CN102993201A

CN102993201A - 作为激酶抑制剂的6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸酰胺衍生物

Info

Publication number: CN102993201A
Application number: CN 201110417987
Authority: CN
Inventors: M·洛恩; M·门德兹-佩雷斯; S·法伊弗-马雷克; A·坎特; G·贝吉斯; O·杜克洛斯; F·让诺特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2011-09-14
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明涉及式I的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书所定义。式I化合物为激酶抑制剂，可用于治疗与糖尿病和糖尿病并发症相关的疾病，例如糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变。本发明还涉及式I化合物的用途，具体地作为药物中的活性成分，和包含它们的药物组合物。

Description

作为激酶抑制剂的6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙烯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及式I的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如下所示定义。式I化合物为激酶抑制剂，以及例如可用于与糖尿病和糖尿病并发症相关的疾病的治疗，例如糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变。而且，本发明涉及式I化合物的用途，具体地，作为药物中的活性成分，以及涉及包含它们的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶C(PKC)包含起着丝氨酸/苏氨酸激酶作用的一些相关同工酶的家族。PKC在细胞间和细胞内信号传导(signaling)、基因表达以及控制细胞增殖和生长中起着重要作用。目前，已知PKC的至少十种同工型，其在调节、组织分布和酶特异性方面不同(Newton AC.Regulation of the ABC kinases by phosphorylation：protein kinase C as a paradigm.Biochem J 2003；370(Pt2)：361-371；Newton AC.Protein kinase C：poised to signal.Am J Physiol Endocrinol Metab 2010；298(3)：E395-E402；Nishizuka Y.Studies and prospectives of the protein kinase c family for cellular regulation.Cancer 1989；63(10)：1892-1903；Nishizuka Y.The Albert Lasker Medical Awards.The family of protein kinase C for signal transduction.JAMA 1989；262(13)：1826-1833)。PKC同工酶家族基于调节部分的结构域组成分为三个亚类：(1)常规PKC(α、β-II和β-I)，(2)新的PKC(δ、ε、γ、η和θ)以及(3)非典型PKC(ζ和ι/λ)(Newton AC.Regulation of the ABC kinases by phosphorylation：protein kinase C as a paradigm.Biochem J 2003；370(Pt 2)：361-371；Mellor H，Parker PJ.The extended protein kinase C superfamily.Biochem J 1998；332(Pt 2)：281-292)。PKC是通过一些不同因素调节的膜相关酶，所述不同因素例如膜磷脂、钙和膜脂质类，例如二酰基甘油(Newton AC.Regulation of the ABC kinases by phosphorylation：protein kinase C as a paradigm.Biochem J 2003；370(Pt2)：361-371；Newton AC.Protein kinase C：poised to signal.Am J Physiol Endocrinol Metab 2010；298(3)：E395-E402；Mellor H，Parker PJ.The extended protein kinase C superfamily.Biochem J 1998；332(Pt 2)：281-292；Kishimoto A，Kikkawa U，Ogita K，Shearman MS，Nishizuka Y.The protein kinase C family in the brain：heterogeneity and its implications.Ann N Y Acad Sci 1989；568：181-186；Nishizuka Y.Calcium，phospholipid turnover and transmembrane signalling.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1983；302(1108)：101-112.)。所有PKC同工型具有与C1结构域连接的N-末端的自动抑制假底物序列，其起着二酰基甘油传感器的作用。非典型PKC具有二酰基甘油非应答C1结构域。常规PKC具有充当Ca²⁺调节磷脂结合模块的C2结构域。在新的PKC中C2结构域既不与Ca²⁺结合，也不与膜磷脂类结合。基于结构的差异，常规PKC需要膜磷脂类、钙和二酰基甘油用于完全的活化。新的PKC不需要钙，但是需要二酰基甘油用于活化。PKC的ζ和ι/λ形式的活化与钙和二酰基甘油都无关(Newton AC.Regulation of the ABC kinases by phosphorylation：protein kinase C as a paradigm.Biochem J 2003；370(Pt 2)：361-371；Newton AC.Lipid activation of protein kinases.J Lipid Res 2009；50 Suppl：S266-S271)。

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迄今为止，在现有技术中主要将十字孢碱衍生物描述为PKC抑制剂，例如Ruboxistaurin(例如EP 657458)、Enzastaurin(例如WO 9517182)、米哚妥林(Midostaurin)(例如EP 296110)或Sotrastaurin(例如WO 2002038561)。仅描述了非常少的非衍生自十字孢碱的PKCβ抑制剂，例如WO 2008125945中的3-氨基-吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)甲醛。

然而，继续需要其它有效的低分子量PKCβ抑制剂，特别是考虑到安全性和选择性。本发明通过提供式I的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物满足了这一需求。

可用于药物应用的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物已经被披露，例如在WO2005028480(Neurogen Corp.和Aventis Pharmaceuticals Inc.)、WO2005009389(Exelixis Inc.)或WO 2000058307(Neurogen Corp.)中。

发明内容

因此，本发明的主题为式I化合物，其为任何立体异构形式，或者任何比率的立体异构形式的混合物，或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物，

其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；

R⁷为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为CN、(C₀-C₂)-亚烷基-SO₂(C₁-C₃)-烷基、(C₀-C₂)-亚烷基-N((C₁-C₄)-烷基)₂、CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基或吗啉-4-基；

R⁸为H、F、Cl、(C₁-C₅)-烷基或O-(C₁-C₅)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为CN、OH、O-苯基、SO₂(C₁-C₃)-烷基、CO-(C₁-C₄)-烷基、CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂，CO-哌啶-1-基、CO-吡咯烷-1-基或CO-吗啉-4-基；

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁶和R⁷与两个与它们相连的碳原子一起形成五元至六元杂环烷基环，其包含一个或两个相同或不同的选自氮和氧的杂原子，以及其中所述杂环烷基未取代或被(C₁-C₄)-烷基或氧代(＝O)单取代；或者

R⁷和R⁸与两个与它们相连的碳原子一起形成五元至六元杂环烷基环，其包含一个或两个相同或不同的选自氮和氧的杂原子，以及其中所述杂环烷基未取代或被(C₁-C₄)-烷基或氧代(＝O)单取代；

b)亚乙基-苯基，其中所述苯基未取代或被一个或两个相同或不同的选自F、Cl、CH₃、O-CH₃、CF₃、O-CF₃、CN、SO₂CH₃、CO-CH₃和CO-N(CH₃)₂的取代基取代；

c)2-苯基环丙基，其中所述苯基未取代或被一个或两个相同或不同的选自F、Cl、CH₃、O-CH₃、CF₃、O-CF₃、CN、SO₂CH₃、CO-CH₃和CO-N(CH₃)₂的取代基取代；

d)亚乙基-(C₅-C₇)环烷基；

R²为H、F、Cl或CH₃；

R³为H、F或O-CH₃；

R⁴为哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3基，其未取代或被(C₁-C₃)-烷基单取代，所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、(C₃-C₅)-环烷基、(C₁-C₄)-亚烷基-OH或(C₁-C₄)-烷基，其未取代或被1至5个F取代；

R¹²为H或(C₁-C₄)-烷基；

R¹³为H、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₅)-环烷基；

R¹⁴为H或(C₁-C₄)-烷基；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C-原子一起为1’-螺-环(C₃-C₆)烷基；以及

R¹⁵为H、CH₂-CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂、CO-(C₁-C₆)-烷基、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-OH、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-O-(C₁-C₄)-烷基、CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂、(C₃-C₆)-环烷基或吡啶基；

R¹⁶为H或(C₁-C₄)-烷基；

R¹⁷为H或CH₃；

R¹⁸为H或CH₃；

R¹⁹为H；

b)含有2个氮原子的9至11元螺-杂环烷基，其通过氮原子相连。

另一组实施方案为式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；或者R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；或者R⁶为H；

R⁷为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为CN、SO₂(C₁-C₃)-烷基、N((C₁-C₄)-烷基)₂、哌啶-1-基或吗啉-4-基；或者R⁷为H、F、Cl、CH₃、CF₃、CN、O-CH₃、SO₂-CH₃、N(CH₃)₂、哌啶-1-基或吗啉-4-基；或者R⁷为H；

R⁸为H、F、Cl、(C₁-C₅)-烷基或O-(C₁-C₅)-烷基，其中(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为OH、O-苯基、SO₂(C₁-C₃)-烷基、CO-(C₁-C₄)-烷基、CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂；或者R⁸为H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₃、OH、O-CH₃、O-C₂H₅、O-CHF₂、O-CF₃、O-苯基、SO₂CH₃、CO-CH₃或CO-N(CH₃)₂；或者R⁸为H；

R⁹为H、F、CH₃、O-CH₃；或者R⁹为H；

R¹⁰为H；或者

R⁷和R⁸一起为

b)亚乙基-苯基，其中苯基未取代或被一个或两个相同或不同的选自F、Cl、CH₃、O-CH₃、CF₃、O-CF₃、CN、SO₂CH₃、CO-CH₃和CO-N(CH₃)₂的取代基取代；或者R¹为苯乙基。

另一组实施方案为式I化合物，其中R²为H、F、CH₃；或者R²为H、CH₃；或者R²为H、F；或者R²为H。

另一组实施方案为式I化合物，其中R³为H、O-CH₃；或者R³为H。

另一组实施方案为式I化合物，其中R⁴为哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3基，其未取代或被(C₁-C₃)-烷基单取代，所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；或者R⁴为4-甲基-哌啶-4基，以及

R⁵为H。

另一组实施方案为式I化合物，其中

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃、(C₃-C₄)-烷基或(C₃-C₄)-环烷基；或者R¹¹为H、CH₃或(CH₂)₃-CH₃；或者R¹¹为H；

R¹²为H；

R¹³为H、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₄)-环烷基；或者R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；或者R¹³为H或CH₃；或者R¹³为H；

R¹⁴为H或CH₃；或者R¹⁴为H；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环(C₃-C₆)烷基；优选为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁵为H、CH₂-CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂、CO-(C₁-C₆)-烷基、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-OH、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-O-(C₁-C₄)-烷基、CO-N(-(C₁-C₄)-烷基)₂、-(C₃-C₆)-环烷基或吡啶基；或者R¹⁵为H、CH₂-CO-N(CH₃)₂、CO-CH(C₂H₅)₂、CO-C(CH₃)₂-OH、CO-C(CH₃)₂-CH₂-OH、CO-(CH₂)₂-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-OCH₃、CO-N(CH₃)₂、环丙基或吡啶-3-基；或者R¹⁵为H；

R¹⁶为H或(C₁-C₄)-烷基；或者R¹⁶为H或CH₃；或者R¹⁶为H；

R¹⁷为H；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)含有2个氮原子的9至11元螺-杂环烷基，其通过氮原子相连，或者R¹为(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)。

另一组实施方案为式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁷为H、F、Cl、CH₃、CH₂-SO₂-CH₃、CF₃、CN、CH₂-N(CH₃)₂、CO-N(CH₃)₂、O-CH₃、SO₂-CH₃、N(CH₃)₂、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或2-氧代-吡咯烷-1-基；

R⁸为H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₃、CN、OH、O-CH₃、O-C₂H₅、O-CHF₂、O-CF₃、O-苯基、SO₂CH₃、CO-CH₃、CO-N(CH₃)₂或CO-哌啶-1-基；

R⁹为H、Cl、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁶和R⁷一起为

或者

R⁷和R⁸一起为

b)苯乙基；

c)2-苯基环丙基；

d)2-环己基乙基；

R²为H、F、Cl或CH₃；或者

R³为H、F或O-CH₃；或者

R⁴为4-甲基-哌啶-4-基；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃、C₂H₅、(CH₂)₃-CH₃或CH₂-OH；

R¹²为H或CH₃；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁵为H、CH₂-CO-N(CH₃)₂、CO-CH(C₂H₅)₂、CO-C(CH₃)₂-OH、CO-C(CH₃)₂-CH₂-OH、CO-(CH₂)₂-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-OCH₃、CO-N(CH₃)₂、环丙基或CO-吡啶-3-基；

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)(＝Bsp 60)。

另一组实施方案为式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁷为H、F、Cl、CH₃、CF₃、CN、O-CH₃、SO₂-CH₃、N(CH₃)₂、哌啶-1-基或吗啉-4-基；

R⁸为H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CF₃、OH、O-CH₃、O-C₂H₅、O-CHF₂、O-CF₃、O-苯基、SO₂CH₃、CO-CH₃或CO-N(CH₃)₂；

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁷和R⁸一起为

b)苯乙基；

R²为H或CH₃；

R³为H或O-CH₃；

R⁴为4-甲基-哌啶-4-基；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃或(CH₂)₃-CH₃；

R¹²为H；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁵为H、CH₂-CO-N(CH₃)₂、CO-CH(C₂H₅)₂、CO-C(CH₃)₂-OH、CO-C(CH₃)₂-CH₂-OH、CO-(CH₂)₂-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-OCH₃、CO-N(CH₃)₂、环丙基或吡啶-3-基；

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹¹和R¹²与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)。

另一组实施方案为式I化合物，其中

R¹为式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；

R²为H；

R³为H；

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃或(CH₂)₃-CH₃；

R¹²为H；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁵为H；

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹¹和R¹²与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H。

另一组实施方案为选自以下的化合物：

1

[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

2

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

3

(2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-(苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

4

(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

5

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-((S)-3-异丁基-哌嗪-1-基)-甲酮

6

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-甲酮

7

[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

8

((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

9

[6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

10

((S)-2-乙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

11

[6-(2-氟-4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

12

[6-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1- 基-甲酮

13

[6-(2-氯-4-羟基-苯基)-3-(苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

14

[3-[2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

15

{6-(4-羟基-苯基)-3-[2-(3-甲磺酰基甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

16

((R)-2-羟甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

17

[6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

18

[6-(4-羟基-苯基)-3-((1R，2R)-2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

19

(6-(4-羟基-苯基)-3-{2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮

20

1-(3-{2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-吡咯烷-2-酮

21

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-2-对甲苯基-乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

22

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

23

[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

24

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

25

3-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苄腈

26

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-(哌啶-1-基)-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

27

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

28

{6-(4-羟基-苯基)-3-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

29

4-{2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-2-甲基-苄腈

30

[3-[2-(3-氯-5-(哌啶-1-基)-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

31

3-{2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

32

5-{2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

33

[3-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

34

3-{2-[4-(2，2-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

35

6-{2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

36

[3-(2-环己基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

37

[3-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

38

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-2-间甲苯基-乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

39

[3-[(E)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

40

[3-[(E)-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

41

[3-[(E)-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

42

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

43

[3-[(E)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

44

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

45

[3-[(E)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

46

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

47

[3-[(E)-2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

48

[3-[(E)-2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

49

[3-[(E)-2-(2，4-二甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

50

[3-[(E)-2-(2，5-二甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

51

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

52

[3-[(E)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

53

[3-[(E)-2-(4-乙基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

54

[3-[(E)-2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

55

[3-[(E)-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

56

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

57

1-(4-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-乙酮

58

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

59

[3-[(E)-2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

60

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

61

[3-[(E)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

62

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

63

[3-[(E)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

64

[3-[(E)-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

65

[3-((E)-2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

66

4-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

67

[3-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

68

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

69

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-2-邻甲苯基-乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

70

[3-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

71

[3-[(E)-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

72

[3-[(E)-2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

73

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

74

4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺

75

6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(4-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

76

((S)-2-丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

77

((R)-2-丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

78

(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

79

(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

80

2-乙基-1-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-丁-1-酮

81

1-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-2-吗啉-4-基-乙酮

82

4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯

83

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-[4-(吡啶-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮

84

2-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺

85

(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

86

2-羟基-1-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮

87

3-羟基-1-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮

88

1-{4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮。

另一组实施方案为选自以下的化合物：

[6-(4-羟基苯基)-3-(2-苯基乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基](4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮

(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮。

另一组实施方案为选自以下的化合物：

1

2

4

5

6

7

8

9

17

21

22

23

24

25

26

27

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

[3-[(E)-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

65

66

67

68

69

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

另一组实施方案为选自以下的化合物：

3

10

11

12

[6-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-(苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

13

14

15

16

18

19

20

28

29

30

31

32

33

[3-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

34

35

36

70

[3-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮。

在式I化合物中可出现多次的结构元素如基团、取代基、杂环成员(hetero ring members)、数字或其它特征，例如烷基(诸如R¹、R²、R³等的基团)均可彼此独立地具有任何指出的含义，以及在每种情况中可彼此相同或不同。例如，在二烷基氨基中的烷基可相同或不同。

本申请使用的术语“包括”和“包含”以它们的开放式非限定性含义使用。本申请使用的术语“(C₁-C₈)”或“(C₅-C₈)”等分别指的是具有1至8个或5至8个碳原子的部分(moieties)。在诸如“(C₀-C₆)-烷基”或“(C₀-C₆)-亚烷基”的术语中，“C₀-烷基”或“C₀-亚烷基”指的是键，或者在未取代的“C₀-烷基”的情况中，它指的是氢。

本申请使用的术语“烷基”指的是饱和的单价烃基团。本申请使用的术语“烯基”指的是单价烃基，其含有至少一个碳-碳双键，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本中请使用的术语“炔基”指的是单价烃基，其含有至少一个碳-碳三键。烷基、烯基和炔基可以是线型的，即直链的，或者是支链的。这也适用于当它们是其它基团如烷基氧基(alkyloxy groups)(等于烷氧基(alkoxy groups)、O-烷基)、烷氧基羰基或烷基取代的氨基的一部分时，或者当它们被取代时。取决于各自的定义，在烷基中碳原子的数目可以是1、2、3、4、5、6、7或8个，或者是1、2、3、4、5或6个，或者是1、2、3或4个，或者是1、2或3个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基)、庚基和辛基。在烯基基团和炔基基团中的双键和三键可以存在于任何位置。在本发明的一个实施方案中，烯基基团包含一个双键以及炔基基团包含一个三键。在本发明的一个实施方案中，烯基基团或炔基基团包含至少3个碳原子以及通过不为双键或三键的一部分的碳原子与分子的其余部分结合。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(等于烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(等于炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基基团、烯基基团和炔基基团可在任何位置取代，条件是相应的化合物足够稳定并且适于期望的目的，例如用作药物。具体基团和式I化合物足够稳定并且适于期望的目的如用作药物的先决条件一般地适用于式I化合物中的所有基团的定义。

彼此独立并且独立于任何其它取代基，烷基基团、二价烷基基团、烯基基团、炔基基团、环烷基基团和杂环烷基基团任选被一个或多个可位于任何位置的氟取代基取代，即，所述基团可不被氟取代基取代，或者可被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或者被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或者被1、2、3、4、5、6或7个，或者被1、2、3、4或5个，或者被1、2或3个，或者被1或2个氟取代基取代。氟取代的所述基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF₂-、-CF₂-CH₂-、-CH₂-CF₂-、-CF₂-CF₂-、-CF(CH₃)-、-C(CF₃)₂-、-C(CH₃)₂-CF₂-、-CF₂-C(CH₃)₂-、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基。其中烷基部分被氟取代的烷氧基基团的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。

本申请使用的术语“烷烃二基”或“亚烷基”指的是饱和的二价烃基。本申请使用的术语“烯烃二基”指的是二价烃基，其含有至少一个碳-碳双键，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本申请使用的术语“炔烃二基”指的是二价烃基，其含有至少一个碳-碳三键。只要可适用，前述关于烷基、烯基和炔基基团的解释相应地适用于烷烃二基、烯烃二基和炔烃二基基团，因此其同样可以是线型的和支化的。二价烷基基团的实例为-CH₂-(等于亚甲基)、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-。

除非另有说明，本申请使用的术语“环烷基”指的是饱和或部分饱和的烃环体系的单价基团，其可以是单环、二环或三环的，即，其可以包含一个、两个或三个环。二环或三环体系可以是稠环体系，其中两个相邻的环共用两个相邻的碳原子。二环或三环体系可以是螺环体系或二螺环体系，其中两个相邻的环共用一个碳原子。所述三环体系也可以是二环螺环体系，另一个环与所述二环螺环体系稠合，这意味着所述另一个环和它所连接的螺环体系中的环共用两个相邻的碳原子，在这里，所述另一个环可以是芳族的、饱和的或部分饱和的环。所述二环或三环体系也可以是非稠合的或桥连环系，其中两个相邻的环共用两个不相邻的碳原子。所述二环或三环可通过除螺原子或桥头原子以外的任何环原子相连。

在单环环烷基基团中，环碳原子数目可以是3、4、5、6、7或8个。在本发明的一个实施方案中，在环烷基基团中的环碳原子数目(独立于任何其它环烷基基团中的环碳原子数目)为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3、4或5个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为5、6或7个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为6或7个，在另一个实施方案中为5个，在另一个实施方案中为6个。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在二环环烷基基团中，环碳原子数目可以是6、7、8、9、10、11或12个。在本发明的一个实施方案中，二环环烷基基团中的环碳原子数目可以是7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为8、9或10个。在三环环烷基基团中，环碳原子数目可以是7、8、9、10、11、12、13、14或15个。在本发明的一个实施方案中，三环环烷基基团中的环碳原子数目可以为10、11或12个。

示例性二环或三环的稠环环烷基衍生自(但不限于)以下环系：二环[3.1.0]己烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[5.1.0]辛烷、二环[3.2.0]庚烷、二环[4.2.0]辛烷、八氢并环戊二烯(octahydro-pentalene)、八氢茚、十氢薁、十氢萘、十氢苯并环庚烯、十二氢庚搭烯、1，2，3，3a，4，6a-六氢并环戊二烯、1，2，3，4-四氢并环戊二烯、2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-茚、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚、4，5，6，7-四氢-1H-茚、茚满、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢萘、1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘、1，2，4a，5，8，8a-六氢萘、1，4，4a，5，8，8a-六氢萘、1，2，3，4-四氢萘、2，3，4，4a，5，6，9，9a-八氢-1H-苯并环庚烯、2，3，4，4a，5，9a-六氢-1H-苯并环庚烯、4，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-1H-苯并环庚烯、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯、1，2，3，4，5，5a，6，7，8，10a-十氢庚搭烯、十二氢-不对称-二环戊二烯并苯(dodecahydro-as-indacene)和2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘：

示例性二环或三环的螺环环烷基衍生自(但不限于)以下环系：螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[2.6]壬烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.6]癸烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[4.6]十一烷、螺[5.5]十一烷、螺[5.6]十二烷、螺[6.6]十三烷、二螺[2.2.4.2]十二烷、二螺[2.2.3.2]十一烷、二螺-[2.1.4.2]十一烷和螺[5.5]十一碳-2-烯：

示例性环烷基(其中环与二环螺环体系中的一个环稠合)衍生自(但不限于)以下环系：

示例性的非稠合或桥连的二环或三环的环烷基衍生自(但不限于)以下环系：二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[3.2.2]壬烷和金刚烷。

除非另有说明，本申请使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”指的是如上定义的环烷基，其中1、2、3或4个碳原子被氮、氧或硫原子代替，条件是螺原子总是碳原子以及桥头原子是碳或氮原子，并且条件是所述杂环烷基体系稳定并且适合作为亚基团(subgroup)用于式I化合物的期望目的，例如用作药物。在本发明的一个实施方案中，取决于相应杂环基团的定义，可在杂环基团中存在的环杂原子数目(独立于任何其它杂环基团中的环杂原子数目)为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为2个，在另一个实施方案中为1个，其中环杂原子可相同或不同。杂环烷基基团可通过任何环碳原子或饱和的环氮原子相连，除了螺原子或桥头原子。在杂环烷基基团中的环硫原子可带有0、1或2个氧代基团，所述环硫原子在不带有任何氧代基团的情况中为非氧化的硫原子S，或者在带有一个氧代基团的情况中为S(O)基团(等于亚砜基团，S-氧化物基团)，或者在带有两个氧代基团的情况中为S(O)₂基团(等于砜基团，S，S-二氧化物基团)。

示例性单环杂环烷基衍生自(但不限于)以下环系：氮丙啶、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、4，5-二氢噻唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷、1，2，3，6-四氢吡啶、氮杂环庚烷、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

2，7-二氢-1H-氮杂

1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，4-硫氮杂环庚烷和1，4-二氧杂环庚烷：

在一个实施方案中，单环杂环烷基衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或1，4-二氮杂环庚烷：

示例性的二环稠环杂环烷基衍生自(但不限于)以下环系：3-氮杂-二环[3.1.0]己烷、2-氮杂-二环[4.1.0]庚烷、2-氧杂-5-氮杂-二环[5.1.0]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.0]庚烷、2-氮杂-二环[4.2.0]-辛烷、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢-噻吩并[3，4-b]吡嗪、八氢-呋喃并[3，4-b]吡啶(octahydro-furo[3，4-b]pyridine)、八氢-环戊二烯并[1，4]噁嗪、八氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、八氢-环戊二烯并[e][1，4]氧氮杂

十氢-喹喔啉、十氢-[1，6]二氮杂萘、八氢-苯并[1，4]噁嗪、八氢苯并[1，4]噻嗪、八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪、八氢-吡喃并[3，2-b]吡啶、十氢-1-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯、1，2，3，3a，6，6a-六氢-环戊二烯并[b]吡咯、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩、2，3，4，4a，7，7a-六氢-1H-[2]氮茚(2，3，4，4a，7，7a-hexahydro-1H-[2]pyrindine)、2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-[1]氮茚、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚、1，2，3，4-四氢-喹喔啉、4，5，6，7-四氢-苯并呋喃、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、3，4，4a，7，8，8a-六氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢喹喔啉、4a，5，8，8a-四氢-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶和1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘：

在一个实施方案中，二环稠环杂环烷基衍生自3-氮杂二环[3.1.0]己烷、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢-噻吩并[3，4-b]吡嗪、八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪、十氢-喹喔啉、八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪或十氢-[1，6]二氮杂萘：

示例性的二环或三环的螺环杂环烷基衍生自(但不限于)以下环系：4-氮杂-螺[2.4]庚烷、5-氮杂-螺[3.4]辛烷、1-氮杂-螺[4.4]壬烷、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷、7-硫杂-1-氮杂-螺[4.4]-壬烷、4-氮杂-螺[2.5]辛烷、5-氮杂-螺[2.5]辛烷、6-氮杂-螺[2.5]辛烷、5-氮杂-螺[3.5]壬烷、6-氮杂-螺[3.5]壬烷、7-氮杂-螺[3.5]壬烷、4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷、5，8-二氮杂-螺[3.5]壬烷、6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1，4-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2-氧杂-6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺-[5.5]十一烷、1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷、1-硫杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、1-硫杂-4，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷、4，8-二氮杂-螺[2.6]壬烷、5，8-二氮杂-螺[3.6]癸烷、2-氮杂-螺[5.5]十一烷-7-烯、6，9-二氮杂-螺[4.6]十一烷、4-氮杂二螺[2.1.4.2]十一烷、4，10-二氮杂-二螺[2.2.3.2]十一烷和4，11-二氮杂-二螺[2.2.4.2]十二烷：

在一个实施方案中，二环或三环的螺环杂环烷基衍生自4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷、6-氮杂-螺[3.5]壬烷、5，8-二氮杂-螺[3.5]壬烷、6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、6-氧杂-2，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷或1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷：

示例性杂环烷基(其中环与二环螺环体系的一个环稠合)衍生自(但不限于)以下环系：八氢-螺[环戊烷-1，2′(3′H)-喹喔啉]、1′，4′-二氢-螺[环戊烷-1，2′(3′H)-喹喔啉]、1′，2′，4，5-四氢-螺[呋喃-3(2H)，3′-[3H]吲哚]、1，3-二氢-螺[茚-2，2′-哌嗪]、2，3-二氢-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]和1，2-二氢-5-螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]：

在一个实施方案中，杂环烷基(其中环与二环螺环体系的一个环稠合)衍生自3-二氢-螺[茚-2，2′-哌嗪]、2，3-二氢-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]或1，2-二氢-5-螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]：

示例性的非稠合或桥连的二环或三环的杂环烷基衍生自(但不限于)以下环系：2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.2]-辛烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷和3，7-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷：

本申请使用的术语“芳基”指的是通过去掉一个氢而衍生自芳族烃的基团，例如苯基或萘基(naphthyl)(等于萘烷基(naphthalenyl))。

本申请使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”指的是衍生自芳族单环或二环体系的基团，其中1、2、3、4或5个碳原子被杂原子代替。环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子以及不带氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任何位置，条件是所述杂环体系稳定并且适合作为亚基团用于式I化合物的期望目的，例如用作药物。杂芳基基团衍生自5-元或6-元单环状环或8-元、9-元或10元二环状环，在另一个实施方案中为5-元或6-元单环状环或9-元或10-元二环状环，在另一个实施方案中为5-元或6-元单环状环。

示例性的杂芳基体系衍生自(但不限于)以下环系：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑(等于[1，3]噁唑)、异噁唑(等于[1，2]噁唑)、噻唑(等于[1，3]噻唑)、异噻唑(等于[1，2]噻唑)、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，2，3] 三嗪、[1，2，4]三嗪、[1，3，5]三嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、[1，3]苯并噁唑、[1，3]苯并噻唑、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、不同的二氮杂萘如[1，8]二氮杂萘、不同的噻吩并吡啶如噻吩并[2，3-b]吡啶和嘌呤：

任选被一个或多个取代基取代的基团如苯基、萘基(naphthyl)(等于萘基(naphthalenyl))和芳族杂环残基可以是未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5个，或被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何位置。芳族氮杂环(其在母环体系中在5-元环如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑环中的环氮原子上带有氢原子)例如可在环碳原子上取代，和/或在所述环氮原子上取代。在本发明的一个实施方案中，所述环氮原子上的取代基选自(C₁-C₄)-烷基基团，即，所述芳族杂环中的环氮原子带有氢原子或(C₁-C₄)-烷基取代基。当提及在芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子可带有氢原子或取代基时，所述环氮原子带有氢原子或取代基，或者不带有氢原子或取代基。带有氢原子或取代基的环氮原子出现在含氮的芳族5-元环中(例如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)，以及出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非以正电荷的形式存在，不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)存在于芳环中(例如存在于噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中)，以及存在于非芳族环中，其中它们是双键的一部分以及它们作为与环相连的环氮原子出现。在式I化合物中的芳族杂环中的合适的环氮原子(例如在吡啶环或喹啉环中的环氮原子)通常也可以作为N-氧化物或季铵盐存在，例如作为N-(C₁-C₄)-烷基盐如N-甲基盐，其中在本发明的一个实施方案中，这种季铵盐中的反阴离子是衍生自形成生理上可接受的盐的酸的生理上可接受的阴离子。

在单取代的苯基基团中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基基团中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基基团中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可以是1-萘基(等于萘-1-基)或2-萘基(等于萘-2-基)。在单取代的1-萘基基团中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代的2-萘基基团中，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基基团中，取代基同样可以位于任何位置，可位于连接萘基的环中和/或其它的环中。

环杂原子可以位于任何位置，条件是所述杂环体系是现有技术中已知的，以及稳定和适合作为亚基团用于式I化合物的期望目的，例如作为药物。在本发明的一个实施方案中，两个环氧原子不能存在于任何杂环的相邻环位上，在另一个实施方案中，选自氧和硫的两个环杂原子不能存在于任何杂环的相邻环位上。杂环基团上的取代基可以位于任何位置上。例如，在吡啶-2-基基团中，取代基可以位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位上，在吡啶-3-基基团中，取代基可以位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位上，在吡啶-4-基基团中，取代基可以位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位上。

卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中的任何卤素都独立于任何其它卤素选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中，选自氟和氯，以及在又一个实施方案中为氟。

当氧代基团与碳原子相连时，它代替母体碳原子上的两个氢原子。因此，如果在链或环中的CH₂基团被氧代取代，即，被双键氧原子取代，它变为CO基团。显然，例如，氧代基团不能作为芳环如苯基基团中碳原子上的取代基出现。当杂环基团中的环硫原子可以带有1或2个氧代基团时，在不带有任何氧代基团的情况中为非氧化的硫原子S，或者在带有一个氧代基团的情况中为S(O)基团(等于亚砜基团，S-氧化物基团)，或者在带有两个氧代基团的情况中为S(O)₂基团(等于砜基团，S，S-二氧化物基团)。

本发明包括式I化合物的所有立体异构形式以及它们的盐和溶剂化物。对于每个手性中心，独立于任何其它手性中心，式I化合物可以以S构型或基本上的S构型存在，或者以R构型或基本上的R构型存在，或者作为任何比率的S异构体和R异构体的混合物存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的任何比率的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，可以作为对映异构体存在的本发明化合物可以以对映异构纯的形式存在(作为左旋对映体和右旋对映体)，以及以任何比率的两种对映异构体的混合物(包括外消旋物)的形式存在。在E/Z异构体或顺式/反式异构体的情况中，例如在双键或环如环烷基环上，本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，以及任何比率的这些形式的混合物。在本发明的一个实施方案中，可以以两种或更多种立体异构形式出现的化合物为纯的或者基本上纯的单独的立体异构体。单独立体异构体的制备例如可通过以下方法进行：使用常规方法(例如使用色谱法或结晶)分离异构体混合物，在合成中采用立体化学均一的起始原料，或者通过立体选择性合成。任选地，衍生可以在立体异构体分离之前进行。在合成期间，立体异构体混合物的分离可以在式I化合物阶段进行或者在起始原料或中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式以及它们的盐和溶剂化物。

在式I化合物包含一个或多个酸基团和/或碱基团(即，成盐基团)的情况中，本发明还包括它们相应的生理或毒理上可接受的盐，即无毒盐，特别是它们的药学上可接受的盐。

本发明还还包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇如(C₁-C₄)-烷醇的加合物，式I化合物的活性代谢物，以及式I化合物的前药和衍生物，所述式I化合物的前药和衍生物在体外可不必存在药物活性，但是其在体内转化成药物活性化合物，例如羧酸基团的酯或酰胺。

本发明化合物(PKC抑制剂)可以与其它药物活性化合物广泛联合，例如与Rote Liste 2011提及的所有抗高血压药物和保护肾脏的药物、Rote Liste2011的第12章提及的抗糖尿病药物、Rote Liste 2011的第1章提及的所有减肥剂/食欲抑制剂、Rote Liste 2011的第36章提及的所有利尿剂、Rote Liste2011的第58章提及的所有脂质降低剂。它们可以与本发明式I化合物联合，特别是用于作用上的协同改善。活性成分组合可以通过以下方法给药：向患者分开给药活性成分，或者以联合产品的形式给药，其中多种活性成分存在于一种药物制剂中。当活性成分通过活性成分的分开给药而施用时，这可以同时或相继进行。下文提及的多数活性成分披露于USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2006。

抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如 (参见www.lantus.com)或HMR 1964或 (地特胰岛素(insulin detemir))、Humalog^(R)(赖脯胰岛素(Insulin Lispro))、德谷胰岛素(insulin degludec)、门冬胰岛素(insulin aspart)、WO2009152128中描述的聚乙二醇化(polyethylene glycosidized)(PEG化(PEGylated))的赖脯胰岛素、Humulin^(R)、VIAject^TM、SuliXen^(R)、VIAject^TM或WO2005005477(Novo Nordisk)中描述的那些、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入的胰岛素如

Nasulin^TM或口服胰岛素如IN-105(Nobex)或Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology)或Technosphere^(R)胰岛素(MannKind)或Cobalamin^TM口服胰岛素或ORMD-0801或在WO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711、WO2008145721、WO2009034117、WO2009060071、WO2009133099中描述的胰岛素或胰岛素前体，或者可以经皮给药的胰岛素；另外，还包括通过双官能连接剂(bifunctional linker)与白蛋白结合的那些胰岛素衍生物，例如，如WO2009121884中所述；GLP-1衍生物和GLP-1激动剂，例如，艾塞那肽(exenatide)或其具体制剂(例如，如WO2008061355、WO2009080024、WO2009080032中所述)、利拉鲁肽(liraglutide)、taspoglutide(R-1583)、阿必鲁泰(albiglutide)、lixisenatide或Novo Nordisk A/S的WO 98/08871，WO2005027978，WO2006037811，WO2006037810、Zealand的WO 01/04156、Beaufour-Ipsen的WO 00/34331中披露的那些，乙酸普兰林肽(pramlintide acetate)(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)、可吸入GLP-1(MannKind的 MKC-253)AVE-0010、BIM-51077(R-1583，ITM-077)、PC-DAC：exendin-4(与重组人白蛋白共价结合的exendin-4类似物)、生物素化exendin(WO2009107900)、在US2009238879中描述的exendin-4的具体制剂、CVX-73、CVX-98和CVx-96(GLP-1类似物，其与具有GLP-1肽特异性结合位点的单克隆抗体共价结合)、CNTO-736(GLP-1类似物，其与包含抗体Fc部分的结构域结合)、PGC-GLP-1(与纳米载体结合的GLP-1)、激动剂或调节剂(例如，如D.Chen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943中所述)，在WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238、WO2008148839、US2008299096、WO2008152403、WO2009030738、WO2009030771、WO2009030774、WO2009035540、WO2009058734、WO2009111700、WO2009125424、WO2009129696、WO2009149148中描述的那些，肽，例如obinepitide(TM-30338)、口服活性GLP-1类似物(例如来自Novo Nordisk的NN9924)、支链淀粉受体激动剂(例如，如WO2007104789、WO2009034119中所述)，人GLP-1类似物(如WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726中所述)、含有GLP-A和高血糖素残基的嵌合peg化的肽(例如，如WO2008101017、WO2009155257、WO2009155258中描述的那些)、WO2009153960中描述的糖基化的GLP-1衍生物，以及口服活性降血糖成分。

抗糖尿病药物还包括胃泌素类似物，例如TT-223。

抗糖尿病药物还包括例如抗白细胞介素1β(IL-1β)的多克隆或单克隆抗体，例如XOMA-052。

抗糖尿病药物还包括可以与human pro-islet peptide(HIP)受体结合的肽，例如，如WO2009049222中所述。

抗糖尿病药物还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂，例如，如WO2006121860中所述。

抗糖尿病药物还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，以及类似化合物，例如，如WO2008021560、WO2010016935、WO2010016936、WO2010016938、WO2010016940、WO2010016944中所述。

还包括人胰多肽的类似物和衍生物，例如，如WO2009007714中所述。

抗糖尿病药物还包括包囊化胰岛素生成猪细胞(encapsulated insulin-producing porcine cells)，例如DiabeCell(R)。

抗糖尿病药物还包括成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的类似物和衍生物，例如，如WO2009149171、WO2010006214中所述。

口服活性降血糖成分优选包括磺脲，

双胍，

氯茴苯酸(meglitinide)，

噁二唑烷二酮，

噻唑烷二酮，

PPAR和RXR调节剂，

葡萄糖苷酶抑制剂，

糖原磷酸化酶抑制剂，

高血糖素受体拮抗剂，

葡萄糖激酶活化剂，

果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，

葡萄糖转运体4(GLUT4)调节剂，

谷氨酰胺：果糖-6-磷酸氨基转移酶(GFAT)抑制剂，

GLP-1激动剂，

钾通道开放剂，例如吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)、二氮嗪胆碱盐(diazoxide choline salt)，或者在R.D.Carr et al.，Diabetes 52，2003，2513-2518中，在J.B.Hansen et al.，Current Medicinal Chemistry 11，2004，1595-1615中，在T.M.Tagmose et al.，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211中，或在M.J.Coghlan et al.，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653中描述的那些，或者在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO99/03861中披露的那些，

作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分，

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，

胰岛素敏化剂，

在刺激糖原异生和/或糖原分解中牵涉的肝酶抑制剂，

葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收的调节剂，

钠依赖性葡萄糖转运体1或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂，

11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)的抑制剂，

蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(protein tyrosine phosphatase-1B)(PTP-1B)的抑制剂，

烟酸受体激动剂，

激素敏感性或内皮脂肪酶抑制剂，

乙酰-CoA羧化酶(ACC1和/或ACC2)抑制剂，或

GSK-3β抑制剂。

还包括改变脂类代谢的化合物，例如活性抗高血脂成分和活性抗血脂成分，

HMG-CoA还原酶抑制剂，

法尼酯X受体(FXR)调节剂，

贝特类(fibrates)，

胆固醇再吸收抑制剂，

CETP抑制剂，

胆汁酸吸收抑制剂，

MTP抑制剂，

雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)，

σ-1受体拮抗剂，

生长抑素5受体(SST5受体)拮抗剂，

减少食物摄取的化合物，和

增加产热的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与胰岛素敏化剂(例如PN-2034或ISIS-113715)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分(例如磺脲，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)或格列美脲(glimepiride)，或者例如在EP2103302中描述的那些制剂)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与包含快速释放的格列美脲和历经较长时间释放的二甲双胍(metformin)的片剂(例如，如US2007264331、WO2008050987、WO2008062273中所述)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与双胍(例如二甲双胍或它的一种盐)联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与胍(例如，苄基胍或它的一种盐，或在WO2009087395中描述的那些胍)联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸(例如，瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)或米格列奈(mitiglinide))联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与米格列奈和格列酮(glitazone)(例如盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride))的组合一起给药。

在其它实施方案中，式I化合物与米格列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂的组合一起给药。

在其它实施方案中，式I化合物与在WO2007095462、WO2007101060、WO2007105650中描述的抗糖尿病化合物联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与在WO2007137008、WO2008020607中描述的抗低血糖化合物联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮(例如，曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中披露的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂联合给药，所述PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483、CS-011(利格列酮(rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593(巴格列酮(balaglitazone))、INT-131、T-2384或在WO2005086904、WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461-WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008110062、WO2008126731、WO2008126732、WO2008137105、WO2009005672、WO2009038681、WO2009046606、WO2009080821、WO2009083526、WO2009102226、 WO2009128558、WO2009139340中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Competact^TM(盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的固体组合)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Tandemact^TM(吡格列酮与格列美脲的固体组合)联合给药。

在本发明的其它实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素II激动剂的固体组合(例如TAK-536)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂或混合PPARα/PPARδ激动剂联合给药，所述PPARα激动剂或混合PPARα/PPARδ激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939，或者在WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982、JP2009023975、WO2009033561、WO2009047240、WO2009072581、WO2009080248、WO2009080242、WO2009149819、WO2009149820、WO2009147121、WO2009153496、WO2010008299、WO2010014771中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合PPARα/γ激动剂联合给药，所述混合PPARα/γ激动剂例如naveglitazar、aleglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897、CKD-501(lobeglitazone sulfate)、MBX-213、KY-201、BMS-759509或在WO00/64888、WO 00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735、WO2009026657、WO2009026658、WO2009149819、WO2009149820中或在J.P.Berger et al.，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂联合给药，所述PPARδ激动剂例如GW-501516或在WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172-WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861、WO2009012650、US2009137671、WO2009080223、WO2009149819、WO2009149820、WO2010000353中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与泛-SPPARM(pan-SPPARM)(选择性PPAR调节剂α、γ、δ)联合给药，所述泛-SPPARM(选择性PPAR调节剂α、γ、δ)例如GFT-505、indeglitazar或在WO2008035359、WO2009072581中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或者与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合给药，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)，或者例如在WO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017、US2009076129中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂联合给药，所述糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或FR-258900，或者在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760、WO2009016118、WO2009016119、WO2009030715、WO2009045830、WO2009045831、WO2009127723中描述的那些。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009030715中描述的肝糖原磷酸化酶与蛋白质PPP1R3(与糖原相关的蛋白质磷酸化酶1(PP1)的GL亚单元)的相互作用的抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与高血糖素受体拮抗剂联合给药，所述高血糖素受体拮抗剂例如A-770077或NNC-25-2504，或者在WO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244、 WO2009057784、WO2009058662、WO2009058734、WO2009110520、WO2009120530、WO2009140342、WO2010019828中描述的那些。

在其它实施方案中，式I化合物与抑制高血糖素受体产生的反义化合物(例如ISIS-325568)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖激酶的活化剂联合给药，所述葡萄糖激酶的活化剂例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如在WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754、US2008280875、WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、US2009030046、WO2009018065、WO2009023718、WO2009039944、WO2009042435、WO2009046784、WO2009046802、WO2009047798、WO2009063821、WO2009081782、WO2009082152、WO2009083553、WO2009091014、US2009181981、WO2009092432、WO2009099080、WO2009106203、WO2009106209、WO2009109270、WO2009125873、WO2009127544、WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、WO2009140624、WO2010013161、WO2010015849、 WO2010018800中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在FR-225654、WO2008053446中描述的糖原异生抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂联合给药，所述果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如MB-07729、CS-917(MB-06322)或MB-07803，或者在WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628、WO2009012039、EP2058308、WO2009068467、WO2009068468中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运体4(GLUT4)调节剂联合给药，所述葡萄糖转运体4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-O.Lee et al.：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2004101528中描述的谷氨酰胺：果糖-6-磷酸氨基转移酶(GFAT)抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂联合给药，所述二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200(melogliptin)、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279或其另一种盐、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)、利拉利汀(linagliptin)、melogliptin、carmegliptin 或者在WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767(LY-2463665)、WO2007024993、WO2007029086、 WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506、WO2008130151、WO2008131149、WO2009003681、WO2009014676、WO2009025784、WO2009027276、WO2009037719、WO2009068531、WO2009070314、WO2009065298、WO2009082134、WO2009082881、WO2009084497、WO2009093269、WO2009099171、WO2009099172、WO2009111239、WO2009113423、WO2009116067、US2009247532、WO2010000469、WO2010015664中描述的那些化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与Janumet^TM(磷酸西他列汀与盐酸二甲双胍的固体组合)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与Eucreas^(R)(维格列汀与盐酸二甲双胍的固体组合)联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与苯甲酸阿格列汀和吡格列酮的固体组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与西他列汀的盐和盐酸二甲双胍的固体组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007128801中描述的DPP-IV抑制剂和ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯的组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009121945中描述的DPP-IV抑制剂和盐酸二甲双胍的组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009123992中描述的 DPP-IV抑制剂和GPR-119激动剂的组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009139362中描述的DPP-IV抑制剂和米格列醇的组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与alopliptin benzoate和盐酸吡格列酮的固体组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质联合给药，所述增强胰岛素分泌的物质例如KCP-265(WO2003097064)或在WO2007026761、WO2008045484、US2008194617、WO2009109259、WO2009109341中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)的激动剂如APD-668联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂如SB-204990联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运体1和/或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂联合给药，所述钠依赖性葡萄糖转运体1和/或2(SGLT1、SGLT2)的调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、sergliflozin、达利清或remogliflozin etabonate、canagliflozin或者例如在WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、 WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596、US2008287529、WO2009026537、WO2009049731、WO2009076550、WO2009084531、WO2009096503、WO2009100936、WO2009121939、WO2009124638、WO2009128421、WO2009135673、WO2010009197、WO2010018435、WO2010018438中描述的那些或者A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中描述的那些。

在本发明的其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2009091082中描述的SGLT抑制剂和DPP-IV抑制剂的固体组合联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008136392、WO2008136393中描述的葡萄糖转运的刺激物(stimulator of glucose transport)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂联合给药，所述11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑(ketoconazole))或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、W02003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、 WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834.WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924、WO2008130951、WO2008134221、WO2008142859、WO2008142986、WO2008157752、WO2009001817、WO2009010416、WO2009017664、WO2009020140、WO2009023180、WO2009023181、WO2009023664、WO2009026422、WO2009038064、WO2009045753、WO2009056881、WO2009059666、WO2009061498、WO2009063061、WO2009070497、WO2009074789、WO2009075835、WO2009088997、WO2009090239、WO2009094169、WO2009098501、WO2009100872、WO2009102428、WO2009102460、WO2009102761、WO2009106817、WO2009108332、WO2009112691、WO2009112845、WO2009114173、WO2009117109、US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、WO2009132986、WO2009134384、WO2009134387、WO2009134392、WO2009134400、WO2009135581、WO2009138386、WO2010006940、WO2010010157、WO2010010174、WO2010011917中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO200119830-31、 WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE10 2004 060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581、WO2008148744、WO2009032321、WO2009109999、WO2009109998中描述的蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的抑制剂联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2010014613中描述的酪氨酸激酶B(Trk-B)的刺激物联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在Physiol.Behav.2004 Sep15；82(2-3)：489-96，J Clin Invest(1998)101：2387-93，Curr.Pharma.Des.2001Sep；7(14)：1433-49.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters volume 14，number 13，July 5，2004，pages 3525-3529(BMS-201620)中描述的β3激动剂(也称为β3肾上腺素受体激动剂)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))联合给药，所述GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))例如与MK-0524A(laropiprant)或MK-0524结合的烟酸或延长释放的烟酸(nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A(laropiprant)or MK-0524)，或者在WO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007002557、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591中描述的那些化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与烟酸和辛伐他汀(simvastatin)的固体组合联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与与MK-0524A(laropiprant)结合的烟酸或“延长释放的烟酸”(nicotinic acid or″extended release niacin″in conjunction with MK-0524A(laropiprant))联合给药。

在本发明的其它实施方案中，式I化合物与与MK-0524A(laropiprant)和辛伐他汀结合的烟酸或“延长释放的烟酸”(nicotinic acid or″extended release niacin″in conjunction with MK-0524A(laropiprant)and with simvastatin)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或另一种烟酸受体激动剂和前列腺素DP受体拮抗剂(例如在WO2008039882中描述的那些)联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009149056中描述的烟酸和美洛昔康(meloxicam)的固体组合联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006067531、WO2006067532中描述的GPR116激动剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与GPR40调节剂联合给药，所述GPR40调节剂例如如WO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912、WO2008130514、WO2009038204、WO2009039942、WO2009039943、WO2009048527、WO2009054479、WO2009058237、WO2009111056、WO2010012650中所述。

在一个实施方案中，式I化合物与GPR119(G-蛋白质偶联葡萄糖依赖性促胰岛素受体)的调节剂联合给药，所述GPR119(G-蛋白质偶联葡萄糖依赖性促胰岛素受体)的调节剂例如PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982或者例如在WO2004065380、WO2005061489(PSN-632408)、WO2006083491、WO2007003960-62和WO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702、WO2008130581、WO2008130584、WO2008130615、WO2008137435、WO2008137436、 WO2009012275、WO2009012277、WO2009014910、WO2009034388、WO2009038974、WO2009050522、WO2009050523、WO2009055331、WO2009105715、WO2009105717、WO2009105722、WO2009106561、WO2009106565、WO2009117421、WO2009125434、WO2009126535、WO2009129036、US2009286812、WO2009143049、WO2009150144、WO2010001166、WO2010004343、WO2010004344、WO2010004345、WO2010004346、WO2010004347、WO2010004348、WO2010008739、WO2010006191、WO2010009183、WO2010009195、WO2010009207、WO2010009208、WO2010014593中描述的那些。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在EP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501、WO2008139879、WO2009038204、WO2009147990、WO2010008831中描述的GPR120的调节剂联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009000087、WO2009070873中描述的GPR105的拮抗剂联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与GPR43的激动剂(例如ESN-282)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357、WO2009009287中描述的激素敏感性脂肪酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007110216中描述的内皮脂肪酶的抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与磷脂酶A2抑制剂联合给药，所述磷脂酶A2抑制剂例如darapladib或A-002，或在WO2008048866、WO20080488867、US2009062369中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂杨梅苷(myricitrin)(WO2007119827)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂联合给药，所述糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂如US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、 WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064、EP-1992620、EP-1992621、EP1992624、EP-1992625、WO2008130312、WO2009007029、EP2020232、WO2009017452、WO2009035634、WO2009035684、WO2009038385、WO2009095787、WO2009095788、WO2009095789、WO2009095792、WO2009145814、US2009291982、WO2009154697、WO2009156857、WO2009156859、WO2009156860、WO2009156861、WO2009156863、WO2009156864、WO2009156865、WO2010013168、WO2010014794中所述。

在一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制剂联合给药，所述磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制剂例如在WO2004074288中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与磷酸肌醇激酶-3(PI3K)的抑制剂联合给药，所述磷酸肌醇激酶-3(PI3K)的抑制剂例如在WO2008027584、WO2008070150、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2009010530、WO2009026345、WO2009071888、WO2009071890、WO2009071895中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854、WO2008138448中描述的血清/糖皮质激素调节激酶(serum/glucocorticoid-regulated kinase)(SGK)的抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745、WO2008146871、WO2009015067、 WO2009040288、WO2009069736、WO2009149139中描述的糖皮质激素受体的调节剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与盐皮质激素受体(MR)的调节剂联合给药，所述盐皮质激素受体(MR)的调节剂例如屈螺酮(drospirenone)或在WO2008104306、WO2008119918中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制剂联合给药，所述蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制剂例如ruboxistaurin或在WO2008096260、WO2008125945中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶D的抑制剂联合给药，所述蛋白激酶D的抑制剂例如多沙唑嗪(doxazosin)(WO2008088006)。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008020607、WO2008083124、WO2008136642、WO2009019445、WO2009019446、WO2009019600、WO2009028891、WO2009065131、WO2009076631、WO2009079921、WO2009100130、WO2009124636、WO2009135580、WO2009152909中描述的AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂/调节剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007112914、WO2007149865中描述的神经酰胺激酶的抑制剂联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741中描述的MAPK相互作用激酶1或2(MNK1或2)的抑制剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075、WO2009056693、WO2009075277、WO2009089042、WO2009120801中描述的“I-κB激酶”的抑制剂(IKK抑制剂)联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与NF-κB(NFKB)活化的抑制剂如双水杨酯(salsalate)联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2008016131、 WO2009123986中描述的ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)的抑制剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述HMG-CoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、L-659699、BMS-644950、NCX-6560或在US2007249583、WO2008083551、WO2009054682中描述的那些。

在本发明的其它实施方案中，式I化合物与法尼醇X(farnesoid X)受体(FXR)调节剂联合给药，所述法尼酯X受体(FXR)调节剂例如WAY-362450或在WO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222、JP2008273847、WO2008157270、US2008299118、US2008300235、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009062874、US2009131409、US2009137554、US2009163552、WO2009127321、EP2128158中描述的那些。

在本发明另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、WO2008073825、US2008242677、WO2009020683、US2009030082、WO2009021868、US2009069373、WO2009024550、WO2009040289、WO2009086123、WO2009086129、WO2009086130、WO2009086138、WO2009107387、US2009247587、WO2009133692、WO2008138438、WO2009144961、WO2009150109中描述的肝脏X受体(LXR)的配体联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特(fibrate)联合给药，所述贝特例如非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)或在WO2008093655中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特联合给药，所述贝特例如非诺贝特的胆碱盐(SLV-348；Trilipix^TM)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特如非诺贝特的胆碱盐(Trilipix^TM)和HMG-CoA还原酶抑制剂如罗苏伐他汀联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与苯扎贝特和二氟尼柳(diflunisal)联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与非诺贝特或其盐与辛伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的固体组合联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与Synordia^(R)(非诺贝特与二甲双胍的固体组合)联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009090210中描述的二甲双胍与MTP抑制剂的固体组合联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇再吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇再吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)、FM-VP4(二氢谷甾醇/菜油甾醇抗坏血酸磷酸酯(sitostanol/campesterol ascorbyl phosphate)；Forbes Medi-Tech，WO2005042692、WO2005005453)、MD-0727(Microbia Inc.，WO2005021497、WO2005021495)，或与在WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或WO2005044256或WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)和WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)中或在WO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300、WO2008104875、US2008280836、WO2008108486中描述的化合物联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NPC1L1拮抗剂联合给药，所述NPC1L1拮抗剂例如在WO2008033464、WO2008033465中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与Vytorin^TM(依泽替米贝与辛伐他汀的固体组合)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽替米贝与阿托伐他汀的固体组合联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽替米贝与非诺贝特的固体组合联合给药。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为例如在US 6,992,067或US 7,205,290中描述的二苯基氮杂环丁酮衍生物。

在本发明其它实施方案中，其它的活性成分为例如在US 6,992,067或US 7,205,290中描述的二苯基氮杂环丁酮衍生物，所述二苯基氮杂环丁酮衍生物与他汀类药物(statin)如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或罗苏伐他汀组合。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合与lapaquistat(一种角鲨烯合成酶抑制剂)与阿托伐他汀的固体组合联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀与肾素抑制剂阿利吉仑组成的结合物(WO2009090158)(conjugate consisting of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin with the renin inhibitor aliskiren(WO2009090158))联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如torcetrapib、anacetrapib或JTT-705(dalcetrapib)，或者在WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604、WO2008129951、WO2008141077、US2009118287、WO2009062371、WO2009071509中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸再吸收抑制剂(肠内胆汁酸转运体(IBAT)的抑制剂)(例如参见US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如HMR 1741或在DE10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与GPBAR1(G-蛋白偶联胆汁酸受体1；TGR5)的激动剂联合给药，所述GPBAR1(G-蛋白偶联胆汁酸受体1；TGR5)的激动剂例如INT-777，或者例如在US20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976、US2009054304、WO2009026241、WO2009146772、WO2010014739、WO2010014836中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与组蛋白脱乙酰基酶的调节剂如在WO2009011420中描述的熊去氧胆酸联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008097504、WO2009038722中描述的TRPM5通道(TRP阳离子通道M5)的抑制剂/调节剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在US2009176883、WO2009089083、WO2009144548中描述的TRPA1通道(TRP阳离子通道A1)的抑制剂/调节剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009084034、WO2009130560中描述的TRPV3通道(TRP阳离子通道V3)的抑制剂/调节剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸附剂(polymericbile acid adsorber)联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如考来烯胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam)盐酸盐。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与考来维仑盐酸盐和二甲双胍或磺脲或胰岛素联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与生育三烯酸和胰岛素或胰岛素衍生物联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与包含植物甾醇的口香糖制剂(Reductol^TM)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)联合给药，所述微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733、JTT-130或者在WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423、WO2009014674中描述的那些。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝和甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)(例如在WO2008030382或WO2008079398中描述的英普他派)的组合联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与活性抗高甘油三酯成分(例如在WO2008032980中描述的那些)联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与生长抑素5受体(SST5受体)的拮抗剂(例如在WO2006094682中描述的那些)联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如阿伐麦布(avasimibe)、SMP-797或KY-382，或者在WO2008087029、WO2008087030、WO2008095189、WO2009030746、WO2009030747、WO2009030750、WO2009030752、WO2009070130、WO2009081957、WO2009081957中描述的那些。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2007063012、WO2007096251(ST-3473)、WO2008015081、US2008103182、WO2008074692、WO2008145596、WO2009019199、WO2009156479、WO2010008473中描述的肝肉碱棕榈酰转移酶-I(L-CPT1)联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在US2009270500、US2009270505、WO2009132978、WO2009132979中描述的肉碱O-棕榈酰转移酶-II(CPT2)的抑制剂联合给药。

在本发明其它的实施方案中，式I化合物与例如在WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300中描述的丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的调节剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494、TAK-475(lapaquistat acetate)，或者如WO2005077907、JP2007022943、WO2008003424、WO2008132846、WO2008133288、WO2009136396中所述。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ISIS-301012(mipomersen)(能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与载脂蛋白(ApoB)SNALP(包含siRNA(对抗ApoB基因)的治疗性产品)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008092231中描述的ApoA-1基因刺激剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与载脂蛋白C-III的合成调节剂(例如ISIS-APOCIIIRx)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)联合给药，所述LDL受体诱导剂例如HMR1171、HMR1586或者在WO2005097738、WO2008020607中描述的那些。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与HDL胆固醇升高剂联合给药，所述HDL胆固醇升高剂例如在WO2008040651、WO2008099278、WO2009071099、WO2009086096、US2009247550中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072393、WO2008062830、WO2009100326中描述的ABCA1表达增强剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶调节剂联合给药，所述脂蛋白脂肪酶调节剂例如ibrolipim(NO-1886)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)(lipoprotein(a))拮抗剂例如gemcabene(CI-1027)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如奥利司他(orlistat)或西替司他(cetilistat)(ATL-962)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A1受体激动剂(腺苷A1R)联合给药，所述腺苷A1受体激动剂(腺苷A1R)例如CVT-3619或者在EP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050、WO2009050199、WO2009080197、WO2009100827、WO2009112155中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2B受体激动剂(腺苷A2B R)如ATL-801联合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661、WO2009010871中描述的腺苷A2A和/或腺苷A3受体的调节剂联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2008064788、WO2008064789、WO2009080198、WO2009100827、WO2009143992中描述的腺苷A1/A2B受体的配体联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在US2007270433、WO2008027585、WO2008080461、WO2009037463、WO2009037467、WO2009037468、WO2009118759中描述的腺苷A2B受体拮抗剂(腺苷A2B R)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与乙酰-CoA羧化酶(ACC1和/或ACC2)的抑制剂联合给药，所述乙酰-CoA羧化酶(ACC1和/或ACC2)的抑制剂例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592、WO2009082346、US2009253725、JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、WO2010003624、WO2010002010中描述的那些。

在另一个实施方案中，式I化合物与微粒体酰基-CoA：甘油-3-磷酸酰基转移酶3(WO2007100789中描述的GPAT3)的调节剂联合给药，或者与微粒体酰基CoA：甘油-3-磷酸酰基转移酶4(WO2007100833中描述的GPAT4)的调节剂联合给药，或者与WO2010005922中描述的线粒体甘油-3-磷酸O-酰基转移酶的调节剂联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的调节剂联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022、WO2009011872、WO2009049154、WO2009049157、WO2009049165、WO2009073772、WO2009097476、WO2009111207、WO2009129508、WO2009151800中描述的可溶性环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与CART调节剂(参见″ Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice″Asakawa，A.et al.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)联合给药；

与NPY拮抗剂联合给药，所述NPY拮抗剂例如4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A)或velneperit或在WO2009110510中描述的那些；

与NPY-5受体拮抗剂/受体调节剂联合给药，所述NPY-5受体拮抗剂/受体调节剂例如L-152804或来自Banyu的化合物“NPY-5-BY”，或如WO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891、WO2008129007、WO2008134228、WO2009054434、WO2009095377、WO2009131096中所述；

与例如在WO2007038942中描述的NPY-4受体拮抗剂联合给药；

与例如在WO2007038943、WO2009006185、US2009099199、US2009099243、US2009099244、WO2009079593、WO2009079597中描述的NPY-2受体拮抗剂/调节剂联合给药；

与肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物如CJC-1682(通过Cys34与人血清白蛋白缀合的PYY3-36)或CJC-1643(PYY3-36的衍生物，其在体内与血清白蛋白缀合)或在WO2005080424、WO2006095166、WO2008003947、WO2009080608中描述的那些联合给药；

与例如在WO2009080608中描述的NPY-2受体激动剂联合给药；

与WO2006096847描述的peptide obestatin的衍生物联合给药；

与CB1R(大麻素受体1)拮抗剂/反激动剂联合给药，所述CB1R(大麻素受体1)拮抗剂/反激动剂例如利莫那班(rimonabant)、溴乙那班(surinabant)(SR147778)、SLV-319(ibipinabant)、AVE-1625、taranabant(MK-0364)或其盐、otenabant(CP-945,598)、rosonabant、V-24343或例如在EP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632-64634、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、 WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006018662、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007018460、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007057687、WO2007062193、WO2007064272、WO2007079681、WO2007084319、WO2007084450、WO2007086080、EP1816125、US2007213302、WO2007095513、WO2007096764、US2007254863、WO2007119001、WO2007120454、WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、WO2007131219、WO2007133820、WO2007136571、WO2007136607、WO2007136571、US7297710、WO2007138050、WO2007139464、WO2007140385、WO2007140439、WO2007146761、WO2007148061、WO2007148062、US2007293509、WO2008004698、WO2008017381、US2008021031、WO2008024284、WO2008031734、WO2008032164、WO2008034032、WO2008035356、WO2008036021、WO2008036022、WO2008039023、WO2998043544、WO2008044111、WO2008048648、EP1921072-A1、WO2008053341、WO2008056377、WO2008059207、WO2008059335、WO2008062424、WO2008068423、WO2008068424、WO2008070305、WO2008070306、WO2008074816、WO2008074982、WO2008075012、WO2008075013、WO2008075019、 WO2008075118、WO2008076754、WO2008081009、WO2008084057、EP1944295、US2008090809、US2008090810、WO2008092816、WO2008094473、WO2008094476、WO2008099076、WO2008099139、WO2008101995、US2008207704、WO2008107179、WO2008109027、WO2008112674、WO2008115705、WO2008118414、WO2008119999、WO200812000、WO2008121257、WO2008127585、WO2008129157、WO2008130616、WO2008134300、US2008262066、US2008287505、WO2009005645、WO2009005646、WO2009005671、WO2009023292、WO2009023653、WO2009024819、WO2009033125、EP2042175、WO2009053548-WO2009053553、WO2009054923、WO2009054929、WO2009059264、WO2009073138、WO2009074782、WO2009075691、WO2009078498、WO2009087285、WO2009074782、WO2009097590、WO2009097995、WO2009097996、WO2009097998、WO2009097999、WO2009098000、WO2009106708、US2009239909、WO2009118473、US2009264436、US2009264476、WO2009130234、WO2009131814、WO2009131815、US2009286758、WO2009141532、WO2009141533、WO2009153569、WO2010003760、WO2010012437、WO2010019762中描述的那些化合物；

与大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)调节化合物联合给药，所述大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)调节化合物例如δ-9-四氢次大麻酚酸(δ-9-tetrahydrocannabivarin)，或者例如在WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737、WO2007095513、WO2007096764、WO2007112399、WO2007112402、WO2008122618、WO2009007697、WO2009012227、WO2009087564、WO2009093018、WO2009095752、WO2009120660、WO2010012964中描述的那些；

与大麻素受体2(CB2)调节化合物联合给药，所述大麻素受体2(CB2)调节化合物例如在WO2008063625、WO2008157500、WO2009004171、WO2009032754、WO2009055357、WO2009061652、WO2009063495、WO2009067613、WO2009114566中描述的那些；

与FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)调节剂联合给药，所述FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)调节剂如WO2007140005、WO2008019357、WO2008021625、 WO2008023720、WO2008030532、WO2008129129、WO2008145839、WO2008145843、WO2008147553、WO2008153752、WO2009011904、WO2009048101、WO2009084970、WO2009105220、WO2009109504、WO2009109743、WO2009117444、WO2009127944、WO2009138416、WO2009151991、WO2009152025、WO2009154785、WO2010005572、WO2010017079中所述；

与例如在WO2008057585、WO2008059214、WO2008075064、WO2008075070、WO2008075077、WO2009079860中描述的脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂联合给药；

与例如在WO2008120653、WO2009038021、WO2009044788、WO2009081789、WO2009099086中描述的LCE(长链脂肪酸延长酶(long chain fatty acid elongase))/长链脂肪酸CoA连接酶的抑制剂联合给药；

与辣椒素(vanilloid)-1受体调节剂(TRPV1调节剂)联合给药，所述辣椒素(vanilloid)-1受体调节剂(TRPV1调节剂)如WO2007091948、WO2007129188、WO2007133637、WO2008007780、WO2008010061、WO2008007211、WO2008010061、WO2008015335、WO2008018827、WO2008024433、WO2008024438、WO2008032204、WO2008050199、WO2008059339、WO2008059370、WO2008066664、WO2008075150、WO2008090382、WO2008090434、WO2008093024、WO2008107543、WO2008107544、WO2008110863、WO2008125295、WO2008125296、WO2008125337、WO2008125342、WO2008132600、WO2008133973、WO2009010529、WO2009010824、WO2009016241、WO2009023539、WO2009038812、WO2009050348、WO2009055629、WO2009055749、WO2009064449、WO2009081222、WO2009089057、WO2009109710WO2009112677、WO2009112678、WO2009112679、WO2009121036、WO2009124551、WO2009136625、WO2010002209中所述；

与阿片样受体的调节剂、配体、拮抗剂或反激动剂联合给药，所述阿片样受体的调节剂、配体、拮抗剂或反激动剂例如GSK-982或例如在WO2007047397、WO2008021849、WO2008021851、WO2008032156、WO2008059335、WO2008125348、WO2008125349、WO2008142454、WO2009030962、WO2009103552、WO2009115257中描述的那些；

与例如在US2008249122、WO2008089201中描述的“孤儿阿片样(ORL-1)受体”的调节剂联合给药；

与前列腺素受体激动剂联合给药，所述前列腺素受体激动剂例如比马前列素(bimatoprost)或WO2007111806中描述的那些化合物；

与MC4受体激动剂(黑皮质素-4受体激动剂，MC4R激动剂，例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493或者在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2004089307、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357、WO2008142319、WO2009015867、WO2009061411、US2009076029、US2009131465、WO2009071101、US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、WO2010015972中描述的那些联合给药；

与例如在WO2009010299、WO2009074157中描述的MC4受体调节剂(黑皮质素-4受体调节剂)联合给药；

与食欲肽受体1拮抗剂(OX1R拮抗剂)、食欲肽受体2拮抗剂(OX2R拮抗剂)或混合OX1R/OX2R拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]二氮杂萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或者例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、 WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125、WO2008147518、WO2008150364、WO2009003993、WO2009003997、WO2009011775、WO2009016087、WO2009020642、WO2009058238、US2009186920、US2009203736、WO2009092642、WO2009100994、WO2009104155、WO2009124956、WO2009133522、WO2009156951、WO2010017260中描述的那些)联合给药；

与组胺H3受体拮抗剂/反激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或在WO200064884、WO2005082893、WO2005123716、US2005171181(例如PF-00389027)、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、WO2007057329、WO2007062999、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336、WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、U S2008318952、WO2009003003、WO2009013195、WO2009036132、WO2009039431、WO2009045313、WO2009058300、WO2009063953、WO2009067401、WO2009067405、WO2009067406、US2009163464、WO2009100120、WO2009105206、WO2009121812、WO2009126782、WO2010011653、WO2010011657中描述的那些)联合给药；

与组胺H1/组胺H3调节剂联合给药，所述组胺H1/组胺H3调节剂例如倍他司汀(betahistine)或它的二盐酸盐；

与例如在WO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、WO2008002820中描述的组胺H3转运体或组胺H3/血清素转运体的调节剂联合给药；

与例如在WO2009126305中描述的囊泡单胺转运体2(VMAT2)的调节剂联合给药；

与例如在WO2007117399、US2009156613中描述的组胺H4调节剂联合给药；

与CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)或在WO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070、WO2010015628、WO2010015655中描述的那些CRF1拮抗剂)联合给药；

与CRF BP拮抗剂(例如urocortin)联合给药；

与Urocortin激动剂联合给药；

与β-3肾上腺素受体联合给药，所述β-3肾上腺素受体例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451)或solabegron(GW-427353)或N-5984(KRP-204)，或者在JP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103、WO2008132162中描述的那些；

与MSH(促黑色素细胞激素)激动剂联合给药；

与MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71(AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430或在WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、 US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416、WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO2008001160、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409、US2008269110、WO2008140239、WO2009021740、US2009011994、US2009082359、WO2009041567、WO2009076387、WO2009089482、WO2009103478、WO2009119726、WO2009120655、WO2009123194、WO2009137270、WO2009146365、WO2009154132中描述的那些化合物)联合给药；

与CCK-A(CCK-1)调节剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)或SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)，或在WO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631中描述的那些联合给药；

与血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明(dexfenfluramine))或在WO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761、WO2008141081、WO2008141082、WO2008145135、WO2008150848、WO2009043834、WO2009077858中描述的那些联合给药；

与混合的血清素/多巴胺再摄取抑制剂(例如丁氨苯丙酮(bupropion))，或在WO2008063673中描述的那些，或者安非他酮与纳曲酮或安非他酮与唑尼沙胺(zonisamide)的固体组合联合给药；

与混合的再摄取抑制剂联合给药，所述混合的再摄取抑制剂例如DOV-21947或在WO2009016214、WO2009016215、WO2009077584、WO2009098208、WO2009098209、WO2009106769、WO2009109517、WO2009109518、WO2009109519、WO2009109608、WO2009145357、WO2009149258中描述的那些；

与混合的血清素能或去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)联合给药；

与5-HT受体激动剂联合给药，所述5-HT受体激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)；

与混合的多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如tesofensine)；或者例如在WO2006085118、WO2008150480中描述的那些联合给药；

与例如在WO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848中描述的多巴胺拮抗剂联合给药；

与例如在US2008076724、WO2009062318中描述的去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合给药；

与例如在WO2009006227、WO2009137679、WO2009137732中描述的5-HT1A受体调节剂联合给药；

与例如在WO2007138343中描述的5-HT2A受体拮抗剂联合给药；

与5-HT2C受体激动剂(例如lorcaserine盐酸盐(APD-356)或BVT-933，或者在WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709；WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445、WO2009063991、WO2009063992、WO2009063993、WO2009079765中描述的那些)联合给药；

与5-HT6受体调节剂联合给药，所述5-HT6受体调节剂例如E-6837、BVT-74316、PF-3246799或PRX-07034，或者例如在WO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、WO2008116833、WO2008117169、WO2008136017、WO2008147812、EP2036888、WO2009013010、WO2009034581、WO2009053997、WO2009056632、WO2009073118、WO2009115515、WO2009135925、WO2009135927、WO2010000456、WO2010012806、EP2145887中描述的那些；

与例如在WO2007131005、WO2008052709中描述的雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)联合给药；

与例如在WO2008109727中描述的雌激素受体α激动剂(ERRα/ERR1激动剂)联合给药；

与例如在WO2009055734、WO2009100335、WO2009127686中描述的雌激素受体β激动剂(ERRβ激动剂)联合给药；

与例如在WO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933、WO2009071657中描述的σ-1受体拮抗剂联合给药；

与例如在WO2007110782、WO2008041184中描述的蕈毒碱3受体(M3R)拮抗剂联合给药；

与例如在WO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311中描述的铃蟾肽(bombesin)受体激动剂(BRS-3激动剂)联合给药；

与甘丙肽(galanin)受体拮抗剂联合给药；

与生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)联合给药；

与生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO01/85695))联合给药；

与生长激素促分泌受体拮抗剂(生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂)联合给药，所述生长激素促分泌受体拮抗剂(生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂)例如A-778193，或者在WO2005030734、WO2007127457、WO2008008286、WO2009056707中描述的那些；

与生长激素促分泌受体调节剂(生长素释放肽调节剂)联合给药，所述生长激素促分泌受体调节剂(生长素释放肽调节剂)例如JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951或者在WO2006012577(例如YIL-781或YIL-870)、WO2007079239、WO2008092681、WO2008145749、WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、WO2009047558、WO2009071283、WO2009115503中描述的那些；

与TRH激动剂(例如参见EP 0 462 884)联合给药；

与去偶蛋白2或3调节剂(decoupling protein 2 or 3 modulators)(如WO2009128583中所述)联合给药；

与化学去偶剂(例如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026)联合给药；

与瘦蛋白受体激动剂联合给药(例如参见Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；

与例如在WO2009019427、WO2009071658、WO2009071668、WO2009071677、WO2009071678、WO2009147211、WO2009147216、WO2009147219、WO2009147221中描述的瘦蛋白受体调节剂联合给药；

与DA激动剂(溴隐亭(bromocriptin)、溴隐亭甲磺酸盐(bromocriptinmesylate)、doprexin)或US2009143390中描述的那些联合给药；

与脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569、WO2008107184、WO2009049428、WO2009125819)联合给药；

与二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)的抑制剂联合给药，所述二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)的抑制剂例如BAY-74-4113或如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221、WO2008129319、WO2008141976、WO2008148840、WO2008148849、WO2008148851、WO2008148868、WO2009011285、WO2009016462、WO2009024821、US2009076275、WO2009040410、WO2009071483、WO2009081195、WO2009119534、WO2009126624、WO2009126861、WO2010007046、WO2010017040中所述；

与例如在WO2008038768中描述的单酰基甘油酰基转移酶(2-酰基甘油O-酰基转移酶；MGAT)的抑制剂联合给药；

与脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂联合给药，所述脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂例如C75或者在WO2004005277、WO2008006113中描述的那些；

与硬脂酰-CoAδ9去饱和酶(SCD1)的抑制剂联合给药，所述硬脂酰-CoAδ9去饱和酶(SCD1)的抑制剂如WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、WO2008135141、WO2008139845、WO2008141455、US20080255130、US2008255161、WO2008141455、WO2009010560、WO2009016216、WO2009012573、WO2009024287、JP2009019013、WO2009037542、WO2009056556、WO2009060053、WO2009060054、WO2009070533、WO2009073973、WO2009103739、WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、US2009253738、WO2009124259、WO2009126123、WO2009126527、WO2009129625、WO2009137201、WO2009150196、WO2009156484、WO2010006962、WO2010007482中所述；

与例如在WO2008089310中描述的脂肪酸去饱和酶1(δ5去饱和酶)的抑制剂联合给药；

与例如在WO2008145842中描述的单甘油酯脂肪酶(MGL)的抑制剂联合给药；

与在WO2008039087、WO2009051119中描述的降血糖/高甘油三酯吲哚啉化合物(hypoglycemic/hypertriglyceridemic indoline compounds)联合给药。

与“脂肪细胞脂肪酸结合蛋白aP2”抑制剂联合给药，所述“脂肪细胞脂肪酸结合蛋白aP2”抑制剂例如BMS-309403或WO2009028248中描述的那些；

与例如在WO2006082978、WO2008105533、WO2008136173中描述的脂连蛋白分泌活化剂联合给药；

与例如在WO2007125946、WO2008038712中描述的脂连蛋白产生的促进剂联合给药；

与例如在WO2008121009中描述的经修饰的脂连蛋白联合给药；

与胃泌酸调节素(oxyntomodulin)或其类似物(例如TKS-1225)联合给药；

与油酰基雌酮(oleoyl-estrone)联合给药；

或者与甲状腺激素受体的激动剂或部分激动剂(甲状腺激素受体激动剂)联合给药，所述甲状腺激素受体的激动剂或部分激动剂(甲状腺激素受体激动剂)例如KB-2115(eprotirome)、QRX-431(sobetirome)或DITPA，或者在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213、JP2009155261中描述的那些；

或者与甲状腺激素受体β(TR-β)的激动剂联合给药，所述甲状腺激素受体β(TR-β)的激动剂例如MB-07811或MB-07344，或者在WO2008062469中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与eprotirome和依泽替米贝的组合联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与1-位蛋白酶(S1P)的抑制剂(例如PF-429242)联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与例如在US2008146523、WO2008092785中描述的“痕量胺相关受体”(trace amine associated receptor 1，TAAR1)的调节剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2008067270中描述的生长因子受体结合蛋白2(GRB2)的抑制剂联合给药。

在本发明其它实施方案中，式I化合物与对抗PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9))的RNAi(siRNA)治疗剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与

或Lovaza^TM(ω-3脂肪酸酯；高度浓缩的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与番茄红素联合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合给药，所述抗氧化剂例如OPC-14117、AGI-1067(succinobucol)、普罗布考(probucol)、生育酚(tocopherol)、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒，或WO2009135918中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素联合给药，所述维生素例如维生素B6或维生素B12。

在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的前述化合物联合给药，例如，与磺脲和二甲双胍联合给药，与磺脲和阿卡波糖联合给药，与瑞格列奈和二甲双胍(PrandiMet(TM))联合给药，与胰岛素和磺脲联合给药，与胰岛素和二甲双胍联合给药，与胰岛素和曲格列酮联合给药，与胰岛素和洛伐他汀联合给药等。

在其它实施方案中，式I化合物与例如在WO2009032249中描述的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007065948、WO2009050252中描述的碳酸酐酶类型2(carboanhydrase type 2/carbonic anhydrase type 2))的抑制剂联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与在WO2008027557、US2009304789中描述的托吡酯或其衍生物联合给药，。

在其它实施方案中，式I化合物与托吡酯(topiramat)和芬特明的固体组合(Qnexa^TM)联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与抑制糖皮质激素受体产生的反义化合物(例如ISIS-377131)联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在EP1886695、WO2008119744中描述的醛固酮合成酶抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂、皮质醇合成抑制剂和/或促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007035355、WO2008005576中描述的RUP3受体激动剂联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与用于对运动失调性毛细血管扩张突变的(ataxia telangiectasia mutated)(ATM)蛋白激酶编码的基因的活化剂(例如氯喹)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007119463、WO2009035159、WO2009035162中描述的ι蛋白激酶1抑制剂(TPK1抑制剂)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与“c-Jun氨基末端激酶”抑制剂(JNK抑制剂)联合给药，所述“c-Jun氨基末端激酶”抑制剂(JNK抑制剂)例如B1-78D3或者例如在WO2007125405、WO2008028860、WO2008118626中描述的那些。

在一个实施方案中，式I化合物与内皮缩血管肽A受体拮抗剂如avosentan(SPP-301)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2009138122、WO2009135526中描述的中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)联合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体(GR)的调节剂联合给药，所述糖皮质激素受体(GR)的调节剂例如KB-3305或者例如在WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661、WO2009040288、WO2009058944、WO2009108525、WO2009111214中描述的那些化合物。

在一个实施方案中，其它活性成分为瓦伦尼克林酒石酸盐(varenicline tartrate)(α4-β2烟碱乙酰胆碱受体(alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor)的部分激动剂)。

在一个实施方案中，其它活性成分为例如在WO2009018551、WO2009071519、WO2009071576、WO2009071577中描述的α7-烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。

在一个实施方案中，其它的活性成分为trodusquemine。

在一个实施方案中，其它的活性成分为酶SIRT1和/或SIRT3(NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶)的调节剂；这种活性成分例如可以是在适合制剂中的白藜芦醇，或者在WO2007019416(例如SRT-1720)、WO2008073451、WO2008156866、WO2008156869、WO2009026701、WO2009049018、WO2009058348、WO2009061453、WO2009134973、WO2009146358、WO2010003048中指出的那些化合物。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为DM-71(N-乙酰基-L-半胱氨酸与氨甲酰甲胆碱的组合)。

在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2004000803、WO2006000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2005113496、 WO2007059871、WO2007107587、WO2007111994、WO2008052658、WO2008106600、WO2008113796、US2008280836、WO2009113952、US2009312302中描述的抗高胆固醇化合物联合给药。

在其它实施方案中，式I化合物与SREBP(固醇调节元件结合蛋白)的抑制剂联合给药，所述SREBP(固醇调节元件结合蛋白)的抑制剂例如fatostatin，或者例如在WO2008097835中描述的那些。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007101146、WO2007133828中描述的VPAC2受体的环肽激动剂联合给药。

在其它的实施方案中，式I化合物与例如在WO2007112069中描述的内皮素受体激动剂联合给药。

在其它的实施方案中，式I化合物与AKP-020双(乙基麦芽醇)氧钒(IV)(bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV)))联合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007099200、WO2007137874中描述的组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)联合给药。

在其它的实施方案中，式I化合物与例如在JP2008024673中描述的AGE(高级糖化终产物)抑制剂联合给药。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为瘦蛋白；例如参见″Perspectives in the therapeutic use of leptin″，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。

在本发明的另一个实施方案中，其它的活性成分为组合有普兰林肽(pramlintide)的美曲普汀(metreleptin)(重组甲硫氨酰基瘦蛋白)。

在本发明其它的实施方案中，其它的活性成分为四肽ISF-402。

在一个实施方案中，其它的活性成分为右旋安非他命(dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。

在一个实施方案中，其它的活性成分为芬氟拉明(fenfluramine)或右芬氟拉明(dexfenfluramine)。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为西布曲明(sibutramine)或在WO2008034142中描述的那些衍生物。

在一个实施方案中，其它的活性成分为马吲哚(mazindol)或芬特明(phentermin)。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为京尼平苷酸(geniposidic acid)(WO2007100104)或其衍生物(JP2008106008)。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009038012中描述的神经肽FF2激动剂。

在一个实施方案中，其它的活性成分为鼻钙通道阻断剂(nasal calcium channel blocker)，例如地尔硫卓(diltiazem)，或在US 7,138,107中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为钠-钙离子交换抑制剂，例如在WO2008028958、WO2008085711中描述的那些。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为钙通道阻断剂，例如CaV3.2阻断剂或CaV2.2阻断剂，如WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461中所述。

在一个实施方案中，其它的活性成分为钙通道调节剂，例如在WO2008073934、WO2008073936、WO2009107660中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为钙代谢抑制剂，例如US2009124680中公开的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2008033431、WO2008110008、US2008280900、WO2008141446、US2009270338、WO2009146540、US2009325979、WO2009146539中描述的“T-型钙通道”阻断剂。

在一个实施方案中，其它的活性成分为KCNQ钾通道2或3抑制剂，例如在US2008027049、US2008027090中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为KCNN钾通道1、2或3调节剂(SK1、SK2和/或SK3通道的调节剂)，例如在US2009036475中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为钾Kv1.3离子通道抑制剂，例如在WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065、WO2009043117中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2008135447、WO2008135448、WO2008135591、WO2009099820中描述的钾通道调节剂。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为超极化活化的环核苷门控(HCN)钾-钠通道抑制剂，例如US2009069296中描述的那些。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为钠-钾-2氯化物(sodium-potassium-2 chloride)(NKCCl)共转运体的抑制剂，例如WO2009130735中描述的那些。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为电压门控的钠通道抑制剂，例如在WO2009049180、WO2009049181中描述的那些。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为MCP-1受体(单核细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1))的调节剂，例如在WO2008014360、WO2008014381中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为生长抑素受体3(SSTR3)的调节剂，例如WO2009011836中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为生长抑素受体5的调节剂(SSTR5)，例如在WO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692、US2008293756、WO2008148710中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为生长抑素受体2(SSTR2)的调节剂，例如WO2008051272中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为能够减少视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量的化合物，例如在WO2009051244、WO2009145286中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为拟促红细胞生成素的肽，其用作红细胞生成素(EPO)受体激动剂。例如在WO2008042800中描述了这种分子。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为厌食/降血糖化合物，例如在WO2008035305、WO2008035306、WO2008035686中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为硫辛酸合成酶的诱导剂，例如在WO2008036966、WO2008036967中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为内皮一氧化氮合酶(eNOS)的刺激剂，例如在WO2008058641、WO2008074413中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为碳水化合物和/或脂类代谢的调解剂，例如在WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中描述的那些。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为血管紧张素II受体拮抗剂，例如在WO2008062905、WO2008067378、WO2008062905中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为1-磷酸鞘氨醇受体(S1P)的激动剂，例如在WO2008064315、WO2008074820、WO2008074821、WO2008135522、WO2009019167、WO2009043013、WO2009080663、WO2009085847、WO2009151529、WO2009151621、WO2009151626、WO2009154737中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为延迟胃排空的试剂，例如4-羟基异亮氨酸(WO2008044770)。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009014972中描述的调节胃肠蠕动的色氨酸-5-羟化酶抑制剂1(trytophan-5-hydroxylase inhibitor-1)(TPH1抑制剂)。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2008090200中描述的肌肉松弛物质。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制剂，例如在WO2008092091、WO2009066152中描述的那些。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为单胺氧化酶A(MAO-A)的抑制剂，例如WO2009030968中描述的那些。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为胆固醇和/或甘油三酯与SCP-2蛋白(固醇载体蛋白-2)结合的抑制剂，例如US2008194658中描述的那些。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为与三聚GTP结合蛋白的β-亚单元结合的化合物，例如WO2008126920中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009070740中描述的尿酸盐阴离子交换剂抑制剂1。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009108657中描述的ATP转运体的调节剂。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为利索茶碱(lisofylline)，其防止对产生胰岛素的细胞的自身免疫损害。

在又一个实施方案中，其它的活性成分为在EP1955701中描述的含有成分cytopiloyne的三叶刺针草(Bidens pilosa)提取物。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2008150486中描述的糖基神经酰胺合酶的抑制剂。

在本发明其它实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009117829、 WO2009155753中描述的糖苷酶抑制剂。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为在US2009042813、EP2044852中描述的来自植物Hoodia Gordonii的成分。

在一个实施方案中，其它的活性成分为抗糖尿病药，例如D-塔格糖。

在一个实施方案中，其它的活性成分为在WO2009079902中描述的姜黄的锌络合物。

在一个实施方案中，其它的活性成分为在WO2009143391中描述的“cAMP效应元件结合蛋白”(CREB)抑制剂。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为在WO2009124746中描述的缓激肽B1受体的拮抗剂。

在其它的实施方案中，其它的活性成分为能够调节糖尿病性周围神经病变(DPN)的化合物。这种调节剂例如为FK-1706或SB-509，或者在WO1989005304、WO2009092129、WO2010002956中描述的那些。

在一个实施方案中，其它的活性成分为能够调节糖尿病肾病的化合物。这种化合物例如在WO2009089545、WO2009153261中描述。

在一个实施方案中，其它的活性成分为在US2009196825中描述的CD38的抑制剂(例如抗CD38抗体)。

在一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009046141中描述的人成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的抑制剂。

在本发明其它实施方案中，其它的活性成分为保护β细胞的化合物，例如14-α-硫辛酰-穿心莲内酯(14-alpha-lipolyl-andrographolide，AL-1)。

在本发明的又一个实施方案中，其它的活性成分为INGAP(胰岛新生相关蛋白)肽，在糖尿病患者中恢复胰岛素生成的肽。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为例如在US2009246137、US2009264433、US2009264441、US2009264471、US2009264481、US2009264486、WO2010019239中描述的CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)调节剂。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为刺激/调节胰岛素释放的化合物，例如在WO2009109258、WO2009132739、US2009281057、WO2009157418中描述的那些。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为例如在WO2009125071 中描述的沙棘(Hippophae rhamnoides)提取物。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分来自例如在WO2009133458中描述的黄连(Huanglian)和苦丁茶(Ku Ding Cha)。

在另一个实施方案中，其它的活性成分为在US2009238900中描述的来自浆果楝(Cipadessa baccifera)的根部提取物。

在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分为borapetoside A和/或borapetoside C，其可从波叶青牛胆(Tinospora crispa)物种的植物SDH-V分离，如US2010016213中所述。

在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agents)联合给药，优选为不溶性膨胀剂(参见例如Carob/

(Zunft H J；et al.，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是含有角豆树胶(carob)的产品，来自于Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark 65926 Frankfurt/Main。与

的组合可在一种制剂中实现或通过分开给药式I化合物和

实现。就此而论，

也可按食品形式给药，例如在烘培产品(bakery products)或早餐食品条块(muesli bars)中。

应承认的是，应将本发明化合物与前述化合物中的一种或多种和任选的一种或多种其它药物活性物质的每种合适的组合视为涵盖在本发明赋予的保护范围内。

AVE 1625(申请的国际非成药名称：drinabant)TAK-475(lapaquistat acetate)

以下活性成分也适于组合制剂：

Rote Liste 2011第15章列举的所有抗癫痫药物；

Rote Liste 2011第17章列举的所有抗高血压药物；

Rote Liste 2011第19章列举的所有低张性药物(hypotonics)；

Rote Liste 2011第20章列举的所有抗凝血药物；

Rote Liste 2011第25章列举的所有动脉硬化药物；

Rote Liste 2011第27章列举的所有β受体、钙通道阻断剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂；

Rote Liste 2011第36和37章列举的所有利尿剂和促进灌注的药物；

Rote Liste 2011第39章列举的所有戒断性药物/用于治疗成瘾性障碍的药物；

Rote Liste 2011第55和60章列举的所有冠心病药物和胃肠药物；

Rote Liste 2011第61、66和70章列举的所有偏头痛药物、神经病制剂和帕金森氏药物。

PKC-抑制剂可作为药物本身、药物彼此的混合物或以药物组合物的形式给药于动物，特别是包括人类的哺乳动物。所述给药可通过以下方法进行：口服，例如以片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂(包括水溶液剂、醇溶液剂和油溶液剂)、汁液剂(juices)、滴剂(drops)、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式；经直肠，例如以栓剂的形式；或者肠胃外，例如以用于皮下、肌内或静脉内注射或输注的溶液(特别是水溶液)的形式。

用于口服给药的合适的药物化合物可以是独立单元的形式，例如胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂(lozenges)或片剂，其中每个单元包含限定量的式I化合物；作为粉末剂或颗粒剂；作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油或油包水的乳剂。如已经提及的，这些组合物可通过任何合适的制药方法制备，所述制药方法包括其中使活性成分和载体(其可由一种或多种额外的成分组成)接触的步骤。所述组合物通常通过以下方法制造：使活性成分与液体和/或细碎固体载体均一和均匀地混合，然后视需要而定使产物成形。因此，例如，片剂可通过以下方法制造：压制或模制化合物的粉末或颗粒，在适当的情况下与一种或多种额外的成分一起压制。压制的片剂可通过以下方法制造：在合适的机器中将呈自由流动形式如粉末或颗粒的化合物压片，所述化合物在适当的情况下混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂。模制的片剂可通过以下方法制造：在合适的机器中模制化合物，所述化合物为粉末形式并且已经用惰性液体稀释剂湿润。

适于经口(舌下)给药的药物组合物包括糖锭剂(其包含式I化合物和矫味剂(典型为蔗糖)和阿拉伯树胶或黄蓍胶)和锭剂(pastilles)(其包含在惰性基质如明胶中的化合物和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)。

包衣制剂和包衣缓释制剂(特别是耐酸和胃液的制剂)也在本发明框架内。合适的耐胃液包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂的形式。这些可通过以下方法制造：使式I化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合，并将所得混合物成形。

适于肠胃外给药的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血压等张。这些制剂优选静脉内给药，不过给药也可通过皮下、肌内或皮内注射进行。这些制剂可优选通过以下方法制造：使所述化合物与水混合并且使所得溶液无菌和与血液等张。本发明可注射的组合物通常含有0.1-5重量％的活性化合物。

其它合适的给药形式例如为经皮给药或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂、酊剂、喷雾剂、粉末剂或经皮治疗体系的形式；或吸入给药，例如以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式；或诸如微囊剂、植入物或条棒的形式。

适于在皮肤上局部使用的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。使用的载体可为矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中的两种或更多种的组合。活性成分通常以组合物的0.1-15重量％的浓度存在，例如0.5-2％。

经皮给药也是有可能的。适于经皮使用的药物组合物可为适于与患者表皮长期紧密接触的单一贴剂的形式。这种贴剂适合地含有水溶液中的活性成分，将其缓冲(在适当的情况下)、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。合适的活性成分浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。所述活性成分的特别选择为通过电传输或离子电渗释放，如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。

另外，PKC抑制剂可用于局部药物递送系统中，例如用于在包覆支架(coated stents)中防止或减少支架内再狭窄(in-stent restenosis)，或者借助于导管局部施用。适当的给药形式取决于要治疗的疾病和疾病严重性等。

获得希望的治疗效果的PKC抑制剂的剂量取决于许多因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药模式和患者的临床病症。日剂量通常为0.3mg-100mg(典型地，3mg-50mg)/日/kg体重，例如3-10mg/kg/日。静脉内剂量可例如为0.3mg-1.0mg/kg，其可适合地作为10ng-100ng/kg/分钟的输注给药。适于这些目的的输注溶液剂每毫升可含有例如0.1ng-100mg，典型为1ng-100mg。单一剂量可含有例如1mg-10g的活性成分。因此，用于注射的安瓿可含有例如1mg-100mg，以及可口服给药的单一剂量制剂如片剂或胶囊剂可含有例如1.0-1000mg，典型为10-600mg。对于上述病症的治疗，可使用式I化合物本身作为所述化合物，但是它们优选与可相容载体一起以药物组合物的形式存在。当然，载体必须在与组合物的其它成分可相容并且对患者的健康无害的意义上可接受。载体可为固体或液体，或者固体和液体二者，以及优选与化合物一起配制为单一剂量，例如配制为片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性成分。其它的药物活性物质同样可以存在(包括其它式I化合物)。本发明的药物组合物可通过已知制药方法中的一种制备，其基本上包括使所述成分与药理上可接受的载体和/或赋形剂混合。

本发明提供了新颖的和有效的PKC抑制剂。本发明化合物对PKC的选择性超过对其它激酶的选择性，并且是同工酶选择性的。选择性PKC抑制剂可用于预防和治疗与糖尿病和糖尿病并发症相关的疾病(例如糖尿病心肌症、糖尿病肾病、糖尿病微血管和大血管并发症、糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变，优选为糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变)、心血管病、与高血压相关的和非高血压相关的和缺血性的和非缺血性的末端器官损害相关的疾病(例如心肌梗塞、冠心病、动脉粥样硬化、心脏和肾脏肥大、中风)、与炎症和纤维化相关的疾病、中枢神经系统障碍(例如神经性疼痛)、皮肤病、自身免疫性疾病(例如银屑病，1型糖尿病)和癌症(例如血液肿瘤，神经胶质瘤、胃和肠癌、皮肤癌和肺癌)。

本发明的另一个主题是制备式I化合物和它们的盐和溶剂化物的方法，通过所述方法可得到所述化合物以及在下面概括所述方法。

方案1示出制备式I化合物的第一方法，

其中R¹为式Ia的残基

以及在式VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物中的基团R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上面在式I化合物中所定义。在式IX、X和XII化合物中的基团R^4a和R^5a彼此独立地如式I中的基团R⁴和R⁵所定义，或者它们是式I中的基团R⁴和R⁵的前体，它们可例如含有呈保护形式的官能团或可转化以获得最终基团R⁴和R⁵的官能团。在式II、IIa、III、IV、V和VII化合物中的基团G¹为羧酸保护基团，例如为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，优选为甲基或乙基。将在式V、VII、VIII、X和XII化合物中的基团G²定义为吡唑氮的保护基团，例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、苄基基团、4-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式VI化合物中的基团G³为氢、硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团，例如

将在式XI和XII化合物中的基团G⁴定义为氢或酚羟基保护基团，例如三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、2-四氢吡喃基团、苄基基团、4-甲氧基苄基或2，5-二甲氧基苄基基团。在式XI化合物中的基团G⁵为上述的硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团。

本领域技术人员公知的是，在本发明中使用的保护基团应当以可与所有后续步骤的希望的反应条件相容的方式进行选择。在所有上下文描述的转换中使用的所有保护和去保护反应本身是本领域技术人员公知的且根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作可在标准条件下进行，所述文献例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994或T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley，New York，1999。

式II的化合物可通过以下方法得到：在酸(例如盐酸或乙酸或三氟乙酸的水溶液)的存在下，在约20℃至约120℃的温度，加热3-氨基吡唑和式IIa的2-氧代琥珀酸衍生物(或其互变异构体和/或盐)。所述反应可在纯净条件(neat conditions)下进行或在合适的惰性溶剂中进行。反应时间通常为30分钟至48小时，优选为30分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。取决于溶剂和应用的条件，式II的优选区位异构体可通过从反应混合物沉淀容易地分离。式III化合物通过以下方法得到：使式II化合物与氯化剂如三氯氧磷反应。这一反应可在纯净条件下或在合适的惰性溶剂(例如烃如苯或甲苯，或氯化烃如1，2-二氯乙烷)中，通过在50℃至110℃的温度加热进行。

式III化合物的后续碘化以获得式IV化合物可通过以下方法进行：在碱如Na₂CO₃、NaHCO₃、tBuOK的存在下，在水或惰性有机溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二噁烷或溶剂混合物中，用碘处理。优选地，这种碘化反应用碘在饱和碳酸氢钠水溶液中在室温进行1-3天，以得到式IV化合物，可使用本领域技术人员公知的常规化学品，用适当的G²对式IV化合物的吡唑环氮实施保护，以得到式V化合物。如果G²为环醚保护基(例如四氢吡喃基团)，那么这种基团可在已知条件下施用并随后除去。在合适的酸(例如对甲苯磺酸一水合物或甲烷磺酸)和溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，这种环醚可经它们的烯醇醚(例如3，4-二氢-2H-吡喃)与氮部分(moieties)和羟基连接。在用碘将C-3位官能化，以及用合适的保护基G²保护吡唑环氮之后，吡唑环的C-3位可通过Suzuki型或Heck型反应，使用合适的催化剂、配体和乙烯基芳基种类，与希望的乙烯性R¹基团连接，以得到式VII化合物。

在式V化合物和式VI化合物(其中G³为硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团)之间的Suzuki型反应在催化性钯化合物的存在下，以及有利地在碱(例如碱金属碳酸盐或磷酸盐如碳酸钠或磷酸三钾)的存在下，在惰性溶剂(例如烃如苯、甲苯或二甲苯，或醚如THF、二噁烷或DMF，或水，或溶剂的混合物)中，在约20℃至约200℃的温度(例如在约80℃至约110℃的温度)进行，所述催化性钯化合物例如钯(II)盐如乙酸钯(II)或氯化钯(II)(其可在膦如三环己基膦或三苯基膦的存在下使用)，或者钯络合物如四(三苯基膦)钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)或氯化二(三苯基膦)钯(II)。反应时间通常为30分钟至24小时，优选为30分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。

取决于选择进行Suzuki型偶合反应的反应条件，可发生式VII化合物的羧基的原位去保护，以直接得到式VIII化合物。如果G¹保护基在选择的Suzuki条件下保存下来，那么随后羧基的去保护优选在碱性介质(例如氢氧化钠水溶液)中进行，以允许式VII化合物转换为式VIII化合物。

可选择地，通过在催化剂如乙酸钯(II)、配体如三-邻-甲苯基膦、合适的碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺和溶剂如乙腈或DMF的存在下加热式V化合物和式VI化合物(其中G³为氢)，烯键(vinylic linkage)可通过Heck型反应构建，以提供式VII化合物。随后如上所述除去G¹保护基，得到式VIII化合物。

式VIII化合物与式IX胺形成式X酰胺的反应通常在活化剂如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP或其组合和任选的另外的碱如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉的存在下，在合适的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如为烃或氯代烃如苯、甲苯、氯代苯、二氯甲苯、二氯乙烷、氯仿，或醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或酯如乙酸乙酯或丁酸乙酯，或酰胺如N，N，-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或溶剂的混合物。在这种情况下，反应温度通常为30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天，优选为15分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。式VIII的酸可按盐如钠盐的形式进行反应。它们也可在与胺偶合之前转化成活化的衍生物，例如通过标准的转化反应转化成酰氯或酸酐。式IX的胺可按盐如盐酸盐或三氟甲磺酸盐的形式进行反应，在这种情况中通常向反应中加入额外当量的碱。

式X化合物与式XI化合物形成式XII化合物的反应为Suzuki型反应，以及通常如上所述在催化性钯化合物的存在下，以及有利地在碱(例如碱金属碳酸盐或磷酸盐如碳酸钠或磷酸三钾)的存在下，在惰性溶剂(例如烃如苯、甲苯或二甲苯，或醚如THF、二噁烷或DMF，或水，或溶剂的混合物)中，在约20℃至约200℃的温度(例如在约80℃至约120℃的温度)进行，所述催化性钯化合物例如钯(II)盐如乙酸钯(II)或氯化钯(II)(其可在膦如三环己基膦或三苯基膦的存在下使用)，或者钯络合物如四(三苯基膦)钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)或氯化二(三苯基膦)钯(II)。反应时间通常为30分钟至48小时，优选为30分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。

式XII化合物可在一个步骤中或在几个步骤中转化成式I化合物，取决于基团G²、G⁴、R^4a和R^5a的含义。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过氢化断裂的保护基如苄基或4-甲氧基苄基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过氢化断裂的保护基如苄基或4-甲氧基苄基组成，那么在式XII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为催化氢化或转移氢化。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用酸处理而断裂的保护基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过用酸处理而断裂的保护基组成，那么式XII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为酸性去保护，所述可通过用酸处理而断裂的保护基例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、4-甲氧基苄基基团、2，4-二甲氧基苄基基团或叔丁氧基羰基基团。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用合适的氟化物源(fluoride source)如四丁基氟化铵处理而断裂的保护基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过用合适的氟化物源如四丁基氟化铵处理而断裂的保护基组成，那么在式XII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为用合适的氟化物源去保护，所述可通过用合适的氟化物源如四丁基氟化铵处理而断裂的保护基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式XII化合物(其中基团R^4a和/或R^5a含有保护基或者其中基团G²和/或G⁴由保护基组成)向式I化合物的上述转化中使用的所有去保护反应本身是本领域技术人员公知的，以及可根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作在标准条件下进行，所述文献例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994或T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley，New York，1999。

式XII化合物(其中基团R^4a和/或R^5a是基团R⁴和/或R⁵的前体)向式I化合物的转化也可包括根据标准操作进行的所含官能团的官能化或修饰，例如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰基化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐和其它操作。例如可将羟基酯化以得到羧酸酯或磺酸酯基团，或者醚化，所述羟基可通过去保护得自受保护的羟基。羟基的醚化可有利的通过以下方法进行：用相应的卤素化合物如溴或碘，在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或酮如丙酮或丁-2-酮)中烷基化，或者用相应的醇在上面提及的Mitsunobu反应条件下烷基化。通过用卤化剂处理，可将羟基转化成卤化物。在取代反应中，卤素原子可被许多基团取代，所述取代反应也可为过渡金属催化反应。可将硝基还原成氨基，例如通过催化氢化。氨基(其可通过去保护得自受保护的氨基)可在用于烷基化的标准条件下修饰，例如，通过与卤素化合物反应或通过羰基化合物的还原氨化，或者在用于酰化或磺酰化的标准条件下修饰，例如通过与反应性羧酸衍生物(例如酰氯或酸酐或磺酰氯)反应，或者在活化剂(例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP或其组合)的存在下与羧酸反应，或者在用于氨甲酰化的标准条件下修饰，例如通过与异氰酸酯反应。可将羧酸酯基团在酸性或碱性条件下水解以得到羧酸。可将羧酸基团如上所述活化或转化成反应性衍生物，并与醇或胺或氨反应以得到酯或酰胺。可将伯酰胺脱水以得到腈。可将硫原子(例如在烷基-S-基团中或在杂环中)用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化，以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)₂。可将羧酸基团、羧酸酯基团和酮基团还原成醇，例如借助于复合氢化物(complex hydride)如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠。在式I化合物的上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的，以及可根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作在标准条件下进行，所述文献例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York。

方案2显示了从式V的化合物开始制备式I化合物的第二种方法

方案2

其中R¹为式Ia的残基

以及在式XI、XII、XVI和XVII化合物中的基团R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上面在式I化合物中所定义。在式IX、XII、XIV、XV和 XVII化合物中的基团R^4a和R^5a彼此独立地如式I中的基团R⁴和R⁵所定义，或者它们是式I中R⁴和R⁵的前体，它们可例如包含受保护形式的官能团或可转化以得到最终基团R⁴和R⁵的官能团。在式V化合物中的基团G¹为羧酸保护基团，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，优选为甲基或乙基。将在式V、XII、XIII、XIV、XV和XVII化合物中的基团G²定义为吡唑氮保护基团，例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、苄基、4-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。将在式XI和XII化合物中的基团G⁴定义为氢或酚羟基保护基，例如三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、2-四氢吡喃基团、苄基基团，4-甲氧基苄基或2，5-二甲氧基苄基基团。在式XI化合物中的基团G⁵为硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团。在式XVI化合物中的基团G⁶为离去基团，其在Heck-型反应中可被取代，例如为卤化物(halide)如碘化物(iodide)、溴化物(bromide)或氯化物(chloride)，或磺酸酯(sulfonate)如三氟甲烷磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)基团。

式XIII化合物通过以下方法得到：对式V化合物进行羧酸去保护，例如在氢氧化钠水溶液中。式XIII化合物与式IX的胺形成式XIV的酰胺的后续反应通常在活化剂(例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP或其组合)和任选的另外的碱(例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉)的存在下，在合适的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如为烃或氯代烃如苯、甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或酯如乙酸乙酯或丁酸乙酯，或酰胺如N，N，-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或溶剂的混合物。在这种情况下，反应温度通常为30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天，优选为15分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。式XIII的酸可按盐如钠盐的形式进行反应。它们也可在与胺偶合之前通过标准的转化反应转化成活化的衍生物，例如转化成酰氯或酸酐。式IX的胺可按它们的盐的形式进行反应，例如作为盐酸盐或三氟甲磺酸盐，在该种情况中通常向反应中加入额外当量的碱。

随后，通过用合适的CH₂＝CH-有机金属试剂(例如CH₂＝CH-锡试剂如三丁基(乙烯基)锡烷，或CH₂＝CH-硼试剂如乙烯基三氟硼酸钾(potassium vinyltrifluoroborate))和合适的催化剂(例如钯络合物如四(三苯基膦)钯(0)或氯化二(三苯基膦)钯(II)或氯化(二苯基膦基二茂铁)钯(II))，在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或溶剂的混合物)中，在约20℃至约120℃的反应温度处理式XIV化合物，可使吡唑环的C-3位与希望的乙烯基基团连接，以得到式XV化合物，当使用CH₂＝CH-硼试剂如乙烯基三氟硼酸钾时，优选在碱(例如叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)的存在下进行。Heck-型反应通过以下方法进行：在催化剂如乙酸钯(II)、配体如三-邻-甲苯基膦、合适的碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺和溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺的存在下，加热式XV化合物和式XVI化合物，以提供式XII化合物。式XVII化合物与式XI化合物形成式XII化合物的反应为Suzuki-型反应，以及通常如上所述在催化性钯化合物的存在下，以及有利地在碱(例如碱金属碳酸盐或磷酸盐如碳酸钠或磷酸三钾)的存在下，在惰性溶剂(例如烃如苯、甲苯或二甲苯，或醚如THF、二噁烷或DMF，或水，或溶剂的混合物)中，在约20℃至约200℃的温度(例如在约80℃至约120℃的温度)进行，所述催化性钯化合物例如钯(II)盐如乙酸钯(II)或氯化钯(II)(其可在膦如三环己基膦或三苯基膦的存在下使用)，或者钯络合物如四(三苯基膦)钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)或氯化二(三苯基膦)钯(II)。反应时间通常为30分钟至48小时，优选为30分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的温度范围。式XII化合物可如上面在本发明第一方法(参见方案1)中所述在一个或多个步骤中转化成式I化合物。

另外，方案3和4示出可选方法的两个实例，其也是本发明的一部分，其中对方案2中示出的各合成步骤的次序进行改变以制备式I化合物。

方案4

其中在方案3和方案4中R¹为式Ia的残基

以及在式XI、XII、XVI、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII和XXIV化合物中的基团R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如上面在式I化合物中所定义。在式IX、XII和XXIII化合物中的基团R^4a和R^5a彼此独立地如式I中的基团R⁴和R⁵所定义，或者它们是式I中R⁴和R⁵的前体，它们可例如包含保护形式的官能团或可转化以得到最终基团R⁴和R⁵的官能团。在式V、XVIII、XIX、XX和XXII化合物中的基团G¹为羧酸保护基团，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，优选为甲基或乙基。在式V、XII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII和XXIV化合物中的基团G²定义为吡唑氮保护基团，例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、苄基、4-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、三烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式XI、XII、XX、XXI、XXII、XXIII和XIV化合物中的基团G⁴定义为氢或酚羟基保护基，例如，三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、2-四氢吡喃基团、苄基基团、4-甲氧基苄基或2，5-二甲氧基苄基基团。在式XI化合物中的基团G⁵为硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团。在式XVI化合物中的基团G⁶为离去基团，其在Heck-型反应中可被取代，例如卤化物如碘化物、溴化物或氯化物，或磺酸酯如三氟甲烷磺酸酯。

如方案3所示和使用与前述方法中所述操作相似的操作，式V化合物可在C-3位进行直接乙烯化以得到式XVIII化合物，然后与合适的式XVI化合物进行Heck型反应以得到式XIX化合物。使用本发明前述操作，与合适的式XI化合物的Suzuki-型反应得到式XX化合物，式XX化合物进行羧酸基团去保护以得到式XXI化合物，式XXI化合物通过与式IX的胺偶合转化成式XII的酰胺。式XII化合物可如上面在本发明第一方法(参见方案1)中所述在一个或多个步骤中转化成式I化合物。

如方案4所示和使用本发明前述操作，通过V的乙烯化得到的式XVIII化合物可与式XI化合物进行Suzuki-型反应以得到式XXII化合物。随后断裂G²保护基团以得到式XXIII化合物，然后与式IX的胺偶合以得到式XXIV的酰胺。随后与式XVI化合物进行Heck-型反应，得到式XII化合物，式XII化合物随后如本发明第一方法(参见方案1)中所述在一个或多个步骤中转化成希望的式I化合物。

作为本发明的另一部分，式I化合物(其中R¹为亚乙基-苯基，其中苯基未取代或被一个或两个相同的或不同的选自F、Cl、CH₃、O-CH₃、CF₃、O-CF₃、CN、SO₂CH₃、CO-CH₃和CO-N(CH₃)₂的取代基取代)可在一个步骤中通过还原(例如催化氢化)相应的式I乙烯基化合物得到，所述相应的式I乙烯基化合物可遵循方案1、2、3和4中概述的合成顺序制备。

作为本发明的另一部分，方案5示出式I化合物的制备方法

方案5

其中R¹为2-苯基环丙基，其中苯基未取代或被一个或两个相同或不同的选自F、Cl、CH₃、O-CH₃、CF₃、O-CF₃、CN、SO₂CH₃、CO-CH₃和CO-N(CH₃)₂的取代基取代，以及在式XXVI、XXVII和XXVIII化合物中的基团R²、R³如式I化合物中所定义。在式IX和XXVIII化合物中的基团R^4a和R^5a彼此独立地如式I中的基团R⁴和R⁵所定义，或者它们是式I中基团R⁴和R⁵的前体，它们可例如包含保护形式的官能团或可转化以得到最终基团R⁴和R⁵的官能团。在式XXVI、XXVII和XXVIII化合物中的基团G⁴定义为氢或酚羟基保护基，例如三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、2-四氢吡喃基团、苄基基团、4-甲氧基苄基或2，5-二甲氧基苄基基团。

式XXV的氨基吡唑化合物(如WO2008021924中所述制备)与式XXVI的苯甲醛和丙酮酸的反应在酸的存在下进行，优选在冰乙酸中在回流下进行。取决于应用的溶剂和条件，优选的式XXVII的区位异构体可以通过沉淀容易地从反应混合物分离出来。使用前面在方案1中描述的将式VIII化合物转化成式XII化合物的偶合操作，通过与式IX的胺偶合，将式XXVII化合物转化成式XXVIII的酰胺。

如果G⁴为H并且如果R^4a为R⁴且R^5a为R⁵，则式XXVIII化合物已经可为式I化合物。如果式XXVIII化合物不是式I化合物，它可在一个或多个步骤中转化成式I化合物，取决于基团G⁴、R^4a和R^5a的含义。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过氢化断裂的保护基或者如果基团G⁴由可通过氢化断裂的保护基组成，在式XXVIII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为催化氢化或转移氢化，所述可通过氢化断裂的保护基例如苄基或4-甲氧基苄基基团。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用酸处理断裂的保护基或者如果基团G⁴由可通过用酸处理断裂的保护基组成，式XXVII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为酸性去保护，所述可通过用酸处理断裂的保护基例如2-四氢吡喃基团、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、4-甲氧基苄基基团、2，4-二甲氧基苄基基团或叔丁氧基羰基基团。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基或者如果基团G⁴由可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基组成，在式XXVII化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为用合适的氟化物源去保护，所述氟化物源例如四丁基氟化铵，所述可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基例如三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式XII化合物(其中基团R^4a和/或R^5a含有保护基或者其中基团G⁴由保护基组成)向式I化合物的上述转化中使用的所有去保护反应本身是本领域技术人员公知的以及可根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作在标准条件下进行，所述文献例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994或T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley，New York，1999。

作为本发明的另一部分，方案6示出式I化合物的制备方法

方案6

其中R¹为亚乙基-(C₅-C₇)环烷基，

以及在式XI、XXXIII和XXXIV化合物中的基团R²和R³如上面在式I化合物中所定义。在式IX、XXXII、XXXIII和XXXIV化合物中的基团R^4a和R^5a彼此独立地如式I中的基团R⁴和R⁵所定义，或者它们是式I中的基团R⁴和R⁵的前体，它们可例如包含保护形式的官能团或可转化以得到最终基团R⁴和R⁵的官能团。在式V和XXX化合物中的基团G¹为羧酸保护基团，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，优选为甲基或乙基。在式V、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV化合物中的基团G²定义为吡唑氮保护基团，例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、苄基、4-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式XI、XXXIII和XXXIV化合物中的基团G⁴定义为氢或酚羟基保护基，例如三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、2-四氢吡喃基团、苄基基团、4-甲氧基苄基或2，5-二甲氧基苄基基团。在式XI化合物中的基团G⁵为硼酸或硼酸酯或环硼酸酯基团。

式XXX化合物的炔键合(alkyne linkage)可在典型Sonogashira反应条件下通过以下方法构建：在催化性钯化合物(例如，钯络合物如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，和有利地在碱(例如，叔胺如三乙胺)的存在下，和有利地在铜(I)卤化物(例如碘化铜(I))的存在下，在惰性溶剂(例如，醚如THF、二噁烷，或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或溶剂的混合物)中，在约20℃至约200℃的温度(例如在约20℃至约110℃的温度)，与式XXIX的ω-炔衍生物一起加热式V化合物。反应时间通常为30分钟至24小时，优选为30分钟至16小时，取决于混合物的组成和选择的时间范围。随后优选在碱性(例如氢氧化钠水溶液)条件下除去G¹保护基，得到式XXXI化合物，式XXXI化合物通过与式IX的胺偶合转化成式XXXII的酰胺，然后通过使用上面在本发明第一方法中描述的将式X化合物转化成式XII化合物的条件(参见方案1)，与式XI化合物进行典型Suzuki-型反应以提供式XXXIII化合物。式XXXIII化合物通过还原转化成式XXXIV化合物，例如在钯化合物的存在下催化氢化。式XXXIV化合物可在一个或多个步骤中转化成式I化合物，取决于基团G²、G⁴、R^4a和R^5a的含义。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过氢化断裂的保护基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过氢化断裂的保护基组成，在式XXXIV化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为催化氢化或转移氢化，所述可通过氢化断裂的保护基例如苄基或4-甲氧基苄基基团。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用酸处理断裂的保护基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过用酸处理断裂的保护基组成，在式XXXIV化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为酸性去保护，所述可通过用酸处理断裂的保护基例如2-四氢吡喃基团、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团、4-甲氧基苄基基团、2，4-二甲氧基苄基基团或叔丁氧基羰基基团。如果基团R^4a和/或R^5a含有可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基或者如果基团G²和/或G⁴由可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基组成，在式XXXIV化合物向式I化合物转化中的一个步骤可为用合适的氟化物源去保护，所述氟化物源例如四丁基氟化铵，所述可通过用合适的氟化物源处理而断裂的保护基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团、三烷基甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团。在式XXXIV化合物(其中基团R^4a 和/或R^5a含有保护基或者其中基团G²和/或G⁴由保护基组成)向式I化合物的上述转化中使用的所有去保护反应本身是本领域技术人员公知的，以及可根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作在标准条件下进行，所述文献例如P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994或T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley，New York，1999。

作为本发明的另一部分，式I、II、III、IV、XXVII和XXVIII化合物也可按另一种互变异构形式作为2H-吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物存在，其中在式I、II、III、IV、XXVII和XXVIII中与吡唑并[3，4-b]吡啶环体系1-位的环氮原子相连的可移动氢原子与吡唑并[3，4-b]吡啶环体系2-位的环氮原子相连。只要可适用，它适用于在式I化合物的制备中出现的所有化合物，这些化合物可按不同于它们的结构式中给出的互变异构形式的任何其它互变异构形式存在。

只要可适用和除非另有说明，它适用于可按盐的形式存在的在式I化合物的制备中出现的所有酸性或碱性化合物。

在式I化合物的上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的，以及可根据文献中描述的操作或类似于文献中描述的操作在标准条件下进行，所述文献例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York。如果希望的话，可将得到的式I化合物以及任何中间体化合物通过常规纯化操作纯化，例如通过重结晶或色谱法。如上所述，在上述合成中使用的包含酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可按盐的形式使用，以及所有中间体和最终目标化合物也可按盐的形式获得。同样如上所述，取决于具体情况的详情，为了在化合物的合成期间避免不想要的反应过程或副反应，通常可有必要或有利地通过引入保护基团临时封闭官能团并且在合成的后续阶段将它们去保护，或者以前体基团的形式引入官能团，随后将所述前体基团转化成希望的官能团。作为保护基团的实例，可提及氨基保护基团，所述氨基保护基团可为酰基基团或烷氧基羰基基团，例如可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理而除去的叔丁氧基羰基基团(＝Boc)、可通过催化氢化除去的苄氧羰基或可通过用哌啶处理而除去的芴-9-基甲氧基羰基基团，以及可提及羧酸基团保护基团，可将所述羧酸基团保护为酯基，例如可通过用三氟乙酸处理而去保护的叔丁酯，或可通过催化氢化去保护的苄基酯。作为前体基团的实例，可提及硝基基团，其可通过还原(例如通过催化氢化)转化成氨基。

这种合成策略以及在具体情况中适合的保护基团和前体基团是本领域技术人员公知的。

本发明的另一个主题是在式I化合物的合成中出现的新的起始化合物和中间体，包括任何立体异构形式的式II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^4a、R^5a、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵和G⁶如上定义，或任何比率的立体异构形式的混合物，以及它们的盐和它们的任何溶剂化物，以及它们作为中间体的用途。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构形式。上面关于式I化合物给出的所有解释和上面关于式I化合物说明的实施方案相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的另一个目的具体为本申请披露的新的特定起始化合物和中间体。与是否它们作为游离化合物披露和/或作为特定的盐披露无关，它们(以游离化合物形式和它们的盐的形式，以及如果披露了特定的盐，另外以这种特定的盐的形式，和以它们中的任何的溶剂化物的形式)为本发明的主题。

具体实施方式

以下实施例说明本发明。

当含有碱性基团的实施例化合物通过制备性高压液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化，并且按照惯例，洗脱液为含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物时，它们部分地以它们与三氟乙酸的酸加成盐的形式获得，取决于后处理(workup)如蒸发或冻干条件的细节。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，不指出任何这种含有的三氟乙酸。当含有碱性基团的实施例化合物在酸性去保护步骤之后获得时，它们部分地以它们与盐酸的酸加成盐的形式获得，取决于后处理(例如使用碱洗涤的步骤或者蒸发或冻干条件)的细节。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，任何这种含有的盐酸可指出或可不指出。

制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，具体为质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)，其通过组合的分析性HPLC/MS表征(LC/MS)获得，和/或核磁共振(NMR)光谱。在NMR表征中，给出化学位移δ(以ppm计)、氢原子数目和峰的多重性(s＝单峰、d＝二重峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、dt＝双三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子M(例如M⁺)或相关离子(例如离子M+1，如[M+1]⁺，即，质子化的分子离子[M+H]⁺，其取决于使用的离子化方法形成)的峰的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。使用的LC/MS条件如下：

方法LC1：

柱：Waters Xbridge C18 4.6mm×50mm，2.5μM；流速：1.7ml/min；溶剂A：水+0.05％三氟乙酸；溶剂B：乙腈+0.05％三氟乙酸；梯度：0.2分钟的95％A+5％B，然后在2.2分钟内从95％A+5％B至5％A+95％B，然后1.1分钟的5％A+95％B；MS离子化方法：ESI⁺。

方法LC2：

柱：Waters Xbridge C18 4.6mm×50mm，2.5μM；流速：1.3ml/min；溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：在3.5分钟内从97％A+3％B至40％A+60％B，然后在0.5分钟内至2％A+98％B；然后是1.0分钟的2％A+98％B；然后在0.2分钟内至97％A+3％B，然后是1.3分钟的97％A+3％B；MS离子化方法：ESI⁺。

方法LC3：

柱：BEH C18 2.1×50mm；1.7μm；流速：0.9ml；溶剂A；水+0.1％甲酸；溶剂B；乙腈+0.08％甲酸；梯度：在1.1分钟内从95％A+5％B至5％A+95％B；然后是0.6分钟的5％A+95％B；MS离子化方法：ESI⁺。

方法LC8：

仪器：Waters Acquity UPLC/SQD；柱：BEH C18(2.1*50mm，1.7μm)；50C；0.8mL/min；溶剂A：H₂O+0.1％HCO₂H；溶剂B：ACN+0.1％HCO₂H；梯度：t＝0：5％B；t＝0.05分钟：6％B；t＝2.5分钟：100％B；MS离子化方法：ESI⁺或ESI^-。

方法LC9：

UPLC/TOF-Column Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μm)；40℃；梯度 3min；1.0ml/min；溶剂A：H₂O+0.05％TFA；溶剂B：ACN+0.035％TFA；梯度：T0：98％A-T1.6至T2.1min：100％B-T2.5至T3min：98％A；MS离子化方法：ESI⁺或ESI^-。

方法LC10：

仪器：HPLC/ZQ；柱Kromasil C18(50*2，1mm；3，5μm)；40℃；0.8mL/min；溶剂A：CH₃COONH₄ 5mM+3％ACN；溶剂B：ACN；梯度：T0：100％A-T5.5-T7min：100％B-T7.1-T10min：100％A；MS离子化方法：ESI⁺或ESI^-。

方法LC11：

仪器：HPLC/ZMD；柱XBridge 4.6×30mm，3μm，1ml/min；梯度10分钟；1.0ml/min；梯度A(0.1％HCO₂H+H₂O)/B(0.1％HCO₂H+ACN)：t＝0：5％B；t＝5.5min：100％B；t＝7min：100％B；MS离子化方法：ESI⁺或ESI^-。

缩写列表

BEP 2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐

BOC 叔丁氧基羰基

CDI N，N′-羰基二咪唑

DCC 1，3-二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙基胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Exp.No. 实施例编号

h 小时

HOAt 1-羟基-氮杂-苯并三唑

HOBt 1-羟基-苯并三唑

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐

HPLC 高压液相色谱

LC 液相色谱

MeOH 甲醇

Min 分钟

MS 质谱

R_t 保留时间

r.t. 室温

sep. 分离

TBTU [(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-四氟硼酸铵

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TOTU O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

实施例1：

[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- 基]-哌嗪-1-基-甲酮

1.1：6-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

向3-氨基吡唑(224g，2.7mol)在水(1L)中的溶液添加草乙酸二乙酯钠盐(diethyl oxalacetate sodium salt)(567g，2.7mol)在水(1.3L)中的溶液，然后分4批添加乙酸(0.8L)。将反应混合物在85℃加热15小时，然后冷却至室温并过滤。将沉淀物用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为橙色固体(159g，28％)。

1H NMR(250MHz，DMSO)：δ1.35(t，3H)，4.36(q，2H，)，6.69(s，1H)，8.16(s，1H)。

1.2：6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

将6-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(116.4g，0.562mol)和三氯氧磷(500mL)的混合物在110℃加热6小时，然后在减压蒸发前冷却至室温。将残留物吸收在EtOAc中并过滤沉淀物。使用三乙胺(500mL)中和滤液并过滤得到的盐。在真空下浓缩滤液，并使用9/1的甲苯/EtOAc混合物对残留物实施硅胶柱色谱法，得到标题化合物，为黄色固体(26.3g，21％)。

1H NMR(200MHz，DMSO)：δ1.4(t，3H)，4.43(q，2H，)，7.60(s，1H)，8.37(s，1H)。

1.3：6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

在1L单颈烧瓶中装入6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(10g，44.3mmol)和二噁烷(400ml)。向所得悬浮液添加碳酸氢钠饱和溶液(0.5M，260ml)和碘(11.2g，44.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后加入碘(25g，97.5mmol)，并继续搅拌48小时。然后添加硫代硫酸钠水溶液(0.9M)直至完全脱色，并且将其倒入冰和HCl的pH＝2的溶液中。过滤混合物，得到标题化合物，为黄色固体(14.7g，95％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.53分钟；m/z＝351[M+H]⁺。

1.4：6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

在0℃向6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(14g，39.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.75g，3.9mmol)在无水氯仿(200ml)中的溶液逐滴添加3，4-二氢-2H-吡喃(5.45ml，59.7mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜并在减压下浓缩。使用逐步梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-20％)，对残留物实施硅胶柱色谱法，得到标题化合物，为黄色固体(9.4g，54％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.08分钟；m/z＝351[M+H-THP]⁺。

1.5：6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

向6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(2g，4.59mmol)在二噁烷(51ml)中的溶液添加反式-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸(0.83g，4.59mmol)和碳酸铯水溶液(0.3M，8.26mmol)。将所得溶液使用氩气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0.26g，0.23mmol)，并将反应混合物回流过夜。在真空下除去二噁烷，添加二氯甲烷和水，并将混合物酸化至pH＝2。用水洗涤有机层并用二氯甲烷萃取水相。将所得有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(2g)，为黄色泡沫状物，其不经任何其它纯化就使用。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.10分钟；m/z＝334[M+H-THP]⁺。

1.6：4-[6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(2g，4.79mmol)在无水四氢呋喃(42ml)和N.N-二甲基乙酰胺(10ml)的混合物中的溶液添加1-boc-哌嗪(0.98g，5.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.48mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.91g， 4.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，在减压下蒸发四氢呋喃，然后添加水和二氯甲烷。将有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-45％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(1.51g，54％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.34分钟；m/z＝586[M+H]⁺。

1.7：4-[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(1.5g，2.56mmol)在二噁烷(38ml)中的溶液添加4-羟基苯基硼酸(0.39g，2.81mmol)和碳酸铯水溶液(0.3M，4.6mmol)。将所得溶液使用氩气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0.14g，0.13mmol)并将反应混合物回流3小时。在真空下除去溶剂。使用梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-45％)，对所得粗混合物实施硅胶柱色谱法，得到标题化合物，为白色固体(1.32g，80％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.25分钟：m/z＝644[M+H]⁺。

1.8：[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

向4-[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.32g，2.05mmol)在无水甲醇(20ml)中的溶液添加4N HCl/二噁烷(5.1ml，20mmol)。将反应混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温并过滤。将沉淀物分离并干燥，得到标题化合物的盐酸盐(chlorhydrate salt)，为橙色固体(0.9g，90％)。

LC/MS(方法LC10)：Rt＝3.47分钟：m/z＝458[M-H]⁺。

使用与上面刚刚描述的[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮的合成相似的方式制备以下实施例。在第五步中，使用反式-苯乙烯基硼酸代替反式-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸，得到6-氯-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.88分钟；m/z＝300.1[M+H-THP]⁺)。其在第六步中与相应的哌嗪反应以及在第七步中与相应的苯基硼酸反应以及在第八步中去保护：

实施例14：

[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

14.1：6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

向6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(25g，57mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(1M，180mL)。将反应混合物在室温搅拌7小时，然后小心地添加HCl水溶液(1M，200mL)。添加水(140mL)，在搅拌5分钟后，将沉淀物过滤，用水、环己烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为黄色固体(17.1g，73％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.48分钟；m/z＝324[M+H-THP]⁺。

14.2：4-[6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(17g，42 mmol)在四氢呋喃(250mL)和N，N-二甲基乙酰胺(40mL)的混合物中的溶液添加1-boc-哌嗪(8.6g，46mmol)、1-羟基苯并三唑(0.56g，4.2mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.03g，42mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后在真空下蒸发THF。然后添加碳酸氢盐水溶液(200mL)并将混合物搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物，为黄色固体(24g，100％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.75分钟；m/z＝436[M+H-THP-tBu]⁺。

14.3：4-[6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在1L的单颈烧瓶中装入4-[6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.3g，37mmol)、无水四氢呋喃(370ml)和三丁基(乙烯基)-锡烷(11.9ml，40.7mmol)。将混合物用氩气脱气15分钟，然后添加二氯二(三苯基膦)钯(1.3g，1.8mmol)。在氩气下，将所得溶液在80℃加热过夜，然后在减压下蒸发。向残留物添加乙酸乙酯和5％氟化钾水溶液，过滤所得沉淀物。回收滤液并分离两层，将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-40％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(12.3g，70％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.74分钟：m/z＝475[M+H]⁺。

14.4：(3-碘-苄基)-二甲基胺

向3-碘-苯甲醛(3g，12.9mmol)在无水二氯甲烷(130ml)中的冷(0℃)溶液添加乙酸(1.9ml)和N，N-二甲基乙酰胺。将黄色溶液在0℃搅拌10分钟，并分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.85g，32.33mmol)。将所得混合物在室温搅拌90分钟，并在减压下蒸发至干。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液添加至残留物，并分离两层。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到(3-碘-苄基)-二甲基胺，为棕色油状物(3.05g，90％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝0.86分钟；m/z＝262[M+H]⁺。

14.5：4-[6-氯-3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在250ml的圆底烧瓶中装入4-[6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.52mmol)、(3-碘-苄基)-二甲基胺(1.64g，6.3mmol)、四丁基溴化铵(0.32g，1mmol)、碳酸氢钠(0.53g，6.3mmol)和无水二甲基甲酰胺(42ml)。将混合物使用氩气脱气10分钟，然后添加乙酸钯(0.05g，0.25mmol)。在氩气下，将所得溶液在100℃加热过夜。在真空下除去二甲基甲酰胺，将二氯甲烷和水添加至残留物，在萃取后，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。使用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(0-5％)，通过硅胶柱色谱法进一步纯化，得到标题化合物，为棕色固体(0.44g，29％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.17分钟；m/z＝609[M+H]⁺。

14.6：4-[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

采用实施例1.7中描述的操作，不同的是用4-[6-氯-3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-[6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到4-[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(0.25g，52％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.22分钟；m/z＝667[M+H]⁺。

14.7：[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

向4-[3-[(E)-2-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.37mmol)在无水甲醇(5ml)中的冷(0℃)溶液逐滴添加6N HCl水溶液(0.7ml，3.8mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌2小时，然后在减压下浓缩。向粗混合物添加6N HCl水溶液(0.7ml，3.8mmol)并再继续搅拌1小时。在真空下蒸发溶剂，添加甲醇和乙醚，将所得沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物的盐酸盐，为橙色固体(0.21g；95％)。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.68分钟；m/z＝483[M+H]⁺。

实施例15：

{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-甲磺酰基甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮

使用实施例14中描述的相同的合成顺序，不同的是用1-碘-3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯(如WO0015609中所述制备)代替(3-碘-苄基)-二甲基胺，得到{6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(3-甲磺酰基甲基-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}-哌嗪-1-基-甲酮，为盐酸盐。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.8分钟；m/z＝518[M+H]⁺。

实施例16：

((R)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

16.1：6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

向6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(5.00g，11.48mmol)在无水四氢呋喃(115ml)中的溶液添加三丁基(乙烯基)锡烷(3.52ml，12.05mmol)。将混合物使用氩气脱气15分钟，然后添加二氯二(三苯基膦)钯(0.40g，0.57mmol)。在氩气下，将所得溶液在80℃加热过夜，然后在减压下蒸发。向残留物添加乙酸乙酯和5％氟化钾水溶液，过滤所得沉淀物。回收滤液并分离两层，将有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-10％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(3.24g，84％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.97分钟；m/z＝251[M+H-THP]⁺。

16.2：6-氯-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

使用实施例14.5中描述的操作，不同的是用6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯代替4-[6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并且用碘苯代替(3-碘-苄基)-二甲基胺，得到6-氯-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯，为黄色固体(2.8g，65％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.22分钟；m/z＝412[M+H]⁺。

16.3：6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

向6-氯-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(2.8g，6.80mmol)在二噁烷(60ml)中的溶液添加4-羟基苯基硼酸(1.03g，7.48mmol)和碳酸铯水溶液(0.4M，30mL)。将所得溶液使用氩气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0.71g，0.61mmol)，并将反应混合物回流过夜。在真空下除去二噁烷，添加二氯甲烷和水，并将混合物酸化至pH＝2。将有机层用水洗涤并用二氯甲烷萃取水相。将所得有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(2.37g，79％)，其不经任何进一步纯化就使用。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.92分钟；m/z＝442[M+H]⁺。

16.4：(R)-3-羟基甲基-4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

采用实施例1.6中描述的操作，不同的是用6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸代替6-氯-3-[(E)-2-(4- 氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸，并且用(R)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-boc-哌嗪，得到(R)-3-羟基甲基-4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(0.16g，28％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.86分钟；m/z＝640[M+H]⁺。

16.5：((R)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮

采用实施例1.8中描述的操作，不同的是用(R)-3-羟基甲基-4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到((R)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-甲酮的盐酸盐，为红色固体(0.12g，91％)。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.8分钟；m/z＝456[M+H]⁺。

实施例17：

17.1：4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

采用实施例1中描述的操作，直到第七步，不同的是用反式-2-苯基乙烯基硼酸代替反式-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸，得到4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.99分钟；m/z＝610[M+H]⁺。

17.2：4-[6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.74g，1.22mmol)在无水甲醇(40ml)中的溶液添加Pd/C(150mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，过滤并在减压下浓缩。将粗残留物吸收在无水甲醇(30ml)中并添加Pd/C(150mg)。对混合物施加1bar的氢气压力并搅拌1小时，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.72g，96％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.10分钟；m/z＝612[M+H]⁺。

17.3：[6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

采用实施例1.8中描述的操作，不同的是用4-[6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到[6-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐，为黄色固体(0.5g，定量)。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.73分钟；m/z＝428[M+H]⁺。

实施例18：

(±)-[6-(4-羟基-苯基)-3-反式-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

18.1：(±)-3-氧代-3-反式-(2-苯基-环丙基)-丙腈

向氢化钠(60％，在油中，2.03g，50.78mmol)在无水二噁烷(60mL)中的悬浮液逐滴添加乙腈(2.65mL，50.78mmol)。在30分钟后，向反应混合物逐滴添加(±)-反式-2-苯基环丙烷羧酸乙酯(8.05g，42.31mmol)在无水二噁烷(30ml)中的溶液。将悬浮液在100℃加热3小时，冷却至0℃，然后添加水和二氯甲烷。添加1M HCl水溶液，将混合物酸化至pH＝5。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(0-30％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为无色油状物(3.17g，40％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.28分钟；m/z＝186[M+H]⁺。

18.2：(±)-5-反式-(2-苯基-环丙基)-2H-吡唑-3-基胺

向(±)-3-氧代-3-反式-(2-苯基-环丙基)-丙腈(3.15g，17mmol)在乙醇(70mL)中的溶液添加肼一水合物(0.82mL，17mmol)。将反应混合物在85℃加热2.5小时，然后在真空下浓缩。将残留物吸收在EtOAc中，然后将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(3.25g，96％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝0.71分钟；m/z＝200[M+H]⁺。

18.3：(±)-6-(4-羟基-苯基)-3-(反式-2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

将(±)-5-反式-(2-苯基-环丙基)-2H-吡唑-3-基胺(3.24g，16.26mmol)、4-羟基苯甲醛(1.98g，16.26mmol)、丙酮酸(1.13ml，16.26mmol)和冰乙酸(25ml)在氮气下加热回流1.5小时，然后在减压下蒸发。将残留物吸收在乙醚中，将沉淀物过滤并用乙醚洗涤，得到粗标题化合物，为棕色固体(4g，67％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.53分钟；m/z＝372[M+H]⁺。

18.4：(±)-4-[6-(4-羟基-苯基)-3-反式-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向(±)-6-(4-羟基-苯基)-3-(反式-2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(1.2g，3.23mmol)在四氢呋喃(29mL)和N，N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物中的溶液添加1-boc-哌嗪(0.72g，3.88mmol)、1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.74g，3.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，添加EtOAc和柠檬酸水溶液。分离有机层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(20-60％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为黄色蜡状物(0.09g，9％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.68分钟；m/z＝540[M+H]⁺。

18.5：(±)-[6-(4-羟基-苯基)-3-反式-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮(SAR240501A)

向(±)-4-[6-(4-羟基-苯基)-3-反式-(2-苯基-环丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.23mmol)在甲醇(3.3ml)中的溶液添加4NHCl/二噁烷(0.3ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后添加乙醚，将所得沉淀物过滤并用乙醚洗涤一次，得到标题化合物的盐酸盐，为橙色固体(0.09g，80％)。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.82分钟；m/z＝440[M+H]⁺。

实施例19：

(6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮

19.1：(4-碘-苯基)-哌啶-1-基-甲酮

向4-碘-苯甲酰氯(2.00g，7.51mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液添加哌啶(1.85mL，18.76mmol)。将反应混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。将有机相用1M HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.37g，100％)。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.40-1.65(m，6H)，3.18-3.68(m，4H)，7.06-7.10(m，2H)，7.66-7.70(m，2H)。

19.2：6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

向实施例16.1中所述的6-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(2.00g，5.96mmol)在二噁烷(54mL)中的溶液添加4-羟基苯基硼酸(0.90g，6.55mmol)和碳酸铯水溶液(0.4M，27mL，10.8mmol)。将所得溶液用氩气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0.62g，0.54mmol)并将反应混合物回流过夜。在真空下除去二噁烷，添加水，然后将混合物酸化至pH＝2。用四氢呋喃和EtOAc的混合物萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(3.13g)，其不进一步纯化就使用。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.57分钟；m/z＝366[M+H]⁺。

19.3：4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸(3.12g，6.62mmol)在四氢呋喃(44mL)中的溶液添加1-boc-哌嗪(1.35g，7.28mmol)、1-羟基苯并三唑(0.09g，0.66mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.27g，6.62mmol)。在2小时后，向反应混合物添加N，N-二甲基乙酰胺(3ml)、1-boc-哌嗪(0.24g，1.32mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.32mmol)。在1小时后，在减压下蒸发四氢呋喃，然后添加水和二氯甲烷。将有机层用1M HCl水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(0-5％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(3.17g，90％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.77分钟；m/z＝534[M+H]⁺。

19.4：4-[6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.15g，5.90mmol)在二氯甲烷(22ml)中的溶液添加咪唑(0.96g，14.17mmol)和叔丁基(氯代)二甲基硅烷(1.07g，7.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后添加水和二氯甲烷。分离水层，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(0-30％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(2.05g，53％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.41分钟；m/z＝648[M+H]⁺。

19.5：4-[6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-[6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.46mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液添加(4-碘-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(0.175g，0.56mmol)、三(邻-甲苯基)膦(28mg，0.09mmol)和三乙胺(2.1mL)。将所得溶液使用氩气脱气，然后添加乙酸钯(5mg，0.02mmol)，并将反应混合物在125℃加热过夜。在真空下浓缩反应混合物并将残留物吸收在水中，然后酸化至pH＝1。将沉淀物过滤，用水洗涤，然后在真空下干燥。使用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(0-3％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为浅棕色固体(0.25g，65％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.92分钟；m/z＝721[M+H]⁺。

19.6：(6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮

向4-[6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.35mmol)在甲醇(5ml)中的溶液添加4N HCl/二噁烷(0.9ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后添加乙醚，将所得沉淀物过滤并用乙醚洗涤一次，得到标题化合物的盐酸盐，为橙色固体(0.175g，82％)。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.89分钟；m/z＝537[M+H]⁺。

实施例20：

1-(3-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-吡咯烷-2-酮

20.1：4-溴-N-(3-碘-苯基)-丁酰胺

在0℃向3-碘苯胺(1.5g，6.85mmol)和三乙胺(1.34mL，9.59mmol)在二氯甲烷(28mL)中的溶液逐滴添加4-溴丁酰氯(0.99mL，8.56mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将有机萃取物用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(0-15％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到粘性固体。在环己烷和醚的混合物中研磨，然后过滤，得到标题化合物，为固体(1.61g，64％)。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.17-2.33(m，2H)，2.58(t，2H)，3.54(t，1H)，3.68(t，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.32-7.51(m，3H)，7.96(s，1H)。

20.2：1-(3-碘-苯基)-吡咯烷-2-酮

在0℃向4-溴-N-(3-碘-苯基)-丁酰胺(1.60g，4.36mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液逐份添加氢化钠(60％，在油中，0.20g，5.01mmol)。在0℃保持15分钟后，将反应混合物在室温搅拌过夜。由于通过TLC判断反应未完成，添加氢化钠(60％，在油中，45mg，1.09mmol)。在2小时后，向反应混合物中添加水(40mL)和饱和氯化铵水溶液(40mL)。用EtOAc萃取水相，然后将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(0-30％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为黄色固体(0.94g，75％)。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.14-2.23(m，2H)，2.63(t，2H)，3.85(t，2H)，7.1(t，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.96(t，1H)。

20.3：4-[6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙烯基}-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.56mmol)在DMF(2.55mL)中的溶液添加1-(3-碘-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.19g，0.67mmol)、三(邻-甲苯基)膦(34mg，0.11mmol)和三乙胺(2.55mL)。将所得溶液使用氩气脱气，然后添加乙酸钯(6mg，0.03mmol)并将反应混合物在125℃加热过夜。在真空下浓缩反应混合物并将残留物吸收在水中，然后酸化至pH＝1。将沉淀物过滤，用水洗涤，然后在真空下干燥。使用梯度的在环己烷中的EtOAc(0-100％)，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到标题化合物，为米色固体(0.26g，66％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.89分钟；m/z＝693[M+H]⁺。

20.4：1-(3-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-吡咯烷-2-酮

向4-[6-(4-羟基-苯基)-3-{(E)-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙烯基}-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.246g，0.36mmol)在甲醇(5ml)中的溶液添加4N HCl/二噁烷(0.9ml)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后添加乙醚，将所得沉淀物过滤并用乙醚洗涤一次，得到标题化合物的盐酸盐，为橙色固体(0.19g，93％)。

LC/MS(方法LC10)：Rt＝2.98分钟；m/z＝509[M+H]⁺。

用与上面刚刚描述的1-(3-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-吡咯烷-2-酮的合成相似的方式制备以下实施例。在第三步中，使4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与相应的芳基卤化物反应，并且在第四步中去保护：

实施例34：

3-{(E)-2-[4-(2，2-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

34.1：4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

用与4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯相似的方式，用3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.86分钟；m/z＝562.3[M+H]⁺。

34.2：3-{(E)-2-[4-(2，2-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

用与1-(3-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-苯基)-吡咯烷-2-酮的合成相似的方式制备3-{(E)-2-[4-(2，2-二甲基-哌嗪-1-羰基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺。在第三步中，代替4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，使4-[6-(4-羟基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与3-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺反应，并在第四步中去保护。

LC/MS(方法LC9)：Rt＝0.78分钟；m/z＝525[M+H]⁺。

实施例35：

6-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

35.1：6-溴-2-甲基异吲哚-1-酮

向5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，3.25mmol)在THF(6.5mL)中的溶液添加甲胺/THF溶液(2M，8.12mL，16.24mmol)。将反应混合物在50℃加热4小时，然后在真空下浓缩，将残留物吸收在EtOAc中，然后将有机层用1M HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.73g，100％)。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.19(m，3H)，4.32(s，2H)，7.31(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.96(d，1H)。

35.2：4-[6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

采用实施例20.3中描述的操作，不同的是用6-溴-2-甲基异吲哚-1-酮代替1-(3-碘苯基)-吡咯烷-2-酮，得到标题化合物，为黄色固体。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.62分钟；m/z＝679[M+H]⁺。

35.3：6-{(E)-2-[6-(4-羟基-苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-乙烯基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮

向4-[6-(4-羟基-苯基)-3-[(E)-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.19g，0.28mmol)在甲醇(4ml)中的溶液添加4N HCl/二噁烷(0.7ml)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后添加乙醚，将所得沉淀物过滤并用乙醚洗涤一次，得到标题化合物的盐酸盐，为橙色固体(0.15g，96％)。

LC/MS(方法LC10)：Rt＝2.82分钟；m/z＝495[M+H]⁺。

实施例36：

36.1：6-氯-3-环己基乙炔基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯

将6-氯-3-碘-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯(1.0g，2.30mmol)和三乙胺(1.92mL，13.77mmol)在THF(7.65mL)中的溶液使用氩气脱气3分钟。然后添加环己基乙炔(0.45mL，3.44mmol)、碘化铜(I)(0.08g，0.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0.13g，0.11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，然后使用梯度的在环己烷中的乙酸乙酯(0-5％)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到标题化合物，为米色固体(0.93g，97％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.27分钟；m/z＝416[M+H]⁺。

36.2：3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸

采用实施例16.3中描述的操作，不同的是用6-氯-3-环己基乙炔基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯代替6-氯-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸乙酯，得到3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸，为米色固体(0.93g，97％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝1.91分钟；m/z＝446[M+H]⁺。

36.3：4-[3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

采用实施例1.6中描述的操作，不同的是用3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸代替6-氯-3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸，得到4-[3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体(0.72g，96％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.06分钟；m/z＝614[M+H]⁺。

36.4：4-[3-(2-环己基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向4-[3-环己基乙炔基-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.34g，0.56mmol)在甲醇(15ml)中的溶液添加Pd/C(10％，12mg，0.01mmol)。将反应混合物在4bar氢化18小时，添加Pd/C(10％，12mg，0.01mmol)并再继续氢化8小时。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(0.33g，95％)。

LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.17分钟；m/z＝618[M+H]⁺。

36.5：[3-(2-环己基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮

采用实施例1.8中描述的操作，不同的是用4-[3-(2-环己基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-[3-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到[3-(2-环己基-乙基)-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮的盐酸盐，为黄色固体(0.15g，58％)。

LC/MS(方法LC10)：Rt＝3.47分钟；m/z＝434[M+H]⁺。

实施例37：

在反应试管中称取0.25mmol的1-氟-4-碘-苯。添加2.5mmol的碳酸氢钠固体，然后添加在0.5ml DMF中的0.25mmol四丁基氟化铵和在1mlDMF中的0.1mmol的4-[6-(4-羟基-苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。用氩气吹洗试管。添加在0.25mmol DMF中的0.01mmol的乙酸钯(II)，将试管用螺帽封闭并在80℃搅拌8小时。添加新的乙酸钯(II)(0.01mmol)并继续在100℃加热1小时。将反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释并且用20ml水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶解在5ml THF和1ml甲醇中并在RT与100mg二氧化硅的结合丙硫醇清除剂一起摇晃4小时。过滤混合物，用THF洗涤过滤器，蒸发滤液并且对残留物进行SFC纯化。将纯化的产物溶解在3ml甲醇和0.5ml 4N HCl/二噁烷中。将混合物在65℃搅拌30分钟。用10ml乙醚缓慢稀释冷却的溶液以沉淀产物，将产物过滤，用1ml乙醚洗涤，并真空干燥，得到[3-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮(18mg，37％)。

LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.74分钟；m/z＝444.17[M+H]⁺。

¹H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,72-3,27(bm，4H)，3,4-3,5(bm，3H)，4,22-4,44(bm，1H)6,92(d，2H)，7,11(d，1H)，7,23(m，2H)，7,32(d，1H)，7,61(m，2H)，7.79(s，1H)，8.09(d，2H)，9.2(bs，1H)，9.5(bs，1H)。

用上面刚刚描述的与[3-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-哌嗪-1-基-甲酮的合成相似的方法，使用4-[6-(4-羟基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和相应的芳基碘化物或芳基溴化物制备以下实施例：

实施例74：

4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺

在反应试管中称取0.24mmol的哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，并将其溶解/悬浮在1ml的THF中。添加1ml含0.24mmol的6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸、1mmol的N-甲基吗啉、0.01mmol的4-二甲基氨基吡啶和0.3mmol的1-羟基苯并三唑的DMF储备溶液，然后添加0.3mmol的EDC。将试管封闭并在50℃振荡过夜。将THF蒸发，添加0.1ml的TFA，用DMF将体积调节为2ml。将溶液过滤并进行制备性RP HPLC纯化，得到4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺。为了将三氟乙酸盐转化成盐酸盐，以及还例如为了断裂对酸敏感的保护基团，将上面得到的产物与3ml甲醇和0.5ml 4M HCl/二噁烷一起在65℃摇晃30分钟。然后将10ml乙醚缓慢添加至冷却的溶液，并将形成的沉淀物过滤，用1ml乙醚洗涤，并真空干燥，得到0.085mmol的4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(35％)。

LC/MS(方法LC2)：Rt＝3.82min；m/z＝497.26[M+H]⁺。

¹H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：2,70(s，6H)，2,14-2,34(m，1H)，2,90-3,40(bm，4H)，3,30-4,0(bm，4H)，6,91(d，2H)，7,20(d，1H)，7,29-7,42(m，4H)，7,56(d，2H)，7,70(s，1H)，8.09(d，2H)，10(bs，1H)。

用与上面刚刚描述的4-[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺的合成相似的方式，使用6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-羧酸和相应的胺制备以下实施例：

PKCβII抑制的测定

PKCβII抑制根据以下规程测定：

活性人全长重组PKCβII和肽底物荧光素-RFARKGSLRQKNV从Invitrogen GmbH，Darmstadt，Germany购买。腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸(Hepes)、Triton X-100、1，2-二油酰基-sn-甘油(DAG)、L-α-磷脂酰-L-丝氨酸(PS)、氯化钙(CaCl₂)和Pluronic F-68从Sigma-Aldrich，Munich，Germany购买。氯化镁、1M氢氧化钠溶液、1M盐酸溶液和EDTA从Merck Biosciences，Darmstadt，Germany获得。

将测试化合物在缓冲液1(30mM Hepes-NaOH，pH 7.4，0.01％的Pluronic F-68和3％(v/v)的DMSO)中稀释至三倍的测试浓度。将PKC βII酶在缓冲液2(30mM Hepes-NaOH，pH7.4，15mM MgCl₂，150μM CaCl₂，150μg/mlPS，60μg/ml DAG和0.045％(w/v)的Triton X-100)中稀释至30ng/ml的浓度。将肽底物和ATP在缓冲液2中分别稀释至3μM和120μM的浓度。在384孔小体积微量滴定板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，Germany)中混合2μl的化合物溶液与2μl的稀释的酶，并且通过添加2μl的含有肽底物和ATP的溶液引发激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过添加20μl的含有130mM的Hepes-NaOH、pH 7.4、0.0195％(v/v)的Brij-35、6.5mM的EDTA、0.13％的芯片涂层试剂3(chip coating reagent 3)(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)和6.5％(v/v)的DMSO终止反应。然后基本上如Pommereau等人(J. Biomol.Screening 2004，9(5)，409-416)所述在Caliper 3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-0.8psi，上游电压-3000V，下游电压-800V。在每个板上平行运行正对照(用缓冲液1代替化合物)和负对照(用缓冲液1代替化合物并且用缓冲液2代替激酶溶液)。转换分数(fractional turnover)(R)如下测定：磷酸化肽产物的峰高度除以未磷酸化的底物和磷酸化的产物峰高度的总和。测试化合物的抑制百分数值使用下式测定：抑制百分数＝100×(1-(R _化合物-R_负对照)/(R_正对照-R_负对照))。

下表中列出实施例化合物在1.14μM(±0.15μM)的最终浓度观察的抑制百分数值：

实施例编号	抑制百分数
		1	86
2	97
		3	88
4	99
		5	85
6	98
		7	96
8	97
		9	55
10	87
		11	99
12	97
		13	110
14	100
		15	99
16	96
		17	94
18	94
		19	99
20	115
		21	98
22	100
		23	99
24	99

[1356]

实施例编号	抑制百分数
		25	99
26	96
		27	98
28	94
		29	96
30	90
		31	99
32	99
		33	99
34	98
		35	98
36	81
		37	97
38	98
		39	39
40	99
		41	97
42	66
		43	87
44	97
		45	61
46	97
		47	98
48	97
		49	88
50	92
		51	94
52	91
		53	95
54	95
		55	76
56	100
		57	98
58	89

[1357]

实施例编号	抑制百分数
		59	97
60	98
		61	86
62	98
		63	97
64	99
		65	97
66	99
		67	99
68	60
		69	94
70	98
		71	96
72	99
		73	98
74	27
		75	93
76	57
		77	79
78	94
		79	97
80	26
		81	45
82	56
		83	90
84	54
		85	19
86	93
		87	94
88	89

Claims

1.式I化合物，其为任何立体异构形式，或者任何比率的立体异构形式的混合物，或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物，

其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

d)亚乙基-(C₅-C₇)环烷基；

R²为H、F、Cl或CH₃；

R³为H、F或O-CH₃；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹²为H或(C₁-C₄)-烷基；

R¹³为H、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₅)-环烷基；

R¹⁴为H或(C₁-C₄)-烷基；或者

R¹⁶为H或(C₁-C₄)-烷基；

R¹⁷为H或CH₃；

R¹⁸为H或CH₃；

R¹⁹为H；

b)含有2个氮原子的9至11元螺-杂环烷基，其通过氮原子相连。

2.权利要求1中的式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；

R⁷为H、F、Cl、(C₁-C₃)-烷基或O-(C₁-C₃)-烷基，其中所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为CN、SO₂(C₁-C₃)-烷基、N((C₁-C₄)-烷基)₂、哌啶-1-基或吗啉-4-基；

R⁸为H、F、Cl、(C₁-C₅)-烷基或O-(C₁-C₅)-烷基，其中所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代，或者为OH、O-苯基、SO₂(C₁-C₃)-烷基、CO-(C₁-C₄)-烷基、CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂；

R⁹为H、F、CH₃、O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁷和R⁸一起为

R²为H、F、CH₃；

R³为H、O-CH₃；

R⁴为哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，其未取代或被(C₁-C₃)-烷基单取代，所述(C₁-C₃)-烷基未取代或被1至5个F取代；优选为4-甲基-哌啶-4基以及

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃、(C₃-C₄)-烷基或(C₃-C₄)-环烷基；

R¹²为H；

R¹³为H、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₄)-环烷基；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹⁵为H、CH₂-CO-N((C₁-C₄)-烷基)₂、CO-(C₁-C₆)-烷基、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-OH、CO-(C₁-C₄)-亚烷基-O-CH₃、CO-CH₂-吗啉-4-基、CO-O-(C₁-C₄)-烷基、CO-N(-(C₁-C₄)-烷基)₂、-(C₃-C₆)-环烷基或吡啶基；

R¹⁶为H或(C₁-C₄)-烷基；

R¹⁷为H；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)含有2个氮原子的9至11元螺-杂环烷基，其通过氮原子相连。

3.权利要求1或2中的式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁹为H、Cl、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁶和R⁷一起为

或者

R⁷和R⁸一起为

b)苯乙基；

c)2-苯基环丙基，

d)2-环己基乙基；

R²为H、F、Cl或CH₃；

R³为H、F或O-CH₃；

R⁴为4-甲基-哌啶-4-基；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃、C₂H₅、(CH₂)₃-CH₃或CH₂-OH；

R¹²为H或CH₃；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)。

4.权利要求1至3中的式I化合物，其中

R¹为a)式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；或者

R⁷和R⁸一起为

b)苯乙基；

R²为H或CH₃；

R³为H或O-CH₃；

R⁴为4-甲基-哌啶-4-基；

R⁵为H；或者

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

a)式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃或(CH₂)₃-CH₃；

R¹²为H；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹¹和R¹²与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H；

b)(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)。

5.权利要求1至4中的式I化合物，其中

R¹为式Ia的残基

其中

R⁶为H、F、Cl、CH₃、CF₃或O-CH₃；

R⁹为H、F、CH₃或O-CH₃；

R¹⁰为H；

R²为H；

R³为H；

R⁴和R⁵与带有它们的氮一起表示

式Ib的残基，

其中

R¹¹为H、CH₃或(CH₂)₃-CH₃；

R¹²为H；

R¹³为H、CH₃或CH₂-CH(CH₃)₂；

R¹⁴为H或CH₃；或者

R¹³和R¹⁴与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；以及

R¹⁵为H；

R¹⁶为H或CH₃；

R¹⁷为H；

R¹¹和R¹²与带有它们的C原子一起为1’-螺-环戊基；

R¹⁸为H；

R¹⁹为H。

6.权利要求1中的化合物，其选自：

1

2

3

4

5

6

[6-(4-羟基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

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7.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至6中的任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

8.权利要求1至6中的任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物，用作药物。

9.权利要求1至6中的任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗与糖尿病和糖尿病并发症相关的疾病。

10.权利要求1至6中的任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物用于制造药物的用途，所述药物用于预防和治疗肾病、神经病、视网膜病变、缺血、炎症、中枢神经系统障碍、心血管病、皮肤病、自身免疫疾病和癌症。

11.权利要求1至6中的任一项的式I化合物或其生理上可接受的盐，或者它们中的任何的生理上可接受的溶剂化物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗与PKC受体相关的疾病。