MX2013000056A - Derivados de dioxido de 1, 3-propano sustituidos de manera espirociclica, procedimiento para la preparacion de los mismos y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Derivados de dioxido de 1, 3-propano sustituidos de manera espirociclica, procedimiento para la preparacion de los mismos y uso de los mismos como medicamentos.

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Stefanie Keil
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Abstract

La invención se refiere a derivados de dióxido de 1, 3-propano sustituidos de manera espirocíclica, y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A y X se definen cada uno como se especificó, y sus sales fisiológicamente compatibles. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes.

Description

DERIVADOS DE DIÓXIDO DE 1.3-PROPANO SUSTITUIDOS DE MANERA ESPIROCICLICA. PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y USO DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a derivados de dióxido de 1,3-propano sustituidos de manera espirocíclica, y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Ya se han descrito compuestos estructuralmente similares en la técnica anterior (véase el documento WO00/84888), al igual que se ha descrito el uso de los mismos como agonistas o antagonistas de PPAR.
Fue un objeto de la invención proporcionar compuestos que mostrasen una acción terapéuticamente utilizable. Otro objetivo fue descubrir compuestos nuevos adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes. Otro objetivo fue descubrir compuestos nuevos que activasen el receptor GPR40 y que fuesen así adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes.
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R1 es 0-alquilo-(Ci-C6), alquinilo-(C2-C6), alquinilen-(C2-C6)-c¡cloalqu¡lo-(C3- C10), en los que el radical 0-alquilo-(Ci-C6), el radical alquinilo-(C2-Ce) y el radical alquinilen-(C2-C6)-cicloalquilo-(C3-Cio) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo-ÍC Ce), O- alquilo-(Ci-C6), CO-alquilo-(Ci-C6), en los que el radical alquilo-(CrC6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6) y el radical CO-alquilo-(Ci-Ce) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02) CN, O-alquilo- (Ci-C6), alquilo-ÍCi-Ce), alquilen-(Ci-C3)-cicloalquilo-(C3-C6), NH2, NH- alquilo-(Ci-C6), N(alquilo-(CrC6))2, S02-CH3, S02-NH2> S02-NH-alquilo- (Ci-C6), S02-N(alquilo-(C C6))2, COOH, COO-alquilo-íd-Ce), CONH2l CONH-alquilo-ÍCi-Ce), CON(alquilo-(CrC6))2, SF5, arilo-(C6-Cio), cicloalquilo-(C3-C10), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical O-alquilo-(Ci-Ce), el radical alquilen-(d- C3)-cicloalquilo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(Ci-C6), el radical N(alquilo- (Ci-C6))2, el radical S02-CH3l el radical S02-NH-alquilo-(Ci-C6), el radical S02-N(alquilo-(CrC6))2, el radical COO-alquilo-(CrC6), el radical CONH- alquilo-(Ci-C6) y el radical CONÍalquilo-ÍCi-Ce)^ pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical arilo-(C6-Cio), el radical cicloalquilo-(C3-Cio) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2> CH2F, N02> CN, OCF3l OCHF2l O-al- quilo-(d-C6), alquilo-(d-C6), NH2, NH-alquilo-id-Ce), N(alquilo- (d-C6))2l S02-CH3, S02-NH2l S02-NH-alquilo-(Ci-C6), S02- N(alquilo-(Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(CrC6), CON(alquilo-(C C6))2 o SF5; R7, R8 son cada uno independientemente H, F; A es arilo-(C6-do), cicloalquilo-(C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S. -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2S02-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo-(Ci-C6), O- alqu¡lo-(d-C6), CO-alquilo-(d-C6), en los que el radical alqu¡lo-(d-C6), el radical 0-alquilo-(d-C6) y el radical CO-alquilo-(Ci-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02, CN, O-alquilo- (d-C6), alquilo-(Ci-C6), alquilen-(Ci-C3)-cicloalquilo-(C3-C6), NH2, NH- alquilo-(d-C6), N(alquilo-(Ci-C6))2, S02-CH3) S02-NH2, S02-NH-alquilo- (CrCe), S02-N(alquilo-(CrC6))2, COOH, COO-alqu¡lo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(d-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2, SF5, arilo-(C6-C10), cicloalquilo-(C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical O-alquilo- Ci-Ce), el radical alquilen-(Ci- C3)-cicloalquilo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(Ci-C6), el radical realquiló(Ci-C6))2, el radical S02-CH3, el radical S02-NH-alquilo-(Ci-C6), el radical SO^NÍalquilo-íd-Ce)^, el radical COO-alquilo-íd-Ce), el radical CONH- alquilo-(Ci-C6) y el radical CON(alquilo-(CrC6))2 pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical arilo-(C6-C10), el radical cicloalquilo-(C3-Cio) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3, OCHF2, O-al- quilo-ÍCi-Ce), alquilo-(Ci-C6), NH2l NH-alquilo-(d-C6), N(alquilo- (Ci-C6))2, S02-CH3, S02-NH2l S02-NH-alquilo-(d-C6)( S02- N(alquilo-(Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2l CONH-alquilo-(d-C6), CON(alquilo-(d-C6))2 o SF5; son cada uno independientemente H, F; A es arilo-(C6-Cio), cicloalquilo-{C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2S02-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo-ÍCi-Ce), 0- alquilo-(Ci-C6), CO-alqu¡lo-(d-C6), en los que el radical alquilo-(d-C6), el radical O-alquilo-(Ci-Ce) y el radical CO-alquilo-(Ci-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02l CN, O-alquilo- (d-Ce), alquilo-(Ci-C6), alqu¡len-(d-C3)-cicloalquilo-(C3-C6), NH2, NH- alquilo-(Ci-C6), N(alquilo-(Ci-C6))2, S02-CH3, S02-NH2l S02-NH-alquilo- (Ci-C6), SOz-Níalquilo-íd-CeJíz, COOH, COO-alquilo-íd-Ce), CONH2, CONH-alquilo-(Ci-C6), CON(alquilo-(CrC6))2, SF5, arilo-(C6-Ci0), cicloalquilo^d-do). o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6), el radical alquilen-(d- C3)-cicloalqu¡lo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(Ci-C6), el radical N(alquilo- (Ci-C6))2, el radical S02-CH3, el radical S02-NH-alquilo-(Ci-C6), el radical S02-N(alquilo-(Ci-C6))2, el radical COO-alquilo-(CrC6), el radical CONH- alquilo-(Ci-C6) y el radical CON(alquilo-(CrC6))2 pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical ar¡lo-(C6-Cio), el radical cicloalquilo-(C3-C 0) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3l CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3l OCHF2, O-al- quilo-íCrCe), alquilo-(Ci-C6), NH2> NH-alquilo-(Ci-C6), N(alquilo- (Ci-C6))2, S02-CH3, S02-NH2l S02-NH-alquilo-(Ci-C6), S02- N(alquilo-(C C6))2l COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo-(Ci-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2 o SF5; son cada uno independientemente H, F; A es fenilo, piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2S02-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-{C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3l OCF3, alquilo-(CrC6); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo, piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(CrC6); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es -alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-ÍC-i-Ce); R5 es H; R7, R8 es H; A es pirídilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es -alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-ÍCrCe); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo; X es -CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es -alquinilo-{C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(Ci-C6); R5 es H; R7, R8 es H; A es piridilo; X es -CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(C C6); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(Ci-C6); R5 es H; R7, R8 es H; A es 2-piridilo, 3-piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: X es -CH2-; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: X es -CH2-CH2-; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: R1 es un radical propinilo; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: R1 es -OCH3; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: A es un radical fenilo; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de fórmula I en los que uno o más radicales se definen como sigue: A es 2-piridilo, 3-piridilo; y todos los demás grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.
Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una vez en los compuestos de fórmula I, cada uno puede definirse independientemente como se especifica, y pueden ser iguales o diferentes.
Los radicales alquilo y alquinilo de los radicales R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser de cadena lineal o ramificada.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y de sus diastereoisómeros y sus mezclas.
La invención proporciona además mezclas de estereoisómeros de fórmula I y los estereoisómeros puros de fórmula I, y también mezclas de diastereoisómeros de fórmula I y los diastereómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, mediante una vía cromatográfica.
La presente invención incluye todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos de la fórmula I.
Debido a su elevada solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o de base, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos inventivos son sales de ácidos inorgánicos y de ácidos orgánicos.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable también forman parte del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias a "el/los compuesto(s) de fórmula I" se refieren en lo sucesivo a el/los compuesto(s) de fórmula I como se describió anteriormente, y a sus sales y solvatos, como se describen en la presente memoria.
Se entiende que un radical alquilo significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos tal como se describió aquí anteriormente.
La invención también abarca los solvatos, hidratos y aductos de alcohol de los compuestos de la fórmula I.
El compuesto o compuestos de la fórmula I también pueden administrarse en combinación con ingredientes activos adicionales.
La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria normalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (normalmente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para este fin pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 100 ng, típicamente de 1 ng a 100 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitarias administrables oralmente, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas, los compuestos de fórmula I se pueden usar por sí mismos como el compuesto, pero preferiblemente están presentes con un vehículo compatible en forma de una composición farmacéutica. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Análogamente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se pongan en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o de gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden producir comprimiendo el compuesto en forma de flujo libre tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando sea apropiado mezclados con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden producirse moldeando el compuesto, que está en forma de polvo, y se ha humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden grageas que contienen un compuesto de fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o ¡ntradérmica. Estas preparaciones pueden producirse preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están, preferiblemente, en forma de supositorios de una sola dosis. Se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos usados pueden ser vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilización transdérmica pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Dichos parches adecuadamente contienen el principio activo en una solución acuosa que está tamponada, si corresponde, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una opción particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1.986).
Otros ingredientes activos adecuados para las preparaciones de la combinación son: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2010, Capítulo 12; todos los agentes adelgazantes/inhibidores del apetito mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 1 ; todos los diuréticos mencionados en la Rote Liste 2010, Capítulo 36; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 58. Pueden combinarse con el compuesto inventivo de fórmula I, en especial para una mejora sinérgica de la acción. La combinación del ingrediente activo se puede administrar por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que está presente una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. Cuando los ingredientes ac-tivos se administran mediante administración por separado de los ingredientes activos, ésta puede realizarse simultánea o sucesivamente. La mayoría de los ingredientes activos mencionados en lo sucesivo se describen en el USP Dictionary of USAN and International Drug ames, US Pharmacopeia, Rockville 2006.
Los antidiabéticos incluyen la insulina y los derivados de insulina, por ejemplo Lantus0 (véase www.lantus.com) o HMR 1964 o Levemir® (insulina detemir), Humalog(R) (Insulina Lispro), insulina degludec, insulina aspad, Insulina Lispro polietilenglicosilada (PEGilada) como se describe en el documento WO2009152128, Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R), VIAject™ o los descritos en el documento WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), insulinas inhalables, por ejemplo Exúbera®, Nasulin™, o insulinas orales, por ejemplo IN-105 (Nobex) o Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), o insulina Technosphere(R> (MannKind) o insulina oral Cobalamin™ o ORMD-080Í o insulinas o precursores de insulina como se describen en los documentos WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881 , WO2008049711 , WO2008145721 , WO20090341 17, WO2009060071 , WO2009133099 o insulinas que se pueden administrar de manera transdérmica; además, también se incluyen los derivados de insulina que se unen a albúmina mediante un enlazador bifuncional, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121884; derivados de GLP-1 y agonistas de GLP-1 , por ejemplo, exenatida o formulaciones específicas de la misma, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008061355, WO2009080024 y WO2009080032, liraglutida, taspoglutida (R-1583), albiglutida, lixisenatida o las que se han descrito en los documentos WO98/08871 , WO2005027978, WO200603781 1 , WO2006037810 por Novo Nordisk A/S, en el documento WO 01/04156 por Zealand o en el documento WO 00/34331 por Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), GLP-1 inhalable (MKC-253 de MannKind) AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC:exendina-4 (un análogo de exendina-4 que está unida de manera covalente a albúmina humana recombinante), exendina biotinilada (documento WO2009107900), una formulación específica de exendina-4 como se describe en el documento US2009238879, CVX-73, CVX-98 y CVx-96 (análogos de GLP-1 que están unidos de manera covalente a un anticuerpo monoclonal que tiene sitios de unión específicos para el péptido GLP-1 ), CNTO-736 (un análogo de GLP-1 que está unido a un dominio que incluye la porción Fe de un anticuerpo), PGC-GLP-1 (GLP-1 unido a un nanoportador), agonistas o moduladores, como se describen, por ejemplo, en D. Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943, los descritos en los documentos WO2006124529, WO2007124461 , WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO20081 12939, WO2008112941 , WO2008113601 , WO20081 16294, WO20081 16648, WO20081 19238, WO2008148839, US2008299096, WO2008152403, WO2009030738, WO2009030771 , WO2009030774, WO2009035540, WO2009058734, WO20091 11700, WO2009125424, WO2009129696, WO2009149148, péptidos, por ejemplo obinepitida (TM-30338), análogos de GLP-1 activos oralmente (p.ej. NN9924 de Novo Nordisk), agonistas del receptor de amilina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007104789, WO20090341 19, análogos de GLP-1 humano, como se describen en los documentos WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726, péptidos PEGilados quiméricos que contienen GLP-1 y residuos de glucagón, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008101017, WO2009155257, WO2009155258, derivados de GLP-1 glicosilados como se describen en los documentos WO2009153960, e ingredientes hipoglucémicos activos oralmente.
Los antidiabéticos también incluyen análogos de gastrina, por ejemplo TT-223.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente anticuerpos poli- o monoclonales dirigidos, por ejemplo, contra interleuquina 1 beta (IL-? ß), por ejemplo, XOMA-052.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente péptidos que se unen al receptor de péptidos pro-islotes humanos (HIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009049222.
Los antidiabéticos también incluyen agonistas de los receptores de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2006121860.
Los antidiabéticos también incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y también compuestos análogos, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008021560, WO2010016935, WO2010016936, WO2010016938, WO2010016940, WO2010016944.
Los antidiabéticos también incluyen análogos y derivados del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21 ), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009149171.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente células porcinas productoras de insulina encapsuladas, por ejemplo, DiabeCell(R).
Los antibióticos también incluyen los análogos y derivados del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21 ), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009149171 , WO201000621 .
Los ingredientes hipoglucémicos oralmente activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, moduladores de PPAR y RXR, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucocinasa, inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio, por ejemplo, pinacidil, cromakalim, diazóxido, sal colina de diazóxido o los descritos en R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, en J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, en T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 o en M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653, o aquellos que se han descrito en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A S, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, del transporte de glucosa y de la reabsorción de glucosa, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSD1 ), inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1B), agonistas de los receptores de ácido nicotínico, inhibidores de lipasas sensibles a hormonas o endoteliales, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), o inhibidores de GSK-3 beta.
Están también incluidos compuestos que modifican el metabolismo de lípidos, tales como ingredientes antihiperlipidémicos activos e ingredientes antilipidémicos activos, inhibidores de la H G-CoA reductasa, moduladores del receptor farnesoide X (FXR, por sus siglas en inglés), fibratos, inhibidores de la reabsorción de colesterol, inhibidores de CETP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de MTP, agonistas del receptor de estrógenos gamma (agonistas de ERR ?), antagonistas de los receptores sigma-1 , antagonistas de los receptores de somatostatina 5 (receptor SST5); compuestos que reducen la ingesta de alimentos y compuestos que incrementan la termogénesis.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un sintetizador de insulina, por ejemplo, PN-2034 o ISIS-113715.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo, sulfonilureas, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida o glimepirida, o las formulaciones que se describen, por ejemplo, en el documento EP2103302.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un comprimido que comprende tanto glimepirida, que se libera rápidamente, como metformina, que se libera durante un periodo mayor (como se describe, por ejemplo, en el documento US 2007264331 , en los documentos WO2008050987 y WO2008062273).
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina o una de sus sales.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una guanidina, por ejemplo, bencilguanidina o una de sus sales, o las guanidinas que se describen en el documento WO2009087395.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con una glitazona, por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con un inhibidor de alfa-glucosidasa.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antidiabéticos, como se describe en los documentos WO2007095462, WO2007101060 y WO2007105650.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipoglucemiantes, como se describe en los documentos WO2007137008 y WO2008020607.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidindiona, por ejemplo: troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Fundación para la Investigación del Dr. Reddy, especialmente 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-01 1 (rivoglitazona), DRL-17564, DRF-2593 (balaglitazona), INT-131 , T-2384, o los que se describen en los documentos WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461 -WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO20081 10062, WO2008126731 , WO2008126732, WO2008137105, WO2009005672, WO2009038681 , WO2009046606, WO2009080821 , WO2009083526, WO2009102226, WO2009128558 y WO2009139340.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra combinación con Competact™, una combinación sólida de hidrocloruro pioglitazona con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Tandemact™, una combinación sólida de pioglitazona con glimepirida.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de hidrocloruro de pioglitazona con un agonista de angiotensina II, por ejemplo, TAK-536.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa o un agonista mixto de PPAR alfa/PPAR delta, por ejemplo GW9578, GW-590735, K-11 1 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674, CP-900691 , BMS-687453, BMS-711939, o los que se describen en los documentos WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771 , WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO20071 18964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO20081 17982, JP2009023975, WO2009033561 , WO2009047240, WO2009072581 , WO2009080248, WO2009080242, WO2009149819, WO2009149820, WO2009147121 , WO2009153496, WO2010008299. WO2010014771.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, por ejemplo, naveglitazar, aleglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), MBX-213, KY-201 , BMS-759509 o como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041 , WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 , WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735, WO2009026657, WO2009026658, WO2009149819, WO2009149820 o en J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta, por ejemplo, GW-501516, o como se describe en los documentos WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172, WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO20071 19887, WO2007141423, US2008004281 , WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311 , WO2008084962, US2008176861 , WO2009012650, US2009137671 , WO2009080223, WO2009149819, WO2009149820, WO2010000353.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un pan-SPPARM (modulador selectivo de PPAR alfa, gamma, delta), por ejemplo, GFT-505, indeglitazar, o los descritos en los documentos WO2008035359 y WO2009072581.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201 , WO2008065796, WO2008082017 y US2009076129.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900, o los que se describen en los documentos WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 , WO 2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO20081 13760, WO2009016118, WO20090161 19, WO2009030715, WO2009045830, WO2009045831 y WO2009127723.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la interacción de la glucógeno fosforilasa hepática con la proteína PPP1 R3 (subunidad GL de proteína fosfatasa 1 asociada a glucógeno (PP1 )), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009030715.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón, por ejemplo, A-770077 o NNC-25-2504 p como se describe en los documentos WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181 , WO200711 1864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581 , WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244, WO2009057784, WO2009058662, WO2009058734, WO20091 10520, WO2009120530, WO2009140342, WO2010019828.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-325568, que inhibe la producción del receptor de glucagón.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con activadores de glucoquinasa, por ejemplo, LY-2121260 (documento WO2004063 79), PSN- 05, PSN-110, GKA-50, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365. WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381 , WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701 , WO2008044777, WO2008047821 , US2008096877, WO2008050117, WO2008050101 , WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754, US2008280875, WO2008136428, WO2008136444, WO2008149382, WO2008154563, WO2008156174, WO2008156757, US2009030046, WÓ2009018065, WO2009023718, WO2009039944, WO2009042435, WO2009046784, WO2009046802, WO2009047798, WO2009063821 , WO2009081782, WO2009082152, WO2009083553, WO2009091014, US2009181981 , WO2009092432, WO2009099080, WO2009106203, WO2009106209, WO2009109270, WO2009125873, WO2009127544, WO2009127546, WO2009128481 , WO2009133687, WO2009140624, WO2010013161 , WO2010015849, WO2010018800.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, como se describe, por ejemplo, en los documentos FR-225654 y WO200853446.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), por ejemplo, MB-07729, CS917 (MB-06322) o MB-07803, o los que se describen en los documentos WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628, WO2009012039, EP2058308, WO2009068467 y WO2009068468.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de transportador de glucosa 4 (GLUT4), por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), por ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431 ), fosfato de sitagliptina, saxagliptina (BMS-4771 18), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (melogliptina), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341 , ABT-279 u otra de sus sales, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1 149, DSP-7238, benzoato de alogliptina, linagliptina, melogliptina, carmegliptina, o los compuestos que se describen en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691 , WO2006015701 , WO2006015699, WO2006015700, WO20060181 17, WO2006099943, WO2006099941 , JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , US2006890898, US2006803357, US2006303661 , WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231 , WO2007097931 , WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821 , WO2007116092, US2007259900, ??1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851 , WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841 , WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506, WO2008130151 , WO2008131149, WO2009003681 , WO200901 676, WO2009025784, WO2009027276, WO2009037719, WO2009068531 , WO2009070314, WO2009065298, WO2009082134, WO2009082881 , WO2009084497, WO2009093269, WO2009099171 , WO2009099172, WO2009111239, WO2009113423, WO2009116067, US2009247532, WO2010000469. WO2010015664.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Janumet™, una combinación sólida de fosfato de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Eucreas(R), una combinación sólida de vildagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alogliptina con pioglitazona.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con ácidos grasos omega-3 o ésteres de ácidos grasos omega-3, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007128801.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con hidrocloruro de metformina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121945.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con un agonista de GPR-119, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009123992.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con miglitol, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009139362.
En una modalidad, ehcompuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alopliptina con hidrocloruro de pioglitazoná.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una sustancia que potencia la secreción de insulina, por ejemplo, KCP-265 (documento WO2003097064), o las que se describen en los documentos WO2007026761 , WO2008045484, US2008194617, WO2009109259 y WO2009109341.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de los receptores insulinotrópicos dependientes de glucosa (GDIR, por sus siglas en inglés), por ejemplo, APD-668.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP-citrato Nasa, por ejemplo, SB-204990.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 y/o 2 (SGLT1 , SGLT2), por ejemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozina, dapagliflozina o etabonato de remogliflozina, canagliflozina, o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121 61 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007 43316, WO2007147478, WO200800 864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321 , WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011 , JP2008031161 , WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596, US2008287529, WO2009026537, WO2009049731, WO2009076550, WO2009084531 , WO2009096503, WO2009100936, WO2009121939, WO2009124638, WO2009128421 , WO2009135673, WO2010009197, WO2010018435, WO2010018438 o por A. L. Handion en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11 ), 1531-1540.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de un inhibidor de SGLT con un inhibidor de DPP-IV, como se describe en el documento WO2009091082.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del transporte de glucosa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008136392 y WO2008136393.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la 1 1 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (? ? ß-HSDI ), por ejemplo BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-ketoconazol) o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO200190090-94, WO200343999, WO20041 12782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO20041 3310, WO2004103980, WO20041 12784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO200401 1410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007029021 , WO2007047625, WO200705181 1 , WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661 , WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435.
WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921 , US2007207985, US2007208001 , WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411 , WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901 , US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834.
WO2007145835, WO2007146761 , WO2008000950, WO2008000951 , WO2008003611 , WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO20081 9017, WO2008120655, WO2008127924, WO2008130951 , WO2008134221 , WO2008142859, WO2008142986, WO2008157752, WO2009001817, WO2009010416, WO2009017664, WO2009020140, WO2009023180, WO2009023181 , WO2009023664, WO2009026422, WO2009038064, WO2009045753, WO2009056881 , WO2009059666, WO2009061498, WO2009063061 , WO2009070497, WO2009074789, WO2009075835, WO2009088997, WO2009090239, WO2009094169, WO2009098501, WO2009100872, WO2009102428, WO2009102460, WO2009102761 , WO2009106817, WO2009108332, WO2009112691 , WO2009112845, WO2009114173, WO2009117109, US2009264401, WO2009118473, WO2009131669, WO2009132986, WO2009134384, WO2009134387, WO2009134392, WO2009134400, WO2009135581 , WO2009138386, WO2010006940, WO2010010157, WO2010010174, WO2010011917.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2001 19830-31 , WO2001 17516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931 , WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 , WO2008148744, WO2009032321 , WO2009109999 y WO2009109998.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con estimuladores de la tirosina quinasa B (Trk-B), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2010014613.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con agonistas beta 3 (también denominados agonistas de adrenoceptores beta-3), como se describe, por ejemplo, en Physiol. Behav., 15 de sept. de 2004; 82(2-3):489-96, J Clin Invest (1998) 101 : 2387-93, Curr. Pharma. Des., sept. de 2001 ; 7(14): 1433-49., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters volumen 14, número 13, 5 de julio de 2004, páginas 3525-3529 (BMS-201620).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR109A (agonistas de los receptores HM74A; agonistas de NAR (agonistas del receptor de ácido nicotínico)), por ejemplo, ácido nicotínico o niacina de liberación prolongada junto con MK-0524A (laropiprant) o MK-0524, o los compuestos que se describen en los documentos WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO20060851 12, WO2006085113, WO2006124490, WO20061 13150, WO2007002557, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con simvastatina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o "niacina de liberación prolongada" junto con MK-0524A (laropiprant).
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o "niacina de liberación prolongada" junto con MK-0524A (laropiprant) y con simvastatina.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP de prostaglandina, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008039882.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con meloxicam, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009149056.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra combinación con un agonista de GPR1 16, como se describe, por ejemplo, en documentos WO2006067531 y WO2006067532.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR40, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621 , US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931 , WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912, WO2008130514, WO2009038204, WO2009039942, WO2009039943, WO2009048527, WO2009054479, WO2009058237, WO20091 1 1056, WO2010012650.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR119 (receptor insulinotrópico dependiente de glucosa acoplado a proteína G), por ejemplo PSN-119-1 , PSN-821 , PSN-119-2, MBX-2982 o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491 , WO2007003960-62 y WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702, WO2008130581 , WO2008130584, WO2008130615, WO2008 37435, WO2008137436, WO20090 2275, WO20090 2277, WO20090 4910, WO2009034388, WO2009038974, WO2009050522, WO2009050523, WO2009055331 , WO2009105715, WO2009105717, WO2009105722, WO2009106561 , WO2009106565, WO20091 17421 , WO2009125434, WO2009126535, WO2009129036, US2009286812, WO2009143049, WO2009150144, WO2010001166, WO2010004343, WO2010004344, WO2010004345, WO2010004346, WO2010004347, WO2010004348, WO2010008739, WO2010006191 , WO2010009183, WO2010009195, WO2010009207, WO2010009208, WO201 0014593.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR120, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP1688138, WO2008066131 , WO2008066131 , WO2008103500, WO2008103501 , WO2008139879, WO2009038204, WO2009147990, WO2010008831.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de GPR105, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009000087 y WO2009070873.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de GPR43, por ejemplo, ESN-282.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL) y/o fosfolipasas, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321 , WO2007042178, WO20071 19837, WO2008122352, WO2008122357 y WO2009009287.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con inhibidores de la lipasa endotelial, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2007110216.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de fosfolipasa A2, por ejemplo, darapladib o A-002, o los que se describen en los documentos WO2008048866, WO20080488867 y US2009062369.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con miricitrina, un inhibidor de lipasa (documento WO2007119827).
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, WO20051 1 1018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191 , EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO20081 12642, WO20081 12651 , WO20081 13469, WO2008121063, WO2008121064, EP-1992620, EP-1992621 , EP1992624, EP-1992625, WO2008130312, WO2009007029, EP2020232, WO2009017452, WO2009035634, WO2009035684, WO2009038385, WO2009095787, WO2009095788, WO2009095789, WO2009095792, WO2009145814, US2009291982, WO2009154697, WO2009156857, WO2009156859, WO2009156860, WO2009156861 , WO2009156863, WO2009156864, WO2009156865, WO2010013168, WO2010014794.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2004074288.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoinosítido quinasa-3 (PI3K), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839, WO2009010530, WO2009026345, WO2009071888, WO2009071890 y WO2009071895.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la quinasa regulada por glucocorticoides/suero (SGK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 y WO2008138448.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de glucocorticoides, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745, WO2008146871 , WO2009015067, WO2009040288, WO2009069736 y WO2009149139.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de mineralocorticoides (MR), por ejemplo, drospirenona, o los que se describen en los documentos WO2008104306 y WO20081 19918.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína quinasa C beta (PKC beta), por ejemplo, ruboxistaurina, o los que se describen en los documentos WO2008096260 y WO2008125945.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de proteína quinasa D, por ejemplo, doxazosina (documento WO2008088006).
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un activador/modulador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008020607, WO2008083124, WO2008136642, WO2009019445, WO2009019446, WO2009019600, WO2009028891 , WO2009065131 , WO2009076631 , WO2009079921 , WO2009100130, WO2009124636 y WO2009135580, WO2009152909.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ceramida quinasa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO20071 12914 y WO2007149865.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la quinasa 1 ó 2 que interactúa con MAPK (MNK1 ó 2), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007104053, WO20071 15822, WO2008008547, WO2008075741.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de "quinasa 1-kappaB" (inhibidores de IKK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2001000610, WO 2001030774, WO 2004022057, WO 2004022553, WO 2005097129, WO 2005113544, US20072441 0, WO 2008099072, WO 2008099073, WO 2008099073, WO 2008099074, WO 2008099075, WO2009056693, WO2009075277, WO2009089042 y WO2009120801.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), por ejemplo, salsalato.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de ASK-1 (quinasa reguladora de la señal de la muerte celular programada 1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2008016131 y WO2009123986.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA tal como: simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, L-659699, BMS-644950 NCX-6560 o los descritos en los documentos US2007249583, WO 2008083551 y WO2009054682.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, WAY-362450 o los que se describen en los documentos WO2003099821 , WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751 , JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222, JP2008273847, WO2008157270, US2008299118, US2008300235, WO2009005998, WO2009012125, WO2009027264, WO2009062874, US2009131409, US2009137554, US2009163552, WO2009127321 y EP2128158.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un ligando del receptor hepático X (LXR), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677, WO2009020683, US2009030082, WO2009021868, US2009069373, WO2009024550, WO2009040289, WO2009086123, WO2009086129, WO2009086130, WO2009086138, WO2009107387, US2009247587, WO2009133692, WO2008138438, WO2009144961 , WO2009150109.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un fibrato, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato o los descritos en el documento WO2008093655.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal colina de fenofibrato (SLV-348; Trilipix™).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal de colina de fenofibrato (Trilipix™) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, rosuvastatina.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con bezafibrato y diflunisal.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de fenofibrato o una sal del mismo con simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, pravastatina, pitavastatina o atorvastatina.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Synordia (R), una combinación sólida de fenofibrato con metformina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de metformina con un inhibidor de MTP, como se describe en el documento WO2009090210.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la reabsorción del colesterol, por ejemplo, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/ascorbil fosfato de campesterol; Forbes Medi-Tech, documentos WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., documentos WO2005021497, WO2005021495) o con compuestos que se describen en los documentos WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) o WO2005044256 o WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061452 (AstraZeneca AB) y WO2006017257 (Phenomix) o WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG), o como se describe en los documentos WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861.
WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871 , US2007232688, WO2007126358, WO2008033431 , WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300, WO2008104875, US2008280836 y WO2008108486.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de NPC1 L1 , por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008033464 y WO2008033465.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Vytorin™, una combinación sólida de ezetimiba con simvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con atorvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con fenofibrato.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en los documentos US 6.992.067 o US 7.205.290.
En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en el documento US 6.992.067 o US 7.205.290, combinados con una estatina, por ejemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina o rosuvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de lapaquistat, un inhibidor de la escualeno sintasa, con atorvastatina.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un conjugado que consiste en el inhibidor de HMG-CoA reductasa atorvastatina con el inhibidor de renina aliskireno (documento WO2009090158).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, torcetrapib, anacetrapib o JTT-705 (dalcetrapib), o los que se describen en los documentos WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621 , US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961 , WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO200811 1604, WO2008129951 , WO2008141077, US2009118287, WO2009062371 y WO2009071509.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares (inhibidores del transportador de ácidos biliares intestinales (IBAT)) (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897 o WO00/61568), por ejemplo, HMR 1741 , o los que se describen en los documentos DE 10 2005 033099,1 y DE 10 2005 033100,9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630 y WO2008058631.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de GPBAR1 (receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G; TGR5), por ejemplo INT-777 o los descritos, por ejemplo, en los documentos US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976, US2009054304, WO2009026241 , WO2009146772, WO2010014739, WO2010014836.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de histona de acetilasa, por ejemplo, ácido ursodeoxicólico, como se describe en el documento WO200901 1420.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPM5 (canal catiónico de TRP M5), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2008097504 y WO2009038722.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPA1 (canal catiónico de TRP A1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009176883, WO2009089083 y WO2009144548.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPV3 (canal catiónico de TRP V3), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009084034 y WO2009130560.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, por ejemplo, colestiramina, hidrocloruro de colesevelam.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con hidrocloruro de colesevelam y metformina o una sulfonilurea o insulina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con tocotrienol e insulina o un derivado de insulina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una goma de mascar que comprende fitosteroles (Reducto!™).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (inhibidor de TP - siglas en inglés), por ejemplo, ¡mplitapida, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, JTT-130, o los descritos en los documentos WO2005085226, WO2005121091 , WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 y WO2009014674.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo, ezetimiba, y un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos (inhibidor de MTP), por ejemplo, implitapida, como se describe en el documento WO2008030382 o en el documento WO2008079398.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente antihipertrigliceridémico activo, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008032980.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de somastatina 5 (receptor SST5), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2006094682.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo, avasimibe, SMP-797 o KY-382, o los que se describen en los documentos WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189. WO2009030746, WO2009030747, WO2009030750, WO2009030752, WO2009070130, WO2009081957 y WO2009081957.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carnitina palmitoiltransferasa-1 hepática (L-CPT1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081 , US2008103182, WO2008074692, WO2008145596, WO2009019199, WO2009156479, WO2010008473.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carnitina O-palmitoiltransferasa II (CPT2), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009270500, US2009270505, WO2009132978 y WO2009132979.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la serina palmitoiltransferasa (SPT - siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008031032, WO2008046071 , WO2008083280 y WO2008084300.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, por ejemplo, B S-188494, TAK-475 (acetato de lapaquistat), o como se describe en los documentos WO 2005077907, JP 2007022943, WO2008003424, WO2008132846, WO2008133288 y WO2009136396.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ISIS-301012 (mipomersen), un oligonucleótido antisentido que es capaz de regular el gen de la apolipoproteína B.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con apolipoproteína (ApoB) SNALP, un producto terapéutico que comprende un A Nsi (dirigido contra el gen ApoB).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del gen ApoA-1 , como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008092231.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un modulador de la síntesis de apolipoproteína C-lll, por ejemplo ISIS-APOCIIIRx.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), por ejemplo, HMR1171 , HMR1586 o los que se describen en los documentos WO2005097738 y WO2008020607.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agente elevador del colesterol HDL, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008040651 , WO2008099278, WO200907 099, WO2009086096 y US2009247550.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un potenciador de la expresión de ABCA1 , como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072393, WO2008062830 y WO2009100326.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la lipoproteína lipasa, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a), por ejemplo, gemcabeno (Cl-1027).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A1 (adenosina A1 R), por ejemplo, CVT-3619 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050, WO2009050199, WO2009080197, WO2009100827 y WO2009112155.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A2B (adenosina A2B R), por ejemplo, ATL-801.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de los receptores de adenosina A2A y/o adenosina A3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO20071 11954, WO2007121918, WO2007121921 , WO2007121923, WO2008070661 y WO2009010871.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ligando de los receptores de adenosina A1/A2B, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008064788, WO2008064789, WO2009080198, WO2009100827 y WO2009143992.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de los receptores de adenosina A2B (adenosina A2B R), como se describe en los documentos US2007270433, WO 2008027585, WO 2008080461 , WO2009037463, WO2009037467, WO2009037468 y WO20091 18759.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), por ejemplo los que se describen en los documentos W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO200701 1809, WO2007011811 , WO2007013691 , WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761 , WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461 , WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592, WO2009082346, US2009253725, JP2009196966, WO2009144554, WO2009144555, WO2010003624, WO2010002010.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de la acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferasa 3 microsomal (GPAT3, como se describe en el documento WO2007100789) o con moduladores de la acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferasa 4 microsomal (GPAT4, como se describe en el documento WO2007100833) o con moduladores de la glicerol-3-fosfato O-aciltransferasa mitocondrial, como se describe en el documento WO2010005922.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de xantina oxidorreductasa (XOR).
En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de epóxido hidroxilasa soluble (sEH), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022, WO2009011872, WO2009049154, WO2009049157, WO2009049165, WO2009073772, WO2009097476, WO20091 11207, WO2009129508, WO2009151800.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamin-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de 4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetilnaftalen-1-sulfonamida (CGP 71683A) o velneperit o los descritos en el documento WO2009110510; antagonistas del receptor/moduladores del receptor NPY-5, tales como L-152804 o el compuesto "NPY-5-BY" de Banyu, o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 , WO2008129007, WO2008134228, WO2009054434, WO2009095377 y WO2009131096; antagonistas de los receptores NPY-4, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007038942; Antagonistas/moduladores del receptor NPY-2, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007038943, WO2009006185, US2009099199, US2009099243, US2009099244, WO2009079593 y WO2009079597; péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humana a través de Cys34) o CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que se conjuga in vivo con albúmina de suero) o los que se describen en los documentos WO 2005080424, WO 2006095166, WO 2008003947 y WO2009080608; agonistas del receptor NPY-2, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009080608; derivados del péptido obestatina, como se describe en el documento WO2006096847; antagonistas/agonistas inversos de CB1 R (receptor de cannabinoides 1 ), por ejemplo rimonabant, surinabant (SR147778), SLV-319 (ibipinabant), AVE-1625, taranabant (MK-0364) o sus sales, otenabant (CP-945,598), rosonabant, V-24343 o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6.509.367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721 , WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681 , WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001 , WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571 , WO2007136607, WO2007136571 , US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761 , WO2007148061 , WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381 , US2008021031 , WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021 , WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111 , WO2008048648, EP1921072-A1 , WO2008053341 , WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585, WO2008129157, WO2008130616, WO2008134300, US2008262066, US2008287505, WO2009005645, WO2009005646, WO2009005671 , WO2009023292, WO2009023653, WO2009024819, WO2009033125, EP2042175, WO2009053548- WO2009053553, WO2009054923, WO2009054929, WO2009059264, WO2009073138, WO2009074782, WO2009075691 , WO2009078498, WO2009087285, WO2009074782, WO2009097590, WO2009097995, WO2009097996, WO2009097998, WO2009097999, WO2009098000, WO2009106708, US2009239909, WO2009118473, US2009264436, US2009264476, WO2009130234, WO2009131814, WO2009131815, US2009286758, WO2009141532, WO2009141533, WO2009153569, WO2010003760, WO2010012437, WO2010019762; compuestos moduladores del receptor de cannabinoides 1 /receptor de cannabinoides 2 (CB1/CB2), por ejemplo, delta-9-tetrahidrocannabivarina, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO20071 12399, WO20071 12402, WO2008122618, WO2009007697, WO2009012227, WO2009087564, WO2009093018, WO2009095752, WO2009120660, WO2010012964; compuestos moduladores del receptor de cannabinoides 2 (CB2), por ejemplo, los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008063625, WO2008157500, WO2009004171 , WO2009032754, WO2009055357, WO2009061652, WO2009063495, WO2009067613 y WO2009114566; moduladores de FAAH (hidrolasa de amidas de ácidos grasos), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532, WO2008129129, WO2008145839, WO2008145843, WO2008147553, WO2008153752, WO200901 1904, WO2009048101 , WO2009084970, WO2009105220, WO2009109504, WO2009109743, WO20091 17444, WO2009127944, WO2009138416, WO2009151991 , WO2009152025, WO2009154785, WO2010005572, WO2010017079; inhibidores de sintasa de ácidos grasos (FAS, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en las patentes internacionales WO 2008057585, WO 2008059214, WO 2008075064, WO 2008075070, WO 2008075077 y WO2009079860; inhibidores de LCE (elongasa de ácidos grasos de cadena larga)/CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008120653, WO2009038021 , WO2009044788, WO2009081789 y WO2009099086; moduladores del receptor vaniloide-1 (moduladores de TRPV1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007091948, WO20071291 88, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061 , WO2008007211 , WO2008010061 , WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863, WO2008125295, WO2008125296, WO2008125337, WO2008125342, WO2008132600, WO2008133973, WO2009010529, WO2009010824, WO2009016241 , WO2009023539, WO2009038812, WO2009050348, WO2009055629, WO2009055749, WO2009064449, WO2009081222, WO2009089057, WO2009109710, WO2009112677, WO2009112678, WO2009112679, WO2009121036, WO2009124551 , WO2009136625, WO2010002209; moduladores, ligandos, antagonistas o agonistas inversos de los receptores de opioides, por ejemplo, GSK-982 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851 , WO2008032156, WO2008059335, WO2008125348, WO2008125349, WO2008142454, WO2009030962, WO2009103552 y WO2009115257; moduladores del "receptor de opioides orfan (ORL-1 )", como se describe, por ejemplo, en los documentos US 2008249122 y WO2008089201 ; agonistas de los receptores de prostaglandina, por ejemplo, bimatoprost o los compuestos que se describen en el documento WO2007111806; agonistas del receptor de MC4 (agonistas del receptor de melanocortin-4, agonistas de MC4R, por ejemplo, N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; (documento WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 , MK-0493, o los descritos en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793, WOUS2005022201 , US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2004089307, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO20051 18573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 , WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186-WO2008087190, WO2008090357, WO2008142319, WO2009015867, WO200906141 1 , US2009076029, US2009131465, WO2009071101 , US2009305960, WO2009144432, WO2009151383, WO2010015972; moduladores del receptor de MC4 (moduladores del receptor de melanocortin-4), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009010299 y WO2009074157; antagonistas del receptor de orexina 1 (antagonistas de OX1 R), antagonistas del receptor de orexina 2 (antagonistas de OX2R) o antagonistas mixtos de 0X1 R/OX2R (p.ej., hidrocloruro de 1 -(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A), o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591 , WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551 , WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251 , US2008132490, WO2008065626, WO2008078291 , WO2008087611 , WO2008081399, WO2008108991 , WO2008107335, US2008249125, WO2008147518, WO2008150364, WO2009003993, WO2009003997, WO2009011775, WO2009016087, WO2009020642, WO2009058238, US2009186920, US2009203736, WO2009092642, WO2009100994, WO2009104155, WO2009124956, WO2009133522, WO2009156951 , WO2010017260); antagonistas/agonistas inversos del receptor de histamina H3 (por ejemplo, sal del ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4>5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208), o los que se describen en los documentos WO200064884, WO2005082893, WO2005123716, US2005171181 (por ejemplo, PF-00389027), WO2006107661 , WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007062999, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641 , WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561 , US2007270440, WO2007135111 , WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431 , WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371 , EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008 09333, WO2008109336, WO2008 26886, WO2008154126, WO2008151957, US2008318952, WO2009003003, WO2009013195, WO2009036132, WO2009039431 , WO2009045313, WO2009058300, WO2009063953, WO2009067401 , WO2009067405, WO2009067406, US2009163464, WO2009100120, WO2009105206, WO2009121812, WO2009126782, WO2010011653, WO2010011657); moduladores de hlstamlna H1/histamina H3, por ejemplo, betahistina o su dihidrocloruro; moduladores del transportador de histamina H3 o del transportador de histamina H3/serotonina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818 y WO2008002820; moduladores del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009126305; moduladores de histamina H4, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007117399 y US2009156613; antagonistas de CRF (p.ej. [2-metil-9-(2I4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-iljdipropilamina (documento WO 00/66585) o los antagonistas de CRF1 como los descritos en los documentos WO20071051 13, WO2007133756, WO2008036541 , WO2008036579, WO2008083070, WO2010015628, WO20100 5655); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; moduladores del adrenorreceptor beta-3, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451 ) o solabegron (GW-427353) o N-5984 (KRP-204), o los descritos en los documentos JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103 y WO2008132162; agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas de los receptores de MCH (hormona concentradora de melanina, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071 , AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC- 0759, GW-803430 o los compuestos descritos en los documentos WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR 2.868.780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661 , WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007 14902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811 , WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021 , WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409, US2008269110, WO2008140239, WO2009021740, US2009011994, US2009082359, WO2009041567, WO2009076387, WO2009089482, WO2009103478, WO2009119726, WO2009120655, WO2009123194, WO2009137270, WO2009146365, WO2009154132); moduladores de CCK-A (CCK-1 ) (por ejemplo sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525) o SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180), o los descritos en los documentos WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 ; inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), o los que se describen en los documentos WO2007148341 , WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 , WO2008141081 , WO2008141082, WO2008145135, WO2008150848, WO2009043834 y WO2009077858; inhibidores mixtos de la reabsorción de serotonina/dopamina (p.ej. bupropión) o los descritos en el documento WO2008063673 o combinaciones sólidas de bupropión con naltrexona o bupropión con zonisamida; inhibidores mixtos de la reabsorción, por ejemplo, DOV-21947 o los que se describen en los documentos WO20090162 , WO2009016215, WO2009077584, WO2009098208, WO2009098209, WO2009106769, WO2009109517, WO2009109518, WO2009109519, WO2009109608, WO2009145357 y WO2009149258; compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (véase, por ejemplo, el documento WO 00/71549); agonistas del receptor de 5-HT, por ejemplo, sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (documento WO 01/09111 ); inhibidores mixtos de la reabsorción de dopamina/norepinefrina/acetilcolina (por ejemplo, tesofensina), o los descritos, por ejemplo, en el documento WO20060851 18 y WO2008150480; antagonistas de dopamina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847 y WO2008079848; inhibidores mixtos de la reabsorción de norepinefrina, como se describe, por ejemplo, en el documento US 2008076724 y WO2009062318; moduladores del receptor 5-HT1A, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009006227, WO2009137679 y WO2009137732; antagonistas de los receptores 5-HT2A, como se describe, por ejemplo, documento WO2007138343; agonistas de los receptores 5-HT2C (por ejemplo, hidrocloruro de lorcaserina (APD-356) o BVT-933 o los que se describen en los documentos WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601 , WO2006028961 , WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841 , WO2007 40213, WO2008007661 , WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445, WO2009063991 , WO2009063992, WO2009063993 WO2009079765); moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo E-6837, BVT-74316, PF-3246799 o PRX-07034, o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491 , WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO20081 10598, WO2008116831 , WO2008116833, WO20081 17169, WO2008136017, WC 147812, EP2036888, WO2009013010, WO2009034581 , WO2009053997, WO2009056632, WO20090731 18, WO2009115515, WO2009135925, WO2009135927, WO2010000456, WO2010012806, EP2145887; agonistas del receptor de estrógenos gamma (agonistas de ERRy), como describe, por ejemplo, en los documentos WO2007131005 y WO2008052709; agonistas de receptor de estrógenos alfa (agonistas de ERRa/ERR1 ), como describe, por ejemplo, en el documento WO2008109727; agonistas del receptor de estrógenos beta (agonistas de ERR ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009055734, WO2009100335 y WO2009127686; antagonistas del receptor sigma-1 , como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007098953, WO2007098961 , WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 y WO2009071657; antagonistas del receptor de muscarina 3 (M3R), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007110782 y WO2008041184; agonistas de los receptores de bombesina (agonistas de BRS-3), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406 y WO2008073311 ; antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisoprop¡laminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de tere-butilo (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), por ejemplo A-778193 o los que se describen en los documentos WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 y WO2009056707; moduladores del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (moduladores de grelina), por ejemplo, JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 , o los que se describen en los documentos WO2006012577 (por ejemplo, YIL-781 o YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 , WO2008145749, WO2008148853, WO2008148854, WO2008148856, WO2009047558, WO2009071283 y WO2009115503; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de la proteína de desacoplamlento 2 ó 3 (como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009128583); desacopladores químicos (p.ej., documentos WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025 y WO2008059026); agonistas del receptor de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); moduladores del receptor de leptina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009019427, WO2009071658, WO2009071668, WO2009071677, WO2009071678, WO2009147211 , WO2009147216, WO2009147219 y WO2009147221 ; agonistas de DA (bromocriptina, mesilato e bromocriptina, doprexina) o los que se describen en el documento US2009143390; inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documentos WO 00/40569, WO2008107184, WO2009049428, WO2009125819); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGATs), por ejemplo, BAY-74-4113, o como se describe, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006 20125, WO20061 3919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007 41545, WO2007144571 , WO2008011130, WO2008011131 , WO2008039007, WO2008048991 , WO2008067257, WO2008099221 , WO2008129319, WO2008141976, WO2008148840, WO2008148849, WO2008148851 , WO2008148868, WO2009011285, WO2009016462, WO2009024821 , US2009076275, WO2009040410, WO2009071483, WO2009081195, WO2009119534, WO2009126624, WO2009126861 , WO2010007046, WO2010017040; inhibidores de la monoacilglicerol aciltransferasa (2-acilglicerol O-aciltransferasa, MGAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008038768; inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS), por ejemplo, C75 o los que se describen en los documentos WO2004005277 y WO2008006113; inhibidores de estearoil-CoA delta9 desaturasa (SCD1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007 30075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007 43597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161 , WO2008024390, WO2008029266, WO20080367 5, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349, WO2008128335, WO2008135141 , WO2008139845, WO2008141455, US20080255130, US2008255161 , WO2008141455, WO2009010560, WO2009016216, WO2009012573, WO2009024287, JP2009019013, WO2009037542, WO2009056556, WO2009060053, WO2009060054, WO2009070533, WO2009073973, WO2009103739, WO20091 17659, WO2009117676, US2009253693, US2009253738, WO2009124259, WO2009126123, WO2009126527, WO2009129625, WO2009137201 , WO2009150196, WO2009156484, WO2010006962, WO2010007482; inhibidores de desaturasa 1 de ácidos grasos (delta5 desaturasa), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008089310; inhibidores de monoglicérido lipasa (MGL), como se describe en el documento WO2008145842; compuestos de indolina hipoglucemiantes/hipertrigliceridémicos, como se describe en los documentos WO 2008039087 y WO2009051119; inhibidores de la "proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos aP2", por ejemplo, BMS-309403 o los que se describen en el documento WO2009028248; activadores de la secreción de adiponectina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006082978, WO2008105533 y WO2008136173; promotores de la producción de adiponectina como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007125946, WO2008038712; adiponectinas modificadas, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008121009; oxintomodulina o análogos de la misma (por ejemplo, TKS-1225); oleoil-estrona o agonistas o agonistas parciales del receptor de la hormona tiroidea (agonistas de los receptores de la hormona tiroidea), por ejemplo: KB-2115 (eprotirome), QRX-431 (sobetirome) o DITPA o los descritos en los documentos WO 20058279, WO 200172692, WO 200194293, WO 2003084915, WO 2004018421 , WO 2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO20071 10225, WO20071 10226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO 2008001959, WO 2008106213 y JP2009155261 ; o agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (TR-beta), por ejemplo, MB-07811 o MB-07344 o los descritos en el documento WO2008062469, En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de eprotirome con ezetimiba.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de proteasa sitio-1 (S1 P - siglas en inglés), por ejemplo, PF-429242.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del "receptor asociado cantidades muy pequeñas de amina 1" (TAAR1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2008146523 y WO2008092785.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína 2 de unión al receptor de factor de crecimiento (GRB2, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008067270, En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agente terapéutico ARNi (ARNsi) dirigido contra PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® o Lovaza™ (éster del ácido graso omega-3; éster etílico altamente concentrado de ácido eicosapentaenoico y de ácido docosahexaenoico).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con licopeno.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante, por ejemplo OPC-141 17, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio, o los que se describen en el documento WO2009135918.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12, En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina (PrandiMet (TM)), insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador de guanilato ciclasa soluble (sGC), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009032249.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carboanhidrasa tipo 2 (anhidrasa carbónica tipo 2), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2007065948 y WO2009050252.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con topiramat o un derivado del mismo, como se describe en los documentos WO2008027557, US2009304789.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de topiramat con fentermina (Qnexa™).
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-377131 , que inhibe la producción del receptor de glucocorticoides.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la aldosterona sintasa y un antagonista del receptor de glucocorticoides, un inhibidor de la síntesis de cortisol y/o un antagonista del factor liberador de corticotropina, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 1.886.695 y WO2008119744.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor RUP3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007035355 y WO2008005576.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador del gen que codifica la proteína quinasa mutada en la ataxia telangiectasia (ATM, por sus siglas en inglés), por ejemplo, cloroquina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de tau proteína quinasa 1 (inhibidor TPK1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007119463, WO2009035159 y WO2009035162.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de "quinasa N-terminal c-Jun" (inhibidor JNK), por ejemplo, B1-78-D3 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007125405, WO2008028860 y WO2008118626.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de endotelina A, por ejemplo, avosentano (SPP-301 ).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra (inhibidores de NEP), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009138122 y WO2009135526.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides (GR), por ejemplo KB-3305, o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766 y WO2008120661 , WO2009040288, WO2009058944, WO2009108525 y WO2009111214.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es tartrato de vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotínico alfa 4-beta 2 de acetilcolina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del receptor de acetilcolina alfa 7-nicotínico, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009018551 , WO2009071519, WO2009071576, WO2009071577.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es trodusquemina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de la enzima SIRT1 y/o SIRT3 (una proteína desacetilasa dependiente de NAD+); este ingrediente activo puede ser, por ejemplo, resveratrol en formulaciones adecuadas, o los compuestos que se especifican en los documentos WO2007019416 (por ejemplo, SRT-1720), WO2008073451 , WO2008156866, WO2008156869, WO2009026701 , WO2009049018, WO2009058348, WO2009061453, WO2009134973, WO2009146358, WO2010003048.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es DM-71 (N-acetil-L-cisteína con betanocol).
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipercolesterolémicos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004000803, WO2006000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2005113496, WO2007059871 , WO2007107587, WO20071 1 1994, WO2008052658, WO2008106600, WO2008113796, US2008280836, WO2009113952, US2009312302.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esterol), por ejemplo fatostatina, o los que se describen, por ejemplo, en el documento WO2008097835.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de péptido cíclico del receptor VPAC2, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007101146 y WO2007133828.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de endotelina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007112069.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con AKP-020 (bis(etilmaltolato)oxovanadio (IV)).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de andrógenos selectivo del tejido (SARM - siglas en inglés) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007099200 y WO2007137874.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de AGE (producto final de glicación avanzada - siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento JP2008024673.
En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1 ,615-1 ,622.
En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es metreleptina (metionil-leptina recombinante) combinada con pramlintida.
En una modalidad adicional de la invención, el ingrediente activo adicional es el tetrapéptido ISF-402.
En una modalidad, el principio activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es sibutramina o los derivados como se describen en el documento WO2008034142.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es mazindol o fentermina.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es ácido geniposídico (documento WO2007100104) o derivados del mismo (documento JP2008106008).
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del neuropéptido FF2, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009038012.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del canal del calcio nasal, por ejemplo, diltiazem, o los que se describen en el documento US 7.138.107.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de intercambio de iones sodio-calcio, por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008028958 y WO2008085711.
En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un bloqueante de canales de calcio, por ejemplo, de CaV3.2 o CaV2.2, como se describe en los documentos WO2008033431 , WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468 y WO2008073461.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de calcio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008073934, WO2008073936 y WO2009107660.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del metabolismo del calcio, por ejemplo, los que se describen en el documento US2009124680.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del "canal del calcio tipo T", como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008033431 , WO20081 10008, US2008280900, WO2008141446, US2009270338, WO2009146540, US2009325979, WO2009146539.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio KCNQ 2 ó 3, por ejemplo, los que se describen en los documentos US2008027049 y US2008027090.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio KCNN 1 , 2 ó 3 (moduladores del canal SK1 , SK2 y/o SK3), por ejemplo, los que se describen en el documento US2009036475.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio Kv1.3, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 y WO20090431 17.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008135447, WO2008135448, WO2008135591 y WO2009099820.
En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio-sodio controlado por nucleótidos cíclicos activados mediante hiperpolarización (HCN), por ejemplo, los que se describen en el documento US2009069296.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del cotransportador de sodio-potasio-2 cloruro (NKCCI), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009130735.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de sodio controlado por voltaje, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009049180 y WO2009049181.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos- (MCP-1 )), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008014360 y WO2008014381.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 3 (SSTR3), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009011836.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de receptor de somatostatina 5 (SSTR5), por ejemplo los que se describen en los documentos WO 2008019967, US2008064697, 2008249101 , WO2008000692, US2008293756 y WO2008148710.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 2 (SSTR2), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008051272.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de reducir la cantidad de proteína de unión a retinol 4 (RBP4), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009051244, WO2009145286.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un péptido mimético de eritropoyetina que actúa como agonista de los receptores de eritropoyetina (EPO -siglas en inglés). Se describen moléculas de este tipo, por ejemplo, en el documento WO2008042800.
En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un compuesto anorexígeno/hipoglucemiante, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008035305, WO2008035306 y WO2008035686.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inductor de la ácido lipoico sintetasa, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008036966 y WO2008036967.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un estimulador de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS - siglas en inglés), por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008058641 , WO2008074413.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del metabolismo de los hidratos de carbono y/o lípidos, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025 y WO2008059026.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de angiotensina I, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008062905, WO2008067378 y WO2008062905.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1 P), por ejemplo los descritos en los documentos WO2008064315, WO2008074820, WO2008074821 , WO2008135522, WO2009019167, WO2009043013, WO2009080663, WO2009085847, WO2009151529, WO2009151621 , WO2009151626, WO2009154737.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agente que retarda el vaciado gástrico, por ejemplo, 4-hidroxüsoleucina (documento WO2008044770).
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de triptófano-5-hidroxilasa 1 (inhibidor TPH1 ), que modula la motilidad gastrointestinal, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009014972.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es una sustancia relajante muscular, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008090200.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008092091 y WO2009066152.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de monoamina oxidasa A (MAO-A), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009030968.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la unión de colesterol y/o triglicéridos con la proteína SCP-2 (proteína 2 portadora de esterol), por ejemplo, los que se describen en el documento US 2008194658.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que se une a la subunidad ß de la proteína de unión a GTP trimérica, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008126920.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del intercambiador de aniones de urato 1 , como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009070740.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del transportador de ATP, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009108657.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es lisofilina, que evita los trastornos autoinmunitarios en células productoras de insulina.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un extracto de Bidens pilosa con el ingrediente citopiloína como se describe en el documento EP1955701.
En una modalidad, el ingrediente activo es un inhibidor de glucosilceramida sintasa, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008150486.
En una modalidad adicional de la invención, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de glicosidasa, como se describe, por ejemplo, en el documento WO20091 17829, WO2009155753.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un ingrediente de la planta Hoodia Gordonii, como se describe en los documentos US2009042813 y EP2044852.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un antidiabético, por ejemplo, D-tagatosa.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un complejo de zinc de curcumina, como se describe en el documento WO2009079902.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la "proteína de unión a elementos de respuesta de AMPc" (CREB), como se describe en el documento WO2009143391.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de bradiquinina B1 , como se describe en el documento WO2009124746.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la neuropatía diabética periférica (DPN). Tales moduladores son, por ejemplo, FK-1706 o SB-509, o los que se describen en los documentos W01989005304, WO2009092129, WO2010002956.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la nefropatía diabética. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009089545, WO2009153261.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38) de CD38, como se describe en el documento US2009196825.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos humano (FGFR4), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009046141.
En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que protege a las células beta, por ejemplo, 14-alfa-lipolil-andrografólido (AL-1 ).
En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es el péptido INGAP (proteína asociada a la neogénesis de islotes), un péptido que restablece la producción de insulina en pacientes con diabetes mellitus.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un modulador del CFTR (regulador de conductancia transmembrana en fibrosis quística), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009246137, US2009264433, US2009264441 , US2009264471 , US2009264481 , US2009264486, WO2010019239.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que estimula/modula la liberación de insulina, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009109258, WO2009132739, US2009281057, WO2009157418.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un extracto de Hippophae rhamnoides, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009125071.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un extracto de Huanglian y Ku Ding Cha, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009133458.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un extracto de la raíz de Cipadessa baccifera, como se describe en el documento US2009238900.
En una modalidad de la invención, los ingredientes activos adicionales son borapetósido A y/o borapetósido C, que se pueden aislar a partir de la planta SDH-V, una especie de Tinospora crispa, como se describe, por ejemplo, en el documento US2010016213.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Sep.-Oct. 2001 ), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt Meno)). Es posible la combinación con Caromax0 dentro de una preparación, o bien pueden administrarse por separado los compuestos de la fórmula I y Caromax0. En relación con esto, Caromax0 se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
Se entenderá que todas las asociaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una u otras más sustancias farmacológicamente activas, se deben considerar cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención.
Solabegron Hidrocloruro de lorcaserina AVE 1625 (INN propuesto: drinabant) TAK-475 (acetato de lapaquistat) CKD-501 (sulfato de lobeglitazona) MB-07811 YIL-870 PRX-07034 darapladib A-002 DITPA inhibidor DGAT-1 del documento dalcetrapib otenabant benzoato de alogliptina ácido nicotínico/laropiprant lisofilina citopiloína tocotrienol PF-3246799 También son adecuados los siguientes ingredientes activos para preparaciones de asociaciones: todos los antiepilépticos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 15; todos los antihipertensores especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 17; todos los hipotónicos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 19; todos los anticoagulantes especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 20; todos los fármacos arterioscleróticos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 25; todos los beta receptores, bloqueantes de canales de calcio e inhibidores del sistema de renina angiotensina especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 27; todos los fármacos diuréticos y promotores de la perfusión especificados en la Rote Liste 2010, Capítulos 36 y 37; todos los fármacos de abstinencia/fármacos para el tratamiento de trastornos adictivos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 39; todos los fármacos coronarios y fármacos gastrointestinales especificados en la Rote Liste 2010, Capítulos 55 y 60; todos los fármacos para migraña, preparaciones para neuropatías y fármacos para Parkinson especificados en la Rote Liste 2010, Capítulos 61 , 66 y 70.
Se entenderá que todas las asociaciones adecuadas de los compuestos de la Invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una u otras más sustancias farmacológicamente activas, se deben considerar cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención.
Métodos generales de preparación Los compuestos inventivos de fórmula I se pueden preparar según el siguiente esquema de reacción: Método A: Un compuesto espiro de fórmula general A en la que X, R7 y R8 son cada uno como se definieron anteriormente se hace reaccionar con un fenol de fórmula general B en la que R1 , R2 y R6 son cada uno como se definieron anteriormente y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, en el caso de que Y sea un grupo hidroxilo en condiciones de Mitsunobu, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, para proporcionar el derivado de dióxido de 1 ,3-propano sustituido espirocíclico de fórmula general C. En el caso de que Y sea un haluro, por ejemplo bromuro o un grupo saliente, por ejemplo mesilato o tosilato, la conversión hasta el compuesto de fórmula general C tiene lugar en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. El compuesto de fórmula general C se hace reaccionar en condiciones de Mitsunobu, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y diazodicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un compuesto de fórmula general D en la que B, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron anteriormente y FG es un grupo hidroxilo, o en condiciones de una sustitución nucleófila aromática, en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, con un compuesto de fórmula general D en la que B, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron anteriormente y FG es un átomo de flúor o cloro, para proporcionar el derivado de dióxido de 1 ,3-propano sustituido espirocíclico de fórmula general E. El derivado de dióxido de 1 ,3-propano sustituido espirocíclicamente de fórmula general E se puede obtener también de manera alternativa haciendo reaccionar primero el compuesto espiro de fórmula general A en la que X, R7 y R8 son cada uno como se definieron anteriormente, en condiciones de Mitsunobu en el caso de que Y sea un grupo hidroxilo, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y diazodicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un compuesto de fórmula general D en la que B, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron anteriormente y FG es un grupo hidroxilo, o en condiciones de una sustitución nucleófila aromática, en el caso de que Y sea un grupo hidroxilo en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, con un compuesto de fórmula general D en la que B, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron anteriormente y FG es un átomo de flúor o cloro, para proporcionar el derivado de dióxido de 1 ,3-propano sustituido espirocíclico de fórmula general F. En el caso de que Y sea un haluro, por ejemplo bromuro, o un grupo saliente, por ejemplo mesilato o tosilato, y FG sea un grupo hidroxilo, la reacción para proporcionar el compuesto de fórmula general F tiene lugar en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. El compuesto de fórmula general F se hace reaccionar después en condiciones de Mitsunobu, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y diazodicarboxilato de dietilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un fenol de fórmula general B en la que R1 , R2 y R6 son cada uno como se definieron anteriormente y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, para proporcionar el derivado de dióxido de 1 ,3-propano sustituido espirocíclico de fórmula general E. Bajo la acción de una base, por ejemplo hidróxido sódico, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano y agua, el éster de fórmula general E se escinde para obtener el ácido carboxílico libre de fórmula general I.
Este método se usó para preparar los ejemplos 1 - 37.
Los ejemplos que se muestran más adelante en la presente memoria sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
Tabla 1 : Los compuestos se caracterizaron con detalle mediante LC/MS como sigue: Métodos de LC/MS Método 1 : Columna: YMC-Pack Jsphere H80 33*2,1 , 4 pm Disolvente: H2O+0,05% de TFA:CH3OH+0,05% de TFA Gradiente: 48:2 (1 min) a 5:45 (5,0 min) a 5:45 (6,25 min) Caudal, 1 ,0 ml/min, RT temperatura Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm; 2,5 pm Disolvente: H2O+0,1 % de FA:AcN+0,1 % de FA Gradiente: 47:3 (0 min) a 40:60 (3,5 min) a 2:48 (4 min) a 2:48 (5 min) a 47:3 (5,2 min) a 47:3 (6,5 min) Caudal, 1 ,3 ml/min 45°C temperatura: Método 3: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1 ,7 µ?? Disolvente: H2O+0,05% de FA:AcN+0,035% de FA Gradiente: 45:5 (0 min) a 5:45 (1 ,1 min) a 5:45 (1 ,7 min) a 45:5 (1 ,8 min).a 45:5 (2 min) Caudal, 0,4 ml/min 55°C temperatura: Método 4: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1 ,7 µp? Disolvente: H2O+0,1 % de FA:AcN+0,08% de FA Gradiente: 45:5 (O min) a 5:45 (1 ,1 min) a 5:45 (1 ,7 min) a 45:5 (1 ,4 min) a 45:5 (2 min) Caudal, 0,4 ml/min 55°C temperatura: Tabla 3: La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Ensayo FLIPR in vitro con células recombinantes que expresan el GPCR GPR40 (rata) Los ensayos funcionales se realizaron con la técnica FLIPR ("Lector de Placas de Imágenes de Fluorescencia", Molecular Devices Corp.). Para este fin, los cambios inducidos por los agonistas se determinaron en la concentración intracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes que expresaban la GPCR GPR40 (rata).
Para los estudios, se sembraron células en placas de microtitulación de 96 pocilios (60 000 células/pocilio) y se dejaron desarrollar durante una noche. Se retiró el medio y se incubaron las células en tampón que contenía el colorante fluorescente Fluo-4. Después de esta carga con colorante, las células se lavaron, se añadió la sustancia de prueba, y se midieron los cambios en la concentración de Ca2+ intracelular en el instrumento FLIPR. Los resultados se presentaron como el cambio en porcentaje relativo al control (0%: sin añadir sustancia de ensayo; 100%: agonista de referencia de ácido linoleico 10 µ? añadido) y se usaron para calcular las curvas de dosis/efecto, y se determinaron los valores de CE50.
Tabla 2: Actividad biológica Se puede observar a partir de la tabla que los compuestos de fórmula I activan el receptor GPR40 y, así, son muy adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes. Los compuestos de fórmula I incrementan la liberación de insulina (véase Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
Debido a la activación del receptor GPR40, los compuestos de fórmula I se pueden emplear también para el tratamiento o la prevención de otros trastornos.
Los compuestos de la presente invención son especialmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de: 1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa - trastornos que implican resistencia a la insulina 2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de sus secuelas asociadas.
- Los aspectos particulares en este contexto son - hiperglucemia, - mejoría de la resistencia a la insulina, - mejoría de la tolerancia a la glucosa, - protección de las células ß pancreáticas, - prevención de trastornos macro y microvasculares.
Otras afecciones que pueden estar asociadas con el síndrome metabólico o el síndrome X, tales como - obesidad (índice de masa corporal - IMC incrementado) contorno abdominal incrementado (obesidad visceral) - esteatohepatitis (esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD) y (NASH)) - dislipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia y/o HDL bajo) - resistencia a la insulina - hipercoagulación - hiperuricemia - microalbuminemia - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arterial y venoso) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, por ejemplo (pero sin restricción) tras infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía Trastornos de la memoria, defectos cognitivos, trastornos del SNC tales como - demencia relacionada con la edad - enfermedad de Alzheimer - tratamiento de la atención o la vigilancia reducidas - esquizofrenia Trastornos gastrointestinales (Gl) - discinesias Gl (síndrome de colon irritable (SCI), colon irritable y "colon nervioso") Las abreviaturas usadas son: Ac acetilo Bn bencilo ¡Bu isobutilo tBu tere-butilo BuLi n-butil-litio TLC cromatografía en capa fina DEAD azodicarboxilato de dietilo DCI ionización química directa (en MS) DCM diclorometano DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformam¡da DMSO sulfóxido de dimetilo AE acetato de etilo ent enantiómero / enantioméricamente puro El ionización por impacto de electrones (en MS) equiv. equivalente/s ESI ionización por electronebulización (en MS) FG Grupo funcional Hal halógeno HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento, alta presión LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masas acoplada m meta Me metilo MeOH Metanol MS Espectrometría de masas Ms mesilo RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear O orto p para Pd/C paladio sobre carbono iPr isopropilo nPr n-propilo rae racémico / mezcla racémica tiempo de retención (en TLC) fase inversa tetrahidrofurano tosilo ácido fórmico Parte experimental: Síntesis de ejemplo según el método A.
Ejemplo 1 Ácido 3-(4-ri-(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil>hex-4-inoico ejemplo 1 1-(3-terc-Butilfenoximetil)ciclopropil1metanol Se disolvieron 0,96 mi de 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 1 ,0 g de 3-terc-butilfenol y 1 ,75 g de trifenilfosfina en 100 mi de diclorometano. Mientras se enfriaba sobre hielo, se añadieron 0,88 mi de azodicarboxilato de dietilo gota a gota. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añadieron cuidadosamente 5 mi de agua y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se resuspendió en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04 y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con la mezcla de disolventes n-heptano/acetato de etilo en forma de un gradiente lineal del 100% de n-heptano => 100% de acetato de etilo. Esto proporcionó 580 mg de 1-(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropil]metanol.
C15H22O2 (234,34), LCMS (ESl-pos): 217,2 (M-H20+H+). 3-f4-f1 -(3-terc-Butilfenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil>hex-4-inoato de metilo Se disolvieron 537 mg de 1-(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropil]metanol, 500 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo y 600 mg de trifenilfosfina en 80 mi de diclorometano. Mientras se enfriaba sobre hielo, se añadieron 0,31 mi de azodicarboxilato de dietilo gota a gota. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se añadieron cuidadosamente 5 mi de agua y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se resuspendió en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04 y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con la mezcla de disolventes n-heptano/acetato de etilo en forma de un gradiente lineal del 100% de n-heptano => 100% de acetato de etilo. Esto proporcionó 410 mg de 3-{4-[1 -(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo.
C28H34O4 (434,58), LCMS (ESl-pos): 435.3 (M+H+). Ácido 3- 4-í1-(3-terc-butilfenoximet¡l)cicloprop¡lmetoxilfenil)hex-4-inoico Se disolvieron 410 mg de 3-{4-[1-(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH/NaOH 2 N = 1 :1 :1 (5 mi de cada uno), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla se acidificó hasta pH 1 añadiendo HCI 4 N. Se añadieron 50 mi de agua, la mezcla se extrajo tres veces con 50 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC. Esto proporcionó 148 mg de ácido 3-{4-[1-(3-terc-butilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 2 Ácido 3-(4-n-(4-trifluorometilfenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil}hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 4-hidroxibenzotrifluoruro y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-¡noato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 3 Ácido 3-(4-f1-(3-clorofenox¡metil)ciclopropilmetoxilfenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 3-clorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-clorofenoximetil)-ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 4 Ácido 3 4-f3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)oxetan-3-ilmetoxi1fen¡l)hex-4-inoico f3-(2-Cloro-4-trifluorometilfenoximetilk>xetan-3-illmetanol Se disolvieron 600 mg de 3-cloro-4-hidroxibenzotrifluoruro y 829 mg de 3-bromometil-3-oxetanometanol en 20 mi de acetonitrilo, y se añadieron 1 ,49 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calentó a 110°C y se agitó a esta temperatura durante tres horas. Se añadieron 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción enfriada. La fase orgánica se extrajo, se secó sobre MgS04 y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con la mezcla de disolventes n-heptano/acetato de etilo en forma de un gradiente lineal del 100% de n-heptano => 100% de acetato de etilo. Esto pro-porcionó 990 mg de [3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)oxetan-3-il]metanol.
C12H12CIF3O3. (296.68), LCMS (ESl-neg): 341,0 ( + HCOO ). Ácido 3-{4-f3-(2-cloro-4-trifluoromet¡lfenoximetinoxetan-3-ilmetoxi1fenil>hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1, se usó [3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)oxetan-3-il]-metanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)oxetan-3-ilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 5 Ácido 3-l4-f1-(3-terc-butilfenoximetil)ciclobutilmetoxi1fenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó ciclobutano-1 ,1-d¡¡ld¡metanol, 3-terc-butilfenol y 3-(4-hidroxifen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-terc-butilfenoximetil)-ciclobutilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 6 Ácido 3-(4-f1-(4-trifluorometilfenoximetil)ciclobutilmetoxilfenil>hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó ciclobutano-1 ,1-diildimetanol, 4-hidroxibenzotrifluoruro y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclobutilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 7 Ácido 3-r4-(1-m-toliloximetilciclobutilmetoxi)feninhex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó ciclobutano-1 ,1 -diildimetanol, 3-metilfenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-[4-(1-m-toliloximetilciclobutil-metoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 8 Ácido 3-í4-( 1 -fenoximetilciclobutilmetoxi)fenillhex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó ciclobutano-1 ,1-diildimetanol, fenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-[4-(1 -fenoximetilciclobutilmetoxi)-fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 9 Ácido 3- 4-n- 3.5-bis(trifluorometil)fenoximetil)cicloproDilmetoxi1fenil hex-4-ino¡co De manera análoga al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 3,5-bis(trifluorometil)-fenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3^4-[H3.5-bis(trifluorometil)fenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 10 Ácido 3-G4-(1 -fenoximetilcidopropilmetoxi)fenillhex-4-inoico ejemplo 10 3-f4-(1-Hidroximetilciclopropilmetoxi)fenillhex-4-inoato de metilo Se disolvieron 300 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo en 10 mi de DCM y se usaron para cargar un recipiente de microondas, después se añadieron 234 mg de 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano) y 541 mg de trifenilfosfina (unida a polímero, Reagentplus, 99%), y la mezcla se agitó durante 10 min para dilatar la resina. Posteriormente, se añadieron 0,41 mi de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a 120°C con irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción enfriada se filtró y la torta de filtración se lavó 3 x con 10 mi de DCM cada vez. Los filtrados combinados se lavaron con 30 mi de agua, después se secaron mediante el uso de un cartucho ChemElut y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC. Esto proporcionó 200 mg de 3-[4-(1 -hidroximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo.
C18H22O4. (302,37), LCMS (ESl-pos): 285,1 (M-H20+H+). 3-[4-(1-Fenoximetilciclopropilmetoxi)fenill-hex-4-inoato de metilo Se disolvieron 100 mg de 3-[4-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo en 10 mi de DCM y se usaron para cargar un recipiente de microondas, después se añadieron 46,7 mg de fenol y 130 mg de trifenilfosfina (unida a polímero, Reagentplus, 99%), y la mezcla se agitó durante 10 min para dilatar la resina. Posteriormente, se añadieron 98 µ? de azodicarboxilato de diisopropilo y la mezcla se agitó a 120°C con irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción enfriada se filtró y la torta de filtración se lavó 3 x con 10 mi de DCM cada vez. Los filtrados combinados se lavaron con 30 mi de agua, después se secaron mediante el uso de un cartucho ChemElut y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC. Esto proporcionó 68 mg de 3-[4-(1 -fenoximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo.
C24H26O4. (378,47), LCMS (ESl-pos): 396,2 (M+NH4+). Ácido 3-f4-(1-fenox¡metilciclopropilmetoxi)fenillhex-4-¡noico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó 3-[4-(1 -fenoximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-[4-(1 -fenoximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 11 Ácido 3-f4-(1-m-toliloximetilcicloprop¡lmetoxi)feninhex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), metilfenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-[4-(1 -toliloximetilciclopropilmetoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 12 Ácido 3 4-[1-(3-cloro-4-cianofenoximetil)ciclopropilmetoxilfenil}hex-4-inoico 2-Cloro-4-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)benzonitrilo Se disolvieron 15,0 g de 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano) y 7,4 g de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo en 350 mi de N-metilpirrolidona, y se introdujeron 1 ,26 g de NaH en porciones mientras se refrigeraba con hielo. Después de 30 minutos, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se paró añadiendo cuidadosamente 250 mi de agua, y se extrajo tres veces con porciones de 200 mi cada una de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con la mezcla de disolventes n-heptano/acetato de etilo en forma de un gradiente lineal del 100% de n-heptano => 50% de n-heptano + 50% de acetato de etilo. Esto proporcionó 10,5 g de 2-cloro-4-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)benzonitr¡lo.
C 2H12CIN02 (237,69), LCMS (ESl-pos): 238.0 (M+H+); TLC en EA:n-heptano Rf = 0,29. Ácido 3-f4-f1-(3-cloro-4-cianofenoximetil)ciclopropilmetoxilfenil^hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 1 , se usó 2-cloro-4-(1-hidroximetilciclopropilmetoxi)benzonitrilo y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-cloro-4-cianofenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 13 Ácido 3-(4-f1-(6-trifluorometilpiridin-3-iloximetil)ciclopropilmetoxilfenil}hex-4-i De manera análoga al ejemplo 12 y al ejemplo 1 , se usó 1 ,1 -bis(hidroximetilciclopropano), 5-fluoro-2-{trifluorometil)piridina y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1 -(6-trifluorometilpiridin-3-iloximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 14 Ácido 3- 4-í1-(5-trifluoromet¡lpiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxilfenil>hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 12 y al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxi]fen¡l}hex-4-ino¡co.
Ejemplo 15 Ácido 3- 4-[1-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 12 y al ejemplo 1 , se usó 1 ,1 -bis(hidroximetilciclopropano), 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro y 3-{4-hidroxifenil)hex- 4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 16 Ácido 3-metoxi-3-(4-f1-(5-trifluorometilpiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxilfenil)-propiónico ejemplo 16 3-(4-Benciloxifenil)-3-hidroxipropionato de etilo Se cargaron inicialmente 23,8 mi de diisopropilamina bajo argón en 250 mi de THF y se enfriaron a 0°C, y se añadieron 70 mi de una disolución de n-butil-litio (2,5 M en tolueno). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se enfrió a -75°C, se añadieron lentamente 16,2 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, a -75°C, se añadieron 30 g de p-benciloxibenzaldehído, disueltos en 250 mi de THF, gota a gota (temp. max. interna -68°C; 1 h). La mezcla se agitó durante otros 20 minutos y después la mezcla de reacción se paró con 200 mi de una disolución sat. de NH4CI y 20 mi de HCI 1 N (temp. max. interna -50°C). La mezcla se dejó descongelar a temperatura ambiente, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó tres veces con 100 mi de disolución sat. de NH4CI cada vez y una vez con 100 mi de disolución sat. de NaCI. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante agitación con n-heptano/2% de THF y el sólido precipitado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida a 40°C. Esto proporcionó 41 g de 3-(4-benciloxifenil)-3-hidroxipropionato de etilo en forma de un sólido incoloro.
C18H2o04 (300,36), LCMS (ESl-pos): 283,1 (M-H20+H+). 3-(4-Benciloxifenil)-3-metoxipropionato de etilo Se cargaron inicialmente 40 g de 3-{4-benc¡lox¡fenil)-3-h¡droxipropionato de etilo, 75 g de óxido de plata y 83 mi de yodometano en 350 mi de tolueno y se agitó en un recipiente cerrado a una temperatura de baño de 70°C durante 24 horas. Después se añadieron otros 20 mi de yodometano y la mezcla se agitó a una temperatura de baño de 70°C durante otras 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice corta y se lavó con tolueno, y después se eliminó el tolueno a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con el eluyente acetato de etilo : n-heptano = 1 :2. Esto proporcionó 22,9 g de 3-(4-benciloxifenil)-3-metoxipropionato de etilo.
C19H22O4 (314,38), LCMS (ESl-pos): 283,1 (M-CH3OH+H+). 3-(4-Hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo Se disolvieron 9,3 g de 3-(4-benciloxifenil)-3-metoxipropionato de etilo en 200 mi de etanol, y se añadieron 1 ,1 g de paladio sobre carbón activo (10%). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de membrana de nailon (0,45 pm) y se lavó con 200 mi de etanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto proporcionó 6,7 g de 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo.
C12Hie04 (224,26), LCMS (ESl-pos): 193,1 (M-CH3OH +H+). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de)? 9,39 (s, 1 H), 7,12 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,44 (dd, 1 H), 4,02 (q, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (dd, 2H), 2,53 (dd, 2H), 1 ,14 (t, 3H). Ácido 3-metoxi-3-l4-f1-(5-trifluorometilpiridin-2-iloximetil)dclopropilmetoxi De manera análoga al ejemplo 12 y al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 2-fluoro-5-(tr¡fluorometil)piridina y 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-metoxi-3-{4-[1 -(5-trifluorometilpiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxi]-fenil}propiónico.
Ejemplo 17 Ácido 3-metoxi-3-{4-ri-(6-trifluorometilpiridin-3-iloximetil)ciclopropilmetoxi1fenil}-propiónico De manera análoga al ejemplo 16 y al ejemplo 1 , se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina y 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-metoxi-3-{4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-iloximetil)ciclopropilmetoxi]-fenil}propiónico.
Ejemplo 18 Ácido 3-f4-(1-o-toliloximetilciclopropilmetoxi)fenil1hex-4-¡noico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(h¡drox¡metilc¡clopropano), 2-metilfenol y 3-(4-hidroxifen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-[4-(1 -o-toliloximetilciclopropilmetox¡)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 19 Ácido 3-f4-ri-(4-fluorofenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1 -bis(hidroximetilc¡clopropano), 4-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-fluorofenoxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 20 Ácido 3-{4-í1-(3-fluorofenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil|hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 3-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-fluorofenoxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 21 Ácido 3-f4-f1-(2-fluorofenoximetil)ciclopropilmetox¡1fenil)hex-4-¡noico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 2-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(2-fluorofenoxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 22 Ácido 3-(4-[1-(3-cloro-4-fluorofenoximetil)ciclopropilmetoxnfenil hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 3-cloro-4-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-cloro-4-fluorofenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 23 Ácido 3-{4-f1-(4-fluoro-2-metilfenoximetil)ciclopropilmetoxi1fenil}hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 4-fluoro-2-met¡lfenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-fluoro-2-metilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 24 Ácido 3-(4-ri-(4-fluoro-3-metilfenox¡metil)ciclopropilmetoxi1fenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1,1-bis(hidroximetilciclopropano), 4-fluoro-3-metilfenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-fluoro-3-metilfenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 25 Ácido 3-(4-f1-(2-cloro-4-fluorofenoximet¡l)cicloprop¡lmetoxilfenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 2-cloro 4-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1-(2 cloro-4-fluorofenoxímetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 26 Ácido 3- 4-f1-(3-trifluorometilfenoximet¡l)cicloprop¡lmetoxi1fenil hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-b¡s(h¡droximetilc¡clopropano), 3-trifluorometilfenol y 3-(4-h¡droxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1 -(3-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 27 Ácido 3~f4-f1-(piridin-2-ilox¡metil)ciclopropilmetoxilfenil}hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 2-hidroxipiridina y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1 -(piridin-2-iloxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 28 Ácido 3-(4-f1-(3.5-dicloropiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetox¡lfenil>-3-metox¡-propiónico De manera análoga al ejemplo 16, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 3,5-dicloro-2-fluoropiridina y 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-{4-[H3,5-dicloropiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxi]fenN}-3-metoxipropiónico.
Ejemplo 29 Ácido 3-metoxi-3-f4-(1-fenoximetilciclopropilmetoxi)fenillpropiónico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), fenol y 3-{4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-metoxi-3-[4-(1-fenoxi-metilciclopropilmetoxi)fenil]propiónico.
Ejemplo 30 Ácido 3-(4-f1-(4-fluorofenoximetil)cicloprop¡lmetoxilfenil}-3-metox¡propiónico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(hidroximetilciclopropano), 4-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-{4-[1-(4-fluorofenoxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}-3-metoxipropiónico.
Ejemplo 31 Ácido 3-(4-[1-(3-fluorofenoximetil)ciclopropilmetoxi]fenil)-3-metoxipropiónico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1-bis(h¡drox¡metilciclopropano), 3-fluorofenol y 3-(4-hidroxifenil)-3-metoxipropionato de etilo para obtener ácido 3-{4-[1-(3-fluorofenoxi-metil)ciclopropilmetoxi]fenil}-3-metox¡propión¡co.
Ejemplo 32 Ácido 3-(4-f1-(3.5-dicloropiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxilfenil)hex-4-inoico De manera análoga al ejemplo 10, se usó 1 ,1 -bis(hidroximetilciclopropano), 3,5-d¡cloro-2-h¡droxipir¡d¡na y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener ácido 3-{4-[1 -(3,5-dicloropiridin-2-iloximetil)ciclopropilmetoxi]fenil}hex-4-inoico.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula I I en la que R1 es O-alquilo-ÍCrCe), alquinilo-(C2-C6), alquin¡len-(C2-C6)-cicloalqu¡lo-(C3- C10), en los que el radical 0-alquilo-(Ci-C6), el radical alquinilo-(C2-C6) y el radical alquinilen-(C2-Ce)-cicloalquilo-(C3-Cio) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo-fC Ce), O- alquilo-(Ci-C6), CO-alquilo-(CrC6), en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6) y el radical CO-alquilo-(Ci-Ce) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-alquilo- (Ci-C6), alquilo-td-Ce), alquilen-íd-Caí-cicloalquilo-ÍCa-Ce), NH2, NH- alquilo-(Ci-C6), N{alqu¡lo-(CrC6))2, S02-CH3, S02-NH2, S02-NH-alqu¡lo- (d-Ce), S02-N(alquilo-(Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo-(C C6), CONH2, CONH-alquilo-(CrC6), CON(alqu¡lo-(CrC6))2, SF5, arilo-(C6-C10), cicloalqu¡lo-(C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6), el radical alquilen-(Cr C3>-c¡cloalquilo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(Ci-C6), el radical N(alquilo- (Ci-C6))2, el radical S02-CH3, el radical SOjrNH-alquilo-íCVCe), el radical S02-N(alquilo-(Ci-C6))2, el radical COO-alquilo-(Ci-C6), el radical CONH- alquilo-(Ci-C6) y el radical CON(alquilo-(Ci-C6))2 pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical arilo-(C6-Cio), el radical cicloalquilo-(C3-Cio) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3, OCHF2l O-al- quilo-iC Ce), alquilo- d-Ce), NH2, NH-alquilo-íCrCe), N(alquilo- (Ci-C6))2, S02-CH3> S02-NH2, S02-NH-alquilo-(Ci-C6), S02- N(alquilo-(C C6))2, COOH, COO-alquilo-(CrC6), CONH2, CONH-alquilo-(Ci-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2 o SF5; R7, R8 son cada uno independientemente H, F; A es arilo-(C6-Cio), cicloalquilo-(C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2S02-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo-(Ci-C6), O- alquilo-(Ci-C6), CO-alquilo-íd-Ce), en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6) y el radical CO-alquilo-(CrC6) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02, CN, O-alquilo- (Ci-C6), alquilo-íd-Ce), alquilen-(Ci-C3)-cicloalquilo-(C3-C6), NH2, NH- alquilo-(Ci-C6), N(alquilo-(C1-C6))2, S02-CH3, S02-NH2, S02-NH-alquilo- (Ci-C6), S02-N(alquilo-(Ci-C6))2. COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo-(Ci-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2, SF5, arilo-(C6-C10), cicloalquilo-ÍCa-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-ÍC Ce), el radical 0-alquilo-(Ci-C6). el radical alquilen-(C C3)-cicloalquilo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(Ci-C6), el radical N(alquilo- (d-Ce)^, el radical S02-CH3, el radical S02-NH-alquilo-(Ci-C6). el radical SOjrN alquilo-tC Ce)^, el radical COO-alquilo-(Ci-C6), el radical CONH- alquilo-(Ci-Ce) y el radical CON(alquilo-(Ci-C6))2 pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical arilo-(C6-Cio), el radical cicloalquilo-(C3-Cio) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, N02l CN, OCF3, OCHF2, O-al- quilo-(C C6), alquilo-id-Ce), NH2, NH-alquilo-(d-C6), N(alquilo- (Ci-C6))2, SO2-CH3, S02-NH2l SOz-NH-alquilo-id-Ce), S02- N(alquilo-(CrC6))2, COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(d-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2 o SF5; R7, R8 son cada uno independientemente H, F; A es arilo-(C6-Cio), cicloalquilo-(C3-Cio), o un heterociclo de 4 a 12 miembros; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2S02-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alqu¡lo-(d-C6), O- alquilo-(d-C6), CO-alqu¡lo-(d-C6), en 'os que el radical alquilo-(d-C6), el radical O-alquilo-(Ci-Ce) y el radical CO-alquilo-(d-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con flúor; R3, R4, R5 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-alquilo- (Ci-C6), alquilo-(Ci-C6), alquilen-(Ci-C3)-cicloalquilo-(C3-C6), NH2, NH- alquilo-(Ci-C6), N(alquilo-(C1-C6))2, S02-CH3, S02-NH2, S02-NH-alquilo- (Ci-C6), SOz- íalquilo-ÍC Ce)^, COOH, COO-alquilo-(C C6), CONH2l CONH-alquilo-(C C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2, SF5l arilo-(C6-C10), cicloalquilo-(C3-C10), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, en los que el radical alquilo-(Ci-C6), el radical 0-alquilo-(Ci-C6), el radical alquilen-(Ci- C3)-cicloalquilo-(C3-C6), el radical NH-alquilo-(CrC6), el radical N(alquilo- (Ci-C6))2, el radical S02-CH3, el radical S02-NH-alquilo-(Ci-C6), el radical S02-N(alquilo-(C C6))2, el radical COO-alquilo-(C C6), el radical CONH- alquilo-(d-C6) y el radical CON(alquilo-(CrC6))2 pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F, y en los que el radical arilo-(C6-C-io), el radical cicloalquilo-(C3-Cio) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3, OCHF2, O-al- quilo-ÍCi-Ce), alquilo-(Ci-C6), NH2, NH-alquilo-(Ci-C6), N(alquilo- (Ci-C6))2, S02-CH3, S02-NH2, S02-NH-alquilo-(Ci-C6), S02- N(alquilo-(CrC6))2, COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo-(Ci-C6), CON(alquilo-(Ci-C6))2 o SF5; R7, R8 son cada uno independientemente H, F; A es fenilo, piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -S02CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3l OCF3, alquilo-(CrC6); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo, piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 es alquin¡lo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, CI, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(Ci-Ce); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
6. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 es alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, CI, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(Ci-C6); R5 es H; R7, R8 es H; A es piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
7. Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque R1 es O-alquilo-ÍCi-Ce), alquinilo-(C2-C6); R2, R6 es H; R3, R4 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, alquilo-(CrC6); R5 es H; R7, R8 es H; A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo; X es -CH2-, -CH2-CH2-; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
8. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
9. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque comprende al menos un ingrediente activo adicional.
11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, uno o más antidiabéticos, ingredientes hipoglucémicos activos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, ad-sorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, moduladores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de la ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de la lipoproteína (a), agonistas del receptor HM74A, inhibidores de la lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucoquinasa, inhibidores de la glu-coneogénesis, inhibidores de la fructosa 1 ,6-bifosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4, inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, inhibidores de la 1 1 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2, inhibidores de la lipasa sensible a hormonas, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta, inhibidores de la proteína quinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina A, inhibidores de la I kappaB quinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, moduladores de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas del receptor de orexina 1 , antagonistas del receptor de orexina 2, agonistas de H3, agonistas de TNF, antagonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), moduladores de CCK-A, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA, inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
12. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, metformina, arcabosa, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, gliquidona, pioglitazona, rosiglitazona, exenatida, miglitol, vildagliptina, sitagliptina, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.
13. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, lixisenatida.
14. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para disminuir la glucemia.
15. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de la diabetes.
16. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para incrementar la liberación de insulina.
17. Procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se convierte en una forma apropiada para administración.
18. Conjunto (kit) compuesto de envases separados de a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y b) una cantidad eficaz de un ingrediente activo medicinal adicional.
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