ES2398074T3 - Inhibidores de quinasa de tipo indazol, bencisoxazol y bencisotiazol - Google Patents

Inhibidores de quinasa de tipo indazol, bencisoxazol y bencisotiazol Download PDF

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Anna M. Ericsson
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Abstract

El compuesto de fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi,alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo,heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi,(NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo;R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halo,haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, en la que m y nson independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido al anillosustituido con R3 y R4.

Description

Inhibidores de quinasa de tipo indazol, bencisoxazol y bencisotiazol
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteínas tirosina quinasas, métodos de preparación de los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de restos específicos de tirosina en proteínas celulares. Esta modificación postraduccional de estas proteínas de sustrato, con frecuencia propias 15 enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, activación y diferenciación celular. La actividad de PTK aberrante o excesiva se ha observado en muchas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como también enfermedades que se producen como resultado de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped. Adicionalmente, las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el
20 proceso angiogénico y por tanto están implicadas en el soporte de la progresión de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de premadurez y hemangiomas infantiles).
25 La identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación o metabolismo celular es, por lo tanto, deseable. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los proceso angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema,
30 ascitis, efusiones, exudados y extravasación macromolecular y depósito de matriz así como también trastornos asociados.
El documento WO 02/055517 se refiere a 4-arilindolinonas, así como también a composiciones farmacéuticas de las mismas, capaces de modular la transducción de señal de proteína quinasa con el fin de regular, modular y/o inhibir 35 la proliferación celular anormal.
El documento WO 00/27627 se refiere a enlazadores de ariloxima en la síntesis en fase sólida de 3aminobencisoxazoles, a un compuesto intermedio unido a un soporte sólido que se puede derivatizar opcionalmente antes de que un procedimiento de ciclización y desplazamiento proporcione un producto; a una biblioteca, y su
40 síntesis, de compuestos heterocíclicos policíclicos donde dicha biblioteca contiene una pluralidad de compuestos de biblioteca diversos y a un kit de ensayo para la identificación de compuestos líderes de dicha biblioteca.
El documento GB 816 382 se refiere a capas sensibles a la luz para reproducción fotomecánica y particularmente al uso en la preparación de tales capas sensibles a la luz de derivados diazo fotosensibles de bases nitrogenadas 45 heterocíclicas.
El documento WO 03/051847 se refiere a derivados de (1-H-indazol-3-il)-amida como inhibidores de gsk-3.
El documento WO 03/097610 se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, proceso 50 para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento WO 2004/010995 se refiere a derivados heteroarilo fusionados para su uso como inhibidores de quinasa p38 en el tratamiento de, entre otros, artritis reumatoide.
55 El documento WO 2004/022544 se refiere a derivados de aminoindazol como medicinas y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de aminoindazol.
El documento WO 03/087072 se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades asociadas con trastorno endotelial, sepsis, sepsis grave o choque séptico y enfermedades asociadas con señales a través de TLR, 60 que comprende como un ingrediente activo un compuesto de 3-amino-1,2-bencisotiazol o un derivado del mismo.
El documento WO 2004/062662 se refiere a derivados de aminoindazol y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades que se pueden producir como resultado de actividad de quinasa anormal.
65 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un 5 vehículo terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta
o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir una proteína quinasa
en un paciente que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar 10 al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un uso de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta
o a una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar cáncer en un paciente
que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en 15 una cantidad terapéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta para su uso como un inhibidor de proteína quinasa o como un agente anti-cáncer.
20 Descripción detallada de la invención
La presente descripción pertenece a un compuesto de fórmula (I)
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que
25 A se selecciona entre el grupo que consiste en indolilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR9; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi,
30 alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi, (NR8Rb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)alquinilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo; cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi,
35 alcoxialcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y LR6; con la condición de que al menos dos de R3, R4 y R5 sean distintos de LR6; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, en la que m y n son independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a A; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y 1,3-benzodioxolilo,
40 en la que el 1,3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd y (NRcRd)alquilo;
45 R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo y (NRaRb)alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo,
50 heterociclilo, heterociclilalquilo y heterociclilsulfonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que
X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;
10 haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, en la que m y n son independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido al anillo sustituido con R3 y R4; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
15 R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRcRd; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y heterociclilsulfonilo; y
20 Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
en la que el arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillos condensados bicíclicos o tricíclicos en el que uno o más de los
25 anillos condensados son un grupo fenilo, en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo;
30 en la que el segundo grupo arilo, y la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más anillos son un anillo de
35 cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en la que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un
40 segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo; en la que el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo.
45 El cicloalquilo es un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que L es CH2C(O)NR7; y X, R1, R2, R3, R4, R7, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
5 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; y m, n, X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi, (NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo; y X, L, Ra, Rb, R3, R4, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
15 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (ll), en la que X es O y L, R1, R2, R3, R4, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; y m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRaRb; y Ra y Rb se seleccionan
25 independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRaRb, y ariloxi en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 es heterociclilalcoxi; R2, R3,R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se
35 seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRaRb; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 es heterociclilalcoxi, en la que el heterociclilo es morfolinilo; R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRaRb y ariloxi, en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
45 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es O; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo y haloalcoxi; R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRaRb y ariloxi, en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (ll), en la que X es S y L, R1, R2, R3, R4, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
55 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; y m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 y R11 son como se definen en la formula (II).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRaRb; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
65 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRaRb y ariloxi, en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
5 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; y R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo y haloalquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)nN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 es heterociclilalcoxi; R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRaRbb; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
15 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 es heterociclilalcoxi, en la que el heterociclilo es morfolinilo; R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRaRb y ariloxi, en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), en la que X es S; L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n; m y n son 0; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halo y haloalcoxi; R2, R3, R4, R7 y R8 son hidrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que
25 consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb y ariloxi, en la que el ariloxi es fenoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la proteína cinasa en un paciente con una necesidad reconocida de dicho tratamiento administrando al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto de
35 fórmula (II), o dicha sal terapéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente con una necesidad reconocida de dicho tratamiento administrando al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto de fórmula (II),
o dicha sal terapéuticamente aceptable del mismo.
Definiciones
Todas las publicaciones, patentes presentadas y solicitudes de patente citadas en este documento se incorporan por 45 la presente por referencia.
Como se usa en este documento, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Como se usa en la presente memoria descriptiva los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de
55 partida a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular de partida a través de otro grupo alcoxi. El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi. El término "alcoxicarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo. El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos de la presente invención son de uno a tres átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo.
65 El término "alquilcarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo sulfonilo. El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillos condensados bicíclico o tricíclico en el que uno o más de los anillos condensados son un grupo fenilo. Los
5 sistemas de anillos condensados bicíclicos se ilustran por un grupo fenilo condensado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en este documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en este documento, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos condensados tricíclicos se ilustran por un sistema de anillos condensados bicíclico condensado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en este documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en este documento, u otro grupo fenilo. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
15 nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo; en los que el segundo grupo arilo, y la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo. El término "arilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo. El término "arilcarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo. El término "arilalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de
25 partida a través de un grupo alcoxi. El término "ariloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de partida a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo ariloxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo alquilo. El término "arilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo sulfonilo. El término "carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a -C(O)-. El término "carboxi", como se usa en este documento, se refiere a -CO2H. El término "ciano", como se usa en este documento, se refiere a -CN.
35 El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos no aromático cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, en el que cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo y norbornilenilo. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [3,.1,1]heptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres,
45 cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo. Las expresiones "halo" y "halógeno", como se usa en este documento, se refieren a F, CI, Br y I. El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular de partida a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalquilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo sulfonilo.
55 El término "heterociclilo", como se usa en este documento, representa a sistema de anillos monocíclico, bicíclico
o tricíclico en el que uno o más anillos son un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas de anillos monocíclicos se ilustran por cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 3 y 4 miembros no tienen dobles enlaces, el anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces, y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 dobles enlaces. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano,
65 imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano,
pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol y tritiano. Los sistemas de anillos bicíclicos se ilustran por cualquiera de los sistemas de anillos monocíclicos anteriores condensados a un anillo 5 fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en este documento, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en este documento, otro sistema de anillos heterociclilo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero sin limitación, bencimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinnolina, dihidrobencimidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina y tiopiranopiridina. Los sistemas de anillos tricíclicos se ilustran por cualquiera de los sistemas de anillos bicíclicos anteriores condensados a un anillo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en este documento, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en este documento, u otro sistema de anillos heterociclilo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de
15 anillos tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridina, carbazol, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenarina, fenoxatina, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno y xanteno. Los grupos heterociclilo pueden estar unidos al resto molecular de partida a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo; en los que el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente
25 sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo. El término "heterociclilalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo. El término "heterociclilalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo alcoxi. El término "heterociclilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo. El término "heterocicliloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular de partida a través de un átomo de oxígeno.
35 El término "heterocicliloxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterocicliloxi. El término "heterociclilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular de partida a través de un grupo sulfonilo. El término "hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a -OH. El término "hidroxialcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo alcoxi. El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. El término "nitro", como se usa en este documento, se refiere a -NO2.
45 El término "-NRaRb", como se usa en este documento, representa dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular de partida a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y heterociclilsulfonilo, en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilcarbonilo, el heterociclilo, la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilsulfonilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro y oxo. El término "(NRaRb)alquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquenilo sustituido con al
55 menos un grupo -NRaRb. El término "(NRaRb)alcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo -NRaRb unido al resto molecular de partida a través de un grupo alcoxi. El término "(NRaRb)alquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -NRaRb. El término "(NRaRb)alquinilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo -NRaRb. El término "(NRaRb)carbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo (NRaRb) unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo. El término "(NRaRb)carbonilalquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquenilo sustituido
65 con al menos un grupo (NRaRb)carbonilo. El término "(NRaRb)carbonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo sustituido con
al menos un grupo (NRaRb)carbonilo. El término "-NRcRd", como se usa en este documento, representa dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular de partida a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo,
5 arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro y oxo. El término "(NRcRd)alquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo -NRcRd. El término "oxo", como se usa en este documento, se refiere a =O. El término "sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a -SO2.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. La
15 expresión "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en este documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin demasiada toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo -NRaRb con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato,
25 picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloro-acetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos -NRaRb en los compuestos de la presente invención pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Los presentes compuestos también pueden existir en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. La expresión "profármaco terapéuticamente aceptable", se refiere a aquellos profármacos y zwitteriones que son
35 adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin demasiada toxicidad, irritación y respuesta alérgica, están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en precursores de fórmula (II) por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
Cuando es posible que, para su uso en terapia, pueden administrarse cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (II), así como sales terapéuticamente aceptables del mismo, como el producto químico sin procesar, es posible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula (II), o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o
45 excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (II), y sales terapéuticamente aceptables de los mismos son como se han descrito anteriormente. El vehículo, o vehículo, el diluyente, o diluyentes, el excipiente,
o excipientes, deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (II), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5
55 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, más preferentemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (II), dependiendo de la afección que se esté tratando, la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento y la edad, género, peso y condición del paciente o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo por dosis. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha mencionado anteriormente en el presente documento o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración mediante cualquier vía apropiada, por
65 ejemplo mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar usando tecnología de administración de forma convencional, por ejemplo, endoprótesis vasculares intraarteriales.
5 Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos, polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o en emulsiones líquidas de aceite-en-agua o emulsiones de agua-enaceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se prepararan pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico pulverizado de forma similar tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo,
15 almidón o manitol. También puede estar presente un agente saporífero, conservante, de dispersión y colorante.
Las cápsulas se preparan preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y rellenando cubiertas de gelatina formadas. Se pueden añadir emolientes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiere.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incluir aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, 25 azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o mediante golpeteo, añadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo para formar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, pulverizado de forma adecuada, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede 35 granular humedeciéndola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede hacer pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es pastas formadas de forma imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar la adherencia a los troqueles de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo fluido inerte y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o golpeteo. Se puede proporcionar un recubrimiento transparente u opaco protector que consiste en un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de material polimérico o azúcar y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir entre
45 diferentes dosis unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma unitaria de dosificación de forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada de forma adecuada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para administración oral se pueden
55 microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o incrustando el material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de fórmula (II) y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (II) y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las 65 moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidepolilisina sustituidos con restos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque
5 reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches separados que tienen por objeto permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar a partir del parche mediante iontoforesis como se describe de forma general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como ungüentos; cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
15 Las formulaciones se aplican preferentemente como un ungüento o crema tópicos para uso en tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel. Cuando se formulan en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite-en-agua o una base de agua-en-aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen colirios en los que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y enjuagues bucales.
25 Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra de la manera en que se toma rapé, es decir, mediante inhalación rápida del polvo a través del conducto nasal a partir de un recipiente que se sostiene muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas y oleosas del ingrediente activo.
35 Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración mediante inhalación incluyen polvos o nieblas de partícula fina, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o aisladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su uso en administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que
45 vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección improvisada se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se ha de comprender que además de los ingredientes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saporíferos.
55 Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la afección exacta que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración y, en última instancia, será a discreción del médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (II) para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mamario, generalmente estará en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la presente invención y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, se pueden
65 emplear en solitario o en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en terapia anti-cáncer, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos así como también la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo y el uso de al menos un método de tratamiento de cáncer adicional. Preferentemente, las terapias de combinación de
5 acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un agente farmacéuticamente activo diferente, preferentemente un agente antineoplásico. El compuesto o compuestos de fórmula (II) y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o por separado y cuando se administran por separado esto se puede producir de forma simultánea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de fórmula (II) y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos de administración relativos se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de fórmula (II) o sales terapéuticamente aceptables de los mismos y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional se pueden emplear en combinación de forma simultánea o secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con tales terapias anti-cáncer diferentes. En una realización, la otra terapia
15 anti-cáncer es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye administración de al menos un agente antineoplásico. La administración y combinación de un compuesto de fórmula (II) o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, con otros agentes antineoplásicos puede estar en combinación de acuerdo con la invención mediante administración simultánea en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas cada una de las cuales incluye uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial en la que se administra un agente antineoplásico en primer lugar y el otro en segundo lugar o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una manera específica de ciclo celular, es
25 decir, son específicos de fase y actúan en una fase específica del ciclo celular o se unen al ADN y actúan de una manera no específica de ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y funcionan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles en combinación con los compuestos y sales de fórmula (II) incluyen los siguientes:
(1) agentes antineoplásicos específicos de ciclo celular incluyendo, pero sin limitación, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y
35 fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fluduxabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; y camptotecinas tales como 9-amino camptotecina, irinotecan, topotecan, CPT-11 y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperacino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina;
(2)
agentes quimioterapéuticos citotóxicos incluyendo, pero sin limitación, agentes alquilantes, tales como melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina y dacarbacina; antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactainomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; y
(3)
otros agentes quimioterapéuticos incluyendo, pero sin limitación, antiestrógenos tales como tomixefeno toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progesterógenos tales como acetato de megastrol; inhibidores
45 de aromatasa tales como anastrazol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos tales flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de testosterona 5α-dihidroreductasa tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestógenos; inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR y TIE-2 (diferentes a los inhibidores de VEGFR y TIE-2 descritos en la presente invención)); y otros inhibidores de tirosina quinasa tales como inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4.
55 Determinación de actividad biológica
La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas proteína quinasas se puede determinar mediante los procedimientos detallados más adelante.
La potencia de los compuestos se puede determinar mediante la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539) mediante un compuesto de ensayo con relación a un control.
Producción de tirosina quinasa KDR usando sistema de baculovirus:
65 La secuencia codificante para el dominio intracelular de KDR humana (aa 789-1354) se generó a través de PCR usando ADNc aislados a partir de células HUVEC. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el extremo N de esta proteína también. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generó baculovirus recombinante (BV) a través de cotransfección usando el reactivo de Transfección BaculoGold (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis de Western. Para
5 producción de proteína, células SF-9 se cultivaron en medio SF-900-II a 2 x 106/ml y se infectaron a 0,5 unidades de formación de placa por célula (MOI). Las células se recogieron 48 horas después de la infección.
Purificación de KDR
Células SF-9 que expresan (His)6KDR(aa 789-1354) se lisaron añadiendo 50 ml de tampón de lisis Triton X-100 (Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, PMSF 1 mM, 10 μg/ml de aprotinina, 1 μg/ml de leupeptina) al sedimento celular a partir de 1 l de cultivo celular. El lisado se centrifugó a 19.000 rpm en un rotor Sorval SS-34 durante 30 min a 4 ºC. El lisado celular se aplicó a una columna de sefarosa quelante de 5 ml de NiCI2, equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. KDR se eluyó usando el mismo tampón que contenía imidazol
15 0,25 M. Las fracciones de columna se analizaron usando SDS-PAGE y un ensayo de ELISA (más adelante) que mide la actividad de quinasa. La KDR purificada se intercambió en tampón HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCl 25 mM, DTT 5 mM y se almacenó a -80 ºC.
Los compuestos de la presente invención inhibieron KDR a CI50 entre aproximadamente 0,003 μM y aproximadamente 40 μM. Los compuestos preferidos inhibían KDR a CI50 entre aproximadamente 0,003 μM y aproximadamente 0,1 μM.
Producción y purificación de quinasa Tie-2 humana
25 La secuencia codificante para el dominio intracelular de Tie-2 humana (aa 775-1124) se generó a través de PCR usando ADNc aislados a partir de placenta humana como un molde. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el extremo N y esta construcción se clonó en un vector de transfección pVL 1939 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generó BV recombinante a través de cotransfección usando el reactivo de Transfección BaculoGold (PharMingen). BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis de Western. Para producción de proteína, células de insecto SF-9 se cultivaron en medio SF-900-II a 2 x 106/ml y se infectaron a una MOI de 0,5. La purificación de la quinasa marcada con His usada en la exploración fue análoga a la descrita para KDR.
Producción y purificación de tirosina quinasa Flt-1
35 Se usó el vector de expresión baculoviral pVL 1393 (Phar Mingen, Los Ángeles, CA). Una secuencia de nucleótidos que codifica poli-His6 se colocó 5’ a la región nucleotídica que codifica el dominio de quinasa intracelular completo de Flt-1 humana (aminoácidos 786-1338). La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio de quinasa se generó a través de PCR usando bibliotecas de ADNc aisladas a partir de células HUVEC. Los restos de histidina posibilitaron la purificación por afinidad de la proteína de una forma análoga a la de KDR y ZAP70. Células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de 0,5 y se recogieron 48 horas después de la infección.
Fuente de tirosina quinasa de EGFR
EGFR se adquirió en Sigma (Nº de Cat. E-3641; 500 unidades/50 μl) y el ligando EGF se adquirió en Oncogene 45 Research Products/Calbiochem (Nº de Cat. PF011-100).
Expresión de ZAP70
El vector de expresión baculoviral usado fue pVL1393. (Pharmingen, Los Ángeles, Ca.). La secuencia de nucleótidos que codifica los aminoácidos M(H)6 LVPR9S se colocó 5’ a la región que codifica ZAP70 en su totalidad (aminoácidos 1-619). La secuencia de nucleótidos que codifica la región codificante de ZAP70 se generó a través de PCR usando bibliotecas de ADNc aisladas a partir de células T inmortalizadas de Jurkat. Los restos de histidina posibilitaron la purificación por afinidad de la proteína (véase más adelante). El puente LVPR9S constituye una secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica mediante trombina, posibilitando la eliminación de la
55 etiqueta de afinidad de la enzima. Células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de infección de 0,5 y se recogieron 48 horas después de la infección.
Extracción y purificación de ZAP70
Células SF-9 se lisaron en un tampón que consistía en Tris 20 mM, pH 8,0, NaCI 137 mM, glicerol al 10%, Triton X100 al 1%, PMSF 1 mM, 1 μg/ml de leupeptina, 10 μg/ml de aprotinina y ortovanadato de sodio 1 mM. El lisado soluble se aplicó a una columna HiTrap de sefarosa quelante (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 0,3 M. Se eluyó proteína de fusión con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM y DTT 5 mM.
Fuente de proteína quinasa
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk y Lyn y formas truncadas de las mismas se obtuvieron en el mercado (por ejemplo, en Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N. Y) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o se purificaron 5 a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) para PTK
Se usaron ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad tirosina quinasa. El ELISA se condujo de acuerdo con protocolos conocidos que se describen en, por ejemplo, Voller, et al., 1980, “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”, En: Manual of Clinical Immunology, 2ª ed., editado por Rose y Friedman, págs. 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C.
El protocolo divulgado se adaptó para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, más
15 adelante se proporcionan protocolos preferidos para conducir los experimentos de ELISA. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia PTK receptora, así como también tirosina quinasas no receptoras, está dentro de las capacidades de los expertos en la materia. Con los fines de determinar la selectividad inhibidora, se empleó un sustrato de PTK universal (por ejemplo, copolímero aleatorio de poli(Glu4 Tyr), PM 20.000-50.000) junto con ATP (típicamente 5 μM) a concentraciones de aproximadamente el doble de la Km aparente en el ensayo.
Se usó el siguiente procedimiento para ensayar el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad tirosina quinasa de KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lyn, fgr, Fyn y ZAP70:
25 Tampones y soluciones:
PGTPoli (Glu,Tyr) 4:1 Almacenar polvo a -20 ºC. Disolver el polvo en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para 50 mg/ml de solución. Almacenar alícuotas de 1 ml a -20 ºC. Cuando se preparan las placas diluir a 250 μg/ml en PBS Gibco. Tampón de Reacción: Hepes 100 mM, MgCI2 20 mM, MnCI2 4 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,02%, NaVO4 200 μM, pH 7,10 ATP: Almacenar alícuotas de 100 mM a -20 ºC. Diluir a 20 μM en agua. Tampón de Lavado: PBS con Tween 20 al 0,1%
35 Tampón de Dilución de Anticuerpo: albúmina sérica bovina al 0,1% (BSA) en PBS Sustrato TMB: mezclar sustrato TMB y soluciones de Peróxido 9:1 inmediatamente antes del uso o usar Sustrato K-Blue de NeogenSolución de Parada: Ácido Fosfórico 1M
Procedimiento
1. Preparación de Placa:
Diluir solución madre de PGT (50 mg/ml, congelado) en PBS a 250 μg/ml. Añadir 125 μl por pocillo
45 de placas de ELISA de afinidad elevada de fondo plano modificado de Corning (combing Nº 25805-96). Añadir 125 μl de PBS a pocillos vacíos. Cubrir con cinta de sellado e incubar durante una noche a 37 ºC. Lavar 1x con 250 μl de tampón de lavado y secar durante aproximadamente 2 h en incubador seco a 37 ºC. Almacenar las placas recubiertas en bolsa sellada a 4 ºC hasta su uso.
2. Reacción de Tirosina Quinasa:
-
Preparar soluciones inhibidoras a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua. -Preparar tampón de reacción
55 -Preparar solución de enzima de forma que las unidades deseadas estén en 50 μl, por ejemplo para KDR preparar 1 ng/μl para un total de 50 ng por pocillo en las reacciones. Almacenar en hielo. -Preparar solución de ATP 4x a 20 μM a partir de solución madre 10 mM en agua. Almacenar en hielo. -Añadir 50 μl de la solución de enzima por pocillo (típicamente 5-50 ng de enzima/pocillo dependiendo de la actividad específica de la quinasa) -Añadir 25 μl de inhibidor 4 x -Añadir 25 μl de ATP 4x para ensayo inhibidor -Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente -Detener la reacción añadiendo 50 μl de HCl 0,05 N por pocillo -Lavar placa
65 **Concentraciones Finales para la Reacción: ATP 5μM, DMSO al 5%
3. Unión de Anticuerpo
5 -Diluir una alícuota de 1 mg/ml de anticuerpo PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo de fosfotirosina) a 50
ng/ml en BSA al 0,1% en PBS mediante una dilución de 2 etapas (100x, luego 200x) -Añadir 100 μl de Ab por pocillo. Incubar 1 h a temperatura ambiente. Incubar 1 h a 4 ºC -Lavar placa 4x
10 4. Reacción de color
-
Preparar sustrato de TMB y añadir 100 μl por pocillo
-
Supervisar DO a 650 nm hasta que se alcanza 0,6.
-
Detener con ácido fosfórico 1 M. Agitar en lector de placa.
15 -Leer DO inmediatamente a 450 nm
Los tiempos de incubación óptimos y las condiciones de reacción enzimática varían ligeramente con las preparaciones enzimáticas y se determinan empíricamente para cada lote.
20 Para Lck, el Tampón de Reacción utilizado fue MOPSO 100 mM, pH 6,5, MnCI2 4 mM, MgCI2 20 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,2%, NaVO4 200 mM en condiciones de ensayo similares.
Compuestos de las fórmulas 1-109 pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que implican proteínas tirosina quinasas tanto identificadas, incluyendo aquellas que no se mencionan en el presente
25 documento, como también las aún no identificadas que se inhiben por los compuestos de fórmulas 1-109.
Fuente de Cdc2
La enzima recombinante humana y el tampón de ensayo se pueden obtener en el mercado (New England Biolabs,
30 Beverly, MA. USA) o purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de Cdc2
35 Un protocolo que se puede usar es aquel proporcionado con los reactivos adquiridos con modificaciones menores. En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en concentraciones finales de Tris 50 mM pH 7,5, NaCI 100 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01%, DMSO al 5% y MgCI2 10 mM (tampón comercial) complementado con ATP 300 μM recién preparado (31 μCi/ml) y 30 μg/ml de histona de tipo IIIss. Un volumen de reacción de 80 μl, que contiene unidades de enzima, se desarrolla durante 20 minutos a 25 grados C en presencia o
40 ausencia de inhibidor. La reacción se termina mediante la adición de 120 μl de ácido acético al 10%. El sustrato se separa del marcador no incorporado aplicando la mezcla de forma puntual sobre papel de fosfocelulosa, seguido por 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Los recuentos se miden mediante un contador beta en presencia de líquido de escintilación.
45 Fuente de quinasa PKC
La subunidad catalítica de PKC se puede obtener en el mercado (Calbiochem).
Ensayo de quinasa PKC
50 Se emplea un ensayo de quinasa radiactiva siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3: 166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones se llevaron a cabo en un tampón de quinasa que consiste en Tris-HCI 50 mM pH 7,5, MgCI2 10 mM, DTT 2 mM, EGTA 1 mM, ATP 100 μM, péptido 8 μM, DMSO al 5% y 33P ATP
55 (8 Ci/mM). Compuesto y enzima se mezclan en el recipiente de reacción y la reacción se inicia mediante adición del ATP y la mezcla de sustrato. A continuación de la terminación de la reacción mediante la adición de 10 μl de tampón de parada (ATP 5 mM en ácido fosfórico 75 mM), una parte de la mezcla se aplica de forma puntual en filtros de fosfocelulosa. Las muestras aplicadas de forma puntual se lavan 3 veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de etiquetas radiactivas se cuantifica mediante recuento de
60 escintilación líquida.
Fuente de enzima Erk2
La enzima murina recombinante y el tampón de ensayo se pueden obtener en el mercado (New England Biolabs, 65 Beverly, MA. USA) o purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales.
Ensayo de enzima Erk2
5 En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij al 0,01%, DMSO al 5% y MgCI2 10 mM (tampón comercial) complementado con ATP 100 μM recién preparado (31 μCi/ml) y proteína básica de mielina 30 μg/ml en condiciones recomendadas por el distribuidor. Los volúmenes de reacción y el método de terminación de la radiactividad incorporada son como se describe para el ensayo de PKC (véase anteriormente).
10 Ensayos de PTK receptores celulares
El siguiente ensayo celular se usó para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Ensayos de PTK receptoras similares que emplean un estímulo de
15 ligando específico se pueden diseñar a lo largo de las mismas líneas para otras tirosina quinasas usando técnicas bien conocidas en la técnica.
Fosforilación de KDR inducida por VEGF en células Endoteliales de Vena Umbilical Humana (HUVEC) Medida mediante Transferencia de Western:
1. Células HUVEC (a partir de donantes combinados) se pueden adquirir en Clonetics (San Diego, CA) ycultivarse de acuerdo con las direcciones del fabricante. Únicamente se usan pases tempranos (3-8) para este ensayo. Las células se cultivan en placas de 100 mm (Falcon para cultivo tisular; Becton Dickinson; Plymouth, Inglaterra) usando medio EBM completo (Clonetics).
25 2. Para evaluar la actividad inhibidora de un compuesto, las células se tratan con tripsina y se siembran a 0,51,0 x 105 células/pocillo en cada pocillo de placas de grupos de 6 pocillos (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 días después de la siembra, las placas tienen una confluencia típicamente del 90-100%. El medio se elimina de todos los pocillos, las células se enjuagan con 5-10 ml de PBS y se incuban 18-24 h con 5 ml de medio base EBM sin suplementos añadidos (es decir, ayuno de suero).
30 4. Se añaden diluciones en serie de inhibidores en 1 ml de medio EBM (concentración final 25 μM, 5 μM o 1 μM a células y se incuban durante una hora a 37 ºC. Después se añade VEGF165 recombinante humano (R&D Systems) a todos los pocillos en 2 ml de medio EBM a una concentración final de 50 ng/ml y se incuba a 37 ºC durante 10 minutos. Las células de control no tratadas o tratadas con VEGF se usan únicamente para evaluar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación mediante VEGF.
35 Después todos los pocillos se enjuagan con 5-10 ml de PBS frío que contiene Ortovanadato de Sodio 1 mM (Sigma) y las células se lisan y se raspan en 200 μl de tampón RIPA (Tris-HCI 50 mM) pH 7, NaCI 150 mM, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0,25%, EDTA 1mM) que contiene inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, 1 μg/ml de aprotinina, 1 μg/ml de pepstatina, 1 μg/ml de leupeptina, vanadato de Na 1 mM, fluoruro de Na 1mM) y 1 μg/ml de
40 ADNasa (todos los químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, MO). El lisado se centrifuga a 14.000 rpm durante 30 min, para eliminar los núcleos.
Después se precipitan cantidades iguales de proteínas mediante adición de Etanol frío (-20 ºC) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de una noche. Los sedimentos se reconstituyen en tampón de muestra
45 Laemli que contiene mercaptoetanol al 5% (BioRad; Hercules, CA) y se hierve durante 5 min. Las proteínas se resuelven mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (6%, 1,5 mm Novex, San Diego, CA) y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa usando el sistema Novex. Después de bloqueo con albúmina sérica bovina (3%), las proteínas se sondean durante una noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4 ºC.
50 Después de lavado e incubación durante 1 hora con F(ab)2 conjugado con HRP de IgG anti-conejo de cabra o antiratón de cabra las bandas se visualizan usando el sistema de quimioluminiscencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL).
Modelo de edema uterino in vivo
55 Este ensayo mide la capacidad de los compuestos de inhibir el aumento agudo en el peso uterino en ratones que se produce en las primeras horas a continuación de la estimulación con estrógeno. Esta aparición temprana de aumento de peso uterino se conoce que se debe a edema causado por la permeabilidad aumentada de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837) demostraron una relación temporal
60 cercana de edema uterino estimulado por estrógeno con expresión aumentada de ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados se han confirmado mediante el uso de anticuerpo monoclonal neutralizante frente a VEGF que reduce significativamente el aumento agudo en el peso uterino a continuación de la estimulación con estrógeno (documento WO 97/42187). Por tanto, este sistema puede servir como un modelo para inhibición in vivo de señalización de VEGF y la hiperpermeabilidad y edema asociados.
65 Materiales: Todas las hormonas se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) como polvos liofilizados y prepararse de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Los componentes de vehículo (DMSO, Cremaphor EL) se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) se pueden adquirir en Taconic (Germantown, NY) y alojarse en una instalación para animales sin patógenos de
5 acuerdo con las directrices del Comité Institucional para el Cuidado y Uso de los Animales.
Método:
Día 1: A ratones Balb/c se proporciona una inyección intraperitoneal (i.p.) de 12,5 unidades de gonadotropina
sérica de yegua preñada (PMSG). Día 3: Los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p. Día 4: Los ratones se aleatorizan y se dividen en grupos de 5-10. Los compuestos de ensayo se administran
mediante las vías i.p., i.v. o p.o. dependiendo de la solubilidad y el vehículo a dosis que varían desde 1 -100 mg/kg. El grupo de control de vehículo recibe vehículo únicamente y dos grupos se dejan sin tratar.
15 Treinta minutos más tarde, se proporciona a los grupos experimental, de vehículo y uno de los no tratados una inyección i.p. de 17-estradiol (500 mg/kg). Después de 2-3 horas, los animales se sacrifican mediante inhalación de CO2. A continuación de una incisión de la línea media, cada útero se aisló y se retiró mediante corte inmediatamente por debajo del cérvix y en las uniones del útero y los oviductos. La grasa y el tejido conectivo se eliminaron con cuidado de no alterar la integridad del útero antes del pesado (peso húmedo). Los úteros se secaron para eliminar el fluido mediante compresión entre dos láminas de papel de filtro con una botella de vidrio de un litro llena con agua. Los úteros se pesan a continuación del secado (peso seco). La diferencia entre los pesos húmedo y seco se toma como el contenido de fluido del útero. El contenido de fluido medio de grupos tratados se compara con grupos no tratados o tratados con vehículo. La significancia se determina mediante ensayo de Student. El grupo de control no
25 estimulado se usa para supervisar la respuesta de estradiol.
Determinados compuestos de la presente invención que son inhibidores de tirosina quinasas receptoras angiogénicas también pueden demostrar ser activos en modelo de implante de Matrigel de neovascularización. El modelo de neovascularización de Matrigel implica la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de una canica transparente de matriz extracelular implantada por vía subcutánea que se induce mediante la presencia de células tumorales que producen factor proangiogénico (por ejemplo véase: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vase. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo preferentemente se desarrolla a lo largo de 3-4 días y los puntos finales incluyen la valoración macroscópica visual/de imagen de neovascularización, determinaciones de densidad de microvasos microscópicos y
35 cuantificación de hemoglobina (método Drabkin) a continuación de la eliminación del implante frente a controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear de forma alternativa bFGF o HGF como el estímulo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en tratamiento de afecciones mediadas por proteína quinasa, tales como enfermedades proliferativas o benignas y neoplásicas y trastornos del sistema inmune. Tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, miastenia grave y lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de trasplante de órgano (por ejemplo, rechazo de riñón, enfermedad de injerto contra huésped), enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, cánceres humanos tales como cáncer de pulmón, mamario, de estómago, de vejiga, de colon, pancreático, ovárico, de próstata y rectal y malignidades
45 hematopoyéticas (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil y enfermedades que implican vascularización inapropiada (por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, neovascularización coroidea debida a degeneración macular relacionada con la edad y hemangiomas infantiles en seres humanos). Tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que implican edema, ascitis, efusiones y exudados mediados por VEGF, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de distrés respiratorio adulto (ARDS). Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de hipertensión pulmonar, particularmente en pacientes con enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122 (1), 65-73).
Procedimientos Sintéticos
55 Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y los ejemplos que se indican a continuación son: AIBN para 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil terc-butil éter, PPh3 para trifenilfosfina; o-tol3P para tri-o-tolilfosfina; dppf para difenilfosfinoferroceno; DMF para N,N-dimetilformamida; DME para 1,2-dimetoxietano; NBS para N-bromosuccinimida; NMP para N-metilpirrolidinona; DMSO para dimetilsulfóxido; LDA para diisopropilamida de litio; TFA para ácido trifluoroacético; min para minutos; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y DEAD para azodicarboxilato de dietilo.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención. Los materiales de
65 partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse mediante métodos bibliográficos ya establecidos conocidos por los expertos en la técnica. Los grupos A, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa a continuación.
Esta invención pretende incluir compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluyen los que tienen lugar en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que tienen lugar in vitro.
Esquema 1
10 El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (4). Los compuestos de fórmula (3) pueden hacerse reaccionar con un isocianato (R6NCO) apropiadamente sustituido para proporcionar compuestos de fórmula (4). Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, diclorometano y MTBE. La reacción se realiza típicamente a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 14 horas.
15 Esquema 2 [comparativo]
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 2. Los
20 compuestos de fórmula (5) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (6) por tratamiento con hidrazina. Los ejemplos de disolventes incluyen n-butanol, etanol, n-pentanol y n-hexanol. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 80 ºC a aproximadamente 120 ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula (6), en la que R9 es hidrógeno pueden convertirse en los compuestos de fórmula (6), en la que R9 es alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo o (NRaRb)alquilo por tratamiento con el
25 agente de alquilación apropiadamente sustituido en presencia de una base en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
La conversión de los compuestos de fórmula (6) en los compuestos de fórmula (Ia) puede realizarse por tratamiento con compuestos de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio y una base. Los catalizadores de paladio
30 representativos incluyen Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) y PdCl2(dppf).CH2Cl2. Los ejemplos de bases incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio y carbonato potásico. Los disolventes usados típicamente en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua y mezclas de los mismos. La reacción se realiza típicamente a temperaturas entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 130 ºC (opcionalmente en un microondas durante aproximadamente 5 a aproximadamente 25 minutos) durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
35 Esquema 3 [comparativo] Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (8) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (9) por tratamiento con NBS en presencia de un iniciador radical, tal como peróxido de benzoílo, AIBN. Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen CCl4, benceno y CHCl3. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 48
5 horas.
Los compuestos de fórmula (9) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (5a) por tratamiento con un nucleófilo (Z) (por ejemplo, una amina o un alcohol). Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, DMF, NMP y DME. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente
10 60 ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
La conversión de los compuestos de fórmula (5a) en compuestos de fórmula (6a) puede realizarse mediante los métodos que se han descrito en el Esquema 2.
15 Esquema 4 [comparativo]
El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (6) (preparados mediante los métodos que se han descrito en el Esquema 2) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (10) 20 por tratamiento con un borano otro reactivo organometálico apropiadamente sustituido, tal como un reactivo de estannano o de organocinc en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente una base. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) y PdCl2(dppf).CH2Cl2. Los ejemplos de bases incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio y carbonato potásico. Los disolventes usados típicamente en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se realiza
25 típicamente a temperaturas entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 130 ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (10) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (Ib) por tratamiento con el electrófilo apropiadamente sustituido para generar L (es decir, un isocianato de fórmula R6NCO). Los ejemplos de 30 disolventes incluyen diclorometano, cloroformo, THF, DMF y MTBE. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente -5 ºC a aproximadamente 25 ºC durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 5 [comparativo]
35 Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (11) pueden hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula (12), un catalizador de paladio y acetato potásico, después se tratan con compuestos de fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar compuestos de fórmula (Ib). Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh3)4, Pd(o-tol3P)2Cl2, PdCl2(dppf) y PdCl2(dppf).CH2Cl2, Los ejemplos de
40 bases incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio y carbonato potásico. Los disolventes usados típicamente en estas reacciones incluyen DMF, DME, tolueno, etanol, agua, y mezclas de los mismos. La reacción se realiza típicamente a temperaturas entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 130 ºC durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas.
La síntesis de compuestos de fórmula (Ic) se muestra en el Esquema 6. Los compuestos de fórmula (13) pueden hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula (12) y después con compuestos de fórmula (6) usando las
10 condiciones que se han descrito en el Esquema 5 para proporcionar los compuestos de fórmula (14). Los compuestos de fórmula (14) pueden hidrolizarse para dar los compuestos de fórmula (15) usando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica (es decir, KOH). Los compuestos de fórmula (15) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (Ic) por tratamiento con una amina apropiadamente sustituida en presencia de un agente de acoplamiento en las condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Esquema 7 [comparativo]
Los compuestos de fórmula (Id) pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 7. Los compuestos de
5 fórmula (16) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (17) usando las condiciones que se han descrito en los Esquemas 2 y 4. Los compuestos de fórmula (17) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (18) (en la que L2 es un grupo alquenilo y Rd es (NRaRb)carbonilo o alcoxicarbonilo) por tratamiento con un catalizador de paladio y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los ejemplos de disolventes incluyen THF y 1,4dioxano. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 80 a aproximadamente 150 ºC durante
10 aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (18) en los compuestos de fórmula (19) puede realizarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (19) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (Id) mediante los métodos que se han descrito en el Esquema 4.
Esquema 8
Este compuesto muestra la síntesis de compuestos de acuerdo con la presente invención, en la medida aplicable.
El Esquema 8 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ie). Los compuestos de fórmula (21) (en la que Q es
20 Br o I) pueden hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula (22) en presencia de terc-butóxido potásico para proporcionar los compuestos de fórmula (23). Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen DMF, DME y NMP. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 35 ºC durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula (23) pueden acoplarse con compuestos de fórmula (24) usando las condiciones que se han descrito en los Esquemas 2, 4 y 7 para proporcionar compuestos de fórmula (Ie).
La presente invención se describirá ahora junto con ciertas realizaciones preferidas. Por lo tanto, los siguientes
5 ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son con fines de ilustración de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombrarán mediante el software ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá).
A continuación, los Ejemplos 1-94; 117-260 y 332-380 son comparativos.
15 Ejemplo 1
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 1A
4-Yodo-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (2 g, 8,1 mmol) e hidrazina hidrato (4 ml) en n-butanol (40 ml) se calentó a 105-110 ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo dos veces con
25 acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 1,88 g del producto deseado. Fr = 0,25 (metanol al 5%/diclorometano).
Ejemplo 1B
N-(3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
Una mezcla a 0 ºC de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,03 g, 23 mmol) y 1-isocianato-3metilbenceno (2,95 ml, 23 mmol) en THF (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, se suspendió en acetonitrilo y se filtró. La torta de filtro se secó para proporcionar 8,09 g del producto deseado.
35 Ejemplo 1C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 1A (60 mg, 0,24 mmol), Ejemplo 1B (103 mg, 0,29 mmol) y Na2CO3 (64 mg, 0,6 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se trató con DME (8 ml), agua (2 ml) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno burbujeante durante 2 minutos, se calentó a 80-90 ºC durante aproximadamente 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se
45 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar 56 mg (rendimiento del 66%) del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 358 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 2
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1B-C por 1-isocianato
55 3,5-dimetoxibenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,15 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,03 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 5,76, 2,37 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+.
Ejemplo 3
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno en los Ejemplos 1B-C por 1-cloro-3-isocianatobenceno y purificando el producto en bruto por HPLC preparativa sobre una 65 columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 μm de tamaño de partícula) usando un gradiente de acetonitrilo del 10% al 100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de realización) a un caudal de 40
ml/min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (dd, J = 6,44, 1,70 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 378 (M+H)+; Anál. calc. para C20H16ClN5O·CF3CO2H: C, 52,76; H, 3,62; N, 13,98. Observado: C, 52,40; H, 3,50; N, 13,86.
5 Ejemplo 4
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1isocianato-3-(trifluorometil)benceno en los Ejemplos 1B-C y purificando el producto por HPLC preparativa usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,86 (dd, J = 6,10, 2,03 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; Anál. calc. para C21H16F3N5O·0,7CF3CO2H: C, 54,77; H, 3,43; N, 14,26. Observado: C, 54,64; H, 3,32; N, 14,12.
15 Ejemplo 5
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 5A
N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
Una mezcla a 0 ºC de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,5 g, 2,28 mmol) y 1-fluoro-2-isocianato
25 4-metilbenceno (0,297 ml, 2,28 mmol) en diclorometano (15 ml) se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La suspensión resultante se diluyó con hexanos dando como resultado la formación de más cantidad de precipitado, que se recogió por filtración para proporcionar 0,68 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 370,7 (M+H)+.
Ejemplo 5B
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 1A (80 mg, 0,32 mmol), Ejemplo 5A (144 mg, 0,39 mmol) y Na2CO3 (58 mg) en DME (3 ml)
35 y agua (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos, se trató con Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,0161 mmol) y se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos más. El vial se tapó y se calentó a 160 ºC durante 10 minutos con agitación en un horno microondas Smith Synthesizer (a 300 W). La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC usando las condiciones del Ejemplo 3 para proporcionar 63 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 2,37 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; Anál. calc. para C21H18FN5O·0,8CF3CO2H: C, 58,17; H, 4,06; N, 15,01. Observado: C, 58,17; H, 4,29; N, 15,12.
Ejemplo 6
45 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4(trifluorometil)benceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,33 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 5,26, 2,54 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 430 (M+H)+.
Ejemplo 7
55 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1bromo-3-isocianatobenceno en los Ejemplos 5A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,86 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 420, 422 (M-H)-.
Ejemplo 8
65 N-[4-(3-amino-1H-imidazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromo-4-metilfenil)urea El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 2bromo-4-isocianato-1-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 6,88 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 434, 435 (M-H)-.
5 Ejemplo 9
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
10 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1etil-3-isocianatobenceno en los Ejemplos 5A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,63 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,68 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+.
15 Ejemplo 10
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por isocianatobenceno en los Ejemplos
20 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,42, 2,37 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,70 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 344 (M+H)+.
Ejemplo 11
25 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 2-fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz,
30 DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,42, 2,71 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,65 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 12,54, 2,03 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,84 (s, 2H), 11,70 (s, 1H); MS ESI(+)) m/e 376 (M+H)+.
Ejemplo 12
35 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianatobenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO
40 d6) δ 4,33 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 5,42, 2,71 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 362 (M+H)+.
Ejemplo 13
45 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-4-isocianatobenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO
50 d6) δ 4,33 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 5,43, 2,37 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,99 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 15,50 Hz, 2H), 11,70 (s, 1H); MS (ESI(+)) 362 (M+H)+.
Ejemplo 14
55 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en los Ejemplos 5A-B y purificando el producto en bruto como se ha descrito en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 4,33 (s, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,59
60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,71 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 362 (M+H)+.
Ejemplo 15
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea 65 Ejemplo 15A
ácido 2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzoico
5 Una solución a -78 ºC de 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno (25 g, 105,9 mmol) en THF (200 ml) se trató gota a gota con LDA (solución 2 M en THF, 58,5 ml, 116 mmol), se agitó a -78 ºC durante 1 hora, se trató con exceso de hielo seco en polvo, se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente gradualmente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaOH 4 N y éter dietílico. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con HCl 2 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 19,4 g (rendimiento del 66%) del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 279 (M+H)+.
Ejemplo 15B
15 2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzamida
Una solución del Ejemplo 15A (19,3 g, 69,1 mmol) en cloruro de tionilo (60 ml) se calentó a 80 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en THF (100 ml), se enfrió a 0 ºC, se trató con NH4OH concentrado (80 ml), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas y se concentró. El concentrado se suspendió en agua y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar 18,67 g del producto deseado. MS (CI/NH3) m/e 280 (M+H)+.
Ejemplo 15C
25 2-fluoro-6-yodo-3-metilbenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 15B (18,6 g, 66,7 mmol) en DMF (190 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (24 ml, 333 mmol), se calentó a 115 ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos para proporcionar 12,35 g (rendimiento del 71%) del producto deseado. MS (CI/NH3) m/e 279 (M+NH4)+.
Ejemplo 15D
35 3-(bromometil)-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 15C (8,0 g, 30,6 mmol), NBS (6,54 g, 36,78 mmol), y peróxido de benzoílo (0,5 g) en CCl4 (100 ml) se calentó a reflujo durante 36 horas tiempo durante el cual se añadió en 3 porciones más cantidad de NBS (9 g) y peróxido de benzoílo (1,5 g). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos para proporcionar 4,83 g (rendimiento del 46%) del producto deseado. Fr = 0,27 (acetato de etilo al 20%/hexanos).
Ejemplo 15E
45 2-fluoro-6-yodo-3-(4-morfolinilmetil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 15D (710 mg, 2,09 mmol) y morfolina (0,546 ml, 6,25 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,71 g del producto deseado. Fr = 0,4 (acetato de etilo).
Ejemplo 15F
55 4-yodo-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 1A. Fr = 0,18 (acetato de etilo).
Ejemplo 15G
4-(4-aminofenil)-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1B por el Ejemplo 15F y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
65 dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (d, J = 4,07 Hz, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 3H), 7,12 (m, 3H), 11,45 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 324 (M+H)+.
Ejemplo 15H
5 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
Una solución del Ejemplo 15G (50 mg, 0,155 mmol) en diclorometano se enfrió a 0 ºC, se trató con 1-fluoro-3isocianatobenceno (0,021 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 μm de tamaño de
10 partícula) usando un gradiente de acetonitrilo del 10% al 100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de realización) a un caudal de 40 ml/min para proporcionar 24 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20-4,20 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 9,12 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+.
15 Ejemplo 16
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
20 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,20-4,20 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,27 (d, J =7,23 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
25 Ejemplo 17
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1
30 fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20-4,10 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+.
Ejemplo 18
35 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15-4,05 (m, 8H),
40 4,56 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+.
Ejemplo 19
45 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Una solución del Ejemplo 15F (80 mg, 0,22 mmol) y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3(trifluorometil)fenil]urea (108 mg, 0,268 mmol) en tolueno (2 ml) y etanol (1,5 ml) se trató con una solución de Na2CO3 (58 mg) en agua (1 ml), se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos, se trató con Pd(PPh3)4 (13 mg, 50 0,011 mmol) y se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos más. El vial se tapó y se calentó a 140-150 ºC durante 8-10 minutos con agitación en un horno microondas Smith Synthesizer (a 300 W). La reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por HPLC usando las condiciones del Ejemplo 15H para proporcionar 55 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO
55 d6) δ 3,10-4,08 (m, 8H), 4,55 (s, 2H), 6,92 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 511 (M+H)+.
Ejemplo 20
60 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 20A
4-yodo-7-[(4-metil-1-pjperazinil)metil]-1H-indazol-3-amina 65
El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por 1-metilpiperazina en los Ejemplos 15E-F. MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+.
Ejemplo 20B 5 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 20A y N-(3-clorofenil)-N'-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 490 (M+H)+.
Ejemplo 21
15 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 20A y N-(3-metilfenil)-N'-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,29 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 470 (M+H)+.
25 Ejemplo 22
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 20A y N-(3-fluorofenil)-N'-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 6,75-6,86(m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+.
35 Ejemplo 23
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 20A en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 524 (M+H)+.
Ejemplo 24
45 N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 20A y N-[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,95 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 542 (M+H)+.
55 Ejemplo 25
N-(4-{3-amino-7-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 20A y N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 8H), 3,96 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+.
65 Ejemplo 26
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
5 Ejemplo 26A
2,3-difluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno por 1,2-difluoro-4-yodobenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 26B
4-(4-aminofenil)-7-fluoro-1H-indazol-3-amina
15 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 26A en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 243 (M+H)+.
Ejemplo 26C
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H
25 RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)+.
Ejemplo 27
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN
35 (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,74 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 4,41, 2,37 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 396 (M+H)+.
Ejemplo 28
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
45 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,75 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 615 (M-H)-.
Ejemplo 29
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN
55 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+.
Ejemplo 30
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol--4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 3-isocianatobenzonitrilo, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 65 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43
(dt, J = 7,71, 1,40 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70 (ddd, J = 8,22, 2,29, 1,36 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 387 (M+H)+. Ejemplo 31 5 N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 31 A
7-[(dimetilamino)metil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por N,N-dimetilamina en los Ejemplos 15E-F. MS (ESI(+)) m/e 317 (M+H)+.
15 Ejemplo 31B N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 31A y N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 433 (M+H)+; Anál. calc. para C24H25FN6O·2,3CF3CO2H:
25 C, 49,44; H, 3,96; H, 12,10. Observado: C, 49,51; H, 3,78; N, 12,31. Ejemplo 32 N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15F y N-[4-(4,4,5,5
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 31A y N-(3-clorofenil)-N'-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,82 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,63 (d,
35 J = 8,82 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 435 (M+H)+; Anál. calc. para C23H23ClN6O·2,2CF3CO2H: C, 47,99; H, 3,70; N, 12,25. Observado: C, 48,01; H, 3,41; N, 12,52. Ejemplo 33
N-(4-{3-amino-7-[(dimetilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 31A en el Ejemplo 19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,91 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65
45 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 469 (M+H)+. Ejemplo 34 N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 34A 4-yodo-1-metil-1H-indazol-3-amina
55 El producto deseado se preparó sustituyendo hidrazina hidrato por N-metilhidrazina en el Ejemplo 1A. MS (ESI(+)) m/e 274 (M+H)+. Ejemplo 34B
4-(4-aminofenil)-1-metil-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1B por el Ejemplo 34A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 239 (M+H)+.
65 Ejemplo 34C N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-isocianato-3metilbenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. El producto resultante se purificó por
5 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 35
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el
15 Ejemplo 15G por isocianatobenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 6,55, 0,94 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,49 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 36
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-isocianato-2-metilbenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+))
25 m/e 372 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,18 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 37
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+))
35 m/e 372 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 6,55,1,25 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,30-7,39(m, 6H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 38
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-isocianato-3-metoxibenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 8,11, 2,50 Hz, 1H), 6,82
45 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,96, 1,09 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,18 Hz, 1H), 7,327,40 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 39
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 34B en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,776,81 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 6,55, 1,25 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,42
55 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,85, 2,18 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 40
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-cloro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,22-4,56 (s a, 2H), 6,80 (dd, J = 6,55, 1,25 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,63, 2,14 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H),
65 8,89 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 41
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
5 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-bromo-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 384, 386 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 42
N-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
15 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 6,71, 1,09 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 43
N[4-(3-amino-1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
25 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno y el Ejemplo 15G por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 34B, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,39, 8,27 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,64, 1,72 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 44
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]N'-(3-metilfenil)urea
35 Ejemplo 44A
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Una solución a 0 ºC de 4-bromo-2-fluoroanilina (1 g, 5,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató gota a gota con 1isocianato-3-metilbenceno (0,71 ml, 5,26 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se filtró. La torta de filtro se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar 0,62 g del producto deseado. MS (ESI()) m/e 321 (M-H)-.
Ejemplo 44B
45 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 44A (100 mg, 0,31 mmol), bis(pinacolato)diboro (86 mg, 0,33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg) y acetato potásico (270 mg) en DMF (3 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 horas, se trató con el Ejemplo 1A (64 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6 mg), Na2CO3 (78 mg) y agua (1 ml), se calentó a 80 ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H para proporcionar 27 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 376 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (d, J = 7,12 Hz, 3H), 6,82 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,31-7,34 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 12,21,
55 1,70 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 8,65 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 45
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1fluoro-3-isocianatobenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(+)) m/e 380 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,82 (td, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 12,01, 2,03 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 11,55, 2,18 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,42 Hz, 1H),
65 8,72 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 46
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
5 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1isocianato-3,5-dimetilbenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 6H), 6,65 (s, 1H), 6,85 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 7,10 (s a, 2H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 12,32, 1,72 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H).
10 Ejemplo 47
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1
15 isocianato-3-etilbenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 2,59 (c, J = 7,80 Hz, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,28 (m, J = 4,06 Hz, 2H), 7,31 (s a, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,37 (dd, J = 12,17, 1,87 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H).
20 Ejemplo 48
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 2-cloro-1-isocianato-3-metilbenceno
25 por 1-fluoro-4-isocianatobenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(+)) m/e 414 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 6,83 (dd, J = 4,68, 3,12 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,84 (dd, J = 6,55, 2,50 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 49
30 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 2fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO
35 d6) δ 2,18 (s, 3H), 6,85 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 12,17, 2,18 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 12,48, 2,18 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 50
40 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1cloro-3-isocianatobenceno en los Ejemplos 44A-B. MS (ESI(-)) m/e 394 (M-H)-; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,85
45 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,80, 1H), 7,26-7,35 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 12,17, 1,87 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,42 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 51
50 N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en los Ejemplos 1A-C. MS (ESI(-)) m/e 434, 436 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H),
55 7,50 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 12,08 (s, 1H).
Ejemplo 52
N-{4-[3-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
60 El producto deseado se preparó sustituyendo hidrazina hidrato por 2-hidrazinoetanol en los Ejemplos 1A-C. MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
65 Ejemplo 53
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-fenilacetamida
5 Ejemplo 53A
[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 44A y Na2CO3 por (4-bromofenil)acetato de metilo y K3PO4, respectivamente, en el Ejemplo 44B. Además la reacción se realizó en condiciones anhidras. MS (ESI(+)) m/e 304 (M+H)+.
Ejemplo 53B
15 ácido [4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]acético
Una solución del Ejemplo 53A (140 mg) en 1:1 de metanol/NaOH al 10% (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se ajustó a pH 3 con HCl al 10%. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar 108 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 268 (M+H)+.
Ejemplo 53C
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-fenilacetamida
25 Una mezcla del Ejemplo 53B (40 mg, 015 mmol), diisopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol), TBTU (57 mg, 0,18 mmol) y anilina en THF (1 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H para proporcionar 15 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 343 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 5,09, 3,05 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,62 (d, J = 7,80 Hz, 2H).
Ejemplo 54
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-clorofenil)acetamida
35 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo anilina por 3-cloroanilina en el Ejemplo 53C. MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 5,30, 2,50 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,96, 2,03 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 6H), 7,85 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H).
Ejemplo 55
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo anilina por 4-fluoro-3-etilanilina en el
45 Ejemplo 53C. MS (ESI(+)) m/e 375 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (d, J = 1,56 Hz, 3H), 3,71 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 5,46, 2,34 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (d, J = 3,43 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, J = 4,99 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 7,02, 2,34 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H).
Ejemplo 56
2-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo anilina por 3-(trifluorometil)anilina en el Ejemplo 53C, después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5
55 8%/diclorometano. MS (ESI(+)) m/e 411 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,77 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 4,41, 3,39 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,46 (d, J = 3,39 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,83 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 57
2-[4-(3-amino-1H-indazol-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo anilina por 3-metilanilina en el Ejemplo 53C. MS (ESI(+)) m/e 357 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 65 4,75, 3,05 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,39
7,49 (m, 6H), 10,13 (s, 1H).
Ejemplo 58
5 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 58A
2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metoxibenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 58B
15 4-(4-aminofenil)-7-metoxi-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 58A en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 290 (M+H)+.
Ejemplo 58C
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
25 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,1,6 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34(d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
Ejemplo 59
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
35 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(-)) m/e 458 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).
Ejemplo 60
45 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 374 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,95 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 61
55 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 452 y 454 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 62 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
65 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1-isocianato-3-etilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,64 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,70 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
5 Ejemplo 63
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 2-fluoro-4-isocianato-1-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 12,48, 1,87 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
15 Ejemplo 64
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 460 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,67 (dt, J = 8,66, 3,78 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,40, 2,65 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
25 Ejemplo 65
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 408 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 6,63, 2,14 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
35 Ejemplo 66
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 58B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 442 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57-7,61 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
45 Ejemplo 67
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 58B en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 392 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,11, 0,94 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
55 Ejemplo 68
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 68A
2-fluoro-3-hidroxi-6-yodobenzonitrilo
Una solución a -78 ºC de 2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo (1,48 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató gota a gota con BBr3 (2,5 ml, 1 M en diclorometano, 2,5 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante
65 18 horas, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos para proporcionar 110 mg del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 262 (M-H)-.
Ejemplo 68B 5 2-fluoro-6-yodo-3-(2-metoxietoxi)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 68A (104 mg, 0,39 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,088 ml) y K2CO3 (163 mg) en acetona (3 ml) se calentó a 60 ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 122 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 334 (M+H)+.
Ejemplo 68C
15 4-(4-aminofenil)-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 68B en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 299 (M+H)+.
Ejemplo 68D
N-{4-[3-amino-7-2-metoxietoxi-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y
25 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 5,09, 3,73 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 3,05 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
Ejemplo 69
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea
35 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 68C e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,41 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,75 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 70
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
45 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 68C en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,58, 2,18 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,27, 1,09 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 71
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
55 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 496 y 498 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,27, 1,09 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 72
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
65 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 452 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 6,86,2,03 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
5 Ejemplo 73
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 486 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
15 Ejemplo 74
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 504 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,18, 2,18 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
25 Ejemplo 75
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 75A
2-fluoro-6-yodo-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 68A (250 mg, 0,95 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (0,19 ml) y trifenilfosfina sobre resina (630
35 mg, 3 mmol/g, 1,9 mmol) en THF (5 ml) se trató con DEAD (0,179 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, primero eluyendo con metanol al 5%/diclorometano y después con acetato de etilo al 50%/hexanos para proporcionar 180 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+.
Ejemplo 75B
4-(4-aminofenil)-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-3-amina
45 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 75A en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 354 (M+H)+.
Ejemplo 75C
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(+)) m/e 487
55 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 3,57-3,60 (m, 4H), 4,26 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
Ejemplo 76
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-365 isocianatobenceno por el Ejemplo 75B e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 473 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (m, 2H), 3,33-4,45 (m a, 8H), 4,54 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
5 Ejemplo 77
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 75B en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (t, J = 4,37 Hz, 2H), 3,71 (m a, 8H), 4,53 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,42,1,87 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,27,1,09 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 12,09, 2,22 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 8,97 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
15 Ejemplo 78
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 551 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (t, J = 4,36 Hz, 2H), 3,30-4,32 (m a, 8H), 4,54 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
25 Ejemplo 79
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-etil-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,49 Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,31-4,01 (m a, 8H), 4,53 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,35 (m, J = 8,42 Hz, 3H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,70 (s,
35 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 80
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 557 (M-H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,32-4,20 (m a, 8H), 4,54 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,41 (m,
45 J = 4,06 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,73 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,33, 2,03 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 81
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 557 (M-H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (m, 2H), 3,83 (m, 8H), 4,53 (m, 2H),
55 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,66 (dt, J = 8,74, 3,74 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,40, 2,65 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 82
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 507 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,31-4,00 (m a, 8H), 3,65 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 6,75 (d, J 65 = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 4,45, 2,03 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,99 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,42
Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H). Ejemplo 83 5 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 539 (M-H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (m, 2H), 3,32-4,11 (m, 8H), 4,54 (m, 2H), 6,75 (d, J
= 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,36 (s, 1H). Ejemplo 84
15 (2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida Ejemplo 84A 7-bromo-4-yodo-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 4-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo en
el Ejemplo 1A. Ejemplo 84B
25 7-bromo-4-(4-nitrofenil)-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 84A y ácido 4
nitrofenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 333, 335 (M+H)+. Ejemplo 84C (2E)-3-[3-amino-4-(4-nitrofenil)-1H-indazol-7-il]-N,N-dimetilacrilamida
35 Una mezcla del Ejemplo 84B (165 mg), N,N-dimetilacrilamida (0,102 ml), trietilamina (0,207 ml) y Pd(o-tol3P)2Cl2 (30 mg) en THF (2 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó en un horno microondas Smith Synthesizer (a 300 W) a 150 ºC y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 3%/diclorometano para proporcionar 163 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
Ejemplo 84D (2E)-3-[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]-N,N-dimetilacrilamida Una solución del Ejemplo 84C (113 mg, 0,32 mmol) en una mezcla de etanol (1 ml), metanol (1 ml) y THF (1 ml) se
45 trató con polvo de hierro (144 mg) y NH4Cl (17 mg), se calentó a 85 ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano para proporcionar 75 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 322 (M+H)+.
Ejemplo 84E (2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-y}-N,N-dimetilacrilamida El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3
55 isocianatobenceno por el Ejemplo 84D y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 455 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 85 (2E)-3-{3-amino-4-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}-N,N-dimetilacrilamida El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 84D y
65 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,23 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
5 Ejemplo 86
(2E)-3-(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)-N,N-dimetilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 84D y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. MS (ESI(-)) m/e 507 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,13
15 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
Ejemplo 87
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
Ejemplo 87A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-3-amina
25 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 2-(dimetilamino)etanol en el Ejemplo 75A-B. MS (ESI(+)) m/e 312 (M+H)+.
Ejemplo 87B
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 87A e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 431 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (s, 6H), 3,61 (s a, 2H), 4,49 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H),
35 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,93 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Ejemplo 88
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 87A y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 509 y 511 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, J =
45 7,63 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (m, J = 10,68 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 89
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 87A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,61 (s a, 2H), 4,50 (m, 2H),
55 6,77 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Ejemplo 90
N-(4-{3-amino-7-[2-(dimetilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 87A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 463 (M-H)-; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (s, 6H), 3,61 (s a, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,63 65 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 4,42, 2,14 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,60 (d, J
= 8,54 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 91
5 N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 91A
1-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)-2-pirrolidinona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona en el Ejemplo 75A-B. MS (ESI(+)) m/e 352 (M+H)+.
Ejemplo 91B
15 N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 91A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 485 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (m, 2H), 2,24 (t, J = 8,14 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,27 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
25 Ejemplo 92
2-[4-(3-amino-1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 34A y 2-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-m-tolil-acetamida, respectivamente, en el Ejemplo 53C. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 3 para proporcionar el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. MS (ESI(+)) m/e 371 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 6,61, 1,19 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 8H), 10,13 (s, 1H).
35 Ejemplo 93
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-metilfenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo 4-bromo-2-fluoroanilina por 4-bromo2-metilanilina en el Ejemplo 44A-B. MS (ESI(-)) m/e 370 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 6,10, 1,70 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 6H), 8,03 (m, 2H), 9,03 (s, 1H).
45 Ejemplo 94
N-(4-{3-amino-7-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil-N'-3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 91A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 505 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (m, 2H), 2,24 (t, J = 8,14 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,53, 2,33 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
55 Ejemplo 95
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 95A
4-bromo-1,2-bencisoxazol-3-amina
Una suspensión de ácido acetilhidroxámico (2,46 g, 32,8 mmol) y terc-butóxido potásico (3,68 g, 32,8 mmol) en DMF
65 (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (4,36 g, 21,8 mmol), se agitó durante tres horas, se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo del 5 al 20%/hexanos para proporcionar 2,5 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 212,9, 214,9 (M+H)+.
5 Ejemplo 95B N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 95A en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300
MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,10-7,70 (m, 10H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 359 (M+H)+. Ejemplo 96 15 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 96A
N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-2-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 96B 25
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 95A y el Ejemplo 96A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (s, 2H), 7,00-7,75 (m, 10H), 7,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 413 (M+H)+.
Ejemplo 97 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea 35 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 95A y el Ejemplo 5A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H),
7,06-7,18 (m, 2H), 7,40-7,66 (m, 6H), 8,00 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 377 (M+H)+. Ejemplo 98 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
45 Ejemplo 98A N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno
en el Ejemplo 1B. Ejemplo 98B N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
55 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 95A y el Ejemplo 98A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (s, 2H), 7,14 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,40-7,75 (m, 8H), 8,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 413 (M+H)+.
Ejemplo 99 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 99A
65 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-('4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 99B 5 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 95A y el Ejemplo 99A, respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,407,70 (m, 8H), 8,64 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,38 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 431 (M+H)+.
Ejemplo 100
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea 15 Ejemplo 100A
2-fluoro-6-yodo-3-metoxibenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno por 2-fluoro-4-yodo-1-metoxibenceno en los Ejemplos 15A-C.
Ejemplo 100B
25 4-yodo-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 100A en el Ejemplo 95A.
Ejemplo 100C
4-(4-aminofenil)-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 100B en el Ejemplo 15G. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,10 35 (m, 3H); MS (ESI(+)) m/e 256,0 (M+H)+.
Ejemplo 100D
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,97 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 3H), 7,45-7,56
45 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,12,2,37 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+.
Ejemplo 101
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil]-N'-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s,
55 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 389(M+H)+.
Ejemplo 102
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil]-N'-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 65 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,05 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 443,0 (M+H)+.
Ejemplo 103 5 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido
10 recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,96 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 409 (M+H)+.
Ejemplo 104 15 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el 20 sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 407,0 (M+H)+.
Ejemplo 105 25 N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 105A
30 4-yodo-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 95A.
Ejemplo 105B 35 4-(4-aminofenil)-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 105A en el Ejemplo 15G. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38-2,45 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 40 2H), 7,02 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,46 Hz, 1H).
Ejemplo 105C
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
45 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,81
50 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s,1H); MS (ESI(+)) m/e 530 (M+H)+.
Ejemplo 106
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil]-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
55 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CF3CO2D) δ 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
60 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,68 (m, 5H), 8,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 512 (M+H)+.
Ejemplo 107
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea 65
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95-7,06 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J
5 = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70-7,78 (m, 1H), 8,99 (s, 2H); MS (ESI(+)) m/e 478 (M+H)+.
Ejemplo 108
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s,
15 3H), 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 458 (M+H)+.
Ejemplo 109
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el
25 sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, J = 2,37 Hz, 1H), 7,057,18 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 476 (M+H)+.
Ejemplo 110
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y
35 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+.
Ejemplo 111
N-{4-[-3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-fenoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y
45 1-isocianato-3-fenoxibenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,402,48 (m, 4H), 3,55-3,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,60-6,68 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,51 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 536,1 (M+H)+.
Ejemplo 112
N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea
55 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 105B y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,402,48 (m, 4H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,86 Hz, 1H), 8,96 (s, 2H); MS (ESI(+)) m/e 524 (M+H)+.
Ejemplo 113
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenilurea
65 Ejemplo 113A 4-yodo-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 75A en el Ejemplo 95A.
5 Ejemplo 113B
4-(4-aminofenil)-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 15G. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45-2,60 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,28 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H); MS (ESI(+)) m/e 355,0 (M+H)+.
Ejemplo 113C
15 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 113B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45-2,60 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,31 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,53(t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 542,1, 540,1,
25 Ejemplo 114
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 113B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 4H), 431 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); MS
35 (ESI(+)) m/e 506,1 (M+H)+.
Ejemplo 115
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 113B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45-2,55 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,31 (t, J = 5,09 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,03 (d, J =
45 7,80 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,35-7,70 (m, 6H), 8,64 (dd, J = 6,78, 1,36 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 560,1 (M+H)+.
Ejemplo 116
N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 113B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s,
55 3H), 2,45-2,55(m, 4H), 2,78 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,31 (t, J = 4,92 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+.
Ejemplo 117
N-{4-[3-amino-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 68C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. La suspensión en bruto se filtró y el sólido recogido se lavó con diclorometano para proporcionar el producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 450 (M+H)+; 1H
65 RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,75 Hz, 2H), 4,26-4,29, (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H),6,82 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 11,53, 8,14 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 118 5 N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-('2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 75B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 505 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,71 (m, 6H), 4,04 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 119
15 N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 119A
2-fluoro-6-yodo-3-(metoximetoxi)benzonitrilo
Una solución a 0 ºC del Ejemplo 68A (250 mg, 0,95 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató con NaH (25 mg, 95%, 1,05 mmol), se agitó durante 5 minutos, se trató con clorometil metil éter (0,108 ml, 1,4 mmol), se agitó durante una noche y se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
25 (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%/hexanos para proporcionar 0,21 g del producto deseado. Fr = 0,4 (10% acetato de etilo/hexanos).
Ejemplo 119B
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 119A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1A-1C. MS (ESI(+)) m/e 436
35 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 120
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 119B (90 mg) y una mezcla 1:1:1 de HCl 3 N/metanol/THF (3 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 horas, se concentró hasta la mitad de su volumen original, y se repartió entre NaHCO3 saturado y acetato de etilo.
45 El extracto orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano para proporcionar 30 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 392 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,60 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 6,82 (m, J = 5,09, 3,05 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
Ejemplo 121
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
55 Ejemplo 121A
4-(4-aminofenil)-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 119A en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 285 (M+H)+.
Ejemplo 121B
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
65 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 121A en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 121C N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea 5 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 378 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,68-6,72 (m, 2H), 6,79
(td, J = 8,34, 2,34 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 12,01, 2,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). Ejemplo 122 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
15 Ejemplo 122A N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y
1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Ejemplo 122B N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
25 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 122A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,69-6,73 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 123 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
35 Ejemplo 123A N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-etilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y
1-etil-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Ejemplo 123B 45 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-3-(etilfenil)urea El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 123A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 7,49 Hz, 3H),
2,58 (c, J = 7,49 Hz, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). Ejemplo 124
55 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 124A N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y
1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Ejemplo 124B 65 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 124A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 446 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,68-6,72 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,17, 2,18 Hz, 1H), 8,93
5 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H). Ejemplo 125 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il-)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 125A N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
15 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Ejemplo 125B
N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 125A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 444 (M-H)-; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,72-6,76 (m, 2H), 7,36 (d,
25 J = 8,42 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,65-7,68 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 6,39, 2,65 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H). Ejemplo 126 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea Ejemplo 126A N-{4-[3-amino-7-(metoxietoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
35 El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 126B N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo
126A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han
45 descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(-)) m/e 392 (M-H)-; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,69-6,73 (m, 1H), 7,017,03 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Ejemplo 127 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 127A
55 N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Ejemplo 127B N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 127A en el Ejemplo 120, y después purificando el producto resultante por HPLC usando las condiciones que se han 65 descrito en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 428 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,70-6,74 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,04
Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 128
5 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
Ejemplo 128A
N-{4-[3-amino-7-(metoximetoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121A e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 128B
15 N-[4-(3-amino-7-hidroxi-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado puede prepararse sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 128A en el Ejemplo 120. MS (ESI(-)) m/e 358 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,57-6,64 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 129
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
25 Ejemplo 129A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 2-(1-pirrolidinil)etanol en los Ejemplos 75A y 75B. MS (ESI(+)) m/e 338 (M+H)+.
Ejemplo 129B
35 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 129A e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 457 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,08 (s a, 2H), 3,25 (s a, 4H), 3,68 (s a, 2H), 4,46 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 130
45 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 129A en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,92 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 3,24 (s a, 2H), 3,68 (s a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 8,50, 2,34 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,11, 1,25 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 12,01,2,26 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 131
55 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 489 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,69 (s a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,38, 8,26 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,80,1,56 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 9,20 (s,1H).
Ejemplo 132
65 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 471 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (s a, 2H), 3,69 (s a, 4H), 4,48 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz,
5 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplos 133
10 N-(4-{3-amino-7-[2'-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 535 y 537 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,68 (s
15 a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 134
20 N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el
25 Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 543 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,08 (s a, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,69 (s a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,51 (t, J = 9,67 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,33, 2,34 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
30 Ejemplo 135
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3
35 isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,68 (s a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,30 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
40 Ejemplo 136
N-(4-{3-amino-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3
45 isocianatobenceno por el Ejemplo 129A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 525 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (s a, 2H), 2,07 (s a, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,68 (s a, 4H), 4,47 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
50 Ejemplo 137
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea
55 Ejemplo 137A
4-(4-aminofenil)-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 2-(dietilamino)etanol en los Ejemplos 75A y 60 75B. MS (ESI(+)) m/e 340 (M+H)+.
Ejemplo 137B
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-fenilurea 65
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 137A e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 459 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,33 (s a, 4H), 3,62 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,49 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,95 Hz, 2H), 7,36
5 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Ejemplo 138
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 137A en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 477 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,34 (s a, 4H), 3,60 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,58 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,31 (c, J = 7,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 11,93, 2,14 Hz, 1H),
15 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 9,02 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
Ejemplo 139
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,33 (d a, J = 8,42 Hz, 4H), 3,62 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,80
25 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,38, 8,26 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 140
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 473 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,34 (s a, 4H), 3,61
35 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 141
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS
45 (ESI(+)) m/e 537 y 539 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,30-3,35 (m, 4H), 3,61 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,89 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 142
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3
55 isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 545 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,33 (s a, 4H), 3,62 (s a, 2H), 4,50 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39 (m, J = 8,42 Hz, 3H), 7,51 (t, J = 9,85 Hz 1H), 7,60 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,17, 2,18 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H). Ejemplo 143
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-365 isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 493 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 6H), 3,34 (s a, 4H), 3,62 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 4,37, 2,18 Hz, 1H), 7,307,31 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).
5 Ejemplo 144
N-(4-{3-amino-7-[2-(dietilamino)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 137A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 527 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,32-3,34 (s a, 4H), 3,61 (s a, 2H), 4,49 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,60-7,61 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
15 Ejemplo 145
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 145A
3-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)-1,5,5-trimetil-2,4-imidazolidinadiona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-(2-hidroxietil)-1,5,5-trimetil-2,4imidazolidinadiona en los Ejemplos 75A y 75B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,81 (t, J =
25 6,27 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,57 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 11,59 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 409 (M+H)+.
Ejemplo 145B
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 145A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz,
35 DMSO-d6) δ 1,27 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,75 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 542 (M+H)+.
Ejemplo 146
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 145A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 6H),
45 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95-7,06 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,74 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 562 (M+H)+.
Ejemplo 147
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 145A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H, y después purificando el producto
55 resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,90-8,10 (dd, J = 7,97,1,86 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 560 (M+H)+. Ejemplo 148
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 145A y 65 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,45-7,65 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,73 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 596(M+H)+.
5 Ejemplo 149
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 149A
N-(4-bromo-2-etilfenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución de 4-bromo-2-etilanilina (200 mg) en diclorometano (10 ml) se trató con 1-fluoro-2-isocianato-4metilbenceno (151 mg), se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con hexanos y se filtró. La
15 torta de filtro proporcionó 227 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 351,353 (M+H)+.
Ejemplo 149B
N-[2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 149A (219 mg, 0,62 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (190 mg, 0,75 mmol), acetato potásico (183 mg) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (15 mg) en DMF (6 ml) se desgasificó y después se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla se usó directamente en la siguiente reacción.
25 Ejemplo 149C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y Pd(PPh3)4 por el Ejemplo 149B y PdCh(dppf).CH2Cl2, respectivamente, en el Ejemplo 1C. Además, se usó DMF en lugar de DME. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (c, J = 7,46 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,99 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 404(M+H)+.
35 Ejemplo 150
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-etilfenil']-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-isocianato-3(trifluorometil)benceno en los Ejemplos 149A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,71 (c, J = 7,69 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 440 (M+H)+.
Ejemplo 151
45 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 6,74-6,83 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 394 (M+H)+.
Ejemplo 152
55 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 152A
2,3-difluoro-4-(hidroximetil)-6-yodobenzonitrilo
Una solución a -78 ºC del Ejemplo 26A (5,0 g, 18,9 mmol) en THF se trató con LDA (2 M en hexanos, 11,5 ml, 22,6 mmol), se agitó durante 1 hora a -78 ºC, se trató con formiato de metilo (2,34 ml, 37,8 mmol), se agitó a -78 ºC durante 30 minutos, se calentó a 0 ºC durante 1 hora, se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se 65 concentraron. El residuo se disolvió inmediatamente en etanol (100 ml), se enfrió a 0 ºC y se trató en porciones con NaBH4 (1,08 g). La reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas, se interrumpió con acetona, se agitó durante 5 minutos,
se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 2:1 de hexanos/acetato de etilo para dar 1,02 g del producto deseado. Fr = 0,84 (acetato de etilo).
5 Ejemplo 152B
(3-amino-7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-6-il)metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 152A en el Ejemplo 1A. Fr = 0,53 (acetato de etilo).
Ejemplo 152C
15 N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 152B (50 mg, 0,16 mmol), Ejemplo 5A (66 mg, 0,18 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol) y Na2CO3 (43 mg, 0,4 mmol) en tolueno (2 ml), etanol (1 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se calentó a 140 ºC durante 8 minutos con agitación usando un Smith Synthesizer en un vial de procesos de tapado con un septo a 300 W. Las muestras se enfriaron usando aire presurizado a 275,79 kPa (40 psi). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 μm de tamaño de partícula) usando un gradiente de acetonitrilo del 10% al 100%/TFA acuoso al 0,1% durante 8 minutos (10 minutos de tiempo de realización) a un caudal de 40 ml/min para proporcionar 26 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,86 (d, J =
25 5,76 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,80,2,03 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)+.
Ejemplo 153
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 98A en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (d, J = 1,70 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,14
35 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 460 (M+H)+; Anál. calc. para C22H17F4N5O2·1,0CF3CO2H: C, 50,27; H, 3,15; N, 12,21; Observado: C, 50,15; H, 3,15; N, 12,41.
Ejemplo 154
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(3-clorofenil)-N'[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 4,41, 2,03 Hz, 1H.), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz,
45 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+.
Ejemplo 155
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il-]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 1B en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 4,65 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+,
55 Ejemplo 156
N-{4-[3-amino-7-fluoro-6-(hidroximetil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(3-fluorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (d, J = 1,02 Hz, 2H), 6,80 (td, J = 8,65, 2,71 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (dt, J = 11,87, 2,20 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz,2H), 12,13 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)+.
65 Ejemplo 157
N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
5 Ejemplo 157A
4-[(dietilamino)metil]-2,3-difluoro-6-yodobenzonitrilo
Una solución a 0 ºC del Ejemplo 152A (350 mg, 1,18 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,25 ml, 1,78 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,3 mmol), se agitó a 0 ºC durante 1 hora, se trató con dietilamina (0,245 ml, 2,37 mmol), y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre NaOH 1 N y diclorometano y el extracto orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,263 g del producto deseado. MS (ESI(+)) 351 (M+H)+.
15 Ejemplo 157B
6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 157A en el Ejemplo 1A. MS (ESI(+)) 363 (M+H)+.
Ejemplo 157C
25 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 152B por el Ejemplo 157B en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,82 (ddd, J = 7,71, 5,17, 2,03 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 7,97, 1,87 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,36 (s a, 1H); MS (ESI(+) 477 (M+H)+.
Ejemplo 158
35 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 157B y el Ejemplo 98A, respectivamente, en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,34 (s a, 1H); MS (ESI(+)) m/e 515 (M+H)+.
Ejemplo 159
45 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 157B y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 3,19 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 6,44, 2,20 Hz, 1H), 7,27-7,37(m, 2H), 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,32 (s a, 1H); MS (ESI(+)) m/e 481 (M+H)+.
Ejemplo 160
55 N-(4-{3-amino-6-[(dietilamino)metil]-7-fluoro-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 157B y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 152C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,12 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 4,48 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,34 (s a, 1H); MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+.
Ejemplo 161
65 N-(4-{3-amino-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 161A
4-yodo-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-3-amina
5 El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por 3-piridinol en los Ejemplos 15E-F.
Ejemplo 151B
N-(4-{3-amino-7-[(3-piridiniloxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 152B y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 161A y el Ejemplo 98A, respectivamente, en el Ejemplo 152C y después purificando el producto resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5-8%/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 15,59,7,80 Hz,
15 2H), 7,58-7,64 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+.
Ejemplo 162
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 162A
2-(4-yodo-1H-indazol-3-il)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
25 Una mezcla del Ejemplo 1A (1,09 g) y anhídrido ftálico (0,75 g) en dioxano (15 ml) se agitó durante una noche a 120 ºC y se concentró. El residuo se trituró en éter dietílico (15 ml) para proporcionar 0,51 g del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 388 (M+H)+.
Ejemplo 1628
2-{4-yodo-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-3-il}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla del Ejemplo 162A (100 mg), 4-(2-cloroetil)morfolina (48 mg), y Na2CO3 (82 mg) en DMF (5 ml) se
35 calentó durante una noche a 80 ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con KOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 45 mg del producto deseado. MS (ESI(+)) m/e 503 (M+H)+.
Ejemplo 162C
4-yodo-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de hidrazina hidrato (0,058 ml) y Ejemplo 162B (120 mg, 0,24 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 0 ºC durante 3 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
45 con metanol al 5-8%/diclorometano para proporcionar 95 mg del producto deseado.
Ejemplo 162D
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 152B por el Ejemplo 162C en el Ejemplo 152C. MS (ESI(+)) m/e 489 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,45 (d, J = 4,07 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,05 Hz, 4H), 4,26 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,78-6,83 (d, J = 6,78 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H),
55 8,01 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 163
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15F por el Ejemplo 162C en los Ejemplos 15G-H. MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,32-3,83 (m a, 8H), 4,55 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 6,79 (td, J = 8,42,1,87 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,26,1,09 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, J = 8,11, 8,11 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 11,85,2,18 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
65 Ejemplo 164 N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C y 1-cloro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H. MS
5 (ESI(+)) m/e 491 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,58 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 3,38-3,92 (m a, 8H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, J = 7,95, 7,95 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
Ejemplo 165
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 162C y 1-isocianato-3(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H.
15 MS (ESI(+)) m/e 525 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,32-3,83 (m a, 8H), 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 166
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 15F y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 162C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 15G-H.
25 MS (ESI(+)) m/e 471 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 3,58 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,39-3,88 (m a, 8H), 4,55 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,17 (t, 3=7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 167-I y 167-II
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea y N-[4-(3-amino-4-bromo-1H-indazol6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
35 Ejemplo 167A
2,4-dibromo-6-fluorobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15A por ácido 2,4-dibromo-6-fluorobenzoico (preparado como se describe en Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6551-6554) en los Ejemplos 15B y 15C.
Ejemplo 167B
4,6-dibromo-1H-indazol-3-amina
45 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 167A en el Ejemplo 1A. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,99 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,24 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 167-I y 167-II
N-(4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea y N-[4-{3-amino-1-[2-(4-morfolinil)etil]1H-indazol-4-il}fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 167B (0,060 g, 0,021 mmol), Ejemplo 1B (0,073 g, 0,21 mmol), Na2CO3 (0,052 g, 0,49
55 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) en 2:1 de DME/agua (1,2 ml) se calentó a 85 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se trató con más cantidad de Pd(PPh3)4 (0,028 g, 0,024 mmol), se calentó durante dos días, se trató con más cantidad de catalizador (0,028 g, 0,024 mmol), se calentó a 160ºC durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y diclorometano, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol/diclorometano (de 2:100 a 5:100), después se purificó por HPLC preparativa con CH3CN al 30100%/tampón de acetato amónico 5 mM durante 9 minutos para proporcionar los productos deseados.
Ejemplo 167-I: LC/MS 434,2 (M-H), tiempo de retención de LC 3,00 min. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,508 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,454 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,407 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,325 (1H, s), 7,257 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,166 (1H, m),
65 6,888 (1H, s), 6,799 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,397 (2H, s),2,328 (3H, s).
Ejemplo 167-II: LC/MS 434,0 (M-H), tiempo de retención de LC 2,87 min. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,88 (1H, s a), 8,961 (1H, s a), 8,782 (1H, s a), 7,637 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,560 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,414 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,352 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,319 (1H, s), 7,252 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,181-7,142 (1H, m), 6,796 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,147 (2H, d, J = 9,2 Hz), 2,285 (3H, s).
5 Ejemplo 168
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por N-(2cloroetil)-N,N-dimetilamina en el Ejemplo 162. MS (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,54 (c, J = 5,65 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,79 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,14,2,03 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
15 Ejemplo 169
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 169A
1-[2-(dimetilamino)etil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-(2-cloroetil)morfolina por N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina en el 25 Ejemplo 162A-C.
Ejemplo 169B
N-(4-{3-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó como la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo el Ejemplo 152B (50 mg, 0,16 mmol) y Ejemplo 5A por el Ejemplo 169A y N-(3-clorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 152C. MS (ESI(+)) m/e 449 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,87 (s, 3H) 2,88 (s, 3H) 3,55 (c, J = 5,65 Hz, 2H) 4,52 (t, J = 6,27 Hz, 2H) 6,87 (dd, J = 6,95, 0,85 Hz, 1H) 7,01-7,05 (m, 1H)
35 7,30-7,32 (m, 2H) 7,38-7,42 (m, 3H) 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 7,73-7,75 (m, 1H) 9,01 (s, 1H) 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 170
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
Ejemplo 170A
2-(3-ciano-2-fluoro-4-yodofenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
45 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 75A. Fr = 0,8 (1:1 de acetato de etilo/hexanos).
Ejemplo 170B
N-[2-(3-ciano-2-fluoro-4-yodofenoxi)etil]metanosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 170A (317 mg, 0,78 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Cl2 (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró. El residuo se repartió entre NaHCO3 saturado y diclorometano. La fase acuosa
55 se extrajo dos veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se disolvió en piridina (5 ml), se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se concentró y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. El extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/e 383 (M-H).Ejemplo 170C
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 170B en el Ejemplo 1A.
65 Ejemplo 170D N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 152B por el Ejemplo 170C en el Ejemplo 152C. MS (APCI(+)) m/e 513 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H) 2,99 (s, 3H)
5 3,43 (c, J = 5,76 Hz, 2H) 4,22 (t, J = 5,42 Hz, 2H) 4,35 (s, 2H) 6,70 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 6,80-6,83 (m, 1H) 7,08-7,19 (m, 2H) 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 8,81 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 9,17 (s, 1H) 11,77 (s, 1H).
Ejemplo 171
4-(1H-indol-5-il)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)amilina y el Ejemplo 15F por ácido 5-indolilborónico y el Ejemplo 1A, respectivamente, en el Ejemplo 15G. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
15 4,28 (s, 2H), 6,50 (ddd, J = 3,05, 2,03, 0,68 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 6,27, 1,53 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,23 (s, 1H), 11,63 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 249 (M+H)+.
Ejemplo 172
N-{4-[3-amino-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplos 172A y 172B
25 2-[4-yodo-2-(2-metoxietil)-2H-indazol-3-il]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona y 2-[4-yodo-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-il]-1Hisoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla del Ejemplo 162A (1,2 g, 3,1 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,35 ml, 3,7 mmol) y K2CO3 (857 mg, 6,2 mmol) en DMF (15 ml) se agitó durante una noche a ta y después se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. El extracto se secó (Na2SO4), se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2%/CH2Cl2. El producto se obtuvo como una mezcla de los Ejemplos 172A y 172B ( 3:1).
Ejemplo 172C y 172D
35 4-yodo-1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-3-amina y 4-yodo-2-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de los isómeros 172A y 172B (970 mg, 2,2 mmol) se disolvió en EtOH (10 ml), y la solución se enfrió a 0 ºC, se trató gota a gota con hidrazina monohidrato (0,58 ml), y después se agitó durante 3 h a ta. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-4%/CH2Cl2. Se obtuvo una mezcla de los isómeros 172C y 172D. MS (ESI(+)) m/e 317,8 (M+H)+.
Ejemplo 172E y 172F
45 4-(4-aminofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina y 4-(4-aminofenil)-2-(2-metoxietil)-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de los Ejemplos 172E y 172F se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F por una mezcla de los Ejemplos 172C y 172D en el Ejemplo 15G. MS (ESI(+)) m/e 283,0 (M+H)+.
Ejemplo 172G
N-{4-[3-amino-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se obtuvo sustituyendo el Ejemplo 15G por una mezcla de los Ejemplos 172E y 172F y 1
55 fluoro-3-isocianatobenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa como en el ejemplo 3 para proporcionar el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 4,32 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 6,79-6,84 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1 H) 7,38-7,43 (m, 3 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 434,0 (M+H)+.
Ejemplo 174
N-(4-{3-amino-7-[2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)etoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
65 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 145A y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. El producto se purificó por HPLC preparativa como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,27 (s, 6 H) 2,24 (s, 6 H) 2,81 (s, 3 H) 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 11,75-11,85 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 556,3
5 (M+H)+.
Ejemplo 175
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
10 El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina por 4-bromo-2,6-dimetilanilina en los Ejemplos 149A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,30 (s, 6 H) 6,77-6,80 (m, 1 H) 6,87 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 11,5, 8,5 Hz, 1 H) 7,20 (s, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,35 (d. J=3,4 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,54-8,65 (s a, 1 H) 11,99-12,20 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 404,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 176
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilfenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
20 El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y 4-bromo-2-etilanilina por 1isocianato-3-(trifluorometil)benceno y 4-bromo-2,6-dimetilanilina, respectivamente, en los Ejemplos 149A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,30 (s, 6 H) 6,84 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1 H) 7,21 (s, 2 H) 7,27-7,32 (m, 3 H) 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 11,88-11,99 (m, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 440,2 (M+H)+.
Ejemplo 177
30 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-hidroxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y 4-bromo-2-etilamilina por 4yodo-1-isocianatobenceno y 3-hidroxianilina, respectivamente, en los Ejemplos 149A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,38 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1 H) 6,82 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J = 6,4, 1,7 Hz, 1 H)
35 7,03-7,08 (m, 2 H) 7,29-7,35 (m, 2 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,65 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 9,12-9,53 (s a, 1 H) 11,80-12,39 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 360,2 (M+H)+.
Ejemplo 178
40 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
Ejemplo 178A
N-(2-{[3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)metanosulfonamida
45 El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 170C y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 178B 50 N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 178A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 55 H) 2,99 (s, 3 H) 3,44 (c, J = 5,8Hz, 2 H) 4,23 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,12-7,19 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,56 (d, J
= 8,5 Hz, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 8,77 (s, 1 H), 11,91-12,07 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 495,1 (M+M)+.
Ejemplo 179
N-{2-[(3-amino-4-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7il)oxi]etil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 178A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,99 (s, 3 H) 3,44 (c, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,38-7,42 (m, 3 H) 7,48-7,54 (m, 1 H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,65 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,94 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 11,87 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 567,2 (M+H)+.
Ejemplo 180
N-[2-({3-amino-4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 178A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,99 (s, 3 H) 3,43 (c, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,03 (dt, J = 6,7, 2,3 Hz, 1 H) 7,15-7,19 (m, 1 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 11,84 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 515,1 (M+H)+.
Ejemplo 181
N-{2-[(3-amino-4-{4-[({3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxil]etil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 178A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,99 (s, 3 H) 3,43 (c, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = S.8 Hz, 1 H) 7,30-7,34 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50-7,61 (m, 4 H) 8,04 (t, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 11,82 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 547,1 (M-H)-.
Ejemplo 182
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'(-3-metilfenil)urea
Ejemplo 182A
6-broma-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo en el Ejemplo 1A.. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,44 (s, 2 H) 7,02 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 11,49 (s, 1 H).
Ejemplo 182C
N'-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A y 5A por el Ejemplo 182A y 1B, respectivamente, en el Ejemplo 5B. MS (ESI(+)Q1MS m/z 358 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 5,34 (s, 2 H) 6,79 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,15-7,20 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,55 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,62 (m, 2 H) 7,72 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 11,38 (s, 1 H)
Ejemplo 183
3-amino-N-(3-metilfenil)-6-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-1-carboxamida Ejemplo 183A
6-(4-aminofenil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 182A y el Ejemplo 5A por 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,19 (s, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 6,64 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J = 8,48, 1,36 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 11,25 (s, 1 H).
Ejemplo 183B 3-amino-N-(3-metilfenil)-6-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-1-carboxamida El producto deseado se preparó sustituyendo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el ejemplo 183A y 1
isocianato-3-metilbenceno, respectivamente en el ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 6,37 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 6,9 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,46-7,50 (m, 1 H) 7,55-7,61 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 0,7 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,37 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 490,0 (M+H)+.
Ejemplo 184 N-[3-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 184A N-(3-metilfenil)-N'-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 3-(4,4,5,5
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en el Ejemplo 1B. MS (ESI(+)) m/e 352,9 (M+H)+. Ejemplo 184B N-[3-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 184A en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 6,78-6,83 (m, 2 H) 7,05-7,09 (m, 1 H) 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,28-7,31 (m, 3H) 7,38-7,43 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 11,74 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 358,1 (M+H)+.
Ejemplo 185 N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 185A 4-yodo-7-metil-1H-indazol-3-amina El compuesto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 15C en el Ejemplo 1A.
MS (ESI(+)) m/e 273,8 (M+H)+. Ejemplo 185B 4-(4-aminofenil)-7-metil-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 185A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 239,0 (M+H)+. Ejemplo 185C N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 15G y
1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 11,75 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 371,6 (M+H)+. Ejemplo 186
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,00-7,06 (m, 1 H) 7,15 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,28-7,32 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,73-7,75 (m, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 12,01-12,46 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 382,0 (M+H)+.
Ejemplo 187
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,43 (s, 3 H) 6,73 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,58-7,61 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 11,87 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 426,0 (M+H)+.
Ejemplo 188
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 185B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,43 (s, 3 H) 6,71 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,38-7,43 (m, 3 H) 7,48-7,55 (m, 1 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,65 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 11,78 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 444,1 (M+H)+.
Ejemplo 189
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 185B y 1-bromo-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 6,76 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,16 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 12,06 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 463,0, 438,0 (M+H)+.
Ejemplo 190
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 185B en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 6,76-6,82 (m, 2 H) 7,13-7,17 (m, 2 H) 7,32 (td, J = 8,5, 6,8 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,52 (dt, J = 12,1, 2,3 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,96 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 12,08-12,44 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)+.
Ejemplo 191
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 185B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,08-7,15 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 12,00-12,33 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)+.
Ejemplo 192
N-[4-(3-amino-7-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 185B y 3-isocianatobenzonitrilo, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 6,77 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) 7,51 (t, J-8,0 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,70 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,0 Hz, 1 H) 8,01 (t, J = 1,7 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 11,98-12,22 (s a, 1 H) MS m/e (ESI(+)) 383,1 (M+H)+.
Ejemplo 193
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina por 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina en los Ejemplos 149A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 6,82-6,91 (m, 2 H) 7,14 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1
H) 7,32 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,47-7,52 (m, 2 H) 8,03 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 9,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 11,83-12,13 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 460,1 (M+H)+. Ejemplo 194 N-[5-(3-amino-1H-indazol-4-il)piridin-2-il]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 194A
N-(5-bromopiridin-2-il)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 2-amino-5bromopiridina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)) m/e 324,0 (M+H)+.
Ejemplo 194B N-[5-(3-amino-1H-indazol-4-il)piridin-2-il]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 44A por el Ejemplo 194A en el Ejemplo 44B. 1H RMN (300
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 6,83-6,92 (m, 2 H) 7,15 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,95 (s, 1 H) 10,88 (s, 1 H) 12,02 (s, 1 H) MS (ESI(+))m/e 377,1 (M+H)+.
Ejemplo 195 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 195A 7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 26A en el Ejemplo 1A. Ejemplo 195B N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 195A y el Ejemplo 5A por N-(2-fluoro-5
(trifluorometil)fenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 11,5, 7,8 Hz, 1 H) 7,37-7,43 (m, 3 H) 7,51 (dd, J = 10,9, 8,5 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,96 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 12,25 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)+.
Ejemplo 196 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil-N'-(4-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 195A y el Ejemplo 5A por N-(4
fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,77 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 12,29 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 380,0 (M+H)+.
Ejemplo 197
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 195A y el Ejemplo 5A por N-(2fluorofenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,98-7,06 (m, 1 H) 7,14 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H) 7,25 (ddd, J = 11,5, 8,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,33-7,38 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,17 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1 H) 11,99-12,62 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 380,0 (M+H)+.
Ejemplo 198 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 195A y el Ejemplo 5A por N-(3-fluoro-4metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,17 (d, J = 1,4 Hz, 3 H) 6,73 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,45 (dd, J = 12,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,84 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 12,11-12,41 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 394,1 (M+H)+.
Ejemplo 199
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 195A y el Ejemplo 5A por N-fenil-N'-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,74 (dd, J = 7,8, 4,4 Hz, 1 H) 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 1 H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,46-7,49 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,74 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 11,99-12,59 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 362,0 (M+H)+.
Ejemplo 200
N-[2-({3-amino-4-4-({(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1trifluorometanosulfonamida
Ejemplo 200A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-oxi]etil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por trifluorometanosulfónico anhídrido en el Ejemplo 170B.
Ejemplo 200B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 200A y el Ejemplo 1B, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 3,65 (c, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,52 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 11,83 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 549,1 (M+H)+.
Ejemplo 201
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno en los Ejemplos 44A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 6,80-6,87 (m, 2 H) 7,13 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,26-7,40 (m, 4 H) 8,04 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H) 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,16 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 11,90 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 394,2 (M+H)+.
Ejemplo 202
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,83 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,27-7,34 (m, 2 H) 7,40-7,48 (m, 3 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,63-7,69 (m, 1 H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)+.
Ejemplo 203
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,85 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,29-7,39 (m, 4 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,45-8,50 (m, 1 H) 8,90 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H) 12,01 (m, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 430,1 (M+H)+.
Ejemplo 204 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bramo-2-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(4-bromo-2-fluorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,83 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 0,7 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1 H) 7,37 (ddd, J = 8,8, 2,0, 1,4 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,56-7,61 (m, 3 H) 8,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,25 (s, 1 H) 11,97 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 440,0, 440,9 (M+H)+.
Ejemplo 205 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(5-fluoro-2-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(5-fluoro-2-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 6,76 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) 6,87 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1 H) 7,16-7,24 (m, 1 H) 7,30-7,38 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,87 (dd, J = 12,2, 2,7 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 11,94-12,25 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)+.
Ejemplo 206 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por N-(4-fluoro-3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 6,84 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,25-7,34 (m, 3 H) 7,37-7,41 (m, 3 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,69 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 11,86-12,20 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)+.
Ejemplo 207 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea Ejemplo 207A 2-fluoro-6-yodo-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi)benzonitrilo El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-(4-morfolinil)-propan-1-ol en el Ejemplo
75A. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+. Ejemplo 207B 4-(4-aminofenil)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 207A en los Ejemplos 15F-G. Ejemplo 207C N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-fenilurea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B e
isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,23 (m, 2 H) 3,08-3,20 (m, 4 H) 3,51-3,53 (m, 2 H) 3,65-3,70 (m, 2 H) 4,02-4,05 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,27-7,31 (m, 2 H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 8,76 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,68 (s, 1 H) 11,86 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 487,2 (M+H)+.
Ejemplo 208 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 207 en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,23 (m, 2 H) 3,08-3,18 (m, 4 H) 3,51-3,53 (m, 2 H) 3,65-3,70 (m, 2 H) 4,02-4,05 (m, 2 H) 4,23 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,78 (dt, J = 8,1, 2,5 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 15,3, 8,4 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,52 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 8,96 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 9,71 (s, 1 H) 11,86 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 505,1 (M+H)+.
Ejemplo 209
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,19-2,24 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 3,08-3,18 (m, 2 H) 3,42-3,45 (m, 2 H) 3,50-3,55 (m, 2 H) 3,68-3,72 (m, 2 H) 4,03-4,08 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80-6,84 (m, 1 H) 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,99 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 9,76-10,28 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 519,2 (M+H)+.
Ejemplo 210
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,19-2,23 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 3,08-3,17 (m, 2 H) 3,43-3,51 (m, 4 H) 3,66-3,70 (m, 2 H) 4,02-4,05 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 8,70 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,72 (s, 1 H) 11,88 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 501,2 (M+H)+.
Ejemplo 211
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,24 (m, 2 H) 3,08-3,18 (m, 2 H) 3,42-3,45 (m, 2 H) 3,51-3,57 (m, 2 H) 3,65-3,71 (m, 2 H) 4,02-4,05 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,37-7,41 (m, 3 H) 7,49-7,53 (m, 1 H) 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H) 8,96 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H) 11,92 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 573,1 (M+H)+.
Ejemplo 212
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,23 (m, 2 H) 3,08-3,18 (m, 4 H) 3,66-3,70 (m, 4 H) 4,02-4,05 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,01-7,03 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 9,74 (s, 1 H) 11,89 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 521,1 (M+H)+.
Ejemplo 213
N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,24 (m, 2 H) 3,08-3,19 (m, 4 H) 3,42-3,44 (m, 2 H) 3,66-3,70 (m, 2 H) 4,02-4,04 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59-7,61 (m, 3 H) 8,05 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 555,2 (M+H)+.
Ejemplo 214
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 200A en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 3,65 (c, J = 4,9 Hz, 2 H) 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,786,82 (m, 1 H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 9,52 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) 11,79 (s, 1 H) MS (ESI(+)) 567,0 m/e (M+H)+.
Ejemplo 215
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]-1,1,1trifluorometanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 200A y N-(3-fluorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,65 (c, J = 5,3 Hz, 2 H) 4,23 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,78 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,44-7,54 (m, 1 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,86 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,52 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 11,72 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 550,9 (M-H)-.
Ejemplo 216
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
Ejemplo 216A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-imidazol-7-il)oxi]etil}bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de fenilsulfonilo en el Ejemplo 170B. MS (ESI(+)) m/e 459 (M+H)+.
Ejemplo 216B
N-[2-({3-amino-4-(4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 216A y N-(2-fluoro-5metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,79-6,82 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H) 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 11,84 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 573,2 (M-H)-.
Ejemplo 217
N-{2-[(3-amino-4-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}-1H-indazol-7-il)oxi]etil}bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 216A y N-(3trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,26 (c, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,51-7,63 (m, 7 H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 12,01 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 611,1 (M+H)+.
Ejemplo 218
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 216A y N-(3-fluorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,79 (td, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 H) 7,29-7,34 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,49-7,58 (m, 5 H) 7,61 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,78 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,83-7,85 (m, J = 8,4 Hz, 2 H) 8,88 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 12,00 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 559,0 (M-H)-.
Ejemplo 219
N-[2-({3-amino-4-(4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 216A y N-(3-clorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,26 (c, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,70-6,75 (m, 2 H) 7,03 (td, J = 4,3, 2,2 Hz, 1 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52-7,64 (m, 5 H) 7,74-7,75 (m, 1 H) 7,78-7,85 (m, 3 H) 8,92 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 12,09 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 577,0 (M+H)+.
Ejemplo 220
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 220A
2-fluoro-3-formil-6-yodobenzonitrilo
Se añadió gota a gota LDA (24,3 ml, solución 2,0 M en THF) a una solución agitada de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (10,0 g, 40,5 mmol) en THF (200 ml) a -78 ºC, y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió mediante una jeringa formiato de metilo (5,0 ml, 81,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min y después a ta durante 1 h. Se añadió H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2025%/hexanos para dar el producto deseado (8,01 g). MS (ESI(+)) m/e 274,9 (M+H)+.
Ejemplo 220B
2-fluoro-6-yodo-3-[(isopropilamino)metil]benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 220A (1,00 g, 3,6 mmol) en MeOH (15 ml) se trató con isopropilamina (0,31 ml, 3,6 mmol) y cianoborohidruro sódico (227 mg, 3,6 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche a ta. Se añadió HOAc (1 ml) y la reacción se agitó durante 5 h, después se trató con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 8%/CH2Cl2 para dar el producto deseado (372 mg). MS (ESI(+)) m/e 318,9 (M+H)+.
Ejemplo 220C
4-yodo-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 220B en el Ejemplo 1A. MS (ESI(+)) m/e 330,9 (M+H)+.
Ejemplo 220D
N-{4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 220C y N-(2-fluoro-5metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua como disolvente por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 3,39-3,51 (m, 1 H) 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,39-7,45 (m, 3 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,99 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 8,65-8,73 (m, 1 H) 9,25 (s, 1 H) 12,03 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 447,1 (M+H)+.
Ejemplo 221
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 220C y N-(3-clorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 3,37-3,49 (m, 1 H) 4,38 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 1 H) 7,28-7,35 (m, 2 H) 7,39-7,45 (m, 3 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,74-7,75 (m, 1 H) 8,63-8,73 (m, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 12,03 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 449,1 (M+H)+.
Ejemplo 222
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 220C y N-(3trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) 3,39-3,51 (m, 1 H) 4,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,39-7,45 (m, 3 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59-7,66 (m, 3 H) 8,05 (s, 1 H) 8,67-8,73 (m, 2 H) 9,14 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 12,05 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 481,0 (M-H)-.
Ejemplo 223 N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 220C y N-(3-metilfenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) 2,29 (s, 3 H) 3,39-3,51 (m, 1 H) 4,36-4,40 (m, 2 H) 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, I H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,69 (m, 2 H) 8,75 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 12,03 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 429,1 (M+H)+.
Ejemplo 224
N-(4-{3-amino-7-[(isopropilamino)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 220C y N-(4-fluoro-3metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 3,39-3,51 (m, 1 H) 4,36-4,40 (m, 2 H) 6,90 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,28 (ddd, J = 8,4, 4,8, 3,1 Hz, 1 H) 7,37-7,45 (m, 4 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,64-8,74 (m, 2 H) 8,79 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 12,04 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 447,1 (M+H)+.
Ejemplo 225
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 225A
2-fluoro-3-(hidroximetil)-6-yodobenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 220A (5,0 g, 18 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 ºC se trató con NaBH4 (822 mg, 22 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC. Se añadió acetona y la mezcla se agitó durante 5 min, y después se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3:2 de hexanos/EtOAc para dar el producto deseado (3,14 g). Fr = 0,38 (3:2 de hexano:EtOAc).
Ejemplo 225B
3-[(4-clorofenoxi)metil]-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68A y 2-(4-morfolinil)etanol por el Ejemplo 225A y 4clorofenol, respectivamente, en el Ejemplo 75A. Además, se sustituyó DEAD por azodicarboxilato de diisopropilo. MS (ESI(-)) m/e 385,8 (M-H)-.
Ejemplo 225C
7-[(4-clorofenoxi)metil]-4-yodo-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 225B en el Ejemplo 1A. MS (ESI(+)) m/e 399,9 (M+H)+.
Ejemplo 225D
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y en el Ejemplo 5B por el Ejemplo 225C. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6,79-6,83 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,06-7,15 (m, 1 H) 7,33-7,38 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,22 (s, 1 H) 12,00 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 516,1 (M+H)+.
Ejemplo 226
N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 226C y N-(3-clorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,33 (s, 2 H) 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,01-7,05 (m, 1 H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,28-7,32 (m, 2 H) 7,33-7,38 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,73-7,74 (m, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 12,01 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 518,5 (M+H)+.
Ejemplo 227 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 225C y N-(3
trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,32 (s, 2 H) 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,31-7,37 (m, 4 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59-7,63 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H) 11,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 522,0 (M+H)+.
Ejemplo 228 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 225C y N-(3-metilfenil)
N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,33-7,41 (m, 5 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,65 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 498,1 (M+H)+.
Ejemplo 229 N-(4-{3-amino-7-[(4-clorofenoxi)metil]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 225C y N-(4-fluoro-3
metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. Además, se sustituyó DME/agua por tolueno/EtOH/H2O (2:1:1) como disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,01-7,11 (m, 3 H) 7,25-7,31 (m, 1 H) 7,33-7,41 (m, 6 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,68 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 12,05 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 516,1 (M+H)+.
Ejemplo 230 N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 230A 2-fluoro-6-yodo-3-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]benzonitrilo El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-pirrol-1-il-propan-1-ol en el Ejemplo 75A. Ejemplo 230B 4-yodo-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 230A en el Ejemplo 1A. MS
(ESI(+)) m/e 383 (M+H)+. Ejemplo 230C N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 230B en el Ejemplo 5B. 1H RMN (500
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,14-2,23 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) 4,31 (s, 2 H) 5,97 (t, J = 2,2 Hz, 2 H) 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,76 (t, J = 2,2 Hz, 2 H) 6,78-6,81 (m, 1 H) 7,10 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 11,90 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 499,1 (M+H)+.
Ejemplo 231 4-(1H-indol-5-il)-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 230B y ácido indolo-5borónico, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,16-2,24 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) 4,29 (s, 2 H) 5,98 (t, J = 2,0 Hz, 2 H) 6,47-6,49 (m, 1 H) 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,78 (t, J = 2,0 Hz, 2 H) 7,14 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 2,7 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 11,19 (s, 1 H) 11,86 (s, 1 H). MS (ESI(+)) m/e 372,1 (M+H)+.
Ejemplo 232
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 230B y N-(3-metilfenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,16-2,24 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 5,98 (t, J = 2,2 Hz, 2 H) 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,77 (t, J = 2,0 Hz, 2 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) 12,05 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 233
N-(4-{3-amino-7-[3-(1H-pirrol-1-il)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 230B y N-(3-clorofenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,15-2,23 (m, 2 H) 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 5,98 (t, J = 2,2 Hz, 2 H) 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,77 (t, J = 2,2 Hz, 2 H) 7,02 (dt, J = 6,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,28(m, 2 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,72-7,74 (m, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 11,93 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 499,3 (M-H)-.
Ejemplo 234
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida
Ejemplo 234A
N-{2-[(3-amino-4-yodo-1H-indazol-7-il)oxi]etil} tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de 2-tiofenosulfonilo en el Ejemplo 170B. MS (ESI(+)) m/e 465 (M+H)+.
Ejemplo 234B
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 234A en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 3,30-3,34 (m, 2 H) 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,74 (m, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,79-6,83 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1 H) 7,92-8,02 (m, 3 H) 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 11,84 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 580,6 (M+H)+. Ejemplo 235
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 234A y N-(3-metilfenil)N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 3,33 (c, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,66-6,84 (m, 3 H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,97 (t, J = 5,9 Hz, H) 8,63 (s, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 11,91 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 563,0 (M+H)+.
Ejemplo 236
N-(2-{[3-amino-4-(1H-indol-5-il)-1H-indazol-7-il]oxi}etil)tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 5A por el Ejemplo 234A y ácido indolo-5borónico, respectivamente, en el Ejemplo 5B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,33 (c, J = 5,4 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,49-6,49 (m, 1 H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H) 7,1,8 (dd, J = 4,8, 3,7 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 2,7 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 11,20 (s, 1 H) 11,98 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 454,0 (M+H)+.
Ejemplo 237 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 237A 3-[3-(dietilamino)propoxi]-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-(dietilamino)propan-1-ol en el Ejemplo 75A. Ejemplo 237B 4-(4-aminofenil)-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 237A en los Ejemplos 15F-G. MS
(ESI(+)) m/e 354 (M+H)+. Ejemplo 237C N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 237B y
1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 2,11-2,20 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 3,16-2,35 5 (m, 4 H) 3,31-3,41 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 8 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,79-6,84 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 9,18 (s, 1 H) 11,93 (s, 1 H) MS (APCI(+)) m/e 505,4 (M+H)+.
Ejemplo 238 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 237B y
1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,25 (t, J = 7,29 Hz, 6 H) 2,11-2,20 (m, 2 H) 3,16-3,25 (m, 4 H) 3,34-3,14 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 1 H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,73-7,74 (m, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 11,92 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 506,9 (M+H)+.
Ejemplo 239 N-(4-3-{amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 237B y
1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 2,11-2,20 (m, 2 H) 3,16-3,25 (m, 4 H) 3,31-3,37 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,81 (m, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50-7,61 (m, 4 H) 8,04 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 11,92 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 541,2 (M+H)+.
Ejemplo 240 N-(4-{3-amino-7-[3-(dietilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 237B en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300
MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 2,11-2,20 (m, 2 H) 3,16-3,24 (m, 4 H) 3,34-3,43 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,76-6,82 (m, 1 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,14 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,7 Hz, 1 H) 7,28-7,35 (m, 1 H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,52 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,92 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,06 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H) MS (APCI(-)) m/e 489,3 (M-H)-.
Ejemplo 241 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno en los Ejemplos 44A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,37 (s, 2 H) 6,80-6,86 (m, 1 H) 7,26-7,35 (m, 4 H) 7,39 (dd, J = 12,2, 1,7 Hz, 1 H) 7,54-7,56 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,26 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,47 (s, 1 H) 11,77 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)+.
Ejemplo 242
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-4-isocianato-2(trifluorometil)benceno en los Ejemplos 44A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,37 (s, 2 H) 6,83 (dd, J = 4,4, 3,7 Hz, 1 H) 7,25-7,29 (m, 3 H) 7,38 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1 H) 7,46 (t, J = 9,8 Hz, 1 H) 7,61-7,66 (m, 1 H) 8,05 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,23 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H) 11,77 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)+.
Ejemplo 243
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
Ejemplo 243A
3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo y el Ejemplo 1B por ácido fenilborónico en el Ejemplo 1C. Además, se sustituyó DME/H2O por tolueno/EtOH/H2O (3:2:1) como disolvente.
Ejemplo 243B
3-fluoro-4-yodo-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 243A (6,8 g, 34,5 mmol) en THF (110 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con LDA (solución 2,0 M en THF) y se agitó durante 1 h, después se añadió una solución de yodo en THF (30 ml) mediante una cánula durante aproximadamente 10 min. La mezcla espesa se dejó calentar a ta, se agitó durante 1 h y después se trató con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (10 ml). La mezcla se concentró para retirar el THF, después se añadió H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos (1:7), y el sólido resultante se trituró con hexanos y EtOAc para dar el producto deseado (6,8 g). Fr = 0,44 (7:1 de hexano:EtOAc)
Ejemplo 243C
3-fluoro-4-yodo-4'-nitro-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 243B (2,77 g, 8,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con tetrafluoroborato de nitronio (grado técnico al 85%, 2,0 g, 12,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 3,5 h, momento en el que se añadió una porción más de tetrafluoroborato de nitronio (700 mg, 5,3 mmol). La reacción se agitó durante 2 h más, después se vertió sobre hielo, y una vez que la mezcla se fundió se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1) para dar el producto deseado (1,84 g). MS (ESI(-)) m/e 367,9 (M-H)-.
Ejemplo 243D
3-fluoro-4'-nitro-4-piridin-3-il-1,1'-bifenil-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 243C y ácido piridina-3-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 1C. Además, se usó PdCl2(dppf) en lugar de Pd(PPh3)4. MS (ESI(+)) m/e 320,0 (M+H)+.
Ejemplo 243E
4-(4-aminofenil)-7-piridin-3 -il-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por el Ejemplo 243D en el Ejemplo 1A. Además de la ciclación del pirazol, también se realizó una nitro reducción en esta reacción. MS (ESI(+)) m/e 302,0 (M+H)+.
Ejemplo 243F
N-4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 243E y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,23 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,29 (ddd, J = 8,7, 4,5, 3,1 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1 H) 7,43-7,47 (m, 3 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,69-7,80 (m, 1 H) 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,67-8,80 (m, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 8,90-9,15 (m, 1 H) 11,8112,42 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 453,1 (M+H)+.
Ejemplo 244
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 243E y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,02-7,05 (m, 1 H) 7,28-7,35 (m, 2 H) 7,44-7,47 (m, 3 H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,66-7,72 (m, 1 H) 7,74-7,75 (m, 1 H) 8,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,61-8,85 (m, 1 H) 8,93-9,04 (m, 3 H) 11,73-12,36 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 455,1 (M+H)+.
Ejemplo 245
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 243E y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,97 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,44-7,47 (m, 3 H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,60-7,70 (m, 4 H) 8,05 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,61-8,81 (m, 1 H) 8,89-9,08 (m, 2 H) 9,15 (s, 1 H) 11,79-12,29 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 489,1 (M+H)+.
Ejemplo 246
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 243E y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,44-7,47 (m, 3 H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,65-7,73 (m, 1 H) 8,01 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 8,63-8,82 (m, 1 H) 8,88-9,11 (m, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 11,79-12,33 (s a, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 453,1 (M+H)+.
Ejemplo 247
N-[4-(3-amino-7-piridin-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 243E y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,40-7,49 (m, 4 H) 7,61-7,70 (m, 4 H) 8,04 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,19-8,23 (m, 1 H) 8,67 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H) 8,94-8,97 (m, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 12,02 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 507,1 (M+H)+.
Ejemplo 248
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 248A
3-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-(dimetilamino)-propan-1-ol en el Ejemplo 75A. MS (ESI(+)) m/e 349 (M+H)+.
Ejemplo 248B 4-(4-aminofenil)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 248A en los Ejemplos 15F-G. MS (ESI(+)) m/e 326 (M+H)+.
Ejemplo 248C
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,68 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 459,2 (M+H)+.
Ejemplo 249
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H) 3,34-3,42 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,79-6,83 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,19 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 11,94 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 477,1 (M+H)+.
Ejemplo 250
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3'-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 248B en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,79 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,14 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1 H) 7,267,37 (m, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (dt, J = 12,0,2,3 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,98 (s, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 11,99 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 463,2 (M+H)+.
Ejemplo 251
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248 y 1cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,03 (ddd, J = 6,1, 3,1, 2,4 Hz, 1 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,737,75 (m, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 11,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 479,1 (M+H)+. Ejemplo 252
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2 H) 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,50-7,61 (m, 4 H) 8,05 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H) 11,92 (s, 1 H) MS (ESI(+)) me/ 513,1 (M+H)+.
Ejemplo 253
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248B y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,19 (m, 2 H) 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,28 (ddd, J = 8,8, 4,1, 2,7 Hz, I H) 7,33-7,39 (m, 3H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 8,72 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) 11,95 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 477,2 (M+H)+.
Ejemplo 254 N-{4-[3-amino-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 207B y
1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18-2,23 (m, 2 H) 3,06-3,19 (m, 4 H) 3,42-3,46 (m, 2 H) 3,65-3,70 (m, 2 H) 4,00-4,07 (m, 2 H) 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,16 (ddd, J = 8,1, 1,9, 0,9 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32-7,38 (m, 3 H) 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 9,73 (s, 1 H) 11,91 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 565,1, 567,1 (M+H)+.
Ejemplo 255 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-metilfenil)urea Ejemplo 255A 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 149A por 4-bromo-3-fluoro-fenilamina en el Ejemplo 149B.
La mezcla se calentó a 85 ºC durante una noche y el producto deseado se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30% en hexanos. MS (ESI(+) m/e 238 (M+H)+. Ejemplo 255B
N-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 255A y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A. MS (ESI(+) m/e 371 (M+H)+.
Ejemplo 255C N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil)-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 255B en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,64 (dd, J = 12,73, 1,99 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 376 (M+H)+.
Ejemplo 256 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina por el Ejemplo 255A en el Ejemplo 149A y
después sustituyendo el Ejemplo 1B por el producto en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,49 (s, 3H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,08 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 11,20, 8,44 Hz, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 12,43,1,69 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 394 (M+H)+.
Ejemplo 257 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el
Ejemplo 255A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el Ejemplo 1B por el producto en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,81 (dd, J = 4,91, 2,46 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 6H), 7,62 (dd, J = 12,43,1,99 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,99 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 396 (M+H)+.
Ejemplo 258 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el
Ejemplo 255A y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el Ejemplo 1B por el producto en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,22 (s, 3H), 6,87 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,05 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 12,58,1,53 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,07 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 394 (M+H+.
Ejemplo 259
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil[-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 255A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el Ejemplo 1B por el producto en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,89 (t, J = 3,84 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 12,43, 1,99 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,21, 1,99 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 448 (M+H)+.
Ejemplo 260
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-3-fluorofenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 255A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A y después sustituyendo el Ejemplo 1B por el producto en el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,84 (t, J = 3,99 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,46 (t, J = 9,82 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 12,73, 1,69 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 6,60, 2,92 Hz, 1H), 9,21 (s, 2H); MS (ESI(+) m/e 448 (M+H)+.
Ejemplo 261
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil)-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
Ejemplo 261A
4-(4-aminofenil)-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 95A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 226 (M+H)+.
Ejemplo 261B
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,24 (s, 6 H) 5,22 (s, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 7,10 (s, 2 H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J-8,1 Hz, 1 H) 7,56-7,64 (m, 3 H) 8,57 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)+.
Ejemplo 262
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,46-7,50 (m, 3 H) 7,58 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,74 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 345,0 (M+H)+.
Ejemplo 263
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,55-7,63 (m, 3 H) 8,62 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 359,0 (M+H)+.
Ejemplo 264
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 3-isocianatobenzonitrilo, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2H) 7,14 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1 H) 7,42-7,50 (m, 4 H) 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,71 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,2 Hz, 1 H) 8,00 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 370,0 (M+H)+.
Ejemplo 265
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,45 (t, J = 9,7 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1 H) 7,62-7,70 (m, 3 H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 431,0 (M+H)+.
Ejemplo 266
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,13-7,18 (m, 2 H) 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,34 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 422,9, 424,8 (M+H)+.
Ejemplo 267
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,75 (s, 2 H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 7,14 (dd, 1=7,1,0,7 Hz, 1 H) 7,28-7,35 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,96 (s ap., 2 H) MS (ESI(+)) m/e 379,0 (M+H)+.
Ejemplo 268
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 3-etil-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 2,59 (c, J = 7,5 Hz, 2 H) 5,22 (s, 2 H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,56-7,64 (m, 3 H) 8,67 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 373,0 (M+H)+.
Ejemplo 269
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,44-7,50 (m, 3 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,63-7,71 (m, 6 H) 9,02 (s, 1 H) 9,18 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 413,0 (M+H)+.
Ejemplo 270
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-fluoro-5-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,17 (d, J = 1,4 Hz, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H) 7,12-7,21 (m, 2 H) 7,42-7,50 (m, 4 H) 7,56-7,64 (m, 3 H) 8,84 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)+.
Ejemplo 271
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 261A en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 6,77-6,83 (m, 1 H) 7,13-7,18 (m, 2 H) 7,32 (td, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,52 (dt, J = 11,9, 2,4 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,94 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)+.
Ejemplo 272
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,21 (s, 2 H) 6,81 (tt, J = 9,4, 2,3 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 2 H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 9,05 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 381,0 (M+H)+.
Ejemplo 273
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 3-isocianato-1-metoxibenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,75 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 375,1 (M+H)+.
Ejemplo 274
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metoxifenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 4-isocianato-1-metoxibenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H NNM (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J = 7,1, 0,7 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 375,1 (M+H)+.
Ejemplo 275
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]urea
Una solución del Ejemplo 261A (45 mg, 0,2 mmol) y isocianato sódico (26 mg, 0,4 mmol) en HOAc (0,5 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó durante una noche a ta, y después se diluyó con agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en THF/hexanos para dar un sólido de color blanquecino (35 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,20 (s, 2 H) 5,92 (s, 2 H) 7,11 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,46 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 269,0 (M+H)+.
Ejemplo 276
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-nitro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,21 (s, 2 H) 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,45-7,50 (m, 3 H) 7,57-7,62 (m, 2 H) 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J-8,1, 2,4 Hz, 1 H) 8,59 (t, J = 2,2 Hz, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 390,0 (M+H)+.
Ejemplo 277
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-fluoro-4-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,21 (s, 2 H) 7,11-7,17 (m, 3 H) 7,40-7,51 (m, 5 H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,80 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)+.
Ejemplo 278
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-fluoro-2-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 6,99-7,06 (m, 1 H) 7,13-7,19 (m, 2 H) 7,25 (ddd, J = 11,7, 8,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,49 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,17 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)+.
Ejemplo 279
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-cloro-2-fluoro-5-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,14 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,81-7,84 (m, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 397,0 (M+H)+.
Ejemplo 280
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-cloro-5-isocianato-2-metoxibenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,82 (s, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 409,0 (M+H)+.
Ejemplo 281 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 4-dimetilamino-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,84 (s, 6 H) 5,21 (s, 2 H) 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,73 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 388,1 (M+H)+.
Ejemplo 282
N-[4-3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 5-isocianatobenzo[1,3]dioxol, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,21 (s, 2 H) 5,98 (s, 2 H) 6,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,62 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 389,0 (M+H)+.
Ejemplo 283 N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 4-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,93 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) MS (ESI(-)) m/e 426,9 (M-H)-.
Ejemplo 284
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 2-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,23 (s, 2 H) 7,11 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,36 (td, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,39 (ddd, J = 6,6, 3,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,44-7,50 (m, 3 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,28 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 429,0 (M+H)+.
Ejemplo 285
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,22 (s, 2 H) 7,15 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,45-7,51 (m, 3 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H) 7,65-7,69 (m, 3 H) 8,16 (s, 2 H) 9,20 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 481,0 (M+H)+.
Ejemplo 286
N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 261A y 1-cloro-5-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 5,22 (s, 2 H) 7,14 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 8,91 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 393,1 (M+H)+.
Ejemplo 287
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,97 (s, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 8,16 (s, 2 H) 9,16 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 511,0 (M+H)+. Ejemplo 288
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 4-isocianato-1-(trifluorometoxi)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,89 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 459,0 (M+H)+.
Ejemplo 289
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 100C en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 6,80 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,12-7,18 (m, 2 H) 7,28-7,36 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,91 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)+.
Ejemplo 290 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 3-isocianato-1-metoxibenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,74 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,15-7,22 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,73 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 405,0 (M+H)+.
Ejemplo 291
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,80 (tt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,19-7,26 (m, 2 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 9,01 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 411,1 (M+H)+.
Ejemplo 292
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,60 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 389,1 (M+H)+.
Ejemplo 293
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,14-7,18 (m, 2 H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 8,92(s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 451,0, 453,0 (M+H)+.
Ejemplo 294
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,24 (s, 6 H) 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,55 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 403,1 (M+H)+. Ejemplo 295
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 4-dimetilamino-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,84 (s, 6 H) 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,68 (s, 1H) MS (ESI(+)) m/e 418,1 (M+H)+.
Ejemplo 296
N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y 5-isocianatobenzo[1,3]dioxol, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 5,97 (s, 2 H) 6,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,60 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 419,1 (M+H)+.
Ejemplo 297 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea Ejemplo 297A 4-yodo-7-metil-1,2-bencisoxazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 15C en el Ejemplo 95A.
MS (ESI(+)) m/e 274,8 (M+H)+. Ejemplo 297B 4-(4-aminofenil)-7-metil-1,2-bencisoxazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 297A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 240,0 (M+H)+. Ejemplo 297C N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,38 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,64 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)+.
Ejemplo 298 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,02-7,05 (m, 2 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,37-7,44 (m, 3 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,73-7,74 (m, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)+.
Ejemplo 299 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,37-7,43 (m, 3 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 391,1 (M+H)+.
Ejemplo 300 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,46 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,38-7,45 (m, 4 H) 7,48-7,55 (m, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,37 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 445,0 (M+H)+.
Ejemplo 301 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59-7,64 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 427,0 (M+H)+.
Ejemplo 302
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,24 (s, 6 H) 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,56 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 387,1 (M+H)+.
Ejemplo 303
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 3-etil-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,58 (c, J = 7,6 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,1,9 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,27 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1 H) 7,33-7,35 (m, 1 H) 7,38 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,66 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 387,1 (M+H)+.
Ejemplo 304
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 1-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 5,19 (s, 2 H) 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,34-7,41 (m, 5 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,61 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 373,1 (M+H)+.
Ejemplo 305
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 1-trifluorometoxi-4-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,37-7,42 (m, 3 H) 7,57-7,63 (m, 4 H) 8,91 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 443,0 (M+H)+.
Ejemplo 306
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 1-fluoro-5-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,37-7,39 (m, 1H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,46 (dd, J = 12,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,84 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 391,1 (M+H)+.
Ejemplo 307
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y 1-metoxi-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,16-7,22 (m, 2 H) 7,37-7,43 (m, 3 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,74 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) MS (ES1(+)) m/e 389,0 (M+H)+.
Ejemplo 308
N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B e isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,98 (tt, J = 7,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,38 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,72 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e
359,0 (M+H)+. Ejemplo 309 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-isocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,637,66 (m, 3 H) 8,16 (s, 2 H) 9,18 (s, 1H) 9,45 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 495,0 (M+H)+
Ejemplo 310 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 297B y
1-bromo-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,16 (ddd, J = 7,8, 1,9, 1,2 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,38 (m, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,93 (s ap., 2 H) MS (ESI(+)) m/e 436,9, 438,9 (M+H)+.
Ejemplo 311 N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 297B en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300
MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 5,19 (s, 2 H) 6,80 (tdd, J = 8,5, 2,7, 1,0 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,14 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1 H) 7,32 (td, J = 8,2, 7,0 Hz, 1 H) 7,37-7,44 (m, 3 H) 7,51 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,92 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)+.
Ejemplo 312 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y
1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,45 (t, J = 9,8 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,64-7,69 (m, 1 H) 8,02 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,09 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 461,0 (M+H)+.
Ejemplo 313 N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 100C y
1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,03-7,09 (m, 2 H) 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,27 (ddd, J = 8,5, 4,1, 3,0 Hz, 1 H) 7,35-7,39 (m, 3 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,66 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 407,1 (M+H)+.
Ejemplo 314 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 314A 7-fluoro-4-yodo-1,2-bencisoxazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 26A en el Ejemplo 95A.
MS (ESI(+)) m/e 278,8 (M+H)+. Ejemplo 314B 4-(4-aminofenil)-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1A y 1B por el Ejemplo 314A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. MS (ESI(+)) m/e 244,0 (M+H)+.
Ejemplo 314C
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,38 (s, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,59-7,65 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 431,0 (M+H)+.
Ejemplo 315
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,38 (s, 2 H) 7,03 (dt, J = 6,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1 H) 7,27-7,35 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,72-7,74 (m, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 397,0 (M+H)+.
Ejemplo 316
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,37 (s, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,64-7,69 (m, 1 H) 8,02 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 449,0 (M+H)+.
Ejemplo 317
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 5,38 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,65 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 377,1 (M+H)+.
Ejemplo 318
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,38 (s, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1 H) 7,38-7,55 (m, 5 H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 449,0 (M+H)+.
Ejemplo 319
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 314B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 5,38 (s, 2 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,08-7,15 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (dd, J = 10,9, 8,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,25 (s, 1 H) MS (ESI(+)) m/e 395,0 (M+H)+.
Ejemplo 320
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 320A
6-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-1-metilbenceno por 4-bromo-2-fluoro-1-trifluorometoxibenceno en los Ejemplos 15A-C. MS (ESI(-)) m/e 282 (M-H)-.
Ejemplo 320B
4-bromo-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-3-amina
Una solución de propan-2-ona oxima (810 mg, 1,1 mmol) en THF (50 ml) se trató con terc-butóxido potásico (1,23 g), se agitó a t.a. durante 30 min y después se trató con el ejemplo 320A (2,84 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min y después se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (20 ml), se trató con HCl al 5% (20 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se concentró a la mitad de su volumen dando como resultado un precipitado que se recogió por filtración. El sólido en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 10%-hexanos para dar 0,95 g del ejemplo 320B. MS (ESI(+)) m/e 297, 299 (M+H)+.
Ejemplo 320C
4-(4-aminofenil)-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15H por el Ejemplo 320B en el Ejemplo 15G. MS (ESI(+)) m/e 310 (M+H)+.
Ejemplo 320D
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,44 (s, 2H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,62-7,72(m, 3H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 515(M+H)+.
Ejemplo 321
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,44 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,45-7,72 (m, 7H), 8,04 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 497(M+H)+.
Ejemplo 322 N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil} -N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55-7,75 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 7,97,1,86 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 461(M+H)+.
Ejemplo 323
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 3-cloro-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,43 (s, 2H), 7,95-7,06 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H), 8,97 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 463(M+H)+.
Ejemplo 324
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 3-bromo-1-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,43 (s, 2H), 7,10-7,37 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,88 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 507(M+H)+.
Ejemplo 325
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,43 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, J = 9,15,9,15 Hz, 3H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,90-8,10 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 515(M+H)+.
Ejemplo 326
N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 320C y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,23 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,06 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,58-7,78 (m, 3H), 8,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 461(M+H)+.
Ejemplo 327
N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
Ejemplo 327A
2-(benciltio)-6-yodobenzonitrilo
Una suspensión de terc-butóxido potásico (1,12 g, 10,0 mmol) y fenilmetanotiol (1,24 g, 10 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 10 minutos antes del tratamiento con 2-fluoro-6-yodo-benzonitrilo (2,47 g, 10 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio y se filtró. La torta de filtro se recristalizó en hexanos para proporcionar 2,41 g (rendimiento del 53%) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 350,0 (M-H)-.
Ejemplo 327B
4-yodo-1,2-bencisotiazol-3-amina
El Ejemplo 327A (2,5 g, 7,1 mmol) se trató con cloruro de sulfurilo (1,0 M en diclorometano, 3,5 ml, 35,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de THF, se trató con amoniaco (7,0 M en metanol, 10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,2 g (rendimiento del 61%) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 274,8, 276.7 (M-H)-.
Ejemplo 327C
N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno, en el ejemplo 1B y el ejemplo 1A por el Ejemplo 327B en el ejemplo 1C. Además se usó PdCl2.dppf.CH2Cl2 en lugar de Pd(PPh3)4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,24 (s, 6H), 5,45 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,85 (s, 2H); MS (ESI(+)) m/e 389,0 (M+H)+.
Ejemplo 328
N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 3-cloro-1-isocianatobenceno, en el ejemplo 1B y el ejemplo 1A por el Ejemplo 327B en el ejemplo 1C. Además se usó PdCl2.dppf.CH2Cl2 en lugar de Pd(PPh3)4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,45 (s, 2H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,307,40 (m, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,97, 0,85 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H); MS (ESI(+)) m/e
395,0 (M+H)+. Ejemplo 329 N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno,
en el ejemplo 1B y el ejemplo 1A por el Ejemplo 327B en el ejemplo 1C. Además se usó PdCl2.dppf.CH2Cl2 en lugar de Pd(PPh3)4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3H),,5,45(s, 2H) 6,78-6,88 (m,1H) 7,05-7,25 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,56 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)+.
Ejemplo 330 N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el ejemplo 1A por el Ejemplo 327B en el ejemplo 1C. Además se usó
PdCl2.dppf.CH2Cl2 en lugar de Pd(PPh3)4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 6H), 7,97 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 375,0 (M+H)+.
Ejemplo 331 N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno,
en el ejemplo 1B y el ejemplo 1A por el Ejemplo 327B en el ejemplo 1C. Además se usó PdCl2.dppf.CH2Cl2 en lugar de Pd(PPh3)4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,45 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,507,60 (m, 5H), 7,97 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); MS (ESI(+)) m/e 429 (M+H)+.
Ejemplo 332 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 332A 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 149A por 4-bromo-2-fluoro-fenilamina en el Ejemplo 149B.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,32 (s, 12 H) 5,56 (s, 2 H) 6,72 (dd, J = 8,82, 7,80 Hz, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,18 (dd, J = 7,97, 1,19 Hz, 1 H). Ejemplo 332B
N-(2-fluoro-5-metilfenil)-N'-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina por el Ejemplo 332A en el Ejemplo 149A. MS (ESI(+)) m/e 389 (M+H)+.
Ejemplo 332C 7-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 26A en el Ejemplo 15F. MS (ESI(+))
m/e 278 (M+H)+. Ejemplo 332D N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1A por el Ejemplo 332B y el Ejemplo 332C,
respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3H), 6,77-6,81 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 12,21, 2,03 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,37 Hz, 1H); MS (ESI(+) m/e 412 (M+H)+.
Ejemplo 333 N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea Ejemplo 333A N-(3-clorofenil)-N'-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el
Ejemplo 332A y 1-cloro-3-isocianato-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 149A. MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+. Ejemplo 333B N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1A por el Ejemplo 333A y el Ejemplo 332C,
respectivamente, en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,79 (dd, J = 7,80, 4,07 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 11,36, 7,97 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 4H), 7,75 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 414 (M+H)+.
Ejemplo 334 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}-2-fluorofenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 334A 2-fluoro-6-yodo-3-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]benzonitrilo El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 1-metil-4-piperidinmetanol en el Ejemplo 75A.
MS (ESI(+)) m/e 375 (M+H)+. Ejemplo 334B 4-yodo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 334A en el Ejemplo 15F. MS (ESI(+))
m/e 387 (M+H)+. Ejemplo 334C N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}-2-fluorofenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 334B y el Ejemplo 5A en
el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,42-1,58 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,91-3,11 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,21 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,816,83 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,97,2,20 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 503 (M+H)+.
Ejemplo 335 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 334B en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300
MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 485 (M+H)+.
Ejemplo 336 N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 334B y 1
cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 505 (M+H)+.
Ejemplo 337
N-(4-{3-amino-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 334B y 1fluoro-2-metil-4-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,41-1,53 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 3H), 2,22 (s, 3H) 2,79 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,51 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,257,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 503 (M+H)+.
Ejemplo 338
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 338A
2-fluoro-6-yodo-3-(3-piridin-3-ilpropoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 3-piridinapropanol en el Ejemplo 75A. MS (ESI(+)) m/e 383 (M+H)+.
Ejemplo 338B
4-yodo-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 338A en el Ejemplo 15F. MS (ESI(+)) m/e 395 (M+H)+.
Ejemplo 338C
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,017,04 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 513 (M+H)+.
Ejemplo 339
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 338B en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,15-2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,77 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 493 (M+H)+.
Ejemplo 340
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1fluoro-4-isocianato)-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,07-2,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 7,80, 5,42 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,78, 2,71 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 565 (M+H)+.
Ejemplo 341
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,15-2,22 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 7,97, 5,26 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 5,43, 1,36 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 511 (M+H)+.
Ejemplo 342
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1fluoro-2-cloro-4-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,57 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,27 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 5,42, 1,36 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 531 (M+H)+.
Ejemplo 343
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13-2,22 (m, 2H), 3,05 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,14, 5,42 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 5,26, 1,19 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 547 (M+H)+.
Ejemplo 344
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 344A
2-fluoro-6-yodo-3-(3-piridin-4-ilpropoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanol por 4-piridinapropanol en el Ejemplo 75A. MS (ESI(+) m/e 382,9 (M+H)+.
Ejemplo 344B
4-yodo-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15E por el Ejemplo 344A en el Ejemplo 15F. MS (ESI(+) m/e 395 (M+H)+.
Ejemplo 344C
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 344B y 1fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,09-2,15 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 511 (M+H)+.
Ejemplo 345
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 344B en el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,07-2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,07, 1,70 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 493 (M+H)+.
Ejemplo 346
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-1H--indazol-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 344B y 1cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,13 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (m, J = 6,10, 2,03 Hz, 5H), 7,36 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,56 (m, J = 8,48 Hz, 3H), 7,73 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); MS (ESI(+) m/e 513 (M+H)+.
Ejemplo 347
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 347A
N-(4-bromo-2-hidroxifenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-etilanilina por 2-Amino-5-bromo-fenol en el ejemplo 149A. MS (ESI(+)) m/e 339 y 341 (M+H)+.
Ejemplo 347B
N-[4-bromo-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución del ejemplo 347A (68 mg, 0,2 mmol) en acetona (2 ml) se trató con K2CO3 (41 mg, 0,3 mmol) y MOM-Cl (0,023 ml, 0,3 mmol), se agitó a reflujo durante 2 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con agua. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se secó para dar 58 mg del ejemplo 347B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 6,78-6,83 (m, 1 H) 7,12-7,15 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 9,22 (d, J = 1,70 Hz, 1 H).
Ejemplo 347C
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-(metoximetoxi)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el ejemplo 44A por el ejemplo 347B en el ejemplo 44B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 3,47 (s, 3 H) 4,42 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,78-6,83 (m, 2 H) 7,08 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 9,26 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 11,72 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 436,2 (M+H)+.
Ejemplo 348 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-hidroxifenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 348A
N-(4-bromo-2-tetrahidro-2H-piran-2-ilfenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Una solución del ejemplo 347A (150 mg, 0,44 mmol) y dihidropirano (0,24 ml, 2,4 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se trató con TsOH (1 mg), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre EtOAc y una solución ac. sat. de NaHCO3. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%-hexanos para dar 190 mg de 348A.
Ejemplo 348B
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)-2-hidroxifenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 44A por el ejemplo 348A (190 mg, 0,4 mmol) en el ejemplo 44B, y después disolviendo el producto en bruto en metanol tratándolo con una gota de HCl 1 N y agitación a t.a. durante 12 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%-cloruro de metileno dio 14 mg de 348B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 6,77-6,81 (m, 2 H) 6,85 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1 H) 7,24-7,29 (m, 2 H) 8,02 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 10,14 (s, 1 H) 11,74 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 391,7 (M+H)+.
Ejemplo 349 N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea Ejemplo 349A N-(4-bromofenil)-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea Una solución de (3-amino-4-fluoro-fenil)-metanol (0,61 g, 4,3 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con 1-isocianato-4
bromobenceno (0,85 g, 4,3 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante una noche dando como resultado una suspensión espesa que se filtró para dar 1,43 g de 349 en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI(-)) m/e 336,9, 338,9 (M-H)+.
Ejemplo 349B N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 149A por el ejemplo 349A en los ejemplos 149B-C. 1H RMN (300 MHz,
DMSO-D6) δ ppm 4,33 (s, 2 H) 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 5,22 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) 6,79 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1 H) 6,95 (ddd, J = 8,1, 4,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,11-7,30 (m, 3 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,16 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H) 11,71 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 392,0 (M+H)+.
Ejemplo 350 N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea Ejemplo 350A 4-(4-aminofenil)-7-tien-3-il-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo ácido piridina-3-borónico por ácido tiofeno-3-borónico en los ejemplos
243D-E, y después siguiendo el procedimiento del ejemplo 352B. Fr = 0,24 (EtOAc). Ejemplo 350B N-[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 350A y
1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48-7,68 (m, 6 H) 7,73 (dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H) 11,96 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 494,0 (M+H)+.
Ejemplo 351 N[4-(3-amino-7-tien-3-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 350A y
1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,57-7,64 (m, 3 H) 7,72 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1 H) 11,84 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 458,1 (M+H)+
Ejemplo 352 N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea Ejemplo 352A 4-(4-nitrofenil)-7-piridin-4-il-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo ácido piridina-3-borónico por ácido piridina-4-borónico en los ejemplos
243D-E. A diferencia del ejemplo 243E únicamente se obtuvo una pequeña cantidad (aprox. 20%) del producto 352A reducido. MS (ESI(+)) m/e 332 (M+H)+. Ejemplo 352B 4-(4-aminofenil)-7-piridin-4-il-1H-indazol-3-amina
Una mezcla de 352A (370 mg, 1,1 mmol), hierro (374 mg) y NH4Cl (60 mg, 1,1 mmol) en etanol (20 ml), THF (10 ml) y agua (4 ml) se calentó a reflujo durante 5 h, se diluyó con THF (20 ml), se filtró a través de una capa de celite, lavándolo con etanol. El filtrado se concentró y el residuo se trituró en agua para dar 313 mg de 352A en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI(+)) m/e 302 (M+H)+.
Ejemplo 352C
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-fluoro-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,23 (d, J = 2,0 Hz, 3 H) 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,29 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,9 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 3,7 Hz, 2 H) 8,78 (s, 1 H) 8,85-8,92 (m, 2 H) 8,96 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 453,3 (M+H)+.
Ejemplo 353
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,02 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 2 H) 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 2 H) 9,11 (s, 1 H) 9,23 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 489,1 (M+H)+.
Ejemplo 354
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-cloro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,00-7,05 (m, 2 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 3,7 Hz, 2 H) 8,86 (d, J = 3,7 Hz, 2 H) 9,08 (s. ap, 2 H); MS (ESI(+)) m/e 455,2 (M+H)+.
Ejemplo 355
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 6,80-6,85 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 8,14-8,19 (m, 2 H) 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 8,82-8,89 (m, 2 H) 9,28 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 453,3 (M+H)+.
Ejemplo 356
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluorometilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,45 (s, 2 H) 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,42-7,47 (m, 1 H) 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,64-7,69 (m, 1 H) 7,71 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 8,03 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 8,99 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H) 11,98 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 507,2 (M+H)+.
Ejemplo 357
N-[4-(3-amino-7-piridin-4-il-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 352B y 1-fluoro-2-isocianato-4-trifluorometil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. Además, se usó DMF en lugar de CH2Cl2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,42-7,49 (m, 3 H) 7,65-7,71 (m, 4 H) 8,04
(dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,14-8,21 (m, 2 H) 8,82-8,90 (m, 2 H) 9,12 (s, 1 H) 9,23 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 507,7 (M+H)+. Ejemplo 358 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea Ejemplo 358A
5-fluoro-4-yodo-1H-indazol-3-amina El producto deseado se preparó sustituyendo el ejemplo 243A por 2,5-difluoro-benzonitrilo en el ejemplo 243B, y después sustituyendo 2-fluoro-6-yodo-benzonitrilo por el producto en el ejemplo 1A. MS (ESI(+) m/e 278 (M+H)+.
Ejemplo 358B N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-bromo-3-isocianatobenceno y el
Ejemplo 358B durante 1A, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,15-7,38 (m, 7 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 11,82 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 439,9, 441,9 (M+H)+.
Ejemplo 359 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1A por el Ejemplo 358B en los Ejemplos 1C y mediante purificación
como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 4,19 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,147,30 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H) 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5Hz, 2 H) 8,65 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 11,74 (s, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 376,1 (M+H)+.
Ejemplo 360 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianatobenceno y 1A por el
Ejemplo 358B, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) 7,27-7,32 (m, 3 H) 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,74 (s, 1 H) 8,86 (s, I H) 11,81 (s, 1 H).
Ejemplo 361
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4trifluorometilbenceno y 1A por el Ejemplo 358B, respectivamente y en los Ejemplos 1B-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,21 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1 H) 7,37-3,40 (m, 4 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,45-8,50 (m, 1H) 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 9,32 (s, 1 H) 11,81 (s a, 1 H); MS (EBI(+)) m/e 448,1 (M+H)+.
Ejemplo 362 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1A y 1B por el Ejemplo 358B y 5A, respectivamente en los Ejemplos
1C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 6,82 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 12,01 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 394,0 (M+H)+.
Ejemplo 363 N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno y
1A por el Ejemplo 358B, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,22 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,28-7,34 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,59-7,65 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 11,85 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 430,0 (M+H)+.
Ejemplo 364
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-4-isocianato-3trifluorometilbenceno y 1A por el Ejemplo 358B, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,23 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,45 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,66 (m, 3 H) 8,03 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H) 11,94 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 448,0 (M+H)+.
Ejemplo 365
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-cloro-3-isocianatobenceno y 1A por el Ejemplo 3588, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,02-7,05 (m, 1 H) 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,29-7,35 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,73-7,75 (m, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 12,01 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 396,0 (M+H)+.
Ejemplo 366
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-4-isocianato-3-metilbenceno y 1A por el Ejemplo 358B, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,22 (d, J = 1,7 Hz, 3 H) 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) 7,21-7,40 (m, 6 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,71 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 12,01 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 396,0 (M+H)+.
Ejemplo 3 67
N-[4-(3-amino-5-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-cloro-4-isocianatobenceno y 1A por el Ejemplo 358B, respectivamente en los Ejemplos 1B-C y mediante purificación como en el ejemplo 3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,24 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,30-7,39 (m, 5 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,82-7,85 (m, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 11,99 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 414,0 (M+H)+.
Ejemplo 368 N-[4-(3-amino-7-bromo-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo por 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo y 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno en los Ejemplos 1A-C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,22 (s, 1 H) 12,08 (s a, 1 H); MS (ESI(+)) m/e 453,9,455,9 (M+H)+.
Ejemplo 369
ácido 3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoico
Ejemplo 369A
4-(4-aminofenil)-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 15F por 2-fluoro-6-benzonitrilo en el ejemplo 15G, y después sustituyendo 2-fluoro-6-benzonitrilo por el producto en el ejemplo 1A. MS (ESI(+)) m/e 225 (M+H)+.
Ejemplo 369B
3-amino-4-(4-aminofenil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo Una solución a -78 ºC de 369A (100 mg, 0,45 mmol) en THF (6 ml) se trató con LDA (0,245 ml, solución 2 M en heptano, 0,49 mmol), se agitó a -50 ºC durante 15 minutos, se trató con (Boc)2O sólido (98 mg, 0,45 mmol). La reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 2 h, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con EtOAc al 75:hexanos y después con metanol al 8%:CH2Cl2 para dar 62 mg de 369B. MS (ESI(+)) m/e 325 (M+H)+.
Ejemplo 369C
3-[({[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoato de metilo
Una solución a 0 ºC de éster metílico del ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (29 mg, 0,17 mmol) en THF (4 ml) se trató con trietil amina (0,026 ml) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (38 mg), se agitó a 0 ºC durante 45 min, después se trató con una solución del ejemplo 396B (56 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) seguido de 0,026 ml más de Et3N. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente, se agitó durante una noche, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar 98 mg de éster terc-butílico del ácido 3-amino-4-{4-[3-(2-fluoro-5-metoxicarbonil-fenil)ureido]-fenil}-indazol-1-carboxílico. Este compuesto se disolvió en CH2Cl2 (2 ml), se enfrió a 0 ºC, se trató con TFA (1 ml), se agitó a 0 ºC durante 45 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. ajustando el pH a 8-9 y después se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con EtOAc y después con metanol al 12%:CH2Cl2 para dar 30 mg de 369C en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+.
Ejemplo 369D
ácido 3-[{[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]amino}carbonil)amino]-4-fluorobenzoico
Una solución de 369C (20 mg, 0,05 mmol) en metanol (1 ml) se trató con una solución de NaOH 911 mg) en agua (1 ml), se agitó a reflujo durante 7 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a un pH de 3 con HCl 1 N, y el sólido resultante se recogió por filtración para dar 17 mg de 369D. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,34 (s a, 2 H) 6,79 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1 H) 7,24-7,28 (m, 2 H) 7,34-7,43 (m, 3 H) 7,60-7,64 (m, 3 H) 8,77 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 8,85 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H) 11,72 (s a, 1 H) 13,00 (s a, 1 H).
Ejemplo 370
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A por el Ejemplo 182A en el Ejemplo 5B. MS (ESI(+)Q1MS m/z 376 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 6,78-6,84 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,65, 1,19 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,67 (d, J-8,82 Hz, 2 H) 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J = 7,80, 2,37 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,19 (s, 1 H)
Ejemplo 371
N-[2-({3-amino-4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]carbonil)amino)fenil]-1H-indazol-7-il}oxi)etil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G por el Ejemplo 178A en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)Q1MS m/z 499 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,99 (s, 3 H) 3,44 (c, J = 5,61 Hz, 2 H) 4,23 (t, J = 5,61 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,49 Hz, 1 H) 6,79 (td, J = 8,58, 2,18 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,13-7,17 (m, 2 H) 7,29-7,34 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 8,42 Hz, 2 H) 7,51 (dt, J = 11,93, 2,30 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8,73 Hz, 2 H) 8,85 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H)
Ejemplo 372
N-(4-{3-amino-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-1H-indazol-4-il}fenil)-N'-[4-fluoro-3-(tritluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 248B y 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI(+)Q1MS m/z 531 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,15-2,20 (m, 2 H) 2,86 (d, J = 5,09 Hz, 6 H) 3,34-3,41 (m, 2 H) 4,22 (t, J = 5,76 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,45 (t, J = 9,83 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,63-7,69 (m, 1 H) 8,04 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 9,18 (s, 1 H)
Ejemplo 373
N-[4-(1-acetil-3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea Ejemplo 373A
1-acetil-4-yodo-1H-indazol-3-amina
Una solución del ejemplo 1A (215 mg, 0,83 mmol), anhídrido acético (0,086 ml) y 18-corona-6 (438 mg) en CH2Cl2 (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexano:EtOAc para dar 110 mg de 373A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,53 (s, 3 H) 6,01 (s, 2 H) 7,26 (t, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 8,48 Hz, 1 H).
Ejemplo 373B
N-[4-(1-acetil-3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A por el Ejemplo 373A en el Ejemplo 5B. MS (ESI(-)QIMS m/z 416 (M-H)-; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,57-7,64 (m, 3 H) 8,00 (dd, J = 7,63, 1,87 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H)
Ejemplo 374
N-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(4-bromo-3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 15G y 1-fluoro-3isocianatobenceno por el Ejemplo 26B y 1-bromo-4-isocianato-2-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 15H. MS (ESI (+)): m/e 456 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 6,74 (dd, J = 7,80, 4,41 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 11,19, 7,80 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,44-7,49 (m, 2 H) 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,80 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H).
Ejemplo 375
N-[4-(3-amino-1-fenil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 375A
2-(4-yodo-1-fenil-1H-indazol-3-il)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una mezcla de 162A (940 mg), ácido fenil borónico (590 mg), acetato cúprico (440 mg), trietilamina (0,674 ml) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para dar 770 mg de 375A. MS (ESI(+)) m/e 466,1 (M+H)+. Ejemplo 375B
4-yodo-1-fenil-1H-indazol-3-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 162B por 375A en el ejemplo 162C. MS (ESI(+)) m/e 336,1 (M+H)+.
Ejemplo 375C
N-[4-(3-amino-1-fenil-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A por el Ejemplo 375B en el Ejemplo 5B. MS (ESI(+)Q1MS m/z 452 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 4,75 (s, 2 H) 6,83 (m, 1 H) 6,97 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1 H) 7,26 (t, J = 7,29 Hz, 1 H) 7,43-7,47 (m, 3 H) 7,50-7,55 (m, 2 H) 7,61-7,74 (m, 5 H) 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H)
Ejemplo 376
N-{4-[3-amino-7-(3-piridin-3-ilpropoxi)-1H-indazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 338B y 1fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno, respectivamente, en los Ejemplos 1B-C. MS (ESI(+)Q1MS m/z 511 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,14-2,1,8 (m, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) 4,14 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 6,77-6,84 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,70-7,73 (m, 1 H) 8,01 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H).
Ejemplo 377
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A y 5A por el Ejemplo 182A y N-fenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]urea respectivamente, en el Ejemplo 5B. MS (ESI(+)Q1MS m/z 344 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5,33 (s, 2 H) 6,97 (t, J = 7,29 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 8,31, 1,19 Hz, 1 H) 7,28 (t, J = 7,97 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,48 (d, J = 7,46 Hz, 2 H) 7,59 (m, 4 H) 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 11,38 (s, 1 H)
Ejemplo 378
N-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1A y 5A por el Ejemplo 182A y N-(3-trifluorometilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea respectivamente, en el Ejemplo 5B. MS (ESI(+)Q1MS m/z 412 (M+H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7,33 (dd, J = 7,97, 4,58 Hz, 2 H) 7,55-7,58 (m, 3 H) 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,67 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H).
Ejemplo 379
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 3-isocianato-tiofeno en los Ejemplos 5A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,33 (s, 2 H) 6,78 (dd, J = 5,59, 2,20 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J = 5,09, 1,36 Hz, 1 H) 7,24-7,28 (m, 2 H) 7,29-7,33 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,45 (dd, J = 5,09, 3,39 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,78 (s, 1 H) 8,99 (s, 1 H) 11,70 (s, 1 H); MS (ESI (+)) m/e 350 (M+H)+.
Ejemplo 380
N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-ciclopentilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por isocianato-ciclopentano en los Ejemplos 5A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,31-1,45 (m, 2 H) 1,47-1,71 (m, 4 H) 1,77-1,93 (m, 2 H) 3,894,00 (m, 1 H) 4,31 (s, 2 H) 6,21 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 5,59, 2,20 Hz, 1 H) 7,22-7,27 (m, 2 H) 7,32 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 11,68 (s, 1 H). MS (ESI (+)) m/e 336 (M+H)+.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de fórmula (II)
    5 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que
    X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo,
    10 heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi, (NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; L se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n y CH2C(O)NR7, en la que m y n
    15 son independientemente 0 ó 1, y en la que cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido al anillo sustituido con R3 y R4; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, ariloxi, arilalquilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro
    20 y -NRcRd; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y heterociclilsulfonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
    25 en la que el arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillos bicíclico o tricíclico condensados en el que uno o más de los anillos condensados son un grupo a-fenilo, en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo,
    30 alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo; en la que el segundo grupo arilo, y la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos
    35 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más anillos son un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
    40 en la que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo;
    45 en la que el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo; el cicloalquilo es un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a
    doce átomos de carbono, en la que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, - NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es CH2C(O)NR7.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es O y L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado entre el grupo que consiste en
    N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3 -metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5,-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-fenoxifenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(4-morfolinilmetil)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea; N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-(4-{3-amino-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-{3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il}fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil] -N-(4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metoxifenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metoxifenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometoxi)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea;
    N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-etilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metoxifenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-fenilurea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metil-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-metoxi-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-[4-(3-amino-7-fluoro-1,2-bencisoxazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(3-bromofenil)urea; N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea; y N-{4-[3-amino-7-(trifluorometoxi)-1,2-bencisoxazol-4-il]fenil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, (NRaRb)alcoxi, (NRaRb)alquenilo, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)carbonilalquenilo y (NRaRb)carbonilalquilo.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S y L es (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo que consiste en
    N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea; N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea; y N-[4-(3-amino-1,2-bencisotiazol-4-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir una proteína quinasa en un paciente que tiene una necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar cáncer en un paciente que tiene la necesidad reconocida de tal tratamiento en el que el compuesto se tiene que administrar al paciente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un inhibidor de proteína quinasa.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un agente anti-cáncer.
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