CN113209104B - Jak3抑制剂在制备治疗急性呼吸窘迫综合症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供Jak3抑制剂在制备治疗急性呼吸窘迫综合症药物中的应用。所述Jak3抑制剂化学名为1‑[(2S,5R)‑2‑甲基‑5‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基)‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮丙二酸酯。经动物体内实验研究证明，PF‑06651600对急性呼吸窘迫综合症具有显著治疗效果。本发明能够有效减轻LPS给药所构建的急性呼吸窘迫综合症小鼠模型的肺部损伤与炎性改变，可用于急性呼吸窘迫综合症的治疗。

Description

Jak3抑制剂在制备治疗急性呼吸窘迫综合症药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及Jak3抑制剂的新用途，尤其涉及Jak3抑制剂组合物在制备治疗急性呼吸窘迫综合症药物中的应用，能减轻急性呼吸窘迫综合症症状。
技术背景
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种临床常见危重症。诱因包括：肺炎、脓毒症、放疗及药物损伤等等。研究显示，近半数的COVID-19感染者在出现症状后一周可进展为ARDS；ARDS的发病率急剧上升。其病死率高达40％，且治疗窗窄，目前治疗方法以呼吸支持及营养支持为主，尚无有效的对症治疗药物，患者预后差，肺功能极易受损，后遗症明显。研究表明，ARDS的发病主要由肺泡上皮-内皮功能障碍与炎性改变引起。上述ARDS 诱因会诱导上皮细胞凋亡及损伤、上皮间黏附及紧密连接受损，同时诱导中性粒细胞招募及 IL-6等炎症因子的释放，进一步加剧肺泡上皮细胞凋亡过程，导致肺上皮间质化及纤维化以及通气功能损伤。然而基于现有ARDS发病机制的研究尚未发现有效治疗靶点与药物，寻找有效治疗方法和药物防治ARDS成为临床亟需解决的难题之一。
PF-06651600是一种辉瑞(Pizfer)公司开发的选择性JAK3抑制剂。该化合物已于我国上市，获突破性疗法资格用于治疗斑秃，而其用于白癫风、关节炎等自身免疫性疾病及炎症性疾病的治疗已处于II～III期临床实验阶段。至今尚未有PF-06651600作为ARDS治疗药物方面的报道。
发明内容
本发明的目的是提供JAK3抑制剂在制备治疗ARDS药物中的应用，所述Jak3抑制剂为PF-06651600，化学名为1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮丙二酸酯，分子量285.34，分子式C15H19N5O，结构式为：
Figure RE-GDA0003088957560000011
所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂。是由JAK3抑制剂PF-06651600与药学上可接受的辅料制备，包括口服固体制剂、口服液体制剂、注射液、冻干粉针剂、大输液剂型、贴剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊剂或栓剂。
本发明经体内外实验研究证明，JAK3抑制剂PF-06651600对脂多糖(LPS)所诱导的ARDS有显著的治疗效果。JAK3抑制剂可以用于治疗LPS诱导的ARDS。
本发明的意义在于针对ARDS，提供了一种有效治疗药物，在LPS诱导的小鼠ARDS模型中，灌胃给予JAK3抑制剂，可显著改善小鼠肺损伤，抑制中性粒细胞浸润，抑制炎症因子释放。本发明经体内实验研究证明，JAK3抑制剂对LPS诱导的ARDS具有显著的治疗效果，同时提供了一种全新的ARDS治疗机制。
附图说明
图1.PF-06651600减轻LPS诱导的小鼠肺损伤及炎性细胞浸润。
图2.PF-06651600逆转LPS引起的小鼠血清中炎症因子含量增加。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1
24只雄性C57BL/6小鼠，随机分成4组，分别为溶剂对照组、ARDS模型组(LPS注射)、PF-06651600组以及PF-06651600药物干预ARDS组，每组6只，PF-06651600(30mg/kg) 以灌胃的方式给药，LPS(20mg/kg)以腹腔注射方式给药，溶剂对照组为同等量生理盐水。 PF-06651600组以及PF-06651600药物干预ARDS组于LPS注射前15min灌胃给予 PF-06651600。18小时后，使用眼眶采血方式，收集各组小鼠血清，随后处死小鼠，剖取肺并以10％福尔马林固定，以苏木素&伊红染色与打分检测肺损伤与中性粒细胞浸润，以ELISA 法检测血清中IL-6、TNF-α等炎症因子的含量。
溶剂对照组、ARDS模型组(LPS注射)、PF-06651600组以及PF-06651600药物干预ARDS组，肺水肿病理学评分分别为1.00±0.00、2.67±0.52、1.17±0.41与1.50±0.84，表明PF-06651600给药后由LPS诱导的ARDS小鼠肺水肿情况得到显著改善。结果参见图1a-b。
溶剂对照组、ARDS模型组(LPS注射)、PF-06651600组以及PF-06651600药物干预ARDS组，炎性细胞浸润病理学评分分别为1.00±0.00、2.67±0.82、1.00±0.00与1.50±0.55，表明PF-06651600给药后由LPS诱导的ARDS小鼠肺部炎性细胞浸润明显减少。结果参见图1c-d。
溶剂对照组、ARDS模型组(LPS注射)、PF-06651600组以及PF-06651600药物干预ARDS组，Elisa检测血清中IL-6水平分别为81.21±30.20、9238.23±1789.78、86.79±45.90 与1202.55±963.15pg/ml，Elisa检测血清中TNF-α水平分别为15.43±3.97、233.12±34.33、8.32±7.77与83.13±57.84pg/ml，表明PF-06651600给药后由LPS诱导的ARDS小鼠血清中IL-6及TNF-α等炎症因子显著降低。结果参见图2。

Claims (2)

1. Jak3抑制剂在制备治疗急性呼吸窘迫综合症药物中的应用，所述Jak3抑制剂为PF-06651600，分子式C15H19N5O，分子量285.34，所述药物是由JAK3抑制剂PF-06651600与药学上可接受的辅料制备，所述急性呼吸窘迫综合症是由脂多糖诱导的急性呼吸窘迫综合症。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂。
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