CN1826324B - 吲唑、苯并异*唑和苯并异噻唑激酶抑制剂 - Google Patents

吲唑、苯并异*唑和苯并异噻唑激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物可用于抑制蛋白酪氨酸激酶。本发明还公开了制备式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的组合物以及利用这些化合物的治疗方法。

Description

吲唑、苯并异*唑和苯并异噻唑激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及可用于抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及利用所述化合物治疗的方法。
发明背景
蛋白酪氨酸激酶(PTK)催化细胞蛋白质特定酪氨酸残基磷酸化。这些底物蛋白(通常本身是酶)的翻译后修饰起分子开关作用，调节细胞增殖、激活或分化。在许多疾病状态中观测到异常或过度的PTK活性，包括良性和噁性增殖疾病以及不适当激活免疫系统导致的疾病(例如自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥和移植物抗宿主病。此外，内皮细胞特异性受体PTK(例如KDR和Tie-2)介导血管生成过程，由此参与支持癌症的发展以及其它涉及不适当血管形成的疾病(例如糖尿病视网膜病、老年性黄斑变性引起的脉络膜新生血管、银屑病、关节炎、早产儿视网膜病和婴儿血管瘤)的发展。
因此需要鉴定特异性抑制信号传导和细胞增殖的有效小分子化合物，这些化合物通过调节酪氨酸激酶的活性来调节异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。具体地讲，鉴定特异性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物将是有益的，所述酪氨酸激酶功能是血管生成过程或形成血管高渗透性所必需的，血管高渗透性导致水肿、腹水、漏出液、渗出液和大分子外渗、水肿、基质沉积以及相关疾病。
发明概述
在本发明主要实施方案中提供下式(I)化合物或其治疗上可接受的盐：
Figure S04820568420060210D000021
其中
A选自吲哚基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基；
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)炔基、(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3、R4和R5各自独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和LR6；前提条件是R3、R4和R5中至少两个基团不是LR6；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立为0或1，其中各个基团由其左端连接A；
R6选自氢、芳基、环烷基、杂环基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其中1，3-苯并间二氧杂环戊烯基可以任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；
R7和R8独立选自氢和烷基；
R9选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟基烷基和(NRaRb)烷基；
Ra和Rb独立选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基；
Rc和Rd独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(II)化合物或其治疗上可接受的盐：
Figure S04820568420060210D000031
其中
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3和R4独立选自氢、烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立为0或1，其中各个基团由其左端连接R3和R4取代的环；
R7和R8独立选自氢和烷基；
R9选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟基烷基和(NRaRb)烷基；
R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRcRd；
Ra和Rb独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；
Rc和Rd独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中X为O，A、R1、R2、R3、R4和R5为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中X为S，A、R1、R2、R3、R4和R5为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中X为NR9；A、R1、R2、R3、R4、R5和R9为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；R9选自氢和烷基；Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；R9选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的环烷基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mH(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基为环戊基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的环烷基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基为环戊基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的环烷基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；R9选自氢和烷基；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为环烷基，其中所述环烷基为环戊基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；R9选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的杂环基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，其中所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为O；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基为噻吩基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的杂环基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为S；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基为噻吩基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6是任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的杂环基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9为式(I)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烯基；R3和R4独立选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R7和R8为氢；R9选自氢和烷基；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(I)化合物：其中A为苯基；X为NR9；R5为LR6；R6为杂环基，其中所述杂环基为噻吩基；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1和R2独立选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8为氢；R9选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，该组合物包含式(I)化合物或其治疗上可接受的盐以及治疗上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制经确认的需要这种治疗的患者的蛋白激酶的方法，该方法包括给予所述患者治疗上可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗经确认的需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗上可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中L为CH2C(O)NR7；X、R1、R2、R3、R4、R7、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7为氢；R9选自氢和烷基；R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7为氢；R9选自氢和烷基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7为氢；R9选自氢和烷基；R10和R11独立选自氢、烷基、卤基和卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L、R1、R2、R3、R4、R9、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9选自烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟基烷基和(NRaRb)烷基；Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1、R2、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一选自氢和卤基，另一个则选自羟基、羟基烷基和(NRaRb)烷基；Ra、Rb、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一选自氢和卤基，另一个则选自羟基、羟基烷基和(NRaRb)烷基；R3和R4之一为氢，另一个则选自烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRcRd；Ra和Rb独立选自氢和烷基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7、R8和R9为氢；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRcRd；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7、R8和R9为氢；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7、R8和R9为氢；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷基、卤基和卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7和R8为氢；R9为烷基；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRcRd；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7和R8为氢；R9为烷基；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R7和R8为氢；R9为烷基；R4选自氢和卤基；R10和R11独立选自氢、烷基、卤基和卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为卤基；R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为卤基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9，L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n为0，R7和R8为氢，R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基烷氧基；R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9，L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n为0，R7和R8为氢，R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基烷氧基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9，L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n为0，R7和R8为氢，R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基烷氧基，其中所述杂环基选自吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、任选被氧代取代的吡咯烷基、和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)烷氧基；Ra、Rb、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)烷氧基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)烷氧基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基，其中所述芳基为苯基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基，其中所述杂环基为噻吩基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基烷基；R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基烷基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为芳氧基烷基，其中所述芳基是任选被卤基取代的苯基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基，其中所述杂环基选自吡啶基和噻吩基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基烷基，其中所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基，其中所述哌嗪基任选被烷基取代；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则为杂环基氧基烷基，其中所述杂环基为吡啶基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自烷氧基、烷氧基烷氧基和烷基；R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2之一为氢，另一个则选自烷氧基、烷氧基烷氧基和烷基；R3和R4独立选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3和R4之一为氢，另一个则选自烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3和R4之一为氢，另一个则选自烷氧基烷氧基、烷基、卤基、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3和R4为氢；R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3和R4为氢；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氨和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为NR9；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R7和R8为氢；R9为氢；R1和R2为氢；R3和R4为烷基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Rc和Rd独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中R1和R2独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基烯基和(NRaRb)羰基烷基；X、L、Ra、Rb、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L、R1、R2、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRaRb；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1为杂环基烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRaRb；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1为杂环基烷氧基，其中所述杂环基为吗啉基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为O；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1选自烷氧基、烷基、卤基和卤代烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L、R1、R2、R3、R4、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11为式(II)中的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRaRb；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷基、卤基和卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1为杂环基烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRaRb；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1为杂环基烷氧基，其中所述杂环基为吗啉基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的式(II)化合物：其中X为S；L为(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n为0；R1选自烷氧基、烷基、卤基和卤代烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8为氢；R10和R11独立选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基为苯氧基；Ra和Rb独立选自氢和烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，该组合物包含式(II)化合物或其治疗上可接受的盐以及治疗上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制经确认的需要这种治疗的患者的蛋白激酶的方法，该方法包括给予所述患者治疗上可接受量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗经确认的需要这种治疗的患者的癌症的方法，该方法包括给予所述患者治疗上可接受量的式(II)化合物或其治疗上可接受的盐。
发明详述
本文中所有的出版物、公告专利和专利申请都通过引用结合到本文。
除非上下文中有其它明确说明，否则本文使用的“一种”和“所述”包含“多种”含义。
本说明书使用的以下术语具有下面指出的含义：
本文使用的术语“烯基”是指1-6个碳原子的直链或支链基团，其中含至少一个碳碳双键。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接母体分子的烷基。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个烷氧基连接母体分子的烷氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指至少一个烷氧基取代的烷基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接母体分子的烷氧基。
本文使用的术语“烷基”是指衍生自1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。本发明的优选烷基有1-3个个碳原子。最优选的烷基为甲基和乙基。
本文使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基连接母体分子的烷基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基连接母体分子的烷基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基、或者一个或多个稠环为苯基的二环或三环稠合环系。二环稠合环系的例子有稠合本文定义的单环环烯基、本文定义的单环环烷基或另一个苯基的苯基。三环稠合环系的例子有稠合本文定义的单环环烯基、本文定义的单环环烷基或另一个苯基的二环稠合环系。芳基包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明芳基可以任选被1-5个独立选自以下取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、另一个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；其中所述另一个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基和芳氧基的芳基部分、杂环基和杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1-5个独立选自以下基团取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和氧代。
本文使用的术语“芳基烷基”是指被至少一个芳基取代的烷基。
本文使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基连接母体分子的芳基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基连接母体分子的芳基。
本文使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接母体分子的芳基。
本文使用的术语“芳氧基烷基”是指通过烷基连接母体分子的芳氧基。
本文使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基连接母体分子的芳基。
本文使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文使用的术语“氰基”是指-CN。
本文使用的术语“环烯基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的非芳族环系或二环环系，其中各个5元环有一个双键，各个6元环有1-2个双键，各个7-8元环有1-3个双键，各个9-10元环有1-4个双键。环烯基的例子包括但不限于环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的饱和单环、二环或三环烃环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚基和金刚烷基。
本发明环烷基可以任选被1-5个独立选自以下取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代。
本文使用的术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接母体分子的卤代烷基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被1-4个卤素原子取代的烷基。
本文使用的术语“卤代烷基磺酰基”是指通过磺酰基连接母体分子的卤代烷基。
本文使用的术语“杂环基”是单环、二环或三环环系，其中一个或多个环是含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元环。例如单环环系有任何含一个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-4元环；或含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元环。所述3-4元环没有双键，5元环有0-2个双键，6-7元环有0-3个双键。单环环系的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷、吖庚因、氮丙啶、二吖庚因、1，3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑和三硫杂环己烷。例如二环环系有稠合苯环、本文定义的单环环烷基、本文定义的单环环烯基或另一个单环杂环基的任何以上单环环系。二环环系的代表性例子包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二噁英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、肉啉、二氢苯并咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、萘啶、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、酞嗪、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉和噻喃并吡啶。例如三环环系有稠合苯环、本文定义的单环环烷基、本文定义的单环环烯基或另一个单环杂环基的任何以上二环环系。三环环系的代表性例子包括但不限于吖啶、咔唑、咔啉、氧芴、硫芴、萘并呋喃、萘并噻吩、二苯并[b，e][1，4]二噁英、吩嗪、吩噻噁、吩噁嗪、吩噻嗪、噻蒽、噻吨和呫吨。杂环基可以通过基团中的碳或氮原子连接到母体分子。
本发明杂环基可以任选被1-5个独立选自以下取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、另一杂环基、杂环基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；其中芳基、所述芳基烷氧基、芳基烷基和芳氧基的芳基部分、第二个杂环基、以及杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1-5个独立选自以下基团取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硝基和氧代。
本文使用的术语“杂环基烯基”是指至少一个杂环基取代的烯基。
本文使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基连接母体分子的杂环基。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指至少一个杂环基取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子连接母体分子的杂环基。
本文使用的术语“杂环基氧基烷基”是指至少一个杂环基氧基取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基磺酰基”是指通过磺酰基连接母体分子的杂环基。
本文使用的术语“羟基”是指-OH。
本文使用的术语“羟基烷氧基”是指通过烷氧基连接母体分子的羟基。
本文使用的术语“羟基烷基”是指至少一个羟基取代的烷基。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2
本文使用的术语“-NRaRb”表示Ra和Rb两个基团通过氮原子连接母体分子部分。Ra和Rb独立选自氢、烯基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基，其中芳基、所述芳基烷基和芳基羰基的芳基部分、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基的杂环基部分可以进一步任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氧代。
本文使用的术语“(NRaRb)烯基”是指被至少一个-NRaRb取代的烯基。
本文使用的术语“(NRaRb)烷氧基”是指通过烷氧基连接母体分子的-NRaRb。
本文使用的术语“(NRaRb)烷基”是指被至少一个-NRaRb取代的烷基。
本文使用的术语“(NRaRb)炔基”是指被至少一个-NRaRb取代的炔基。
本文使用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基连接母体分子的(NRaRb)。
本文使用的术语“(NRaRb)羰基烯基”是指被至少一个(NRaRb)羰基取代的烯基。
本文使用的术语“(NRaRb)羰基烷基”是指被至少一个(NRaRb)羰基取代的烷基。
本文使用的术语“-NRcRd”是指Rc和Rd两个基团通过氮原子连接母体分子部分。Rc和Rd独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中芳基、芳基烷基的芳基部分、杂环基、以及杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷基、氰基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氧代。
本文使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被至少一个-NRcRd取代的烷基。
本文使用的术语“氧代”是指＝O。
本文使用的术语“磺酰基”是指-SO2
本发明化合物可以为治疗上可接受的盐。本文使用的术语“治疗上可接受的盐”是指本发明化合物的盐或两性离子形式，它们在水或油中是可溶解或可分散的，适合治疗治病而不会产生过度毒性、刺激和过敏反应；具有合理的受益/风险比，并且可有效用于预定用途。所述盐的制备可以在化合物的最终分离和提纯期间制备，或者通过-NRaRb基团与合适的酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，本发明化合物中-NRaRb可以用以下试剂季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；苄基溴和苯乙基溴。可用于制备治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸。
本发明化合物还可为治疗上可接受的前体药物。术语“治疗上可接受的前体药物”是指这样的前体药物或两性离子：适合与患者组织接触而不没有过度的毒性、刺激和过敏反应，具有合理的受益/风险比，并且可有效用于预定用途。术语“前体药物”是指可在体内快速转化(例如在血液中水解)为式(I)或(II)的母体化合物的化合物。
对于治疗用途来讲，当治疗有效量的式(I)或式(II)化合物及其治疗上可接受的盐可以原化合物给药时，也可以药用组合物给予活性成分。因此，本发明进一步提供药用组合物，该组合物包含治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或它们的治疗上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)和(II)的化合物及其治疗上可接受的盐在上文中介绍。所述载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的：与制剂中其它成分相容，并且不危害其接受者。根据本发明的另一方面，还提供一种制备药学制剂的方法，该方法包括将式(I)或式(II)化合物或它们的治疗上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
药用制剂可以为单元剂型，每单元剂量包含预定量的活性成分。这样的单元可以包含例如0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg式(I)或式(II)化合物，这取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和一般健康状况，或者药用制剂可以为每剂含有预定量活性成分的单元剂型。优选的单元剂量制剂包含以上列举的日剂量或分剂量或者其合适比例的活性成分。此外，这样的药用制剂可以通过药学领域公知的任何方法制备。
药学制剂制备为通过任何适当给药途径的制剂，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻内、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道、或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。这样的制剂可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如将活性成分与载体或或赋形剂结合。此外，本发明化合物可以利用常规给药技术(例如动脉内支架)给予。
适合口服的药学制剂可以为离散单元(例如胶囊剂或片剂)；散剂或粒剂；为水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂；食用泡沫剂(foams orwhips)；或者水包油的液体乳剂或油包水的乳剂。
例如对于以片剂或胶囊剂形式口服给予，活性药物组分可以与口服的药学上可接受的无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。如下制备散剂：将化合物粉碎至适当的细小粒径，然后与经过类似粉碎的药学载体(例如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合。还可以包含调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如下制备胶囊剂：按照上述方法准备粉末状混合物，填充到成形的明胶外壳。在填充操作前，可以将助流剂和润滑剂(例如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加入粉末状混合物。当胶囊一起食用时，胶囊本身中还可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善药物的利用率。
此外，当要求或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。分解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
例如如下配制片剂：制备备粉末状混合物，造粒或预制片(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，然后压制为片剂。将适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或和吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合制备粉末状混合物。可以如下将粉末状混合物造粒：用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)、或者纤维素或聚合材料的溶液)润湿，然后使其通过筛网。在替代的造粒方法中，可以将粉末状混合物通过压片机，结果是所形成的有缺陷的片破碎为颗粒。可以加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑颗粒，预防它粘附制片模具。然后将润滑后的混合物压制为片剂。本发明化合物还可与自由流动的惰性载体混合，直接压制为片剂而无需造粒或预制片步骤。可以提供包括虫胶密封涂层、糖或聚合材料涂层以及蜡光泽涂层的透明或不透明保护性涂层。这些涂层中可以加入染料以区别不同的单元剂量。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以制备为剂量单元剂型，这样特定数量中包含预定量的化合物。可以如下制备糖浆剂：将化合物溶于适当调味的水性溶液，而酏剂的制备采用无毒溶媒。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
在适当的时候，口服剂量单元制剂可以制备为微胶囊。制剂还可以制备为延长或持续释放制剂，例如将微粒材料用聚合物、蜡等涂覆或包埋。
式(I)和(II)的化合物及其治疗上可接受的盐还可以脂质体给药系统给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以用不同的磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂胆碱)制备。
还可以利用单克隆抗体作为单独的载体给予式(I)和(II)的化合物及其治疗上可接受的盐，其中化合物分子与单克隆抗体偶合。化合物还可以偶合易溶的聚合物，聚合物作为靶向药物载体。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰基(palitoyl)取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可以与用于实现控制释放药物的生物可降解类聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsiloncaprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联水凝胶或水凝胶的两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药用制剂可以为不连续的贴剂，用于和接受者的表皮保持长时间紧密接触。例如，活性成分可以从贴剂通过离子电渗疗法给药，一般描述参见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适合局部给药的制剂可以配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼或其它外部组织(例如口和皮肤)，使用的制剂优选为局部用软膏或乳膏。在配制为软膏时，活性成分可以与具有蜡或水混溶性的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以用水包油乳膏基质或油包水基质配制为乳膏。
适合局部给予眼的药学制剂包括眼滴剂，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是水性溶剂。
适合口中局部给药的药学制剂包括糖锭、锭剂和含漱剂。
适合直肠给药的药学制剂可以为栓剂或灌肠剂。
适合鼻内给药且载体为固体的药学制剂包括粒径为例如20-500微米的流动粉末(course powder)，通过鼻吸方式给药，即将装粉末的容器靠近鼻子，通过鼻孔快速吸入。作为鼻喷雾剂或鼻滴剂给药且载体为液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。
适合吸入给药的药学制剂包括微粒粉剂或喷雾剂，它们可以通过不同类型的压力计量气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
适合阴道给药的药学制剂可以为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适合胃肠外给药的药学制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其中包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预定接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其中可包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以是单位剂量或多剂量的容器，例如密封的安瓿和小瓶，可以贮存于冷冻干燥条件下，只需要在临用前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临时配制使用的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌的散剂、粒剂和片剂制备。
应当理解的是除了以上具体提到的成分外，制剂可以包括本领域认为适合所讨论制剂类型的其它常规助剂，例如适合口服给药的助剂可以包括调味剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的明确的疾病及其严重程度、制剂的性质以及给药途径，最终由临床医生或兽医判断确定。但是，用于治疗肿瘤生长(例如结肠癌或乳腺癌)的式(I)或式(II)化合物的有效量通常为每天0.1-100mg/kg接收者(哺乳动物)体重，更常见的是每天1-10mg/kg体重。
本发明化合物及其治疗上可接受的盐可以单独使用或者与用于治疗上述疾病的其它药物联合使用。具体地讲，在抗癌治疗中，设想联合其它化疗药物、激素药物或抗体药物，以及联合外科手术和放疗。由此，本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)或式(II)化合物或其治疗上可接受的盐，并且使用至少一种其它癌症治疗方法。本发明联合疗法优选包括给予至少一种其它药学活性药物，优选抗肿瘤药。式(I)或式(II)化合物与其它药学活性药物可以一起或单独给药，单独给药时，可以同时或以任何顺序序贯给药。需要选择式(I)或式(II)化合物和其它药学活性药物的剂量及相对给药时间以实现所需的联合治疗效果。
式(I)或式(II)化合物或它们的治疗上可接受的盐与至少一种其它癌症疗法可以伴随或序贯方式联合使用，与这样的其它抗癌疗法进行任何治疗上合适的联合。在一个实施方案中，其它抗癌疗法是至少一种其它化学疗法，化学疗法包括给予至少一种抗肿瘤药物。式(I)或式(II)化合物或它们的治疗上可接受的盐与其它抗肿瘤药物的联合给药可以根据本发明用(1)包括两种化合物的单一组合物或(2)各自包含一种化合物的独立药用组合物伴随给药。或者，联合疗法可以序贯方式分别给药，其中首先给予一种抗肿瘤药，然后给予另一种抗肿瘤药，反之亦然。这样的序贯给药的间隔时间可以较短或较长。
抗肿瘤药可能以细胞周期特异性方式引起抗肿瘤效果，即抗肿瘤药是阶段特异性的并作用在细胞周期的特定阶段，或者结合DNA，也可能以非细胞特异性方式作用，即抗肿瘤药是非细胞特异性的，通过其它机制作用。
可与式(I)或(II)的化合物和盐联合应用的抗肿瘤药包括：
(1)细胞周期特异性抗肿瘤药，包括但不限于双萜类例如紫杉醇及其类似物多西他赛；长春花属生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；表鬼臼脂素类，例如依托泊苷和替尼泊苷；氟嘧啶类，例如5-氟尿嘧啶和氟脱氧尿苷；抗代谢物，例如别嘌呤醇、氟达拉滨(fludurabine)、甲氨蝶呤、克拉屈滨(cladrabine)、阿糖胞苷、颈基嘌呤和硫鸟嘌呤；喜树碱类，例如9-氨基喜树碱、伊立替康、托泊替康、CPT-11、以及7-(-4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的不同旋光形式；
(2)细胞毒素化疗剂，包括但不限于烷基化剂，例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、六甲蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和达卡巴嗪；抗肿瘤的抗生素，例如阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D(dacttainomycin)和光辉霉素；铂配位络合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；
(3)其它化疗药物，包括但不限于抗雌激素药，例如他莫昔芬(tomixefen)、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；progesterogen，例如醋酸甲地孕酮；芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦；抗雄激素药，例如氟他胺、尼鲁米特、必卡他胺和醋酸环丙孕酮；LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和luprolide；睾丸激素5α-二氢还原酶抑制剂，例如非那雄胺；金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他；抗孕激素药；尿激酶血纤蛋白溶解酶原活化剂受体功能抑制剂；生长因子功能抑制剂，例如肝细胞生长因子功能的抑制剂；erb-B2、erb-B4、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR和TIE-2(不是本发明介绍的VEGFR和TIE-2抑制剂))；以及其它酪氨酸激酶抑制剂，例如CDK2抑制剂和CDK4抑制剂。
测定生物活性
化合物体外抑制这些蛋白激酶的效能可以通过以下介绍的方法确定。
通过受试化合物相对对照化合物抑制外源性底物磷酸化的数量，可以确定本发明化合物的效能(z.Songyang等，Nature.373：536-539)。
用杆状病毒体系制备KDR酪氨酸激酶：
人KDR细胞内结构域(aa 789-1354)的编码序列利用从HUVEC细胞分离的cDNA通过PCR生成。同样将poly-His6序列引入此蛋白的氮端。将此片段克隆到转染载体pVL 1393的Xba 1和Not 1位点。利用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染产生重组杆状病毒(BV)。空斑纯化重组BV，通过Western分析验证。对于蛋白的生成，SF-9细胞在SF-900-II培养基中以2×106/ml生长，以0.5空斑形成单位/细胞(MOI)感染。感染48小时后收获细胞。
提纯KDR
将50ml Triton X-100溶胞缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，137mMNaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑肽酶，1μg/ml亮肽素)加入由1L细胞培养物获得的细胞沉淀，使(His)6KDR(aa789-1354)表达性SF-9细胞溶解。在4℃以19,000rpm在Sorval SS-34转子中离心溶胞产物30min。将细胞溶解产物应用到5ml NiCl2螯合琼脂糖柱，用50mM HEPES pH7.5、0.3NaCl平衡。用含0.25M咪唑的相同缓冲液洗提KDR。利用SDS-PAGE和测量激酶活性的ELISA分析法(见下文)分析柱馏分。使纯化的KDR交换到25mM HEPES pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT缓冲液，在-80℃储存。
本发明化合物抑制KDR的IC50为约0.003μM至约40μM。优选化合物抑制KDR的IC50为约0.003μM至约0.1μM。
人Tie-2激酶的制备和提纯
人Tie-2细胞内结构域的编码序列(aa775-1124)利用从人胎盘分离的cDNA作为模板通过PCR生成。在氮端引入poly-His6序列。将此构建物克隆到转染载体pVL 1939的Xba 1和Not 1位点。利用BaculoGold转染试剂(PharMingen)通过共转染产生重组BV。空斑纯化重组BV，通过Western分析验证。对于蛋白的生成，SF-9昆虫细胞在SF-900-II培养基中以2×106/ml生长，以0.5MOI感染。按照类似用于KDR的方法提纯在筛选中使用的His标记的激酶。
人Flt-1酪氨酸激酶的制备和提纯
使用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。将编码poly-His6的核苷酸序列放置到编码人Flt-1的完整细胞内激酶结构域(氨基酸786-1338)的核苷酸区域的5′端。编码激酶结构域的核苷酸序列利用从HUVEC细胞分离的cDNA库通过PCR生成。组氨酸残基使得能够按照用于KDR和ZAP70的类似方法亲和纯化蛋白。SF-9昆虫细胞以0.5感染复数感染，在感染48h后收获。
EGFR酪氨酸激酶来源
EGFR购自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μL)，EGF配体来自Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)。
表达ZAP70
所用的杆状病毒表达载体是pVL1393。(Pharmingen，LosAngeles，Ca.)。编码氨基酸M(H)6LVPR9S的核苷酸序列放置到编码完整ZAP70(氨基酸1-619)的区域的5′端。编码ZAP70编码区域的核苷酸序列用从Jurkat永生化T细胞分离的cDNA库通过PCR制备。组氨酸残基使得能够亲和纯化蛋白(见下页)。LVPR9S桥构成凝血酶进行蛋白分解的识别序列，使得能够从酶除去亲和标记。将SF-9昆虫细胞以感染复数0.5感染，在感染48h后收获。
ZAP70的萃取和提纯
将SF-9细胞在由20mM Tris pH 8.0、137mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1mM PMSF、1μg/ml亮肽素、10μg/ml抑肽酶和1mM原钒酸钠组成的缓冲液中溶解。将可溶性溶胞产物应用到螯合琼脂糖HiTrap柱(Pharmacia)，用50mM HEPES pH 7.5、0.3M NaCl平衡。融合蛋白用250mM咪唑洗脱。将酶在含50mM HEPES pH 7.5、50mMNaCl和5mM DTT的缓冲液中贮存。
蛋白激酶来源
Lck、Fyn、Src、Blk、Csk、Lyn以及它们的截断形式可以从商业途径获得(例如Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y)和Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))，或者从已知的天然或重组来源用常规方法提纯获得。
PTK的酶联免疫吸附测定法(ELISA)
酶联免疫吸附测定法(ELISA)用于检测和量度存在的酪氨酸激酶活性。根据文献介绍的方案进行ELISA，例如Voller等，1980，“Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”，Manual of ClinicalImmunology，第二版，主编Rose和Friedman，pp 359-371 Am.Soc.ofMicrobiology，Washington，D.C。
将公开的方案变化用于检测特定PTK的活性。例如，下文提供的进行ELISA实验的优选方案。改变这些方案以检测化合物对受体PTK家族其它成员以及非受体酪氨酸激的活性在本领域技术人员能力范围。对于检测抑制剂选择性来讲，将通用PTK底物(例如poly(Glu4Tyr)的无规共聚物，20,000-50,000MW)与ATP(通常5μm一起使用，浓度约是所述测定中表观Km的两倍。
以下步骤用于测定本发明化合物对KDR、Flt-1、Flt-4、Tie-1、Tie-2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF-1-R、c-Met、Lck、hck、Blk、Csk、Src、Lyn、fgr、Fyn和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制效能：
缓冲液和溶液：
PGTPoly(Glu，Tyr)4∶1
在-20℃储存粉剂。将粉剂溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)得到50mg/ml溶液。将1ml等分试样在-20℃储存。制板时用Gibco PBS稀释至250μg/ml。
反应缓冲液：100mM Hepes、20mM MgCl2、4mM MnCl2、5mMDTT、0.02％BSA、200μM NaVO4，pH 7.10
ATP：在-20℃储存100mM的等分试样。用水稀释至20μM
洗涤缓冲液：含0.1％Tween 20的PBS
抗体稀释缓冲液：含0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS
TMB底物：临用前混和TMB底物和过氧化物溶液(9∶1)，或者使用Neogen的K-Blue底物
中止溶液：1M磷酸
步骤
1.制备板：
用PBS稀释PGT母液(50mg/ml，冷冻的)至250μg/ml。向Corning改良的平底高亲和度ELISA板(Corning#25805-96)的各孔加入125μl。将125μl PBS加入空白孔。用封条覆盖，在37℃温育过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤一次，在干燥温育箱于37℃干燥约2h。
将涂布板在密封袋中于4℃下储存待用。
2.酪氨酸激酶反应：
-以4x浓度在20％DMSO/水中制备抑制剂溶液。
-制备反应缓冲液
-制备酶溶液，将所需单元溶于50μl，例如对于KDR制备为1ng/μl，使得每孔反应物中总共有50ng。在冰上贮存。
-用水稀释100mM母液，制备20μM 4xATP溶液。在冰上贮存。
-每孔加入50μl酶溶液(根据激酶的比活通常为5-50ng酶/孔)
-加入25μl4x抑制剂
-加入25μl4x ATP用于抑制剂检测
-在室温温育10min
-每孔加入50μl0.05N HCI中止反应
-洗涤板
**反应物终浓度：5μM ATP，5％DMSO
3.抗体结合
-将PY20-HRP(Pierce)抗体(磷酸化酪氨酸抗体)的1mg/ml等分试样用含0.1％BSA的PBS稀释至50ng/ml，分为2个步骤稀释(100x，然后200x)
-每孔加入100μl Ab。在室温温育1h。在4℃温育1h。
-洗涤(4x)板
4.颜色反应
-制备TMB底物，每孔加入100μl
-在650nm监测OD直到OD达到0.6
-用1M磷酸中止反应。在板阅读器上振荡。
-立即在450nm读出OD
不同酶制剂的最佳温育时间和酶反应条件略微有些不同，根据经验确定每批的最佳温育时间和酶反应条件。
对于Lck，使用的反应缓冲液是100mM MOPSO pH 6.5、4mMMnCl2、20mM MgCl2、5mM DTT、0.2％BSA、200mM NaVO4，测定条件类似。
在涉及已鉴定的(包括以上未提及的)蛋白酪氨酸激酶以及迄今未鉴定的蛋白酪氨酸激酶(受式1-109的化合物抑制的)的疾病治疗中，式1-109的化合物可能具有治疗效力。
Cdc2来源
人重组酶和分析缓冲液可以从商业途径获得(New EnglandBiolabs，Beverly，MA.USA)，或者从已知的天然或重组来源用常规方法提纯获得。
Cdc2测定
可以使用只需要略微变化所购买试剂的现有方案。简单地说，反应在由50mM Tris pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2组成的缓冲液(市售缓冲液)中进行，所述缓冲液补充新鲜300μMATP(31μCi/ml)和30μg/mlIIIss型组蛋白(终浓度)。在抑制剂存在或不存在下，包含几单位酶的80μL反应物在25℃反应20min。加入120μl10％乙酸中止反应。如下将底物与未结合的标记物分离：将混合物点于磷酸纤维素滤纸，然后用75mM磷酸洗涤3次，每次5min。然后用betacounter在液体闪烁剂存在下计数。
PKC激酶来源
PKC的催化亚单位可以从商业途径获得(Calbiochem)。
PKC激酶测定
按照公开的步骤进行放射性激酶测定(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.Biochemicaland Biophysical Research Communication 3：166，1220-1227(1990))。简单地讲，所有的反应在由50mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、100μMATP、8μM肽、5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)组成的激酶缓冲液中进行。将化合物和酶在反应容器中混合，加入ATP和底物混合物引起反应。然后加入10μL中止缓冲液(含5mM ATP的75mM磷酸)中止反应，将一部分混合物点到磷酸纤维素滤纸。将点样的斑点样品用75mM磷酸在室温洗涤3次，洗涤5-15min。通过液体闪烁计数定量结合的反射性标记。
Erk2酶来源
重组小鼠酶和分析缓冲液可以从商业途径获得(New EnglandBiolabs，Beverly MA.USA)，或者从已知的天然或重组来源用常规方法提纯获得。
Erk2酶测定
简单地讲，反应在由50mM Tris pH 7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2(市售缓冲液)组成的缓冲液中于供应商推荐条件下进行，并且所述缓冲液补充100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓磷脂碱性蛋白。反应体积和分析结合的放射性的方法与PKC测定中一样(见上文)。
细胞受体PTK测定
以下细胞测定用于确定本发明各种化合物对KDR/VEGFR2的活性及效力水平。使用特异性配体刺激物的类似受体PTK测定法可以利用本领域公知的技术按照用于其它酪氨酸激酶的相同路线设计。
Western Blots测量的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中VEGF诱导性KDR磷酸化作用：
1.HUVEC细胞(来自汇集的供者)可以购自Clonetics(SanDiego，CA)，根据厂商的说明书培养。此测定法中只使用早期传代(3-8)。将细胞用完全EBM培养基(Clonetics)在100mm碟(用于组织培养的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)中培养。
2.对于评价化合物的抑制活性来讲，将细胞胰蛋白酶化，以0.5-1.0×105细胞/孔接种到6孔板各孔(Costar；Cambridge，MA)。
3.在接种3-4天后，各板通常有90-100％融合。从所有孔除去培养基，将细胞用5-10ml PBS冲洗，用没有加入补充物的5ml EBM基础培养基(即血清饥饿)温育18-24h。
4.将抑制剂系列稀释物的1ml EBM培养基(终浓度25μM、5μM或1μM)溶液加入细胞，在37℃温育1小时。然后将溶于2ml EBM培养基的人重组VEGF165(R&D Systems)(终浓度50ng/ml)加入所有的孔，在37℃温育10min。将未处理或只用VEGF处理的各对照组用于评估背景磷酸化作用以及VEGF诱导的磷酸化作用。
然后将所有孔用含1mM原钒酸钠(Sigma)的5-10ml冷PBS冲洗，将细胞溶解，在200μlRIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7、150mMNaCl、1％NP-40、0.25％脱氧胆酸钠、1mM EDTA)中刮下，所述缓冲液包含蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM、抑肽酶1μg/ml、抑胃肽1μg/ml，亮肽素1μg/ml、钒酸钠1mM、氟化钠1mM)和1μg/ml脱氧核糖核酸酶(所有化学药品来自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。将溶胞产物以14,000rpm旋转30min以除去细胞核。
然后加入冷(-20℃)乙醇(2体积)，最少1小时、最多过夜后析出等量蛋白质。将沉淀重新溶于含5％巯基乙醇的Laemli样品缓冲液(BioRad；Hercules，CA)，煮沸5min。将蛋白质通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)分解，用Novex系统转移到硝基纤维素膜。在用牛血清白蛋白(3％)封闭后，将蛋白质用抗KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，LakePlacid，NY)在4℃探测过夜。在洗涤并用山羊抗兔或山羊抗小鼠IgG的HRP共轭的F(ab)2温育1h后，用发射性化学发光(chemiluminescience)(ECL)系统(Amersham Life Sciences，ArlingtonHeights，IL)显现各带。
体内子宫水肿模型
本分析测量化合物抑制小鼠的子宫重量急剧增加的能力，这种情况在雌激素刺激后最初几个小时出现。已知这种早期发作的子宫重量增加是因为子宫血管的渗透性增高而引起。Cullinan-Bove和Koss(Endocrinology(1993)，133：829-837)证实雌激素刺激的子宫水肿与子宫中VEGF mRNA表达增高存在紧密的短暂关系。这些结果已经通过中和VEGF的单克隆抗体证实，该抗体显著减少雌激素刺激后的子宫重量急剧增加(WO 97/42187)。因此，该系统可以用作体内抑制VEGF信号以及相关高渗透性和水肿的模型。
材料：所有激素可以购自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(La Jolla，CA)，为冷冻干燥的粉末，根据供应商的说明书准备。溶媒组分(DMSO，Cremaphor EL)可以购自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周龄)可以购自Taconic(Germantown，NY)，根据Institutional Animal Care and Use Committee Guidelines在无菌动物房饲养。
方法：
第1天：对Balb/c小鼠腹膜内(i.p.)注射12.5单位孕马血清促性腺激素(PMSG)。
第3天：i.p.给予小鼠15单位人绒膜促性腺激素(hCG)
第4天：将小鼠随机分为5-10组。根据溶解性和溶媒，i.p.、i.v.或p.o.给予受试化合物，剂量范围1-100mg/kg。溶媒对照组只接受溶媒，两组不处理。
30分钟后，将试验组、溶媒组和1个未处理组i.p.注射17-雌二醇(500mg/kg)。在2-3h后，通过吸入CO2处死小鼠。在正中切开后，将各个子宫隔离，刚好在子宫颈以下以及子宫和输卵管接合处切割取出子宫。除去脂肪和结缔组织，注意不要破坏子宫的完整性，然后称重(湿重)。用装满水的1升玻璃瓶挤压两片滤纸间的子宫，从而吸干子宫除去液体。称量吸干后的子宫重量(吸干后重量)。干重和吸干后重量的差作为子宫的液体含量。将处理组平均液体含量与未处理组或溶媒组的对比。通过Student检验确定显著性。没有刺激的对照组用于监测雌二醇反应。
为血管形成受体酪氨酸激酶抑制剂的某些本发明化合物在新血管形成的Matrigel移植模型中也具有活性。Matrigel新血管形成模型涉及在皮下植入的透明大理石状细胞外基质中形成新的血管，新的血管是在肿瘤细胞产生的促血管生成因子存在下诱导形成(例如参见：Passaniti，A等，Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。该模型优选试验3-4天，终点包括在移除植入物后，相对未用抑制剂处理的小鼠，对形成的肉眼所见的新血管或其图象计分、测定显微镜下微血管密度、以及定量血红蛋白(Drabkin方法)。或者，该模型可以使用bFGF或HGF作为刺激物。
本发明化合物可以用于治疗蛋白激酶介导的疾病，例如免疫系统的良性和肿瘤性增殖疾病和病症。这样的疾病包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、甲状腺炎、1型糖尿病、多发性硬化、结节病、炎性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力和系统性红斑狼疮；银屑病、器官移植排斥反应(例如肾排斥反应、移植物抗宿主病)、良性和肿瘤性增殖疾病、人类癌症(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌，以及造血性噁性肿瘤(白血病和淋巴瘤))、成胶质细胞瘤、婴儿血管瘤、以及涉及不适当的血管生成的疾病(例如人类的糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、老年性黄斑变性引起的脉络膜新生血管、和婴儿血管瘤)。这样的抑制剂可用于治疗涉及VEGF介导性水肿、腹水、漏出液和渗出液的病症，例如黄斑水肿、脑水肿、急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。本发明化合物还可用于治疗肺动脉高压，尤其可用于伴有血栓栓塞性疾病的患者(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2001，122(1)，65-73)。
合成方法
以下流程和实施例中使用的缩写有：
AIBN    2，2′-氮杂双(2-甲基丙腈)；
THF     四氢呋喃；
MTBE    甲基叔丁基醚，
PPh3    三苯基膦；
o-tol3P 三邻甲苯基膦；
dppf    二苯基膦基二茂铁；
DMF     N，N-二甲基甲酰胺；
DME     1，2-二甲氧基乙烷；
NBS     N-溴丁二酰亚胺；
NMP     N-甲基吡咯烷酮；
DMSO    二甲亚砜；
LDA     二异丙基氨基锂；
TFA     三氟乙酸；
min     分钟；
TBTU    O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
DEAD    氮杂二甲酸二乙酯。
结合以下合成流程能够更好地理解本发明化合物和方法，这些流程示例说明可用于制备本发明化合物的方法。初始原料可以从商业途径获得，或者通过本领域普通技术人员已知的完全确认的文献方法制备。除非另有说明，否则A、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上文的定义。
本发明包括合成过程或代谢过程制备的式(I)化合物。本发明化合物的代谢制备过程包括包括在人体或动物体(体内)发生的过程或在体外发生的过程。
流程1
Figure S04820568420060210D000461
流程1展示了式(4)化合物的合成方法。式(3)化合物可以与适当取代的异氰酸酯(R6NCO)反应得到式(4)化合物。这些反应使用的溶剂的例子包括THF、二氯甲烷和MTBE。反应通常在约0℃至约25℃下进行约1h至约14h。
流程2
Figure S04820568420060210D000462
式(Ia)化合物可以按照流程2介绍的方法制备。式(5)化合物可以用肼处理转化为式(6)化合物。溶剂的例子包括正丁醇、乙醇、正戊醇和正己醇。反应通常在约80℃至约120℃下进行约2至约12h。在本领域普通技术人员已知的条件下，可以将R9为氢的式(6)化合物在碱存在下用适当取代的烷基化剂处理，转化为R9为烯基、烷氧基烷基、烷基、杂环基烷基、羟基烷基或(NRaRb)烷基的式(6)化合物。
式(6)化合物至式(Ia)化合物的转化可以在钯催化剂和碱存在下用式(7)化合物处理实现。代表性的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(o-tol3P)2Cl2、PdCl2(dppf)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2。碱的例子包括碳酸钠、碳酸铯和碳酸钾。这些反应中通常使用的溶剂包括DMF、DME、甲苯、乙醇、水以及它们的混合物。反应通常在约60℃至约130℃下进行(任选用微波处理约5至约25min)约4至约24h。
流程3
Figure S04820568420060210D000471
如流程3所示，式(8)化合物可以在自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰、AIBN)存在下用NBS处理，转化为式(9)化合物。本反应使用的溶剂的例子包括CCl4、苯和CHCl3。反应通常在约60℃至约80℃下进行约4至约48h。
式(9)化合物可以用亲核试剂(Z)(例如胺或醇)处理，转化为式(5a)化合物。这些反应使用的溶剂的例子包括THF、DMF、NMP和DME。反应通常在约20℃至约60℃下进行约12至约24h。
式(5a)化合物至式(6a)化合物的转化可以通过流程2介绍的方法完成。
流程4
流程4展示了式(Ib)化合物的合成方法。式(6)化合物(通过流程2介绍的方法制备)可以如下转化为式(10)化合物：在钯催化剂和任选的碱存在下，用适当取代的硼烷或其它有机金属试剂(例如锡烷或有机锌试剂)处理。代表性的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(o-tol3P)2Cl2、PdCl2(dppf)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2。碱的例子包括碳酸钠、碳酸铯和碳酸钾。这些反应通常使用的溶剂包括DMF、DME、甲苯、乙醇、水以及它们的混合物。反应通常在约60℃至约130℃下进行约4至约24h。
式(10)化合物可以如下转化为式(Ib)化合物：用适当取代的亲电子试剂处理，以产生L(即式R6NCO的异氰酸酯)。溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、THF、DMF和MTBE。反应通常在约-5℃至约25℃下进行约12至约24h。
流程5
如流程5所示，式(11)化合物可以与式(12)化合物、钯催化剂和醋酸钾反应，然后用式(6)化合物在钯催化剂和碱存在下处理，得到式(Ib)化合物。代表性的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(o-tol3P)2Cl2、PdCl2(dppf)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2。碱的例子包括碳酸钠、碳酸铯和碳酸钾。这些反应通常使用的溶剂包括DMF、DME、甲苯、乙醇、水以及它们的混合物。反应通常在约60℃至约130℃下进行约4至约24h。
流程6
流程6展示了式(Ic)化合物的合成方法。采用流程5介绍的条件，式(13)化合物可以依次与式(12)化合物、式(6)化合物反应得到式(14)化合物。用本领域普通技术人员已知的条件(即KOH)，式(14)化合物可以水解为式(15)化合物。在本领域普通技术人员已知的条件下，可以将式(15)化合物用适当取代的胺在偶合剂存在下处理，转化为式(Ic)化合物。
流程7
Figure S04820568420060210D000501
式(Id)化合物可以按照流程7介绍的方法制备。利用流程2和4介绍的条件，式(16)化合物可以转化为式(17)化合物。式(17)化合物可以用钯催化剂和碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)处理，转化为式(18)化合物(其中L2为烯基，Rd为(NRaRb)羰基或烷氧基羰基)。溶剂的例子包括THF和1，4-二噁烷。反应通常在约80℃至约150℃下进行约30min至约6h。
式(18)化合物至式(19)化合物的转化可以通过本领域普通技术人员已知的方法完成。式(19)化合物可以通过流程4介绍的方法转化为式(Id)化合物。
流程8
Figure S04820568420060210D000511
流程8展示了式(Ie)化合物的合成方法。式(21)化合物(其中Q为Br或I)可以与式(22)化合物在叔丁醇钾存在下反应，得到式(23)化合物。本反应使用的溶剂的例子包括DMF、DME和NMP。反应通常在约20℃至约35℃下进行约15min至约12h。
利用流程2、4和7介绍的条件，式(23)化合物可以与式(24)化合物偶合得到式(Ie)化合物。
下面联系某些优选实施方案介绍本发明，但是这些实施方案并非对本发明范围的限制。相反，本发明包括所有能够包括在权利要求书范围的替代、改进以及等价内容。由此，以下实施例(包括优选的实施方案)示例说明本发明的优选实施方案，应当理解的是这些实施例仅用于说明某些优选实施方案，相信提供的是对理解其方法和概念的描述最有用、最容易的内容。
本发明化合物由ACD/ChemSketch 5.0版(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada)命名。
实施例1
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例1A
4-碘-1H-吲唑-3-胺
将2-氟-6-碘苄腈(2g，8.1mmol)、肼水合物(4mL)和正丁醇(40mL)的混合物加热至105-110℃5h，冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到1.88g所需产物。Rf＝0.25(5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例1B
N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苯基]脲
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5.03g，23mmol)、1-异氰酸基-3-甲基苯(2.95mL，23mmol)和THF(90mL)的混合物(0℃)在室温搅拌1h，浓缩，悬浮于乙腈，然后过滤。干燥滤饼得到8.09g所需产物。
实施例1C
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在氮气氛下，将实施例1A(60mg，0.24mmol)、实施例1B(103mg，0.29mmol)和碳酸钠(64mg，0.6mmol)的混合物用DME(8mL)、水(2mL)和Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)处理。混合物中通入氮气净化2min，加热至80-90℃约18h，冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。浓缩物用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯得到56mg(66％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 358(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.33(s，2H)，6.76-6.83(m，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.79(s，1H)，11.70(s，1H)。
实施例2
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲氧基苯基)脲
在实施例1B-C中用1-异氰酸基-3，5-二甲氧基-苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，6H)，4.33(s，2H)，6.15(t，J＝2.20Hz，1H)，6.70(d，J＝2.03Hz，2H)，6.78(dd，J＝5.76，2.37Hz，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.58(d，J＝8.81Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.78(s，1H)，11.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
实施例3
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例1B-C中，用1-氯-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐，粗产物用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)制备型HPLC提纯(梯度：10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液，8min(运行时间10min)，流速：40mL/min)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(dd，J＝6.44，1.70Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.42(d，J＝8.81Hz，2H)，7.61(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(m，1H)，9.00(s，1H)，9.03(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 378(M+H)+；C20H16ClN5O·CF3CO2H计算值：C，52.76；H，3.62；N，13.98。实测值：C，52.40；H，3.50；N，13.86。
实施例4
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例1B-C中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐，在实施例3介绍的条件下用制备型HPLC提纯产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.86(dd，J＝6.10，2.03Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.42(d，J＝8.81Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.58-7.65(m，3H)，8.05(s，1H)，9.01(s，1H)，9.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 412(M+H)+；C21H16F3N5O·0.7CF3CO2H计算值：C，54.77；H，3.43；N，14.26。实测值：C，54.64；H，3.32；N，14.12。
实施例5
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例5A
N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]脲
让4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.5g，2.28mmol)、1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯(0.297mL，2.28mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物(0℃)逐步升至室温，搅拌过夜。所得悬浮液用己烷稀释，导致形成更多沉淀，过滤收集沉淀得到0.68g所需产物。
MS(ESI(+))m/e 370.7(M+H)+。
实施例5B
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
将实施例1A(80mg，0.32mmol)、实施例5A(144mg，0.39mmol)和碳酸钠(58mg)的DME(3mL)和水(1mL)的混合物用氮气脱气2min，用Pd(PPh3)4(19mg，0.0161mmol)处理，再用氮气脱气2min。盖上小瓶，在搅拌下用Smith Synthesizer微波炉(在300W)加热至160℃10min。浓缩反应物，残余物用HPLC在实施例3介绍的条件下提纯得到63mg所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，6.78-6.85(m，1H)，6.87(dd，J＝6.10，1.70Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)，7.30-7.39(mn，2H)，7.42(d，J＝8.81Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.80，2.37Hz，1H)，8.54(d，J＝2.71Hz，1H)，9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+；C21H18FN5O·0.8CF3CO2H计算值：C，58.17；H，4.06；N，15.01。实测值：C，58.17；H，4.29；N，15.12。
实施例6
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例5A-B中用1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.79(dd，J＝5.26，2.54Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.42(m，3H)，7.52(m，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，8.65(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.96(d，J＝3.05Hz，1H)，9.32(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 430(M+H)+。
实施例7
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例5A-B中用1-溴-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.87(dd，J＝6.10，1.70Hz，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.25(t，J＝7.97Hz，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.88(t，J＝1.86Hz，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 420，422(M-H)-。
实施例8
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴-4-甲基苯基)脲
在实施例5A-B中用2-溴-4-异氰酸基-1-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，6.88(dd，J＝6.10，1.70Hz，1H)，7.25-7.50(m，7H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，8.85(s，1H)，8.93(s，1H)；MS(ESI(-))m/e434，435(M-H)-。
实施例9
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例5A-B中用1-乙基-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.63Hz，3H)，2.58(q，J＝7.68Hz，2H)，6.81-6.88(m，2H)，7.19(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝8.81Hz，2H)，8.70(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e372(M+H)+。
实施例10
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例5A-B中用异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.78(dd，J＝5.42，2.37Hz，1H)，6.98(t，J＝7.29Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.48(d，J＝7.46Hz，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.81(s，1H)，11.70(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 344(M+H)+。
实施例11
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲
在实施例5A-B中用2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，4.33(s，2H)，6.78(dd，J＝5.42，2.71Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.14，2.03Hz，1H)，7.17(t，J＝8.65Hz，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.45(dd，J＝12.54，2.03Hz，1H)，7.58(d，J＝8.81Hz，2H)，8.84(s，2H)，11.70(s，1H)；MS ESI(+))m/e 376(M+H)+。
实施例12
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲
在实施例5A-B中用1-氟-2-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.79(dd，J＝5.42，2.71Hz，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.16(t，J＝7.63Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，8.18(m，1H)，8.61(d，J＝2.37Hz，1H)，9.22(s，1H)，11.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 362(M+H)+。
实施例13
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲
在实施例5A-B中用1-氟-4-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.78(dd，J＝5.43，2.37Hz，1H)，7.13(t，J＝8.99Hz，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.80(d，J＝15.60Hz，2H)，11.70(s，1H)；MS(ESI(+))362(M+H)+。
实施例14
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例5A-B中用1-氟-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物，按照实施例1C介绍的方法提纯粗产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.75-6.83(m，2H)，7.15(m，1H)，7.23-7.36(m，3H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.89(s，1H)，8.97(s，1H)，11.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 362(M+H)+。
实施例15
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲
实施例15A
2-氟-6-碘-3-甲基苯甲酸
2-氟-4-碘-1-甲基苯(25g，105.9mmol)的THF(200mL)-78℃溶液中滴加LDA(2M TH-F溶液，58.5mL，116mmol)，在-78℃搅拌1h，用过量粉末状干冰处理，在-78℃搅拌30min，在约18h内逐步升至室温。浓缩混合物，残余物在4N NaOH和乙醚间分配。用2N HCl将水相调节至pH 2，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到19.4g(66％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 279(M+H)+。
实施例15B
2-氟-6-碘-3-甲基苯甲酰胺
将实施例15A(19.3g，69.1mmol)的二氯亚砜(60mL)溶液加热至80℃3h，冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶于TH-F(100mL)，冷却至0℃，用浓NH4OH(80mL)处理，在室温搅拌约18h，然后浓缩。将浓缩物悬浮于水，过滤。滤饼用水洗涤，干燥得到18.67g所需产物。MS(CI/NH3)m/e 280(M+H)+。
实施例15C
2-氟-6-碘-3-甲基苄腈
实施例15B(18.6g，66.7mmol)的DMF(190mL)溶液中滴加二氯亚砜(24mL，333mmol)，加热至115℃16h，冷却至室温，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。浓缩物用硅胶快速柱色谱法提纯(25％乙酸乙酯/己烷)得到12.35g(71％收率)所需产物。MS(CI/NH3)m/e 279(M+NH4)+
实施例15D
3-(溴甲基)-2-氟-6-碘苄腈
将实施例15C(8.0g，30.6mmol)、NBS(6.54g，36.78mmol)、过氧化苯甲酰(0.5g)和CCl4(100mL)的混合物加热至回流36h，在此期间再分三次加入NBS(9g)和过氧化苯甲酰(1.5g)。将悬浮液过滤，浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)得到4.83g(46％收率)所需产物。Rf＝0.27(20％乙酸乙酯/己烷)。
实施例15E
2-氟-6-碘-3-(4-吗啉基甲基)苄腈
将实施例15D(710mg，2.09mmol)和吗啉(0.546mL，6.25mmol)的DMF(8mL)溶液在室温搅拌过夜，倾入水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到0.71g所需产物。Rf＝0.4(乙酸乙酯)。
实施例15F
4-碘-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例15E替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。Rf＝0.18(乙酸乙酯)。
实施例15G
4-(4-氨基苯基)-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例15F和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(d，J＝4.07Hz，4H)，3.58(m，4H)，3.65(s，2H)，4.36(s，2H)，5.24(s，2H)，6.66(dd，J＝7.80，4.41Hz，3H)，7.12(m，3H)，11.45(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 324(M+H)+。
实施例15H
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲
将实施例15G(50mg，0.155mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，用1-氟-3-异氰酸基苯(0.021mL)处理，在室温搅拌过夜，然后浓缩。用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，粒径7μm)制备型HPLC(梯度：10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液，8min(运行时间10min)，流速：40mL/min)提纯浓缩物，得到24mg所需产物的三氟醋酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20-4.20(m，8H)，4.56(s，2H)，6.79(m，1H)，6.92(d，J＝7.12Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.32(m，1H)，7.42(m，3H)，7.52(m，1H)，7.63(d，J＝8.81Hz，2H)，9.12(s，1H)，9.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
实施例16
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}N′-(3-甲基苯基) 脲
在实施例15H中用1-异氰酸基-3-甲基苯替代1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3h)，3.20-4.20(m，8H)，4.56(s，2H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，6.92(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，2H)，7.27(d，J＝7.23Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.42(m，3H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，8.79(s，1H)，8.98(s，1H)。
实施例17
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中用1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20-4.10(m，8H)，4.56(s，2H)，6.92(d，J＝7.12Hz，1H)，7.38-7.47(m，4H)，7.52(m，1H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，9.00(d，J＝2.71Hz，1H)，9.40(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 529(M+H)+。
实施例18
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中用1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.15-4.05(m，8H)，4.56(s，2H)，6.92(d，J＝7.12Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，7.66(m，1H)，8.05(dd，J＝6.44，2.71Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.30(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 529(M+H)+。
实施例19
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基) 苯基]脲
将实施例15F(80mg，0.22mmol)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲(108mg，0.268mmol)的甲苯(2mL)和乙醇(1.5mL)溶液用碳酸钠(58mg)的水(1mL)溶液处理，用氮气脱气2min，用Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)处理，再用氮气脱气2min。盖上小瓶，在搅拌下用Smith Synthesizer微波炉(在300W)加热至140-150℃8-10min。将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。采用实施例15H的条件用HPLC提纯浓缩物得到55mg所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.10-4.08(m，8H)，4.55(s，2H)，6.92(d，J＝7.12Hz，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.58-7.69(m，3H)，8.06(s，1H)，9.17(s，1H)，9.30(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 511(M+H)+。
实施例20
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
实施例20A
4-碘-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15E-F中用1-甲基哌嗪替代吗啉制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 372(M+H)+。
实施例20B
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基.}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例19中，分别用实施例20A和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.80(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.97(s，2H)，6.85(d，J＝7.12Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.74(m，1H)，9.14(s，1H)，9.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 490(M+H)+。
实施例21
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例19中，分别用实施例20A和N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.79(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.95(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，6.84(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，8.76(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(ESI(+))m/e470(M+H)+。
实施例22
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟 苯基)脲
在实施例19中，分别用实施例20A和N-(3-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.79(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.95(s，2H)，6.75-6.86(m，2H)，7.15(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，9.09(s，1H)，9.15(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 474(M+H)+。
实施例23
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例19中用实施例20A替代实施例15F制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.80(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.97(s，2H)，6.85(d，J＝7.46Hz，1H)，7.28(d，J＝7.12Hz，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.41(d，J＝8.81Hz，2H)，7.58-7.66(m，3H)，8.06(s，1H)，8.06(s，1H)，9.18(s，1H)，9.32(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 524(M+H)+。
实施例24
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟 -5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例19中，分别用实施例20A和N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的三氟醋酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.80(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.95(d，J＝2.37Hz，2H)，6.84(d，J＝7.12Hz，1H)，7.28(d，J＝7.12Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.52(m，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.99(d，J＝2.71Hz，1H)，9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 542(M+H)+。
实施例25
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟 -5-甲基苯基)脲
在实施例19中，分别用实施例20A和N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.79(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.96(s，2H)，6.78-6.86(m，2H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.27(d，J＝7.46Hz，1H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 488(M+H)+。
实施例26
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
实施例26A
2，3-二氟-6-碘苄腈
在实施例15A-C中用1，2-二氟-4-碘苯替代2-氟-4-碘-1-甲基苯制备所需产物。
实施例26B
4-(4-氨基苯基)-7-氟-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例26A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 243(M+H)+。
实施例26C
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.73(dd，J＝7.80，4.07Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.19，7.80Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.25(t，J＝7.97Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.88(t，J＝2.03Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 440，442(M+H)+。
实施例27
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.74(dd，J＝7.80，4.07Hz，1H)，7.03(td，J＝441，2.37Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.19，7.80Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.74(m，1H)，8.92(s，1H)，8.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 396(M+H)+。
实施例28
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.75(dd，J＝7.80，4.07Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.19，7.80Hz，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.61(m，3H)，8.04(s，1H)，8.98(s，1H)，9.14(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 615(M-H)-。
实施例29
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，6.75(dd，J＝7.80，4.41Hz，1H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.82(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+。
实施例30
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和3-异氰酸基苄腈替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.73(dd，J＝7.80，4.41Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.19，7.80Hz，1H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.43(dt，J＝7.71，1.40Hz，1H)，7.51(t，J＝7.97Hz，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.70(ddd，J＝8.22，2.29，1.36Hz，1H)，8.00(t，J＝1.70Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 387(M+H)+。
实施例31
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
实施例31A
7-[(二甲基氨基)甲基]-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例15E-F中用N，N-二甲基胺替代吗啉制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 317(M+H)+。
实施例31B
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
在实施例19中，分别用实施例31A和N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.82(s，6H)，4.51(s，2H)，6.82(m，1H)，6.91(d，J＝7.12Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)，7.43(d，J＝8.81Hz，2H)，7.43(d，J＝6.78Hz，1H)，7.62(d，J＝6.44Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 433(M+H)+；C24H25FN6O·2.3CF3CO2H计算值：C，49.44；H，3.96；H，12.10。实测值：C，49.51；H，3.78；N，12.31。
实施例32
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基) 脲
在实施例19中，分别用实施例31A和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例15F和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，6H)，4.50(s，2H)，6.91(d，J＝7.12Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H)，7.74(m，1H)，9.07(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 435(M+H)+；C23H23ClN6O·2.2CF3CO2H计算值：C，47.99；H，3.70；N，12.25。实测值：C，48.01；H，3.41；N，12.52。
实施例33
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例19中用实施例31A替代实施例15F制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，6H)，4.50(s，2H)，6.91(d，J＝7.46Hz，1H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.43(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(d，J＝7.46Hz，1H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.61(d，J＝8.82Hz，1H)，7.65(d，J＝8.48Hz，2H)，8.06(s，1H)，9.13(s，1H)，9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 469(M+H)+。
实施例34
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例34A
4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用N-甲基肼替代肼水合物制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 274(M+H)+
实施例34B
4-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例34A和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 239(M+H)+。
实施例34C
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-异氰酸基-3-甲基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物。所得产物用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯得到所需产物。MS(ESI(+))m/e 372(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.79(s，3H)，4.39(s，2H)，6.79(dd，J＝6.10，1.70Hz，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.40(m，6H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.80(s，1H)。
实施例35
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用异氰酸基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 372(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，6.80(dd，J＝6.55，0.94Hz，1H)，6.98(t，J＝7.49Hz，1H)，7.39(d，J＝8.42Hz，2H)，7.28-7.36(m，4H)，7.47(d，J＝7.49Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，8.70(s，1H)，8.80(s，1H)。
实施例36
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-异氰酸基-2-甲基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 372(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.79(s，3H)，4.38(s，2H)，6.80(d，J＝6.55Hz，1H)，6.96(t，J＝7.96Hz，1H)，7.16(t，J＝7.18Hz，1H)，7.19(d，J＝7.49Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.39(d，J＝8.42Hz，2H)，7.60(d，J＝6.55Hz，2H)，7.84(d，J＝7.18Hz，1H)，7.97(s，1H)，9.15(s，1H)。
实施例37
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-异氰酸基-4-甲基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 372(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.79(s，3H)，6.80(dd，J＝6.55，1.25Hz，1H)，7.10(d，J＝8.11Hz，2H)，7.30-7.39(m，6H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.76(s，1H)。
实施例38
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-异氰酸基-3-甲氧基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，3.80(s，3H)，6.57(dd，J＝8.11，2.50Hz，1H)，6.82(dd，J＝6.71，1.09Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.96，1.09Hz，1H)，7.19(t，J＝8.11Hz，1H)，7.21(t，J＝2.18Hz，1H)，7.32-7.40(m，4H)，7.59(d，8.42Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.81(s，1H)。
实施例39
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例34B替代实施例15G制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，4.37(s，2H)，6.77-6.81(m，1H)，6.80(dd，J＝6.55，1.25Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.11，1.25Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.40(d，J＝8.42Hz，2H)，7.51(dt，J＝11.85，2.18Hz，1H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，8.87(s，1H)，8.94(s，1H)。
实施例40
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-氯-3-异氰酸基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，4.22-4.56(br s，2H)，6.80(dd，J＝6.55，1.25Hz，1H)，7.03(dt，J＝6.63，2.14Hz，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.40(d，J＝8.42Hz，2H)，7.60(d，J＝8.42Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.89(s，1H)，8.93(s，1H)。
实施例41
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-溴-3-异氰酸基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 384，386(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.79(s，3H)，4.40(s，2H)，6.80(dd，J＝6.71，1.09Hz，1H)，7.16(d，J＝8.11Hz，1H)，7.25(t，J＝7.96Hz，1H)，7.30-7.36(m，3H)，7.39(d，J＝8.42Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.88(t，J＝1.87Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.91(s，1H)。
实施例42
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，6.81(dd，J＝6.71，1.09Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.40(d，J＝8.42Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.60(d，J＝9.05Hz，1H)，7.61(d，J＝8.73Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.94(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例43
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯和实施例34B替代1-氟-3-异氰酸基苯和实施例15G，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 390(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.80(s，3H)，6.81(d，J＝5.93Hz，2H)，7.11(dd，J＝11.39，8.27Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.40(d，J＝8.73Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.64，1.72Hz，1H)，8.52(d，J＝2.50Hz，1H)，9.20(s，1H)。
实施例44
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例44A
N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲
4-溴-2-氟苯胺(1g，5.26mmol)的二氯甲烷(10mL)0℃溶液中滴加1-异氰酸基-3-甲基苯(0.71mL，5.26mmo1)，升至室温，搅拌18h，然后过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得到0.62g所需产物。MS(ESI(-))m/e 321(M-H)-。
实施例44B
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
将实施例44A(100mg，0.31mmol)、双戊酰二硼(Bis(pinacolato)diboron)(86mg，0.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg)、醋酸钾(270mg)和DMF(3mL)的混合物加热至80℃2h，用实施例1A(64mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg)、碳酸钠(78mg)和水(1mL)处理，加热至80℃18h，冷却至室温，然后浓缩。浓缩物用制备型HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯，得到27mg所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 376(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(d，J＝7.12Hz，3H)，6.82(d，J＝6.78Hz，1H)，6.86(t，J＝3.90Hz，1H)，7.18(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26(d，J＝8.48Hz，2H)，7.31-7.34(m，3H)，7.37(dd，J＝12.21，1.70Hz，1H)，8.30(t，J＝8.65Hz，1H)，8.66(d，J＝2.37Hz，1H)，9.05(s，1H)。
实施例45
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例44A-B中用1-氟-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 380(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.82(td，J＝8.42，1.87Hz，1H)，6.86(t，J＝3.90Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.11，1.25Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.27，1.72Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.38(dd，J＝12.01，2.03Hz，1H)，7.53(dt，J＝11.85，2.18Hz，1H)，8.26(t，J＝8.42Hz，1H)，8.72(d，J＝2.18Hz，1H)，9.33(s，1H)。
实施例46
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
在实施例44A-B中用1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 390(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，6H)，6.65(s，1H)，6.85(t，J＝3.90Hz，1H)，7.10(br s，2H)，7.26(d，J＝8.42Hz，1H)，7.30(d，J＝4.06Hz，2H)，7.36(dd，J＝12.32，1.72Hz，1H)，8.29(t，J＝8.42Hz，1H)，8.63(d，J＝2.50Hz，1H)，8.96(s，1H)。
实施例47
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例44A-B中用1-异氰酸基-3-乙基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 390(M+H)+；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.49Hz，3H)，2.59(q，J＝7.80Hz，2H)，6.85-6.87(m，2H)，7.21(t，J＝7.80Hz，1H)，7.28(m，J＝4.06Hz，2H)，7.31(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.34(br s，1H)，7.37(dd，J＝12.17，1.87Hz，1H)，8.30(t，J＝8.42Hz，1H)，8.64(d，J＝2.18Hz，1H)，9.06(s，1H)。
实施例48
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲
在实施例44A-B中用2-氯-1-氟-4-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 414(M+H)+；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.83(dd，J＝4.68，3.12Hz，1H)，7.24-7.40(m，6H)，7.84(dd，J＝6.55，2.50Hz，1H)，8.23(t，J＝8.58Hz，1H)，8.71(s，1H)，9.28(s，1H)。
实施例49
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲
在实施例44A-B中用2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 394(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，6.85(m，1H)，7.03(dd，J＝8.11，1.87Hz，1H)，7.19(t，J＝8.58Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.27，1.72Hz，1H)，7.30(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.37(dd，J＝12.17，2.18Hz，1H)，7.46(dd，J＝12.48，2.18Hz，1H)，8.26(t，J＝8.58Hz，1H)，8.67(d，J＝2.18Hz，1H)，9.20(s，1H)。
实施例50
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例44A-B中用1-氯-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(-))m/e 394(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.85(t，J＝3.84Hz，1H)，7.05(d，J＝7.80，1H)，7.26-7.35(m，5H)，7.38(dd，J＝12.17，1.87Hz，1H)，7.75(t，J＝2.03Hz，1H)，8.25(t，J＝8.42Hz，1H)，8.72(d，J＝2.18Hz，1H)，9.30(s，1H)。
实施例51
N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例1A-C中用3-溴-2-氟-6-碘苄腈替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。MS(ESI(-))m/e 434，436(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.46(s，2H)，6.73(d，J＝7.46Hz，1H)，6.80(d，J＝6.78Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50(d，J＝7.80Hz，1H)，7.60(d，J＝8.14Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.82(s，1H)，12.08(s，1H)。
实施例52
N-{4-[3-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例1A-C中用2-肼基乙醇替代肼水合物制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 402(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.74(t，J＝5.76Hz，2H)，4.20(t，J＝5.59Hz，2H)，6.79(d，J＝6.78Hz，1H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.23-7.40(m，6H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，8.65(s，1H)，8.80(s，1H)。
实施例53
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-苯基乙酰胺
实施例53A
[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]乙酸甲酯
在实施例44B中，分别用(4-溴苯基)乙酸甲酯和K3PO4替代实施例44A和碳酸钠，制备所需产物。此外，反应在无水条件下进行。MS(ESI(+))m/e 304(M+H)+。
实施例53B
[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]乙酸
将实施例53A(140mg)的1∶1甲醇/10％NaOH(1mL)溶液在室温搅拌2h，用10％HCl调节至pH 3。过滤收集所得沉淀，得到108mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 268(M+H)+。
实施例53C
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-苯基乙酰胺
将实施例53B(40mg，015mmol)、二异丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)、TBTU(57mg，0.18mmol)、苯胺和THF(1mL)的混合物在室温搅拌18h，浓缩。残余物用制备型HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯，得到15mg所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，2H)，6.84(dd，J＝5.09，3.05Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.28-7.33(m，4H)，7.43-7.50(m，4H)，7.62(d，J＝7.80Hz，2H)。
实施例54
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-氨苯基)乙酰胺
在实施例53C中用3-氯苯胺替代苯胺制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 377(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，1H)，6.84(dd，J＝5.30，2.50Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.96，2.03Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.44-7.49(m，6H)，7.85(d，J＝1.87Hz，1H)，10.39(s，1H)。
实施例55
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺
在实施例53C中用4-氟-3-甲基苯胺替代苯胺制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 375(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.20(d，J＝1.56Hz，3H)，3.71(s，2H)，6.84(dd，J＝5.46，2.34Hz，1H)，7.07(t，J＝9.20Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.32(d，J＝3.43Hz，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.45(d，J＝4.99Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.02，2.34Hz，1H)，10.16(s，1H)。
实施例56
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
在实施例53C中用3-(三氟甲基)苯胺替代苯胺制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 411(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.77(s，2H)，4.29(s，2H)，6.79(dd，J＝4.41，3.39Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.28(d，J＝1.36Hz，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.46(d，J＝3.39Hz，2H)，7.56(t，J＝7.63Hz，1H)，7.81(d，J＝9.83Hz，1H)，8.14(s，1H)，10.57(s，1H)，11.74(s，1H)。
实施例57
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺
在实施例53C中用3-甲基苯胺替代苯胺制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.72(s，2H)，6.83(dd，J＝4.75，3.05Hz，1H)，6.86(d，J＝7.46Hz，1H)，7.18(t，J＝7.80Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J＝2.03Hz，1H)，7.39-7.49(m，6H)，10.13(s，1H)。
实施例58
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例58A
2-氟-6-碘-3-甲氧基苄腈
在实施例15A-C中用2-氟-4-碘-1-甲氧基苯替代2-氟-4-碘-1-甲基苯制备所需产物。
实施例58B
4-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例58A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 290(M+H)+。
实施例58C
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(s，2H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H)，6.78(d，J＝7.79Hz，1H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55(d，J＝8.82Hz，2H)，8.62(s，1H)，8.75(s，1H)，11.86(s，1H)。
实施例59
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯 基]脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(-))m/e 458(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，4.30(s，2H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H)，6.79(d，J＝7.80Hz，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.50(d，J＝10.85Hz，1H)，7.58(d，J＝8.82Hz，2H)，8.65(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，8.95(d，J＝2.71Hz，1H)，9.29(s，1H)，11.88(s，1H)。
实施例60
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 374(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.75(d，J＝7.49Hz，1H)，6.84(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98(t，J＝7.33Hz，1H)，7.29(t，J＝7.95Hz，2H)，7.36(d，J＝8.74Hz，2H)，7.47(d，J＝7.49Hz，2H)，7.57(d，J＝8.42Hz，2H)，8.71(s，1H)，8.79(s，1H)。
实施例61
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 452和454(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.73(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(d，J＝8.73Hz，1H)，7.25(t，J＝8.11Hz，1H)，7.33(d，J＝9.36Hz，1H)，7.36(d，J＝8.73Hz，2H)，7.56(d，J＝8.74Hz，2H)，7.88(t，J＝1.87Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.92(s，1H)。
实施例62
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-异氰酸基-3-乙基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 402(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.64Hz，3H)，2.58(q，J＝7.70Hz，2H)，3.94(s，3H)，6.73(d，J＝7.49Hz，1H)，6.82(t，J＝7.80Hz，2H)，7.19(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝7.80Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.35(d，J＝8.42Hz，2H)，7.56(d，J＝8.42Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.75(s，1H)。
实施例63
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲
在实施例15H中分别用实施例58B和2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 406(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，3.94(s，3H)，6.75(d，J＝7.49Hz，1H)，6.83(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.27，2.03Hz，1H)，7.17(t，J＝8.58Hz，1H)，7.36(d，J＝8.73Hz，2H)，7.45(dd，J＝12.48，1.87Hz，1H)，7.56(d，J＝8.73Hz，2H)，8.82(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例64
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯 基]脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，6.79(d，J＝7.80Hz，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.38(d，J＝8.42Hz，2H)，7.44(t，J＝9.67Hz，1H)，7.59(d，J＝8.73Hz，2H)，7.67(dt，J＝8.66，3.78Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.40，2.65Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.17(s，1H)。
实施例65
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.76(d，J＝7.49Hz，1H)，6.84(d，J＝7.80Hz，1H)，7.02(dt，J＝6.63，2.14Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.37(d，J＝8.74Hz，2H)，7.57(d，J＝8.42Hz，2H)，7.74(m，1H)，8.90(s，1H)，8.96(s，1H)。
实施例66
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例58B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 442(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.76(d，J＝7.80Hz，1H)，6.84(d，J＝7.80Hz，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.38(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(t，J＝7.95Hz，1H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.57-7.61(m，1H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)，9.14(s，1H)。
实施例67
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例58B替代实施例15G制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 392(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，6.77(d，J＝7.80Hz，1H)，6.77-6.81(m，1H)，6.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.11，0.94Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.37(d，J＝8.73Hz，2H)，7.51(dt，J＝11.93，2.30Hz，1H)，7.57(d，J＝8.73Hz，2H)，8.89(s，1H)，8.98(s，1H)。
实施例68
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基) 脲
实施例68A
2-氟-3-羟基-6-碘苄腈
2-氟-6-碘-3-甲氧基苄腈(148mg，0.53mmol)的二氯甲烷(5mL)-78℃溶液中滴加BBr3(2.5mL，1M二氯甲烷溶液，2.5mmol)，升至室温，搅拌18h，倾入水中，用乙醚萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)得到110mg所需产物。MS(ESI(-))m/e 262(M-H)-。
实施例68B
2-氟-6-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苄腈
将实施例68A(104mg，0.39mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.088mL)、碳酸钾(163mg)和丙酮(3mL)的混合物加热至60℃18h，冷却至室温，在乙醚和水间分配。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到122mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 334(M+H)+。
实施例68C
4-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例68B替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 299(M+H)+。
实施例68D
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基) 脲
在实施例15中，分别用实施例68C和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 432(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.35(s，3H)，3.76(dd，J＝5.09，3.73Hz，2H)，4.27(t，J＝3.05Hz，2H)，4.29(s，2H)，6.67(d，J＝7.46Hz，1H)，6.79(d，J＝7.80Hz，2H)，7.16(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55(d，J＝8.48Hz，2H)，8.63(s，1H)，8.76(s，1H)，11.83(s，1H)。
实施例69
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 418(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.76(t，J＝4.41Hz，2H)，4.30(t，J＝4.75Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98(t，J＝7.29Hz，1H)，7.29(t，J＝7.46Hz，2H)，7.36(d，J＝8.82Hz，2H)，7.47(d，J＝7.46Hz，2H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.80(s，1H)。
实施例70
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基) 脲
在实施例15H中用实施例68C替代实施例15G制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.75-3.77(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，6.73(d，J＝7.80Hz，1H)，6.79(td，J＝8.58，2.18Hz，1H)，6.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.27，1.09Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.37(d，J＝8.74Hz，2H)，7.51(dt，J＝11.93，2.30Hz，1H)，7.57(d，J＝8.42Hz，2H)，8.89(s，1H)，8.98(s，1H)。
实施例71
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 496和498(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.75-3.77(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，6.73(d，J＝7.49Hz，1H)，6.84(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(d，J＝7.80Hz，1H)，7.25(t，J＝7.95Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.27，1.09Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.57(d，J＝8.42Hz，2H)，7.88(t，J＝1.87Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.92(s，1H)。
实施例72
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 452(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.76(t，J＝4.68Hz，2H)，4.29(t，J＝4.68Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.02(dt，J＝6.86，2.03Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.57(d，J＝8.42Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.89(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例73
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲 基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 486(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.75-3.77(m，2H)，4.29-4.31(m，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.32(d，J＝8.11Hz，1H)，7.38(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(t，J＝7.95Hz，1H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58-7.61(m，1H)，8.04(s，1H)，8.95(s，1H)，9.12(s，1H)。
实施例74
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 504(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(s，3H)，3.76(t，J＝4.68Hz，2H)，4.29(t，J＝4.68Hz，2H)，6.73(d，J＝7.80Hz，1H)，6.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.39(d，J＝8.74Hz，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.18，2.18Hz，1H)，8.93(d，J＝2.81Hz，1H)，9.28(s，1H)。
实施例75
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基 苯基)脲
实施例75A
2-氟-6-碘-3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苄腈
将实施例68A(250mg，0.95mmol)、2-(4-吗啉基)乙醇(0.19mL)、树脂上的三苯基膦(630mg，3mmol/g，1.9mmol)和THF(5mL)的混合物用DEAD(0.179mL)处理，在室温搅拌约18h。过滤混合物，浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法(依次用5％甲醇/二氯甲烷、50％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯两次，获得180mg所需产物。MS(ESI(+))m/e377(M+H)+。
实施例75B
4-(4-氨基苯基)-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例75A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 354(M+H)+。
实施例75C
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 487(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.52-2.55(m，4H)，2.79(t，J＝5.76Hz，2H)，3.57-3.60(m，4H)，4.26(t，J＝5.76Hz，2H)，4.30(s，2H)，6.68(d，J＝7.46Hz，1H)，6.80(d，J＝7.80Hz，2H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55(d，J＝8.82Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.77(s，1H)，11.81(s，1H)。
实施例76
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 473(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(m，2H)，3.33-4.45(br m，8H)，4.54(m，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.90(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98(t，J＝7.33Hz，1H)，7.29(t，J＝7.80Hz，2H)，7.36(d，J＝8.73Hz，2H)，7.48(d，J＝7.49Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，8.86(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例77
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯 基)脲
在实施例15H中用实施例75B替代实施例15G制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 491(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(t，J＝4.37Hz，2H)，3.71(br m，8H)，4.53(t，J＝4.99Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.79(td，J＝8.42，1.87Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.27，1.09Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.36(d，J＝8.74Hz，2H)，7.52(dt，J＝12.09，2.22Hz，1H)，7.58(d，J＝8.74Hz，2H)，8.97(s，1H)，9.06(s，1H)。
实施例78
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 551(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(t，J＝4.36Hz，2H)，3.30-4.32(br m，8H)，4.54(t，J＝4.68Hz，2H)，6.75(d，J＝7.49Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(d，J＝8.73Hz，1H)，7.25(t，J＝7.95Hz，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.89(t，J＝1.87Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.11(s，1H)。
实施例79
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-乙基 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-乙基-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 501(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.49Hz，3H)，2.58(q，J＝7.49Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.31-4.01(br m，8H)，4.53(m，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.83(d，J＝7.49Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.19(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝8.42Hz，1H)，7.35(m，J＝8.42Hz，3H)，7.58(d，J＝8.73Hz，2H)，8.70(s，1H)，8.82(s，1H)。
实施例80
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(-))m/e 557(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(t，J＝4.68Hz，2H)，3.32-4.20(br m，8H)，4.54(t，J＝4.68Hz，2H)，6.76(d，J＝7.49Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.39(d，J＝8.73Hz，2H)，7.41(m，J＝4.06Hz，1H)，7.51(t，J＝8.73Hz，1H)，7.59(d，J＝8.73Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.33，2.03Hz，1H)，8.97(d，J＝2.81Hz，1H)，9.34(s，1H)。
实施例81
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟-3- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(-))m/e 557(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(m，2H)，3.83(m，8H)，4.53(m，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，7.45(t，J＝9.67Hz，1H)，7.59(d，J＝8.73Hz，2H)，7.66(dt，J＝8.74，3.74Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.40，2.65Hz，1H)，9.08(s，1H)，9.25(s，1H)。
实施例82
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 507(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.31-4.00(br m，8H)，3.65(m，2H)，4.53(m，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.01(td，J＝4.45，2.03Hz，1H)，7.30(d，J＝4.99Hz，2H)，7.35(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，7.73(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，1H)。
实施例83
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(-))m/e 539(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.66(m，2H)，3.32-4.11(m，8H)，4.54(m，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.31(d，J＝7.80Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.61(d，J＝8.42Hz，2H)，7.62(m，1H)，8.06(s，1H)，9.18(s，1H)，9.36(s，1H)。
实施例84
(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}-N，N-二甲基丙烯酰胺
实施例84A
7-溴-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用4-溴-2-氟-6-碘苄腈替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。
实施例84B
7-溴-4-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例84A和4-硝基苯基硼酸替代实施例1A和实施例1B，制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 333，335(M+H)+。
实施例84C
(2E)-3-[3-氨基-4-(4-硝基苯基)-1H-吲唑-7-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
将封闭管中的实施例84B(165mg)、N，N-二甲基丙烯酰胺(0.102mol)、三乙胺(0.207mL)、Pd(o-tol3P)2Cl2(30mg)和THF(2mL)的混合物用Smith Synthesizer微波炉(在300W)加热至150℃，浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)提纯得到163mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 352(M+H)+
实施例84D
(2E)-3-[3-氨基-4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-7-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
将实施例84C(113mg，0.32mmol)在乙醇(1mL)、甲醇(1mL)和THF(1mL)混合物的溶液用铁粉(144mg)和NH4Cl(17mg)处理，加热至85℃4h，冷却至室温，然后过滤。滤液在水和乙酸乙酯间分配，干燥(MgSO4)有机相，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)提纯得到75mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 322(M+H)+。
实施例84E
(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}-N，N-二甲基丙烯酰胺
在实施例15H中，分别用实施例84D和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 455(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.97(s，3H)，3.21(s，3H)，6.80(d，J＝8.14Hz，1H)，6.86(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.24(m，2H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，7.70(d，J＝7.80Hz，1H)，7.85(d，J＝15.60Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例85
(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}-N，N-二甲基丙烯酰胺
在实施例15H中，分别用实施例84D和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，3.21(s，3H)，4.44(s，2H)，6.86(d，J＝7.46Hz，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.23(d，J＝15.60Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.43(d，J＝8.48Hz，2H)，7.61(d，J＝8.82Hz，2H)，7.70(d，J＝7.46Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.85(d，J＝15.60Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.98(s，1H)，12.17(s，1H)。
实施例86
(2E)-3-(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H- 吲唑-7-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺
在实施例15H中，分别用实施例84D和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。MS(ESI(-))m/e507(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.97(s，3H)，3.21(s，3H)，4.44(s，2H)，6.86(d，J＝7.12Hz，1H)，7.23(d，J＝15.60Hz，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.43(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.63(d，J＝8.81Hz，2H)，7.70(d，J＝7.80Hz，1H)，7.85(d，J＝15.26Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.99(s，1H)，9.13(s，1H)，12.17(s，1H)。
实施例87
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
实施例87A
4-(4-氨基苯基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例75A-B中用2-(二甲基氨基)乙醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 312(M+H)+
实施例87B
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
在实施例15H中，分别用实施例87A和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 431(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，6H)，3.61(br s，2H)，4.49(m，2H)，6.77(d，J＝7.63Hz，1H)，6.90(d，J＝7.63Hz，1H)，6.98(t，J＝7.32Hz，1H)，7.29(t，J＝7.93Hz，2H)，7.36(d，J＝8.54Hz，2H)，7.48(d，J＝7.93Hz，2H)，7.59(d，J＝8.54Hz，2H)，8.88(s，1H)，8.97(s，1H)。
实施例88
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例87A和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 509和511(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，6H)，3.61(s，2H)，4.50(m，2H)，6.77(d，J＝7.63Hz，1H)，6.90(d，J＝7.63Hz，1H)，7.16(d，J＝8.85Hz，1H)，7.25(t，J＝8.09Hz，1H)，7.35(m，J＝10.68Hz，1H)，7.37(d，J＝8.54Hz，2H)，7.60(d，J＝8.54Hz，2H)，7.90(t，J＝1.83Hz，1H)，9.17(s，1H)，9.21(s，1H)。
实施例89
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例87A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 445(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.95(s，6H)，3.61(br s，2H)，4.50(m，2H)，6.77(d，J＝7.63Hz，1H)，6.80(d，J＝7.32Hz，1H)，6.90(d，J＝7.63Hz，1H)，7.16(t，J＝7.78Hz，1H)，7.26(d，J＝8.54Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.36(d，J＝8.54Hz，2H)，7.59(d，J＝8.54Hz，2H)，8.81(s，1H)，8.97(s，1H)。
实施例90
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例87A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(-))m/e 463(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.95(s，6H)，3.61(br s，2H)，4.50(m，2H)，6.77(d，J＝7.63Hz，1H)，6.90(d，J＝7.93Hz，1H)，7.02(td，J＝4.42，2.14Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.37(d，J＝8.85Hz，2H)，7.60(d，J＝8.54Hz，2H)，7.75(s，1H)，9.14(s，1H)，9.20(s，1H)。
实施例91
N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)- N′-(3-甲基苯基)脲
实施例91A
1-(2-{[3-氨基-4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)-2-吡咯烷酮
在实施例75A-B中用1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 352(M+H)+。
实施例91B
N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)- N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例91A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 485(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，2H)，2.24(t，J＝8.14Hz，2H)，2.29(s，3H)，3.55(m，2H)，3.62(m，2H)，4.27(t，J＝5.43Hz，2H)，6.73(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.78(s，1H)。
实施例92
2-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺
在实施例53C中，分别用实施例34A和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-N-间甲苯基-乙酰胺替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。粗产物用制备型HPLC在实施例3介绍的条件下提纯，得到所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 371(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.72(s，2H)，3.80(s，3H)，6.82(dd，J＝6.61，1.19Hz，1H)，6.86(d，J＝7.46Hz，1H)，7.18(t，J＝7.80Hz，1H)，7.31-7.48(m，8H)，10.13(s，1H)。
实施例93
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例44A-B中用4-溴-2-甲基苯胺替代4-溴-2-氟苯胺制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(-))m/e 370(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.33(s，3H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，6.85(dd，J＝6.10，1.70Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.34(m，6H)，8.03(m，2H)，9.03(s，1H)。
实施例94
N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)- N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例91A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 505(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，2H)，2.24(t，J＝8.14Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.62(t，J＝5.43Hz，2H)，4.27(t，J＝5.59Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.87(d，J＝8.14Hz，1H)，7.03(dt，J＝6.53，2.33Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.31(d，J＝3.73Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，7.74(d，J＝1.70Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例95
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例95A
4-溴-1，2-苯并异噁唑-3-胺
将乙酰基异羟肟酸(2.46g，32.8mmol)和叔丁醇钾(3.68g，32.8mmol)的DMF(40mL)悬浮液在室温搅拌30min，用2-溴-6-氟苄腈(4.36g，21.8mmol)处理，搅拌3h，倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(5-20％乙酸乙酯/己烷)提纯得到2.5g所需产物。MS(ESI(+))m/e 212.9，214.9(M+H)+
实施例95B
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例1C中用实施例95A替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，5.22(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.10-7.70(m，10H)，8.66(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 359(M+H)+。
实施例96
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲
实施例96A
N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例1B中用1-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。
实施例96B
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例1C中，分别用实施例95A和实施例96A替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.22(s，2H)，7.00-7.75(m，10H)，7.95(d，J＝7.80Hz，1H)，8.16(s，1H)，9.57(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 413(M+H)+。
实施例97
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1C中，分别用实施例95A和实施例5A替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，5.22(s，2H)，6.75-6.85(m，1H)，7.06-7.18(m，2H)，7.40-7.66(m，6H)，8.00(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 377(M+H)+。
实施例98
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
实施例98A
N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例1B中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。
实施例98B
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例1C中，分别用实施例95A和实施例98A替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.22(s，2H)，7.14(d，J＝6.78Hz，1H)，7.33(d，J＝7.12Hz，1H)，7.40-7.75(m，8H)，8.04(s，1H)，9.00(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e413(M+H)+。
实施例99
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5(三氟甲基)苯基] 脲
实施例99A
N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯基]脲
在实施例1B中用1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。
实施例99B
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例1C中，分别用实施例95A和实施例99A替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ5.22(s，2H)，7.15(d，J＝7.12Hz，1H)，7.40-7.70(m，8H)，8.64(d，J＝7.46Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 431(M+H)+。
实施例100
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲 基)苯基]脲
实施例100A
2-氟-6-碘-3-甲氧基苄腈
在实施例15A-C中用2-氟-4-碘-1-甲氧基苯替代2-氟-4-碘-1-甲基苯制备所需产物。
实施例100B
4-碘-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例95A中用实施例100A替代2-溴-6-氟苄腈制备所需产物。
实施例100C
4-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例15G中用实施例100B替代实施例15F制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，5.19(s，2H)，5.31(s，2H)，6.67(d，J＝8.48Hz，2H)，6.94(d，J＝8.14Hz，1H)，7.10(m，3H)；MS(ESI(+))m/e 256.0(M+H)+。
实施例100D
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲 基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.97(s，3H)，5.21(s，2H)，7.05(d，J＝8.14Hz，1H)，7.17(d，J＝8.14Hz，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，3H)，7.45-7.56(m，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)，8.96(d，J＝2.71Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
实施例101
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，5.21(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.04(d，J＝8.14Hz，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.81(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)+。
实施例102
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯 基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.96(s，3H)，5.21(s，2H)，7.05(d，J＝7.80Hz，1H)，7.17(d，J＝8.14Hz，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.61(m，3H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)，9.10(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 443.0(M+H)+。
实施例103
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.96(s，3H)，5.20(s，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.16(d，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(t，J＝2.03Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.94(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 409(M+H)+。
实施例104
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.96(s，3H)，5.21(s，2H)，6.75-6.90(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，8.53(d，J＝2.37Hz，1H)，9.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 407.0(M+H)+。
实施例105
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟- 5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例105A
4-碘-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例95A中用实施例15E替代2-溴-6-氟苄腈制备所需产物。
实施例105B
4-(4-氨基苯基)-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例15G中用实施例105A替代实施例15F制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38-2.45(m，4H)，3.55-3.63(m，4H)，3.70(s，2H)，5.21(s，2H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝8.48Hz，2H)，7.02(d，J＝7.46Hz，1H)，7.15(d，J＝8.48Hz，2H)，7.45(d，J＝7.46Hz，1H)。
实施例105C
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟- 5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，4H)，3.59(s，4H)，3.74(s，2H)，5.23(s，2H)，7.13(d，J＝7.46Hz，1H)，7.35-7.55(m，5H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.99(d，J＝2.71Hz，1H)，9.40(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 530(M+H)+。
实施例106
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，CF3CO2D)δ2.44(s，4H)，3.59(s，4H)，3.74(s，2H)，5.23(s，2H)，7.12(d，J＝7.46Hz，1H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50-7.68(m，5H)，8.04(s，1H)，9.04(s，1H)，9.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 512(M+H)+。
实施例107
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，4H)，3.59(s，4H)，3.73(s，2H)，5.22(s，2H)，6.95-7.06(m，1H)，7.12(d，J＝7.46Hz，1H)，7.25-7.38(m，2H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(d，J＝7.80Hz，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.70-7.78(m，1H)，8.99(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 478(M+H)+。
实施例108
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.44(s，4H)，3.59(s，4H)，3.73(s，2H)，5.23(s，2H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05-7.35(m，5H)，7.42(d，J＝8.48Hz，1H)，7.52(d，J＝7.12Hz，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
实施例109
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.35-2.48(m，4H)，3.50-3.65(m，4H)，3.74(s，2H)，5.23(s，2H)，6.75-6.85(m，J＝2.37Hz，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(d，J＝7.80Hz，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 476(M+H)+。
实施例110
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3，5-二 甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，6H)，2.44(s，4H)，3.59(s，4H)，3.73(s，2H)，5.23(s，2H)，6.63(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(d，J＝7.46Hz，1H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 472(M+H)+。
实施例111
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-异氰酸基-3-苯氧基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.48(m，4H)，3.55-3.64(m，4H)，3.73(s，2H)，5.21(s，2H)，6.60-6.68(m，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.25-7.32(m，2H)，7.35-7.45(m，4H)，7.51(d，J＝7.46Hz，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.84(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 536.1(M+H)+。
实施例112
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例105B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.48(m，4H)，3.50-3.65(m，4H)，3.73(s，2H)，5.22(s，2H)，7.10-7.35(m，4H)，7.43(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(d，J＝7.46Hz，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.88(t，J＝1.86Hz，1H)，8.96(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 524(M+H)+。
实施例113
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′- [3-(三氟甲基)苯基]脲
实施例113A
4-碘-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例95A中用实施例75A替代2-溴-6-氟苄腈制备所需产物。
实施例113B
4-(4-氨基苯基)-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例15G中用实施例113A替代实施例15F制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.60(m，4H)，2.76(t，J＝5.59Hz，2H)，3.50-3.70(m，4H)，4.28(t，J＝5.59Hz，2H)，5.19(s，2H)，5.31(s，2H)，6.67(d，J＝8.48Hz，2H)，6.92(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)；MS(ESI(+))m/e 355.0(M+H)+。
实施例113C
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′- [3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例113B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.60(m，4H)，2.78(t，J＝5.59Hz，2H)，3.50-3.65(m，4H)，4.31(t，J＝5.59Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.03(d，J＝8.14Hz，1H)，7.19(d，J＝8.14Hz，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)，9.10(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 542.1，540.1。
实施例114
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′- (2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例113B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，2.78(t，J＝5.59Hz，2H)，3.50-3.65(m，4H)，4.31(t，J＝5.76Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.75-6.84(m，1H)，7.03(d，J＝8.14Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.19(d，J＝8.14Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.53(d，J＝2.37Hz，1H)，9.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 506.1(M+H)+。
实施例115
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′- [2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例113B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.55(m，4H)，2.78(t，J＝5.26Hz，2H)，3.50-3.67(m，4H)，4.31(t，J＝5.09Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.03(d，J＝7.80Hz，1H)，7.19(d，J＝7.80Hz，1H)，7.35-7.70(m，6H)，8.64(dd，J＝6.78，1.36Hz，1H)，8.96(d，J＝2.37Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 560.1(M+H)+。
实施例116
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′- (3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例113B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，2.78(t，J＝5.26Hz，2H)，3.50-3.70(m，4H)，4.31(t，J＝4.92Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.02(d，J＝7.80Hz，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 488(M+H)+。
实施例117
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例68C和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。过滤粗制的悬浮液，收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到所需产物。MS(ESI(+))m/e450(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.36(s，3H)，3.76(t，J＝4.75Hz，2H)，4.26-4.29，(m，2H)，4.29(s，2H)，6.68(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.11(dd，J＝11.53，8.14Hz，1H)，7.36(d，J＝8.82Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.52(d，J＝2.37Hz，1H)，9.16(s，1H)。
实施例118
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例75B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 505(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.73(m，2H)，3.71(m，6H)，4.04(m，2H)，4.53(m，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.36(d，J＝8.82Hz，2H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.52(d，J＝2.71Hz，1H)，9.18(s，1H)。
实施例119
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
实施例119A
2-氟-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)苄腈
将实施例68A(250mg，0.95mmol)的THF(5mL)0℃溶液在室温用NaH(25mg，95％，1.05mmol)处理，搅拌5min，用氯甲基甲基醚(0.108mL，1.4mmol)处理，搅拌过夜，在水和乙酸乙酯间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(2％乙酸乙酯/己烷)提纯得到0.21g所需产物。Rf＝0.4(10％乙酸乙酯/己烷)。
实施例119B
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
在实施例1A-1C中，分别用实施例119A和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代2-氟-6-碘苄腈和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.46(s，3H)，4.33(s，2H)，5.34(s，2H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H)，6.78-6.83(m，1H)，6.92(d，J＝7.80Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，8.52(d，J＝2.71Hz，1H)，9.17(s，1H)，11.90(s，1H)。
实施例120
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
将实施例119B(90mg)和1∶1∶13N HCl/甲醇/THF(3mL)的混合物加热至50℃3h，浓缩至原有体积的一半，在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(5％甲醇/二氯甲烷)得到30mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 392(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，4.25(s，2H)，6.60(d，J＝5.76Hz，2H)，6.82(m，J＝5.09，3.05Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.33(d，J＝8.48Hz，1H)，7.54(d，J＝8.81Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，8.51(d，J＝2.71Hz，1H)，9.14(s，1H)，9.84(s，1H)，11.58(s，1H)。
实施例121
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
实施例121A
4-(4-氨基苯基)-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例119A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 285(M+H)+。
实施例121B
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例121A替代实施例15G制备所需产物。
实施例121C
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例120中用实施例121B替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 378(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.72(m，2H)，6.79(td，J＝8.34，2.34Hz，1H)，7.14(d，J＝8.11Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.35(d，J＝8.42Hz，2H)，7.51(dt，J＝12.01，2.26Hz，1H)，7.56(d，J＝8.42Hz，2H)，8.88(s，1H)，8.97(s，1H)。
实施例122
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
实施例122A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例122B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例120中用实施例122A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.69-6.73(m，2H)，7.16(d，J＝7.80Hz，1H)，7.25(t，J＝7.95Hz，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.35(d，J＝8.42Hz，2H)，7.56(d，J＝8.73Hz，2H)，7.88(t，J＝1.87Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例123
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
实施例123A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-乙基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-乙基-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例123B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例120中用实施例123A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.49Hz，3H)，2.58(q，J＝7.49Hz，2H)，6.65-6.70(m，2H)，6.83(d，J＝7.49Hz，1H)，7.19(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝8.11Hz，1H)，7.33-7.34(m，3H)，7.55(d，J＝8.42Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.74(s，1H)。
实施例124
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基] 脲
实施例124A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例124B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例120中用实施例124A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 446(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.72(m，2H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.38-7.40(m，1H)，7.51(m，1H)，7.57(d，J＝8.73Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.17，2.18Hz，1H)，8.93(d，J＝2.81Hz，1H)，9.28(s，1H)。
实施例125
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基] 脲
实施例125A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例125B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例120中用实施例125A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(-))m/e 444(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.72-6.76(m，2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，7.44(t，J＝9.67Hz，1H)，7.58(d，J＝8.73Hz，2H)，7.65-7.68(m，1H)，8.03(dd，J＝6.39，2.65Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.19(s，1H)。
实施例126
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
实施例126A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。
实施例126B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例120中用实施例126A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(-))m/e 392(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.69-6.73(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)，7.30-7.31(m，2H)，7.35(d，J＝8.73Hz，2H)，7.56(d，J＝8.73Hz，2H)，7.74(d，J＝1.87Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.98(s，1H)。
实施例127
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
实施例127A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例127B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例120中用实施例127A替代实施例119B制备所需产物的三氟醋酸盐，然后用HPLC在实施例15H介绍的条件下提纯所得产物。MS(ESI(+))m/e 428(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.70-6.74(m，2H)，7.32(d，J＝7.49Hz，1H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(t，J＝7.95Hz，1H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，7.60(d，J＝9.04Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)，9.14(s，1H)。
实施例128
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
实施例128A
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例121A和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。
实施例128B
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例120中用实施例128A替代实施例119B可以制备所需产物。MS(ESI(-))m/e 358(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.57-6.64(m，2H)，6.97(t，J＝7.29Hz，1H)，7.29(t，J＝8.13Hz，2H)，7.32(d，J＝8.82Hz，2H)，7.47(d，J＝7.46Hz，2H)，7.54(d，J＝8.82Hz，2H)，8.71(s，1H)，8.77(s，1H)。
实施例129
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
实施例129A
4-(4-氨基苯基)-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例75A和75B中用2-(1-吡咯烷基)乙醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 338(M+H)+。
实施例129B
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.08(br s，2H)，3.25(br s，4H)，3.68(br s，2H)，4.46(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98(t，J＝7.33Hz，1H)，7.29(t，J＝7.80Hz，2H)，7.36(d，J＝8.73Hz，2H)，7.47(d，J＝7.49Hz，2H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.82(s，1H)。
实施例130
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟 苯基)脲
在实施例15H中用实施例129A替代实施例15G制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.92(br s，2H)，2.07(br s，2H)，3.24(br s，2H)，3.68(brs，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.49Hz，1H)，6.79(td，J＝8.50，2.34Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.11，1.25Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.37(d，J＝8.73Hz，2H)，7.52(dt，J＝12.01，2.26Hz，1H)，7.58(d，J＝8.73Hz，2H)，9.00(s，1H)，9.08(s，1H)。
实施例131
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 489(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.07(br s，2H)，2.28(s，3H)，3.25(br s，2H)，3.69(br s，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.38，8.26Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58(d，J＝8.73Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.80，1.56Hz，1H)，8.53(d，J＝2.49Hz，1H)，9.20(s，1H)。
实施例132
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))m/e 471(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(brs，2H)，2.07(br s，2H)，2.29(s，3H)，3.25(br s，2H)，3.69(br s，4H)，4.48(t，J＝4.80Hz，2H)，6.77(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.49Hz，1H)，6.90(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝8.11Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.36(d，J＝8.73Hz，2H)，7.59(d，J＝8.73Hz，2H)，8.79(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例133
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 535和537(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.07(br s，2H)，3.25(br s，2H)，3.68(br s，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.15(d，J＝8.11Hz，1H)，7.25(t，J＝8.11Hz，1H)，7.34(d，J＝9.36Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.89(t，J＝1.87Hz，1H)，9.06(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例134
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟- 5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 543(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.08(br s，2H)，3.25(br s，2H)，3.69(brs，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.39(d，J＝8.42Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.51(t，J＝9.67Hz，1H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.33，2.34Hz，1H)，8.94(d，J＝2.49Hz，1H)，9.30(s，1H)。
实施例135
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 491(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.07(br s，2H)，3.25(br s，2H)，3.68(br s，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.76(d，J＝7.49Hz，1H)，6.90(d，J＝7.80Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.31(d，J＝5.30Hz，2H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.59(d，J＝8.73Hz，2H)，7.74(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，1H)。
实施例136
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例129A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 525(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(br s，2H)，2.07(br s，2H)，3.25(br s，2H)，3.68(br s，4H)，4.47(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(t，J＝7.80Hz，1H)，7.60(d，J＝8.42Hz，2H)，7.60(d，J＝6.55Hz，1H)，8.05(s，1H)，9.10(s，1H)，9.28(s，1H)。
实施例137
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
实施例137A
4-(4-氨基苯基)-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例75A和75B中用2-(二乙基氨基)乙醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 340(M+H)+。
实施例137B
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基 脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 459(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.17Hz，6H)，3.33(br s，4H)，3.62(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，6.98(t，J＝7.49Hz，1H)，7.29(t，J＝7.95Hz，2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，H)，7.48(d，J＝7.80Hz，2H)，7.58(d，J＝8.73Hz，2H)，8.83(s，1H)，8.91(s，1H)。
实施例138
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟 苯基)脲
在实施例15H中用实施例137A替代实施例15G制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 477(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.33Hz，6H)，3.34(br s，4H)，3.60(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.76(d，J＝7.80Hz，1H)，6.79(t，J＝8.58Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.15(d，J＝8.11Hz，1H)，7.31(q，J＝7.61Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(dt，J＝11.93，2.14Hz，1H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，9.02(s，1H)，9.11(s，1H)。
实施例139
N-(4-{3-氨基-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 491(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.33Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.33(br d，J＝8.42Hz，4H)，3.62(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.38，8.26Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.95，1.72Hz，1H)，8.54(d，J＝2.50Hz，1H)，9.22(s，1H)。
实施例140
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 473（M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.33Hz，6H)，2.29(s，3H)，3.34(br s，4H)，3.61(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.74(d，J＝7.49Hz，1H)，6.80(d，J＝7.17Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝8.11Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)。
实施例141
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 537和539(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.33Hz，6H)，3.30-3.35(m，4H)，3.61(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.16(d，J＝7.80Hz，1H)，7.25(t，J＝7.95Hz，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，7.59(d，J＝8.42Hz，2H)，7.89(m，1H)，9.05(s，1H)，9.09(s，1H)。
实施例142
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟- 5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 545(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.17Hz，6H)，3.33(br s，4H)，3.62(br s，2H)，4.50(t，J＝4.80Hz，2H)，6.77(d，J＝7.80Hz，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.39(m，J＝8.42Hz，3H)，7.51(t，J＝9.85Hz 1H)，7.60(d，J＝8.73Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.17，2.18Hz，1H)，8.97(d，J＝2.81Hz，1H)，9.35(s，1H)。
实施例143
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.17Hz，6H)，3.34(br s，4H)，3.62(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.02(td，J＝4.37，2.18Hz，1H)，7.30-7.31(m，2H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.58(d，J＝8.42Hz，2H)，7.74(s，1H)，9.01(s，1H)，9.06(s，1H)。
实施例144
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例137A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 527(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.33Hz，6H)，3.32-3.34(br s，4H)，3.61(br s，2H)，4.49(t，J＝4.80Hz，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.88(d，J＝7.49Hz，1H)，7.31(d，J＝7.80Hz，1H)，7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(t，J＝7.95Hz，1H)，7.60-7.61(m，3H)，8.05(s，1H)，9.12(s，1H)，9.30(s，1H)。
实施例145
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例145A
3-(2-{[3-氨基-4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)-1，5，5-三甲基- 2，4-咪唑烷二酮
在实施例75A和75B中用3-(2-羟基乙基)-1，5，5-三甲基-2，4-咪唑烷二酮替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，2.80(s，3H)，3.81(t，J＝6.27Hz，2H)，4.32(t，J＝6.27Hz，2H)，5.19(s，2H)，6.57(d，J＝7.80Hz，1H)，6.65(d，J＝8.14Hz，2H)，6.76(d，J＝7.80Hz，1H)，7.07(d，J＝8.14Hz，2H)，11.59(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 409(M+H)+。
实施例145B
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例145A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，2.29(s，3H)，2.81(s，3H)，3.83(t，J＝5.93Hz，2H)，4.35(t，J＝5.93Hz，2H)，6.68(d，J＝7.80Hz，1H)，6.81(t，J＝7.46Hz，2H)，7.05-7.45(m，5H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.62(s，1H)，8.75(s，1H)，11.75(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 542(M+H)+。
实施例146
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例145A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.83(t，J＝6.27Hz，2H)，4.35(t，J＝6.44Hz，2H)，6.68(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，6.95-7.06(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.56(d，J＝8.81Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.86(s，1H)，8.93(s，1H)，11.74(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 562(M+H)+。
实施例147
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例145A和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，2.28(s，3H)，2.81(s，3H)，3.83(t，J＝6.27Hz，2H)，4.35(t，J＝6.27Hz，2H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H)，6.70-6.90(m，2H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，7.90-8.10(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.52(d，J＝2.71Hz，1H)，9.17(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 560(M+H)+。
实施例148
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例145A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，2.81(s，3H)，3.83(t，J＝6.27Hz，2H)，4.35(t，J＝6.44Hz，2H)，6.68(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(d，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.45-7.65(m，4H)，8.04(s，1H)，8.90(s，1H)，9.09(s，1H)，11.73(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 596(M+H)+。
实施例149
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例149A
N-(4-溴-2-乙基苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
将4-溴-2-乙基苯胺(200mg)的二氯甲烷(10mL)溶液用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯(151mg)处理，在室温搅拌过夜，用己烷稀释，然后过滤。滤饼提供227mg所需产物。MS(ESI(+))m/e 351，353(M+H)+。
实施例149B
N-[2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′- (2-氟-5-甲基苯基)脲
将实施例149A(219mg，0.62mmmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂戊烷(190mg，0.75mmol)、醋酸钾(183mg)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)和DMF(6mL)的混合物脱气，然后加热至80℃2h。将混合物直接用于下一反应。
实施例149C
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1C中，分别用实施例149B和PdCl2(dppf)·CH2Cl2替代实施例1B和Pd(PPh3)4制备所需产物。此外，用DMF替代DME。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.46Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.71(q，J＝7.46Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.12(dd，J＝11.53，8.14Hz，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.99(d，J＝8.14Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.99(d，J＝2.03Hz，1H)，11.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+。
实施例150
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例149A-C中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.46Hz，3H)，2.71(q，J＝7.69Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.75-6.90(m，1H)，7.20-7.40(m，4H)，7.45-7.60(m，3H)，7.94(d，J＝8.14Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.13(s，1H)，9.43(s，1H)，11.72(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 440(M+H)+。
实施例151
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，6.74-6.83(m，2H)，7.13(m，2H)，7.38(d，J＝8.29Hz，2H)，7.58(d，J＝8.59Hz，2H)，7.99(d，J＝6.44Hz，1H)，8.52(d，J＝2.45Hz，1H)，9.21(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 394(M+H)+。
实施例152
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
实施例152A
2，3-二氟-4-(羟基甲基)-6-碘苄腈
将实施例26A(5.0g，18.9mmol)的THF溶液(-78℃)用LDA(2M己烷溶液，11.5mL，22.6mmol)处理，在-78℃搅拌1h，用甲酸甲酯(2.34mL，37.8mmol)处理，在-78℃搅拌30min，升至0℃1h，用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物立即溶于乙醇(100mL)，冷却至0℃，逐量加入NaBH4(1.08g)。将反应物在0℃搅拌2h，用丙酮猝灭，搅拌5min，倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(2∶1己烷/乙酸乙酯)提纯得到1.02g所需产物。Rf＝0.84(乙酸乙酯)。
实施例152B
(3-氨基-7-氟-4-碘-1H-吲唑-6-基)甲醇
在实施例1A中用实施例152A替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。Rf＝0.53(乙酸乙酯)。
实施例152C
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
将实施例152B(50mg，0.16mmo1)、实施例5A(66mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)、碳酸钠(43mg，0.4mmol)、甲苯(2mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)的混合物脱气，在搅拌下用SmithSynthesizer(在300W)在盖上隔膜的5mL加工小瓶中于140℃加热8min。将样品用40psi压缩空气冷却。浓缩混合物，残余物用WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，粒径7μm)制备型HPLC(梯度：10％至100％乙腈/0.1％TFA水溶液，8min(运行时间10min)，流速：40mL/min)提纯，得到26mg所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，4.65(d，J＝1.36Hz，2H)，6.81(m，1H)，6.86(d，J＝5.76Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.53(d，J＝2.37Hz，1H)，9.21(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 424(M+H)+。
实施例153
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例152C中用实施例98A替代实施例5A制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.65(d，J＝1.70Hz，2H)，6.87(d，J＝5.76Hz，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，8.04(s，1H)，8.99(s，1H)，9.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+；C22H17F4N5O2·1.0CF3CO2H计算值：C，50.27；H，3.15；N，12.21；实测值：C，50.15；H，3.15；N，12.41。
实施例154
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例152C中用N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.65(d，J＝1.36Hz，2H)，6.86(d，J＝5.76Hz，1H)，7.03(td，J＝4.41，2.03Hz，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.74(m，1H)，8.93(s，1H)，8.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+。
实施例155
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基) 脲
在实施例152C中用实施例1B替代实施例5A制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，4.65(d，J＝1.36Hz，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，6.84(d，J＝5.76Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(d，J＝7.80Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.80(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 406(M+H)+。
实施例156
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例152C中用N-(3-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.65(d，J＝1.02Hz，2H)，6.80(td，J＝8.65，2.71Hz，1H)，6.84(d，J＝5.76Hz，1H)，7.14(d，J＝9.16Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(dt，J＝11.87，2.20Hz，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，12.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e410(M+H)+。
实施例157
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟 -5-甲基苯基)脲
实施例157A
4-[(二乙基氨基)甲基]-2，3-二氟-6-碘苄腈
将实施例152A(350mg，1.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液(0℃)用三乙胺(0.25mL，1.78mmol)和甲磺酰氯(0.1mL，1.3mmol)处理，在0℃搅拌1h，用二乙胺(0.245mL，2.37mmol)处理，在室温搅拌过夜。混合物在1N NaOH和二氯甲烷间分配，将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)提纯得到0.263g所需产物。MS(ESI(+))351(M+H)+
实施例157B
6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例157A替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))363(M+H)+。
实施例157C
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟 -5-甲基苯基)脲
在实施例152C中用实施例157B替代实施例152B制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.29Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.18(m，4H)，4.48(d，J＝4.75Hz，2H)，6.82(ddd，J＝7.71，5.17，2.03Hz，1H)，6.94(d，J＝5.76Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.97，1.87Hz，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，9.27(s，1H)，9.36(br s，1H)；MS(ESI(+)477(M+H)+。
实施例158
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例152C中，分别用实施例157B和实施例98A替代实施例152B和实施例5A，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.29Hz，6H)，3.18(m，4H)，4.48(d，J＝4.75Hz，2H)，6.94(d，J＝5.76Hz，1H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.65(d，J＝8.48Hz，2H)，8.06(s，1H)，9.14(s，1H)，9.27(s，1H)，9.34(br s，1H)；MS(ESI(+))m/e 515(M+H)+。
实施例159
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例152C中，分别用实施例157B和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例152B和实施例5A，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.29Hz，6H)，3.19(m，4H)，4.48(d，J＝4.75Hz，2H)，6.94(d，J＝5.76Hz，1H)，7.03(dt，J＝6.44，2.20Hz，1H)，7.27-7.37(m，2H)，7.44(d，J＝8.82Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.75(m，1H)，9.06(s，1H)，9.32(br s，1H)；MS(ESI(+))m/e 481(M+H)+。
实施例160
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例152C中，分别用实施例157B和实施例1B替代实施例152B和实施例5A，制备所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.12Hz，6H)，2.29(s，3H)，3.18(m，4H)，4.48(d，J＝4.75Hz，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，6.94(d，J＝5.76Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，8.74(s，1H)，8.93(s，1H)，9.34(br s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
实施例161
N-(4-{3-氨基-7-[(3-吡啶基氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
实施例161A
4-碘-7-[(3-吡啶基氧基)甲基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15E-F中用3-吡啶醇替代吗啉制备所需产物。
实施例161B
N-(4-{3-氨基-7-[(3-吡啶基氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例152C中，分别用实施例161A和实施例98A替代实施例152B和实施例5A制备所需产物，然后用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯所得产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.38(s，2H)，5.40(s，2H)，7.32(d，J＝7.17Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.42Hz，2H)，7.52(dd，J＝15.59，7.80Hz，2H)，7.58-7.64(m，4H)，8.04(s，1H)，8.19(d，J＝4.68Hz，1H)，8.39(d，J＝2.50Hz，1H)，8.96(s，1H)，9.12(s，1H)，11.92(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 519(M+H)+。
实施例162
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
实施例162A
2-(4-碘-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例1A(1.09g)、邻苯二甲酸酐(0.75g)和二噁烷(15mL)的混合物在120℃搅拌过夜，浓缩。将残余物与乙醚(15mL)研磨获得0.51g所需产物。MS(ESI(+))m/e 388(M+H)+。
实施例162B
2-{4-碘-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-3-基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例162A(100mg)、4-(2-氯乙基)吗啉(48mg)、碳酸钠(82mg)和DMF(5mL)的混合物在80℃加热过夜，冷却至室温，在1N HCl和乙酸乙酯间分配。水层用1N KOH碱化，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩得到45mg所需产物。MS(ESI(+))m/e503(M+H)+。
实施例162C
4-碘-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-3-胺
将肼水合物(0.058mL)、实施例162B(120mg，0.24mmol)和乙醇(5mL)的混合物在0℃搅拌3h，浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法(5-8％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到95mg所需产物。
实施例162D
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
在实施例152C中用实施例162C替代实施例152B制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 489(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.45(d，J＝4.07Hz，4H)，2.68(t，J＝6.61Hz，2H)，3.54(t，J＝4.05Hz，4H)，4.26(t，J＝6.44Hz，2H)，4.41(s，2H)，6.78-6.83(d，J＝6.78Hz，2H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.31(t，J＝8.48Hz，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(d，J＝7.46Hz，1H)，8.54(s，1H)，9.21(s，1H)。
实施例163
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基) 脲
在实施例15G-H中用162C替代实施例15F制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.58(t，J＝5.77Hz，2H)，3.32-3.83(br m，8H)，4.55(t，J＝6.24Hz，2H)，6.79(td，J＝8.42，1.87Hz，1H)，6.88(d，J＝6.55Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.26，1.09Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.38-7.42(m，J＝8.11，8.11Hz，3H)，7.48(d，J＝8.11Hz，1H)，7.52(dt，J＝11.85，2.18Hz，1H)，7.62(d，J＝8.73Hz，2H)，9.06(s，1H)，9.12(s，1H)。
实施例164
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基) 脲
在实施例15G-H中，分别用实施例162C和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15F和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 491(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.58(t，J＝5.92Hz，2H)，3.38-3.92(br m，8H)，4.55(t，J＝6.39Hz，2H)，6.88(d，J＝6.86Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.31-7.32(m，2H)，7.38-7.41(m，J＝7.95，7.95Hz，3H)，7.48(d，J＝8.11Hz，1H)，7.62(d，J＝8.73Hz，2H)，7.74(s，1H)，9.09(s，1H)，9.11(s，1H)。
实施例165
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲 基)苯基]脲
在实施例15G-H中，分别用实施例162C和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15F和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 525(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.32-3.83(br m，8H)，3.58(t，J＝5.77Hz，2H)，4.55(t，J＝6.39Hz，2H)，6.88(d，J＝7.17Hz，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.48(d，J＝8.42Hz，1H)，7.53(t，J＝7.95Hz，1H)，7.61(d，J＝8.73Hz，1H)，7.64(d，J＝8.73Hz，2H)，8.05(s，1H)，9.15(s，1H)，9.29(s，1H)。
实施例166
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯 基)脲
在实施例15G-H中，分别用实施例162C和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15F和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 471(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.58(t，J＝5.77Hz，2H)，3.39-3.88(br m，8H)，4.55(t，J＝6.39Hz，2H)，6.80(d，J＝7.49Hz，1H)，6.87(d，J＝6.86Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝8.42Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.48(d，J＝8.11Hz，1H)，7.61(d，J＝8.42Hz，2H)，8.75(s，1H)，8.93(s，1H)。
实施例167-I和167-II
N-[4-(3-氨基-6-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲和 N-[4-(3-氨基-4-溴-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例167A
2，4-二溴-6-氟苄腈
在实施例15B和15C中用2，4-二溴-6-氟苯甲酸(按照TetrahedronLett.1996，37，6551-6554介绍的方法制备)替代实施例15A制备所需产物。
实施例167B
4，6-二溴-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例167A替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.99(1H，br s)，7.48(1H，d，J＝1.6Hz)，7.24(1H，s)，5.22(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例167-I和167-II
N-[4-(3-氨基-6-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲和 N-[4-(3-氨基-4-溴-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
将实施例167B(0.060g，0.021mmol)、实施例1B(0.073g，0.21mmol)、碳酸钠(0.052g，0.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)和2∶1 DME/水(1.2mL)的混合物在封闭管中加热至85℃过夜。反应物再用Pd(PPh3)4(0.028g，0.024mmol)处理，加热2天，再用催化剂(0.028g，0.024mmol)处理，加热至160℃2h，冷却至室温。混合物用乙酸乙酯和二氯甲烷稀释，过滤，然后浓缩。浓缩物用硅胶快速柱色谱法(甲醇/二氯甲烷2∶100-5∶100)提纯，然后用制备型HPLC提纯(用30-100％CH3CN/5mM醋酸铵缓冲液，9min)得到所需产物。
实施例167-I：LC/MS 434.2(M-H)-，LC保留时间3.00min。1HNMR(DMSO-d6)δ7.508(2H，d，J＝8.4Hz)，7.454(1H，d，J＝1.2Hz)，7.407(2H，d，J＝8.4Hz)，7.325(1H，s)，7.257(1H，d，J＝6.0Hz)，7.166(1H，m)，6.888(1H，s)，6.799(1H，d，J＝7.6Hz)，4.397(2H，s)，2.328(3H，s)。
实施例167-II：LC/MS 434.0(M-H)-，LC保留时间2.87min。1HNMR(DMSO-d6)δ11.88(1H，br s)，8.961(1H，br s)，8.782(1H，br s)，7.637(2H，d，J＝8.8Hz)，7.560(1H，d，J＝8.8Hz)，7.414(2H，d，J＝1.2Hz)，7.352(1H，d，J＝1.2Hz)，7.319(1H，s)，7.252(1H，d，J＝7.6Hz)，7.181-7.142(1H，m)，6.796(1H，d，J＝7.6Hz)，5.147(2H，d，J＝9.2Hz)，2.285(3H，s)。
实施例168
N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例162中用N-(2-氯乙基)-N，N-二甲基胺替代4-(2-氯乙基)吗啉制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 447(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.87(s，3H)，2.88(s，3H)，3.54(q，J＝5.65Hz，2H)，4.52(t，J＝6.10Hz，2H)，6.79-6.84(m，1H)，6.88(d，J＝6.10Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.50(d，J＝7.79Hz，2H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.14，2.03Hz，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)，9.24(s，1H)。
实施例169
N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯 基)脲
实施例169A
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例162A-C中，用N-(2-氯乙基)-N，N-二甲基胺替代4-(2-氯乙基)吗啉制备所需产物。
实施例169B
N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例152C中，分别用实施例169A和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例152B(50mg，0.16mmol)和实施例5A，制备所需产物的双(三氟醋酸盐)。MS(ESI(+))m/e 449(M+H)+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.87(s，3H)2.88(s，3H)3.55(q，J＝5.65Hz，2H)4.52(t，J＝6.27Hz，2H)6.87(dd，J＝6.95，0.85Hz，1H)7.01-7.05(m，1H)7.30-7.32(m，2H)7.38-7.42(m，3H)7.50(d，J＝8.48Hz，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.73-7.75(m，1H)9.01(s，1H)9.04(s，1H)。
实施例170
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺
实施例170A
2-(3-氰基-2-氟-4-碘苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在实施例75A中用2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。Rf＝0.8(1∶1乙酸乙酯/己烷)。
实施例170B
N-[2-(3-氰基-2-氟-4-碘苯氧基)乙基]甲磺酰胺
将实施例170A(317mg，0.78mmol)、TFA(1mL)和CH2Cl2(1mL)的混合物在室温搅拌10min，浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷间分配。水相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。将浓缩物溶于吡啶(5mL)，用甲磺酰氯(0.07mL)处理，在室温搅拌6h，浓缩，在乙酸乙酯和1N HCl间分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩得到所需产物。MS(ESI)m/e383(M-H)-。
实施例170C
N-{2-[(3-氨基-4-碘-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺
在实施例1A中用实施例170B替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。
实施例170D
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺
在实施例152C中用实施例170C替代实施例152B制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(APCI(+))m/e 513(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)2.99(s，3H)3.43(q，J＝5.76Hz，2H)4.22(t，J＝5.42Hz，2H)4.35(s，2H)6.70(d，J＝7.46Hz，1H)6.80(d，J＝7.80Hz，1H)6.80-6.83(m，1H)7.08-7.19(m，2H)7.37(d，J＝8.81Hz，2H)7.56(d，J＝8.81Hz，2H)8.01(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.52(d，J＝2.37Hz，1H)9.17(s，1H)11.77(s，1H)。
实施例171
4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15G中，分别用5-吲哚基硼酸和实施例1A替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺和实施例15F，制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.28(s，2H)，6.50(ddd，J＝3.05，2.03，0.68Hz，1H)，6.80(dd，J＝6.27，1.53Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.43(m，1H)，7.51(d，J＝8.14Hz，1H)，7.60(m，1H)，11.23(s，1H)，11.63(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 249(M+H)+。
实施例172
N-{4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
实施例172A和172B
2-[4-碘-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和 2-[4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例162A(1.2g，3.1mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.35mL，3.7mmol)、碳酸钾(857mg，6.2mmol)和DMF(15mL)的混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干。残余物在EtOAc和水间分配。将萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物用硅胶快速色谱法(用2％MeOH/CH2Cl2洗脱)提纯。获得的产物为实施例172A和172B的混合物(～3∶1)。
实施例172C和172D
4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-胺和 4-碘-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-胺
将异构体172A和172B的混合物(970mg，2.2mmol)溶于EtOH(10mL)，将溶液冷却至0℃，滴加肼一水合物(0.58mL)，然后在室温搅拌3h。浓缩混合物至干，残余物用硅胶快速色谱法提纯，用0-4％MeOH/CH2Cl2洗脱。获得异构体172C和172D的混合物。MS(ESI(+))m/e 317.8(M+H)+。
实施例172E和172F
4-(4-氨基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-胺和 4-(4-氨基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15G中用实施例172C和172D的混合物替代实施例15F制备实施例172E和172F的混合物。MS(ESI(+))m/e 283.0(M+H)+。
实施例172G
N-{4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
在实施例15H中用实施例172E和172F的混合物替代实施例15G，用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代1-氟-3-异氰酸基苯，获得所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。浓缩混合物，残余物用制备型HPLC按照实施例3提纯，得到所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)3.21(s，3H)3.69(t，J＝5.4Hz，2H)4.32(t，J＝5.4Hz，2H)6.79-6.84(m，2H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.31(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)7.38-7.43(m，3H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.01(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.54(d，J＝2.4Hz，1H)9.21(s，1H)MS(ESI(+))m/e 434.0(M+H)+。
实施例174
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-1H- 吲唑-4-基}苯基)-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例145A和1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。产物用制备型HPLC按照实施例3提纯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，6H)2.24(s，6H)2.81(s，3H)3.83(t，J＝6.4Hz，2H)4.35(t，J＝6.4Hz，2H)6.62(s，1H)6.68(d，J＝7.8Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.09(s，2H)7.34(d，J＝8.8Hz，2H)7.55(d，J＝8.8Hz，2H)8.54(s，1H)8.74(s，1H)11.75-11.85(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 556.3(M+H)+。
实施例175
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例149A-C中用4-溴-2，6-二甲基苯胺替代4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)2.30(s，6H)6.77-6.80(m，1H)6.87(dd，J＝5.8，2.4Hz，1H)7.10(dd，J＝11.5，8.5Hz，1H)7.20(s，2H)7.33(s，1H)7.35(d.J＝3.4Hz，1H)7.98(d，J＝6.8Hz，1H)8.23(s，1H)8.54-8.65(br.s.，1H)11.99-12.20(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 404.2(M+H)+。
实施例176
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例149A-C中，分别用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯和4-溴-2，6-二甲基苯胺替代1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯和4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，6H)6.84(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)7.21(s，2H)7.27-7.32(m，3H)7.50(t，J＝8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，1H)7.96(s，1H)8.03(s，1H)9.17(s，1H)11.88-11.99(m，1H)MS(ESI(+))m/e 440.2(M+H)+。
Figure S04820568420060210D001391
实施例177
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-羟基苯基)脲
在实施例149A-C中，分别用4-碘-1-异氰酸基苯和3-羟基苯胺替代1-氟2-异氰酸基-4-甲基苯和4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.38(ddd，J＝8.1，2.3，0.9Hz，1H)6.82(ddd，J＝8.0，2.0，0.9Hz，1H)6.86(dd，J＝6.4，1.7Hz，1H)7.03-7.08(m，2H)7.29-7.35(m，2H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.65(s，1H)8.80(s，1H)9.12-9.53(br.s.，1H)11.80-12.39(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 360.2(M+H)+。
实施例178
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}氧基)乙基]甲磺酰胺
实施例178A
N-(2-{[3-氨基-4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)甲磺酰胺
在实施例1C中，分别用实施例170C和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。
实施例178B
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}氧基)乙基]甲磺酰胺
在实施例15H中，分别用实施例178A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)2.99(s，3H)3.44(q，J＝5.8Hz，2H)4.23(t，J＝5.4Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.80(d，J＝7.8Hz，1H)6.84(d，J＝7.8Hz，1H)7.12-7.19(m，2H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.31(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.56(d，J＝8.5Hz，2H)8.63(s，1H)8.77(s，1H)，11.91-12.07(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 495.1(M+H)+。
实施例179
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}- 1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺
在实施例15H中，分别用实施例178A和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.99(s，3H)3.44(q，J＝6.1Hz，2H)4.22(t，J＝5.4Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.17(t，J＝6.1Hz，1H)7.38-7.42(m，3H)7.48-7.54(m，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)8.65(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)8.94(d，J＝3.1Hz，1H)9.29(s，1H)11.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 567.2(M+H)+。
实施例180
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基} 氧基)乙基]甲磺酰胺
在实施例15H中，分别用实施例178A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.99(s，3H)3.43(q，J＝5.8Hz，2H)4.22(t，J＝5.4Hz，2H)6.71(d，J＝7.8Hz，1H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.03(dt，J＝6.7，2.3Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.27-7.32(m，2H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)7.73(t，J＝1.9Hz，1H)8.86(s，1H)8.93(s，1H)11.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 515.1(M+H)+。
实施例181
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲 唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺
在实施例15H中，分别用实施例178A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.99(s，3H)3.43(q，J＝5.8Hz，2H)4.22(t，J＝5.4Hz，2H)6.71(d，J＝7.5Hz，1H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.17(t，J＝5.8Hz，1H)7.30-7.34(m，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.50-7.61(m，4H)8.04(t，J＝2.2Hz，1H)8.91(s，1H)9.09(s，1H)11.82(s，1H)MS(ESI(-))m/e 547.1(M-H)-。
实施例182
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例182A
6-溴-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用4-溴-2-氟苄腈替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.44(s，2H)7.02(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.41(d，J＝1.70Hz，1H)7.63(d，J＝8.48Hz，1H)11.49(s，1H)。
实施例182C
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例182A和1B替代1A和5A，制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 358(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)5.34(s，2H)6.79(d，J＝7.32Hz，1H)7.15-7.20(m，2H)7.25(d，J＝8.24Hz，1H)7.31(s，1H)7.38(s，1H)7.55(d，J＝8.85Hz，2H)7.62(m，2H)7.72(d，J＝8.54Hz，1H)8.75(s，1H)8.89(s，1H)11.38(s，1H)
实施例183
3-氨基-N-(3-甲基苯基)-6-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]- 1H-吲唑-1-甲酰胺
实施例183A
6-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例5B中用实施例182A替代实施例1A，用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.19(s，2H)5.27(s，2H)6.64(d，J＝8.48Hz，2H)7.10(dd，J＝8.48，1.36Hz，1H)7.25(s，1H)7.37(d，J＝8.48Hz，2H)7.64(d，J＝8.48Hz，1H)11.25(s，1H)。
实施例183B
3-氨基-N-(3-甲基苯基)-6-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]- 1H-吲唑-1-甲酰胺
在实施例15H中，分别用实施例183A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)2.32(s，3H)6.37(s，2H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)6.91(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.22(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.33(s，1H)7.46-7.50(m，1H)7.55-7.61(m，4H)7.68(d，J＝8.8Hz，2H)7.95(d，J＝8.1Hz，1H)8.39(d，J＝0.7Hz，1H)8.62(s，1H)8.83(s，1H)9.37(s，1H)MS(ESI(+))m/e 490.0(M+H)+。
实施例184
N-[3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例184A
N-(3-甲基苯基)-N′-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苯基]脲
在实施例1B中用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 352.9(M+H)+。
实施例184B
N-[3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例5B中用实施例184A替代实施例5A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)6.78-6.83(m，2H)7.05-7.09(m，1H)7.15(t，J＝7.8Hz，1H)7.22(d，J＝8.1Hz，1H)7.28-7.31(m，3H)7.38-7.43(m，2H)7.63(s，1H)8.63(s，1H)8.81(s，1H)11.74(s，1H)MS(ESI(+))m/e 358.1(M+H)+。
实施例185
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例185A
4-碘-7-甲基-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例15C替代2-氟-6-碘苄腈制备所需化合物。MS(ESI(+))m/e 273.8(M+H)+。
实施例185B
4-(4-氨基苯基)-7-甲基-1H-吲唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例185A和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B，制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 239.0(M+H)+。
实施例185C
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)2.42(s，3H)6.70(d，J＝7.1Hz，1H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.05(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.16(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.63(s，1H)8.77(s，1H)11.75(s，1H)MS(ESI(+))m/e 371.6(M+H)+。
实施例186
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)7.00-7.06(m，1H)7.15(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.28-7.32(m，2H)7.39(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.73-7.75(m，1H)8.98(s，1H)9.01(s，1H)12.01-12.46(br.s，1H)MS(ESI(+))m/e 382.0(M+H)+。
实施例187
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(s，3H)6.73(d，J＝7.1Hz，1H)7.08(d，J＝7.1Hz，1H)7.32(d，J＝8.1Hz，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.58-7.61(m，3H)8.04(s，1H)8.94(s，1H)9.11(s，1H)11.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e426.0(M+H)+。
实施例188
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(s，3H)6.71(d，J＝7.1Hz，1H)7.06(d，J＝7.8Hz，1H)7.38-7.43(m，3H)7.48-7.55(m，1H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.65(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.95(d，J＝2.7Hz，1H)9.30(s，1H)11.78(s，1H)MS(ESI(+))m/e444.1(M+H)+。
实施例189
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)6.76(d，J＝7.1Hz，1H)7.11(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.16(ddd，J＝7.8，2.0，1.0Hz，1H)7.25(t，J＝8.0Hz，1H)7.33(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.94(s，1H)8.97(s，1H)12.06(s，1H)MS(ESI(+))m/e 463.0，438.0(M+H)+。
实施例190
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例185B替代实施例15G制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)6.76-6.82(m，2H)7.13-7.17(m，2H)7.32(td，J＝8.5，6.8Hz，1H)7.39(d，J＝8.8Hz，2H)7.52(dt，J＝12.1，2.3Hz，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.96(s，1H)9.03(s，1H)12.08-12.44(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 376.1(M+H)+。
实施例191
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)2.45(s，3H)6.78(d，J＝6.8Hz，1H)6.79-6.84(m，1H)7.08-7.15(m，2H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)8.53(d，J＝2.4Hz，1H)9.21(s，1H)12.00-12.33(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 390.0(M+H)+。
实施例192
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例185B和3-异氰酸基苄腈替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)6.77(d，J＝7.1Hz，1H)7.12(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.43(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)7.51(t，J＝8.0Hz，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.70(ddd，J＝8.3，2.2，1.0Hz，1H)8.01(t，J＝1.7Hz，1H)9.05(s，1H)9.14(s，1H)11.98-12.22(br.s.，1H)MS m/e(ESI(+))383.1(M+H)+。
实施例193
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯 基)脲
在实施例149A-C中用4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺替代4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)6.82-6.91(m，2H)7.14(dd，J＝11.5，8.1Hz，1H)7.32(d，J＝1.0Hz，1H)7.34(s，1H)7.47-7.52(m，2H)8.03(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)8.42(d，J＝8.8Hz，1H)9.03(s，1H)9.24(d，J＝2.4Hz，1H)11.83-12.13(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 460.1(M+H)+。
实施例194
N-[5-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例194A
N-(5-溴吡啶-2-基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用2-氨基5-溴吡啶和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 324.0(M+H)+。
实施例194B
N-[5-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例44B中用实施例194A替代实施例44A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)6.83-6.92(m，2H)7.15(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)7.34(s，1H)7.35(s，1H)7.54(d，J＝8.5Hz，1H)7.90(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)8.07(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)8.38(d，J＝2.4Hz，1H)9.95(s，1H)10.88(s，1H)12.02(s，1H)MS(ESI(+))m/e 377.1(M+H)+。
实施例195
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
实施例195A
7-氟-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例26A替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。
实施例195B
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例5B中用实施例195A替代实施例1A，用N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.74(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)7.13(dd，J＝11.5，7.8Hz，1H)7.37-7.43(m，3H)7.51(dd，J＝10.9，8.5Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.64(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.96(d，J＝3.1Hz，1H)9.32(s，1H)12.25(s，1H)MS(ESI(+))m/e 448.0(M+H)+。
实施例196
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲
在实施例5B中用实施例195A替代实施例1A，用N-(4-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 6.74(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)7.11(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)7.15(d，J＝8.5Hz，2H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(dd，J＝9.3，4.9Hz，2H)7.58(d，J＝8.5Hz，2H)8.77(s，1H)8.83(s，1H)12.29(s，1H)MS(ESI(+))m/e380.0(M+H)+。
实施例197
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲
在实施例5B中用实施例195A替代实施例1A，用N-(2-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.98-7.06(m，1H)7.14(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H)7.16(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)7.25(ddd，J＝11.5，8.1，1.4Hz，1H)7.33-7.38(m，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.17(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)8.61(d，J＝2.7Hz，1H)9.23(s，1H)11.99-12.62(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 380.0(M+H)+。
实施例198
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲
在实施例5B中，用实施例195A替代实施例1A，用N-(3-氟-4-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.17(d，J＝1.4Hz，3H)6.73(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)7.05(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)7.13(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H)7.17(t，J＝8.7Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.45(dd，J＝12.5，2.0Hz，1H)7.58(d，J＝8.5Hz，2H)8.84(s，1H)8.86(s，1H)12.11-12.41(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e394.1(M+H)+。
实施例199
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例5B中，用实施例195A替代实施例1A，用N-苯基-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.74(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)6.98(t，J＝7.3Hz，1H)7.13(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H)7.26-7.32(m，2H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.46-7.49(m，2H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.74(s，1H)8.84(s，1H)11.99-12.59(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 362.0(M+H)+。
实施例200
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺
实施例200A
N-{2-[(3-氨基-4-碘-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在实施例170B中用三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯制备所需产物。
实施例200B
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例200A和实施例1B替代实施例1A和实施例5A，制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)3.65(q，J＝6.1Hz，2H)4.24(t，J＝5.3Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.80(d，J＝6.8Hz，1H)6.85(d，J＝7.8Hz，1H)7.16(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.63(s，1H)8.78(s，1H)9.52(t，J＝5.6Hz，1H)11.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e 549.1(M+H)+。
实施例201
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例44A-B中用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)6.80-6.87(m，2H)7.13(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.26-7.40(m，4H)8.04(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)8.32(t，J＝8.5Hz，1H)9.04(d，J＝2.4Hz，1H)9.16(d，J＝2.7Hz，1H)11.90(s，1H)MS(ESI(+))m/e 394.2(M+H)+。
实施例202
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例5B中用N-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.83(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)7.27-7.34(m，2H)7.40-7.48(m，3H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.63-7.69(m，1H)8.03(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)8.99(s，1H)9.13(s，1H)11.94(s，1H)MS(ESI(+))m/e 430.0(M+H)+。
实施例203
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例5B中用N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.85(dd，J＝5.8，2.0Hz，1H)7.29-7.39(m，4H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.45-8.50(m，1H)8.90(d，J＝2.7Hz，1H)9.31(s，1H)12.01(m，1H)MS(ESI(+))m/e 430.1(M+H)+。
实施例204
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-2-氟苯基)脲
在实施例5B中用N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.83(dd，J＝5.8，2.0Hz，1H)7.30(d，J＝0.7Hz，1H)7.31(dd，J＝13.2，8.1Hz，1H)7.37(ddd，J＝8.8，2.0，1.4Hz，1H)7.42(d，J＝8.8Hz，2H)7.56-7.61(m，3H)8.16(t，J＝8.8Hz，1H)8.71(d，J＝2.4Hz，1H)9.25(s，1H)11.97(s，1H)MS(ESI(+))m/e 440.0，440.9(M+H)+。
实施例205
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(5-氟-2-甲基苯基)脲
在实施例5B中用N-(5-氟-2-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，3H)6.76(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)6.87(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)7.16-7.24(m，1H)7.30-7.38(m，2H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.87(dd，J＝12.2，2.7Hz，1H)8.12(s，1H)9.34(s，1H)11.94-12.25(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 376.1(M+H)+。
实施例206
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
在实施例5B中用N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例5A制备所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(d，J＝1.7Hz，3H)6.84(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.25-7.34(m，3H)7.37-7.41(m，3H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.69(s，1H)8.84(s，1H)11.86-12.20(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 376.1(M+H)+。
实施例207
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲
实施例207A
2-氟-6-碘-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苄腈
在实施例75A中用3-(4-吗啉基)-丙-1-醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 391(M+H)+。
实施例207B
4-(4-氨基苯基)-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例207A替代实施例15E制备所需产物。
实施例207C
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯，制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.23(m，2H)3.08-3.20(m，4H)3.51-3.53(m，2H)3.65-3.70(m，2H)4.02-4.05(m，2H)4.24(t，J＝5.9Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)6.98(t，J＝7.3Hz，1H)7.27-7.31(m，2H)7.35(d，J＝8.4Hz，2H)7.48(d，J＝7.8Hz，2H)7.57(d，J＝8.4Hz，2H)8.76(s，1H)8.84(s，1H)9.68(s，1H)11.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 487.2(M+H)+。
实施例208
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯 基)脲
在实施例15H中用实施例207替代实施例15G制备所需产物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.23(m，2H)3.08-3.18(m，4H)3.51-3.53(m，2H)3.65-3.70(m，2H)4.02-4.05(m，2H)4.23(t，J＝5.8Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.78(dt，J＝8.1，2.5Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.15(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)7.31(dd，J＝15.3，8.4Hz，1H)7.36(d，J＝8.7Hz，2H)7.52(dt，J＝11.9，2.2Hz，1H)7.57(d，J＝8.7Hz，2H)8.96(s，1H)9.06(s，1H)9.71(s，1H)11.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 505.1(M+H)+。
实施例209
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.19-2.24(m，2H)2.28(s，3H)3.08-3.18(m，2H)3.42-3.45(m，2H)3.50-3.55(m，2H)3.68-3.72(m，2H)4.03-4.08(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.75(d，J＝7.8Hz，1H)6.80-6.84(m，1H)6.84(d，J＝7.8Hz，1H)7.11(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)7.37(d，J＝8.4Hz，2H)7.58(d，J＝8.4Hz，2H)7.99(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)8.56(d，J＝2.5Hz，1H)9.24(s，1H)9.76-10.28(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 519.2(M+H)+。
实施例210
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.19-2.23(m，2H)2.29(s，3H)3.08-3.17(m，2H)3.43-3.51(m，4H)3.66-3.70(m，2H)4.02-4.05(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.80(d，J＝8.1Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.16(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，2H)7.57(d，J＝8.4Hz，2H)8.70(s，1H)8.84(s，1H)9.72(s，1H)11.88(s，1H)MS(ESI(+))m/e 501.2(M+H)+。
实施例211
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.24(m，2H)3.08-3.18(m，2H)3.42-3.45(m，2H)3.51-3.57(m，2H)3.65-3.71(m，2H)4.02-4.05(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.73(d，J＝7.5Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.37-7.41(m，3H)7.49-7.53(m，1H)7.59(d，J＝8.7Hz，2H)8.64(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)8.96(d，J＝2.8Hz，1H)9.32(s，1H)9.77(s，1H)11.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 573.1(M+H)+。
实施例212
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氨苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.23(m，2H)3.08-3.18(m，4H)3.66-3.70(m，4H)4.02-4.05(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.01-7.03(m，1H)7.29-7.33(m，2H)7.36(d，J＝8.4Hz，2H)7.58(d，J＝8.7Hz，2H)7.74(s，1H)9.00(s，1H)9.07(s，1H)9.74(s，1H)11.89(s，1H)MS(ESI(+))m/e 521.1(M+H)+。
实施例213
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.24(m，2H)3.08-3.19(m，4H)3.42-3.44(m，2H)3.66-3.70(m，2H)4.02-4.04(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.74(d，J＝7.8Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.32(d，J＝7.8Hz，1H)7.37(d，J＝8.4Hz，2H)7.52(t，J＝8.0Hz，1H)7.59-7.61(m，3H)8.05(s，1H)9.10(s，1H)9.28(s，1H)9.78(s，1H)11.94(s，1H)MS(ESI(+))m/e 555.2(M+H)+。
实施例214
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在实施例5B中用实施例200A替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)3.65(q，J＝4.9Hz，2H)4.24(t，J＝5.3Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.78-6.82(m，1H)6.84(d，J＝7.5Hz，1H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.01(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)8.52(d，J＝2.7Hz，1H)9.17(s，1H)9.52(t，J＝5.8Hz，1H)11.79(s，1H)MS(ESI(+))567.0m/e(M+H)+。
实施例215
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基} 氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例200A和N-(3-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.65(q，J＝5.3Hz，2H)4.23(t，J＝5.3Hz，2H)6.71(d，J＝7.8Hz，1H)6.78(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.13(m，1H)7.30(m，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.44-7.54(m，1H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.86(s，1H)8.95(s，1H)9.52(t，J＝5.3Hz，1H)11.72(s，1H)MS(ESI(-))m/e 550.9M-H)-。
实施例216
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺
实施例216A
N-{2-[(3-氨基-4-碘-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}苯磺酰胺
在实施例170B中用苯基磺酰氯替代甲磺酰氯制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 459(M+H)+。
实施例216B
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例216A和N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)3.26(q，J＝5.6Hz，2H)4.08(t，J＝5.6Hz，2H)6.67(d，J＝7.8Hz，1H)6.70(d，J＝7.8Hz，1H)6.79-6.82(m，1H)7.11(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.55(t，J＝7.6Hz，2H)7.56(d，J＝8.5Hz，2H)7.61(t，J＝7.2Hz，1H)7.78(t，J＝6.1Hz，1H)7.84(d，J＝7.2Hz，2H)8.00(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)8.50(d，J＝2.5Hz，1H)9.16(s，1H)11.84(s，1H)MS(ESI(-))m/e 573.2(M-H)-。
实施例217
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲 唑-7-基)氧基]乙基}苯磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例216A和N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物，1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm3.26(q，J＝5.8Hz，2H)4.10(t，J＝5.6Hz，2H)6.70(d，J＝7.8Hz，1H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)7.32(d，J＝7.5Hz，1H)7.37(d，J＝8.4Hz，2H)7.51-7.63(m，7H)7.78(t，J＝6.1Hz，1H)7.84(d，J＝8.7Hz，2H)8.04(s，1H)8.93(s，1H)9.11(s，1H)12.01(s，1H)
MS(ESI(+))m/e 611.1(M+H)+。
实施例218
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基} 氧基)乙基]苯磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例216A和N-(3-氟苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(q，J＝5.6Hz，2H)4.09(t，J＝5.6Hz，2H)6.70(d，J＝7.8Hz，1H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.79(td，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.14(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)7.29-7.34(m，1H)7.37(d，J＝8.7Hz，2H)7.49-7.58(m，5H)7.61(t，J＝7.3Hz，1H)7.78(t，J＝6.1Hz，1H)7.83-7.85(m，J＝8.4Hz，2H)8.88(s，1H)8.97(s，1H)12.00(s，1H)MS(ESI(-))m/e 559.0(M-H)-。
实施例219
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基} 氧基)乙基]苯磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例216A和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(q，J＝5.6Hz，2H)4.10(t，J＝5.6Hz，2H)6.70-6.75(m，2H)7.03(td，J＝4.3，2.2Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.52-7.64(m，5H)7.74-7.75(m，1H)7.78-7.85(m，3H)8.92(s，1H)8.98(s，1H)12.09(s，1H)MS(ESI(+))m/e 577.0(M+H)+。
实施例220
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
实施例220A
2-氟-3-甲酰基-6-碘苄腈
在-78℃将LDA(24.3mL，2.0M THF溶液)滴加到2-氟-6-碘苄腈(10.0g，40.5mmol)的THF(200mL)搅拌溶液，搅拌混合物1h。用注射器加入甲酸甲酯(5.0mL，81.0mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌1h。加入H2O，混合物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(用20-25％EtOAc/己烷洗脱)得到所需产物(8.01g)。MS(ESI(+))m/e 274.9(M+H)+
实施例220B
2-氟-6-碘-3-[(异丙基氨基)甲基]苄腈
将实施例220A(1.00g，3.6mmol)的MeOH(15mL)溶液用异丙胺(0.31mL，3.6mmol)和氰基硼氢化钠(227mg，3.6mmol)处理，在室温搅拌混合物过夜。加入HOAc(1mL)，将反应物搅拌5h，然后用1N NaOH处理，用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(用8％MeOH/CH2Cl2洗脱)提纯得到所需产物(372mg)。MS(ESI(+))m/e 318.9(M+H)+。
实施例220C
4-碘-7-[((异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例220B替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 330.9(M+H)+。
实施例220D
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例220C和N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.4Hz，6H)2.28(s，3H)3.39-3.51(m，1H)4.39(t，J＝6.1Hz，2H)6.79-6.84(m，1H)6.90(d，J＝7.1Hz，1H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.39-7.45(m，3H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.99(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)8.65-8.73(m，1H)9.25(s，1H)12.03(s，1H)MS(ESI(+))m/e 447.1(M+H)+。
实施例221
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基) 脲
在实施例5B中，分别用实施例220C和N-(3-氯苯基)N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.8Hz，6H)3.37-3.49(m，1H)4.38(t，J＝5.9Hz，2H)6.90(d，J＝7.5Hz，1H)7.03(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)7.28-7.35(m，2H)7.39-7.45(m，3H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.74-7.75(m，1H)8.63-8.73(m，2H)9.03(s，1H)9.04(s，1H)12.03(s，1H)MS(ESI(+))m/e 449.1(M+H)+。
实施例222
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例5B中，分别用实施例220C和N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.4Hz，6H)3.39-3.51(m，1H)4.39(t，J＝5.8Hz，2H)6.91(d，J＝7.1Hz，1H)7.32(d，J＝7.5Hz，1H)7.39-7.45(m，3H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.59-7.66(m，3H)8.05(s，1H)8.67-8.73(m，2H)9.14(s，1H)9.28(s，1H)12.05(s，1H)MS(ESI(-))m/e 481.0(M-H)-。
实施例223
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯 基)脲
在实施例5B中，分别用实施例220C和N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.4Hz，6H)2.29(s，3H)3.39-3.51(m，1H)4.36-4.40(m，2H)6.80(d，J＝7.8Hz，1H)6.90(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.8Hz，2H)7.44(d，J＝7.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)8.69(m，2H)8.75(s，1H)8.94(s，1H)12.03(s，1H)MS(ESI(+))m/e 429.1(M+H)+。
实施例224
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲 基苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例220C和N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.4Hz，6H)2.22(d，J＝1.7Hz，3H)3.39-3.51(m，1H)4.36-4.40(m，2H)6.90(d，J＝7.1Hz，1H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.28(ddd，J＝8.4，4.8，3.1Hz，1H)7.37-7.45(m，4H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.64-8.74(m，2H)8.79(s，1H)8.95(s，1H)12.04(s，1H)MS(ESI(+))m/e 447.1(M+H)+。
实施例225
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氨苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
实施例225A
2-氟-3-(羟基甲基)-6-碘苄腈
将实施例220A(5.0g，18mmol)的MeOH(100mL)溶液在0℃用NaBH4(822mg，22mmol)处理，在0℃搅拌混合物1h。加入丙酮，搅拌混合物5min，然后浓缩至干。残余物在水和EtOAc间分配。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(用3∶2己烷/EtOAc洗脱)提纯，得到所需产物(3.14g)。Rf＝0.38(3∶2己烷∶EtOAc)。
实施例225B
3-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-氟-6-碘苄腈
在实施例75A中，分别用实施例225A和4-氯苯酚替代实施例68A和2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。此外，用氮杂二甲酸二异丙酯替代DEAD。MS(ESI(-))m/e 385.8(M-H)-。
实施例225C
7-[(4-氯苯氧基)甲基]-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例225B替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 399.9(M+H)+。
实施例225D
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲 基苯基)脲
在实施例5B中用实施例225C替代实施例1A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)5.33(s，2H)6.79-6.83(m，2H)7.09(d，J＝9.2Hz，2H)7.06-7.15(m，1H)7.33-7.38(m，3H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.01(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.54(d，J＝2.7Hz，1H)9.22(s，1H)12.00(s，1H)MS(ESI(+))m/e 516.1(M+H)+。
实施例226
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基) 脲
在实施例5B中，分别用实施例226C和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.33(s，2H)6.82(d，J＝7.5Hz，1H)7.01-7.05(m，1H)7.08(d，J＝8.8Hz，2H)7.28-7.32(m，2H)7.33-7.38(m，3H)7.41(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.73-7.74(m，1H)8.93(s，1H)8.96(s，1H)12.01(s，1H)MS(ESI(+))m/e 518.5(M+H)+。
实施例227
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲 基)苯基]脲
在实施例5B中，分别用实施例225C和N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.32(s，2H)6.82(d，J＝7.1Hz，1H)7.08(d，J＝8.8Hz，2H)7.31-7.37(m，4H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.59-7.63(m，3H)8.04(s，1H)8.96(s，1H)9.11(s，1H)11.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e 522.0(M+H)+。
实施例228
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯 基)脲
在实施例5B中，分别用实施例225C和N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)5.33(s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)6.83(d，J＝7.1Hz，1H)7.08(d，J＝8.8Hz，2H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.33-7.41(m，5H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.65(s，1H)8.82(s，1H)12.08(s，1H)MS(ESI(+))m/e 498.1(M+H)+。
实施例229
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲 基苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例225C和N-(4-氟-3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(2∶1∶1)替代DME/水作为溶剂。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(d，J＝1.7Hz，3H)5.33(s，2H)6.83(d，J＝7.1Hz，1H)7.01-7.11(m，3H)7.25-7.31(m，1H)7.33-7.41(m，6H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.68(s，1H)8.82(s，1H)12.05(s，1H)MS(ESI(+))m/e 516.1(M+H)+。
实施例230
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2- 氟-5-甲基苯基)脲
实施例230A
2-氟-6-碘-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]苄腈
在实施例75A中用3-吡咯-1-基-丙-1-醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。
实施例230B
4-碘-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例230A替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 383(M+H)+。
实施例230C
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2- 氟-5-甲基苯基)脲
在实施例5B中用实施例230B替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.14-2.23(m，2H)2.27(s，3H)4.01(t，J＝6.1Hz，2H)4.19(t，J＝6.9Hz，2H)4.31(s，2H)5.97(t，J＝2.2Hz，2H)6.66(d，J＝7.5Hz，1H)6.71(d，J＝7.8Hz，1H)6.76(t，J＝2.2Hz，2H)6.78-6.81(m，1H)7.10(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，2H)7.55(d，J＝8.4Hz，2H)7.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)8.49(d，J＝2.2Hz，1H)9.14(s，1H)11.90(s，1H)MS(ESI(+))m/e 499.1(M+H)+。
实施例231
4-(1H-吲哚-5-基)-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例5B中，分别用实施例230B和吲哚-5-硼酸替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.16-2.24(m，2H)4.02(t，J＝6.1Hz，2H)4.21(t，J＝6.6Hz，2H)4.29(s，2H)5.98(t，J＝2.0Hz，2H)6.47-6.49(m，1H)6.67(d，J＝7.5Hz，1H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.78(t，J＝2.0Hz，2H)7.14(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)7.41(t，J＝2.7Hz，1H)7.49(d，J＝8.1Hz，1H)7.56(s，1H)11.19(s，1H)11.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 372.1(M+H)+。
实施例232
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3- 甲基苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例230B和N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.16-2.24(m，2H)2.29(s，3H)4.02(t，J＝5.9Hz，2H)4.20(t，J＝6.8Hz，2H)5.98(t，J＝2.2Hz，2H)6.68(d，J＝7.8Hz，1H)6.74(d，J＝7.8Hz，1H)6.77(t，J＝2.0Hz，2H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)7.16(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.35(d，J＝8.8Hz，2H)7.56(d，J＝8.8Hz，2H)8.63(s，1H)8.76(s，1H)12.05(s，1H)MS(ESI(+))m/e 481.1(M+H)+。
实施例233
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3- 氯苯基)脲
在实施例5B中，分别用实施例230B和N-(3-氯苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.15-2.23(m，2H)4.01(t，J＝5.9Hz，2H)4.20(t，J＝6.8Hz，2H)4.33(s，2H)5.98(t，J＝2.2Hz，2H)6.66(d，J＝7.5Hz，1H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.77(t，J＝2.2Hz，2H)7.02(dt，J＝6.4，2.2Hz，1H)7.28(m，2H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.56(d，J＝8.5Hz，2H)7.72-7.74(m，1H)8.85(s，1H)8.92(s，1H)11.93(s，1H)MS(ESI(-))m/e 499.3(M-H)-。
实施例234
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺
实施例234A
N-{2-[(3-氨基-4-碘-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}噻吩-2-磺酰胺
在实施例170B中用2-噻吩磺酰氯替代甲磺酰氯制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 465(M+H)+。
实施例234B
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲 唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺
在实施例5B中用实施例234A替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)3.30-3.34(m，2H)4.14(t，J＝5.9Hz，2H)6.68(d，J＝7.5Hz，1H)6.74(m，J＝7.5Hz，1H)6.79-6.83(m，1H)7.11(dd，J＝114，8.3Hz，1H)7.17(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)7.36(d，J＝8.8Hz，2H)7.56(d，J＝8.8Hz，2H)7.65(dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)7.92-8.02(m，3H)7.98(d，J＝6.4Hz，1H)8.01(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.51(d，J＝2.4Hz，1H)9.17(s，1H)11.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 580.6(M+H)+。
实施例235
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7- 基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺
在实施例5B中，分别用实施例234A和N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)3.33(q，J＝5.8Hz，2H)4.14(t，J＝5.8Hz，2H)6.66-6.84(m，3H)7.16(t，J＝7.8Hz，1H)7.17(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)7.25(d，J＝8.8Hz，1H)7.31(s，1H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)7.56(d，J＝8.5Hz，2H)7.65(dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)7.93(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)7.97(t，J＝5.9Hz，1H)8.63(s，1H)8.77(s，1H)11.91(s，1H)MS(ESI(+))m/e563.0(M+H)+。
实施例236
N-(2-{[3-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)噻吩-2-磺酰 胺
在实施例5B中，分别用实施例234A和吲哚-5-硼酸替代实施例1A和实施例5A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.33(q，J＝5.4Hz，2H)4.16(t，J＝5.6Hz，2H)6.49-6.49(m，1H)6.74(d，J＝7.8Hz，1H)6.78(d，J＝7.8Hz，1H)7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)7.18(dd，J＝4.8，3.7Hz，1H)7.41(t，J＝2.7Hz，1H)7.49(d，J＝8.1Hz，1H)7.57(d，J＝1.4Hz，1H)7.65(dd，J＝3.7，1.4Hz，1H)7.94(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)7.98(t，J＝5.9Hz，1H)11.20(s，1H)11.98(s，1H)MS(ESI(+))m/e 454.0(M+H)+。
实施例237
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
实施例237A
3-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-2-氟-6-碘苄腈
在实施例75A中用3-(二乙基氨基)-丙-1-醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。
实施例237B
4-(4-氨基苯基)-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例237A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 354(M+H)+
实施例237C
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例237B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(t，J＝7.3Hz，6H)2.11-2.20(m，2H)2.28(s，-3H)3.16-2.35(m，4H)3.31-.41(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.71(d，J＝7.5Hz，1H)6.79-6.84(m，2H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.00(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.52(d，J＝2.4Hz，1H)9.07(s，1H)9.18(s，1H)11.93(s，1H)MS(APCI(+))m/e 505.4(M+H)+。
实施例238
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例237B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(t，J＝7.29Hz，6H)2.11-2.20(m，2H)3.16-3.25(m，4H)3.34-3.14(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.71(d，J＝7.8Hz，1H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.03(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)7.26-7.32(m，2H)7.36(d，J＝8.8Hz，2H)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)7.73-7.74(m，1H)8.92(s，1H)8.98(s，1H)9.05(s，1H)11.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 506.9(M+H)+。
实施例239
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例237B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(t，J＝7.3Hz，6H)2.11-2.20(m，2H)3.16-3.25(m，4H)3.31-3.37(m，2H)4.24(t，J＝5.6Hz ，2H)6.71(d，J＝7.8Hz，1H)6.81(m，J＝7.8Hz，1H)7.32(d，J＝7.1Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.50-7.61(m，4H)8.04(s，1H)8.95(s，1H)9.04(s，1H)9.13(s，1H)11.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 541.2(M+H)+。
实施例240
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟 苯基)脲
在实施例15H中用实施例237B替代实施例15G制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(t，J＝7.3Hz，6H)2.11-2.20(m，2H)3.16-3.24(m，4H)3.34-3.43(m，2H)4.24(t，J＝5.6Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.76-6.82(m，1H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.1，2.0，0.7Hz，1H)7.28-7.35(m，1H)7.36(d，J＝8.8Hz，2H)7.52(dt，J＝12.0，2.3Hz，1H)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)8.92(s，1H)9.01(s，1H)9.06(s，1H)11.94(s，1H)MS(APCI(-))m/e 489.3(M-H)-。
实施例241
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例44A-B中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.37(s，2H)6.80-6.86(m，1H)7.26-7.35(m，4H)7.39(dd，J＝12.2，1.7Hz，1H)7.54-7.56(m，2H)8.06(s，1H)8.26(t，J＝8.5Hz，1H)8.76(d，J＝2.4Hz，1H)9.47(s，1H)11.77(s，1H)MS(ESI(+))m/e 430.0(M+H)+。
实施例242
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例44A-B中用1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.37(s，2H)6.83(dd，J＝4.4，3.7Hz，1H)7.25-7.29(m，3H)7.38(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)7.46(t，J＝9.8Hz，1H)7.61-7.66(m，1H)8.05(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)8.23(t，J＝8.5Hz，1H)8.75(d，J＝1.7Hz，1H)9.45(s，1H)11.77(s，1H)MS(ESI(+))m/e 448.0(M+H)+。
实施例243
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
实施例243A
3-氟-1，1′-联苯基-2-甲腈
在实施例1C中，用2-氟-6-碘苄腈替代实施例1A，用苯基硼酸替代实施例1B制备所需产物。此外，用甲苯/EtOH/H2O(3∶2∶1)替代DME/H2O作为溶剂。
实施例243B
3-氟-4-碘-1，1′-联苯基-2-甲腈
在-78℃、氮气氛下，实施例243A(6.8g，34.5mmol)的THF(110mL)溶液中滴加LDA(2.0M THF溶液)，搅拌1h，然后在约10min内用套管加入碘的THF溶液(30mL)。让稠混合物升至室温，搅拌1h，然后用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)处理。浓缩混合物以除去THF，然后加入H2O，混合物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(用EtOAc/己烷1∶7洗脱)提纯，将所得固体与己烷和EtOAc研磨得到所需产物(6.8g)。Rf＝0.44(7∶1己烷∶EtOAc)
实施例243C
3-氟-4-碘-4′-硝基-1，1′-联苯基-2-甲腈
在氮气氛下，将实施例243B(2.77g，8.6mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液用四氟硼酸硝鎓(85％工业级，2.0g，12.9mmol)处理，搅拌混合物3.5h，在此期间再加入四氟硼酸硝鎓(700mg，5.3mmol)。将反应物再搅拌2h，然后倾在冰上，一旦融化，将混合物用饱和NaHCO3溶液中和。混合物用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(用己烷/EtOAc 4∶1洗脱)提纯，得到所需产物(1.84g)。MS(ESI(-))m/e 367.9(M-H)-。
实施例243D
3-氟-4′-硝基-4-吡啶-3-基-1，1′-联苯基-2-甲腈
在实施例1C中，分别用实施例243C和吡啶-3-硼酸替代实施例1A和1B制备所需产物。此外，用PdCl2(dpPf)替代Pd(PPh3)4。MS(ESI(+))m/e 320.0(M+H)+。
实施例243E
4-(4-氨基苯基)-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-胺
在实施例1A中用实施例243D替代2-氟-6-碘苄腈制备所需产物。除吡唑环化反应外，在此反应中还完成硝基还原反应。MS(ESI(+))m/e 302.0(M+H)+。
实施例243F
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例243E和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.23(d，J＝1.7Hz，3H)6.97(d，J＝7.5Hz，1H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.29(ddd，J＝8.7，4.5，3.1Hz，1H)7.39(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)7.43-7.47(m，3H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.69-7.80(m，1H)8.32(d，J＝7.8Hz，1H)8.67-8.80(m，1H)8.71(s，1H)8.87(s，1H)8.90-9.15(m，1H)11.81-12.42(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 453.1(M+H)+。
实施例244
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例243E和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.96(d，J＝7.5Hz，1H)7.02-7.05(m，1H)7.28-7.35(m，2H)7.44-7.47(m，3H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.66-7.72(m，1H)7.74-7.75(m，1H)8.27(d，J＝7.5Hz，1H)8.61-8.85(m，1H)8.93-9.04(m，3H)11.73-12.36(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 455.1(M+H)+。
实施例245
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例243E和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.97(d，J＝7.1Hz，1H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.44-7.47(m，3H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.60-7.70(m，4H)8.05(s，1H)8.26(d，J＝8.1Hz，1H)8.61-8.81(m，1H)8.89-9.08(m，2H)9.15(s，1H)11.79-12.29(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 489.1(M+H)+。
实施例246
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例243E和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)6.79-6.84(m，1H)6.96(d，J＝7.5Hz，1H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.44-7.47(m，3H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.65-7.73(m，1H)8.01(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)8.26(d，J＝7.8Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)8.63-8.82(m，1H)8.88-9.11(m，1H)9.24(s，1H)11.79-12.33(br.s.，1H)MS(ESI(+))m/e 453.1(M+H)+。
实施例247
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例243E和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.95(d，J＝7.5Hz，1H)7.40-7.49(m，4H)7.61-7.70(m，4H)8.04(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)8.19-8.23(m，1H)8.67(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)8.94-8.97(m，1H)9.00(s，1H)9.12(s，1H)12.02(s，1H)MS(ESI(+))m/e 507.1(M+H)+。
实施例248
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
实施例248A
3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-6-碘苄腈
在实施例75A中用3-(二甲基氨基)-丙-1-醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 349(M+H)+。
实施例248B
4-(4-氨基苯基)-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F-G中用实施例248A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 326(M+H)+。
实施例248C
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲 基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例248B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)2.28(s，3H)2.86(d，J＝5.1Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.8Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.16(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.34(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.68(s，1H)8.83(s，1H)9.40(s，1H)11.94(s，1H)MS(ESI(+))m/e 459.2(M+H)+。
实施例249
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟- 5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例248B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)2.28(s，3H)2.86(d，J＝4.8Hz，6H)3.34-3.42(m，2H)4.22(t，J＝5.9Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.79-6.83(m，2H)7.12(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.00(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)8.53(d，J＝2.4Hz，1H)9.19(s，1H)9.41(s，1H)11.94(s，1H)MS(ESI(+))m/e 477.1(M+H)+。
实施例250
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟 苯基)脲
在实施例15H中用实施例248B替代实施例15G制备所需产物。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)2.86(d，J＝4.8Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.9Hz，2H)6.73(d，J＝7.5Hz，1H)6.79(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)7.26-7.37(m，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(dt，J＝12.0，2.3Hz，1H)7.58(d，J＝8.5Hz，2H)8.98(s，1H)9.07(s，1H)9.44(s，1H)11.99(s，1H)MS(ESI(+))m/e 463.2(M+H)+。
实施例251
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯 苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例248和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)2.86(d，J＝4.8Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.8Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.03(ddd，J＝6.1，3.1，2.4Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.58(d，J＝8.5Hz，2H)7.73-7.75(m，1H)8.98(s，1H)9.04(s，1H)9.41(s，1H)11.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e 479.1(M+H)+。
实施例252
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三 氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例248B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)2.86(d，J＝4.8Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.9Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.82(d，J＝7.8Hz，1H)7.32(d，J＝7.5Hz，1H)7.36(d，J＝8.8Hz，2H)7.50-7.61(m，4H)8.05(s，1H)8.98(s，1H)9.16(s，1H)9.38(s，1H)11.92(s，1H)MS(ESI(+))me/513.1(M+H)+。
实施例253
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟- 3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例248B和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.19(m，2H)2.22(d，J＝1.7Hz，3H)2.86(d，J＝5.1Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.9Hz，2H)6.72(d，J＝7.8Hz，1H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.05(t，J＝9.2Hz，1H)7.28(ddd，J＝8.8，4.1，2.7Hz，1H)7.33-7.39(m，3H)7.56(d，J＝8.5Hz，2H)8.72(s，1H)8.83(s，1H)9.41(s，1H)11.95(s，1H)MS(ESI(+))m/e 477.2(M+H)+。
实施例254
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例207B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.23(m，2H)3.06-3.19(m，4H)3.42-3.46(m，2H)3.65-3.70(m，2H)4.00-4.07(m，2H)4.24(t，J＝5.8Hz，2H)6.73(d，J＝7.8Hz，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.16(ddd，J＝8.1，1.9，0.9Hz，1H)7.25(t，J＝8.1Hz，1H)7.32-7.38(m，3H)7.58(d，J＝8.7Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.99(s，1H)9.04(s，1H)9.73(s，1H)11.91(s，1H)MS(ESI(+))m/e 565.1，567.1(M+H)+。
实施例255
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例255A
3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基胺
在实施例149B中用4-溴-3-氟-苯基胺替代实施例149A制备所需产物。将混合物在85℃加热过夜，所需产物用快速色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)提纯。MS(ESI(+)m/e 238(M+H)+。
实施例255B
N-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-(3- 甲基苯基)脲
在实施例149A中，分别用实施例255A和1-异氰酸基-3-甲基苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯制备所需产物。MS(ESI(+)m/e 371(M+H)+。
实施例255C
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例1C中用实施例255B替代实施例1B制备所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)，6.81-6.85(m，2H)，7.18(t，J＝7.83Hz，1H)，7.25(d，J＝1.84Hz，1H)，7.27(d，J＝1.84Hz，1H)，7.30-7.34(m，4H)，7.64(dd，J＝12.73，1.99Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.04(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 376(M+H)+。
实施例256
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例149A中，用实施例255A替代4-溴-2-乙基苯胺，然后用产物替代实施例1B按照实施例1C制备所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.49(s，3H)，7.02-7.05(m，1H)，7.08(t，J＝3.84Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.20，8.44Hz，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.52-7.57(m，3H)，7.85(dd，J＝12.43，1.69Hz，1H)，8.17(d，J＝7.98Hz，1H)，8.80(d，J＝2.15Hz，1H)，9.61(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 394(M+H)+。
实施例257
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基0-3-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例149A中，分别用实施例255A和1-氯-3-异氰酸基苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯，然后用产物替代实施例1B按照实施例1C制备所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.81(dd，J＝4.91，2.46Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.27-7.35(m，6H)，7.62(dd，J＝12.43，1.99Hz，1H)，7.72(t，J＝1.99Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 396(M+H)+。
实施例258
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
在实施例149A中，分别用实施例255A和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯，然后用产物替代实施例1B按照实施例1C制备所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)，6.87(t，J＝3.84Hz，1H)，7.06(t，J＝9.05Hz，1H)，7.27-7.38(m，6H)，7.63(dd，J＝12.58，1.53Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.07(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 394(M+H)+。
实施例259
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例149A中，分别用实施例255A和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯，然后用产物替代实施例1B按照实施例1C制备所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.89(t，J＝3.84Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.44，1.99Hz，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.42-7.45(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.66(dd，J＝12.43，1.99Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.21，1.99Hz，1H)，9.03(d，J＝2.15Hz，1H)，9.54(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 448(M+H)+。
实施例260
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例149A中，分别用实施例255A和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯，然后用产物替代实施例1B按照实施例1C制备所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.84(t，J＝3.99Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.46(t，J＝9.82Hz，1H)，7.62(dd，J＝12.73，1.69Hz，1H)，7.68(m，1H)，8.02(dd，J＝6.60，2.92Hz，1H)，9.21(s，2H)；MS(ESI(+)m/e448(M+H)+。
实施例261
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
实施例261A
4-(4-氨基苯基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例95A和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 226(M+H)+。
实施例261B
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)5.22(s，2H)6.63(s，1H)7.10(s，2H)7.14(d，J＝6，8Hz，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(d，J＝8.1Hz，1H)7.56-7.64(m，3H)8.57(s，1H)8.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e 373.1(M+H)+。
实施例262
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)6.99(t，J＝7.5Hz，1H)7.14(d，J＝7.1Hz，1H)7.30(t，J＝8.0Hz，2H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.46-7.50(m，3H)7.58(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.74(s，1H)8.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 345.0(M+H)+。
实施例263
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)5.22(s，2H)7.10(d，J＝8.5Hz，2H)7.13(d，J＝6.8Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(d，J＝8.1Hz，1H)7.55-7.63(m，3H)8.62(s，1H)8.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e 359.0(M+H)+。
Figure S04820568420060210D001811
实施例264
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和3-异氰酸基苄腈替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.14(dd，J＝7.1，0.7Hz，1H)7.42-7.50(m，4H)7.51(t，J＝8.0Hz，1H)7.59(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.64(d，J＝8.5Hz，2H)7.71(ddd，J＝8.2，2.1，1.2Hz，1H)8.00(t，J＝1.9Hz，1H)9.05(s，1H)9.09(s，1H)MS(ESI(+))m/e 370.0(M+H)+。
实施例265
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.14(d，J＝7.1Hz，1H)7.45(d，J＝8.5Hz，2H)7.45(t，J＝9.7Hz，17H).49(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)7.59(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.62-7.70(m，3H)8.03(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)9.01(s，1H)9.11(s，1H)MS(ESI(+))m/e 431.0(M+H)+。
实施例266
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.13-7.18(m，2H)7.26(t，J＝8.0Hz，1H)7.34(ddd，J＝8.1，2.0，1.4Hz，1H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)7.59(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.95(s，1H)8.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e 422.9，424.8(M+H)+。
实施例267
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.75(s，2H)7.03(dt，J＝6.4，2.7Hz，1H)7.14(dd，J＝7.1，0.7Hz，1H)7.28-7.35(m，2H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(d，J＝8.1Hz，1H)7.59(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.73(t，J＝2.0Hz，1H)8.96(app.s.，2H)MS(ESI(+))m/e 379.0(M+H)+。
实施例268
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和3-乙基-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.5Hz，3H)2.59(q，J＝7.5Hz，2H)5.22(s，2H)6.84(d，J＝7.5Hz，1H)7.14(d，J＝7.1Hz，1H)7.19(t，J＝7.6Hz，1H)7.27(d，J＝7.8Hz，1H)7.34(s，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(d，J＝8.1Hz，1H)7.56-7.64(m，3H)8.67(s，1H)8.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 373.0(M+H)+。
实施例269
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.15(d，J＝7.1Hz，1H)7.44-7.50(m，3H)7.59(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.63-7.71(m，6H)9.02(s，1H)9.18(s，1H)MS(ESI(+))m/e 413.0(M+H)+。
实施例270
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氟-5-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(d，J＝1.4Hz，3H)5.22(s，2H)7.05(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)7.12-7.21(m，2H)7.42-7.50(m，4H)7.56-7.64(m，3H)8.84(s，1H)8.90(s，1H)MS(ESI(+))m/e 377.1(M+H)+。
实施例271
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例261A替代实施例15G制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)6.77-6.83(m，1H)7.13-7.18(m，2H)7.32(td，J＝8.1，7.1Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)7.48(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)7.52(dt，J＝11.9，2.4Hz，1H)7.59(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)8.94(s，1H)8.98(s，1H)MS(ESI(+))m/e 363.0(M+H)+。
实施例272
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二氟苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1，3-二氟-5-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.21(s，2H)6.81(tt，J＝9.4，2.3Hz，1H)7.14(dd，J＝7.1，0.7Hz，1H)7.22(dd，J＝10.0，2.3Hz，2H)7.45(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)7.59(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)9.05(s，1H)9.16(s，1H)MS(ESI(+))m/e 381.0(M+H)+。
实施例273
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和3-异氰酸基-1-甲氧基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，3H)5.22(s，2H)6.57(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)6.96(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)7.14(d，J＝6.8Hz，1H)7.19(t，J＝8.1Hz，1H)7.21(t，J＝2.2Hz，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(d，J＝7.8Hz，1H)7.58(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.75(s，1H)8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 375.1(M+H)+。
实施例274
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和4-异氰酸基-1-甲氧基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.72(s，3H)5.22(s，2H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.13(dd，J＝7.1，0.7Hz，1H)7.38(d，J＝8.8Hz，2H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)7.58(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.54(s，1H)8.79(s，1H)MS(ESI(+))m/e375.1(M+H)+。
实施例275
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]脲
将实施例261A(45mg，0.2mmol)和异氰酸钠(26mg，0.4mmol)的HOAc(0.5mL)和H2O(0.5mL)溶液在室温搅拌过夜，然后用水稀释。过滤收集析出的固体，用THF/己烷重结晶得到乳白色固体(35mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.20(s，2H)5.92(s，2H)7.11(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.46(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)8.72(s，1H)MS(ESI(+))m/e 269.0(M+H)+。
实施例276
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-硝基-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.21(s，2H)7.15(d，J＝6.8Hz，1H)7.45-7.50(m，3H)7.57-7.62(m，2H)7.66(d，J＝8.5Hz，2H)7.75(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)7.84(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)8.59(t，J＝2.2Hz，1H)9.09(s，1H)9.34(s，1H)MS(ESI(+))m/e 390.0(M+H)+。
实施例277
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氟-4-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.21(s，2H)7.11-7.17(m，3H)7.40-7.51(m，5H)7.58(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)8.80(s，1H)8.90(s，1H)MS(ESI(+))m/e 363.0(M+H)+。
实施例278
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氟-2-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)6.99-7.06(m，1H)7.13-7.19(m，2H)7.25(ddd，J＝11.7，8.1，1.5Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)7.49(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)7.59(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.17(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)8.62(d，J＝2.4Hz，1H)9.27(s，1H)MS(ESI(+))m/e 363.0(M+H)+。
实施例279
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氯-2-氟-5-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.14(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.34(m，2H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)7.58(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.81-7.84(m，1H)8.95(s，1H)8.97(s，1H)MS(ESI(+))m/e 397.0(M+H)+。
实施例280
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氯-5-异氰酸基-2-甲氧基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)5.22(s，2H)7.10(d，J＝9.2Hz，1H)7.14(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.29(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)7.58(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.68(d，J＝2.5Hz，1H)8.71(s，1H)8.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 409.0(M+H)+。
实施例281
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和4-二甲基氨基-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，6H)5.21(s，2H)6.71(d，J＝9.2Hz，2H)7.13(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.28(d，J＝9.2Hz，2H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)7.58(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.36(s，1H)8.73(s，1H)MS(ESI(+))m/e388.1(M+H)+。
实施例282
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和5-异氰酸基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.21(s，2H)5.98(s，2H)6.78(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.5Hz，1H)7.13(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.22(d，J＝2.0Hz，1H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.58(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.62(s，1H)8.80(s，1H)MS(ESI(+))m/e 389.0(M+H)+。
实施例283
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和4-异氰酸基-1-(三氟甲氧基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.14(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.30(d，J＝8.8Hz，2H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)7.59(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.93(s，1H)8.96(s，1H)MS(ESI(-))m/e 426.9(M-H)-。
实施例284
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和2-异氰酸基-1-(三氟甲氧基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.23(s，2H)7.11(td，J＝7.6，2.0Hz，1H)7.15(d，J＝7.1Hz，1H)7.36(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)7.39(ddd，J＝6.6，3.1，1.5Hz，1H)7.44-7.50(m，3H)7.59(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.65(d，J＝8.5Hz，2H)8.28(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)8.55(s，1H)9.48(s，1H)MS(ESI(+))m/e 429.0(M+H)+。
实施例285
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3，5-双(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-异氰酸基-3，5-双(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.22(s，2H)7.15(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.45-7.51(m，3H)7.59(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)7.65-7.69(m，3H)8.16(s，2H)9.20(s，1H)9.47(s，1H)MS(ESI(+))m/e 481.0(M+H)+。
实施例286
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例261A和1-氯-5-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)5.22(s，2H)7.14(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)7.21(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)7.48(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)7.58(dd，J＝8.5，7.5Hz，1H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)7.71(d，J＝2.0Hz，1H)8.84(s，1H)8.91(s，1H)MS(ESI(+))m/e 393.1(M+H)+。
实施例287
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-3，5-双(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-异氰酸基-3，5-双(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)5.21(s，2H)7.06(d，J＝8.1Hz，1H)7.17(d，J＝8.1Hz，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.66(s，1H)8.16(s，2H)9.16(s，1H)9.45(s，1H)MS(ESI(+))m/e 511.0(M+H)+。
实施例288
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和4-异氰酸基-1-(三氟甲氧基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝8.1Hz，1H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.30(d，J＝8.8Hz，2H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.58(d，J＝8.8Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.89(s，1H)8.94(s，1H)MS(ESI(+))m/e 459.0(M+H)+。
实施例289
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例100C替代实施例15G制备所需产物。1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.21(s，2H)6.80(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)7.05(d，J＝7.8Hz，1H)7.12-7.18(m，2H)7.28-7.36(m，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(dt，J＝11.9，2.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.91(s，1H)8.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e393.0(M+H)+。
实施例290
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和3-异氰酸基-1-甲氧基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，3H)3.96(s，3H)5.21(s，2H)6.57(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)6.95(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.04(d，J＝7.8Hz，1H)7.15-7.22(m，3H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.73(s，1H)8.82(s，1H)MS(ESI(+))m/e 405.0(M+H)+。
实施例291
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二氟苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1，3-二氟-5-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.20(s，2H)6.80(tt，J＝9.3，2.4Hz，1H)7.05(d，J＝8.1Hz，1H)7.17(d，J＝8.1Hz，1H)7.19-7.26(m，2H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)9.01(s，1H)9.14(s，1H)MS(ESI(+))m/e 411.1(M+H)+。
实施例292
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)3.96(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝8.1Hz，1H)7.09(d，J＝8.1Hz，2H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.35(d，J＝8.1Hz，2H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.58(d，J＝8.5Hz，2H)8.60(s，1H)8.78(s，1H)MS(ESI(+))m/e 389.1(M+H)+。
实施例293
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.20(s，2H)7.05(d，J＝7.8Hz，1H)7.14-7.18(m，2H)7.25(t，J＝8.0Hz，1H)7.33(ddd，J＝8.0，2.0，1.2Hz，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.91(s，1H)8.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 451.0，453.0(M+H)+。
实施例294
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)3.96(s，3H)5.20(s，2H)6.63(s，1H)7.04(d，J＝8.1Hz，1H)7.09(s，2H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.55(s，1H)8.79(s，1H)MS(ESI(+))m/e 403.1(M+H)+。
实施例295
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲基氨基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和4-二甲基氨基-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，6H)3.96(s，3H)5.20(s，2H)6.71(d，J＝9.2Hz，2H)7.03(d，J＝8.1Hz，1H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.28(d，J＝9.2Hz，2H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.35(s，1H)8.68(s，1H)MS(ESI(+))m/e 418.1(M+H)+。
实施例296
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和5-异氰酸基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.20(s，2H)5.97(s，2H)6.78(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)6.84(d，J＝8.5Hz，1H)7.04(d，J＝8.1Hz，1H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.22(d，J＝2.0Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.57(d，J＝8.5Hz，2H)8.60(s，1H)8.76(s，1H)MS(ESI(+))m/e 419.1(M+H)+。
实施例297
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
实施例297A
4-碘-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例95A中用实施例15C替代2-溴-6-氟苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 274.8(M+H)+。
实施例297B
4-(4-氨基苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例297A和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 240.0(M+H)+。
实施例297C
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)2.45(s，3H)5.20(s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.03(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.38(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.64(s，1H)8.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e 373.1(MH)+。
实施例298
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.02-7.05(m，2H)7.27-7.32(m，2H)7.37-7.44(m，3H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.73-7.74(m，1H)8.94(s，1H)8.95(s，1H)MS(ESI(+))m/e 393.0(M+H)+。
实施例299
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)2.45(s，3H)5.20(s，2H)6.79-6.84(m，1H)7.04(d，J＝7.1Hz，1H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.37-7.43(m，3H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.00(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)8.54(d，J＝2.4Hz，1H)9.24(s，1H)MS(ESI(+))m/e 391.1(M+H)+。
实施例300
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.46(s，3H)5.20(s，2H)7.05(d，J＝7.5Hz，1H)7.38-7.45(m，4H)7.48-7.55(m，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.64(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.97(s，1H)9.37(s，1H)MS(ESI(+))m/e 445.0(M+H)+。
实施例301
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝7.1Hz，1H)7.32(d，J＝7.8Hz，1H)7.38(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.59-7.64(m，3H)8.04(s，1H)9.00(s，1H)9.13(s，1H)MS(ESI(+))m/e 427.0(M+H)+。
实施例302
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)2.45(s，3H)5.20(s，2H)6.63(s，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.09(s，2H)7.38(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.56(s，1H)8.81(s，1H)MS(ESI(+))m/e 387.1(M+H)+。
实施例303
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-H)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和3-乙基-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.5Hz，3H)2.45(s，3H)2.58(q，J＝7.6Hz，2H)5.20(s，2H)6.84(d，J＝7.5Hz，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.19(t，J＝7.8Hz，1H)7.27(ddd，J＝8.1，2.0，1.4Hz，1H)7.33-7.35(m，1H)7.38(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.66(s，1H)8.82(s，1H)MS(ESI(+))m/e 387.1(M+H)+。
实施例304
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)2.45(s，3H)5.19(s，2H)7.03(d，J＝7.5Hz，1H)7.10(d，J＝8.5Hz，2H)7.34-7.41(m，5H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.61(s，1H)8.80(s，1H)MS(ESI(+))m/e 373.1(M+H)+。
实施例305
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯 基]脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-三氟甲氧基-4-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.30(d，J＝8.5Hz，2H)7.37-7.42(m，3H)7.57-7.63(m，4H)8.91(s，1H)8.95(s，1H)MS(ESI(+))m/e 443.0(M+H)+。
实施例306
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基) 脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-氟-5-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，3H)2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.05(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)7.18(t，J＝8.7Hz，1H)7.37-7.39(m，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.46(dd，J＝12.6，2.0Hz，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.84(s，1H)8.88(s，1H)MS(ESI(+))m/e 391.1(M+H)+。
实施例307
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-甲氧基-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)3.74(s，3H)5.20(s，2H)6.57(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)6.95(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.16-7.22(m，2H)7.37-7.43(m，3H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.74(s，1H)8.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 389.0(M+H)+。
实施例308
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)6.98(tt，J＝7.1，1.4Hz，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.38(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)]7.48(dd，J＝8.8，1.0Hz，2H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.72(s，1H)8.85(s，1H)MS(ESI(+))m/e 359.0(M+H)+。
实施例309
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3，5-双(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-异氰酸基-3，5-双(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.05(d，J＝7.1Hz，1H)7.39(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.63-7.66(m，3H)8.16(s，2H)9.18(s，1H)9.45(s，1H)MS(ESI(+))m/e 495.0(M+H)+。
实施例310
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例297B和1-溴-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.20(s，2H)7.04(d，J＝7.1Hz，1H)7.16(ddd，J＝7.8，1.9，1.2Hz，1H)7.25(t，J＝8.0Hz，1H)7.33(ddd，J＝8.0，2.0，1.2Hz，1H)7.38(m，J＝7.5，1.0Hz，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.93(app.s.，2H)MS(ESI(+))m/e 436.9，438.9(M+H)+。
实施例311
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲
在实施例15H中用实施例297B替代实施例15G制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)5.19(s，2H)6.80(tdd，J＝8.5，2.7，1.0Hz，1H)7.04(d，J＝7.5Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.2，2.0，0.7Hz，1H)7.32(td，J＝8.2，7.0Hz，1H)7.37-7.44(m，3H)7.51(dt，J＝12.0，2.3Hz，1H)761(d，J＝8.5Hz，2H)8.92(s，1H)8.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e 377.1(M+H)+。
实施例312
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲 基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)5.20(s，2H)7.05(d，J＝8.1Hz，1H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.45(t，J＝9.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.64-7.69(m，1H)8.02(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)8.97(s，1H)9.09(s，1H)MS(ESI(+))m/e 461.0(M+H)+。
实施例313
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例100C和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(d，J＝2.0Hz，3H)3.96(s，3H)5.20(s，2H)7.03-7.09(m，2H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.27(ddd，J＝8.5，4.1，3.0Hz，1H)7.35-7.39(m，3H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)8.66(s，1H)8.81(s，1H)MS(ESI(+))m/e 407.1(M+H)+。
实施例314
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
实施例314A
7-氟-4-碘-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例95A中用实施例26A替代2-溴-6-氟苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 278.8(M+H)+。
实施例314B
4-(4-氨基苯基)-7-氟-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例1C中，分别用实施例314A和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代实施例1A和1B制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 244.0(M+H)+。
实施例314C
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.38(s，2H)7.12(dd，J＝8.3，3.9Hz，1H)7.33(d，J＝7.8Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，2H)7.52(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.59-7.65(m，3H)8.04(s，1H)9.00(s，1H)9.12(s，1H)MS(ESI(+))m/e 431.0(M+H)+。
实施例315
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.38(s，2H)7.03(dt，J＝6.4，2.2Hz，1H)7.12(dd，J＝8.1，4.1Hz，1H)7.27-7.35(m，2H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.72-7.74(m，1H)8.95(s，1H)8.96(s，1H)MS(ESI(+))m/e 397.0(M+H)+。
实施例316
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.37(s，2H)7.12(dd，J＝8.1，4.1Hz，1H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.43(d，J＝9.2Hz，1H)7.52(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.64-7.69(m，1H)8.02(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)9.01(s，1H)9.10(s，1H)MS(ESI(+))m/e 449.0(M+H)+。
实施例317
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-异氰酸基-3-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)5.38(s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.11(dd，J＝8.1，4.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.65(s，1H)8.85(s，1H)MS(ESI(+))，m/e 377.1(M+H)+。
实施例318
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.38(s，2H)7.12(dd，J＝8.3，3.9Hz，1H)7.38-7.55(m，5H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)8.64(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.97(d，J＝3.1Hz，1H)9.37(s，1H)MS(ESI(+))m/e 449.0(M+H)+。
实施例319
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例314B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)5.38(s，2H)6.79-6.84(m，1H)7.08-7.15(m，2H)7.43(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.00(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)9.25(s，1H)MS(ESI(+))m/e 395.0(M+H)+。
实施例320
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5- (三氟甲基)苯基]脲
实施例320A
6-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苄腈
在实施例15A-C中用4-溴-2-氟-1-三氟甲氧基-苯替代2-氟-4-碘-1-甲基苯制备所需产物。MS(ESI(-))m/e 282(M-H)-
实施例320B
4-溴-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺
将丙酮肟(810mg，1.1mmol)的THF(50mL)溶液用叔丁醇钾(1.23g)处理，在室温搅拌30min，然后用实施例320A(2.84g，10mmol)处理。在室温搅拌反应混合物30min，然后在EtOAc和水间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物溶于乙醇(20mL)，用5％HCl(20mL)处理，回流加热2h。让反应物冷却至室温，浓缩至一半体积，得到沉淀物，过滤收集沉淀。粗制的固体用硅胶色谱法(用0-10％EtOAc-己烷洗脱)提纯得到0.95g实施例320B。MS(ESI(+))m/e 297，299(M+H)+。
实施例320C
4-(4-氨基苯基)-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-3-胺
在实施例15G中用实施例320B替代实施例15H制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 310(M+H)+。
实施例320D
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.44(s，2H)，7.22(d，J＝7.80Hz，1H)，7.35-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.62-7.72(m，3H)，8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.40(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 515(M+H)+。
实施例321
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.44(s，2H)，7.22(d，J＝8.14Hz，1H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)，7.45-7.72(m，7H)，8.04(s，1H)，9.03(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 497(M+H)+。
实施例322
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，5.44(s，2H)，6.75-6.90(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.21(d，J＝8.14Hz，1H)，7.47(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55-7.75(m，3H)，8.00(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
实施例323
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和3-氯-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.43(s，2H)，7.95-7.06(m，1H)，7.21(d，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.47(d，J＝8.48Hz，2H)，7.6-7.9(m，4H)，8.97(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 463(M+H)+。
实施例324
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯 基)脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和3-溴-1-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.43(s，2H)，7.10-7.37(m，4H)，7.47(d，J＝8.82Hz，2H)，7.60-7.72(m，3H)，7.88(t，J＝2.03Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 507(M+H)+。
实施例325
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.43(s，2H)，7.21(d，J＝8.14Hz，1H)，7.40-7.52(m，J＝9.15，9.15Hz，3H)，7.60-7.75(m，4H)，7.90-8.10(dd，J＝6.44，2.71Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 515(M+H)+。
实施例326
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3- 甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例320C和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 223(s，3H)，5.43(s，2H)，7.06(t，J＝9.16Hz，1H)，7.21(d，J＝8.14Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.45(d，J＝8.48Hz，2H)，7.58-7.78(m，3H)，8.69(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
实施例327
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
实施例327A
2-(苄硫基)-6-碘苄腈
将叔丁醇钾(1.12g，10.0mmol)和苯基-甲硫醇(1.24g，10mmol)的THF(30mL)悬浮液在室温搅拌10min，然后用2-氟-6-碘-苄腈(2.47g，10mmol)处理。将溶液在室温搅拌1h，倾入饱和氯化铵溶液中，过滤。滤饼用己烷重结晶得到2.41g(53％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 350.0(M-H)-。
实施例327B
4-碘-1，2-苯并异噻唑-3-胺
将实施例327A(2.5g，7.1mmol)用磺酰氯(1.0M二氯甲烷溶液，3.5mL，35.5mmol)处理，在室温搅拌2h，浓缩。将残余物溶于最少量的THF，用氨(7.0M甲醇溶液，10mL)处理，在室温搅拌1h，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物与乙酸乙酯/己烷研磨得到1.2g(61％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 274.8，276.7(M-H)-。
实施例327C
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲
在实施例1B中用1-异氰酸基-3，5-二甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，在实施例1C中用实施例327B替代实施例1A制备所需产物。此外，用PdCl2.dppf.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)，5.45(s，2H)，6.63(s，1H)，7.09(s，2H)，7.35(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50-7.70(m，3H)，7.97(d，J＝8.14Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.85(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 389.0(M+H)+。
实施例328
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例1B中用3-氯-1-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，在实施例1C中用实施例327B替代实施例1A制备所需产物。此外，用PdCl2.dppf.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.45(s，2H)，7.01-7.10(m，1H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.50-7.65(m，4H)，7.70-7.80(m，1H)，7.97(dd，J＝7.97，0.85Hz，1H)，9.00(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 395.0(M+H)+。
实施例329
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1B中用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，在实施例1C中用实施例327B替代实施例1A制备所需产物。此外，用PdCl2.dppf.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，5.45(s，2H)6.78-6.88(m，1H)7.05-7.25(m，2H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50-7.70(m，3H)，7.90-8.10(m，2H)，8.56(d，J＝2.37Hz，1H)，9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 393.0(M+H)+。
实施例330
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
在实施例1C中用实施例327B替代实施例1A制备所需产物。此外，用PdCl2.dppf.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)，5.45(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.48-7.56(m，6H)，7.97(d，J＝8.14Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 375.0(M+H)+。
实施例331
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例1B中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，在实施例1C中用实施例327B替代实施例1A制备所需产物。此外，用PdCl2.dppf.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.45(s，2H)，7.17(d，J＝7.12Hz，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.50-7.60(m，5H)，7.97(d，J＝7.46Hz，1H)，8.04(s，1H)，9.02(s，1H)，9.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
实施例332
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例332A
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基胺
在实施例149B中用4-溴-2-氟-苯基胺替代实施例149A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，12H)5.56(s，2H)6.72(dd，J＝8.82，7.80Hz，1H)7.13(m，1H)7.18(dd，J＝7.97，1.19Hz，1H)。
实施例332B
N-(2-氟-5-甲基苯基)-N′-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二-氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]脲
在实施例149A中用实施例332A替代4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 389(M+H)+。
实施例332C
7-氟-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F中用实施例26A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 278(M+H)+。
实施例332D
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1C中，分别用实施例332B和实施例332C替代实施例1B和实施例1A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.28(s，3H)，6.77-6.81(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.24(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.36(dd，J＝12.21，2.03Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，8.31(t，J＝8.48Hz，1H)，9.03(d，J＝2.37Hz，1H)，9.15(d，J＝2.37Hz，1H)；MS(ESI(+)m/e 412(M+H)+。
实施例333
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
实施例333A
N-(3-氯苯基)-N′-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苯基]脲
在实施例149A中，分别用实施例332A和1-氯-3-异氰酸基-苯替代4-溴-2-乙基苯胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 391(M+H)+。
实施例333B
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例1C中，分别用实施例333A和实施例332C替代实施例1B和实施例1A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.79(dd，J＝7.80，4.07Hz，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.14(dd，J＝11.36，7.97Hz，1H)，7.24-7.39(m，4H)，7.75(t，J＝2.03Hz，1H)，8.25(t，J＝8.48Hz，1H)，8.73(d，J＝2.37Hz，1H)，9.31(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 414(M+H)+。
实施例334
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}-2-氟苯基)- N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例334A
2-氟-6-碘-3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苄腈
在实施例75A中用1-甲基-4-哌啶甲醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 375(M+H)+。
实施例334B
4-碘-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F中用实施例334A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 387(M+H)+。
实施例334C
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}-2-氟苯基)- N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1C中用实施例334B和实施例5A替代实施例1A和实施例1B制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42-1.58(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，2.28(s，3H)，2.79(d，J＝4.75Hz，3H)，2.91-3.11(m，2H)，3.51(d，J＝12.21Hz，2H)，4.03(d，J＝6.44Hz，2H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H)，6.81-6.83(m，2H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.57(d，J＝8.81Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，8.53(d，J＝2.71Hz，1H)，9.19(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 503(M+H)+。
实施例335
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3- 甲基苯基)脲
在实施例1C中用实施例334B替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.53(m，2H)，2.07-2.18(m，3H)，2.29(s，3H)，2.79(d，J＝4.75Hz，3H)，2.92-3.05(m，2H)，3.51(d，J＝12.55Hz，2H)，4.03(d，J＝6.44Hz，2H)，6.71(d，J＝7.46Hz，1H)，6.81(m，2H)，7.16(m，1H)，7.25(d，J＝8.14Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，8.69(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 485(M+H)+。
实施例336
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3- 氯苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例334B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.53(m，2H)，2.07-2.18(m，3H)，2.79(d，J＝4.75Hz，3H)，2.92-3.05(m，2H)，3.51(d，J＝12.55Hz，2H)，4.03(d，J＝6.44Hz，2H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，7.74(m，1H)，8.98(s，1H)，9.04(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 505(M+H)+。
实施例337
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4- 氟-3-甲基苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例334B和1-氟-2-甲基-4-异氰酸基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.53(m，2H)，2.07-2.18(m，3H)，2.22(s，3H)2.79(d，J＝4.75Hz，3H)，2.92-3.05(m，2H)，3.51(d，J＝12.55Hz，2H)，4.03(d，J＝6.44Hz，2H)，6.72(d，J＝7.46Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05(t，J＝9.16Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.82Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 503(M+H)+。
实施例338
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯 基)脲
实施例338A
2-氟-6-碘-3-(3-吡啶-3-基丙氧基)苄腈
在实施例75A中用3-吡啶丙醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 383(M+H)+。
实施例338B
4-碘-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F中用实施例338A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 395(M+H)+。
实施例338C
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.16(t，J＝5.93Hz，2H)，6.73(d，J＝7.80Hz，1H)，6.81(d，J＝7.80Hz，1H)，7.01-7.04(m，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.37(d，J＝8.81Hz，2H)，7.58(d，J＝8.81Hz，2H)，7.74(t，J＝2.03Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.80，5.42Hz，1H)，8.32(d，J＝7.80Hz，1H)，8.69(d，J＝4.07Hz，1H)，8.77(d，J＝2.03Hz，1H)，8.97(s，1H)，9.03(s，1H)；MS(ESI(+)m/e513(M+H)+。
实施例339
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基 苯基)脲
在实施例1C中用实施例338B替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.22(m，2H)，2.29(s，3H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.16(t，J＝5.93Hz，2H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.79-6.82(m，2H)，7.16(m，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，J＝8.81Hz，2H)，7.57(d，J＝8.81Hz，2H)，7.83(dd，J＝7.80，5.42Hz，1H)，8.31(d，J＝8.14Hz，1H)，8.69(m，2H)，8.77(d，J＝1.69Hz，1H)，8.82(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 493(M+H)+。
实施例340
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3- (三氟甲基)苯基]脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-氟-4-异氰酸基)-2-(三氟甲基)苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.07-2.19(m，2H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.15(t，J＝5.93Hz，2H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，7.37(d，J＝8.82Hz，2H)，7.45(t，J＝9.16Hz，1H)，7.58(d，J＝8.48Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.78(dd，J＝7.80，5.42Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.78，2.71Hz，1H)，8.25(d，J＝8.14Hz，1H)，8.66(d，J＝4.41Hz，1H)，8.74(d，J＝1.70Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.16(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 565(M+H)+。
实施例341
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3- 甲基苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.22(m，2H)，2.22(s，3H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.15(t，J＝6.10Hz，2H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05(t，J＝9.16Hz，1H)，7.19-7.40(m，4H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.97，5.26Hz，1H)，8.30(d，J＝7.12Hz，1H)，8.69(dd，J＝5.43，1.36Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.76(d，J＝1.70Hz，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 511(M+H)+。
实施例342
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯-4- 氟苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-氟-2-氯-4-异氰酸基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.15(t，J＝5.93Hz，2H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.80Hz，1H)，7.33-7.38(m，4H)，7.57(d，J＝8.48Hz，2H)，7.77-7.84(m，2H)，8.27(d，J＝7.80Hz，1H)，8.67(dd，J＝5.42，1.36Hz，1H)，8.75(d，J＝1.70Hz，1H)，8.97(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 531(M+H)+。
实施例343
N-{4-[3-氨基-7-(3-H啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟 甲基)苯基]脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.22(m，2H)，3.05(t，J＝7.12Hz，2H)，4.15(t，J＝6.10Hz，2H)，6.72(d，J＝7.80Hz，1H)，6.81(m，1H)，7.32(d，J＝7.46Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.81(dd，J＝8.14，5.42Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.28(d，J＝8.14Hz，1H)，8.68(dd，J＝5.26，1.19Hz，1H)，8.76(d，J＝1.70Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.19(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 547(M+H)+。
实施例344
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
实施例344A
2-氟-6-碘-3-(3-吡啶-4-基丙氧基)苄腈
在实施例75A中用4-吡啶丙醇替代2-(4-吗啉基)乙醇制备所需产物。MS(ESI(+)m/e 382.9(M+H)+。
实施例344B
4-碘-7-(3-H啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15F中用实施例344A替代实施例15E制备所需产物。MS(ESI(+)m/e 395(M+H)+。
实施例344C
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例344B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-2.15(m，2H)，2.28(s，3H)，2.90(t，J＝7.12Hz，2H)，4.13(t，J＝6.10Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.31(d，J＝6.10Hz，2H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.01(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，8.47(d，J＝5.76Hz，2H)，8.53(d，J＝2.71Hz，1H)，9.18(s，1H)，11.90(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 511(M+H)+。
实施例345
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基 苯基)脲
在实施例1C中用实施例344B替代实施例1A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.07-2.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.90(m，2H)，4.13(t，J＝5.93Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.67(d，J＝7.46Hz，1H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(d，J＝8.14Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.07，1.70Hz，3H)，7.35(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(d，J＝8.48Hz，2H)，8.47(d，J＝6.10Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.77(s，1H)，11.90(s，1H)；MS(ESI(+)m/e493(M+H)+。
实施例346
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯 基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例344B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(m，2H)，4.13(t，J＝6.10Hz，2H)，4.32(s，2H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.02(m，1H)，7.31(m，J＝6.10，2.03Hz，5H)，7.36(d，J＝8.81Hz，2H)，7.56(m，J＝8.48Hz，3H)，7.73(s，1H)，8.47(m，2H)，8.90(s，1H)，8.97(s，1H)，11.90(s，1H)；MS(ESI(+)m/e 513(M+H)+。
实施例347
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
实施例347A
N-(4-溴-2-羟基苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例149A中用2-氨基-5-溴-苯酚替代4-溴-2-乙基苯胺制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 339和341(M+H)+。
实施例347B
N-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
将实施例347A(68mg，0.2mmol)的丙酮(2mL)溶液用碳酸钾(41mg，0.3mmol)和MOM-Cl(0.023mL，0.3mmol)处理，回流搅拌2h，然后让其冷却至室温，用水处理。将所得悬浮液过滤，干燥滤饼得到58mg实施例347B。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)3.45(s，3H)5.32(s，2H)6.78-6.83(m，1H)7.12-7.15(m，2H)7.29(d，J＝2.37Hz，1H)7.98(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.13(d，J＝8.82Hz，1H)8.82(s，1H)9.22(d，J＝1.70Hz，1H)。
实施例347C
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基 苯基)脲
在实施例44B中用实施例347B替代实施例44A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)3.47(s，3H)4.42(s，2H)5.37(s，2H)6.78-6.83(m，2H)7.08(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.24(d，J＝2.0Hz，1H)7.26(s，1H)7.27(d，J＝2.7Hz，1H)8.04(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.29(d，J＝8.5Hz，1H)8.89(s，1H)9.26(d，J＝1.7Hz，1H)11.72(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 436.2(M+H)+。
实施例348
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例348A
N-(4-溴-2-四氢-2H-吡喃-2-基苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
将实施例347A(150mg，0.44mmol)和二氢吡喃(0.24mL，2.4mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用TsOH(1mg)处理，在室温搅拌1h，然后在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用硅胶色谱法(用20％EtOAc-己烷洗脱)提纯得到190mg 348A。
实施例348B
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例44B中用实施例348A(190mg，0.4mmol)替代44A，然后将粗产物溶于甲醇，滴加1滴1N HCl，在室温搅拌12h。用硅胶色谱法(用5％甲醇-二氯甲烷洗脱)提纯，得到14mg348B。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)d ppm 2.28(s，3H)6.77-6.81(m，2H)6.85(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)6.94(d，J＝2.2Hz，1H)7.09(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)7.24-7.29(m，2H)8.02(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)8.17(d，J＝8.4Hz，1H)8.81(s，1H)9.19(d，J＝1.9Hz，1H)10.14(s，1H)11.74(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 391.7(M+H)+。
实施例349
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]脲
实施例349A
N-(4-溴苯基)-N′-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]脲
将(3-氨基-4-氟-苯基)-甲醇(0.61g，4.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用1-异氰酸基-4-溴苯(0.85g，4.3mmol)处理，在室温搅拌过夜，得到稠悬浮液，将其过滤得到1.43g乳白色固体349A。MS(ESI(-))m/e336.9，338.9(M-H)+。
实施例349B
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]脲
在实施例149B-C中用实施例349A替代149A制备所需产物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)dppm 4.33(s，2H)4.46(d，J＝5.8Hz，2H)5.22(t，J＝5.8Hz，1H)6.79(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)6.95(ddd，J＝8.1，4.8，2.0Hz，1H)7.11-7.30(m，3H)7.41(d，J＝85Hz，2H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.16(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.58(d，J＝2.4Hz，1H)9.21(s，1H)11.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 392.0(M+H)+。
实施例350
N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
实施例350A
4-(4-氨基苯基)-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-3-胺
如下制备所需产物：在实施例243D-E中用噻吩-3-硼酸替代吡啶-3-硼酸，然后按照实施例352B的方法处理。Rf＝0.24(EtOAc)。
实施例350B
N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例350A和1-异氰酸基-3-三氟甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 6.92(d，J＝7.1Hz，1H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，2H)7.48-7.68(m，6H)7.73(dd，J＝4.8，2.7Hz，1H)7.96(d，J＝2.4Hz，1H)8.05(s，1H)9.01(s，1H)9.15(s，1H)11.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 494.0(M+H)+。
实施例351
N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例350A和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.29(s，3H)6.79-6.84(m，1H)6.89(d，J＝7.5Hz，1H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.44(d，J＝8.5Hz，2H)7.54(d，J＝7.1Hz，1H)7.57-7.64(m，3H)7.72(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)7.95(s，1H)8.02(d，J＝6.8Hz，1H)8.55(d，J＝2.0Hz，1H)9.23(s，1H)11.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 458.1(M+H)+。
实施例352
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
实施例352A
4-(4-硝基苯基)-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-胺
在实施例243D-E中用吡啶-4-硼酸替代吡啶-3-硼酸制备所需产物。与实施例243E不同的是仅获得少量(约20％)还原产物352A。MS(ESI(+))m/e 332(M+H)+。
实施例352B
4-(4-氨基苯基)-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-3-胺
将352A(370mg，1.1mmol)、铁(374mg)和NH4Cl(60mg，1.1mmol)在乙醇(20mL)、THF(10mL)和水(4mL)中的混合物回流加热5h，用THF(20mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液，将残余物与水研磨得到313mg浅黄色固体352A。MS(ESI(+))m/e 302(M+H)+。
实施例352C
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-氟-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.23(d，J＝2.0Hz，3H)7.02(d，J＝7.5Hz，1H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.29(ddd，J＝8.7，4.3，2.9Hz，1H)7.39(dd，J＝7.1，2.4Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，2H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.72(d，J＝7.5Hz，1H)8.22(d，J＝3.7Hz，2H)8.78(s，1H)8.85-8.92(m，2H)8.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e453.3(M+H)+。
实施例353
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基] 脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-异氰酸基-3-三氟甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.02(d，J＝7.1Hz，1H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.48(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，1H)7.67(d，J＝8.5Hz，2H)7.71(d，J＝7.8Hz，1H)8.05(s，1H)8.19(d，J＝2.4Hz，2H)8.87(d，J＝2.4Hz，2H)9.11(s，1H)9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 489.1(M+H)+。
实施例354
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-氯-3-异氰酸基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.00-7.05(m，2H)7.29-7.33(m，2H)7.47(d，J＝8.8Hz，2H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)7.70(d，J＝7.5Hz，1H)7.75(dd，J＝2.5，1.2Hz，1H)8.17(d，J＝3.7Hz，2H)8.86(d，J＝3.7Hz，2H)9.08(app.s，2H)；MS(ESI(+))m/e 455.2(M+H)+。
实施例355
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.29(s，3H)6.80-6.85(m，1H)7.01(d，J＝7.5Hz，1H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.47(d，J＝8.8Hz，2H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.69(d，J＝7.5Hz，1H)8.01(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)8.14-8.19(m，2H)8.57(d，J＝2.7Hz，1H)8.82-8.89(m，2H)9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 453.3(M+H)+。
实施例356
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-氟-4-异氰酸基-2-三氟甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 4.45(s，2H)6.95(d，J＝7.5Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.45(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(d，J＝7.5Hz，1H)7.64(d，J＝8.5Hz，2H)7.64-7.69(m，1H)7.71(d，J＝6.1Hz，2H)8.03(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)8.68(d，J＝6.1Hz，2H)8.99(s，1H)9.11(s，1H)11.98(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 507.2(M+H)+。
实施例357
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基) 苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例352B和1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。此外，用DMF替代二氯甲烷。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.01(d，J＝7.5Hz，1H)7.42-7.49(m，3H)7.65-7.71(m，4H)8.04(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)8.14-8.21(m，2H)8.82-8.90(m，2H)9.12(s，1H)9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 507.7(M+H)+。
实施例358
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
实施例358A
5-氟-4-碘-1H-吲唑-3-胺
在实施例243B中用2，5-二氟-苄腈替代实施例243A，然后用产物替代2-氟-6-碘-苄腈按照实施例1A制备所需产物。MS(ESI(+)m/e278(M+H)+。
实施例358B
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-溴-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.15-7.38(m，7H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.88(t，J＝1.9Hz，1H)8.95(s，1H)8.95(s，1H)11.82(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 439.9，441.9(M+H)+。
实施例359
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1C中用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.29(s，3H)4.19(s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.14-7.30(m，4H)7.32(s，1H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.65(s，1H)8.83(s，1H)11.74(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 376.1(M+H)+。
实施例360
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 6.98(t，J＝7.3Hz，1H)7.21(t，J＝9.3Hz，1H)7.27-7.32(m，3H)7.36(d，J＝8.1Hz，2H)7.48(d，J＝7.8Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.74(s，1H)8.86(s，1H)11.81(s，1H)。
实施例361
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例1B-C中，用1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.21(t，J＝9.2Hz，1H)7.29(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)7.37-3.40(m，4H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)8.45-8.50(m，1H)8.90(d，J＝2.4Hz，1H)9.32(s，1H)11.81(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 448.1(M+H)+。
实施例362
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1C中，分别用实施例358B和5A替代1A和1B，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.28(s，3H)6.82(ddd，J＝8.5，4.8，2.0Hz，1H)7.12(dd，J＝11.5，8.1Hz，1H)7.25(t，J＝9.3Hz，1H)7.33(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)8.01(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)9.26(s，1H)12.01(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 394.0(M+H)+。
实施例363
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-异氰酸基-3-三氟甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.22(t，J＝9.5Hz，1H)7.28-7.34(m，2H)7.38(d，J＝8.1Hz，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.59-7.65(m，3H)8.04(s，1H)9.01(s，1H)9.14(s，1H)11.85(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 430.0(M+H)+。
实施例364
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-氟-4-异氰酸基-3-三氟甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.23(t，J＝9.5Hz，1H)7.32(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)7.38(d，J＝8.1Hz，2H)7.45(t，J＝9.5Hz，1H)7.66(m，3H)8.03(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)9.04(s，1H)9.15(s，1H)11.94(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 448.0(M+H)+。
实施例365
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-氯-3-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.02-7.05(m，1H)7.25(t，J＝9.5Hz，1H)7.29-7.35(m，3H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.73-7.75(m，1H)9.00(s，1H)9.01(s，1H)12.01(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 396.0(M+H)+。
实施例366
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-氟-4-异氰酸基-3-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 2.22(d，J＝1.7Hz，3H)7.06(t，J＝9.2Hz，1H)7.21-7.40(m，6H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.71(s，1H)8.88(s，1H)12.01(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 396.0(M+H)+。
实施例367
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲
如下制备所需产物：在实施例1B-C中，用1-氟-2-氯-4-异氰酸基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯，用实施例358B替代1A，然后按照实施例3提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 7.24(t，J＝9.5Hz，1H)7.30-7.39(m，5H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.82-7.85(m，1H)9.00(s，1H)9.01(s，1H)11.99(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e414.0(M+H)+。
实施例368
N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例1A-C中，用3-溴-2-氟-6-碘苄腈替代2-氟-6-碘苄腈，用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)dppm 2.28(s，3H)6.73(d，J＝7.5Hz，1H)6.79-6.84(m，1H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)7.51(d，J＝7.80Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)8.01(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)8.54(d，J＝2.4Hz，1H)9.22(s，1H)12.08(br.s，1H)；MS(ESI(+))m/e 453.9，455.9(M+H)+。
实施例369
3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸
实施例369A
4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-胺
在实施例15G中用2-氟-6-苄腈替代15F，然后在实施例1A中用产物替代2-氟-6-苄腈制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 225(M+H)+。
实施例369B
3-氨基-4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
将369A(100mg，0.45mmo1)的THF(6mL)-78℃溶液用LDA(0.245mL，2M庚烷溶液，0.49mmo1)处理，在-50搅拌15min，用固体(Boc)2O(98mg，0.45mmol)处理。让反应物在2h内逐步升至室温，真空浓缩，用硅胶色谱法提纯(依次用75％EtOAc:己烷、8％甲醇:CH2Cl2洗脱)得到62mg 369B。MS(ESI(+))m/e 325(M+H)+。
实施例369C
3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸甲酯
将3-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯(29mg，0.17mmo1)的THF(4mL)0℃溶液用三乙胺(0.026mL)和氯甲酸4-硝基苯基酯(38mg)处理，在0℃搅拌45min，然后用实施例396B(56mg，0.17mmol)的THF(3mL)溶液处理，再加入0.026mL Et3N。让所得混合物缓慢升至室温，搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用硅胶色谱法(用EtOAc洗脱)提纯得到98mg3-氨基-4-{4-[3-(2-氟-5-甲氧基羰基-苯基)-脲基]-苯基}-吲唑-1-甲酸叔丁酯。将此化合物溶于CH2Cl2(2mL)，冷却至0℃，用TFA(1mL)处理，在0℃搅拌45min，然后在室温搅拌1h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，调节pH至8-9，然后用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用硅胶色谱法(依次用EtOAc、12％甲醇：CH2Cl2洗脱)提纯得到30mg白色固体369C。MS(ESI(+))m/e420(M+H)+。
实施例369D
3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸
369C(20mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)溶液用NaOH 911mg)的水溶液(1mL)处理，回流搅拌7h，浓缩。残余物用水稀释，用1N HCl将pH调节至3，过滤收集所得固体得到17mg 369D。H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 4.34(br.s，2H)6.79(dd，J＝5.3，2.5Hz，1H)7.24-7.28(m，2H)7.34-7.43(m，3H)7.60-7.64(m，3H)8.77(d，J＝2.7Hz，1H)8.85(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)9.27(s，1H)11.72(br.s，1H)13.00(br.s，1H)。
实施例370
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例5B中用实施例182A替代1A制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 376(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28(s，3H)6.78-6.84(m，1H)7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.33(dd，J＝8.65，1.19Hz，1H)7.48(s，1H)7.57(d，J＝8.82Hz，2H)7.67(d，J-8.82Hz，2H)7.84(d，J＝8.48Hz，1H)8.00(dd，J＝7.80，2.37Hz，1H)8.51(d，J＝2.71Hz，1H)9.19(s，1H)
实施例371
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基} 氧基)乙基]甲磺酰胺
在实施例15H中用实施例178A替代实施例15G制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 499(M+H)+，1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 2.99(s，3H)3.44(q，J＝5.61Hz，2H)4.23(t，J＝5.61Hz，2H)6.72(d，J＝7.49Hz，1H)6.79(td，J＝8.58，2.18Hz，1H)6.83(d，J＝7.80Hz，1H)7.13-7.17(m，2H)7.29-7.34(m，1H)7.37(d，J＝8.42Hz，2H)7.51(dt，J＝11.93，2.30Hz，1H)7.57(d，J＝8.73Hz，2H)8.85(s，1H)8.94(s，1H)
实施例372
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟- 3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例15H中，分别用实施例248B和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 531(M+H)+，1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.15-2.20(m，2H)2.86(d，J＝5.09Hz，6H)3.34-3.41(m，2H)4.22(t，J＝5.76Hz，2H)6.72(d，J＝7.46Hz，1H)6.81(d，J＝7.80Hz，1H)7.36(d，J＝8.48Hz，2H)7.45(t，J＝9.83Hz，1H)7.58(d，J＝8.48Hz，2H)7.63-7.69(m，1H)8.04(dd，J＝6.44，2.71Hz，1H)9.02(s，1H)9.18(s，1H)
实施例373
N-[4-(1-乙酰基-3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例373A
1-乙酰基-4-碘-1H-吲唑-3-胺
将实施例1A(215mg，0.83mmol)、乙酸酐(0.086mL)和18-冠-6(438mg)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，用硅胶色谱法(用1∶1 己烷∶EtOAc洗脱)提纯得到110mg 373A。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.53(s，3H)6.01(s，2H)7.26(t，J＝7.46Hz，1H)7.77(d，J＝7.46Hz，1H)8.31(d，J＝8.48Hz，1H)。
实施例373B
N-[4-(1-乙酰基-3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例5B中用实施例373A替代1A制备所需产物。MS(ESI(-)Q1MS m/z 416(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28(s，3H)2.55(s，3H)5.20(s，2H)6.79-6.84(m，1H)7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)7.18(d，J＝7.46Hz，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.57-7.64(m，3H)8.00(dd，J＝7.63，1.87Hz，1H)8.29(d，J＝8.14Hz，1H)8.56(d，J＝2.71Hz，1H)9.26(s，1H)\
实施例374
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-3-甲基苯基)脲
在实施例15H中，分别用实施例26B和1-溴-4-异氰酸基-2-甲基苯替代实施例15G和1-氟-3-异氰酸基苯制备所需产物的三氟醋酸盐。MS(ESI(+))：m/e 456(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.32(s，3H)6.74(dd，J＝7.80，4.41Hz，1H)7.13(dd，J＝11.19，7.80Hz，1H)7.27(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)7.37(d，J＝8.48Hz，2H)7.44-7.49(m，2H)7.58(d，J＝8.48Hz，2H)8.80(s，1H)8.87(s，1H)。
实施例375
N-[4-(3-氨基-1-苯基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
实施例375A
2-(4-碘-1-苯基-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将162A(940mg)、苯基硼酸(590mg)、醋酸铜(440mg)、三乙胺(0.674mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物用硅胶色谱法(用20％EtOAc/己烷洗脱)提纯得到770mg375A。MS(ESI(+))m/e 466.1(M+H)+。
实施例375B
4-碘-1-苯基-1H-吲唑-3-胺
在实施例162C中用375A替代162B制备所需产物。MS(ESI(+))m/e 336.1(M+H)+。
实施例375C
N-[4-(3-氨基-1-苯基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
在实施例5B中用实施例375B替代1A制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 452(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.29(s，3H)4.75(s，2H)6.83(m，1H)6.97(d，J＝6.44Hz，1H)7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)7.26(t，J＝7.29Hz，1H)7.43-7.47(m，3H)7.50-7.55(m，2H)7.61-7.74(m，5H)8.01(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)8.57(d，J＝2.37Hz，1H)9.26(s，1H)
实施例376
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5- 甲基苯基)脲
在实施例1B-C中，分别用实施例338B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯替代实施例1A和1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 511(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.14-2.18(m，2H)2.28(s，3H)3.01(t，J＝7.4Hz，2H)4.14(t，J＝6.10Hz，2H)6.70(d，J＝7.80Hz，1H)6.77-6.84(m，2H)7.11(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.37(d，J＝8.82Hz，2H)7.56(d，J＝8.48Hz，2H)7.70-7.73(m，1H)8.01(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)8.17(d，J＝9.49Hz，1H)8.52(d，J＝3.05Hz，1H)8.62(d，J＝5.09Hz，1H)8.70(s，1H)9.17(s，1H)。
实施例377
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-苯基脲
在实施例5B中，分别用实施例182A和N-苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代1A和5A制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 344(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.33(s，2H)6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.19(dd，J＝8.31，1.19Hz，1H)7.28(t，J＝7.97Hz，2H)7.38(s，1H)7.48(d，J＝7.46Hz，2H)7.59(m，4H)7.72(d，J＝8.48Hz，1H)8.90(s，1H)8.96(s，1H)11.38(s，1H)
实施例378
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在实施例5B中，分别用实施例182A和N-(3-三氟甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲替代1A和5A制备所需产物。MS(ESI(+)Q1MS m/z 412(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm7.33(dd，J＝7.97，4.58Hz，2H)7.55-7.58(m，3H)7.58(d，J＝8.82Hz，2H)7.67(d，J＝8.82Hz，2H)7.85(d，J＝8.48Hz，1H)8.04(s，1H)8.95(s，1H)9.11(s，1H)。
实施例379
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-噻吩-3-基脲
在实施例5A-B中用3-异氰酸基-噻吩替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.33(s，2H)6.78(dd，J＝5.59，2.20Hz，1H)7.07(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)7.24-7.28(m，2H)7.29-7.33(m，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.45(dd，J＝5.09，3.39Hz，1H)7.59(d，J＝8.48Hz，2H)8.78(s，1H)8.99(s，1H)11.70(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 350(M+H)+。
实施例380
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-环戊基脲
在实施例5A-B中用异氰酸基-环戊烷替代1-异氰酸基-3-甲基苯制备所需产物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.31-1.45(m，2H)1.47-1.71(m，4H)1.77-1.93(m，2H)3.89-4.00(m，1H)4.31(s，2H)6.21(d，J＝7.12Hz，1H)6.75(dd，J＝5.59，2.20Hz，1H)7.22-7.27(m，2H)7.32(d，J＝8.48Hz，2H)7.50(d，J＝8.48Hz，2H)8.39(s，1H)11.68(s，1H)。MS(ESI(+))m/e 336(M+H)+。
对本领域熟练技术人员显而易见的是，本发明并不限于上述说明性实施例，可以在不脱离本发明本质宗旨下的其它具体形式的实施方案。因此，无论从哪方面来看都应当认为实施例是说明性，而非限制性的，发明范围由所附权利要求书而非上述实施例来限定，所以本发明包括属于权利要求书的等同含义及等同范围的所有变化。

Claims (18)

1.选自以下的化合物：
(1)2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-苯基乙酰胺；
(2)2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-氯苯基)乙酰胺；
(3)2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺；
(4)2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
(5)2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺；
(6)2-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺。
2.选自以下的化合物：
(1)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(2)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
(3)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲；
(4)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲；
(5)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(7)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(8)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(9)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(10)N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(11)N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(12)N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲； 
(13)N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(14)N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(15)N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(16)N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(17)N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(18)N-{4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
3.选自以下的化合物：
(1)N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(2)N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(3)N-(4-{3-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(4)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(5)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(7)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
(8)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(9)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲； 
(10)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(11)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(12)N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
(13)N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(14)N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(15)N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
(16)N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
(17)N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
(18)N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(19)N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(20)N-(4-{3-氨基-6-[(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(21)N-(4-{3-氨基-6-{(二乙基氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(22)N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(23)N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(24)N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲； 
(25)N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(26)N-(4-{3-氨基-7-[(异丙基氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲。
4.选自以下的化合物：
(1)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(2)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(3)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(4)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(5)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(7)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(8)N-[4-(3-氨基-6-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(9)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(10)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲；
(11)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；
(12)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
(13)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
(14)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(15)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N ′-(3-氯苯基)脲；
(16)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(17)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(18)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲； 
(19)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(20)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(21)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(22)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(23)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(24)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(25)N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
(26)N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(27)N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-3-甲基苯基)脲。
5.选自以下的化合物：
(1)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(2)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
(3)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(4)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
(5)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-乙基苯基)脲；
(6)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯 基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(7)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(8)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(9)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(10)N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(11)N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(12)N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(13)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
(14)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(15)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(16)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(17)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
(18)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(19)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(20)N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯 基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(21)N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(22)N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(23)N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(24)N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(25)N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
(26)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲；
(27)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
(28)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(29)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
(30)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(31)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
(32)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(33)N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(34)N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯 基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(35)N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(36)N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
(37)N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(38)N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(39)N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(40)N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(41)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
(42)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
(43)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(44)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(45)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
(46)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(47)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(48)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯 基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
(49)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
(50)N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
6.选自以下的化合物：
(1)(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}-N，N-二甲基丙烯酰胺；
(2)(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}-N，N-二甲基丙烯酰胺；
(3)(2E)-3-(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺；
(4)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
(5)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
(6)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(7)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(8)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
(9)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(10)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(11)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲； 
(12)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
(13)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(14)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(15)N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(16)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
(17)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
(18)N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
(19)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
(20)N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
(21)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
(22)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
(23)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
(24)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
(25)N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}苯磺酰胺； 
(26)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
(27)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
(28)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
(29)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
(30)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(31)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(32)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(33)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(34)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(35)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(36)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(37)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(38)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(39)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲； 
(40)N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
(41)N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲。
7.选自以下的化合物：
(1)N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
(2)N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
(3)N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(4)N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(5)N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(6)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(7)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(8)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
(9)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(10)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(11)N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(12)N-(4-{3-氨基-7-[(3-吡啶基氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯 基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(13)N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(14)N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
(15)N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(16)N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
(17)N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(18)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(19)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(20)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(21)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(22)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(23)N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(24)N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(25)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(26)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲 基)苯基]脲；
(27)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(28)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(29)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(30)N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲。
8.选自以下的化合物：
(1)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(2)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(3)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
(4)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(5)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
(7)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(8)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(9)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(10)N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(11)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲； 
(12)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲；
(13)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
(14)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
(15)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
(16)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(17)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(18)N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(19)N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(20)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(21)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(22)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(23)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(24)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(25)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(26)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(27)N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲。
9.选自以下的化合物： 
(1)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(2)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(3)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
(4)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
(5)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
(7)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(8)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(9)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(10)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(11)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(12)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(13)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(14)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(15)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(16)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(17)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(18)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(19)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N′-(2-氟 -5-甲基苯基)脲；
(20)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(21)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
10.选自以下的化合物：
(1)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(2)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲氧基苯基)脲；
(3)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
(4)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(5)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(6)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
(7)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
(8)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴-4-甲基苯基)脲；
(9)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
(10)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
(11)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
(12)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；
(13)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲；
(14)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
(15)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-羟基苯基)脲；
(16)N-[3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
(17)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
(18)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
(19)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基] 脲；
(20)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-2-氟苯基)脲；
(21)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(5-氟-2-甲基苯基)脲；
(22)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
(23)N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]脲；
(24)3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸；
(25)3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸甲酯。
11.选自以下的化合物：
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲。
12.选自以下的化合物：
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-4-溴-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲。
13.N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
14.N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲。
15.N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。
16.N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲。
17.N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲。
18.选自以下的化合物：
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基) 脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲。 
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