТ5он, 0,25 г, 1,392 ммоль) до прозорого блідо-жовтого розчину, потім 3,4-дигідро-2п-піран (1,8 мл, 19,84 ммоль), і реакційну суміш нагрівають до 40 "С і перемішують протягом ночі. Отриману суміш потім охолоджують і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-100 96 ЕІЮАс:гексан з отриманням 44 ,6-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідину (2,6 г, 9,52 ммоль, 72,0 95 вихід). (т/727): МАНІ" розраховано для СіоНіоСіз»МаО 274,0, знайдено 188,9 (втрата фрагмента
ТП).
Отримання 12: трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат о он САМО й 2) Ман те | "м
А М.- й
Я ке! ою
М
С. ам. М мо, оо с ще
У суху круглодонну колбу додають 1-рос-азетидин-З-іл-метанол (1,96 г, 10,47 ммоль) і розчиняють в ДМФ (20,0 мл). Перемішуваний розчин охолоджують до 0 "С і потім додають гідрид натрію (0,762 г, 19,04 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 30 хвилин з отриманням блідо-рожевої пінистої суміші. Суміш охолоджують до 0"С і розчин 4,6б-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої3,4- дФ|Іпіримідину (2,6 г, 9,52 ммоль) в ДМФ (10 мл) додають через канюлю. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом З годин. Реакційну суміш потім гасять 120 мл НО і екстрагують З рази 30 мл ЕЮАс. Органічний розчин потім промивають З рази 100 мл розчином насиченого розчину солі:НгО (1:1). Органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують і концентрують до блідо-жовтого масла. Неочищений продукт очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-50 96 ЕАс:гексан з отриманням трет- бутил-3-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (1,95 г, 4,60 ммоль, 48 95 вихід).
Отримання 13: трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-
Зо піразоло|3,4-«|Іпіримідин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат то і о / но З шк М. 95 М,
Мей он я
В. васізх(аррі), Се»СО» 79 Й ДТ ОНО осн ух о й 5 м М охо оо ри раз
У круглодонній колбі трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (1,95 г, 4,60 ммоль) розчиняють в 1,4- діоксані (23,0 мл). Додають 4-гідроксифенілборонову кислоту (0,95 г, 6,90 ммоль), потім воду (7,7 мл). Додають дихлор(|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій (0,56 г, 0,69 ммоль), і колбу обладнують зворотним конденсатором, вміщують під азот, нагрівають до 110 "С і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, і органічний розчинник видаляють у вакуумі. НгО (20 мл) додають до залишку і екстрагують три рази ДХМ (30 мл). Органічний шар сушать над Ма»5О5, фільтрують, і концентрують до чорного масла.
Неочищений продукт очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0- 100 95 ЕІОАс:гексан з отриманням трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)уокси)уметил)азетидин-1-карбоксилату (2,03 г, 4,22 ммоль, 9295 вихід) у вигляді жовтого/оранжевого масла. (т/2): (МАНІ розраховано для Сг25НзіМ5О5 482,2, знайдено 482,2.
Отримання 14:4-(4-(азетидин-3З-ілметокси)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-ілуфенол но со НО. м о М я М, с а М 5 тТеК:ІДХМ (1:2) 5 5 5 та
У круглодонній колбі, трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)уокси)метил)азетидин-і-карбоксилат (2,03 г, 4,22 ммоль) розчиняють у ДХМ (10,0 мл) і повільно додають ТФК (5,0 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин з отриманням оранжевого/фіолетового розчину. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням сірої/оранжевої твердої речовини. Вказану в заголовку сполуку виділяють у вигляді солі ТФК з 100 95 виходом (1,25 г, 4,22 ммоль). (т/2): (МАНІ: розраховано для С15БНІБМ5О» 298,1, знайдено 298,3.
Приклад 4: 1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-іл)/окси)уметил)азетидин- 1-ілупроп-2-ен-1-он
КО джин МО. сту
Прийом, | зеенннннннннннннннннннн вве дней тем,
Мария Її й Мей с» и
М Бо
М хо сх злу а
У круглодонній колбі 4-(4-(азетидин-З-ілметокси)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-6- іл)уфенолтрифтороцтову кислоту (1,25 г, 4,20 ммоль) розчиняють у ДМФ (21,0 мл) і додають діізопропілетиламін (3,67 мл, 21,0 ммоль). Реакційну суміш охолоджують до 0 "С і перемішують протягом 5 хвилин, потім повільно додають акрилоїлхлорид (0,273 мл, 3,36 ммоль), потім перемішують протягом 15 хвилин при 0 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Неочищений продукт розчиняють у 1:11 Месм:него і очищують препаративною ВЕРХ зі зворотною фазою із застосуванням градієнта 20-80 95
Месм:нго. Бажані фракції об'єднують і ліофілізують з отриманням вказаної в заголовку сполуки (434 мг, 1,235 ммоль, 29 95 вихід). (т/2): МАНІ" розраховано для СівНі7М5Оз 352,1, знайдено 352,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,32-8,23 (д призн., 2Н), 8,07 (с, 1Н), 6,89-6,81 (д призн., 2Н), 6,30 (дд, уУ-17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,07 (дд, У-17,0, 2,3 Гц, 1Н), 5,63 (дд, 9У-10,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,81 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,36 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,12 (дд, У-8,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,82 (дд, 9У-10,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,24-3,10 (м, 1Н).
Отримання 15: трет-бутил-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат он 6-
Х а) Ман тн дсетнтнннннтнтнт зв ий
Її Я Є ото й о кооу 4 в) М я Вг о нан я Вос
Е
1-Вос-азетидин-3-іл-метанол (3,44 г, 18,39 ммоль) додають у висушену в печі колбу і розчиняють у ДМФ (41,8 мл). Розчин охолоджують до 0 "С і перемішують протягом 10 хвилин, потім додають гідрид натрію (0,50 г, 20,89 ммоль). Пінисту суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджують до 0 "С, і розчин 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (2,5 г, 8,36 ммоль) в ДМФ (10 мл) додають через канюлю. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 1,5 години. Реакційну суміш гасять додаванням 120 мл НО і екстрагують З рази 50 мл
ЕЮАс. Органічну фазу об'єднують і промивають З рази 100 мл розчину насиченого розчину солі:НгО (1:1). Органічну фазу потім збирають і сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують до прозорого блідо-жовтого масла (3,9 г, 8,36 ммоль). Неочищений продукт застосовують без подальшого очищення. (Ііп/2): (МАНІ розраховано для Сг2г1іНгвВі/ МзОх4 466,14, знайдено 466,1.
Отримання 16: трет-бутил-3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
У У Кей о- о- І ря
М с Вг М Е й ве РаСЬ(Оррі), КРОг ї о о 5" Я м
Во Вос
Трет-бутил-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин- 1- карбоксилат (3,9 г, 8,36 ммоль) додають в колбу і розчиняють в 1,4-діоксані (44,6 мл). Додають
З-фтор-4-гідроксифенілборонову кислоту (1,96 г, 12,54 ммоль), потім воду (11,2 мл) і фосфат калію, триосновний (5,33 Г, 25,09 ммоль). Додають дихлорі|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладій (1,02 г, 1,25 ммоль), і колбу обладнують зворотним конденсатором і вміщують в атмосферу азоту. Реакційну суміш нагрівають до 110с і перемішують протягом 18 годин. Після охолоджування до кімнатної температури органічний розчинник видаляють у вакуумі з отриманням чорного масла. До масла додають 10 мл НО, і розчин екстрагують З рази 40 мл ДХМ. Органічну фазу збирають і сушать над Ма»5О», фільтрують і концентрують до чорного масла. Масло очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-100 95 ЕЮАс:Нех з отриманням трет-бутил-3-(((6-(3-фтор- 4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин- 1- карбоксилату (2,58 г, 5,19 ммоль, 62 95 вихід) у вигляді прозорого жовтого масла. (іт/2): МАНІ" розраховано для С27Нзг2ЕМзО5 498,2, знайдено 498,2.
Отримання 17: 4-(4-(азетидин-З-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)-2-фторфенол
КОХ он он
Ки Ше Ше о- | пн н І ся
М дО М й йтЕ
М. М я дУМм:ІтТеК (1:22) о » о
Є й б о
М М
Вос Н
В 50-мл круглодонній колбі трет-бутил-3-(6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (2,58 г, 5,19 ммоль) розчиняють у ДХМ (10,0 мл). ТФК (5,00 мл) повільно додають до прозорого жовтого розчину при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин, і отриманий темно- жовтий/фіолетовий розчин концентрують у вакуумі з отриманням солі ТФК 4-(4-(азетидин-3- ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)-2-фторфенолу (3,46 г) у вигляді сірої/жовтої твердої речовини (100 95 вихід). (т/72): (МАНІ розраховано для С17НівЕМзО:» 314 1, знайдено 314,2.
Приклад 5: (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он он он . СХ н ЩО но: в М. й
М ЩІ р ГАТУ М о | о /о
А рис а
М НС М й в а 5 (2Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енову кислоту (464 мг, 2,80 ммоль) і ГАТУ (976 мг, 2,57 ммоль) додають у круглодонну колбу, розчиняють у ДМФ (5,5 мл) і перемішують протягом 15 хвилин.
Розчин 4-(4-(азетидин-З3-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)-2-фторфенолу (1,0 г, 2,34 ммоль) в ДМФ (5,5 мл) потім повільно додають до перемішуваної реакційної суміші, потім діїізопропілетиламін (2,0 мл, 11,70 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин і потім концентрують у вакуумі. Неочищений продукт розчиняють в 1:11 Месм:Него і очищують препаративною ВЕРХ зі зворотною фазою із застосуванням градієнта 20-80 95 МесСМ:Нго. Бажані фракції об'єднують і ліофілізують з отриманням солі ТФК вказаної в заголовку сполуки (271 мг, 0,50 ммоль, 21 95 вихід). (т/2): (МАНІ розраховано для СгзНа5ЕМаОз 425,2, знайдено 425,2, 1Н ЯМР (400 МГц,
Мео0-аз) б 7,94 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-12,5, 2,2 Гу, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,24 (т, У-1,0 Гц, 1Н), 7,03-6,93 (м, 1Н), 6,80-6,68 (м, 2Н), 6,53 (дт, У-15,2, 1,1 Гц, 1Н), 4,53 (т, 9-8,7 Гу, 1Н), 4,47- 4,34 (м, 2Н), 4,35-4,22 (м, 2Н), 4,09 (дд, 9У-10,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 9У-7,2, 1,1 Гц, 2Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 2,88 (с, 6Н).
Отримання 18: 6-Бром-4-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол и 2 й н ге ки й а-
М. й -я Мити в
М птн М. в кана я «о ртеоН й -о7 о!
Суміш 6б-бром-4-нітро-1Н-індазолу (3,00 г, 12,4 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану, 97 95 (3,40 мл, 37,2 ммоль) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (рТ5онН, 0,236 г, 1,24 ммоль) в ДХМ
Зо (41,3 мл) перемішують при кт протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і концентрують. Реакційну суміш приймають як 100 95 перетворення (4,05 г) і переносять на наступну реакцію без подальшого очищення.
Отримання 19: 6-(4-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-4-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-індазол
С КУ : р о. ра о 8-- де | о
НО в Фо ях - А -- 5 - я ль - М.
Е - Хр он , «уУ:о «о
Суміш 6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-4-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазолу (1,00 г, 3,07 ммоль), 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)фенілборонової кислоти (1,16 г, 4,60 ммоль) і триосновний фосфат калію (1,30 г, 6,13 ммоль) в діоксані (14,9 мл) їі НО (4,98 мл) продувають Ме протягом 10 ХВ. Потім додають П,1- бісідифенілфосфін)фероценідихлорпаладій(І!) (0,224 г, 0,307 ммоль), після чого колбу герметично закривають. Реакційну суміш нагрівають до 110 "С і перемішують протягом 1 год.
Після підтвердженого РХМС повного перетворення в бажаний продукт реакційну суміш гасять 20 мл НО і 20 мл ЕІОАс. Обидва шари фільтрують через шар целіту і переносять в ділильну лійку. Суміш екстрагують З рази 20 мл ЕЮАс, і водний шар відкидають. Об'єднані органічні фракції концентрують і потім очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-10 95 ЕІОАс:гексан. Продукт виділяють чистим у вигляді блідо-жовтого масла (1,03 г, 74,4 95 вихід). (т/72): (МАНІ: розрах. для СгаНзіМзО45і 454,61, знайдено 454,3.
Отримання 20: 6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-амін бу ов що, с ск рас 9 А
М хх пн чо М - м. М.
М ж хо. р «о МН» 6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-4-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (0,980 г, 2,16 ммоль) і 10 95 мас. паладій на вугіллі (вологий) (0,980 г) розчиняють у ТГФ (2,8 мл) і ізопропіловому спирті (11,2 мл). Реакційну посудину повторно заповнюють М2 протягом 5 хв., після чого її герметично закривають і вміщують в атмосферу водню. Реакційну суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом З год. Після того, як РХМС покаже повне перетворення в бажаний продукт, реакційну суміш фільтрують. Фільтр потім промивають додатковим ТГФ. Після концентрації і очищення флеш-хроматографією на колонці (40 г) із застосуванням градієнта 0-25 96 ЕІОАС:гексан продукт виділяють (0,562 г, 61,5 905 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгаНззМзО»2г5і 424,63, знайдено 424 4.
Отримання 21: трет-бутил-(28)-2-(6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)укарбамоил)морфолін-4-карбоксилат не НИ щі Мои те В. ки шо пас прте м й
Коо) З (8)-М-Ббос-2-морфолінкарблонову кислоту (0,819 г, 3,54 ммоль) і 3-оксид гексафторфосфату 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-ї Н-1 2,3-триазоло|4,5-Б|піридинію (ГАТУ, 2,69 г, 7,08 ммоль) розчиняють у ДМФ (11,8 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім додають 6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- амін (1,00 г, 2,36 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. РХМС показує повне перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш гасять 10 мл НО і 10 мл ДХМ. Після перенесення в ділильну лійку суміш екстрагують три рази 10 мл ДХМ, і водний шар відкидають. Об'єднані органічні фракції концентрують і потім очищують флеш- хроматографією на колонці (40 г) із застосуванням градієнта 0-45 96 ЕІОАс:гексан. Продукти 5О0 виділяють у вигляді блідо-жовтого масла (1,01 г, 67 95 вихід). (т/2): (МаАНІ: розрах. для
СзаНавМаОвобі 637,87, знайдено 637,6.
Отримання 22: (В)-М-(6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-ілуморфолін-2-карбоксамід р о, З ос - | он
М в Ії хх
М неї М.
Ос МН " о МН го шк то им нм
Трет-Бутил-(2Н)-2-((6-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-індазол-4-ілукарбамоил)морфолін-4-карбоксилат (1,00 г, 1,58 ммоль) розчиняють в Меон (2,0 мл). При перемішуванні повільно додають розчин НСІ в 4,0 М діоксані (12,1 мл, 48,5 ммоль).
Реакційну суміш нагрівають до 60 "С і перемішують протягом 30 хв., після чого РХМС показує повне перетворення в бажаний продукт. Суміш концентрують з отриманням продукту у вигляді оранжевого масла. Реакційну суміш приймають як 100 95 перетворення (0,533 г) і переносять в наступну реакцію без подальшого очищення.
Приклад 6: (Н)-4-акрилоїл-М-(6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-ілуморфолін-2-карбоксамід с ШКя З питний н
Моди те нен лю
М.О шк ні ій ОМ 6 (В)-М-(6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уморфолін-2-карбоксамід (0,533 г, 1,58 ммоль) розчиняють у ДМФ (7,9 мл). Додають М, М-діїзопропілетиламін (ДІПЕА, 2,75 мл, 15,8 ммоль), потім повільно додають акрилоїлхлорид (0,0900 мл, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв., потім перетворення відстежують РХМС. Після підтвердження повного перетворення РХМС реакційну суміш концентрують і очищують препаративною ВЕРХ зі зворотною фазою із застосуванням градієнта 10-50 95 АЦН:Н2О. Фракції бажаного продукту збирають і концентрують ліофілізацією. Продукт виділяють (130 мг, 21 95 вихід). (т/727): (МАНІ: розрах. для СгіНгоМаОх4 393,42, знайдено 393,4. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол- дл) 6 8,13 (с, 1Н), 7,74 (д, У-16,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 6,91 (дд, 9-8,7, 2,9
Гц, ЗН), 6,30 (дт, У-16,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,84 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 4,45-4,25 (м, 2Н), 4,21 (д, 9У-11,8 Гц, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 3,78 (т, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,29-2,99 (м, 1Н).
Отримання 23: трет-бутил-(35)-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилат но т ух чо;
КІ 0- г а) Ман М. зи ВИ м щ М. ри ке ра (о) о Ь Е "п
М от.
Х 6 х і й о.
В щу пив й чо;
Гідрид натрію (0,072 г, 3,01 ммоль) додають до розчину (55)-М-рос-піролідин-З-метанолу (0,444 г, 2,21 ммоль) у ДМФ (6 мл) в атмосфері М2 при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при
Зо кт протягом 20 хвилин. Додають 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (0,600 г, 2,01 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 години. Додають воду (1 мл), і реакційну суміш концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 40 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-(6- бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилату (0,964 г, 1,87 ммоль, 93 95 вихід). (т/27): (МАНІ розрах. для СггНзоВі/ МзО»4 480,15, знайдено 480 1.
Отримання 24: трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилат ит Ви тн рн не й СУК с їй Що не сНВ бен каталізатор диня м о чи
Ацетат паладію (0,084 г, 0,375 ммоль) додають до розчину 4-гідроксифенілборонової кислоти (0,388 г, 2,81 ммоль), трет-бутил-(35)-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-І-карбоксилату (0,900 г, 1,87 ммоль), 1,1'-біс(ди-т- бутилфосфіно)фероцену (0,178 г, 0,375 ммоль) і фосфату калію (1,193 г, 5,62 ммоль) в 1,4- діоксані (12 мл) і воді (3,00 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (10 мл), і суміш екстрагують метиленхлоридом (3х10 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилату (0,800 г, 1,62 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді прозорої жовтої рідини. (т/2): (М-АНІ" розрах. для СгвНз5МзО5 494,27, знайдено 494,2.
Отримання 25: (5)-4-(4-(піролідин-З-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенол тя ші ! с | як ром
Пи й Не! "ще щ ся ЩІ ся Дізксан я В ЩІ шк
Аи 4,0М НСЇ в діоксані (8,10 мл, 32,4 ммоль) додають до розчину трет-бутил-(35)-3-(((6-(4- гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)окси)метил)піролідин- 1- карбоксилату (0,800 г, 1,62 ммоль) в діоксані (6 мл), і реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням (5)-4-(4-(піролідин-
З-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенолу у вигляді солі НСІ (0,501 г, 1,62 ммоль, 100 95 вихід). (т/2):
ІМ-АНІ" розрах. для СівНі»МзО» 310,16, знайдено 310,3.
Приклад 7: (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)упроп-2-
Зо ен-1-он піти роза и ий й а Й К схе в шк ета зкрилоїхлорня М ок Її т тсофін. т й
ШК основа юна пт
М, М-діїзопропілетиламін (2,83 мл, 16,2 ммоль) додають до розчину солі НСІ (5)-4-(4- (піролідин-3-ілметоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенолу (0,560 г, 1,62 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0 "с, потім додають акрилоїлхлорид (0,171 мл, 2,11 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, потім концентрують до об'єму близько 2 мл. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 30-90 Фо ацетонітрил у воді з 0,05595 трифтороцтової кислоти з отриманням (5)-1-(3-((6-(4- гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1-ілупроп-2-ен-ії-ону у вигляді солі ТФК
(226 мг, 0,473 ммоль, 29,2 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгіНгіМзОз 364,17, знайдено 364,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,00 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,04-7,94 (м, 1Н), 7,59-7,48 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,89-6,79 (м, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,65-6,54 (м, 1Н), 6,13 (дд, У-16,6, 1,7 Гу, 1Н), 5,69-5,62 (м, 1Н), 4,25-3,78 (м, 4Н), 3,76-3,28 (м, 2Н), 2,88-2,63 (м, 1Н), 2,22-1,72 (м, 2Н).
Отримання 26: трет-бутил-3-(2-(6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилат и он і; -к а) Ман ше Ве
М - і ого ГИ гом ке М Вг о в М, 1 М -т- Вос
Е
У суху сцинтиляційну колбу, продуту М», додають / трет-бутил-3-ціано-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (851 мг, 4,01 ммоль), розчинений в 5 мл ДМФ, і розчин охолоджують до 0 "С. 60 9о масових гідрид натрію в мінеральному маслі (267 мг, 6,69 ммоль) повільно додають до перемішуваного розчину, і реакційну суміш нагрівають до кт після додавання. Пінисту реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, потім знову охолоджують до 0 "С. Розчин б6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (800 мг, 2,67 ммоль) в 2 мл ДМФ повільно додають у сцинтиляційну пробірку, що містить розчин органічного натрію.
Після додавання реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують протягом 2 годин, після чого
РХМС показує повне перетворення вихідного матеріалу у бажаний продукт. Реакційну суміш гасять повільним додаванням 2 мл НО і 2 мл ЕІОАсС, потім перемішують протягом 5 хвилин.
Двофазний розчин потім переносять у тривалу лійку і додають ще 10 мл Н2гО. Суміш екстрагують З рази 20 мл ЕОАсС, і водний шар відкидають. Об'єднані органічні фракції потім промивають З3х10 мл 1:11 Н2О:насиченим розчином солі для видалення залишкового ДМФ.
Органічний шар потім сушать над Маг505, фільтрують і концентрують до ясно-жовтого масла.
Масло потім очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-40 Фо
ЕОАс:гексан. Продукт виділяють чистим у вигляді прозорого безбарвного в'язкого масла (1,096 г, 83 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для Сг2Н27ВгМаОх 491,13, знайдено 491,1.
Отримання 27: трет-бутил-3-ціано-3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)уметил)азетидин-1-карбоксилат в о; дон ши пи ВІ | ня Є м й он каталізатор Мор тя
Хе но -е їй Е уч
КИ що;
Ве Во 171 суміш ацетату паладію (25,1 мг, 0,112 ммоль) і 1,1"-біс(ди-т-бутилфосфіно)фероцену 98 95 (53,1 мг, 0,112 ммоль) додають до розчину 3-фтор-4-гідроксибензолборонової кислоти
Зо (262 мг, 1,679 ммоль), трет-бутил-3-(2-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)уазетидин-1-карбоксилату (550 мг, 1,119 ммоль) і фосфату калію (713 мг, 3,36 ммоль) в 1,4-діоксані (4,5 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х5 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням 40 95 етилацетату в гексані з отриманням трет- бутил-3-ціано-3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (267 мг, 0,511 ммоль, 46 95 вихід). (т/72): (ІМ-АНІ" розрах. для СгвНаїЕМаО5 523,24, знайдено 523,4.
Отримання 28: 3-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл/окси)уметил)азетидин-3- карбонітрил и о; д-. ОН 0о- зон он
М Хе Е й Я
Шия М тек, ДУМ х
Ген я о с 2
Що
Вос М
Трет-бутил-3-ціано-3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (267 мг, 0,511 ммоль) розчиняють у дихлорметані (1 мл) і повільно додають ТФК (1 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 5 годин, після чого
РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують з отриманням 3-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-3- карбонітрилу у вигляді солі ТФК (100 95 вихід). (т/72): (МАНІ розрах. для СівНіБЕМаО» 339,13, знайдено 339,2.
Приклад 8: (Е)-1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)уокси)метил)азетидин-3-карбонітрил дЕ і он до он М д ЧІ
Н | т
Бут о
М ГАТУ де нт п що й о з М й ОЙ. лк зон дит,
НС
8
ГАТУ (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат, 121 мг, 0,318 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (41,1 мг, 0,318 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 хвилин, потім додають сіль ТФК /3-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)метил)азетидин-3- карбонітрилу (160 мг, 0,354 ммоль), потім ДІПЕА (0,618 мл, 3,54 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці 2ограх Вопи5-КР (2,1х30 мм, 1,8 мікрона) з препаративною шкалою із застосуванням 15-75 95 ацетонітрилу у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням (Е)-1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-3-((6-(3-фтор-4- гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)уметил)азетидин-3-карбонітрилу (56,2 мг, 0,121 ммоль, 34 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгаНгаЕМ5Оз 450,19, знайдено 450,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 1 9,94 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н),7,85 (с, 1Н), 7,47 (дд, 9У-12,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,59-6,48 (м, 1Н), 6,31 (д, 9У-15,4 Гц, 1Н), 4,67- 4,60 (м, ЗН), 4,40 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-10,4 Гу, 1Н), 3,78 (д, У-6,8
Гц, 2Н), 2,66 (с, 6Н).
Отримання 29: трет-бутил-4-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат он ( ); 75 а) Ман м щи т О еЬв6щ
М К- х Ех
А. г У о) ра й щу в о С - й г вм 1 о й он я, (о)
Е
У суху сцинтиляційну пробірку, продуту М2, додають 1-рос-4-метилпіперидин-4-ол (567 мг, 2,63 ммоль), розчинений в З мл ДМФ, і розчин охолоджують 0 "С. 60 95 масових гідрид натрію в мінеральному маслі (175 мг, 4,39 ммоль) повільно додають до перемішуваного розчину, і реакційну суміш нагрівають до кт після додавання. Пінисту реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, потім знову охолоджують до 0 "С. Розчин 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазолу (525 мг, 1,755 ммоль) в 1 мл ДМФ повільно додають в сцинтиляційну пробірку, що містить розчин органічного натрію. Після додавання реакційну суміш нагрівають до кт і перемішують протягом 2 годин, після чого РХМСОС показує повне перетворення вихідного матеріалу в бажаний продукт. Реакційну суміш гасять повільним додаванням 2 мл НО і 2 мл
ЕОАс, потім перемішують протягом 5 хвилин. Двофазний розчин потім переносять у ділильну лійку і додають ще 10 мл НгО. Суміш екстрагують З рази 20 мл Е(ОАсС, і водний шар відкидають.
Об'єднані органічні фракції потім промивають 3х10 мл 1:1 Нг2О:насиченим розчином солі для видалення залишкового ДМФ. Органічну фазу потім сушать над Ма25О»54, фільтрують і концентрують до злегка жовтого масла. Масло потім очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-40 95 Е(ОАс:гексан. Продукт виділяють чистим у вигляді прозорого безбарвного в'язкого масла (389 мг, 4595 вихід). (т/727): (МАНІ розрах. для
СгзНзгВі МзОа 494,17, знайдено 494 4.
Отримання 30: трет-бутил-4-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)окси)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат й чо; ден В
Й Мода «ВЕ я. ак Ж І
Кк й Кі каталізатор Ж в що ак о І ЖК Ї т що!
Н Н іх ее . й ! й з УМ ч-к че ой пт ? Її о 171 суміш ацетату паладію (9,1 мг, 0,040 ммоль) і 1,1'-біс(ди-т-бутилфосфіно)фероцену 98 95 (19,2 мг, 0,040 ммоль) додають до розчину 4-гідроксибензолборонової кислоти (42 мг, 0,30 ммоль), трет-бутил-4-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)окси)-4- метилпіперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,202 ммоль) і фосфату калію, триосновного, 97 р, безводного (129 мг, 0,607 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (0,5 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин, і потім перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х5 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують
Зо комбіфлеш-хроматографією на колонці (12 г) із застосуванням 40 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-4-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (96 мг, 0,189 ммоль, 94 95 вихід). (т/727): (МАНІ розрах. для СгоНз7МзО5 508,28, знайдено 508,3.
Отримання 31: 4-(4-((4-метилпіперидин-4-іл)оксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенол
Ве ШІ ци Н
Мов Вк ц ЕЕ мик инК я Не І-У и і
ЩІ ЗоБеня лет
КО М
5
Трет-бутил-4-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)окси)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (96 мг, 0,189 ммоль) розчиняють в 1,4-діоксані (1 мл) і повільно додають 4М НСЇ в 1,4-діоксані (1,18 мл, 4,73 ммоль). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 5 годин, після чого РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують з отриманням 4-(4-((4-метилпіперидин-4-іл)оксі)-1 Н-індазол-б-іл)фенолу у вигляді солі НСІ (100 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СіоНаїМзО» 324,17, знайдено 324,3.
Приклад 9: (Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)-4- метилпіперидин-1-іл)бут-2-ен-1-он де он
ОО Бр
І ке
М Ф ГАТУ
, нич о -
ФІ о Ноя
НК гот ор 4 на щ 9
М
ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, 72 мг, 0,189 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (24 мг, 0,186 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 хвилин, потім додають НСІ сіль 4-(4-((4-метилпіперидин-4-іл)оксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу (68,0 мг, 0,189 ммоль), потім ДІПЕА (0,330 мл, 1,890 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці 70ограх Вопи5-КР (2,1х30 мм, 1,8 мікрона) з препаративною шкалою із застосуванням 5-65 95 ацетонітрилу у воді з 0,05 96 трифтороцтовою кислотою з отриманням (Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)-4- метилпіперидин-1-іл)бут-2-ен-1-ону (39,0 мг, 0,063 ммоль, 34 95 вихід). (т/7): (МАНІ розрах. для
Сг5НзоєМаОз 435,24, знайдено 435,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,99 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,90 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 6,86-6,78 (м, ЗН), 6,58-6,47 (м, 1Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 3,83 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,78-3,55 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н), 1,40 (с,
ЗН).
Отримання 32: 4,6-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин сі З а -й до х
Я сн ж Ом зим сим М
Сі М ц рон ра с У
З,4-дигідро-2п-піран (2,0 г, 24,07 ммоль) додають до розчину 4,6-дихлор-1Н-піразолоїЇ3,4-
БІпіридину (2,50 г, 13,23 ммоль) у метиленхлориді (30 мл), потім моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (0,275 г, 1,60 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 год. Додають воду (50 мл), і суміш екстрагують метиленхлоридом (3х50 мл).
Екстракти метиленхлориду об'єднують, промивають насиченим розчином солі (1х50 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням прозорої жовтої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 10 95 ЕІОАсС в гексані з отриманням 4,6-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину (3,0 г, 1141 ммоль, 67 95 вихід). (т/2): (МАНІ розраховано для С1НіїСі2МзО 272,04, знайдено 272,21.
Отримання 33: трет-бутил-3-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-5|Іпіридин- 4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат ак ї-
НО. М ря С
Х а) ман що ко р я т ло
М З о ото в) -К Х - Мотив м с -йк
Ман (60 9о дисперсія в мінеральному маслі, 160 мг, 4,0 ммоль) додають до розчину 1-рос- азетидин-3-іл-метанолу (760 мг, 4,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) і діетиловому ефірі (5 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 15 хвилин. Додають 4,6-дихлор-1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин (1,0 г, 3,7 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 год. Додають воду (10 мл), і реакційну суміш екстрагують метиленхлоридом (3х10 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, промивають насиченим розчином солі (1х10 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням прозорої жовтої рідини.
Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 30 96 ЕТАс в гексані з отриманням /трет-бутил-3-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-
ВІпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (1,1 г, 2,60 ммоль, 70 95 вихід). (пт/2): (МАНІ: розраховано для СгоНг7СІМаОл 423,18, знайдено 423,25.
Отримання 34: трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат хо х ї дит ОН
Мои мо Й ом й - сс м п бан тент воша о. шими о.
АХ но т а в а в я. о 7 лЕоя
Розчин карбонату натрію (500 мг, 4,72 ммоль) у воді (4 мл) додають до 4- гідроксифенілборонової кислоти (392 мг, 2,84 ммоль) і трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)іазетидин-і-карбоксилату (1,0. г, 2,36 ммоль) в діоксані (20 мл), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин. Додають
Расіхаррі).ДХМ (196 мг, 0,24 ммоль), і реакційну суміш дегазують додатково протягом 5 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують до КТ і потім фільтрують через шар Целіту. Відфільтрований продукт промивають метиленхлоридом і фільтрати об'єднують і промивають водою (1х10 мл), насиченим розчином солі (1х10 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням прозорої коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 9о
ЕЮОАс в гексані з отриманням трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразоло|3,4-5|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (1,02 г, 2,12 ммоль, 76 95 вихід). (т/2): (МАНІ" розраховано для СгвНзгМаС5 481,25, знайдено 481,65.
Отримання 35: 4-(4-(азетидин-3-ілметокси)-1 Н-піразолої|3,4-б|піридин-6б-іл)уфенол ие о- ДК де- ОН
М. -х с У ше тек, дхм МАЯ ж о 5 Х
М
Вос Й
ТФК (4,0 мл) повільно додають до розчину трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,04 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) при 0 "С, ії реакційну суміш перемішують при кт протягом З годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриману тверду речовину розтирають з 5 9о
Зо метанолом:метиленхлоридом з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (330 мг, 0,804 ммоль, 77 95 вихід). (т/7): (МАНІю розраховано для Сів6НієМаО» 297,14, знайдено 297,15.
Приклад 10: 1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл)/окси)метил)азетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он он он н щ н М я Мои Же
М з Що що о Щ о с ув
Ї НО У
«и М м зад 10
До розчину солі ТФК 4-(4-(азетидин-З-ілметокси)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-6б-іл)фенолу (35,5 мг, 0,087 ммоль) в ДМФ (1 мл) додають ДІПЕА (0,151 мл, 0,865 ммоль), потім додають акрилоїлхлорид (7,0 мкл, 0,087 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці 2ограх Вопи5-КР (2,1х30 мм, 1,8 мікрон) з препаративною шкалою із застосуванням 5-75 95 ацетонітрилу у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням //- 1-(3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону (13,4 мг, 0,028 ммоль, 335905 вихід). (т/27): ІМ-АНІ розрах. для
СтеНгвМаОз3351,15, знайдено 351,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,02 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,9 Гц, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,32 (дд, 9У-17,0, 10,3 Гц, 1Н), 6,09 (дд, 917,0, 2,3 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 9У-10,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,55 (д, 9У-6,7 Гу, 1Н), 4,38 (т, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,15- 4,02 (м, 2Н), 3,80 (дд, 9У-10,0, 5,4 Гц, 2Н), 3,22-3,07 (м, 1Н).
Отримання 36: 6-бром-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол
У н Ве Фі 0- гав й Я хи их птн т жо М. І че до
СІ рон сі
З,4-дигідро-2п-піран (19,79 мл, 216,5 ммоль) додають до розчину б-бром-4-хлор-1 Н-індазолу (10,0 г, 43,3 ммоль) в етилацетаті (200 мл) при 0 "С, потім моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (1,64 г, 8,66 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 4 год. Додають насичений водний бікарбонат натрію (100 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (3х100 мл).
Екстракти етилацетату об'єднують, промивають водою (1х100 мл), насиченим розчином солі (1х100 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням жовтої твердої речовини. Неочищену тверду речовину очищують розтиранням в н-пентані з отриманням 6- бром-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (13,0 г, 41,2 ммоль, 95 95 вихід). (т/л):
ІМ-АНІ" розраховано для С12Н12ВгСІМ2О 314,99, знайдено 314,93.
Отримання 37: 4-(4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-б-іл)уфенол я, и 5 й х гу ян ОН
Б ста Ве рн каталізатор те ри ДІ с ме с
Розчин карбонату натрію (8,77 г, 82,8 ммоль), 4-гідроксифенілборонової кислоти (6,85 г, 49,7 ммоль) і б6-бром-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (13,0 г, 41,4 ммоль) в діоксані (200 мл) і воді (50 мл) дегазують азотом протягом 15 хвилин. Додають Расіг(аррі).ДхХМ (3,37 г,
Зо 4,14 ммоль), і реакційну суміш дегазують ще протягом 5 хвилин і потім перемішують при 125 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до КТ, додають етилацетат, і реакційну суміш фільтрують через шар Целіту. Додають воду (100 мл), і суміш екстрагують етилацетатом.
Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням прозорої коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 0-30 906 ЕТОАс в гексані з отриманням 4-(4-хлор-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-б-іл)уфенолу (7,5 г, 22,9 ммоль, 55 95 вихід). (т/2): МАНІ: розраховано для СівіНі7СІМ2О» 329,11, знайдено 329,08.
Отримання 38: трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)ууметил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат ях Є 2 -- ИН ій М ет УК я: й рос що я І А : Ть пай: А І)
Є, шля А А ої Фо Кк. 122 суміш ацетату паладію (68,3 мг, 0,304 ммоль) і 2-(ди-т-бутилфосфіно)біфенілу (182,0 мг, 0,608 ммоль) додають до розчину 4-(4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-б6-іл)уфенолу (500 мг, 1,521 ммоль), трет-бутил-3-(метиламіно)метил)азетидин-1-карбоксилату (457 мг, 2,281 ммоль) і трет-бутоксиду натрію, 299,9 95 (731 мг, 7,60 ммоль) в толуолі (15 мл). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (5 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х5 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують комбірлеш-хроматографією на колонці (24 г) із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)(метил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилату (368 мг, 0,747 ммоль, 49 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгвНзвМаОх4 493,28, знайдено 493,4.
Отримання 39: 4-(4-(азетидин-3З-ілметил)(метил)аміно)-1Н-індазол-б-ілуфенол
У ще он о- т | Н
М. и Мих
М. | М | ри
М -д тек, ДУМ є ст о у
М
Вос М
Трет-бутил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)ууметил)аміно)метил)азетидин-іІ-карбоксилат (368 мг, 0,747 ммоль) розчиняють в дихлорметані (1,5 мл) і повільно додають ТФК (1,5 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 5 годин, після чого РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують з отриманням 4-(4-((азетидин-3-ілметил)(метил)аміно)-1 Н-індазол-6- іл)уфенолу у вигляді солі ТФК (10095 вихід). (т/27): (МАНІ розрах. для СівНгоМаО 309,17, знайдено 309,2.
Приклад 11: (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)ууметил)аміно)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-он он он
Н н
Мих» Мих вруя ГАТУ о
Т птн
М. М. 5 СА я м спон | М
М неї 11 оту о
ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, 59,5 мг, 0,157 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (34 мг, 0,263 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 хвилин, потім додають сіль ТФК 4-(4-((азетидин-3-ілметил)(метил)аміно)-1Н-індазол-б-іл/фенолу (63 мг, 0,149
Зо ммоль), потім ДІПЕА (0,260 мл, 1,491 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці 2ограх Вопи5-КР (2,1х30 мм, 1,8 мікрон) з препаративною шкалою із застосуванням 5-65 9о ацетонітрилу у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням (Е)-4-(диметиламіно)-1-(3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-
іл)ухуметил)аміно)метил)азетидин-1-іл)бут-2-ен-1-ону (47,6 мг, 0,086 ммоль, 96 95 вихід). (пт/г):
ІМ-АНІ" розрах. для СгаНгоМ5О» 420,24, знайдено 420,2.
Отримання 40: трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)тіо)піролідин-1-карбоксилат
Е ря нак ій ро ЩО; дети ОН вн Ва о-, і рик й і Мои и / у СесСОзДМсо, го Ї Й в Ігор з ГОДІ -- щ- й ото з З пон й и | і г жк Нови зи Я он ота
Мах», РасСіоррі. лхМ, А- діоксан-вода Щі
До перемішуваного розчину 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (600 мг, 2,0 ммоль) і трет-бутил-(5)-3-меркаптопіролідин-1-карбоксилату (488 мг, 2,20 ммоль) в ДМСО (5 мл) додають С520Оз (1,30 мг, 4,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 120 "С протягом 16 годин. Додають воду, і реакційну суміш екстрагують ЕЮАс (3х50 мл). Екстракти ЕЮАс об'єднують, промивають водою, потім насиченим розчином солі, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного проміжного продукту у вигляді прозорої в'язкої рідини.
До розчину переміщуваної неочищеної проміжної сполуки в діоксані (20 мл) і води (4 мл) додають 4-гідроксифенілборонову кислоту (240 мг, 1,74 ммоль) і Ма2СО3З (461 мг, 4,35 ммоль), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 15 хвилин. Додають Ра(арр)СіІ».ДХМ (118 мг, 0,0145 ммоль), і реакційну суміш дегазують ще протягом 5 хвилин і потім перемішують при 110 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують до КТ, додають воду, і реакційну суміш екстрагують етилацетатом (3х50 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням прозорої коричневої рідини.
Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням градієнта 30- 5095 ЕІЮАс в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)тіо)піролідин-1-карбоксилату (600 мг, 1,21 ммоль, 61 95). (т/2): (МАНІ. розраховано для С27НззСІМзО45 496,23, знайдено 496,42.
Отримання 41: (5)-4-(4-(піролідин-З-ілтіо)-1 Н-індазол-6-іл)уфенол їх дечояюН що ву но и й
Ко Ме ї
У й й ДЛюжсав й обо ТЯ ов 7 4,0М НС в діоксані (10,0 мл, 40,0 ммоль) додають до розчину трет-бутил-(35)-3-((6-(4- гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)тіо)піролідин-1-карбоксилату (400 мг, 0,808 ммоль) в метанолі (6 мл), і реакційну суміш перемішують при 40 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок очищують хроматографією на
Зо колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 20-80 95 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням (5)-4-(4-(піролідин-З-ілтіо)-1 Н-індазол-6- іл)фенолу у вигляді солі ТФК (175 мг, 0,411 ммоль, 51 905 вихід). (т/27): МАНІ" розрах. для
С17Ні7МзО5 312,12, знайдено 312,22.
Приклад 12: (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)тіо)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он бо
: ск й дей я ше сб ! К. се в
М ж акрилоїлхлорня "ШИ
Соя їі
В и їз пня
М, М-діїзопропілетиламін (0,079 мл, 0,450 ммоль) додають до розчину солі ТФК (5)-4-(4- (піролідин-З-ілтіо)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу (38,5 мг, 0,091 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) при 0 "С, потім акрилоїлхлорид (8,0 мкл, 0,099 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтової кислоти з отриманням (5)-1-(3-(6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)тіо)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-ії-ону у вигляді солі
ТФК (17,1 мг, 0,046 ммоль, 51 95 вихід). (т/2): (М-АНІ" розрах. для СгоНі»МзО»5 366,13, знайдено 366,1.
Отримання 42: трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-1-карбоксилат с І; пд ОН м дині ОН о- ве В- Ор
М. з Ашй о Мт. дя ХІІ й ВІ М. Й і
Що В оксон, основний оксид алюмінію ї
М вода ж
Моя І ото обо
А ї-
Основний оксид алюмінію (200 мг) і оксон (744 мг, 2,42 ммоль) додають до розчину трет- бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)тіо)піролідин- 1- карбоксилату (400 мг, 0,80 ммоль) у хлороформі (50 мл) і воді (1 мл), ії реакційну суміш перемішують при 65 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрують через шар Целіту, і відфільтрований продукт промивають хлороформом. Фільтрати об'єднують, додають воду і суміш екстрагують хлороформом (3х100 мл). Екстракти хлороформу об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 30 96 Е(ОАсС в гексані з отриманням /трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)усульфоніл)піролідин-1-карбоксилату (200 мг, 0,379 ммоль, 4795 вихід). (т/2): (М'-НІн розраховано для С27НззСІМзОв 528,22, знайдено 528,48.
Отримання 43: (5)-4-(4-(піролідин-3-ілсульфоніл)-1Н-індазол-6-іл)уфенол зна ЩІ й «Дт СЯ ие те ше ит а чию 7 Діоксан я ото н ов 7 4,ОМ НОСІ в діоксані (10,0 мл, 40,0 ммоль) додають до розчину (35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-1-карбоксилату (200 мг, 0,379 ммоль) в метанолі (2 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 8 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок розтирають з діетиловим ефіром з отриманням
Зо (5)-4-(4-(піролідин-3-ілсульфоніл)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу у вигляді солі НСІ (140 мг, 0,369 ммоль, 97 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для С17Н17МзОз5 344,11, знайдено 344,04.
Приклад 13: (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-1-іл)упроп-2- ен-1-он в акрилоїлкюлория І ши ше - НЕ
Не М ен й 13
М, М-діїзоопропілетиламін (0,079 мл, 0,450 ммоль) додають до розчину солі НСІ (5)-4-(4- (піролідин-3-ілсульфоніл)-1Н-індазол-б-ілуфенолу (31,0 мг, 0,082 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) при 0 С, потім акрилоїлхлорид (8,0 мкл, 0,099 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 10 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта оацетонітрил у воді з 0,0595 трифтороцтовою кислотою 3 отриманням // (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4- іл)усульфоніл)піролідин-1-іл)/упроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (3,1 мг, 0,0061 ммоль, 7 90 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгоНіоМзО45 398,12, знайдено 398,0.
Отримання 44: трет-бутил-4-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
У о м 0-5 и от сі
М сі Вос ща рі о 9-вВВМ Кш
Ве кобо. РасізаррідхМ шк рей 0,5 М розчин 9-ВВМ у ТГФ (7,92 мл, 3,96 ммоль) додають до трет-бутил-4- метиленпіперидин-1-карбоксилату (468 мг, 2,37 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 80 С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до КТ і потім канюлюють у попередньо отриманий розчин 4-бром-6-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (500 мг, 1,58 ммоль), карбонату калію (548 мг, 3,96 ммоль) і Ра(аррОСіІ».ДХМ (129 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) і
НгО (2,0 мл). Реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрують через шар Целіту, і відфільтрований продукт промивають етилацетатом. Фільтрати об'єднують, додають воду (100 мл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х150 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 30 95 ЕОАсС в гексані з отриманням трет-бутил-4-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (460 мг, 1,06 ммоль, 67 95 вихід). (пт/зг):
ІМ-АНІ" розраховано для СгзНзгСІМзОз 434,22, знайдено 434,47.
Отримання 45: трет-бутил-4-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат ці У й шт Що м он каталізатор м. Я те я ше остттнтнтнтн А Ї - Мі по й -8 марок ре - ! 4-Гідроксифенілборонову кислоту (195 мг, 1,41 ммоль) додають до суспензії трет-бутил-4-
Зо ((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (410 мг, 0,94 ммоль) в діоксані (10,0 мл) і воді (2,0 мл), потім фосфат калію (401 мг, 1,88 ммоль), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 15 хвилин. Комплекс хлориду 2"-(диметиламіно)-2- біфенілілпаладію(І!) з динорборнілфосфіном (52 мг, 0,07 ммоль) додають, і реакційну суміш нагрівають мікрохвилями при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують ДО КІ і потім фільтрують через шар Целіту. Додають воду (100 мл) до фільтрату, потім екстрагують етилацетатом (3х100 мл). Екстракти етилацетату об'єднують, промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 5095 ЕТОАс в гексані з отриманням трет-бутил-4-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- ілуметил)піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,610 ммоль, 65 95). (т/727): (МАНІ: розраховано для
СгоНз?МзОх4 492,29, знайдено 492,46.
Отримання 46: 4-(4-(піперидин-4-ілметил)-1Н-індазол-6-ілуфенол і З си ре Ше
М за В М. пп ж ще ня ще ге? 4,оМ НСІ в діоксані (10,0 мл, 40,0 ммоль) додають до розчину трет-бутил-4-((6-(4- гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-4-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,610 ммоль) в метанолі (2 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 8 год.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок розтирають з діетиловим ефіром з отриманням 4-(4-(піперидин-4-ілметил)-1Н-індазол-б-ілуфенолу у вигляді солі НСІ (195 мг, 0,567 ммоль, 93 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СтіоНаїМзО 308,18, знайдено 308,10.
Приклад 14: 1-(4-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уметил)піперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о ОН чн мо ї ни акрипоїдхлорня ней яю п Ех еп сін Зоя ре основа Хютига і ні. го ня . ї4
М, М-діізопропілетиламін (0,079 мл, 0,450 ммоль) додають до розчину солі НСІ 4-(4- (піперидин-4-ілметил)-1Н-індазол-б6-ілуфенолу (27,5 мг, 0,080 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) при 0 "С, потім акрилоїлхлорид (8,0 мкл, 0,099 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 10 хвилин і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта ацетонітрил у воді з 0,05 96 трифтороцтовою кислотою з отриманням 1-(4-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)уметил)піперидин-1-ілупроп-2-ен-ії-он у вигляді солі
ТФК (7,2 мг, 0,015 ммоль, 19 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для Сг2НогзМзО»2 362,19, знайдено 362,1.
Отримання 47: трет-бутил-(Н, Е)-2-(3-етоксі-3-оксопроп-1-ен-1-іл)/піролідин-1-карбоксилат о Ат ав -о
С ра р т Се й К Що ще
Й н пос 5 й а . Вос др Тих ри - чу то дхМм,( С. кт, а год. С шй
Коо)
Етил-3-«трифенілфосфоранілиден)пропаноат (3,64 г, 10,0 ммоль) додають до розчину трет- бутил-(В)-2-формилпіролідин-1-карбоксилату (2,0 г, 10,0 ммоль) в метиленхлориді (40 мл) при
О "С, ї реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. Додають воду (200 мл), і реакційну суміш екстрагують метиленхлоридом (2х100 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Неочищену рідину очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням 5 95 етилацетату в гексані з отриманням трет- бутил-(В, Е)-2-(3-етоксі-3-оксопроп-1-ен-1-іл)піролідин-1-карбоксилату (1,70 г, 6,31 ммоль, 63 95 вихід).
Отримання 48: етил-(Н, Е)-3-(1-метилпіролідин-2-іл)акрилат о о бос о ;
НИ 17 НС1. поко Ї н/ шт да кі ! ВНС1. діоксан отв Ар,
С 2,7 нсВо, ТАБН, ДУМ іш
АМ НОЇ в діоксані (7,20 мл, 28,8 ммоль) додають до розчину ТФК (10,90 мл), повільно додають до розчину трет-бутил-(Н, Е)-2-(3-етоксі-3-оксопроп-1-ен-1-іл)піролідин-1-карбоксилату (1,70 г, 6,31 ммоль) в діоксані (40 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної проміжної сполуки. 37 Фо розчин формальдегіду у воді (4,19 мл, 41,4 ммоль) додають до розчину неочищеної проміжної сполуки в метиленхлориді (50 мл) при 0 "С, потім додають триацетоксиборгідрид натрію (5,26 г, 24,8 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 16 год. Додають крижану воду (20 мл), і реакційну суміш екстрагують метиленхлоридом (2х100 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням етил-(Н, Е)-3-(1-метилпіролідин-2-іллакрилату (0,900 г, 4,915 ммоль, 78 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для СіоНі7МО:» 184,14, знайдено 184,0.
Отримання 49: (Н, Е)-3-(1-метилпіролідин-2-іллуакрилова кислота о ! о І масн їн о п свв
С т
Гідроксид натрію (294 мг, 7,36 ммоль) додають до розчину етил-(Н, Е)-3-(1-метилпіролідин- 2-іллакрилату (0,900 г, 4,915 ммоль, 78 95 вихід) в 2:1 ТГФф/вода (15 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням (К,
Е)-3-(1-метилпіролідин-2-іл)яуакрилової кислоти (668 мг, 4,30 ммоль, 88 905 вихід). (т/27): (МАНІ розрах. для СвНізМО» 156,10, знайдено 156,26.
Приклад 15: (Е)-1-((5)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-іл)-3-((А)-1- метилпіролідин-2-іл)упроп-2-ен-1-он он он й
Н ) Н / Фо
М а М га
Му. | р ГАТУ МД нк- ної т. Ся- М -/ бо- 15 о
Розчин ГАТУ (0,031 г, 0,083 ммоль) у ДМФ (0,1 мл) додають до етил-(Н, Е)-3-(1- метилпіролідин-2-ілл'акрилової кислоти (14,0 мг, 0,090 ммоль), потім додають розчин гідрохлориду (5)-4-(4-(піролідин-З-ілоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу (0,025 г, 0,075 ммоль) і ДІПЕА (0,065 мл, 0,375 ммоль), реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням «((Е)-1-((5)-3-((6- (4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-іл)-3-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)упроп-2-ен-1- ону у вигляді солі ТФК (7,8 мг, 0,014 ммоль, 19 95 вихід). (т/727): (МАНІ розрах. для Сг5НгвМаОз 433,23, знайдено 433,1.
Отримання 50: трет-бутил-2-((диметиламіно)метил)акрилат 1; веВОоВО, шоковн в ;
НО. д- ЯН Диметиламн у ЇВ ог А В. 0 о звоєю о
Параформальдегід (1,20 г, 43,2 ммоль) додають до розчину малонової кислоти (2,0 г, 19,3 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл), потім 2М розчин диметиламіну в ТГФ (9,60 мл, 19,2 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і неочищений продукт перекристалізують із застосуванням діетилового ефіру і ацетону з отриманням проміжної сполуки у вигляді білої твердої речовини. Проміжну білу тверду речовину розчиняють в т-ВИОН (100 мл), і ди-трет-бутилдикарбонат (4,60 мл, 20,7 ммоль) додають в реакційну суміш, потім 4-диметиламінопіридин (511 мг, 4,18 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 год. Додають метиленхлорид (500 мл), і реакційну суміш промивають водою (2х500 мл), сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі.
Неочищений залишок очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 2 95 метанолу в метиленхлориді з отриманням трет-бутил-2-((диметиламіно)метил)акрилату (220 мг, 1,19 ммоль, 6 95 вихід).
Отримання 51: 2-((диметиламіно)метил)акрилова кислота неї рр нн нот. о о 1М водний розчин НС! (5,0 мл, 5 ммоль) додають до трет-бутил-2- ((диметиламіно)метил)акрилату (220 мг, 1,19 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 100 С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок піддають азеотропній перегонці з толуолом і потім розтирають з діетиловим ефіром з отриманням 2- ((диметиламіно)метил)акрилової кислоти у вигляді солі НСІ (119 мг, 0,719 ммоль, 60 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СеНіїМО:» 130,09, знайдено 130,22.
Приклад 16: (5)-2-(диметиламіно)метил)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он дет ОН д- Кл х щ-и М. те ве
М ГАТУ М я кан о су не- но- вки м ит - о 16 й
Розчин ГАТУ (0,031 г, 0,083 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) додають до гідрохлориду 2- ((диметиламіно)метил)акрилової кислоти (14,9 мг, 0,090 ммоль), потім додають розчин гідрохлориду (5)-4-(4-(піролідин-З-ілоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу (0,025 г, 0,075 ммоль) і ДІПЕА (0,065 мл, 0,375 ммоль), реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта ацетонітрил у воді з 0,0595 трифтороцтовою кислотою з отриманням (5)-2- ((диметиламіно)метил)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-іл)/проп-2-ен- 1-ону у вигляді солі ТФК (2,6 мг, 0,005 ммоль, 7 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для СгзНгвМаОз 407,21, знайдено 407,1.
Зо Приклад 17: (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2-ін-1-он он он
КА ї АЖ тс зе Со
С о о ти й і нм Но М ій я 17
Розчин ГАТУ (0,031 г, 0,083 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) додають до пропіонової кислоти (6,0 мг, 0,090 ммоль), потім додають розчин гідрохлориду (5)-4-(4-(піролідин-З-ілоксі)-1 Н-індазол-6- іл/уфенолу (0,025 г, 0,075 ммоль) і ДІПЕА (0,065 мл, 0,375 ммоль), реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта оацетонітрил у воді з 0,0595 трифтороцтовою кислотою 3 отриманням // (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-іл)проп-2-ін-1-ону у вигляді солі ТФК (2,4 мг, 0,005 ммоль, 7 9о вихід). (т/2):
ІМ-АНІ" розрах. для СгоН:і7МзОз 348,14, знайдено 348,0.
Приклад 18: (5)-4-(4-(1-(вінілсульфоніл)піролідин-З3-іл)оксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенол шен ще г Н Ї
М пе люде о, с й М З в -ш в ш- я пн жк щ-
Є т Бі основа Хюніга г 7
Нм т Б во
З 18
М, М-діїізопропілетиламін (0,052 мл, 0,301 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (5)-4-(4- (піролідин-З3-ілоксі)-1 Н-індазол-б-іл)уфенолу (0,020 г, 0,060 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) при 0 "С, потім додають етенсульфонілхлорид (8,4 мл, 0,066 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 10 хвилин, і неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта оацетонітрил у воді з 0,0595 трифтороцтовою кислотою з отриманням (5)-4-(4-(1-(вінілсульфоніл)піролідин-З3-іл)оксі)-1 Н- індазол-б-іл)уфенолу у вигляді солі ТФК (8,2 мг, 0,016 ммоль, 27 905 вихід). (т/72): МАНІ. розрах. для Сі9НіоМзО4 386,12, знайдено 386,3.
Отримання 52: трет-бутил-3-(2-((6б-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилат іч Що ці у; рень ен
Е , - і ви он каталізатор ру ре р 1 іх о нат Й «2 Е Х
Во Вс
Карбонат цезію (6,33 г, 19,42 ммоль) додають до розчину трет-бутил-3-(2-((6-бром-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)упропан-2-іллуазетидин-і-карбоксилату (3,20 г, 6,47 ммоль) і 3-фтор-4-гідроксибензолборонової кислоти (1,514 г, 9,71 ммоль) в 1,4-діоксані (20,71 мл) і воді (5,18 мл), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин.
Додають дихлор (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію(!!) (0,793 г, 0,971 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 110 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл), і суміш екстрагують метиленхлоридом (2х20 мл). Екстракти метиленхлориду об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням // трет-бутил-3-(2-((6-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)уокси)пропан-2-іл)уазетидин-1-карбоксилату (2,30 г, 4,38 ммоль, 68 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СгоНз7ЕМзО5 526,27, знайдено 526,3.
Отримання 53: 4-(4-((2-азетидин-3-іл)упропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-б-іл)-2-фторфенол чо; он он 0- Н і
Ми» М Е
М. і М. г : сс тек, ДУМ ке ств зе й !
Вос Н
Трет-бутил-3-(2-(6-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)упропан-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат (3,10 г, 5,90 ммоль) розчиняють в дихлорметані (10 мл) і повільно
Зо додають ТФК (10 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 2 годин, після чого РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують з отриманням 4-(4-(2-азетидин-З3-іл)/пропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-б-іл)у-2-фторфенолу у вигляді солі ТФК (100 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для СізНа ЕМзО» 342,16, знайдено 342,3.
Приклад 19: (Е)-1-(3-(2-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)пропан-2- іл)уазетидин-1-іл)-4--(диметиламіно)бут-2-ен-1-он он
М
Му Зо о
ХАІ р ГАТУ ре ооуткн дн о 2 | 0) М
М дю зон дня ий,
НС
19
ГАТУ (гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, 2,92 г, 7,07 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (1,07 г, 6,48 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 10 хвилин, потім додають сіль ТФК 4-(4-((2-азетидин-3-іл)/упропан-2-іл)оксі)-1-Н-індазол-6-іл)-2-фторфенолу (2,01 г, 5,89 ммоль), потім ДІПЕА (3,08 мл, 17,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім концентрують у вакуумі з отриманням жовтої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 20-80 90 ацетонітрил у воді з 0,05 96 трифтороцтовою кислотою з отриманням (Е)-4- (диметиламіно)-1-(3-(2-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-індазол-4-іл)уокси)пропан-2- іл/уциклобутил)бут-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (1,65 г, 3,65 ммоль, 61,9 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для Сг5НзоєМаОз 453,23, знайдено 453,3.
Отримання 54: трет-бутил-3-(2-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)окси)пропан-2-іллуазетидин- 1- карбоксилат
С М Сі й в) Ман Цо
У --------------- Ж рен в р и СІ. Мис ом У 0 т сі
Розчин трет-бутил-3-(2-гідроксипропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилату (6,5 г, 30,21 ммоль) в
ДМСО (10 мл) додають по краплях до розчину 60 95 масових гідриду натрію в мінеральному маслі (1,65 г, 41,20 ммоль) в ДМСО (15 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 10 хвилин. Розчин 2,4,6-трихлорпіридину (5,0 г, 27,62 ммоль) в ДМСО (25 мл) додають по краплях до отриманої суспензії, і реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш гасять із застосуванням насиченого водного розчину хлориду амонію і екстрагують етилацетатом. Екстракти етилацетату об'єднують, промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 5 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-(2-(2,6-дихлорпіридин-4- іл)уокси)пропан-2-іл)уазетидин-1-карбоксилату (2,10 г, 5,80 ммоль, 21,1 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розраховано для СівНгзСі2М2Оз 361,11, знайдено 361,11.
Зо Отримання 55: трет-бутил-3-(2-((б-хлор-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)пропан-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат фе | сі. М ис М. етос р пен ох де пенні коттткстнсзж щи
Восм 7 У ке; Восм 7 о ВМ хо тк тк ук 2М розчин пВиг і в гексані (3,05 мл, 6,11 ммоль) додають по каплях до розчину трет-бутил-3- (2-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)/окси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилату (2,0 г, 5,55 ммоль) в ТГф (40 мл) при -78 "С. ДМФ (0,64 мл, 8,33 ммоль) додають однією порцією, і реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом 10 хв. Додають 5 9о оцтову кислоту в діетиловому ефірі, і суміш потім розбавляють водою. Водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази). Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного проміжного трет-бутил-
3-(2-(2,6-дихлор-3-формилпіридин-4-іл)окси)пропан-2-іллуазетидин-1-карбоксилату.
Гідрат гідразину (1,0 мл, 20,56 ммоль) додають по краплях до розчину неочищеного трет- бутил-3-(2-(2,6-дихлор-3-формілпіридин-4-іл)уокси)пропан-2-іллуазетидин-1-карбоксилату в ТГФ (40 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 2 год. Додають триетиламін (1,45 мл, 10,28 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 20 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-(2-((б-хлор-1 Н- піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)пропан-2-іллазетидин-і-карбоксилату (1,20 г, 3,27 ммоль, 58,9 Фь вихід). (пт/2): МАНІ" розраховано для С17Н2зСІМаОз 367,15, знайдено 367,00.
Отримання 56: трет-бутил-3-(2-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-4- іл)уокси)пропан-2-іл)азетидин-1-карбоксилат ден ОН
Н он сдтачізаті М. в. Її
Мис й каталізатор м 7 й Б м Т І: ще кої: ППП ий ри рих т о Восм Ух 7
Воом У о но ре
А !
Карбонат натрію (636 мг, 6,00 ммоль) додають до розчину трет-бутил-3-(2-((б-хлор-1 Н- піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)пропан-2-іл)лазетидин-1-карбоксилату (1,1 г, 3,00 ммоль) в 4:1 діоксані/вода (15 мл), потім додають фенолборонову кислоту (496 мг, 3,60 ммоль), і реакційну суміш дегазують аргоном протягом 10 хвилин. Додають аддукт дихлор(1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладіюціІ) з дихлорметаном (245 мг, 0,3 ммоль), реакційну суміш дегазують аргоном протягом 5 хвилин, і реакційну суміш перемішують під мікрохвилями при 130 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом.
Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної рідини.
Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 50 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-(2-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-
В|Іпіридин-4-іл)уокси)упропан-2-іллазетидин-і-карбоксилату (650 мг, 1,53 ммоль, 51,0 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СгзНгоМаОл 425,22, знайдено 425,21.
Отримання 57: 4-(4-(2-(азетидин-3-іл)упропан-2-іл)окси)-1 Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-6-
Зо іл)уфенол он ОН
М. М тек, дхм М. м. м. нн я М весно но-хо
Трет-бутил-3-(2-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)пропан-2- іл)уазетидин-1-карбоксилат (630 мг, 1,48 ммоль) розчиняють у дихлорметані (10 мл) і повільно додають ТФК (6,3 мл). Прозорий розчин перемішують при кт протягом 4 годин, після чого РХМС показує хороше перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок розтирають з ацетонітрилом і діетиловим ефіром з отриманням 4-(4-(2-(азетидин-3- іл)упропан-2-іл)окси)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-б-іл)уфенолу у вигляді солі ТФК (100 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для СівНгїМаО» 325,17, знайдено 325,13.
Приклад 20: 1-(3-(2-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)пропан-2- іл)яазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он он о де-ЗН й М. в зи М Мои же
А пн М. хо реа ї х -
ММ а Е--У МУ (о)
ТК КК 2
Діїзопропілетиламін (0,298 мл, 1,711 ммоль) додають до розчину солі ТФК 4-(4-((2- (азетидин-3-іл)/пропан-2-іл)окси)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-б-ілуфенолу (150 мг, 0,342 ммоль) в
ДМФ (3,00 мл) при 0 "С, потім додають акрилоїлхлорид (0,031 мл, 0,376 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хв. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 10-70 90 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням // 1-(3-(2-((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-
Б|піридин-4-іл)окси)пропан-2-іл)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (80,5 мг, 0,163 ммоль, 47,8 95 вихід) .(т/7): (М--НІ" розрах. для СгіНгзМаОз 379,18, знайдено 379,3.
Отримання 58: трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразоло|3,4-
Фпіримідин-4-іл)уокси)метил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат ит но -- а) ман ММ
Восм7 он пу чани М. ї Ко миня рах Моя те" с у в) 0-5 ВосМ ло
М Моря сі
Гідрид натрію (211 мг, 8,79 ммоль) додають до розчину трет-бутил-3-(гідроксиметил)-3- метилазетидин-1-карбоксилату (973 мг, 4,83 ммоль) в ДМФ (4,4 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 30 хвилин. Реакційну суміш потім додають по краплях до розчину 4,6-дихлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідину (1,20 г, 4,39 ммоль) в ДМФ (4,4 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять додаванням води (1 мл), і отриману суміш концентрують у вакуумі з отриманням ясно- коричневої рідини. Додають воду (10 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (3х20 мл).
Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл) і сушать над сульфатом натрію з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 40 95 етилацетату в гексані з отриманням / трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-4- іл)уокси)метил)-3-метилазетидин-1-карбоксилату (1,06 г, 4,39 ммоль, 54,9 95 вихід).(т/2): (МАНІ: розрах. для СгоНгоСІМ5Ох 438,19, знайдено 438,6.
Отримання 59: трет-бутил-3-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразоло|3,4-4|піримідин-4-іл)уокси)метил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат ча ит у А Я; 7 ОН . Мет он каталізатор Метки зе м. ке Ех сртртон поннов н АК, М вен но ВооМ дО
Триосновний фосфат калію (218 мг, 1,03 ммоль) додають до розчину трет-бутил-3-(((б-хлор- 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)окси)метил)-З-метилазетидин- 1- карбоксилату (150 мг, 0,343 ммоль) в 4:1 діоксані/воді (1,71 мл), потім додають 3-фтор-4-
Зо гідроксифенілборонову кислоту (80,0 мг, 0,514 ммоль), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин. Додають ацетат паладію (15,4 мг, 0,069 ммоль) і 1,1'-біс(ди-т- бутилфосфіно)фероцен (32,5 мг, 0,069 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 1107 протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі до об'єму близько 5 мл. Додають насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл), і суміш екстрагують етилацетатом (3х20 мл).
Екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 4095 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-(((6-(3-фтор-4- гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)уокси)метил)-3- метилазетидин-1-карбоксилату (65 мг, 0,343 ммоль, 37,0 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для
Сг2вНаззЕМ5О»5 514,25, знайдено 514,7.
Отримання 60: 2-фтор-4-(4-((З-метилазетидин-3-ілуметокси)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-6- іл)фенол с он и он тек, ДХМ М АЖ, мав но бос о
Трет-бутил-3-(6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразолої3,4-
Фпіримідин-4-іл)уокси)метил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат (65 мг, 0,127 ммоль) розчиняють в дихлорметані (0,56 мл) і додають ТФК (0,56 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням 2-фтор-4-(4-((З-метилазетидин-
З-ілуметокси)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-ілуфенолу у вигляді солі ТФК (100 95 вихід). (пт/г):
ІМ-АНІ" розрах. для Сів6НІ7ЕМ5О» 330,14, знайдено 330,3.
Приклад 21: 1-(3-(((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)окси)метил)-
З-метилазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он де ДОВ о дт- ОН
І А, зе К КХ, ща п о щи яки шк кис но -В що ак й
Діїзопропілетиламін (0,210 мл, 1,20 ммоль) додають до розчину солі ТФК 2-фтор-4-(4-((3- метилазетидин-3-іл)метокси)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-б-ілуфенолу (53,2 мг, 0,12 ммоль) в
ДМФ (0,60 мл) при 0 "С, потім додають акрилоїлхлорид (9,75 мкл, 0,120 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хв. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 10-60 90 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням 1-(3-((6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4- а|піримідин-4-іл)окси)метил)-З-метилазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он у вигляді солі ТФК (10,5 мг, 0,120 ммоль, 21,7 95 вихід) (т/2): (МАНІ розрах. для СтізНізЕМ5Оз 384,15, знайдено 384,3.
Отримання 61: трет-бутил-3-(б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-5|Іпіридин- 4-іл)уокси)метил)-3-етилазетидин-1-карбоксилат м х а) Ман М
Восм хи он пу чання М. - рам 3 - ях в) 0-4 ВосМ кашуке,
МА я Мис ЩІ що, сі 60 95 масових гідриду натрію у мінеральному маслі (353 мг, 8,82 ммоль) додають до розчину трет-бутил-3-етил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (1,1 г, 4,85 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 40 хвилин. Розчин 4,6б-дихлор-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолої|3,4-б|піридину (1,20 г, 4,41 ммоль) в ДМФ (5 мл) додають при 0"С ії реакційну суміш перемішують при кт протягом 1 години. Реакційну суміш гасять додаванням води, і суміш екстрагують етилацетатом. Екстракти етилацетату об'єднують, промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушать над сульфатом
Зо натрію з отриманням неочищеного залишку. Неочищений залишок очищують флеш- хроматографією на колонці із застосуванням 5 95 етилацетату в гексані з отриманням трет- бутил-3-((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-4-іл)уокси)метил)-3- етилазетидин-1-карбоксилату (900 мг, 4,39 ммоль, 45,2 95 вихід). (т/2): (МАНІ розрах. для
Сг2Нзг2г СІМОХ 451,21, знайдено 451,13.
Отримання 62: трет-бутил-3-етил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
З он
В; щи. а ката: их и:
Кк. й Й зн каталізатор ВН Я и ОД тою
Вам" У й ож Що мини й я
Розчин фенолборонової кислоти (413 мг, 2,99 ммоль) і карбонату натрію (421 мг, 3,98 ммоль) у воді (2 мл) додають до розчину трет-бутил-3-(((б-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)-3-етилазетидин-1-карбоксилату (900 мг, 1,99 ммоль) в діоксані (8 мл), і реакційну суміш дегазують аргоном протягом 5 хвилин.
Додають аддукт дихлор(1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(І)з дихлорметаном (162 мг, 0,19 ммоль), реакційну суміш дегазують аргоном протягом 5 хвилин, і реакційну суміш перемішують при 110 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через Целіт. Додають воду, шар етилацетату відділяють, і водний шар екстрагують етилацетатом. Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеної рідини. Неочищену рідину очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 30 95 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-3-етил-3-(((6-(4- гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин- 1-карбоксилату (800 мг, 1,57 ммоль, 79,0 95 вихід). (т/2): (МаАНІ" розрах. для СгвНа?МаО5 509,28, знайдено 509,29.
Отримання 63: 4-(4-((З-етилазетидин-3-іл)метокси)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-6б-ілуфенол
Он
С/ он тек, дхМ КЕ «М
Моопь сн Ще що щої ра Кан
Во и--о 7 ра
Трет-бутил-3-етил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразоло|3,4-
ВІпіридин-4-іл)уокси)метил)азетидин-і-карбоксилат (800 мг, 1,57 ммоль) розчиняють в дихлорметані (10 мл) і додають ТФК (10 мл) при 0 "С, їі реакційну суміш перемішують при кт протягом З годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок розтирають з діетиловим ефіром. Неочищений залишок розчиняють у мінімумі ацетонітрилу і осаджують з діетиловим ефіром з отриманням /-4-(4-((З-етилазетидин-3-іл)метокси)-1 Н-піразоло|3,4-
Б|піридин-б-ілуфенолу у вигляді солі ТФК (287 мг, 0,885 ммоль, 56,3 9о вихід). (т/727): (МАНІ розрах. для СівНгїМаО» 325,17, знайдено 325,07.
Приклад 22: 1-(З-етил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-4- іл)уокси)метил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он дяк ОН в дин УЗН
М в и о, М. «М. т що --в нав я Го в я йон -й тр 22
Діїзопропілетиламін (0,246 мл, 1,41 ммоль) додають до розчину солі ТФК 4-(4-((3- етилазетидин-3-іл)метокси)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-6б-іл)уфенолу (124 мг, 0,283 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) при 0 "С, потім додають акрилоїлхлорид (25 мкл, 0,311 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хв. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 20-80 90 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з отриманням 1-(3-етил-3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої3,4-
БІпіридин-4-іл)/окси)метил)азетидин-1-ілупроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (44,8 мг, 0,118 ммоль, 41,9 95 вихід). (т/2): (М-АНІ" розрах. для Сгі/НгзМаОз 379,18, знайдено 379,3.
Отримання 64: 6-бром-4-фтор-1Н-бензої|41(11,2,3|гриазол ном Вг ц 7 мамо», но М-- Вг стттттттттттттттттттттт я ро М.
Я ден 8
Е Е
Розчин нітриту натрію (1,85 г, 26,8 ммоль) у воді (50 мл) додають до розчину 5-бром-3- фторбензол-1,2-діаміну (5,00 г, 24,4 ммоль) у воді (50 мл) і оцтовій кислоті (18,0 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хвилин і потім при 85 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, до отриманого залишку додають воду. Суміш екстрагують етилацетатом (2х300 мл), екстракти етилацетату об'єднують, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням б-бром-4-фтор-1Н-бензої41|(1,2,3)гриазолу (5,0 г, 23,1 ммоль, 94,0 Фо вихід). (пт/2): (М-НІ розрах. для СеНзВІ/ЕМз 213,94, знайдено 213,94.
Отримання 65: 6-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензої|41|П1,2,3|гриазол о ї Ве о Мор В
М. се-т-яь М Ї
Оу Оу
Е Р п-Толуолсульфонову кислоту (796 мг, 4,62 ммоль) додають до розчину б-бром-4-фтор-1 Н- бензо|д4|11,2,3|Ігриазолу (5,0 г, 23,1 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл), потім додають 3,4- дигідро-2Н-піран (7,7 г, 92,6 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 4 годин.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 10 95 етилацетату в гексані з отриманням 6-бром-4-фтор-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензої9а|(1,2,3)гриазолу (3,8 г, 12,7 ммоль, 55,4 95 вихід). (т/г):
ІМ-ААНІ" розрах. для С11Ні2В/ЕМзО 300,01, знайдено 300,09.
Отримання 66: трет-бутил-(35)-3-((6-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- бензої|а|П1,2,3|гриазол-4-іл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилат с с
О-ї О-и
У лив СвосСО4 Що щи:
М. Т й М. І р шва ГУ шо
Е ВосМ. . чай ту о
ВосМо ин
Карбонат цезію (1,50 г, 4,64 ммоль) додають до розчину трет-бутил-(5)-3- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (564 мг, 2,80 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 0 "С, потім додають б-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензо|4|1,2,3)Ігриазол (700 мг, 2,34 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом З годин. Додають воду, і суміш екстрагують етилацетатом (3х). Екстракти етилацетату об'єднують, промивають водою і водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного залишку. Неочищений залишок очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 3095 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-(6-бром-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензої4а1(/1,2,3)гриазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилату
Ко) (500 мг, 1,04 ммоль, 45,6 95 вихід). (т/2): МАНІ" розрах. для Сг2іНзоВІМаО4 481,15, знайдено 481,2.
Отримання 67: трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- бензо|д4|11,2,3|гриазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилат
Ку и у щк , о - тут ще он каталізатор Мох А
М. Ї і - ск же ПП а ФІ
Але що в ї - Ох а вам. ши ВМ
Фенолборонову кислоту (192 мг, 1,40 ммоль) додають до розчину трет-бутил-(35)-3-((6- бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензо|41(1,2,3|гриазол-4-іл)уокси)метил)піролідин-1- карбоксилату (450 мг, 0,93 ммоль) в діоксані (10 мл) і воді (2 мл), потім додають фосфат калію (394 мг, 1,86 ммоль) і реакційну суміш дегазують аргоном протягом 15 хвилин. Додають комплекс хлориду 2'-(диметиламіно)-2-біфеніліллпаладію(І!) з динорборнілфосфіном (52 мг,
0,093 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 110 "С протягом 40 хвилин під мікрохвилями.
Реакційну суміш фільтрують через Целіт. Додають воду, і суміш екстрагують етилацетатом (3х).
Екстракти етилацетату об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного залишку.
Залишок очищують флеш-хроматографією на колонці із застосуванням 30 906 етилацетату в гексані з отриманням трет-бутил-(35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-4-іл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилату (300 мг, 0,607 ммоль, 65,0 95 вихід). (т/з2): (МАНІ розрах. для С27На5МаО5 495,26, знайдено 495,06.
Отримання 68: (5)-4-(4-(піролідин-З-ілметокси)-1 Н-бензої|9411,2,3)гриазол-б-ілуфенол що, де КОН де ОН
Мо ли на М. : ХГ щу о М во вом. Ли неон 4М хлористоводневу кислоту в діоксані (10,0 мл, 40 ммоль) додають до розчину трет-бутил ((35)-3-((6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-бензої|411,2,3)гриазол-4- іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилату (230 мг, 0,465 ммоль) в метанолі (2 мл), і реакційну суміш перемішують при кт протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і отриманий залишок розтирають з діетиловим ефіром з отриманням (5)-4-(4-(піролідин-3- ілметокси)-1 Н-бензої41(1,2,3)гриазол-б-ілуфенолу у вигляді гідрохлориду (225 мг, 0,649 ммоль, 85,0 95 вихід). (т/2): (МАНІ: розрах. для С17Н19МаО» 311,15, знайдено 311,06.
Приклад 23: (5)-1-(3-((6-(4-гідроксифеніл)-1Н-бензої|4111,2,3)гриазол-4- іл)уокси)метил)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он пу о он пох с щу ї - о
М М пат че
НИ ни рання ча
Си яри - 23 о
Діїзопропілетиламін (0,083 мл, 0,475 ммоль) додають до розчину гідрохлориду (5)-4-(4- (піролідин-З-ілметокси)-1 Н-бензої|41(1,2,3|гриазол-б-ілуфенолу (32,9 мг, 0,095 ммоль) в ДМФф (0,475 мл) при 0 "С, потім додають акрилоїлхлорид (7,7 мкм, 0,095 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кт протягом 15 хв. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням коричневої рідини. Неочищену рідину очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 5-75 905 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою З отриманням (5)-1-(3-(((6-(4-гідроксифеніл)-1 Н- бензо|4111,2,3|гриазол-4-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (2,5 мг, 0,068 ммоль, 7,2 95 вихід). (т/72): (МАНІ розрах. для СгоНг1МаОз 365,16, знайдено 365,1.
Зо Отримання 69: 6-бром-4-фтор-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол ок
К. зо ВЕ Го) М Ве хо р хх
М ще п-Толуолсульфонову кислоту (236 мг, 1,24 ммоль) додають до розчину 6-бром-4-фтор-3- метил-1 Н-індазолу (2,84 г, 12,4 ммоль) в дихлорметані (41 мл), потім 3,4-дигідро-2Н-піран (3,13 г, 37,2 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом З днів. Реакційну суміш фільтрують через шар силікагелю, і фільтрат концентрують у вакуумі з отриманням 6б-бром-4- фтор-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (3,3 г, 10,5 ммоль, 85 95 вихід). (т/лг):
ІМ-Ма|" розрах. для СізНі«В'ЄМ2гМао 335,02, знайдено 335 4.
Приклад 24: (5)-1-(3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1- іл)упроп-2-ен-1-он пс ас: й си " ! 7 4 Мила т р От -Катвнатор, й
ТЕ тов -- зінеї п дн х щі Я К й І З о т ще претчех пе ген 60 95 масових гідриду натрію в мінеральному маслі (319 мг, 7,98 ммоль) додають до розчину (5)-1-бос-3-гідроксипіролідину (1,3 г, 6,94 ммоль) в ДМФ (16 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішують при кт протягом 20 хвилин. Додають 6б-бром-4-фтор-3-метил-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазол (1,00 г, 3,19 ммоль), і реакційну суміш перемішують при кт протягом ночі.
Реакційну суміш гасять додаванням води, і суміш концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного проміжного трет-бутил-(35)-3-((6-бром-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- індазол-4-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату.
З-хлор-4-гідроксифенілборонову кислоту (0,484 г, 2,81 ммоль) і триосновний фосфат калію (1,19 г, 5,62 ммоль) додають до розчину неочищеного трет-бутил-(35)-3-(6-бром-3-метил-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4-іл)уокси)піролідин-1-карбоксилату в 2:1 діоксані/воді (9,5 мл), і реакційну суміш дегазують азотом протягом 10 хвилин. Додають метансульфонат (2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюкії),
ХРпПо5-243-Паладацикл (95 мг, 0,112 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 110 "С протягом З годин під мікрохвилями. Додають воду, і суміш екстрагують етилацетатом. Екстракти етилацетату об'єднують і концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного проміжного трет- бутил-(35)-3-((6-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-карбоксилату. 4,0 М НС в діоксані (3,75 мл, 15,0 ммоль) додають до розчину неочищеного трет-бутил-(35)- 3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-4- іл)окси)піролідин-1-карбоксилату в метанолі (0,5 мл), і реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного проміжного (5)-2-хлор-4-(3-метил-4-(піролідин-З3-ілоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу.
М, М-діїзопропілетиламін (4,59 мл, 26,3 ммоль) додають до розчину неочищеного проміжного (5)-2-хлор-4-(3-метил-4-(піролідин-З3-ілоксі)-1 Н-індазол-б-ілуфенолу в метиленхлориді (3,75 мл), потім додають акрилоїлхлорид (60,9 мкл, 0,750 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт протягом 30 хвилин, потім концентрують у вакуумі з отриманням неочищеного залишку.
Неочищений залишок очищують хроматографією на колонці С18 з препаративною шкалою із застосуванням градієнта 0-40 95 ацетонітрил у воді з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою з
Зо отриманням (5)-1-(3-((6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1 Н-індазол-4-іл)окси)піролідин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону у вигляді солі ТФК (7,6 мг, 0,015 ммоль, 0,98 Фо вихід). (т/2): МАНІ» розрах. для СгіНгіСІМзОз 398,13, знайдено 398,3.
Сполуки з таблиць 1-18 отримують подібними методами синтезу.
Таблиця 1
З
А дин й й й хв к-К зу? вк' де поле) я) тю яне) сормула Гени дКНЕ
Таблиця 1
Таблиця 2 ден
Кох чи сни Й м
Таблиця З мн М
Я що хи» до
Ме ях в вне т І де ве ще яр ЧееТ як зни» Гак рен
Таблиця З за Ху |нркроноотом ні ні ні слничю: вон ог.
Таблиця З
Таблиця З
Таблиця З с го п | Й й М ти й ти
НИ З вай. х ГУ
Ш | Й Севнекно» пато и й І пити Но и дея 3-117 ї І ї. Н НІСсСНІСсНІ Н Н Н Н СгвНзоМаОз |447,22
Х р 3-118 ра й н НІСНІСНІ Н н н Н СгвНзаМаОз |44923| 4492
Зллнй
А шу Ко вил н НІСНІ СНІ Н н н Н С25НзоМаО |451,21| 451,1
М п
А - 3-120 ф-т Н нІСНІСНІ Н нн Н С27НзаМаО5 |495,24 й - У, зі дл н|ніснісні ні нон но сжнемо» ве
Мк й- 3-122 я СІ НІСНІ СНІ Н н н Н | СгзНо5СІМаОз І1441,15| 441,1 ' : й 3123 я, ей ні ніснісн) ні ну) ну ноу СанемОз 41918) 4191 3124) дей? | ні ніснісні ні но но но Сенямо» 43320 ші влади н НІСНІ СНІ Н Н н Н | СвНзоМаОз5 1479,19| 4792 чен ще хв С о ват ля н| ніснісніні но ні сно синечо п
Ж х. рн - Бе зловити | н| ніснісні ні ні ну но Сенемо» |47723) 4772 ще г 7 й сеНило п У р фе
Таблиця З 7 Ш сепио й ! й
Мін -
КЕ
7 " село й я 7 й сеНило п Що , КОТА і 7 З сени пи я
Ко ви р 3-134 ге | Н НІСНІ СНІ Н Н Н Н С27НзаМаОз 147723 рен
Таблиця 4 - я н і !
Мои шиє ри т еле а я шві -Е ;
Е щ- кб зх я ни
ВМ кт ки рк
Розрах. ІЗнайдено 1 2 З Кк 1 2 ек ТК тен ГЕТЕ РЕ т : --в : 5
Таблиця 5 т
К чий пит
ЩА до ві я АД нене семою яму ви у нн ні стю (зви зво. з А Д а н|снісн| но синяюмої етз| нт. 1 у 1еон|еносво но | ожкюмюх | зюог| хо з ХАЙ т|носюою но стято || ета.
Я, трніен|енрніо | озниячюх | яко | зво. зе Ж АЖДн|ніенісноснт о | сяняної зв ям
Се АЙ нін|енен| мо сни |в зт 1 у не ренрен міо синю |знмз| зо. з» АД ненні 519 синя | кат «ва. я іненрон|онні о сянеєлюх зви зво. еф ню стю вит ви зв | н|сноон он о | овнкотмю «тив | «тт іх трнрен| ен о овнетнох зве вто 5» АЛ ноян|сн мо о | санюно | кві из з» |ХолИ тн мо | отнятнох | вт во. рн вжню |в зюг, бе ГА, Терен ен о венюєног вот оо
Таблиця 5 7» 155 Терен в син Гео вет з» Я, ереренон| мо | сжнюно | зно зно. 1 рен стино нг зво з» АЖ нІн|е екс о сенояної ав, я з» | А, нн ен о | стен ев ет
Таблиця 6 ск ій
ЦЕ ОО !
Ме хо В в. лише с д-ве
А -Щ40о дк ви се АХ треіееют| ню н|еннятнох ях зве. бе Яу 1ерюеен ко еетняної авто зов ен крену нн сани мет вве
Таблиця 6
Таблиця 7 тн КА у сек ря Х я
М. Ї її, ій й а м-ве ит й; тероя Дер АТ сном ІРЕНА
Таблиця 7
Таблиця 8 сти М ща ра Ж,
Я
; я я к-М,
ЗЕ
НОСИ НИ ПОСТИ НС С ОЗ НЕ НЕ бе АХ 11 сля | ог
Таблиця 9 пол М н п
А Ку ша в Ї й - х х а де е й в--е о
ВА
Розрах. |Знайдено 1 2 З 1 2 о нка сек вот зн; гот 21 анонси стоної янв но еф внесено сяюнсь «из зи 1 фею сяето квт яв, і К зл ке ев сннто | ява зе: нин ЯМИСл Сл Ст ся ЕЕ гіч 1 Му || к|9 секеної яви чне ех ИДе нені сяноне | ет не щЩЙ-5 с»| у ||| 19 вант |в) оо 1, (111191 сен вет за
Таблиця 10 діди й -- хо А зді мі Ї миши
МЕЧ ща З ве ех ну ле щі
А З
МЕДИ в чу
Розрах. |Знайдено 1 2 З 1 2 ; ГЯ - гі у кре | ясно знов зю? ел е|кТеісні о | снеюнох вив за
Таблиця 10 о
І 25 ГеІеТе|ев | стюво| ев вс вся : с бе АЛИ єініеісноо | отим | еки | вва ле у нене | ож: вк ак по
Таблиця 11 сиди - Ку ря Ол, пл Я ща - т р ту де у Ж х: ю? го ві ії
Розрах. | Знайдено 1 2 З 1 2 рю
Таблиця 12 рен ая коти н ще
Мт Хан
М.Я. пе
ГяУ
По Ме В! Формупа Розрах. Знайдено р. - р У. ІМАНІ щ ІМА-НІ щ й м 12-1 я 7 Молю СгзНавМаО25 423,16 423,1 т о 12-2 жену щ щИ Нім що 2 я хи СгоНізМзО25 | 366,10 366 ій ! о 12-3 уж ки Сг2зНовМаО25 423,16 423,2 вих мм і КУ бик Оуях Ася ле ут ту
Мак | НН М и ще пий Ми Ей я о 12-5 НІ ! шк ци чи СгаНгвМаО25 437,18 437,2 ди й с
Таблиця 12 ще ї і 12-6 З зе Са На МзО25 380,12 380,2 зи Й Сй
Її" : ІФ 12-7 з ОВ. шо ля СгаНгвМаОг25 437,18 437,2 й ятати щи а 12-8 С зи СеаНаМмзО45 | 121 121 се ж шкі З 12-9 ак хе СаНаМмзОх5 | 41211 4121 -к т вай Й
Газа 12-10 ( іч) Я ї Са На МзО 348,15 348,2 - ацеміч. 4 ; Зоя ; з з рац в ше 21НаїМзО» 7 т ; т. 12-11 (рацеміч.) ща Ще ДВ тля СгаНгвМаО» 405,21 405,2 й й 2 12-12 (рацеміч.) г зими С22НозМзОг 0 362,16 362,3 а в; де й й й | З 12-13 (рацеміч) З и ши Сг5НзоМаО»2 419,22 419,2 ше Й 12-14 Мой С25НзоМаО» 149,22 419,2 що ше Й й й «г ваш - 12-15 ще ЕЕ Сг2НгаМаО» 377,17 377 - ве -е й з УН ве А р, 12-16 ! ЩІ но щ СооНеаяМаО» | 37717 3772 х Кок аечя хх, е 12-17 у Ї СегНаМО 37717 377,3 уки беєту шини ' ' щ й 12-18 ин но що СоН»оМаО» 0 349,14 349,2 ши зету ме зл ; ха 12-19 с ФО Мол Ж, СгаНгвМаОз 421,20 421,3 я мет ще а ех их се туту о 12-20 ЯК, гий Зону Са На МзОз 364,14 364,2 ре й 12-21 -- м щі СоНеМзОз | 376,14 376,4 дн шк
ГеЗу где: «мк : о 12-22 ні мок Я СгзНавМаО» 407,18 4071 д! еВ я м т
Таблиця 12 12-23 Мені Є СИ ще СгоНі»МзОз 350,13 35О, 1 до КК мису пі ! о 12-24 А, ї ото | СозНояМоОз | 407,18 407,2 т їй
К я а 12-27 Й | щи с Сг2НгзМзОз 378,16 378,1
Шк ее йо з дитя у і а 12-28 щи йо Ж СоНаМмоОз | 435,22 435,2 і й питенян ха 12-29 1 - Сг2НазМзОз 378,16 378,2 и Я о я жі тк о 12-30 ; ! хх Я. Сг2НазМзОз 378,16 378,2 я шк р о 12-31 З щі СооНезМаОз | 378,16 378,2
К, й М Я те мит Ко Го 12-82 щу пе СоеНозМзОз | 378,16 378, 1 7 г - ач - 12-33 р ! ни СеоНоМаОз | 37816 378,2
М" Яся й ди
Т о 12-34 дн - А , СгоНі»МзО25 366,10 366,1 сні ше в га 12-35 7 веЩИ ЩА СіеНі?7МзО25 | 352,09 352,3 ит
Кв з 12-36 - но що чи С25На? ЕМаОз 451,19 451,2 у; - ХУ ти 12-37 ку Зюринй Сг2Нгоє МзОз 39413 3942
Ах І
Таблиця 12 те 7 ! З 12-38 -и ки ще СгзНавМаОз 407,18 407,3 ані ктеєтту в! з К 12-39 дя ще СгоНтеМаОз | 350,13 БОМ д шк
З в 12-40 сеї Фе Сг2НгагМаОз 391,15 391,1 7 ЕК г ві ше умн - М ле. 12-41 У по щи СгзНаї М5Оз 416,14 416,1 "м - Й у Б 2 12-42 ЩЕ м ще СеНгомаОзЯ | 409710 409.1
ТА вк в, 6 о. ян з 12-43 шк хи СаНгомаОзв | 40910 409,3 що в щ І йо. йк о 12-44 І ще СаНгомаОз5 | 40910 409,3 овя Й з, ин о 12-45 4 с щи Са НгоМмаО55 441,09 441
Кк Ка й в о" Я Бе
Мч дн м 12-46 пе се у СгоНівМаОз 363,11 363,1 о мету дн й во І ня
МН щ що Я р 12-47 па не СіНі?М5Оз 0038811 388,0 ній т де я - щи - 12-48 т-- Ї СгоНі?Е МАО 381,10 381,0 ие Зо голи ' ' г ес і : Я 12-49 гу, доля, | б НаяМО8 044114 441,2 й -Ї У й я дж ж щ
Таблиця 12
Коен о о 12-50 туту Хе Сі9Ні?7М3О45 384,08 384,0 и ин
ЩІ | : му 12-51 Кй йо 000 СаНаМаО | 40915 409,3 т й і бо 12-52 - ому и, 00 СовНевМаОз | 433,20 433,2 я п: т
У с у : їх 12-53 Ше Мод, СовНавМаОз 433,20 433, 5
У- ле о - іх го 12-54 --З зо СооНаМзОз 00 376,14 376,5 і пу 12-55 як си СгеНогМаОз 391,15 391, 1 ок са
За иМн
Ї є 12-56 я й Сг2НггМаОз 391,15 391,0 сут 12-57 / ун пеня С2зНгаМаОз 405,16 405,2 ом а ня зу З Й -Е З 12-58 тк не щу СооНаЕМаОз 0409, 14 409,3 бз- їх я 12-59 я, ко, СееНеМаОг | 391,15 91 "м ї : дО б ММ у ї 12-60 ен ки Сг2НггМаО4 407,14 407,1 й М І ії
Таблиця 12 о 12-61 п с щи СгоНггМаО4 407,14 407,1 і ! вошй б пр се 12-62 ех, м ще СгзНо«МаО4 421,16 421
В би мн а 12-63 шк ще СаіНгоМаО4 393,12 393,1 со Мн а 12-64 ЗД щі Се(НгоМмаОзб | 409,10 409, 1 тк хи т ех ши ї ; Сон 12-65 ше Моя КО. СгаН2?7М5Оз5 466,16 466,1 і і еВ ка се п хе щН щ 12-66 -, м СеіНгоМмаОз5 | 409,10 409,1 но Шк 12-67 т ово ик; | С»аНавМеОз | 438,16 438, мн 09 па: те
Во з 12-68 нн зо у СеНаомаОз | 377,13 377 й Ой в Я о у-МН о 12-69 |; Ходи СгоНівМаОз 363,11 363,0 хе Мі
Таблиця 13 де
Моя Ї
М ви в?
М. ше ни НИ !
Кк
Розрах. ІЗЗнайдено 1 2 З 1 2 тер 1 (и |КТАТЮ тя» Гектеея
А о 13-1 нки ЧА СІ н М | СНІ СізНі?7СІМаО»5| 401,06 401,1
УК ше ех
Сад ке 13-2 р с ще СІ Н СН | СНІ Са НівСіІМаО»а | 427,09 427,0 се й чш-й Й я
З З
13-3 чн си Е нО| сно сні СанНеємаОя | 41112 | 411,0 вин їй
З Н г 13-4 вики НОЇ но снісно СезнемоО»в 42316 | 423,1 «Ві бо ух що й. 13-5 в-во НО СН О|сСН СезНаЕМаО»5| 441,15) 441,2 шу і мае 13-6 ви | очи СІ | НО) сн | СНІ СонесімаО»в| 45712 | 4571 я -- 13-7 т- с щу в ОЇ но| сно сні СсонізєМзО»5 384,09. ЗВ ян Кк в ли г: чу
НИ й Що
Я шо
І. й 13-9 ре деки Н Н М | СНІ СтеНівМаО25 | 367,10 367,0 он шк ртчию Ве 13-10 а й. с що Н Н | СНІСН| СгоНаМ5Оз ) 380,15 380,2 ві ї Кк ря се З 13-11 в. т и Н Н М |СНІ С»НааМаОз | 379,15 379,0
Таблиця 13 й с ЕФ 13-12 ще саику Н НО мо |СНО СянНаМмОз | 37915) 379,0
КУ ши щ тр» мий с 13-13 ще «Ки | Но) но м о|СН)О СянНаМмОз | 379,15) 379,0 «Її Й п Яши з м т 13-14 щем Хоч Н С1 | СН | СНІ Са НооСіІМзОз | 398,10 398,3 че т
Сашеміч.) т. 18-15 тт І ще Н но | сніІСснНО СанНияМзОз | 364,14 | 364,5
Ми іс грамів "а о з 13-16 ше серия Н НОМ О| МІ СгоНіеМеОз | 378,13 | 378,5 рн шк лі в сті п х г 13-17 з ча, (9 Н М ОЇ М | СгоНівСІМ5Оз | 412,09 412,4
Ї сл т м аї к й а 13-18 З дю Е н МОЇ М СгоНівЕМ5Оз | 396,12 | 396,2
Гана іа ж пі -
Свдин о 13-19 речи зай Н Н М СНІ СгоНіє«М5О4 | 394,12 3941 ди І т м: Я З 13-20 нд с СІ Н | СН | М | СгоНівСІМ5О | 428,08 | 428,0 ши І шк ан т 13-21 в зоря я Е Н СН М СгоНівЕМ5Оя | 412,11 4121 ний
Фан з 13-22 р лий СІ Нн М | СНІ СгоНівСіІМ5Ох | 428,08 428
Ко зв
Таблиця 14 шен а ОВ
М. ох оно
ЩІ Ши
Ко що х ге
ВМ ший сій г : г
ОеНесіМчнО» "68 Й "68 я 14-4 оси Е Н сн сн С25НооЕМаОз 453,21 453,1 - и й ря є 14-5 соя Е Н Фін! Фін! Сг2НггЕМзОз 396,15 396,1 2 о м (о. 14-8 сег Е н сн М Са На ЕМаОз 397,14 397,1 пи
С. : о т й Смнесво» Що Й Що з т ! Се«повг МБО» т3ьто Най у
Таблиця 15 розчи М
Н . й
Ко Ше Ж ро
М. 05
А ше х- дз ри ва і! роя їй ЩА
КЕ
Розрах. | Знайдено 1 2 З 1 2
З
Се Нюсівво» " и Й 700,9
ГІ й го. сепекео» Що й Що : о ! З 15-5 Миття Е Н сн сн Сг5На7ЕМаОз 451,19 451,1
Я о 15-6 ОМдите - м Н Н сн М СгаНг?7М5Оз 434,20 434,1
Си промо» зи " ле с 15-10 с Е н М М СгоНівЕМ5Оз 396,12 396,1
Таблиця 16 пд и ї і. Ной ; ЩО. си х с и ще до
Мн те Ж в й дн -й
І Я ут ві чай
Розрах. Знайдено 1 2 З 1 2 : о шт их лет че
Таблиця 16 с (0;
СеневмвО» пови Й пови и 16-7 Мох чо, ЕЇ НнНІСсНІ| СН СгзНа5ЕМаОз 425,18 425,2
Таблиця 17 ту Н
М и м
МОЇ й ня в" е
Я Розрах. |Знайдено 1 2 З і 2 ге 17-1 ре Н НІ СНІ СН | СіоНівМаОз | 351,12 351,0 «ної о 17-2 й Н НІ СНІ СН | СіоНівМаОз | 351,12 351,2 нний
Таблиця 18
В
Кен і тк я ще ве
Гй що
Ви
Розрах. |Знайдено 1 2 З 4 5 1 2 тер Де ее тя» (вер ! о й го
Таблиця 18 я 5 ; "а « ит ди У
І в. 5 : ГА 5
Біологічні дослідження
Сполуки відповідно до даного винаходу охарактеризовані в одному або більше з наступних біологічних досліджень. 5 Дослідження 1: Біохімічні дослідження АК і Тука кіназ
Панель з чотирьох біохімічних досліджень І апіпазсгеєп УЗАК (9АКТ, 2, З і Тук2) проводять в звичайному кіназному реакційному буфері (50 мМ НЕРЕФ5, рН 7,5, 0,01 95 Вгі|Ї-35, 10 мМ Мосі» і 1
ММ ЕГТК). Рекомбінантні С5Т-мічені "АК ферменти і СЕР-мічений ЗТАТІ пептидний субстрат отримують від І їе Тесппоїодіев5.
Серійно або окремо розбавлені сполуки заздалегідь інкубують з кожним з чотирьох УАК ферментів і субстрат в білих 384-ямкових мікропланшетах (Согпіпд) при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Потім додають АТФ для початку кіназних реакцій в загальному об'ємі 10 мкл з 1 95 ДМСО. Кінцеві концентрації ферменту для ЗАКТ, 2, З і Тук2 становлять 4,2 НМ, 0,1 НМ, 1 нМ, ії 0,25 нМ, відповідно; відповідні концентрації, що застосовуються, Кт АТФ становлять 25 мкМ, З мкМ, 1,6 мкМ і 10 мкМ; а концентрація субстрату становить 200 нМ для всіх чотирьох досліджень. Кіназні реакції проходять протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім додають 10 мкл препарату ЕДТК (кінцева концентрація 10 мМ) і Тр-анти-р5ТАТ! (ртТуг/01) антитіло (Ше ТесппоїЇодіе5, кінцева концентрація 2 нМ) в ТКЕ-РКЕТ буфері для розбавлення (І Те ТесппоЇодієх). Планшети інкубують при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., потім зчитують на рідері Епмізіоп (Регкіп ЕІтег). Записують сигнали співвідношення емісії (520 нм/495 нм) і використовують для розрахунку значень процента інгібування на основі контролю ДМСО і фонового контролю.
Для аналізу доза-відповідь, дані процента інгібування наносять на графік з концентраціями сполуки, і значення іІСво визначають з 4-параметричної глибокої моделі підгонки із застосуванням програми Ргізт (сгарпРайд Зоїймаге). Результати виражають як ріСво (негативний логарифм ІСво) і потім перетворюють в рКі (негативний логарифм константи дисоціації, Кі) із застосуванням рівняння Спепд-Ргизоїї.
Дослідження 2: Клітинне ХАКЗ дослідження ефективності: інгібування 1ІЇ-2 стимульованих роТАТ в ТаїІ-1 Т-клітинах
Зо Ефективність тестованих сполук в інгібуванні стимульованого інтерлейкіном-2 (ІІ -2) фосфорилування 5ТАТ»5 вимірюють у колонії людських Т-клітин ТаїІ-1 (О5М2) із застосуванням
АІрпаг іза. Оскільки І/-2 подає сигнали через УАКЗ, це дослідження є мірою визначення ЗАКЗ клітинної ефективності.
Фосфорилований 5ЗТАТ5 вимірюють через набір АїЇІрпаг І5А БигеРіє ОКга рзтАТ5
(Тугб94/699) (РегкіпЕЇІтег).
Людські Т-клітини з колонії клітин ТаїЇ-ї культивують при 37 "С в 595 СО» зволоженому інкубаторі в ЕРМІ (Сіте ТесппоЇІодіез5) з додаванням 15 95 термоінактивованої фетальної телячої сироватки (ФТС, І Ше Тесппоіодіе5), 2 мМ СіІшатах (Іїе Тесппоіодіе5), 25 мМ НЕРЕЗ (І їе
Тесппоіодіе5) і 1Х Реп/Зігер (Ше Тесппоіодіе5). Сполуки серійно розбавляють в ДМСО і акустично вносять в порожню ямку. Вносять середовище для досліджень (яке не містить феноловий червоний ОМЕМ (І їе ТесппоїЇодіе5) з додаванням 10 95 ФТС (АТСС)) (4 мкл/ямку), і планшети струшують при 900 об./хв. протягом 10 хв. Клітини висівають в кількості 45000 клітин/'ямку в середовище для досліджень (4 мкл/ямку) і інкубують при 37 "С, 5 95 СО» протягом 1 години, потім додають ІЇ/-2 (КО 5Бузіетв5; кінцева концентрація 300 нг/мл) у заздалегідь нагрітому середовищі для досліджень (4 мкл) протягом 30 хвилин. Після стимулювання цитокінами, клітини лізують з б мкл Зх АЇрпаї! іза Гузхіз ВийПег (РегКкіпЕІтег), що містить їх
РіПо55ор і таблетки Сотрієїе (Коспе). Лізат струшують при 900 об./хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (КТ). Фосфорилований 5ТАТ5 вимірюють через набір ре5тТАТ5 АЇрпаї іза (РегкіпЕІтег). Свіжоприготовлену суміш акцепторних гранул вносять в лізат (5 мкл) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс. Планшети струшують при 900 об./хв. протягом 2 хв., швидко центрифугують і інкубують протягом 2 год. при кт в темряві. Донорні гранули вносять (5 мкл) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс. Планшети струшують при 900 об./хв. протягом 2 хв., швидко центрифугують і інкубують протягом ночі при кт в темряві. Люмінесценцію вимірюють при збудженні при 689 нм і випусканні при 570 нм із застосуванням планшетного рідера Епмі5іоп (РегкіпЕЇІтег) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс.
Для визначення ефективності інгібування тестованих сполук у відповідь на 1-2, середню інтенсивність випускання гранул, зв'язаних з роТАТ5, вимірюють в колонії людських Т-клітин.
Значення ІСво визначають з аналізу кривих інгібування інтенсивність сигналу до концентрації сполуки. Дані виражають як значення ріСзхо (негативний десятеричний логарифм ІСво) (середнє - стандартне відхилення).
Дослідження 3: Інгібування стимульованого ІЇ-2 рОеТАТ5 в СО4- Т клітинах, виділених з мишачих спленоцитів
Ефективність тестованих сполук в інгібуванні стимульованого інтерлейкіном-2 (ІІ -2)
Зо фосфорилування ЗТАТ5 вимірюють в СО4- Т клітинах, виділених з мишачих спленоцитів, із застосуванням Аїрпаї іза. Оскільки 1-2 подає сигнали через УХАКЗ, це дослідження є мірою УХАКЗ клітинної ефективності у мишей.
Фосфорилований 5ТАТ5 вимірюють через набір АїЇрпаг!ізЗА БЗигеБіе Ойга ртАТЬ (Тугб94/699) (РегкіпЕЇІтег).
СОр4- Т клітини виділяють з мишачих спленоцитів через негативну селекцію на магнітній колонці (Мійпуї Віогес) і ресуспендують в середовищі для досліджень (яке не містить фенольний червоний ОМЕМ (Се Тесппоїодіе5) з додаванням 10 95 ФТС (АТСС)). Клітини висівають у кількості 50000 клітин/'ямку в середовищі для досліджень (2 мкл/ямку). Сполуки серійно розбавляють в ДМСО і розбавляють до 2х кінцевої концентрації в середовищі для досліджень.
Сполуки додають (4 мкл/ямку) і клітини інкубують при 37 "С, 5 95 СО» протягом 1 години, потім додають 1-2 (КО Зузіетв5; кінцева концентрація 7 нг/мл) у заздалегідь нагрітому середовищі для досліджень (2 мкл) протягом 30 хвилин. Після цитокінівого стимулювання клітини лізують з 2 мкл лізисного буферу 5х АЇрпаї іза І усі Виїег (РегкіпЕЇІтег). Лізат струшують при 900 об./хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (КТ). Фосфорилований 5ТАТ5 вимірюють через набір реТАТЬ5 АЇрпаї іза (РегкіпЕІтег). Свіжоприготовлену суміш акцепторних гранул вносять в лізат (5 мкл) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс. Планшети струшують при 900 об./хв. протягом 2 хв., швидко центрифугують і інкубують протягом 2 год. при кт в темряві. Донорні гранули вносять (5 мкл) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс. Планшети струшують при 900 об./хв. протягом 2 хв., швидко центрифугують і інкубують протягом ночі при кт в темряві.
Люмінесценцію вимірюють при збудженні при 689 нм і випусканні при 570 нм із застосуванням планшетного рідера Епмізіоп (РегкіпЕІтег) під зеленим сигналом фільтра «100 люкс.
Для визначення ефективності інгібування тестованих сполук у відповідь на ІЇ-2 середню інтенсивність випущення гранул, зв'язаних з реТАТ»5, вимірюють в первинних СО4-- Т клітинах, виділених з мишачих спленоцитів. Значення ІСво визначають з аналізу кривих інгібування інтенсивність сигналу до концентрації сполуки. Дані виражають як значення ріСво (негативний десятеричний логарифм ІСво) (середнє х стандартне відхилення).
Всі сполуки 1-10, 19, 20, 21 і 22 мають значення ріСво вище 6,0 в цьому дослідженні.
Дослідження 4: Інгібування стимульованих 1-2 рЗтТАТ5 у людських РВМСО СО4-- Т клітинах
Ефективність тестованих сполук в інгібуванні стимульованого інтерлейкіном-2 (ІІ -2) бо фосфорилування 5ТАТ5 вимірюють у людських мононуклеарних клітинах периферичної крові
(РВМС) СО4 Т клітинах із застосуванням проточної цитометрії. Оскільки ІЇ-2 подає сигнали через ЧАКЗ, це дослідження є мірою ЧУАКЗ клітинної ефективності в людських первинних клітинах.
Фосфорилований 5ТАТ5 вимірюють проточною цитометрією через вимірювання реакції роТАТ5 в СО4-- Т клітинах (Весіоп РізсКіпзоп, АІехаБіног 647 мишаче антилюдське ЗТАТЬ5 (руб94) і РЕ мишаче антилюдське СО).
Людські РВМС виділяють у донорів через градієнт Рісоїї і заморожують при -80 "с.
Заморожені РВМС розморожують і культивують протягом однієї години в 37 "С, 595 СО» зволоженому інкубаторі в КРМІ (те ТесппоЇодіе5) з додаванням 10 95 термоінактивованої фетальної телячої сироватки (ФТС, І Пе Тесппоїодіев), 2 мМ Сішатах (Пе Тесппоіодіев), 25 мМ
НЕРЕЗ (І їе Тесппоїподієв) і 1Х Реп/5ігер (І Ше Тесппоїодіє5). Клітини висівають у 2 мл планшет з глибокою ямкою в кількості 4еб клітин/мл (50 мкл/ямку). Сполуки серійно розбавляють в ДМСО і розбавляють до 2х кінцевої концентрації в середовищі для досліджень. Сполуки додають (100 мкл/ямку), і клітини інкубують при 37 "С, 595 СбО»г протягом 1 год., потім додають І/-2 (80 зузівтв5; кінцева концентрація для дослідження 100 нг/мл) у заздалегідь нагрітому середовищі для досліджень (50 мкл/ямку) протягом 30 хвилин. Після цитокінового стимулювання клітини фіксують протягом 10 хв. при 37 "С (Весіоп ОісКіп5оп). Клітини промивають і ресуспендують у фізіологічному розчині з фосфатним буфером Дульбекко (ФРФБД, І їїе ТесппоїІодієв5). Клітини пермеабілізують протягом 30 хв. із крижаним Регт Вийег ПШ (Весіоп ОісКіпбоп) і потім промивають і ресуспендують з ФРФБД, що містить 290 фетальну телячу сироватку (забарвлюючий буфер, Іїйе ТесппоЇодіе5). Клітини забарвлюють протягом 1 год. з 50х розбавленням СО4 поверхневого маркера (РЕ мишачого антилюдського СО4) і 5х розбавленням роТАТ5 антитілом (Весіоп БРізсКіпзоп, АЇехаБішог 647 мишаче антилюдське
ЗТАТ5 (рубо4)) в забарвлюючому буфері. Клітини промивають і ресуспендують у забарвлюючому буфері, потім зберігають при 4 "с.
Для визначення інгібуючої ефективності тестованих сполук у відповідь на ІЇ/-2 середню інтенсивність флуоресценції Р2ТАТО в СО4- регульованих клітинах вимірюють у людських
РВМС з ВО ІЗКІЇ з аналізом в ЕС5 Ехрге55 6. Значення ІСво визначають з аналізу кривих інгібування інтенсивність сигналу до концентрації сполуки. Дані виражають як значення ріСво
Зо (негативний десятеричний логарифм ІСво) (середнє х стандартне відхилення).
Сполуки 1-6, 8 і 9 тестують в цьому дослідженні, і вони демонструють значення, дуже схожі з тими, які отримані в дослідженні 2 (дослідженні стимульованих 1-2 реТАТ»5 в ТаїІ-1 Т клітинах).
Дослідження 5: Дослідження цитотоксичності ЧАК
Се Тіег-сіо люмінесцентне дослідження життєздатності/цитотоксичності клітин проводять у
ВЕА5-28 людських клітинах епітелію легені (АТСС) в нормальних умовах росту.
Клітини вирощують при 37 "С в 595 СО2 зволоженому інкубаторі в 50 95 ЮОМЕМ/50 95 БЕ-12 середовищі (І їе ТесппоЇодіе5) з додаванням 10 95 ФТС (Нусіопе), 100 од./мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (Гїе ТесппоЇодіе5) і 2 мМ сСішамАхХ (Іїе ТесппоІодіе5). У 1 день дослідження клітини висівають з густиною 500 клітин/ямку в білі 384-ямкові планшети для культивування тканин (Согпіпуд) з 25 мкл середовища і залишають злипатися протягом ночі в інкубаторі На 2 день дослідження додають 5 мкл середовища, що містить дозозалежні тестовані сполуки і інкубують при 37 "С протягом 48 год. Потім додають 30 мкл розчину для виявлення СейТйег-сСіо (Рготеда), змішують на орбітальному струшувачі протягом 5 хв. і інкубують протягом ще 10 хв., потім зчитують на рідері ЕпМмізіоп. Сигнали люмінесценції записують і розраховують процент ДМСО контрольних значень.
Для дозозалежного аналізу процент контрольних даних ДМСО наносять на графік до концентрацій сполуки для визначення дозозалежних кривих лінією, що з'єднує кожну точку даних. Концентрацію, при якій кожна крива перетинає 15 95 поріг інгібування, визначають як
СсС.5. Результати виражають як негативний логарифм значення СС, рос.
Чекають, що тестовані сполуки, що демонструють найменше значення рССі5 в цьому дослідженні, найменш ймовірно викликають цитотоксичність. Сполуки відповідно до даного винаходу, тестовані в цьому дослідженні, звичайно демонструють значення роСі5 від 5 до близько 6.
Дослідження 6: Дослідження проникності Сасо-2
Дослідження проникності Сасо-2 проводять для моделювання здатності тестованих сполук пройти через кишечник і потрапити у кровотік після перорального введення. Визначають швидкість, при якій тестовані сполуки в розчині проходять через клітинний моношар, створений для імітації непроникних перегородок моношарів тонкого кишечнику людини.
СасоВРеаду 24-ямкові трансвел планшети отримують від АЮОМЕсеї! (АІатеда, СА). Сполуки бо оцінюють при концентрації 5 мкМ від 10 мМ ДМСО вихідних розчинів двічі (п-2). Пасивну проникність тестованих сполук оцінюють із застосуванням моношарів клітин Сасо-2 разом з
Вепрамілом (25 мкМ) для інгібування транспортних білків Р-др в напрямку від зверху-вниз (А-В).
Експеримент проводять в 37"С, 595 СО інкубаторі. Культуральне середовище Сасо-2 складається зі стандартної фільтрованої ОМЕМ, РОБ 10 95, І-Глутаміну 1 95 ії Репобїгер 1 95.
Основний аналітичний планшет готують додаванням 750 мкл транспортного буферу в ямку А-В.
Планшет СасоКеаду"М готують видаленням середовища Сасо-2 з верхньої ямку і заміною свіжим транспортним середовищем (200 мкл повторюють для всього З промивань). Контрольне середовище (200 мкл) потім замінюють розбавленою сполукою для ямки А-В. Для початку інкубування основний планшет видаляють з інкубатора, і верхню частину додають зверху нього.
Зразки (40 мкл) збирають із верхнього і нижнього відділів у нульовий момент часу (1). Зразки збирають знову через 120 хвилин (1120) з верхнього і нижнього відділів. Всі зразки розбавляють і готують для біоаналізу РХ-МС/МС. Коефіцієнт проникнення (Кр, середній від А до Вя-Верапаміл
Паппарент) в см/сек. розраховують як ас) (потік) х площа х концентрація).
У цьому дослідженні значення Кр менше близько 5х10:5 см/сек. вважається сприятливим для мінімізації системного впливу і націлювання на товсту кишку. Значення Кр менше близько 10х10- 6 см/сек. також може вистачати для мінімізації системного впливу і націлення на товсту кишку.
Порівняно, РЕ-06651600, УАКЗ інгібітор системних дії (2-пропен-1-он, 1-(25, 58)-2-метил-5-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)-1- піперидиніл|) демонструє значення Кр 25.
Результати дослідження Іп Міго
Всі сполуки з прикладів 1-18 і таблиць 1-18 тестують в одному або більше з досліджень, описаних вище.
У таблиці 19 нижче, для ферментних досліджень ЗАКТ1, ЗАК 2, ЗАКЗ ії ТУК2, А представляє значення рКі» 10 (Кіх 0,1 нМ), В представляє значення рК; між 9 і 10 (Кі між 7 нМі0,1 нм), С представляє значення рК; між 8 і 9 (К; між 10 нМ і 1 нМ), О представляє значення рК; між 7 і 8 (Кі між 100 нМ ії 10 нМ) і Е представляє значення рК;і 7 або нижче (Кі 100 нМ або вище). Для дослідження ефективності Таїй-ї1, А представляє значення ріСво» 7,5 (ІСвох 32 НМ), В представляє значення ріСвхо між 6,7 (включно) і 7,5 (ІСво між 200 нМ ї 32 нМ) і С представляє значення ріСво між б і 6,7 (ІСво між 1 мкМ і 200 нМ). для значень ЧАКЗ (рКі)-ЧАКІ (рК), А представляє значення З або вище, В представляє значення від 2,3 до З і С представляє значення від 1,8 до 2,3. Для дослідження Сасо, А представляє значення нижче 5х10-6 см/сек., В представляє значення між 5х10-6 і 10х10-6 см/сек., С представляє значення між 10х105 і 22х10- 6 см/сек.
Таблиця 19 приклад ОК. рок. рок. рок. УАКІ (ркК; см/сек 1 | ЕЕ ЇЇ 0 | А | ЕЕ | в | А | А 3 | Е | Е | В | ЕЕ | в | А | А 4 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А 75 | Е ЇЇ 0 | А | ЕЕ | в | А | А 6 | ЕЕ | 0 | А | ЕЕ | А | А | А 7 | Е | о | в | Е | в | А | в / 8 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А 79 | ЕЕ ГГ | в'Її | в | А | А 10 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А / 11 | ЕЕ | Е | в | Е | в | А | А 12 | Е | Е | В | Е | в | в Її А 13 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А 14 | ЕЕ | Е | В | Е | в | А |! с 15 | ЕЕ Її | в'ї | с | А | А 16 | Є Її | в | в | А | А 17 | Е її в'ї | с | в ( 18 | Е | 0 | в | ЕЕ | А | А | с 19 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А 21 | Е | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | в / 22 | Е | Е | А | ЕЕ | в ' | А | А /
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 23 | Е | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 24 | Е | Е | в | ЕЕ | А | А | А / 141 ЇЇ ЕЕ Її о | в | Е | | А / 12 | Є | 0 | А | ЕЕ | А | А | с 13 | Є ЇЇ в ' Її | в | А / ( 14 | Б ЇЇ в ' Її | с | А | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | в / 16 | є ЇЇ Її! в'Її | с | А / ( 17 | Є ЇЇ в' Її |! с | в Її 18 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | в / 19 | Є ЇЇ А ЇЇ | с | А / ( тло | є ЇЇ в ' Її | с | А / 72 | Є ЇЇ в'Її | в | А / ( 13 | Є ЇЇ в Її | в | в'Її А 1714 | ЇЇ | А | | в | А | А / 175 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 1716 | | о | в | Еє | в Її в Її А ІІ« 177 | Е | о | в | Е | А | А | А / 1718 | 0 | о | в | Е | А | в | А ІІІ» 1719 | Є | о | в | Еє | в ЇЇ А | А / 120 | Е | о | в | Е | А | в | А 121 | Е | Е | в | Е | в | А | А / 122 | Е | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 123 | 0 | щЩщЩ|/ в Її | А | в Її -А (и 124 | Е | Е | в | Е | с | А | с 125 | Е | | в ' Її | в | А | с 126 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | в / 127 | ЕЕ | 0 | А | ЕЕ | в | А / ( 128 | Е | Її! в'Її |! с | в Її 129 | 0 | о | в | Е | в Її в ЇЇ 130 | 0 Її ЮЛ А ЇЇ | в Її в Її / 131 | Є | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | ( 132 | Е | Її! в'Її |! с | А / 133 | Е | | в | Е | в Її А / 134 | Е | о | в | ЕЕ | А | А / ( 135 | 0 ЇЇ ЩА | | А | А / ( 136 | 0 | о | в | Е | А | в Її 137 | Е |! Її! в'Її |! с | А / 138 | Е | ЕЕ | А | Е | в ЇЇ А |! 139 | Є | Її! в'Її | в | А | в / 140 | Е | Е | в | Еє | в Її в ЇЇ /
А | ЕЕ | Е | в | Е | в Її А 142 | Е | | в Її | с | А | в / 143 | Е | ЇЇ А | | А | А / 145 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | А | А / ( 146 | Е | Е | в | Е | с | А 147 | Е | Е | в | Е | в Її в Її с 148 | Е | ї/ с ЇЇ | в ' Її в Її 21 | 0 щДЩДЦ(.| А ЇЇ |! с | в Її 22 | Е | о | в | Е | в | А | А / 23 | Е | о | в | Е | в | А | в / 24 | Є | 1! в ЇЇ ЇЇ с | в Її
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек | Е | о | в | Е | в | А | в / 26 | Е | ЇЇ А | | с | А | с 27 | Е | | в' Її | в | А | А / 28 | Е | о | в | Е | в | А | А / 29 | Е | ї/! в' Її | в ЇЇ в Її А 2ал1о | Е | о | в | Е | А | А | А / 211 | Е | Е | в | Е | в | А | в / аа | ЕЕ | | А | | с | А | с 213 | Е ЇЇ в'ї |! с | в'Її 214 | | | А | | А | А / ( 215 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | с 216 | Е | | в'ї | с | А 217 | Е | ЕЕ | А | ЕЕ | в ЇЇ А
З | Е | Е | в | Е | А | А | А / 32 | Е | Е | в | Е | в Її А | А / 33 | Е | | В | Е | А | А | в / 34 | Е | о | в | Е | А | А | в / | 0 | о | В | Е | А | В8 | А 36 | 0 | ДЮ А | Щ | А | А / ( 37 | Е | 0 | А | Е | в | А | А / 38 | Е | ЕЕ | В | ЕЕ | А | А | А / 39 | Е |! Її! в'Її | в ЇЇ в Її А "
Зло | Е ЇЇ в 'Ї! | А | А | А /
З | Е | о | А | ЕЕ | в | А | А / з12 | Е | 1! в'Її | в ЇЇ в Її А
З13 | Е | о | В | ЕЕ | А | А | А / 314 | Е ЇЇ в 'Ї! | в | А / (
З15 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | А /
З16 | Е | (| А | | в | А | А /
З17 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А /
З18 | Е | (ЇЇ А | | в | А | А / з19 | Е | | в | Е | в | А | А / 320 | Е | о | в | Е | в Її в Її А І«Г« 32 | Е | Е | В | Е | А | А | А / 322 | ЕЕ | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 323 | Е | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 324 | Е | Е | в | Е | в | А | А / 325 | Е | |! с | | в ЇЇ в Її А 3256 | Е | | в ' Її | в Її А | А / 327 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 328 | Е | | А | | А | А | в / 329 | Е | | в 'Її | А | А | А / 330 | Е | 0 | А | Е | в ЇЇ А | А /
З3 | Е | Е | А | ЕЕ | в Ї А | в / 332 | Е | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 333 | Е | Е | в | Е | в Її в Її А ІіІ« 334 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | А / 335 | Е | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 336 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 337 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 338 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 339 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 340 | В | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / за | в | с | в | Е | А | в Її А-А /
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 342 | В | 0 | В | Е | А | В8 | А / 343 | Е | 0 | В | ЕЕ | А | А | А / 344 | 0 | о | в | Е | А | В8 | А 345 | Е | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 347 | Е | о | в | Е | А | В | А 348 | 0 | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 349 | Е | 0 | в | Е | А | В | А 350 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А /
З51 | Е | Е | в | Е | с | А | А / 352 | Е | Е | В | Е | в ЇЇ А | А / 353 | Е | Е | В | Е | в Її А | А / 354 | Е | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 355 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 356 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 357 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | А / 358 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | А / 359 | Е | 0 | В | Е | А | В8 | А / 360 | Е | Е | А | Е | в Її А /
З61 | Є | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 362 | Е | 0 | В | Е | А | А | А / 363 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 364 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 365 | Е | 0 | В | Е | А | А | А / 366 | Є | ЕЕ | В | ЕЕ | А | А | А / 367 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 368 | 0 | | в | Еє | с | в ' Її А-А І)'".іч- 369 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 370 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | А / 372 | Е | Е | В | Е | А | А | А / 375 | ЕЕ | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 376 | Е | | А | | в | А | А / 377 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 378 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 379 | Е | Е | в | Е | в Її А / 380 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | А / 382 | 0 | щДЩ(| А | | А | в ЇЇ А .'"'«- 383 | Є | Е | А | ЕЕ | А | А | в / 384 | Е | | А | | в | А / ( 385 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 386 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А |! 387 | Е | Е | в | Е | в Її А / 388 | Е | ЕЕ | В | Е | в Її А / 389 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А / 390 | 0 ЇЇ щДЩщЇ А ЇЇ | А | в Її 39 | 0 | 0 | А | ЕЕ | А | А / ( 392 | Е | Е | А | ЕЕ | А | А / 39 | Е | Е | А | Е | А | А / 394 | Е | Е | А | ЕЕ | А | А / 395 | Е | Е | А | Е | А | А / /
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 396 | Є | ЕЕ | в | Е | в Її А / 397 | Е | Е | В | Е | А | в ЇЇ ( 395 | Е | ЕЕ | А | Е | в Її А / 399 | Е | ЕЕ | А | Е | А | А /
ЗЛО | Е | | В | Е | А | А /
ЗЛО | Є | 0 | А | ЕЕ | А | А / (
З102 | ЕЕ | Е | в | Е | в Її А /
Зл103| Є | 0 | А | Е | А | А / (
З104| Е | Е | А | ЕЕ | А | А / (
Зл105 | Е | 0 | А | Е | А | А /
Зл06 | Е | | в | Е | в Її А /
З107 | Е | Е | А | ЕЕ | А | А / (
Зл08| Є | 0 | А | ЕЕ | А | А /
З7109| ЕЕ | | в | Е | в Її А /
ЗО є | | в | Е | в Її А /
З | Е | | в | Е | с | А
З112| | Е | в | Е | в Її А | А /
ЗЛІ | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А /
З114 | | | В | Е | А | А / (
З115| Е | в | в | Е | в | А | А /
Зл116| Е | о | в | Еє | в Її в ЇЇ /
З117 | Е | о | в | Еє | в ' Її в Її (
Злі Е | | В | Е | А | А / (
З119| Є | 0 | А | Е | в ЇЇ в Її А І І|.'1- 3З120| Е | 0 | А | Е | в ЇЇ А | А /
Зл121 | Е | о | в | Е | в ЇЇ А | А / 3122 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А / (
З123| Е | ГГ А ЇЇ |! с | А / ( 3124 | Е | | в ' Її | в | А / ( 3З125| Е | Е | в | Е | в Її А / 3З126| Е | 0 | А | Е | с | А | (
З127 | Е | 0 | А | Е | в Її А 3З128| Е | в | А | Е | в ЇЇ А |! 3129 | Е | | в ' Її | с | А | А /
З130| Е | | в ' Її | в | А | А /
З131 | Е | в | в | Е | А | в /!/ ( 3132 | ЕЕ | Е | В | Е | с | А | (
З133| | 0 | А | Е | с | А / ( 3134 | Е | | в ' Її | в | А / (
А | ЕЕ | Е | в | Е | в | А | А / 42 | 0 | о | в | Е | в | в Її А-А і| 151 43 | Е | | в'Її | в ЇЇ в ' Її А 44 | ЕЕ | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А / | Е | Е | В | Е | А | А | А / 46 | Е | Е | в | Е | в | А | А /
Ат | Е | Е | с | Е | в | в Її А 48 | Є |! ї/ в'Її | в Її в ЇЇ 51 | Е ЇЇ в! ЇЇ с | А / ( 52 | Е | Е | в | Е | в Її А | А / 54 | Е | Е | В | Е | А | А | А / | Е | 0 | А | Е | в ЇЇ А | А / 56 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 57 | Е | о | А | Е | в ЇЇ А | А /
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 58 | Е | Її! в'Її |! с | А / 59 | Е |! Її! в'Її | с | А | А | Е |! Її! в'Її | в | А | А / 51 | Е ЇЇ в ' Її | в | А | А / 512 | Е | Е | в | Е | в | А | А / 513 | Е | |! в'Її | в ЇЇ в Її А 515 | Е | ЇЇ А ЇЇ | в | А | А / 516 | Е | 6 | А | ЕЕ | А | А | А / 517 | Е | Е | В | Е | А | А | А / 519 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 520 | Е | Її! в'Її ЇЇ с | А / 52 | Е | Е | В | Е | А | А / ( 522 | ЕЕ | Е | в | Е | в Її А / 523 | Е | Е | в | Е | в Її А / 5254 | Е | | в ' Її | в | А /Ї 525 | Е | | в 'Її | А | А / ( 526 | Е | | в' Її | с | в 61 | 0 ЇЇ щЩ ЩА ЇЇ | в Її в ЇЇ 62 | 0 | о | А | Е | А | в | с 63 | Е | о | В | Е | А | А | с 64 | Е | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 65 | Е | | в ' Її | А | А | А / 66 | | о | в | ЕЕ | А | А | А / 67 | Е | ї/! в'Її | А | А | в / 68 | 0 | ЩА | | А | в Її 69 | Е | Її! в'Її | в | А | А / 610 | | о | в | Е | А | А | с 61 | ЇЇ | А | | в | А | в / 612 | | |! в' Її | в | А | А / 613 | | о | в | Е | А | в | А 614 | 0 | щЩДЮ(КІФІ( А ЇЇ | А | в Її в / 615 | Е | о | в | Е | в ЇЇ А | в / 616 | Є | о | в | Е | в ЇЇ А | А / 617 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 618 | Е | ЕЕ | А | Е | в | А | в / 619 | 0 Її щЩФї! в Її | в Її в 620 | 0 | с | в | Е | в | в Її А " 621 | 0 | о | в | Е | в Її в Її / 622 | Е | | в Її | с | А ЇЇ 623 | | | в' Її | с | А 7-4 | ЕЕ ЇЇ в ' Її | с | А 72 | Е | о | в | Е | А | А | А / 73 | Е | Е | в | Е | в Її А | с 74 | 0 | с | в | Е | 6 | в Її с 75 | 0 Її 7/7 в ' Її | в ' Її с 76 | 0 | ЮЛ А | | А | в Її / 77 | Е | о | в | Е | в | А | А / 78 | Е | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 79 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 710 | | о | в | Е | в Її А | с 71 | | 0 | А | ЕЕ | А | А / ( 712 | Е | о | в | Е | в Її 4-ЄА
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 713 | | 0 | А | Е | А | А / ( 7714 | Є | о | в | Е | 6 | в Її / 81 | Є | о | в | Е | А | в Її с 82 | Е | о | в | Е | в ЇЇ А | А / 83 | Е | 0 | в | Е | А | А | А / 84 | Е | о | в | Е | в ЇЇ в Її А Із 85 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 86 | Є | | в Її | в | А | в / 87 | Е | о | в | Е | в | А | в / 88 | Є | | А | | в | А | в / 89 | Є |! Її! в'ї їЇ! с | в Її 810 | 0 | .ЮЮ/ДГА ЇЇ 7 А | А 81 | 0 | 0 | А | Е | А | в /!/ ( 812 | | ї/! в'Її |! с | А / 813 | Е | (ЇЇ в ' Ї |! с | А / 814 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А | с 91 | Є | о | А | Е | А | А | с 92 | Е | Е | в | ЕЕ | А | А | в / 93 | Е |! Її! в'Її їЇ с | с 95 | 0 ЇЇ щЩ Її! в ' Її їЇ с | с 96 | Є | Її! в'Її | А | А | с 97 | Е |! ГГ А ЇЇ | в | А / ( 98 | 0 ЇЇ щЩщЩ ї!7 в ' Її ЇЇ с | с 99 | 0 | с | А | 0 | А | в 910 | Е ЇЇ ЇЇ в'Її | А | А | с 911 | Є ЇЇ ,ГЇ А | | в | А | с лот Її 0 | 77 А |! | в | в ' Її А ло | 0 | с | А | 0 | А | в Її с лоз Її 0 ЇЇ 7 в ЇЇ | в Її в' 104 | Е | о | в | Е | в | А | А / 71о5 | 0 ЇЇ 77 в Її! | в ' Її с 7106 | 0 | (Й в | | А | в ЇЇ / 7107 | Є | о | в | Е | в | А | в / ля | в ЇЇ в | | А | А | А / ла | Є ЇЇ в' Її | с | А / 124 | Е | о | в | Е | в ЇЇ А | ( 122 | Е | | в Її | в Її в ЇЇ / 123 | 0 | ЮЛ в |! | с | в 124 | Е | Е | в | Е | в | А | в / 125 | Е | ї! в'Її | в Її в Її 126 | 0 | щЩЦ(Ї в ' ЇЇ | в Її в ЇЇ 127 | 0 | Ю7Ї в ' Її! | с | с 128 | Е | | в ' Її | с | А | А 129 | Є | Її! в'Її | с | А | А 1240 | ЇЇ с | | в ' Її в Її 121 | ЕЕ ЇЇ | в | | с | А 1242 | ЕЕ | |! в ' Її | в | А / ( 1243 | Е | | в Її | с | А 1244 | Е | | в'Її | с | с 1245 | Е ЇЇ в ' Її | в Її в Її 1246 | 0 | с | в | Е | 6 | в Її / 1247 | 0 | с | А | ЕЕ | 6 | в 12 | 0 ЇЇ 7777717 А ЇЇ 71Ї в ЇЇ в Її
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 1239 | Є | ЇЇ А ЇЇ |! с | А / 1220 | Е | о | в | ЕЕ | А | А | в / 1221 | Е | | в | | А | в Її А 1222 | Е | | в ' Її | с | А | А / 1223 | Е | | в ' Її | в | А | в / 1224 | Е | | в ' Її | с | А | А / 1225 | Е | | в ' Її | с | в ' ЇїШЩ А (І-'»- 1226 | Е | 0 | в | Е | с | в 1227 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | с 1228 | | С | А | ЕЕ | в | А | с 1229| Е | 0 | В | Е | А | А | с 1231 | | С | А | ЕЕ | в | А | с 1232 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А | с 1233| | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 1234 | | Е | в | Е | А | в | А 1235| ЕЕ | Е | в | Е | в Її в Її А ІЗІ« 1236| 0 | Е | А | ЕЕ | А | А | А / 1237 | 0 | щЩ(| в'Її | в | в ' Її А 1238 | | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 1239 | | ЕЕ | в | ЕЕ | А | А | в / 1240 | Е | | в ' Її | с | в ' Її Щ 4 | |1 12-41 | Е | Е | в | Е | А | А | А / 1242 | Е | о | в | Е | в | в Її А І і«ч- 1243| | 0 | А | ЕЕ | А | А | А / 1244 | | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 1246| | 0 | А | ЕЕ | в | А | А / 1247 | Е | Е | в | Е | в ЇЇ А | А / 1248 | | Е | в | Е | А | А | А / 1249| | Е | в | Е | с | А 1250 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А / 1251 | 0 | 0 | А | ЕЕ | в | А | ( 1252 | 0 | ЇЇ в ЇЇ ЇЇ с | в 1253| | с | в | Е | А | в Її 1254 | Е | 0 | в | Е | 6 | в Її / 1255 | Е | ГГ А ЇЇ | в | А / ( 1256 | Е | | А | | в Її А / ( 1257 | Е | о | в | Е | в Її А 1258| Е | 0 | А | Е | в ЇЇ А 1259 | Е | Г А ЇЇ | в | А / ( 1260 | | Е | в | Е | в Її А / 1261 | ЕЕ | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | ( 12-62 | Е | | А | | в Її А / ( 1263| | Е | в | Е | в Її А / 1264 | Є | Е | А | ЕЕ | А | А / ( 1265| ЕЕ | Е | в | Е | с | А | ( 1266 | Є | Е | в | Е | в Її А / 1267 | Е | Е | в | Е | в Її А 1268| | Е | в | Е | с | А | / 12-69 | Е | | А | | в Її А / ( 131 | Є | Е | в | Е | в | А | А / 132 | Е | Е | В | ЕЕ | А | А | А / 133 | Є | Її А ЇЇ | А | А | А /
Таблиця 19 приклад ОК, ОК, ОК, ОК, УАКІ (рК, см/сек 134 | Е | 0 | А | Е | в ЇЇ А | ( 135 | Е | 0 | А | Е | в Її А 136 | Е | Е | А | ЕЕ | А | А / ( 137 | Е | 0 | А | Е | в Її А 138 | Е | | В | Е | А | А / ( 139 | Е | | в | Е | в Її А / 1310 | Е | | в | Е | в Її А / 1312 | Е | Е | в | Е | в Її А | с 1343 | | | в | Е | с | А | с 1314 | Е | 0 | А | ЕЕ | А | А / ( 1345 | | о | в | Е | в Її А 1346| | ЕЕ | в | Е | в ЇЇ А | с 1347 | Е | ЇЇ! А | | в | А / 1348 | Е | |! в' Її | в | А / ( 1319 | Е | Е | А | Е | в ЇЇ А 1320 | ЕЕ | Е | в | Еє | в ' Її в ЇЇ ( 1321 | Е | о | в | Е | А | в Її / 1322 | Е | Е | в | Е | в Її А / 41 | ЕЕ | Е | в | Е | А | А | А / 142 | Е | ЕЕ | А | ЕЕ | в | А | А / 143 | Е | | в'Її | в Її в ЇЇ 144 | 0 | (| в'Її | в Її в 145 | 0 | «ИЙ | в | | А | в Її ( 146 | 0 | ГЕО А ЇЇ 1/7 / | А ЇЇ в 14 7 | 0 | 77717 А | 2 242(/| А | в 148 | 0 | 2 / ГА | ЦДБ | А | в ' Її / 149 | Е | Е | в | Е | в Її А / лажоЇ о Її 7777171 в ' Її щЩ(їЇ с | с ані | о Її 71717171 в Її 2 (ЇЇ с | в 142 | Е | Е | в | Е | с | А 154 | Е | | в | Е | А | А | А / 152 | 0 | 0 | А | ЕЕ | А | В8 | А / 154 | Е | ЇЇ А ЇЇ | в | А / ( 1555 | 0 | о | в | Е | в Її в Її ( 156 | 0 | щДЩщГ А ЇЇ |! с | в Її 1557 | Е | о | в | Е | 6 | в Її /( 1558 | 0 Її ЮЛ! в ЇЇ | в Її в 159 | Е | Е | А | Е | в Її А / 1540 | Є | Е | А | ЕЕ | А | А / ( 161 | Є | Е | А | ЕЕ | в | А | А / 163 | Е | Е | в | ЕЕ | А | А | А / 164 | Е | | в Її | в | А | А / 166 | Е | Е | в | Е | с | А | ( 167 | Е | Е | А | ЕЕ | в ЇЇ А | ( 4 | Є | Е | в | Е | в | А | А / 172 | Е | | А | | с | А | А 184 | Е | о | в | Е | А | в | А 182 | 0 | ЛГ А | ЩД | А | с 183 | 0 | 0 | А | Е | А | в Її 184 | 0 | | А ЇЇ | в Її в Її /
Таблиця 19 приклад ОК. рок. рок. рок. УАКІ (ркК; см/сек 85 | 0 Її 2 щДЇ в Її ЩА | в ЇЇ 786 | 0 Її щЩщ(БЇ в ' Її | А | в' Її 7187 | 0 Її щЩ(Ї в | А | с ЇЇ ( 7188 | Е | Е | В | Е | в ' | А 789 | ЕЕ | Е | А | ЕЕ | А | А 80 | Е | 0 | А | ЕЕ | в | А 81 | ЕЕ Її Її в'ї | с | А ЇЇ 1812 | 0 | 0 | в | Е | в ' Її в Її 83 | ЕЕ | 0 | А | ЕЕ | А | А |! 1844 | Е | | в /| | в | А ЇЇ
Дослідження 7: Фармакокінетика у товстій кишці і плазмі мишей б самцям мишей ВаїБ/с вводять 10 мг/кг сполуки в 195 ГПМЦяО,1 95 Тмжееп-80 ПО введенням. Через 0,5, 2 і 6 годин після введення дози тварин анестезують, і крайні зразки крові збирають серцевою пункцією, потім збирають вміст товстої кишки і тканину товстої кишки.
Зразки крові збирають в КаЕДТК і зберігають на рідкому льоду до переробки в плазму центрифугуванням (12000 об./хв. при 4 "С). Зразки плазми переносять у касетні пробірки і вміщують на сухий лід до зберігання в замороженому стані. Вміст товстої кишки кожної тварини збирають в момент кожного крайнього забору крові. Тканини товстої кишки промивають фізіологічним розчином і витирають досуха. Тканини товстої кишки і вмісту товстої кишки гомогенізують із застосуванням стерильної води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти 9:1 (вода:тканина, об./мас.). Гомогенізовані тканини і вміст товстої кишки переносять в касетні пробірки і вміщують на сухий лід до зберігання в замороженому стані. Всі зразки аналізують із застосуванням РХ/МС/МС проти аналітичних стандартів.
Складові фармакокінетичні параметри сполук визначають некомпартментним аналізом із застосуванням РПпоепіх УМпМопіїп Мегзіоп 6 (Сепага, 51. І оціб5, МО) і із застосуванням середніх значень для 2 тварин/моментів часу. Для концентрацій в плазмі нижче межі кількісного визначення (МКВ), застосовують найменшу вимірну концентрацію або НМКВ (нижче межі кількісного визначення).
Співвідношення товстої кишки до плазми визначають як співвідношення ППК товстої кишки до ППК плазми. Сполуки 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 21 і 22 демонструють співвідношення товстої кишки до плазми більш близько 1250. Сполуки 9, 5, 19 і 20 демонструють співвідношення товстої кишки до плазми більш близько 200.
Навпаки, посилальна сполука (РЕ-06651600, інгібітор УАКЗ системної дії) 2-пропен-1-он, 1- 25, 5А)-2-метил-5-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іламіно)-1-піперидинілі, демонструє співвідношення товстої кишки до плазми 2,8.
Дослідження 8: Мишача модель викликаного оксазолоном коліту
Викликаний оксазолоном коліт є експериментальною моделлю, яка має гістологічну схожість з людським виразковим колітом (НеїПег еї аї. Іттипоїоду, 2002, 17, 629-638). Дорослих мишей
ВАГВ/С від Напап застосовують в дослідженні У 1 день тварин злегка анестезують ізофлураном, хутро між плечами обережно видаляють і потім оксазолон (4 95, 150 мкл, склад 4:11 ацетон:оливкова олія) або розчин носія повільно наносять для сенсибілізації шкіри. Через сім днів після сенсибілізації шкіри мишей піддають голодуванню протягом близько б годин, потім анестезують ін'єкцією кетаміну/ксилазину, і 17 мл шприц, обладнаний 3,5-Е катетером, заповнений розчином оксазолону, вставляють обережно на близько 4 см в товсту кишку миші.
Після установки 50 мкл розчину оксазолону (склад 0,8 95 в 1:11 етанолі:воді) вводять дуже повільно (натиск ін'єкційного плунжера займає більше 30 сек) в товсту кишку. Лікування лікарським засобом (ПО, 1, 2 або 3 рази на добу) або носієм починають за день до інтраректального (ІР) введення оксазолону. Через два дні після інтраректального введення оксазолону захворювання оцінюють в сліпих до лікування експериментах для кожної миші згідно з критеріями оцінки: оцінка консистенції випорожнення (0, нормальне; 2, м'яке; 4, діарея), оцінка загальної кровотечі (0, відсутність; 2, кров'янисті виділення; 4, присутність); Об'єднана кінцева оцінка випорожнення:-оцінка консистенції випорожнення ж оцінка крові у випорожненні.
Вибрані сполуки тестують в дослідженні. Ефективність в моделі підтверджується статистично значним зниженням об'єднаної кінцевої оцінки випорожнення порівняно з оцінкою тварин, лікованих носієм.
Сполуки 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 3-11, 5-10, 19, 15-1, 3-55, 3-34, 15-3, 21, 3-80, 3-81, 3-72 і 3-57 демонструють статистично значне зниження об'єднаної кінцевої оцінки випорожнення порівняно з оцінкою тварин, лікованих носієм, в оксазольній моделі, в дозі З мг/кг (ПО, ДРС). Сполуки 3- 113 ї 3-74 демонструють статистично значне зниження об'єднаної кінцевої оцінки випорожнення порівняно з оцінкою тварин, лікованих носієм, в оксазольній моделі, в дозі тільки 1 і 10 мг/кг (ПО, ДРО).
Дослідження 9: Імунодепресивна дія в мишачих селезінкових природних клітинах-кілерах (ЕК)
Деплеція мишачих селезінкових клітин є експериментальною моделлю імунодепресії (Кидіасл єї аїІ., Ат. У. ої Тгапзріапіайнйоп, 2004, 4, 51-57). Вибрані сполуки оцінюють на моделі мишачих селезінкових клітин після тієї ж парадигми лікування, яку застосовують в моделі викликаного оксазолоном коліту (дослідження 8).
Дорослих самців мишей Ваї!р/С від Напап застосовують для дослідження. Тестовану сполуку і стандарт ЧакЗз ковалентного інгібітора 2-пропен-1-он, 1-25, 58)-2-метил-5-(7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-4-іламіно)-1-піперидиніл| (30 мг/кг, ДРС) як позитивний контроль вводять перорально протягом трьох днів мишам, що не отримували лікування. Селезінки збирають через аж до 4 годин після останньої дози і відразу ж подрібнюють для фарбування клітинного підтипу. До фіксації мічені фторофором антитіла для СО19 (РІТС; В клітини), СОЗе (РЕ; пан Т клітини) і СО49е (АРС; ЕК клітини) інкубують зі зразками спленоцитів від кожної тварини для одночасного, множинного процентного аналізу підтипу на проточному цитометрі. Кількість підсумкових клітин селезінки для кожної тварини вимірюють на 5серіес м 2,0 Напапеїа
Ацюотаїеа СеїЇ Сошйпівг.
Абсолютну кількість популяції лімфоцитарного підтипу (наприклад, селезінкові В, Т і ЕК клітини) розраховують з процента кожного підтипу, помноженого на загальну кількість клітин селезінки для кожної тварини. Однофакторний АМОМА, з ретроспективним аналізом Рівпег5
І 50, застосовують для порівняння кількості селезінкових лімфоцитів для груп носія і тестованої сполуки. Рівень а встановлюють як р«0,05. Дані представляють як середнє х СОС для кожної групи.
Позитивний контроль, ЧУАКЗ інгібітор системних дії (2-пропен-1-он, 1-25, 58)-2-метил-5-(7Н-
Зо піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)-1-піперидиніл|) (30 мг/кг, ПО, ДРС), значно знижує імпульси селезінкових ЕК клітин. На імпульси селезінкових ЕК клітин не впливає сполука 1 (ПО, ДРО) в дозах аж до 300 мг/кг (максимальна тестована доза). На імпульси селезінкових ЕК клітин не впливають сполуки 4, 6 і 8 (ПО, ДРС) в дозах аж до 100 мг/кг (максимальна тестована доза). На імпульси селезінкових ЕК клітин не впливає сполука З (ПО, ДРС) в дозах аж до 85 мг/кг (максимальна тестована доза). На імпульси селезінкових ЕК клітин не впливає сполука 2 (ПО,
ДРС) в дозах аж до 30 мг/кг (максимальна тестована доза). На імпульси селезінкових ЕК клітин не впливає сполука 5 (ПО, ДРС) в дозах аж до 80 мг/кг (максимальна тестована доза). Ніякого ефекту від лікування не спостерігається для популяцій В і Т клітин для будь-якої тестованої сполуки.
Дослідження 10: Дослідження системного зв'язування з мішенню: мишача модель викликаної 1І--2 індукції рРеТАТ?»5 в тимусі
І/-2 є важливим цитокіном, що лежить в основі патофізіології шлунково-кишкових захворювань, таких як хвороба подразненого кишечнику (ХПК; спцап і 2папод. Меаїйацг»5 ІпЯйатт, 2017; 4810258). 1/-2 зв'язується з рецепторами клітинної поверхні, що активують члени сімейства Янус-кіназ (АК), зокрема ЗАКЗ, які потім фосфорилують 5ТАТ?»5 і згодом активують подальші шляхи транскрипції. У цій моделі дозу ІЇ-2 системно вводять мишам, щоб викликати фосфорилування 5ТАТ5 (роТАТ»5), яке потім вимірюють як кінцеву точку. Сполуки, протестовані в цьому дослідженні, які не демонструють значне інгібування викликаного І/-2 ротТАТЬ порівняно з носієм; І/-2 зараженими контрольними тваринами, демонструють відсутність системної активності.
Дорослих самців мишей Ва!Бр/С від Напап застосовують для дослідження. Тваринам вводять тестовану сполуку через пероральний зонд (ПО, 10 або 30 мг/кг для досліджень з однією дозою; 10-60 мг/кг для дослідження дозозалежності) у другій половині дня за день до дослідження, і потім вранці в день дослідження. Через дві години після другого ПО введення дози мишам вводять внутрішньочеревинно (в.ч-.-) 100 мкл придатої дози І/-2 (для всього 1-5 мкг/мишу залежно від партії І/-2; КО Бузіет»5). Через 90-120 хвилин після пошкодження 1-2 збирають зразки тимуса. Рівні фосфорилованого ЗТАТ5 (роТАТ5) визначають в тимусі із застосуванням
АІрпаг ІЗА (АІрпагІЗзАо ЗигеРігео Ойгатм р-5ТАТ5 (Тугб94/699) НМ (високий об'єм). Активність в моделі підтверджується відсутністю значного інгібування рівня роТАТ»5, присутнього в тимусі бо лікованих тварин через 1,5-2 години після сенсибілізації ІІ -2.
Сполуки б і 7 тестують в дозі 10 мг/кг, і вони не демонструють значного інгібування викликаного ІЇ/-2 ре5ТАТ5 порівняно з обробкою носієм; сенсибілізованими 1-2 контрольними тваринами, тим самим демонструючи відсутність системної активності. Сполуку 1 тестують в дозі 10, 30, 60 і 100 мг/кгі вона не демонструє значне інгібування викликаного ІЇ-2 ретАТЬ порівняно з носієм. Сполуку 2 тестують в дозі 10, 30 ї 60 мг/кг і вона не демонструє значного інгібування викликаного 1-2 ре5ТАТ»5 порівняно з носієм. Сполуку З тестують в дозі 30 і 100 мг/кг і вона не демонструє значного інгібування викликаного 1-2 реТАТ»5 порівняно з носієм. Сполуки 8, 5 і 4 тестують в дозі 30 мг/кг і вони не демонструють значного інгібування викликаного ІІ -2 роТАТ»5 порівняно з носієм.
Навпаки, посилальна сполука (РЕ-06651600, УАКЗ інгібітор системних дії), 2-пропен-1-он, 1-
МК25, 58)-2-метил-5-(7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іламіно)-1-піперидиніл|), демонструє значне інгібування викликання роТАТЬ в тимусі в дозі 10, 30 їі 50 мг/кг, демонструючи системну дію.
Кристалічні структури
Співкристалічні структури отримують для сполук 1, З і 4, кожна зв'язана з людською ЗАКЗ.
Розрізнення для комплексних структур становлять 2,73 А, 2,80 А і 2,64 А, відповідно, для сполуки 1, сполуки З і сполуки 4. В кожному випадку спостерігалося, що ліганди зв'язуються в місці зв'язування АТФ. На основі відстані менше за 3,5 А між донорними і акцепторними атомами, чотири специфічні водневі зв'язки були ідентифіковані для кожного з лігандів, а саме, з атомами основного ланцюга СіІй903, І еи905 і Рпе968, а також атомами основного ланцюга
СІйи871. Додатковий водневий зв'язок був ідентифікований для сполуки 1 з атомами бічного ланцюга Азр 912. Особливо примітно, що кожний ліганд ковалентно зв'язувався з Субх909 ЗАКЗ, розташованим відразу ж після шарнірної ділянки. 5-Н група цистеїнового залишку здійснювала додаткову реакцію з системою Майкла. Результати, що спостерігаються, взаємодії ковалентного зв'язування в кристалічних структурах підтверджують безповоротну природу зв'язування для кожного з цих лігандів з ЧАКЗ.
Хоча даний винахід був описаний з посиланням на конкретні аспекти або варіанти його здійснення, фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що можуть бути зроблені різні зміни або можуть бути отримані еквіваленти, що виходять за межі істинної суті і обсягу винаходу. Крім того, в тій мірі, в якій це допускається застосовними патентними законами і
Зо нормативними актами, всі публікації, патенти і патентні заявки, процитовані тут, включені сюди як посилання у всій їх повноті в тій же мірі, як якби кожний документ був окремо включений тут як посилання.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І): ре во он нн її ху р ех в 1 А (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Хі Х? кожний незалежно вибирають з М і СН; ХЗ вибирають з групи, яка складається з М, СН, С-СНз, С-СЕз, С-СНЕ», С-СН2г-О-СНз, С-5Ме, С- ММег, С-МН-СНвз, С-СІ, С-СМ і С-ОМе; тре а вибирають з групи, яка складається з
    Ти Тв ме ф у но ен о ки а й ще ра УЖ ТО ди о Ж е та , й ' й о , ть. о , І о , ще ' і: ' та й , т т Ат Ж Ж і п очи В о Кк кеш: шк шк ; Ваг, ВУ, Ве і В''кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і Сі-залкілу; ве, ве, Ве, В", ВІ, ВІ, В, В", В" і Б? кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Ні Сі-залкілу, де Сі-залкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену; необов'язково КЗ і Ке можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця; А вибирають з групи, яка складається з (а) 4-10-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, їі (5) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибранийз М, 5, і 0, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 ВХ групами; кожний ЕК незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, С:-залкокси, циклопропілу і Сі-залкілу, де Сізалкільна група може бути необов'язково заміщена ОН, ОМе або 1-3 атомами галогену; А" вибирають з групи, яка складається з о о З їх х ек о о а З с о М- пол ПИ НИ їЙї ауд ШО. ї 7 ї 7 7 ї ІФ) ; о зай чл А Кк :; де КР Її Ко кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сз5циклоалкілу і С- валкілу, де Сі-є6 алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:-залкокси і -5-С:-залкілу, або КР ї Кт утворюють 4-6--ленну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і 0, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сізалкокси, -5-Сі-залкілу і -С1-залкіл-С- залкокси; В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ, ОМе, Ме і Е; ВЗ вибирають з групи, яка складається з Н і Е; В?" вибирають з групи, яка складаєтьсяз Ні; В? вибирають з групи, яка складається з Н, Ме і Е.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХЗ є СН. Зо 3. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е' вибирають з групи, що складається з: о о (о) З о З К -й , / ; шої Що ; х ; й ; /й ;
    (о) о З Ге) о о алича дод не ую ножу: Щ- М попе п-о тп о. М М М 7 7 / 7 и ' 7 7 -о о о ек од сл р Ше х о ; Шан о М шк М ИЙ , -и ї х /4 ' ї ши х од ; з Ша Ха Шо / 7 - М й- Ф; ; СХ ; 78 ; Ша ; о о 9) І) о пра подо ту пи я пе пови и о сл З сл ї , ; ки ; Ки ,; й , і и м; Щ рт рю і В; 7 х з о
    4. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! є ш- о й дн М або 7 .
    5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А вибирають з групи, що складається з азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну, 2-азаспіро|З,З|гептану, тіоморфоліну і нортропану. ти Г чо б. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де вибирають з групи, що складається з У Ії що їн ї ЖК о р, р, чи ща ре а фан о / ! нн в з ПН о п шк и я те Кк АЙ и І п М Я Я ОО я : ї Шк, А у
    7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де в-ва вибирають з групи, що складається з:
    а м нд у ра Е /и ук ма и УА Кк МКМ А ; и /е они оо ши о що о я З К 7 у «у А ок | 0» р. | - | че рй щ рий т т т на ОА нд ие | ск т т я яд нд «ст ене устя, ну | ші | щі » їй і ллл я Яни чин ну ну А 7 С и 5 ї.
    Я од ов си КА А ТО АХ АЛ й то І су Я ож, т 7 Ж о ЖК 5 мо ше ошошой пн т. -
    зх . і т т Й Ід 7 и, КМУ ін КОМ ін Я Кк 7 А ах т МН ній МН М МН " їх сто що Є" чи я" Ме п т Щи я МН ММ МН ш 4 С Сл Я їв М а но ни на ник ор її 7 7 ' , ле аа т що т т Ши У ек ре Ів; -к М Пак) М Гу АТ 3-к ї-к с Ге ї ' І ' її ' ї пін МН Мн Мн МО ОбХ МН ох о пут гро гро тру Ї Фо, 7 ща См 7 Е щ ие й ' , ' ' 7 й ї ни 7 т т т т тт МН і МН щН Е й е Її ве у пн а ан я г о о зи М зи М м шо м т й МН Ок ИМН о. Мн ох ин 7 ; ІН Те її Її МН б. ч о- Гой у мото о 75 Я Ж ще о їв з АМ ун | - у Й М, и: ВО Е 7 Й ' я 1 й 7 7 о ї що що що що не я . МН я ій ; ій . МН ; ше оуимн ша, мото Смбу то бнуто й Шк Св ; Мов ; со ; ще ; щи ; М я , че че о АМН ох АМН Гн кА ша;
    8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х!' і Х? обидва є СН.
    5 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х" є М, і Х? є СН.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' і Х? обидва є М.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, дех'є СН, іх" є М.
    в ЕК г У пий в2
    12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де в вибирають з групи, що складається з: он он Е он он он ДУ Одх : ,ї що сі ї Е 1 Е ' й ї Е он он Е он «А Е он он АЛ Ж , Е АКА он он ней й Ме | є й Е . щ во гри
    13. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де в во ра Й
    Со . Е вибирають з групи, що складається з: , х ! .
    14. Сполука за п. 1, яка має формулу (І): он Н 1 Х ща | 9 х ре А ; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХХ? обидває СНабо Х'ї ХгобидваєМ,абохХ' є М, і Х2 є СН; пр ч й вибирають з групи, яка складається з М? о ру р: В, ра о во п, р й Ве, ВУ ї Бе кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; А вибирають з групи, яка складається з азетидину, піролідину, піперидину і морфоліну; де І зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-2 групами ЕК; кожний КХ незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, метилу, етилу і Сі галоалкілу;
    о), (8) і" и М В'є се сі або 7 і В2 вибирають з групи, яка складається з Н, СІ і Р. лях І и Шо КА
    15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де -Щх вибирають з групи, що складається з:
    б З. .вн ще ше Ме їх «ей ї-к но Ж ходи й дня Ходить 4 й , й , й , ж , Що , г мий ск я тк да . А що З Ам г І і їх
    16. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполуку вибирають з групи, що складається з он рот дети Н н Ф ЩА І он врум
    М. с й Мих і
    7 о. МН М | нт й Ко: ше З по т ро; Я М- теє ій д- р я - - Га) й о ож ; (в; ! х
    17. Сполука формули (В): он Н 4 М хх в?
    м. Я ів) фе ве ве де (В) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Хі Х? кожний незалежно вибирають з М і СН; ВУ ї Ве кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і С:залкілу; необов'язково КЗ і Ве можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця; ВА" вибирають з групи, яка складається з Н, Е, СМ, ОМе і С: залкілу; Ве вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; о о х ше М В'є ше ї або 7 ті В2 вибирають з групи, яка складається з Н, СІ і Р.
    18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ве ї Бе кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; необов'язково, БЕЗ і Ве можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця; і А" вибирають з групи, яка складається з Н, Е, СМ, ОМе, метилу і етилу.
    19. Сполука формули (С):
    он Н 1 М | Хе в2 М ях о; в-ва В ре й: (с) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х'іХг2обидває СН, або Х'ї ХобидваєМ, або Х'є М, і Х2 є СН; Ве ї Бе кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і метилу; А" вибирають з групи, яка складається з Н, СМ, метилу і етилу; (9) о і Ше -И- М В'є дах або 7 ті В? вибирають з групи, яка складається з Н, СІ і РЕ.
    20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполуку вибирають з групи, що складається з он дон М й | й | он : | В Е М м хх « А | о й Ї М ля що о Мт Е о т Ме: М. й- кора їх о що ох ; «см ; Ми , «он он АД ов гу М і М - н І
    М. Її я й М | М «УК, АЖ, Я Я оз
    М. з а хе й» о р ху М р а Ми р ще ІФ) х - х Я ,' Ще , мам он
    М. и Ме
    М. о й ро вай і -- .
    21. Сполука формули: он кА . СІ А (9) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    22. Сполука формули: Он н Мт
    М. моля чно Я або її фармацевтично прийнятна сіль.
    23. Сполука формули:
    «он
    М. 8) ши о и або її фармацевтично прийнятна сіль.
    24. Кристалічна форма сполуки формули: он А СІ ди ІФ) Лоли де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки дифракції при значеннях 29 5,65:0,20, 14,22:50,20, 15,16:0,20 і 19,31:520,20.
    25. Кристалічна форма за п. 24, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується наявністю додаткових піків дифракції при значеннях 29 7,1250,20, 10,0250,20, 11,16:20,20, 17,06:50,20 і 24,43:0,20.
    26. Кристалічна форма за п. 25, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується наявністю двох або більше додаткових піків дифракції при значеннях 28, вибраних з 13,1030,20, 14,82:520,20, 16,55:30,20, 20,08:20,20, 21,08:20,20, 21,65:50,20, 22,5150,20, 22,98:50,20, 25,0250,20, 25,72:20,20, 26,80-0,20, 27,06:20,20, 28,31-0,20, 30,08:30,20, 30,310,20 і 32,0850,20.
    27. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, на якій положення піків по суті відповідають положенням піків із зображення, показаного на фігурі 1.
    28. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при 162,9:3 70.
    29. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії відповідно до тієї, яка показана на фігурі 2.
    30. Кристалічна форма сполуки формули: де ОН
    Я. лю
    М. "ж М й о - сич де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить піки дифракції при значеннях 29 9,675-0,20, 11,615-0,20, 17,615-0,20, 18,88:0,20 і 23,3350,20.
    31. Кристалічна форма за п. 30, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується наявністю додаткових піків дифракції при значеннях 29 4,82:0,20, 15,69:20,20 і Коо) 16,19:20,20.
    32. Кристалічна форма за п. 31, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується наявністю двох або більше додаткових піків дифракції при значеннях 28, вибраних з 11,92:30,20, 12,98:20,20, 13,2320,20, 16,45:0,20, 16,670,20, 19,39-0,20, 19,96:0,20, 20,1420,20, 22,1420,20, 23,84ж0,20, 24,0650,20, 24,2950,20, 25,31-0,20, 25,63520,20, 27,06:50,20, 27,3120,20, 30,10520,20 і 30,53:0,20.
    33. Кристалічна форма за п. 30, де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, на якій положення піків по суті відповідають положенням піків із зображення, показаного на фігурі 9.
    34. Кристалічна форма за п. 30, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку з піком при 201,32 70.
    35. Кристалічна форма за п. 30, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, яка показує максимум ендотермічного теплового потоку при температурі між 198 і 204 76.
    36. Кристалічна форма за п. 30, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної сканувальної калориметрії, яка по суті відповідає тій, яка показана на фігурі 10.
    37. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятну сіль, або кристалічну форму за будь-яким із пп. 24-36, і фармацевтично прийнятний носій.
    38. Фармацевтична композиція за п. 37, яка додатково містить один або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування запального захворювання шлунково-кишкового тракту.
    39. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, або кристалічна форма за будь-яким із пп. 24-36, для застосування в лікуванні запального захворювання шлунково-кишкового тракту у ссавця.
    40. Сполука за п. 39 або її фармацевтично прийнятна сіль, або кристалічна форма за п. 39, де запальне захворювання шлунково-кишкового тракту вибирають з групи, яка складається з коліту, викликаного інгібітором імунної контрольної точки, коліту, викликаного інгібітором СТІ А- 4, коліту, пов'язаного із захворюванням трансплантат проти хазяїна, целіакії, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, хвороби Бехчета, ілеїту, еозинофільного езофагіту і інфекційного коліту.
    41. Сполука за п. 39 або її фармацевтично прийнятна сіль, або кристалічна форма за п. 39, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є виразковий коліт.
    42. Сполука за п. 39 або її фармацевтично прийнятна сіль, або кристалічна форма за п. 39, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є хвороба Крона.
    43. Сполука за п. 39 або її фармацевтично прийнятна сіль, або кристалічна форма за п. 39 для застосування в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами, що застосовуються для лікування запального захворювання шлунково-кишкового тракту.
    44. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми за будь-яким із пп. 24-36 для виробництва лікарського засобу для лікування запального захворювання шлунково-кишкового тракту у ссавця.
    45. Застосування за п. 44, де запальне захворювання шлунково-кишкового тракту вибирають з Зо групи, що складається з коліту, викликаного інгібітором імунної контрольної точки, коліту, викликаного інгібітором СТІ А-4, коліту, пов'язаного із захворюванням трансплантат проти хазяїна, целіакії, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, хвороби Бехчета, ілеїту, еозинофільного езофеагіту і інфекційного коліту.
    46. Застосування за п. 44, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є виразковий коліт.
    47. Застосування за п. 44, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є хвороба Крона.
    48. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні запального захворювання шкіри у ссавця.
    49. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні шкірної Т-клітинної лімфоми.
    50. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми за будь-яким із пп. 24-36 для виробництва лікарського засобу для лікування запального захворювання шкіри у ссавця.
    51. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми за будь-яким із пп. 24-36 для виробництва лікарського засобу для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми.
    52. Спосіб лікування запального захворювання шлунково-кишкового тракту у ссавця, де спосіб включає введення ссавцеві сполуки за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, або кристалічної форми за будь-яким із пп. 24-36 і фармацевтично прийнятного носія.
    53. Спосіб за п. 52, де спосіб додатково включає введення одного або більше інших терапевтичних агентів, придатних для лікування запального захворювання шлунково-кишкового тракту.
    54. Спосіб за п. 52, де запальне захворювання шлунково-кишкового тракту вибирають з групи, яка складається з коліту, викликаного інгібітором імунної контрольної точки, коліту, викликаного інгібітором СТІ А-4, коліту, пов'язаного із захворюванням трансплантат проти хазяїна, целіакії, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, хвороби Бехчета, ілеїту, еозинофільного езофагіту і інфекційного коліту.
    55. Спосіб за п. 52, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є виразковий бо коліт.
    56. Спосіб за п. 52, де запальним захворюванням шлунково-кишкового тракту є хвороба Крона.
    57. Спосіб лікування запального захворювання шкіри у ссавця, де спосіб включає нанесення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятну сіль, на шкіру ссавця.
    58. Спосіб лікування шкірної Т-клітинної лімфоми у ссавця, де спосіб включає нанесення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятну сіль, на шкіру ссавця.
    59. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі ре во он Н 1
    М. юю ВЗ 1 І в КВ) А ; (І) де Хі Х2 кожний незалежно вибирають з М і СН; ХЗ вибирають з групи, яка складається з М, СН, С-СНз, С-СЕз, С-СНЕ», С-СНг-О-СНз, С-5Ме, С- ММег, С-МН-СНвз, С-СІ, С-СМ, і С-ОМе; пух ч й вибирають з групи, яка складається з ме? Ме? нн нон у си м р то уж АТО) р о ре щ- 7 ця ' я 7 та о, 7 Е- 8); ' т ' хе ій та 7 МВ! 5 ре в" в! в т і в розши ри І: НИ Шк ; Ваг, ВУ, Ве і В''кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і Сі-залкілу; ве, ве, Ве, В", ВІ, ВІ, В, В", В" і Б? кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Ні Сі-залкілу, де Сі-залкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 атомами галогену; необов'язково КЗ і Бе можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного кільця; А вибирають з групи, яка складається з (а) 4-10-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5, (0210, їі (5) 6-10-членної поліциклічної гетероциклічної групи, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибранийз М, Зі, де І. зв'язаний з атомом вуглецю в А, і А необов'язково заміщений 1-3 ВХ групами; кожний ЕК незалежно вибирають з групи, яка складається з Е, СМ, С:-залкокси, циклопропілу і Сі-залкілу, де Сізалкільна група може бути необов'язково заміщена ОН, ОМе або 1-3 атомами галогену; А" вибирають з групи, яка складається з
    ІФ) У, - З 9 х ой -е ж, іч ра Щ М ШИ ОО. ше , шк Ї, х , 7 Кк ї шен , , (в; ; о) х по Р М КУ жк ух рові ; де КР Її Ко кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, Сз5циклоалкілу і С- валкілу, де Сі-є6 алкільна група може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С:-залкокси і -5-С:-залкілу,
    5 або КР ї Кя утворюють 4-6--ленну моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і, необов'язково, яка містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, 5 і О, де 4-6- членна моноциклічна гетероциклічна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-валкілу, Сізалкокси, -5-Сі-залкілу і -С1-залкіл-С- залкокси;
    В2 вибирають з групи, яка складається з Н, СІ, ОМе, Ме і Е; ВЗ вибирають з групи, яка складається з Н і Е; В?" вибирають з групи, яка складаєтьсяз Ні; В? вибирають з групи, яка складається з Н, Ме і Е, де спосіб включає взаємодію сполуки формули (1): п ко он Н 1 М хо, во М Те 3 Г у А (ПІ) Кк (І) СІ-В', або (ї) НО-НВ", і необов'язкове отримання фармацевтично прийнятної солі, з отриманням сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі.
    ї ї ї ї ШУ во ; ШО ус свн ї вої ТЕЗ : х --е ХЕ З З І й шк щі І А, ЩЕ ШЕ Ц М о С/ошемш МОЛ слот з 7 я її оз 27 я 5 ВС
    Фіг. 1 -бЕ пон нн пн Н КЕ і ай ої зв | - дн ВОВК я . : М ; ї і Е - І Е є й І | Е ее І : я В ен пн пн пн пн 5 по 130 170 а10 с я жа Температура С
    Фіг. 2
    104 5 : 303 ОК ЖЖ ОТ АААЛТО нанні інн Ат нінінх ! ха ! : - Вб же | тек : 82 4 " і ва я : ; : о 50 то 10 200 25О о Температрв
    Фіг. З ч«еперша сероція «веперша десороція як 80 -е-друга сорошія. вх -ї-ндруга дессрошя ци ща З Ну есже Й ді і ж п «ен с б у о і Од сопе те ди ї о КУ 40 Во во тоб За відносної вологості
    Фіг. 4
    ; : НІ ; : ще БО я З в і І я ж ; І -ко- я І ї Но ; Е і ; ! ! і ! НИ : Е . г що бонсай ї | І ТК я Мовні сних мені КО ї т єї Е 3 ІЗ : З З я мя 19055 87 З Б т
    Фіг. 5
    ДУ. грн нена ат ато ідо ра Е ЕЕ Я: пи Н Н Н «У Н жі їй ї їі - м : вх я | . й А «й я й : що і пак Е шою В А Ї і в : ! Я ї ї ! 19 що 0 о 170 ай Температура СІ
    Фіг. 6
    04 ва х що : :
    в. що 0 5 то т 290 мВ ЗО в кртетву вує ттчия КОНИК, Температвира 20)
    Фіг. 7 : «депернша сорошя «а«перша лесорошція що | «е-друга сороція ж 06 | «дру десорошія Я то р р че й дій і пурек в-вноенонін ан ано 204 В 20 48 во во 100 Фе відносної вологості
    Фіг. й во - ж Ш в. МА, чн а 7 4 Б м 7 мо Б 2
    Фіг. 9 зо т- їв і: шк о 00. пн воло і в : ЩОо-30.
    в. ! се й хі Ко) нини нтнттинннтннжтжьЕьинннннтннжнжнтчнтлнжтнтччнтсвснннннлнтлжн:ньнннннншннлшнянля нини 5 ОО ТЗ та о ай Температуа
    Фіг. 10 тт тттьстьЬв ния їв реннннннннннннннннннннвнетненсеснно А; » : є В - ВВ нн нн ги 8 о 56 ОО 5 ЗО Температуран сі
    Фіг. 11 124 ; оте-перша сороція Ї отее«перша десороція ї - я е-Федруга сорошя І що о-сюдруга десороція І З 02 щих ик носка ка й І як | щу панк: сажа МВ Е. -08 я : : І 0 хо Я о во юю За відносної вологості
    Фіг. 12
    100. ення Ей 1 З : ОО во ! : Ї ж ! Н З : шо ж | | ї ; : ОВ : ШУ З : - ад. : : : ве ї КЕ хв : М : Ї ї | Е КК що ї т | і. і. з : З 7 Я 5 45 55 57 31 35 2
    Фіг. 13
    4,8. пранні, Е пенею, ; «що ї ; з Я я ях ; ІЗ те вч КЕ о
    100. Я В Е « дя й шин то 50 0 180 т ей ке паМперЯАа о
    Фіг. 14 о Шин - а шк В о ще 150 еО ел ЗО Те сік хіт ІК Температура Є
    Фіг. 15 о - пера гороція о о е-Нерша десороція о с 503 -едрувсероція Кі Ке о ---друга десороція їе о як З І Я НІ З ав що коронний - зо ! щи же я сне нед й оди і Из Е прокат роговопопововопоо рового 0 В 40 80 во 98 За відноенаї кологості
    Фіг. 165
    100 я во - що 801 204 | ; 0 Ге ша МД, ЛАДА А Ха) З то 45 ла 3-7 35 гг
    Фіг. 17
UAA202001352A 2017-08-01 2018-07-31 Піразоло- і триазолобіциклічні сполуки як інгібітори jak-кінази UA125318C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762539642P 2017-08-01 2017-08-01
PCT/US2018/044508 WO2019027960A1 (en) 2017-08-01 2018-07-31 BICYCLIC PYRAZOLO AND TRIAZOLO COMPOUNDS AS JAK KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125318C2 true UA125318C2 (uk) 2022-02-16

Family

ID=63209687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001352A UA125318C2 (uk) 2017-08-01 2018-07-31 Піразоло- і триазолобіциклічні сполуки як інгібітори jak-кінази

Country Status (23)

Country Link
US (4) US10392368B2 (uk)
EP (1) EP3652169A1 (uk)
JP (2) JP7098716B2 (uk)
KR (1) KR20200036004A (uk)
CN (1) CN111032646B (uk)
AR (1) AR112348A1 (uk)
AU (1) AU2018312349A1 (uk)
BR (1) BR112020002265A2 (uk)
CA (1) CA3069990A1 (uk)
CL (1) CL2020000283A1 (uk)
CO (1) CO2020001469A2 (uk)
EA (1) EA038912B1 (uk)
IL (1) IL272031A (uk)
MA (1) MA49570A (uk)
MX (1) MX2020001170A (uk)
MY (1) MY200629A (uk)
PE (1) PE20201028A1 (uk)
PH (1) PH12020500201A1 (uk)
SG (1) SG11202000602YA (uk)
TW (1) TW201920150A (uk)
UA (1) UA125318C2 (uk)
WO (1) WO2019027960A1 (uk)
ZA (1) ZA202000561B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020002265A2 (pt) 2017-08-01 2020-07-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos pirazólicos e triazólicos bicíclicos como inibidores de jak quiinase
WO2020154350A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
WO2021231272A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Administration of gut-selective jak3 inhibitor
CN114075220A (zh) * 2020-08-13 2022-02-22 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2022033544A1 (zh) * 2020-08-13 2022-02-17 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2022053000A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 四川海思科制药有限公司 一种碳环酰胺衍生物及其在医药上的应用
WO2022199599A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 凯复(苏州)生物医药有限公司 丙烯酰基取代的化合物、包含其的药物组合物及其用途
US20240190845A1 (en) * 2021-03-29 2024-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
CA3219092A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2023116748A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2023165562A1 (zh) * 2022-03-02 2023-09-07 南京明德新药研发有限公司 含氮杂环类化合物及其应用
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0209047A (pt) 2001-04-20 2004-08-10 Wyeth Corp Derivados de heterociclilalcóxi-, -alquiltio- e -alquilaminobenzazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
ATE469888T1 (de) 2003-05-22 2010-06-15 Abbott Lab Indazol-, benzisoxazol- und benzisothiazol- kinaseinhibitoren
EP1647549A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
US20070104780A1 (en) 2005-10-25 2007-05-10 Lipari John M Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
US20090247554A1 (en) 2006-03-30 2009-10-01 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
KR100834758B1 (ko) 2006-07-05 2008-06-05 삼성전자주식회사 컴퓨터 시스템 보안 장치 및 방법
JP2009007342A (ja) 2007-06-01 2009-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP5508400B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP5502076B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
WO2010012121A1 (zh) 2008-07-28 2010-02-04 江苏国华投资有限公司 芳烷基哌啶（嗪）衍生物及其在治疗精神分裂症中的应用
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2012061537A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8846712B2 (en) 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102993201A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 赛诺菲 作为激酶抑制剂的6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸酰胺衍生物
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130102601A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
PL2830662T3 (pl) 2012-03-29 2019-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sposoby leczenia zaburzeń utraty włosów
WO2013167403A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Sanofi Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
TWI629275B (zh) * 2013-03-13 2018-07-11 賽諾菲公司 Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途
JP2016113366A (ja) * 2013-03-29 2016-06-23 大鵬薬品工業株式会社 アセトアミド基を有する１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
JP6192839B2 (ja) 2013-12-05 2017-09-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド
US20160376240A1 (en) 2014-01-24 2016-12-29 Abbvie Inc. 6 Phenyl or 6 Pyridin 3 YL Indazole Derivatives and Methods of Use
WO2015131080A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015173683A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Pfizer Inc. Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
US10519160B2 (en) 2014-07-18 2019-12-31 The General Hospital Corporation Imaging agents for neural flux
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN105837574B (zh) 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
ES2928757T3 (es) * 2015-05-01 2022-11-22 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa
JP2018515501A (ja) 2015-05-07 2018-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 発毛を促進する方法及び組成物
EP3865481A1 (en) 2015-11-03 2021-08-18 Topivert Pharma Limited 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and 1,4,5,6,7,8-hexahydroimidazo[4,5-d]azepine derivatives as janus kinase inhibitors
WO2017143014A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
JP2019519579A (ja) 2016-06-30 2019-07-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
EP3509572A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Synergistic Therapeutics, LLC TOPICAL FORMULATION FOR HAIR GROWTH
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20180117148A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Andrew J. Holman Compounds, pharmaceutical compositions and methods of treatments of immune related diseases and disorders
KR102032418B1 (ko) * 2017-06-15 2019-10-16 한국화학연구원 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112020002265A2 (pt) 2017-08-01 2020-07-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos pirazólicos e triazólicos bicíclicos como inibidores de jak quiinase
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
TN2020000082A1 (en) 2017-12-28 2022-01-06 Dae Woong Pharma Oxy-fluoropiperidine derivative as kinase inhibitor
KR102577242B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
WO2020154350A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
WO2021231272A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Administration of gut-selective jak3 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US10538513B2 (en) 2020-01-21
AU2018312349A1 (en) 2020-02-06
IL272031A (en) 2020-03-31
WO2019027960A1 (en) 2019-02-07
SG11202000602YA (en) 2020-02-27
JP2020529987A (ja) 2020-10-15
JP2021098751A (ja) 2021-07-01
TW201920150A (zh) 2019-06-01
PH12020500201A1 (en) 2020-10-12
MA49570A (fr) 2020-05-20
MY200629A (en) 2024-01-06
US10968205B2 (en) 2021-04-06
CL2020000283A1 (es) 2020-06-12
CO2020001469A2 (es) 2020-05-29
EA202090413A1 (ru) 2020-06-24
CN111032646B (zh) 2023-01-03
US20190315724A1 (en) 2019-10-17
US20220119369A1 (en) 2022-04-21
AR112348A1 (es) 2019-10-16
ZA202000561B (en) 2022-04-28
US20190040043A1 (en) 2019-02-07
BR112020002265A2 (pt) 2020-07-28
US20200216423A1 (en) 2020-07-09
PE20201028A1 (es) 2020-10-05
CA3069990A1 (en) 2019-02-07
US10392368B2 (en) 2019-08-27
CN111032646A (zh) 2020-04-17
MX2020001170A (es) 2020-03-12
EA038912B1 (ru) 2021-11-09
EP3652169A1 (en) 2020-05-20
KR20200036004A (ko) 2020-04-06
JP7098716B2 (ja) 2022-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125318C2 (uk) Піразоло- і триазолобіциклічні сполуки як інгібітори jak-кінази
JP6942853B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
US10485803B2 (en) Pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
JP2022518741A (ja) ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン