JP2022518741A - ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン - Google Patents

Abstract

本発明は、ＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害剤である、式（Ｉ）：TIFF2022518741000144.tif4544の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、可変物は、本明細書中で定義されている。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、および胃腸および他の炎症性疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。

Description

背景
分野
本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として、より特定すると、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２などのＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバーよりもＪＡＫ３に選択的な阻害剤であるＪＡＫ３阻害剤として有用な、イミダゾール含有二環式化合物およびトリアゾール含有二環式化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物を使用して炎症性疾患を処置する方法に関する。

技術水準
潰瘍性大腸炎は、結腸の慢性炎症性疾患である。この疾患は、直腸および大腸の粘膜層の炎症および潰瘍によって特徴付けられる。一般的な症状としては、下痢、血便、腹痛が挙げられる。臨床経過は断続的であり、悪化と小康状態との交互の期間によって特徴付けられる。発生は、発展途上国においてよりも先進国において、多いようである。主要な産業国の推定１２００万人の人々が、潰瘍性大腸炎を罹患しており、そしてその数は、人口増加と共に増大すると予測されている。潰瘍性大腸炎の患者は、結腸直腸がんを発症する危険が増大している（例えば、Ｄａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１１，３６５，１７１３－１７２５）。患者の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の小康状態を促進および維持するための、種々の治療選択肢が存在するが、いずれも理想的ではない。慢性的な全身の免疫抑制から生じる安全性の懸念なく、中等度から重度のＵＣの小康状態を促進および維持するための有効な治療に対する、満たされていない医学的必要性が残っている。

ＵＣの正確な病因は不明であるが、炎症性サイトカインが、免疫学的応答における中心的役割を果たすことが明らかである（Ｓｔｒｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１４０，１７５６－１７６７）。ＵＣで最も一般的に上昇する炎症性サイトカインの大部分（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、ＩＬ－２４、ＩＦＮγおよびレプチン）は、シグナル伝達のためにＪＡＫファミリーのチロシンキナーゼ（すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２）に依存する。

ＪＡＫ３酵素の阻害は、多数の主要な炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害する。従って、ＪＡＫ３阻害剤はおそらく、潰瘍性大腸炎ならびに胃腸炎症性疾患（例えば、クローン病および免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎）の処置において有用である。ＪＡＫ３阻害剤はまた、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患、ならびにアレルギー性鼻炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性呼吸障害の処置のためにおそらく有用である。さらに、ＪＡＫ３阻害剤はまた、炎症が突出した役割を果たす多数の眼疾患（例えば、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）および萎縮性角結膜炎）の処置において、有用であり得る。

ＪＡＫ１より高いＪＡＫ３への選択性は、有益であると予測される。なぜなら、ＪＡＫ３選択性が、潜在的に有益なサイトカイン（例えば、粘液治癒に関与するＩＬ－１０、粘膜バリアの保護および上皮の再生に関与するＩＬ－２２、ならびに腸管上皮細胞の増殖に関与するＩＬ－６）の節約を可能にするという証拠が存在するからである。ＪＡＫ２より高いＪＡＫ３への選択性はまた、エリトロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）のシグナル伝達の節約を可能にする。従って、ＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバー（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２）よりＪＡＫ３阻害剤に選択的である新規化合物を提供することが望ましい。

最後に、免疫系に対するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節効果に起因して、ＪＡＫ阻害剤への全身曝露は、有害な全身免疫抑制の影響を有し得る。従って、有意な全身への影響なしに作用部位で効果を有する、新規ＪＡＫ３阻害剤を提供することが望ましい。具体的には、潰瘍性大腸炎などの胃腸炎症性疾患の処置のためには、経口投与され得、そして全身曝露を最小にして、胃腸管内で治療に関連する曝露を達成し得る、新規ＪＡＫ３阻害剤を提供することが望ましい。皮膚疾患については、全身曝露を最小にして、皮膚に局所投与され得る新規ＪＡＫ３阻害剤を提供することが望ましい。
従って、ＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバー（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２）よりＪＡＫ３阻害剤に選択的であり、そして最小の全身曝露を有する、新規化合物を提供することが望ましい。

Ｄａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１１，３６５，１７１３－１７２５ Ｓｔｒｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１１，１４０，１７５６－１７６７

要旨
１つの局面において、本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として、より特定すると、ＪＡＫ３阻害剤としての活性を有する、新規化合物を提供する。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｘ^１およびＸ^２は各々独立して、ＮおよびＣＨから選択され；

は、

からなる群より選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｌ、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎよびＲ^ｏは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１～３アルキル基は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
Ａは、
（ａ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、４員～８員の単環式複素環式基、ならびに
（ｂ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、６員～１０員の多環式複素環式基
からなる群より選択され、
ここでＬは、Ａの炭素原子に結合しており、そしてＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ｋは独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１～３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅまたは１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
Ｒ^１は：

からなる群より選択され、
ここでＲ^ｐおよびＲ^ｑは各々独立して、Ｈ、Ｃ_３～５シクロアルキルおよびＣ_１～６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＭｅおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され；そして
Ｒ^５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、およびＦからなる群より選択される。

本発明はまた、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における胃腸炎症性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは本開示の薬学的組成物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは本開示の薬学的組成物を、この哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する。

本発明はまた、哺乳動物における皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を、この哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する。

本発明はまた、医学的治療において使用するための、本明細書中に記載される、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに哺乳動物において、胃腸炎症性疾患、または皮膚の炎症性疾患を処置するための製剤または医薬の製造における、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。

詳細な説明
他の局面のうちでもとりわけ、本発明は、式（Ｉ）のＪＡＫキナーゼ阻害剤、およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、これらは、ＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバー（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２）よりもＪＡＫ３に選択的である。

１つの局面において、本発明は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として、特に、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において、
Ｘ^１およびＸ^２は各々独立して、ＮおよびＣＨから選択され；

は、

からなる群より選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｌ、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎおよびＲ^ｏは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１～３アルキル基は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
Ａは、
（ａ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、４員～８員の単環式複素環式基、ならびに
（ｂ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、６員～１０員の多環式複素環式基
からなる群より選択され、
ここでＬは、Ａの炭素原子に結合しており、そしてＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ｋは独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１～３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅまたは１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
Ｒ^１は：

からなる群より選択され、
ここでＲ^ｐおよびＲ^ｑは各々独立して、Ｈ、Ｃ_３～５シクロアルキルおよびＣ_１～６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＭｅおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、およびＦからなる群より選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され；そして
Ｒ^５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、およびＦからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ）：

を有する。

いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＩＩ）：

を有する。

いくつかの実施形態において、この化合物は、式（ＩＶ）：

を有する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は：

からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびノルトロパンからなる群より選択され、ここでＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、アゼチジンおよびピペリジンからなる群より選択され、ここでＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されたアゼチジンである。いくつかの実施形態において、Ａは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されたピペリジンである。

いくつかの実施形態において、

は、

からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、

は、

からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、

は：

からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、

は：

からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、

は：

からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、

は：

からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、

は：

からなる群より選択され；

は、

からなる群より選択され；
Ｒ^１は、

であり；そして
Ａは、アゼチジンおよびピペリジンからなる群より選択され、ここでＡは、１個または２個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ^ｋは独立して、メチルおよびフルオロからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は：

からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

本発明はまた、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１つまたはそれより多くの他の治療剤をさらに含有する。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くの他の治療剤は、胃腸炎症性疾患、皮膚の炎症性疾患、肺の炎症性疾患または眼の炎症性疾患の処置のために有用である。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くの他の治療剤は、胃腸炎症性疾患の処置のために有用である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患はクローン病である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患はセリアック病である。

さらに、いくつかの化合物は、ときどき、互変異性形態で存在し得る。特定の形態で構造が示されるかまたは命名されるが、本発明はまた、その互変異性体も包含することが理解される。また、いくつかの化合物は、ときどき、アトロプ異性形態で存在し得る。特定の形態で構造が示されるが、本発明はまた、その対応するアトロプ異性体も包含することが理解される。

本発明の化合物は、１つまたはそれより多くのキラル中心を含み得るので、そのような化合物（およびそれらの中間体）は、ラセミ混合物；スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に明確な立体化学なしに本明細書中に示されているまたは命名されているキラル化合物は、別段示されない限り、未確定の立体中心において存在し得る任意のまたはすべての立体異性体バリエーションを含むことを意図されている。特定の立体異性体の描写または呼称は、別段示されない限り、少量の他の立体異性体も存在し得ることの理解とともに、示されている立体中心が、指定の立体化学を有することを意味しているが、但し、描写されたまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。

本発明はまた、同位体標識された本開示の化合物、例えば、同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物、すなわち、１つまたはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが天然で優勢である原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているか、または富化されている、本開示の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物を包含する。本開示の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、および^１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。特に興味深いものは、トリチウムまたは炭素－１４が富化された、本開示の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物であり、これらの化合物は、例えば、組織分布研究において使用され得る。また特に興味深いものは、ジュウテリウムが特に代謝部位で富化された、本開示の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物であり、これらの化合物は、より高い代謝安定性を有すると予測される。従って、特に興味深いものは、陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎが富化された、本開示の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物であり、これらの化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用され得る。

定義
様々な局面および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。

用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１～１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２－プロピルペンチルなどが挙げられる。

用語「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲンにより置換された、上で定義されたアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２トリフルオロエチル、１，２ジフルオロエチル、３ブロモ２フルオロプロピル、および１，２ジブロモエチルなどである。

具体的な数の炭素原子が、特定の用語に対して意図されているとき、炭素原子の数は、その用語の前に示される。例えば、用語「Ｃ_１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、それらの炭素原子は、直鎖または分枝鎖の配置を含む化学的に許容され得る任意の配置で存在する。

用語「アルコキシ」は、一価の基－Ｏ－アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であり得る一価の飽和炭素環式基を意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、３～１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。

用語「複素環」、「複素環式」または「複素環式環」は、合計３～１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環式の非芳香族基を意味し、ここで、その環は、２～９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む。複素環式基は、単環式または多環式（すなわち、縮合、スピロまたは架橋）であり得る。複素環式基が多環式である場合、少なくとも１個であるが必ずしも全てではない環式基が、ヘテロ原子を含む。代表的な複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン－３－イル、２－イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、キヌクリジニル、７－アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、そのような基は、代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称され得る。

用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。

用語「処置」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患、障害または病状（例えば、胃腸炎症性疾患）の処置を意味し、それには、以下のうちの１つまたはそれより多くのものが含まれる：
（ａ）疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）；
（ｃ）疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。

用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者または哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が許容され得る塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に受容可能な塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。

用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素において望まれない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチルおよびトリ－フルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、［２－（トリメチルシリル）－エトキシ］メチル（ＳＥＭ））；などが挙げられるが、これらに限定されない。数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。

一般的な合成手順
本開示の化合物およびそれらの中間体は、商業的に入手可能なまたは日常的に調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製され得る。以下のスキームにおいて使用される置換基および変数（例えば、Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５など）は、別段示されない限り、本明細書中の他の箇所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用され得るかまたは生成され得る（場合によっては、特定の反応において塩を使用するためには、その反応を行う前に、日常的な手順を使用して、その塩から非塩形態、例えば、遊離塩基に変換することが必要である）。

本発明の特定の実施形態が、以下の手順に示され得るかまたは記載され得るが、当業者は、本発明の他の実施形態または局面も、そのような手順を用いて、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を用いて、調製され得ることを認識する。特に、本開示の化合物は、反応体が異なる順序で混和されることにより最終生成物を生成する途中で異なる中間体が提供される種々のプロセス経路によって調製され得ることが認識される。

Ｌが：

から選択される、本開示の最終化合物を調製するための一般方法が、スキーム１に図示されている。

Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである、出発物質Ｐ１が、Ｐ２と反応させられて、Ｐ３を与える。
Ｐ２は：

であり得、ここでＲ^ｚは、アミノ保護基、例えばＢｏｃである。この場合、Ｐ２は、ＮａＨまたはＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）などの塩基で脱プロトンされ、そしてＰ１と反応させられて、Ｐ３を与えるか、またはＰ１とＰ２とは、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基、加熱の存在下で合わせられて、Ｐ３を与える。

あるいは、Ｐ２は：

であり得、ここでＲ^ｚは、アミノ保護基、例えばＢｏｃである。この場合、Ｐ２は、Ｐ１と、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング条件下（例えば、Ｐｄ（０）および塩基の存在下）で反応させられて、Ｐ３を与える。あるいは、Ｐ２は、Ｐ１と、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、必要に応じて加熱下で反応させられて、Ｐ３を与える。

あるいは、Ｐ２は：

であり得、ここでＲ^ｚは、アミノ保護基、例えばＢｏｃである。この場合、Ｐ２は、Ｐ１と、Ｐｄ（０）、９－ＢＢＮおよび塩基の存在下で反応させられて、Ｐ３を形成する。

Ｐ３は、ボロン酸Ｐ４と、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、Ｐｄ（０）および塩基の存在下デカップリングされて、Ｐ５を与える。Ｐ５は脱保護されて、Ｐ６を与える（Ｒ^ｚがＢｏｃである場合、脱保護は、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの強酸の存在下で行われ得る）。最後に、Ｐ６は、アミドカップリング（酸との、ＨＡＴＵまたはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などのカップリング剤の存在下での反応）、あるいはＨｕｎｉｇ塩基などの塩基の存在下での塩化アシルとの反応により、アミドに誘導体化される。

この反応スキームにおいて、反応の順序は改変され得る。例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、Ａ環を含む部分の導入前に行われてもよい。

スルホニルリンカーは、対応するスルフィドを、例えばオキソンおよび塩基性アルミナを用いて酸化することにより、得られ得る。

従って、方法の局面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩

を調製するための方法を提供し、この方法は：
式：

の化合物を、
（ｉ） Ｃｌ－Ｒ^１、または
（ｉｉ） ＨＯ－Ｒ^１
と反応させる工程であって、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｘ^２、ＬおよびＡは、上で定義されたとおりである、工程、ならびに
必要に応じて薬学的に受容可能な塩を形成して、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程
を包含する。

別の異なる局面において、本開示は、式：

の化合物を提供し、ここで可変物は、上に記載された値のうちのいずれかを取る。

薬学的組成物
本開示の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、通常、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路によって患者に投与されてよく、その投与経路としては、経口、局所（経皮を含む）、直腸、経鼻、吸入、および非経口的な投与形式が挙げられるがこれらに限定されない。

したがって、上記組成物の局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望であれば、他の治療剤および／または製剤化剤を含んでもよい。組成物およびその使用を論じる際、「本発明の化合物」または「本開示の化合物」は、本明細書中で「活性な作用物質」と称されることがある。本明細書中で使用される場合、用語「本開示の化合物（単数または複数）」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）により包含される全ての化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩を包含することを意図される。

本開示の薬学的組成物は、通常、治療有効量の本開示の化合物を含む。しかしながら、薬学的組成物は、治療有効量より多い、すなわち、大量の組成物または治療有効量より少ない、すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位用量を含むことがあることを当業者は認識する。

代表的には、そのような薬学的組成物は、約０．１～約９５重量％の活性な作用物質を含み；約５～約７０重量％の活性な作用物質が含まれる。

任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本発明の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式のために好適な薬学的組成物の調製法は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。

薬学的に受容可能なキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤蝋）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。

薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に受容可能なキャリアおよび１つまたはそれより多くの必要に応じた成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。

本開示の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。用語「単位剤形」とは、患者への投与に適した物理的に別々の単位のことを指し、すなわち、各単位は、単独でまたは１つもしくはそれを超えるさらなる単位と組み合わさって所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な作用物質を含む。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤など、または非経口投与に適した単位パッケージであり得る。

いくつかの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性液体における溶液または懸濁液として存在し得るか；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得；それらの各々は、所定の量の本開示の化合物を活性成分として含んでいる。

固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与が意図されているとき、本開示の薬学的組成物は、通常、活性な作用物質、および１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアを含む。必要に応じて、そのような固形剤形は、充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物）；着色剤；および緩衝剤を含み得る。

離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本開示の薬学的組成物に存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、水溶性の酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性の酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸溶コーティングのために使用されるもの（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど）が挙げられる。

本開示の薬学的組成物はまた、例えば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを用いて、活性な作用物質の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本開示の薬学的組成物は、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、消化管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分だけを放出するようにまたは活性成分を優先的に放出するように製剤化され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。活性な作用物質は、適切な場合、上に記載された賦形剤の１つまたはそれ超とともに、マイクロカプセル化された形態でも存在し得る。

経口投与に好適な液体剤形としては、例証として、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的には、活性な作用物質および不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、オレイン酸、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。あるいは、ある特定の液体製剤は、例えば噴霧乾燥によって、粉末に変換され得、その粉末は、従来の手順によって固形剤形を調製するために使用される。

懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物を含み得る。

本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射によって）も投与され得る。非経口投与の場合、活性な作用物質は、代表的には、非経口投与に好適なビヒクルと混合され、そのビヒクルの例としては、滅菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤は、１つまたはそれより多くの酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤または分散剤も含み得る。これらの製剤は、滅菌された注射可能な媒質、滅菌剤の使用、濾過、照射または加熱によって、滅菌され得る。

あるいは、本開示の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に好適な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態であり得る。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または同様の送達デバイス）を用いて投与される。

加圧容器を用いて吸入によって投与されるとき、本開示の薬学的組成物は、代表的には、活性成分、および好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス）を含み得る。さらに、薬学的組成物は、本開示の化合物、および粉末吸入器での使用に適した粉末を含むカプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンでできたもの）の形態であり得る。好適な粉末基剤の例としては、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。

本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩はまた、皮膚への局所投与のために、軟膏剤またはクリーム剤として製剤化され得る。軟膏製剤は、代表的には透明である油性または脂性の基剤を有する、半固体の調製物である。軟膏製剤において使用するために適切な油性物質としては、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｊｅｌｌｙ））、蜜蝋、カカオ脂、シアバター、およびセチルアルコールが挙げられる。軟膏剤は、所望であれば、皮膚軟化剤および浸入増強剤を必要に応じてさらに含有し得る。

クリーム製剤は、油相および水相（代表的には精製水を含有する）を含有するエマルジョンとして調製され得る。クリーム製剤の構成要素としては、油性基剤（例えば、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｒｕｍ）、鉱油、植物油および動物油ならびにトリグリセリド）；クリーム基剤（例えば、ラノリンアルコール、ステアリン酸およびセトステアリルアルコール）；ゲル基剤（例えば、ポリビニルアルコール）；溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）；乳化剤（例えば、ポリソルベート、ステアレート（例えば、ステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル（ｏｃｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸ポリオキシル、ＰＥＧステアリルエーテル、パルミチン酸イソプロピルおよびモノステアリン酸ソルビタン））；安定剤（例えば、多糖および亜硫酸ナトリウム）；軟化薬（すなわち、保湿剤（例えば、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピルおよびジメチコーン））；硬化剤（例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール）；抗菌剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸、ジアゾリジニル尿素およびブチル化ヒドロキシアニソール）；浸透促進剤（例えば、Ｎ－メチルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレートなど）；およびキレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）が挙げられ得る。

以下の非限定的な例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。

錠剤経口固形剤形
本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、例えば、錠剤１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。

カプセル経口固形剤形
本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、例えば、カプセル１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。

液体製剤
本開示の化合物（０．１％）、水（９８．９％）およびアスコルビン酸（１．０％）を含む液体製剤が、本開示の化合物を水とアスコルビン酸との混合物に加えることによって形成される。

腸溶コーティングされた経口剤形
本開示の化合物を、ポリビニルピロリドンを含む水溶液に溶解し、１：５ｗ／ｗという活性な作用物質：ビーズの比で微結晶性＋セルロース上または糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ－Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ－Ｓ（登録商標）として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングのおよそ５％重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル１つあたり３０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。

腸溶コーティングされた経口剤形
Ｅｕｄｒａｇｉｔ－Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ－Ｓ（登録商標）との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。

局所投与用の軟膏製剤
本開示の化合物は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、ペトロラタム、Ｃ_８～Ｃ_１０トリグリセリド、ヒドロキシステアリン酸オクチルおよびＮ－メチルピロリドンと、ある比で混和される。

局所投与用の軟膏製剤
本開示の化合物は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、白色ワセリン、プロピレングリコール、モノ－およびジ－グリセリド、パラフィン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびエデト酸カルシウム二ナトリウムと、ある比で混和される。

局所投与用の軟膏製剤
本開示の化合物は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、鉱油、パラフィン、炭酸プロピレン、白色ワセリンおよび白蝋と混和される。

局所投与用のクリーム製剤
鉱油が、本開示の化合物、プロピレングリコール、パルミチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビン酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベンと混和されて、油相が形成され、それが、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、剪断混合（ｓｈｅａｒ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）によって精製水と混和される。

局所投与用のクリーム製剤
本開示の化合物、ベンジルアルコール、セチルアルコール、無水クエン酸、モノグリセリドおよびジグリセリド、オレイルアルコール、プロピレングリコール、硫酸セトステアリルナトリウム、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、トリグリセリドならびに水を含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。

局所投与用のクリーム製剤
本開示の化合物、セトステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、セトマクロゴール１０００、ジメチコーン３６０、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよび精製水を、保存剤としてイミド尿素、メチルパラベンおよびプロピルパラベンとともに含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。

有用性
ＪＡＫ３の阻害は、多数の主要な炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害する。従って、本開示の化合物は、炎症性疾患の処置において有用であると予測される。

本開示の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ３に選択的であるように設計されている。ＪＡＫ１より高いＪＡＫ３への選択性は、有益であると予測される。なぜなら、ＪＡＫ３選択性が、潜在的に有益なサイトカイン（例えば、粘液治癒に関与するＩＬ－１０、粘膜バリアの保護および上皮の再生に関与するＩＬ－２２、ならびに腸管上皮細胞の増殖に関与するＩＬ－６）の節約を可能にするといういくつかの証拠が存在するからである。ＪＡＫ２より高いＪＡＫ３への選択性は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）のシグナル伝達の節約を可能にする。

この理論により限定されないが、本開示の化合物は、求電子部分を有し、この求電子部分は、ＪＡＫ３に存在するシステイン（Ｃｙｓ９０９）（他の３つのＪＡＫアイソフォームではセリンにより置き換えられている残基）と共有結合を形成し得る（Ｇｏｅｄｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２０１５，２９０，８，４５７３－８９）。ＪＡＫ３へのこのような共有結合は、延長された標的エンゲージメント（結果としてより良好な効力になり得る）を提供することにより、有利であり得る。

さらに、本開示の特定の化合物は、最小の全身曝露を有し、従って、潜在的な有害な全身免疫抑制の影響を回避する。

胃腸炎症性疾患
ＪＡＫ３の強力な阻害を提供することに加えて、本開示のいくつかの化合物は、乏しく吸収されて、全身曝露を最小にするように設計されている。これらの化合物は、その作用部位、例えば結腸で、それらの効果を有するように設計される。特定の化合物は、約５×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃ未満のＫ_ｐ値の低い透過性を示し、これは、全身曝露を最小にし、そして結腸を標的化するために好ましいと考えられる。特定の化合物は、約１０×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃ未満のＫ_ｐ値を有し、これはまた、全身曝露を最小にし、そして結腸を標的化するのに十分であり得る。実施例の節に記載されるように、化合物１２、１３、１６、および２４は、２００を超える結腸対血漿比を示した。化合物１５は、３０を超える結腸対血漿比を示した。化合物３０は、８を超える結腸対血漿比を示した。

高い結腸対血漿比は、耐久性のある、脈管に駆動される抗炎症活性を、全身に駆動される有害な効果を付随させずに提供すると予測される。本開示の化合物は、種々の胃腸炎症適応症のために有用であると予測され、胃腸炎症適応症としては、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎（直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎）、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍性大腸炎（Ｒｅｉｍｕｎｄら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１６，１４４－１５０）、クローン病（Ｗｏｙｗｏｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，１１，２６７－２７６）、コラーゲン蓄積大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，５５，３５５－３６４）、リンパ球性大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、２０１３）、好酸球性食道炎（Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ－Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１３，５６，２４９－２６０）、移植片対宿主病関連大腸炎（Ｃｏｇｈｉｌｌら、Ｂｌｏｏｄ，２００１，１１７，３２６８－３２７６）、感染性大腸炎（Ｓｔａｌｌｍａｃｈら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ，２００４，１９，３０８－３１５）、ベーチェット病（Ｚｈｏｕら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ，２０１２，１１，６９９－７０４）、セリアック病（ｄｅ Ｎｉｔｔｏら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１５，４６０９－４６１４）、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎；（Ｙａｎｏら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ Ｍｅｄ，２０１４，１２，１９１）、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤により誘導される大腸炎）、および回腸炎（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００８，４０，２５３－２５９）は、ある特定の炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする。多くの炎症性サイトカインは、ＪＡＫの活性化を介してシグナル伝達するので、本願に記載される化合物は、炎症を緩和すること、および症状の軽減を提供することが可能であると予測される。

特に、本開示の化合物は、潰瘍性大腸炎の小康状態の誘導および維持、ならびにクローン病、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、セリアック病、および対宿主性移植片病における胃腸の有害な影響の処置のために有用であると予測される。

従って、１つの局面において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における胃腸炎症性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいは薬学的に受容可能なキャリアおよび本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患はセリアック病である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患はクローン病である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患は、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎である。いくつかの実施形態において、この胃腸炎症性疾患は、対宿主性移植片病における胃腸の有害な影響である。

本発明は、哺乳動物における、潰瘍性大腸炎、セリアック病、またはクローン病を処置する方法をさらに提供し、この方法は、この哺乳動物に、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいは薬学的に受容可能なキャリアおよび本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。

潰瘍性大腸炎、セリアック病、またはクローン病を処置するために使用される場合、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は代表的に、１回の１日の用量で、または１日あたり複数の用量で、経口投与されるが、他の投与形態が使用されてもよい。１回に投与される活性な作用物質の量または１日あたりに投与される総量は、通常、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個別の患者の年齢、体重および反応、患者の症候の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。

潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病および他の胃腸炎症障害を処置するために適切な用量は、約１から約４００ｍｇ／日までの活性な作用物質の範囲であると予測され、約５から約３００ｍｇ／日、および平均７０ｋｇのヒトについて１日あたり約２０から約７０ｍｇの作用物質が含まれる。

併用療法
本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩はまた、同じ機構または異なる機構により作用して胃腸炎症障害の処置を行う、１つまたはそれより多くの作用物質と組み合わせて使用され得る。異なる作用物質は、逐次的に、または同時に（別の組成物中で、もしくは同じ組成物中で）投与され得る。併用療法のために有用なクラスの作用物質としては、アミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＴＮＦ結合剤、抗ＶＬＡ－４抗体、抗インテグリンα_４β_７抗体、抗微生物剤、糖質コルチコイドアゴニスト、核性因子κＢ阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、インテグリンα－４／β－７アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体－１モジュレーター、Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、カルシニューリン阻害剤、ＣＤ３アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、ヘパリンアゴニスト、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害剤、インスリン増感剤、インターフェロンβリガンド、インターフェロンγ受容体アンタゴニスト、インターロイキン－１βリガンドモジュレーター、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体－１アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＴＨ受容体アゴニスト、アクチビン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト、および止痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のＪＡＫ阻害剤化合物と組み合わせて使用され得るアミノサリチレートとしては、メサラミン、オルサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）およびスルファサラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、ベクロメタゾンおよびフルチカゾンが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性障害の処置に有用な全身免疫抑制剤としては、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、６－メルカプトプリンおよびタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブを含むがこれらに限定されない抗ＴＮＦα抗体も、併用療法において使用され得る。他の機序によって作用する有用な化合物としては、抗ＶＬＡ－４抗体（例えば、ナタリズマブ）、抗インテグリンα_４β_７抗体（例えば、ベドリズマブ）、抗菌薬（例えば、リファキシミン）および止痢薬（例えば、ロペラミド）が挙げられる。（Ｍｏｚａｆｆａｒｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４，１４，５８３－６００；Ｄａｎｅｓｅ，Ｇｕｔ，２０１２，６１，９１８－９３２；Ｌａｍら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１４，６，９６３－９７１）。

本発明のＪＡＫ阻害剤化合物と一緒に使用され得る他の化合物としては、オパガニブ（ｏｐａｇａｎｉｂ）、アバタセプト、モンゲルセン（ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）、ＬＹＣ－３０９３７、ＢＩ－６５５１３０、ミリキズマブ（ｍｉｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、アダリムマブ、タクロリムス、リツキシマブ、ＧＳＫ－２９８２７７２、アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、ナルトレキソン、リサンキズマブ、ＱＢＥＣＯ、アリカホルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ）、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ホラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、オクレリズマブ、ベドリズマブ、アミセリモド（ａｍｉｓｅｌｉｍｏｄ）、オザニモド（ｏｚａｎｉｍｏｄ）、ドルカナチド（ｄｏｌｃａｎａｔｉｄｅ）、カトリデカコグ、ブデソニド、ＳＴＮＭ－０１、カンナビジオール、テロトリスタットエチプレート、ＳＨＰ－６４７、カロテグラストメチル、ペグ－イロデカキン（ｐｅｇ－ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、ＴＯＰ－１２８８、イベロガストＮ（ｉｂｅｒｏｇａｓｔ Ｎ）、ＰＦ－０６４８０６０５、ペフィシチニブ、ベクロメタゾン、組換えインターフェロンβ－１ａ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、ウステキヌマブ、セルトリズマブペゴル、サリドマイド、ウパダシチニブ（ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）、アプレミラスト、ナタリズマブ、インターフェロンβ－１ａ、リファキシミン、ＲＢＸ－２６６０、エトラシモド（ｅｔｒａｓｉｍｏｄ）、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、フィンゴリモド、コビトリモッド（ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）、ロピバカイン、ＡＢＸ－４６４、ＰＦ－０６７００８４１、プレドニゾロン、ＧＬＰＧ－０９７４、バルガンシクロビル、シクロスポリン、ＶＢ－２０１、ツリネルセプト（ｔｕｌｉｎｅｒｃｅｐｔ）、ＭＤＧＮ－００２、ＰＴＧ－１００、デキサメタゾン、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ブラジクマブ（ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）ＫＨＫ－４０８３、ロシグリタゾン、モクラビモド（ｍｏｃｒａｖｉｍｏｄ）、ソトラスタウリン（ｓｏｔｒａｓｔａｕｒｉｎ）、ＫＡＧ－３０８、ＰＵＲ－０１１０、Ｅ－６００７、バルサラジド（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ）、バシリキシマブ、ＬＰ－０２、ＡＳＰ－３２９１、ブタ鞭虫卵、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミジスマーゼ、ＤＮＶＸ－０７８、バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、アレクエル（ａｌｅｑｕｅｌ）、低分子量ヘパリン、メトエンケファリン、トリデカクチド（ｔｒｉｄｅｃａｃｔｉｄｅ）、ＨＭＰＬ－００４、ＳＢ－０１２、オルサラジン、バルサラジド、プロピオニル－Ｌ－カルニチン、酪酸菌、ベクロメタゾンおよびアセマンナンが挙げられるが、これらに限定されない。

従って、別の局面において、本発明は、胃腸炎症障害の処置において使用するための治療用組み合わせ物を提供し、この組み合わせ物は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および胃腸炎症障害を処置するために有用な１つまたはそれより多くの他の治療剤、例えば、上に記載されたものを含有する。例えば、本発明は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにアミノサリチレート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗ＶＬＡ－４抗体、抗インテグリンα_４β_７抗体、抗菌薬および止痢薬から選択される１つまたはそれより多くの作用物質を含有する、組み合わせ物を提供する。第二の作用物質（単数または複数）は、含められるとき、治療有効量で、すなわち、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と共投与されたときに治療的に有益な効果をもたらす任意の量で存在する。

従って、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および胃腸炎症障害を処置するために有用な１つまたはそれより多くの他の治療剤を含有する薬学的組成物もまた、提供される。

さらに、方法の局面において、本発明は、胃腸炎症障害を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および胃腸炎症障害を処置するために有用な１つまたはそれより多くの他の治療剤を投与する工程を包含する。

それらの作用物質は、併用療法において使用されるとき、上に開示されたような単一の薬学的組成物として製剤化されてもよいし、それらの作用物質は、同時にまたは別々の時点において同じまたは異なる投与経路によって投与される別個の組成物として提供されてもよい。それらの作用物質は、別々に投与されるとき、所望の治療効果が提供されるように十分に近い時点において投与される。そのような組成物は、別々に包装されてもよいし、キットとして一緒に包装されてもよい。キットの中の２つまたはそれを超える治療剤は、同じ投与経路によって投与されてもよいし、異なる投与経路によって投与されてもよい。

炎症性皮膚疾患
アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症性サイトカインの上昇に関連している。従って、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはその結晶形は、多数の皮膚の炎症または掻痒状態において有利であり得、これらとしては、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、白斑、乾癬、皮膚筋炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｎｅｔｃｈｉｐｏｒｏｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２０１４；１３，３３３１－３３３５）およびサブタイプ（セザリー症候群、菌状息肉、パジェット様細網、肉芽腫性皮膚弛緩症、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状ひこう疹、急性痘瘡状苔癬状ひこう疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、二次性皮膚ＣＤ３０＋大細胞型リンパ腫、非菌状息肉ＣＤ３０－皮膚大細胞型Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫）、結節性痒疹、扁平苔癬、原発性限局性皮膚アミロイドーシス、水疱性類天疱瘡、対宿主性移植片病の皮膚症状、類天疱瘡、円板状ループス、環状肉芽腫、慢性単純性苔癬、外陰部／陰嚢／肛門周囲の掻痒、硬化性苔癬、疱疹後神経痛の痒み、毛孔性扁平苔癬、ならびに脱毛性毛包炎（ｆｏｌｉｃｕｌｉｔｉｓ ｄｅｃａｌｖａｎｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アトピー性皮膚炎（Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７）、円形脱毛症（Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１４，２０，１０４３－１０４９）、白斑（Ｃｒａｉｇｌｏｗ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，１５１，１１１０－１１１２）、結節性痒疹（Ｓｏｎｋｏｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１１７，４１１－４１７）、扁平苔癬（Ｗｅｌｚ－Ｋｕｂｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１５，ＩＤ：８５４７４７）、原発性限局性皮膚アミロイドーシス（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，１６１，１２１７－１２２４）、水疱性類天疱瘡（Ｆｅｌｉｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２，５５－６１）、および対宿主性移植片病の皮膚症状（Ｏｋｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４，９９２－１０００）は、ＪＡＫ活性化を介してシグナル伝達する特定のサイトカインの上昇によって特徴付けられる。従って、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、これらのサイトカインにより駆動される、関連する皮膚の炎症または掻痒を緩和する可能性を有する。特に、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患の処置のために有用であると予測される。

したがって、１つの局面において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性皮膚疾患を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を、この哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する。１つの局面において、この炎症性皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。

本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、炎症性皮膚疾患を処置するために有用な１つまたはそれより多くの化合物と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くの化合物は、ステロイド、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＰＤＥ ４阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体－４４アンタゴニスト、ＩＬ－４アンタゴニスト、５－ＨＴ １ａ受容体アンタゴニスト、５－ＨＴ ２ｂ受容体アンタゴニスト、α２アドレナリン受容体アゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカイン、アンタゴニスト、コラゲナーゼ阻害剤、細胞質ホスホリパーゼＡ２阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＧＡＴＡ ３転写因子阻害剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ＩＬ－１０アンタゴニスト、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－２アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－４受容体モジュレーター、ＩＬ－５アンタゴニスト、免疫グロブリンＥアンタゴニスト、免疫グロブリンＥモジュレーター、インターフェロンγ受容体アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、インターロイキン－３１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、肝臓Ｘ受容体アゴニスト、肝臓Ｘ受容体βアゴニスト、核性因子κＢ阻害剤、ＯＸ－４０受容体アンタゴニスト、ＰＧＤ２アンタゴニスト、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激因子、胸腺間質リンパタンパク質（ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ）リガンド阻害剤、ＴＬＲモジュレーター、ＴＮＦαリガンドモジュレーター、またはバニロイドＶＲ１（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ＶＲ１）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの化合物は、グラム陽性抗生物質、例えば、ムピロシンまたはフシジン酸である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの化合物は、トラニラスト、タクロリムス、エピナスチン、ＳＢ－０１１、ＡＭ－１０３０、ＺＰＬ－５２１、ＭＭ－３６、ＦＢ－８２５、ＰＧ－１０２、ビロメド（ｖｉｒｏｍｅｄ）、ＧＢＲ－８３０、ＡＶＸ－００１、ＡＭＧ－０１０１、Ｅ－６００５、ＤＭＴ－２１０、ＡＸ－１６０２、ベルチリムマブ、ロシプトル酢酸塩、Ｑ－３０１、ＡＮＢ－０２０、ＶＴＰ－３８５４３、ＺＰＬ－３８９、レブリキズマブ（ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、テゼペルマブ（ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、フェキソフェナジン、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ベポタスチン、クリサボロール、トラロキヌマブ、フェビピプラント、ドキシサイクリン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ＡＬＸ－１０１、ネモリズマブ（ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ）、アシバトレプ（ａｓｉｖａｔｒｅｐ）、シクロスポリン、メポリズマブ、デュピルマブ、セクキヌマブ、チマピプラント（ｔｉｍａｐｉｐｒａｎｔ）、またはウステキヌマブである。

したがって、１つの局面において、本発明は、哺乳動物における炎症性皮膚疾患を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびグラム陽性抗生物質を、この哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する。別の局面において、本発明は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、グラム陽性抗生物質、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。

呼吸器疾患
ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を通じてシグナル伝達するサイトカイン、特に、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１、ＩＬ－２７、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、および顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）は、喘息性炎症および他の炎症性呼吸器疾患にも関与している。上記のように、本開示の化合物は、ＪＡＫ３の強力な阻害剤であることも示されており、細胞アッセイにおいてＩＬ－２炎症促進性サイトカインの強力な阻害が実証されている。

喘息の前臨床モデルにおいて、ＪＡＫ阻害剤の抗炎症活性が確実に実証されている（Ｍａｌａｖｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１０，８２９，－８３６；Ｍａｔｓｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１，４０４，２６１－２６７；Ｋｕｄｌａｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８２，１５４－１６１）。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、喘息などの炎症性呼吸器障害の処置に有用であると予測される。肺の炎症および線維症は、喘息に加えて他の呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、および閉塞性細気管支炎など）に特徴的である。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎 器質性肺炎（ＣＯＳとも称される）、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）、器質化肺炎（ＯＰ）、急性拒絶反応（ＡＲ）、リンパ球性細気管支炎（ＬＢ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）、拘束性ＣＬＡＤ（ｒＣＬＡＤまたはＲＡＳ）、好中球性同種移植片機能不全、およびサルコイドーシスの処置に有用であり得る。

したがって、１つの局面において、本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）の呼吸器疾患を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む。

１つの局面において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎 器質性肺炎（ＣＯＳとも称される）、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）、器質化肺炎（ＯＰ）、急性拒絶反応（ＡＲ）、リンパ球性細気管支炎（ＬＢ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）、拘束性ＣＬＡＤ（ｒＣＬＡＤまたはＲＡＳ）、好中球性同種移植片機能不全、アレルギー性鼻炎、またはサルコイドーシスである。別の局面において、呼吸器疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。

１つのさらなる局面において、呼吸器疾患は、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫、気管支拡張、または浸潤性肺疾患である。さらに別の局面において、呼吸器疾患は、薬剤誘起性肺臓炎、真菌誘起性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフラー症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘起性肺臓炎である。

本開示は、さらに、呼吸器疾患を処置する方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、呼吸器疾患に有用な１または複数の化合物と併用して使用され得る。

眼疾患
多数の眼疾患が、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカインの上昇に関連していることが示されている。

したがって、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、いくつかの眼疾患（ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）およびアトピー性角結膜炎が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に有用であり得る。

特に、ブドウ膜炎（Ｈｏｒａｉ ａｎｄ Ｃａｓｐｉ，Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ，２０１１，３１，７３３－７４４）、糖尿病性網膜症（Ａｂｃｏｕｗｅｒ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，Ｓｕｐｐｌ １，１－１２）、糖尿病性黄斑浮腫（Ｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ，２０１１，１５２，６８６－６９４）、眼乾燥症（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１２，１３０，９０－１００）、網膜静脈閉塞（Ｓｈｃｈｕｋｏ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１５，６３（１２），９０５－９１１）および加齢性黄斑変性（Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，２０１５，５５（３），６３－７８）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する一定の炎症促進性サイトカインの上昇を特徴とする。したがって、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、関連する眼炎症を軽減し、疾患の進行を逆行させるか、症状を緩和することができ得る。

したがって、１つの局面において、本開示は、哺乳動物の眼疾患を処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物（Ｉ）、あるいは本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的キャリアを含む薬学的組成物を、哺乳動物の眼に投与する工程を含む。１つの局面において、眼疾患は、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症またはアトピー性角結膜炎である。１つの局面において、本方法は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を硝子体内注射によって投与する工程を含む。

本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、眼疾患に有用な１または複数の化合物と併用して使用され得る。

他の疾患
本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、他の炎症性疾患、自己免疫疾患、または癌などの他の疾患を処置するのに有用であり得る。

本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、移植片拒絶、眼球乾燥、乾癬性関節炎、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、運動ニューロン疾患、骨髄異形成症候群、疼痛、筋肉減少、悪液質、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、強直性脊椎炎、骨髄線維症、Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、ホジキン病、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣明細胞癌、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、真性赤血球増加症、シェーグレン症候群、軟部組織肉腫、肉腫、脾腫、Ｔ細胞リンパ腫、および重症型サラセミアのうちの１または複数の処置に有用であり得る。

本開示の化合物は、ＪＡＫ３酵素の強力な阻害剤であり、そして酵素結合アッセイにおいて、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ３に選択的であり、そして細胞アッセイにおいて、ＪＡＫ３に対して強力な機能的活性を有することが、下記の実施例に記載されるとおり、実証されている。

以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｃａｌｃｄ＝計算値
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｄ＝日数
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＳｉＧ＝シリカゲル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および／または質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした；通常、それらは、抽出および他の精製方法（例えば、温度依存性および溶媒依存性の結晶化および沈殿）によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって通例のように精製した。代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、下記に記載される。

反応生成物の特徴付けは、質量分析法および^１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって通例のように行った。ＮＭＲ分析のために、サンプルを重水素化溶媒（例えば、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３またはｄ_６－ＤＭＳＯ）に溶解し、標準的な観測条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ １５０ ＥＸ装置またはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の３１００装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。

別段示されない限り、以下の条件を分取ＨＰＬＣ精製のために使用した。
カラム：Ｃ１８、５μｍ ２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ ２１×２５０ｍｍまたはＣ１４ ５μｍ ２１×１５０ｍｍ
カラム温度：室温
流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、
注入体積：（１００～１５００μＬ）
検出器の波長：２１４ｎｍ

粗化合物を約５０ｍｇ／ｍＬで１：１水：酢酸に溶解した。４分間の分析スケールの試験ランを、２．１×５０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った後、１５または２０分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの％Ｂ保持に基づくグラジエントを伴う１００μＬの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる（ｃｌｏｓｅ ｒｕｎｎｉｎｇ）不純物を含むサンプルは、最善の分離のために２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ Ｃ１４カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。
分析用ＨＰＬＣ条件
方法Ａ
カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：１：１ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．０５）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（２：９８：０．０５）
検出器の波長：２５０ｎｍ
グラジエント：全３２分（時間（分）／％Ｂ）：０／２、１０／２０、２４／９０、２９／９０、３０／２、３２／２
方法Ｂ
カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
サンプル調製：１：１ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．０５）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（１０：９０：０．０５）
検出器の波長：２５４ｎｍ
グラジエント：全３５分（時間（分）／％Ｂ）：０／２、２０／２５、２３／９０、２６／９０、２７／２、３５／２

調製１： （Ｓ）－３－（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、３０～３５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３ ３８３．０ ｆｏｕｎｄ ３８３．０。

調製２： （Ｓ）－３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－３－（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３０５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴンで１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を密封し、１２０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてその有機層をＮａ_２ＳＯ_４（２３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で乾燥させた。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質の、３０～３５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（４５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４ ３９６．１９ ｆｏｕｎｄ ３９６．２９。

調製３： （Ｓ）－４－（８－（ピロリジン－３－イルオキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

（Ｓ）－３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、粗製物質を得た。この粗製物をジエチルエーテルで磨砕して、生成物をＨＣｌ塩として得た（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２ ２９６．１４ ｆｏｕｎｄ ２９６．１１。

実施例１： （Ｓ）－１－（３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

（Ｓ）－４－（８－（ピロリジン－３－イルオキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７５μＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃まで冷却した。５分間の撹拌後、塩化アクリロイル（７．７μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示したので、次いでこの反応物を減圧中で濃縮した。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして５～４５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３ ３５０．１ ｆｏｕｎｄ ３５０．１。

調製４： ４－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５１ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物）（８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をこの反応物に０℃で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏで抽出し、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そして約５０ｍＬの１：１のＨ_２Ｏ：ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。その粗製物質を、０～８０％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_３ ４１１．１ ｆｏｕｎｄ ４１１．０。

調製５： ４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（１３６ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の水（０．７ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を密封し、１１０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライト上に濃縮し、そして１０～８０％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４ ４２４．２ ｆｏｕｎｄ ４２４．１。

調製６： ４－（８－（ピペリジン－４－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＤＣＭ（５００μＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た（４７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２ ３２４．２ ｆｏｕｎｄ ３２４。

実施例２： １－（４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（ピペリジン－４－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノールのＤＭＦ（２７４μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７．５μｌ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（４．０１μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その粗製物質を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに再度溶解させ、そして１９～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）の勾配を使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（８．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３ ３７８．２ ｆｏｕｎｄ ３７８．１。

調製７： ４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（８６６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０９１ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．３５ｍＬ）中の溶液、およびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（５１３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封し、１１０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物をセライト上に直接濃縮し、そして０～９５％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（８１２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ ２２９．１ ｆｏｕｎｄ ２２９。

調製８： ５－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の溶液に、０℃でカリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．７８ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして２０分間撹拌した。次いで、４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の溶液をこのカリウムアルコキシド溶液に添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そして３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機画分を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。１０～１００％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１６６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_５ ４２２．２ ｆｏｕｎｄ ４２２。

調製９： ４－（８－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

５－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として得た。この粗生成物をいかなる精製もせずに使用し、そして１００％の収率とみなした（１２７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２ ３２２．２ ｆｏｕｎｄ ３２２。

実施例３： １－（５－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１２７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１４μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（２４．１μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１５～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た（８．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２ ３７６．２ ｆｏｕｎｄ ３７６．２。

調製１０： ４－（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（５６０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１４０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そして水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質の、１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶媒系を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_２ ３９６．１ ｆｏｕｎｄ ３９６．０。

調製１１： ４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

耐圧チューブに、４－（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、その後、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を水およびブライン溶液で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、１００％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。

調製１２： ４－（８－（ピペリジン－４－イルアミノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、１時間撹拌して、室温まで温めた。次いで、この反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物をベージュの固体として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ ３０９．１ ｆｏｕｎｄ ３０９．１。

実施例４： １－（４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（ピペリジン－４－イルアミノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５５μＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５μｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．２μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１０～４０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用するＭＡＣ－ＭＯＤ ２１．２×１５０ｍｍ ＡＣＥ Ｃ１８－ＰＦＰ ５μｍカラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２ ３６３．２ ｆｏｕｎｄ ３６３．２。

調製１３： ５－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドラジニルピリジン

５－クロロ－２，３－ジフルオロピリジン（２．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（３．３５ｍＬ、６７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流させ、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そして元の体積の半分まで濃縮し、次いで氷浴内で冷却して沈殿を誘発した。この沈殿物を濾過し、そして最小量のＥｔＯＨおよび水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色粉末として得た（１．９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_５Ｈ_５ＣｌＦＮ_３ １６３．０ ｆｏｕｎｄ １６３．９。

調製１４： ６－クロロ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン

５－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドラジニルピリジン（１．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の、モレキュラーシーブを含むトリエトキシメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、触媒量のギ酸を添加した。この反応物を１００℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そして濃縮し、そしてこの粗製物をジエチルエーテルで磨砕して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（７１０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_３ＣｌＦＮ_３ １７３．０ ｆｏｕｎｄ １７３．０。

調製１５： ３－（（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（７００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１２０℃まで加熱し、そして８時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層を単離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を粘性液体として得た（７３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）。この生成物をいかなる精製もせずに使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３ ３４０．１ ｆｏｕｎｄ ３４０．１。

調製１６： ３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（７：２．３：１）（３１ｍＬ）中の撹拌溶液に、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎａ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで１５分間スパージし、その後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃まで加熱し、そして６時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、その濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。その有機層を水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶媒系を使用する中性アルミナクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４ ３９７．１ ｆｏｕｎｄ ３９７．１。

調製１７： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物のＴＦＡ塩を薄褐色固体として得た（４４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２ ２９７．１ ｆｏｕｎｄ ２９７．１。

実施例５： １－（３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４４μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．３μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を５分間行い、次いで減圧中で濃縮乾固させた。その粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに再度溶解させ、そして１８～４５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（７．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３ ３５１．１ ｆｏｕｎｄ ３５１．２。

調製１８： ３－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－カルボニトリル

３，５－ジクロロピラジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ_２Ｏ（５．０ｍＬ：１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで５分間パージし、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を１００℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そしてセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この生成物を、１０～１２％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）。位置化学を、ＮＯＥ分析により確認した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_６ＣｌＮ_３Ｏ ２３３．０ ｆｏｕｎｄ ２３３．１。

調製１９： ３－（（（３－シアノ－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物）（１３４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を入れた、乾燥させた２つ口フラスコに、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。これに、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－カルボニトリル（６５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、２０～２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４ ３８３．１ ｆｏｕｎｄ ３８３．１。

調製２０： ３－（（（３－（アミノメチル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ラネーＮｉ（１．０ｇ）を入れた、乾燥させたフラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた３－（（（３－シアノ－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。次いで、この反応物を、バルーンを使用して水素の雰囲気下に置いた。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（３８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）。この生成物をいかなる精製もせずに使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４ ３８７．２ ｆｏｕｎｄ ３８７．３。

調製２１： ３－（（（３－（ホルムアミドメチル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

乾燥させた密封した耐圧チューブ内で、ＨＣＯ_２Ｈ（０．５３ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．８７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。このホルミル化混合物を室温まで冷却し、次いで３－（（（３－（アミノメチル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）。この粗生成物をさらに精製せずにその後の反応で使用した。

調製２２： ３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（（３－（ホルムアミドメチル）－６－（４－ヒドロキシフェニル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（０．３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらには全く精製しなかった（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ ３９３．１ ｆｏｕｎｄ ３９３．０。

調製２３： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）フェノール

２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＫ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２ ２９７．１ ｆｏｕｎｄ ２９７．０。

実施例６： １－（３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）フェノール（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４４μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．３μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を５分間行い、次いで減圧中で濃縮乾固させた。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１８～４５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（１１．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３ ３５１．１ ｆｏｕｎｄ ３５１．１。

調製２４： ５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸メチル

５－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリル（８．０ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。この反応物を還流下で３０時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその固体残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を、８～１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＦＮＯ_２ ２３４．９ ｆｏｕｎｄ ２３４．９。
調製２５： （５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール

５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸メチル（２×８．０ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（２×４００ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（２×３．９ｇ、１０２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製残渣を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１３．０１ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_５ＢｒＦＮＯ ２０６．９ ｆｏｕｎｄ ２０７．０。

調製２６： ５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン

（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１３．０ｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＰＢｒ_３（３６．１ｍＬ、３８０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に少量ずつ注意深く注ぎ、そしてそのｐＨを約６で維持した。次いで、この溶液をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１２．０５ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_４Ｂｒ_２ＦＮ ２６６．８ ｆｏｕｎｄ ２６７．１。

調製２７： ２－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン（１２．０ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の撹拌溶液に、フタルイミド（７．２１ｇ、４９．０７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２．３０ｇ、８９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機画分を合わせ、そして冷水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製を全くせずにその後の反応で使用した（１５．０２ｇ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_８ＢｒＦＮ_２Ｏ_２ ３３５．９ ｆｏｕｎｄ ３３５．９。

調製２８： （５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン

２－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５．０ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６．２ｍＬ、１３４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を５０℃で６時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、そして減圧下で濃縮し、そして高真空下で完全に乾燥させた。その固体残渣を過剰なＤＣＭで希釈し、磨砕し、そして焼結漏斗で濾過し、そしてその残渣をＤＣＭで２回洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄褐色の粘性液体として得た（９．１ｇ、４４．３４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＢｒＦＮ_２ ２０５．９ ｆｏｕｎｄ ２０５．８。

調製２９： Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド

密封チューブ内で、無水酢酸（４１．４ｍＬ、４３９．０２ｍｍｏｌ）およびギ酸（１９．８６ｍＬ、５２６．８ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌して、ホルミル化混合物を生成した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（９．０ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに、０℃で、上記ホルミル化混合物を滴下の様式で添加した。この反応物を０℃で維持し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄褐色固体として得た（１０．５ｇ）。この粗生成物を、さらに精製せずにその後の反応で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＦＮ_２Ｏ ２３３．９ ｆｏｕｎｄ ２３３．９。

調製３０： ６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン

Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１０．５ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸、２０．２７ｍｌ、１３５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３でゆっくりとクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、２０～２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を薄褐色固体として得た（５．０５ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_４ＢｒＦＮ_２ ２１５．９ ｆｏｕｎｄ ２１５．９。

調製３１： ３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．５４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を密封容器内で１２０℃で６時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製物の、３０～４０％のＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮ_３Ｏ_３ ３８３．０ ｆｏｕｎｄ ３８２．９。

調製３２： ８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン

３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温で２～３時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、そしてジエチルエーテルで磨砕して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２．２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ ２８３．０ ｆｏｕｎｄ ２８２．９。

調製３３： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェノール

８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４２ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の水（３５４μＬ）中の溶液を添加した。この反応物を密封し、そして１１０℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずにその後の反応で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_３Ｏ_２ ３３２．１ ｆｏｕｎｄ ３３２。

実施例７： １－（３－（（（６－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェノールのＤＭＦ（６１９μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．０３μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、次いで１０～４５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（１．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３ ３８６．１ ｆｏｕｎｄ ３８６．１。

調製３４： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェノール

８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４２ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の水（３５４μＬ）中の溶液を添加した。この反応物を密封し、そして１１０℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずにその後の反応で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_３Ｏ_２ ３３２．１ ｆｏｕｎｄ ３３２。

実施例８： １－（３－（（（６－（２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェノールのＤＭＦ（６１９μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．０３μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、次いで１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３ ３８６．１ ｆｏｕｎｄ ３８６．１。

調製３５： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－クロロ－６－メトキシフェノール

８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４２ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の水（３５４μＬ）中の溶液を添加した。この反応物を密封し、そして１１０℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずにその後の反応で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３ ３６１．１ ｆｏｕｎｄ ３６１．２。

実施例９： １－（３－（（（６－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－クロロ－６－メトキシフェノールのＤＭＦ（６１９μｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（５．０３μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、次いで１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_４ ４１５．１ ｆｏｕｎｄ ４１５．２。

調製３６： （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－エキソ－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１８ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１０分間、室温で１０分間、次いで０℃で５分間撹拌した。次いで、４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７５ｕＬ）中の溶液をこの溶液に０℃で添加し、そしてその黒色の反応物を５０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。この反応を５ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。０～１００％の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を橙色固体として得た（７９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４ ４３６．２ ｆｏｕｎｄ ４３６。

調製３７： ４－（８－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として得た。この粗生成物をいかなる精製もせずに使用し、そして１００％の収率とみなした（６１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２ ３３６．２ ｆｏｕｎｄ ３３６。

実施例１０： １－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（６１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９５０μＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（８．８４μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３ ３９０．２ ｆｏｕｎｄ ３９０．０。

調製３８： ３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物）（２７９ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。次いで、このアルコキシド懸濁物を、４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下により添加し、そして得られた反応物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応を６０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。その粗製物質を、０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た（１．４８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ ３８３．０ ｆｏｕｎｄ ３８２．９。

調製３９： ３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．３ｍＬ）中の溶液に、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、水（２．３ｍＬ）中のリン酸三カリウム（１４８１ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体（３８０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして１１０℃まで１８時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そして減圧中でセライト上に濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この生成物を、１０～１００％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４ ３９６．２ ｆｏｕｎｄ ３９６．０。

調製４０： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７１ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．５００ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧中で直接濃縮し、そして高真空で一晩乾燥させて、粗生成物を得、これをさらには全く精製しなかった。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２ ２９６．１ ｆｏｕｎｄ ２９５．９。

実施例１１： １－（３－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（３９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７５μＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（７．７μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製残渣を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして５～４５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムを使用しての逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３ ３５０．１ ｆｏｕｎｄ ３５０．１。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H),6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.9, 1.8Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H)。

調製４１： ３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物）（２７９ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。次いで、このアルコキシド懸濁物を、４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下により添加し、そして得られた反応物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応を６０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。その粗製物質を、０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た（１．４８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ ２８３．０ ｆｏｕｎｄ ２８２．９。

調製４２： ３－（（（６－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、リン酸三カリウム（６１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の水（１．２９ｍＬ）中の溶液、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１５８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、および３－クロロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１１０℃まで加熱し、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてセライト上に濃縮した。その粗製物質を、１０～１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１４３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_４ ４３１．１ ｆｏｕｎｄ ４３１．１。

調製４３： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－クロロフェノール

ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として得た。この粗生成物をいかなる精製もせずに使用し、そして１００％の収率とみなした（１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_２ ３３１．０ ｆｏｕｎｄ ３３１．２。

実施例１２： １－（３－（（（６－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－２－クロロフェノール（１１０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９２μｌ、１．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（１６．１μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製物質を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（８．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３ ３８５．１ ｆｏｕｎｄ ３８５．２。

調製４４： ３－（（（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（（６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、リン酸三カリウム（６１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の水（１．２９ｍＬ）中の溶液、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１５８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、および３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、１１０℃まで加熱し、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてセライト上に濃縮した。その粗製物質を、１０～１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２７４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_４ ４４２．２ ｆｏｕｎｄ ４４２。

調製４５： ４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール

３－（（（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として得た。この粗生成物をいかなる精製もせずに使用し、そして１００％の収率とみなした（２１２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_２ ３４２．１ ｆｏｕｎｄ ３４２。

実施例１３： １－（３－（（（６－（２－エチル－５－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－５－エチル－２－フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９２μｌ、１．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（１６．１μｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製物質を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３ ３９６．１６ ｆｏｕｎｄ ３９６．１。

調製４６： ３，３－ジフルオロ－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＤＭＦ（１．６４ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でカリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７７５μｌ、１．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして２０分間撹拌した。このアルコキシド溶液を０℃まで冷却し、そして４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そして３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。１０～１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１７６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４ ４４６．１ ｆｏｕｎｄ ４４６。

調製４７： ４－（８－（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

３，３－ジフルオロ－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、粗生成物をＴＦＡ塩として得た。この粗生成物をいかなる精製もせずに使用し、そして１００％の収率とみなした（１３６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２ ３４６．１ ｆｏｕｎｄ ３４６。

実施例１４： １－（３，３－ジフルオロ－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１３６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１４μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（２４．１μｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製物質を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして２０～３５％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３ ４００．１ ｆｏｕｎｄ ４００．１。

調製４８： （２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－（８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１２０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の溶液をこのカリウムアルコキシド溶液に添加した。この反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。０～１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（４９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４ ４２４．２ ｆｏｕｎｄ ４２４．２。

調製４９： （２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（５１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）。この粗生成物をさらなる精製を全く行わずに使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２ ３２４．１ ｆｏｕｎｄ ３２４．２。

実施例１５： １－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（４－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン

４－（８－（（（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（５１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５８５μＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（７．６μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製物質を約１：１のＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏに溶解させ、そして１０～５０％のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）の勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２×２５０ｍｍ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ Ｃ１８カラムで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（７．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３ ４７８．１ ｆｏｕｎｄ ４７８．０。

表１の化合物１６～５２を、類似の合成方法により、適切な出発物質を使用して調製した。

生物学的アッセイ

本開示の化合物を、下記の生物学的アッセイのうちの１つまたはそれより多くにおいて、特徴付けた。

アッセイ１：生化学的ＪＡＫおよびＴｙｋ２キナーゼアッセイ

４つのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＪＡＫ生化学的アッセイのパネル（ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２）を、通常のキナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＧＴＡ）に含めた。組換えＧＳＴタグ化ＪＡＫ酵素およびＧＦＰタグ化ＳＴＡＴ１ペプチド基質をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。

段階または不連続希釈した化合物を、それらの４つのＪＡＫ酵素の各々および基質とともに、白色３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において周囲温度で１時間プレインキュベートした。続いて、ＡＴＰを加えて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＬの総体積でキナーゼ反応を開始した。ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２についての最終的な酵素濃度は、それぞれ４．２ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭおよび０．２５ｎＭであり；使用された対応するＫｍ ＡＴＰ濃度は、２５μＭ、３μＭ、１．６μＭおよび１０μＭであり；基質濃度は、４つすべてのアッセイについて２００ｎＭである。キナーゼ反応を周囲温度で１時間進めた後、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）およびＴｂ－抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，最終濃度２ｎＭ）の１０μＬ調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み出した。発光シグナル比（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｏ ｓｉｇｎａｌｓ）（５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）を記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。

用量反応分析のために、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ_５０値を決定した。結果は、ｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０の対数に負号をつけたもの）として表され、続いてＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫｉ（解離定数Ｋｉの対数に負号をつけたもの）に変換した。

アッセイ２：細胞ＪＡＫ３効力アッセイ：Ｔａｌｌ－１ Ｔ細胞におけるＩＬ－２刺激ｐＳＴＡＴ５の阻害

Ｔａｌｌ－１ヒトＴ細胞株（ＤＳＭＺ）におけるインターロイキン－２（ＩＬ－２）刺激ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害に対する試験化合物の効力を、ＡｌｐｈａＬｉｓａを使用して測定した。ＩＬ－２はＪＡＫ３を介してシグナル伝達するので、このアッセイによりＪＡＫ３細胞効力の尺度を提供する。

リン酸化ＳＴＡＴ５を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４／６９９）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定した。

Ｔａｌｌ－１細胞株由来のヒトＴ細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２加湿恒温器において、１５％熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、空のウェルに音響学的に分注した。アッセイ培地（１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）が補充された無フェノールレッドＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を分注し（４μＬ／ウェル）、プレートを９００ｒｐｍで１０分間振盪した。細胞を、アッセイ培地（４μＬ／ウェル）中に４５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした後、予め加温したアッセイ培地（４μＬ）中にＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；最終濃度３００ｎｇ／ｍＬ）を３０分間加えた。サイトカイン刺激の後、細胞を、１×ＰｈｏｓＳｔｏｐおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ）を含む６ｕｌの３×ＡｌｐｈａＬｉｓａ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で溶解した。ライセートを、室温（ＲＴ）にて９００ｒｐｍで１０分間振盪した。リン酸化ＳＴＡＴ５を、ｐＳＴＡＴ５ ＡｌｐｈａＬｉｓａキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって計測した。新たに調製したアクセプタービーズ混合物を、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下でライセート（５μＬ）上に分注した。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、ＲＴの暗所で２時間インキュベートした。ドナービーズを、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で分注した（５μＬ）。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、ＲＴの暗所で一晩インキュベートした。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で６８９ｎｍでの励起および５７０ｎｍでの発光を使用して測定した。

試験化合物のＩＬ－２に応答する阻害性効力を測定するために、ヒトＴ細胞株におけるｐＳＴＡＴ５に結合したビーズの平均発光強度を計測した。化合物濃度に対するシグナル強度の阻害曲線の解析から、ＩＣ_５０値を決定した。データは、ｐＩＣ_５０（負の常用対数ＩＣ_５０）値（平均値±標準偏差）として表される。

アッセイ３：マウス脾細胞から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるＩＬ－２刺激ｐＳＴＡＴ５の阻害

マウス脾細胞から単離されたＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるインターロイキン－２（ＩＬ－２）刺激ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害に対する試験化合物の効力を、ＡｌｐｈａＬｉｓａを使用して測定した。ＩＬ－２はＪＡＫ３を介してシグナル伝達するので、このアッセイにより、マウスにおけるＪＡＫ３細胞効力の尺度を提供する。

リン酸化ＳＴＡＴ５を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４／６９９）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定した。

ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、マウス脾細胞から、磁気カラム（Ｍｉｌｔｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）での負の選択により単離し、そしてアッセイ培地（１０％のＦＢＳ（ＡＴＣＣ）を補充した、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））に再懸濁させた。細胞を５０，０００細胞／ウェルで、アッセイ培地中に播種した（２μＬ／ウェル）。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、そしてアッセイ培地中で２×最終濃度まで希釈した。化合物を添加し（４μｌ／ウェル）、そして細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートし、その後、ＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；最終濃度７ｎｇ／ｍｌ）を、予熱したアッセイ培地（２μＬ）に３０分間添加した。サイトカイン刺激の後、細胞を、２ｕｌの５×ＡｌｐｈａＬｉｓａ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で溶解した。ライセートを、室温（ＲＴ）にて９００ｒｐｍで１０分間振盪した。リン酸化ＳＴＡＴ５を、ｐＳＴＡＴ５ ＡｌｐｈａＬｉｓａキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって計測した。新たに調製したアクセプタービーズ混合物を、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下でライセート（５ｕｌ）上に分注した。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、ＲＴの暗所で２時間インキュベートした。ドナービーズを、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で分注した（５μｌ）。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、ＲＴの暗所で一晩インキュベートした。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で６８９ｎｍでの励起および５７０ｎｍでの発光を使用して測定した。

試験化合物のＩＬ－２に応答する阻害性効力を測定するために、マウス脾細胞から単離された初代ＣＤ４＋ Ｔ細胞におけるｐＳＴＡＴ５に結合したビーズの平均発光強度を計測した。化合物濃度に対するシグナル強度の阻害曲線の解析から、ＩＣ_５０値を決定した。データは、ｐＩＣ_５０（負の常用対数ＩＣ_５０）値（平均値±標準偏差）として表される。

化合物７、８、９、１１、１２、１３、１５、２０、２４、２８、３１、および３４は全て、このアッセイにおいて、６．０を超えるｐＩＣ_５０値を有した。

アッセイ４：ＪＡＫ細胞傷害性アッセイ

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存能／細胞傷害性アッセイを、通常の生育条件下のＢＥＡＳ－２Ｂヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）において行った。

細胞を、３７℃の５％ＣＯ_２加湿恒温器内にて、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された５０％ＤＭＥＭ／５０％Ｆ－１２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で生育した。アッセイの１日目に、細胞を、２５μＬの培地が入った、白色３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に５００細胞／ウェルの密度で播種し、恒温器内で一晩接着させた。アッセイの２日目に、試験化合物の用量反応物を含む５μＬの培地を加え、３７℃で４８時間インキュベートした。その後、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、オービタルシェーカー上で５分間混合し、さらに１０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーにおいて読み出した。ルミネセンスシグナルを記録し、パーセントＤＭＳＯコントロール値を算出した。

用量反応分析のために、パーセントＤＭＳＯコントロールデータを化合物の濃度に対してプロットして、各データポイントをつなぐ線によって用量反応曲線を作成した。各曲線が１５％阻害閾値を横断する濃度をＣＣ_１５と定義する。結果は、ＣＣ_１５値の対数に負号をつけたものであるｐＣＣ_１５として表した。

このアッセイにおいてより低いｐＣＣ_１５値を示す試験化合物は、細胞傷害性を引き起こす可能性がより低いと予想される。このアッセイにおいて試験した本開示の化合物は代表的に、５～約６のｐＣＣ_１５値を示した。

アッセイ５：Ｃａｃｏ－２透過アッセイ

Ｃａｃｏ－２透過アッセイを行って、試験化合物が、経口投与後に腸を通過して血流に入る能力をモデリングした。（ヒト小腸単層の密着結合を模倣するようにデザインされた）細胞単層を溶液中の試験化合物が透過する速度を測定した。

ＣａｃｏＲｅａｄｙ ２４ウェルトランズウェルプレートを、ＡＤＭＥｃｅｌｌ（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）から入手した。化合物を、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液から５μＭの濃度で２連（ｎ＝２）にて評価した。試験した化合物の受動的透過性を、頂端－基底外側（Ａ－Ｂ）方向のＰ－ｇｐ輸送タンパク質を阻害するためにベラパミル（２５μＭ）と共にＣａｃｏ－２細胞単層を使用して評価した。３７℃、５％ＣＯ_２恒温器内で実験を行った。Ｃａｃｏ－２培養培地は、標準的な濾過ＤＭＥＭ、ＦＣＳ１０％、Ｌ－グルタミン１％、およびＰｅｎＳｔｒｅｐ１％からなった。基底膜アッセイプレートを、７５０μＬの輸送緩衝液をＡ－Ｂウェルに加えることによって調製した。ＣａｃｏＲｅａｄｙ（商標）プレートを、頂端ウェルからＣａｃｏ－２培地を除去して新鮮な輸送培地と置換する（２００μＬにて全部で３回洗浄）ことによって調製した。次いで、ブランク培地（２００μＬ）を、Ａ－Ｂウェルのために希釈化合物と置換した。インキュベーションを開始するために、基底プレートを恒温器から取り出し、その上に頂端部を加えた。時間ゼロ（ｔ０）のために、頂端区分および基底区分からサンプル（４０μＬ）を回収した。１２０分後（ｔ１２０）に頂端区分および基底区分からサンプルを再度回収した。全サンプルを希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる生物分析のために調製した。ｃｍ／秒で示す透過係数（Ｋ_ｐ、Ａ－Ｂ方向の平均＋ベラパミルの見かけ上の透過）を、ｄＱ（ｆｌｕｘ）／（ｄｔ×領域×濃度）として計算した。

このアッセイにおいて、およそ５×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃ未満のＫ_ｐ値を、全身曝露を最小にして結腸を標的化するために好ましいとみなす。およそ１０×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃ未満のＫ_ｐ値もまた、全身曝露を最小にして結腸を標的化するために十分であり得る。比較として、ＰＦ－０６６５１６００（合成により入手可能なＪＡＫ３阻害剤（２－プロペン－１－オン，１－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－１－ピペリジニル］））は、２５のＫｐ値を示した。

インビトロアッセイ結果

実施例１～５２の全ての化合物を、上記アッセイのうちの１つまたはそれより多くで試験した。

下記の表２において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２酵素アッセイについて、Ａは、１０以上のｐＫ_ｉ値（Ｋ_ｉ≦０．１ｎＭ）を表し、Ｂは、９～１０のｐＫ_ｉ値（１ｎＭ～０．１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｃは、８～９のｐＫ_ｉ値（１０ｎＭ～１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｄは、７～８のｐＫ_ｉ値（１００ｎＭ～１０ｎＭのＫ_ｉ）を表し、そしてＥは、７以下のｐＫ_ｉ値（１００ｎＭ以上のＫ_ｉ）を表す。Ｔａｌｌ－１効力アッセイについて、Ａは、７．５以上のｐＩＣ_５０値（ＩＣ_５０≦３２ｎＭ）を表し、Ｂは、６．７（を含む）～７．５のｐＩＣ_５０値（２００ｎＭ～３２ｎＭのＩＣ_５０）を表し、そしてＣは、６～６．７のｐＩＣ_５０値（１μＭ～２００ｎＭのＩＣ_５０）を表す。ＪＡＫ３（ｐＫｉ）－ＪＡＫ１（ｐＫｉ）の値について、Ａは、３以上の値を表し、Ｂは、２．３～３の値を表し、そしてＣは、１．８～２．３の値を表す。Ｃａｃｏアッセイについて、Ａは、５×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃ未満の値を表し、Ｂは、５×１０^－６～１０×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃの値を表し、Ｃは、１０×１０^－６～２５×１０^－６ｃｍ／ｓｅｃの値を表す。

アッセイ６：結腸および結晶のマウス薬物速度論

６匹の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに、１％のＨＰＭＣ＋０．１％のＴｗｅｅｎ－８０中１０ｍｇ／ｋｇの化合物を、ＰＯ投与により投与した。用量投与の０．５時間後、２時間後および６時間後に、動物を麻酔し、そして末梢血サンプルを心臓穿刺により集め、その後、結腸の内容物および結腸組織を集めた。

血液サンプルをＫ_２ＥＤＴＡ中に集め、そして遠心分離（４℃で１２，０００ｒｐｍ）により血漿に処理するまで、氷上で貯蔵した。血漿サンプルをクラスター管に移し、そしてドライアイスに載せ、その後、冷凍庫で貯蔵した。各動物からの結腸の内容物を、末梢血採取の各時点に集めた。結腸組織を生理食塩水でフラッシュし、そして叩いて乾燥させた。結腸および結腸内容物組織を、０．１％のギ酸を含む滅菌水９：１（水：組織、ｖ／ｗ）を使用してホモジナイズした。ホモジナイズした組織および結腸内容物をクラスター管に移し、そしてドライアイスに載せ、その後、冷凍庫で貯蔵した。全てのサンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、分析用標準物質に対して分析した。

化合物の複合薬物速度論パラーメータを、ノンコンパートメント分析により、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用し、そして２つの動物／時点からの平均値を使用して、決定した。定量限界（ＢＱＬ）未満の血漿濃度については、測定可能な最低濃度またはＢＬＯＱ（定量限界未満）を使用した。

結腸対血漿比を、結腸ＡＵＣ対結晶ＡＵＣの比として決定した。化合物１２、１３、１６、および２４は、２００を超える結腸対血漿比を示した。化合物１５は、３０を超える結腸対血漿比を示した。化合物３０は、８を超える結腸対血漿比を示した。

対照的に、参照化合物（ＰＦ－０６６５１６００、合成により入手可能なＪＡＫ３阻害剤）２－プロペン－１－オン，１－［（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－１－ピペリジニル］は、２．８の結腸対血漿比を示した。

本発明について、その具体的な局面または実施形態を参照して記述してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更が為され得るまたは同等物で代用され得ることが、当業者には理解されるであろう。加えて、適用される特許法および規制によって許可される程度まで、本明細書において引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が参照により本明細書に個々に組み込まれたのと同程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (39)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において、
   Ｘ^１およびＸ^２は各々独立して、ＮおよびＣＨから選択され；
   

   

   は、
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｌ、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎおよびＲ^ｏは各々独立して、ＨおよびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１～３アルキル基は、１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
   Ａは、
   （ａ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、４員～８員の単環式複素環式基、ならびに
   （ｂ）１個の窒素原子を含み、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、６員～１０員の多環式複素環式基
   からなる群より選択され、
   ここでＬは、Ａの炭素原子に結合しており、そしてＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されており；
   各Ｒ^ｋは独立して、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１～３アルキル基は、ＯＨ、ＯＭｅまたは１個～３個のハロゲンで必要に応じて置換され得；
   Ｒ^１は：
   

   

   からなる群より選択され、
   ここでＲ^ｐおよびＲ^ｑは各々独立して、Ｈ、Ｃ_３～５シクロアルキルおよびＣ_１～６アルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＭｅおよびＦからなる群より選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、およびＦからなる群より選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され；そして
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、およびＦからなる群より選択される、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
3. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
4. 式（ＩＶ）：
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
5. Ｒ^１は：
   

   

   からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
6. Ｒ^１は、
   

   

   である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
7. Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびノルトロパンからなる群より選択され、ここでＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されている、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
8. Ａは、アゼチジンおよびピペリジンからなる群より選択され、ここでＡは、１個～３個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されている、請求項４～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
9. 

   は、
   

   

   からなる群より選択される、請求項４～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
10. 

    は、
    

    

    からなる群より選択される、請求項４～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
11. 

    は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項４～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
12. 

    は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項４～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
13. 

    は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項４～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
14. 

    は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
15. 

    は：
    

    

    からなる群より選択され；
    

    

    は、
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^１は、
    

    

    であり；そして
    Ａは、アゼチジンおよびピペリジンからなる群より選択され、ここでＡは、１個または２個のＲ^ｋ基で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ^ｋは独立して、メチルおよびフルオロからなる群より選択される、
    請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
16. 前記化合物は：
    

    

    からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
18. 胃腸炎症性疾患を処置するために有用な１つまたはそれより多くの他の治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
19. 哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
20. 前記胃腸炎症性疾患は、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
21. 前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
22. 前記胃腸炎症性疾患はクローン病である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
23. 前記胃腸炎症性疾患はセリアック病である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
24. 哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
25. 前記胃腸炎症性疾患は、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
26. 前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である、請求項２４に記載の使用。
27. 前記胃腸炎症性疾患はクローン病である、請求項２４に記載の使用。
28. 前記胃腸炎症性疾患はセリアック病である、請求項２４に記載の使用。
29. 哺乳動物における炎症性皮膚疾患の処置において使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
30. 皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置において使用するための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
31. 哺乳動物における炎症性皮膚疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
32. 皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための医薬の製造のための、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
33. 哺乳動物における胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、方法。
34. 前記胃腸炎症性疾患は、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎、移植片対宿主病関連大腸炎、セリアック病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、回腸炎、好酸球性食道炎、および感染性大腸炎からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記胃腸炎症性疾患は潰瘍性大腸炎である、請求項３３に記載の方法。
36. 前記胃腸炎症性疾患はクローン病である、請求項３３に記載の方法。
37. 前記胃腸炎症性疾患はセリアック病である、請求項３３に記載の方法。
38. 哺乳動物における炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を、該哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する、方法。
39. 哺乳動物における皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法であって、該方法は、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を、該哺乳動物の皮膚に塗布する工程を包含する、方法。