KR20090091817A - 알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸 - Google Patents

알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091817A
KR20090091817A KR1020097014924A KR20097014924A KR20090091817A KR 20090091817 A KR20090091817 A KR 20090091817A KR 1020097014924 A KR1020097014924 A KR 1020097014924A KR 20097014924 A KR20097014924 A KR 20097014924A KR 20090091817 A KR20090091817 A KR 20090091817A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
hydrogen
compound
halogen
Prior art date
Application number
KR1020097014924A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 아담스
치-잉 후
게리 마이클 크샌더
줄리앙 빠삐용
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090091817A publication Critical patent/KR20090091817A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 알도스테론 신타제 (CYP11B2) 및/또는 11베타-히드록실라제 (CYP11B1) 및/또는 아로마타제의 억제제이므로, 알도스테론 신타제, 아로마타제 또는 CYP11B1에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112009043448163-PCT00343
따라서, 화학식 I의 화합물은 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링의 치료에 사용할 수 있다. 최종적으로, 본 발명은 제약 조성물도 또한 제공한다.
알도스테론 신타제 억제제, 11-베타-히드록실라제 억제제, 이미다졸 유도체

Description

알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸 {IMIDAZOLES AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 알도스테론 신타제 억제제로서 사용되며 알도스테론 신타제 (CYP11B2) 및/또는 11-베타-히드록실라제 (CYP11B1)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위해 사용되는 신규 이미다졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
Figure 112009043448163-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
R3은 수소, 메틸, 할로겐, 시아노, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, (C1-C7) 알킬-SO2-, (C1-C7) 알콕시-SO2-, 술폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, H(R9ON=)C-, R10O(CH2)n-, R11R12(R13O)C-, R14O-C(O)-, R15-C(O)- 또는 R16-C(O)-N(R17)-이거나;
R3은 할로겐, 모노-(C1-C7) 알킬아미노 또는 디-(C1-C7) 알킬아미노로부터 선 택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 5 내지 9 원 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 3 내지 9 원 고리를 형성하고;
R6은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C7) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, R18-O-, R18-S-, R19-C(O)- 또는 R19-SO2-이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
W는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, NR22, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
Y는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, NR22, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이거나;
X-Y는 -(R22)C=C(R22)-이고;
R9, R10, R11, R12, R13 및 R16은 독립적으로 수소, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
R14는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알 킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C7) 알킬이고;
R15은 수소, (C1-C7) 알킬, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 아릴-모노-(C1-C7) 알킬아미노이고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, 아릴 또는 (C1-C4) 할로알킬이고;
R19는 아미노, 히드록시, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, (C1-C7) 알콕시, 또는 5 내지 9 원 헤테로시클릴이고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, R24R25N-, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C7) 알킬이고; 상기 아릴 및 (C1-C7) 알킬은 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R22, R24 및 R25는 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, R26-SO2-, R27-C(O)- 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
R23, R25, R26 및 R27은 독립적으로 (C1-C7) 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C4) 할로알킬이되;
단, (1) R4 및 R5가 수소이고 X, Y 및 W가 모두 독립적으로 -CH2- 또는 결합인 경우, R3은 수소가 아니고; (2) X, W 및 Y는 동시에 결합일 수는 없고; (3) X가 -O-인 경우, Y는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (4) Y가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (5) W가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아니고; (6) Y가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (7) W가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1, R2 및 R6은 수소이고;
R3은 수소, (C1-C7) 알케닐, 시아노, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)- 또는 (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, (C6-C10) 아릴옥시, 5 내지 7 원 헤테로사이클 또는 5 내지 7 원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
여기서 R14는 수소, (C1-C7) 알케닐, 시아노, (C6-C10) 아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 3 내지 9 원 헤테로시클릴, 또는 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C3-C7) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴 (상기 (C1-C7) 알킬 및 (C6-C10) 아릴 각각은 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조로 나타내어지는 5 내지 9 원 고리를 형성하고:
Figure 112009043448163-PCT00002
R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬이거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 9 원 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소; (C1-C7) 알콕시; (C1-C7) 알킬; 니트로; 시아노; 할로겐; 5 내지 7 원 헤테로아릴; 5 내지 7 원 헤테로시클릴; (C3-C7) 시클로알킬; 5 내지 7 원 헤테로시클릴-C(O)-; 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 또는 (Ra')(Rb')N-이고, 여기서 Ra'는 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고, Rb'는 (C1-C7) 알카노일 또는 (C1-C7) 알킬-SO2-이거나, Ra' 및 Rb'는 부착된 질소와 함께 5 내지 7 원 고리를 형성하고;
X는 결합이고, Y 및 W는 독립적으로 결합, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -N((C1-C4)알킬)-, -N((C1-C4)알콕시)- 또는 -N((C6-C10)아릴옥시)-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C5-C10) 아릴이거 나; R20 및 R21은 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나; R20 및 R21은 (Rc)(Rd)N- (여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬임)이거나; R20 및 R21은 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 원 시클로알킬리덴을 형성하고; R23은 (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴이되; 단, (1) R4 및 R5가 수소이고 X, Y 및 W가 독립적으로 -CH2- 또는 결합인 경우, R3은 수소가 아니고; (2) X, W 및 Y는 동시에 결합일 수는 없고; (3) X가 -O-인 경우, Y는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (4) Y가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (5) W가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 Y는 -C(O)-가 아니고; (6) Y가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (7) W가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아닌 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6 및 R7이 수소이고; R3이 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 피롤리딘-카르보닐, 또는 히드록시, (C1-C4) 알콕시, 할로겐로부터 선 택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C1-C4) 알킬이거나; R3이 Ra'-NH-C(O)-이고, 여기서 Ra'가 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 (C6-C10) 아릴이고; R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고; R7 및 R8이 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, (C1-C7) 알카노일-NH-, (C1-C7) 알킬, 할로겐 또는 (C1-C7) 알콕시이고; X, Y 및 W가 독립적으로 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(=N-O-(C1-C7) 알킬)-, -CHF-, -CF2-, -S-, -SO- 또는 -O-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; R8이 (C1-C7) 알카노일-NH-이고; X 및 Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CHF-이고, Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성 질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CH2-이고, Y 및 W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 Ra'-NH-C(O)-이고, 여기서 Ra'가 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 (C6-C10) 아릴이거나; R3이 히드록시 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CHF-이고, Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CF2-이고, Y 및 W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합 물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; X, Y 및 W가 -CH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 수소, (C1-C4) 알케닐, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -C(O)-, -S-, -SO2-, -O-, -C(=N-(C1-C4) 알콕시)- 또는 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21이 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 치환된 (C5-C7) 아릴이고; Y가 -CH2- 또는 결합이고; W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)- 또는 Rx-NH-이고, 여기서 Rx가 (C3-C7) 시클로알킬-NH- 또는 5 내지 7 원 헤테로시클릴이고; R8이 시아노, 5 내지 7 원 헤테로아릴, (C3-C7) 시클 로알킬, 5 내지 7 원 헤테로시클릴-C(O)-, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 (C6-C7) 아릴이거나; R8이 (Ra')(Rb')N-이고, 여기서 Ra'가 (C1-C4) 알킬 또는 수소이고, Rb'가 (C1-C4) 알킬-SO2-이고; X 및 Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 CH3-O-C(O)-이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -(R20)CH-이고, 여기서 R20이 Rc-NH-, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C6-C7) 아릴이고, 여기서 Rc가 (C5-C7) 아릴-(C1-C4) 알킬이고; Y가 -CH2-이고; W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C6-C7) 아릴옥시-(C1-C4) 알킬-이고; X가 -CH2-이고, Y가 -S-이고, W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6 및 R7이 수소이고; R3이 CH3-O- C(O)-, 5 내지 7 원 헤테로시클릴-O-C(O)-, (C1-C4) 알케닐, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C6-C7) 아릴이고; R8이 수소, 할로겐 또는 시아노이고; X가 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21이 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고; Y 및 W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 수소, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -C(O)-, -O- 또는 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21이 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고; Y 및 W가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 제공한다.
본 명세서의 해석을 위한 목적으로 하기 정의들이 적용될 것이고, 단수형으로 사용된 용어는 적절한 경우에 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기가 하나 이상의 불포화 결합을 포함하는 경우, 이는 알케닐기 (이중 결합) 또는 알키닐기 (삼중 결합)라고 언급될 수 있다.
"아릴"이란 용어는, 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 (C6-C10)아릴이다. 아릴의 비제한적인 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되고, 이들은 각각, 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, 티올, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등 (여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬- 등임)으로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 1개의 방향족 고리, 또는 함께 융합 또는 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 또한, 통상적인 연결 기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 알킬-O- (여기서, 알킬은 본원에서 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에서 사용된 "아실"이란 용어는, 카르보닐 관능기를 통해 모 (parent) 구조에 부착되고 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 선형, 분지형 또는 시클릭 배열 또는 이들의 조합 형태인 R-C(O)- 기를 의미한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기에 있는 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아 있는 한 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 아실의 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 의미한다.
본원에서 사용된 "아실아미노"라는 용어는 아실-NH-를 의미하고, 여기서 "아실"은 본원에 정의된다.
본원에서 사용된 "알카노일"이라는 용어는 알킬-C(O)-를 의미하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된다.
본원에서 사용된 "카르바모일"이란 용어는 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "술포닐"이란 용어는 R-SO2- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴임)를 의미한다.
본원에서 사용된 "술폰아미도"란 용어는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"란 용어는 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기이고, 이는 예를 들어, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원 모노시클릭 고리계, 7 내지 12 원 바이시클릭 고리계, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 또한 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 기로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지 닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.
또한, "헤테로시클릴"이란 용어는
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 의미하고, 이들은 각각, 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 바이시클릭 탄화수소 기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바 이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기로는 아다만틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "술파모일"이란 용어는 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아릴알킬-NHS(O)2-, 헤테로아릴-알킬-NHS(O)2- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 의미하고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14 원의 모노시클릭-, 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5 내지 10 원 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
또한, "헤테로아릴"이란 용어는, 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지 환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고 부착 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 의미한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르브자올릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퍼이미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피 리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (퍼할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 를 가질 수 있다. 디할로알킬 기 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기들의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 "이성질체"란 용어는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 구성이 다른, 상이한 화합물들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용된 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"란 용어는, 제공된 본 발명의 화합물의 경우에 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"란 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"이란 용어는, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 의미하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아니다. 수많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이들과 유사한 기에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산으로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르 산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능한 경우라면 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (이 문헌은 거명에 의해 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이들과 유사한 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] (이 문헌은 거명에 의해 본원에 포함됨) 참조). 모든 통상적인 담체는, 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제의 도출, 징후의 개선, 증상의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 달성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 (ii) 알도스테론 신타제 활성과 연관되거나 (iii) 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 증상, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적이거나; 또는 (2) 알도스테론 신타제의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) 알도스테론 신타제의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 조직, 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 알도스테론 신타제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억 제하거나, 알도스테론 신타제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "대상체"란 용어는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 "장애" 또는 "질환"이란 용어는 임의의 기능 장애 또는 이상, 즉 병리적인 신체 또는 정신 상태를 의미한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
본원에서 사용된 "억제" 또는 "억제하는"이란 용어는, 주어진 증상, 징후, 장애 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제 활성에 의해 매개된다. 보다 바람직하게는, 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 생물학적 활성과 관련이 있거나, 또는 상기 증상, 징후, 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제의 비정상적인 발현과 관련이 있다.
본원에서 사용된 임의의 질환 또는 장애의 "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 전개를 억제 또는 감소시키는 것)을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"이란, 환자에 따라 식별되지 않을 수 있는 하나 이 상의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시, 전개 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "비정상적"이란 용어는 정상적인 활성 또는 특징과 다른 활성 또는 특징을 의미한다.
본원에서 사용된 "비정상적인 활성"이란 용어는 야생형, 또는 천연 유전자 또는 단백질의 활성과 다른 활성, 또는 건강한 대상체에서의 유전자 또는 단백질의 활성과 다른 활성을 의미한다. 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 한 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터 전사된 mRNA의 비정상적인 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터의 폴리펩티드의 비정상적인 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상적인 수준과 약 15％, 약 25％, 약 35％, 약 50％, 약 65％, 약 85％, 약 100％ 또는 그 이상만큼 다른 mRNA 또는 폴리펩티드의 수준을 의미한다. 바람직하게는, mRNA 또는 폴리펩티드의 비정상적인 수준은 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상적인 수준보다 높거나 낮을 수 있다. 또다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 야생형 단백질의 정상적인 활성과 다른 단백질의 기능적 활성을 지칭한다. 바람직 하게는, 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 바람직하게는, 비정상적인 활성은 상응하는 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이며, 돌연변이는 유전자의 코딩 영역, 또는 전사 프로모터 영역과 같은 비-코딩 영역에 존재할 수 있다. 돌연변이는 치환, 결실, 삽입일 수 있다.
본원에서 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥 (특히, 특허청구범위의 문맥)에서 사용된 유사 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는다면, 각 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 설명도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하이성질체 (시스 또는 트랜스), 부분입체이성질체, 광학이성질체 (경상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 부분입체이성질체 염들을 분리하고 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 경상체로 분할할 수 있다. 특히, 이미다졸릴 잔기를 이용하여 (예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해) 본 발명의 화합물을 광학 경상체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (키랄 흡착제 사용)에 의해 분할될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 얻어진다.
염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이들 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합 한 무기 산으로는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산으로는 카르복실산, 예컨대 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) (C1-C4)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) 메탄술폰산 또는 아릴술폰산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이들 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 상기 또는 여타 염이 수득한 화합물의 정제를 위해 사용될 수 있 다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 비활성이거나, 또는 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사산물은 허용될만큼 낮은 독성을 가져야 한다. 통상적으로, 활성 약물 화합물의 형성에는 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 포함된다.
1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 여타 산화 반응.
2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.
3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용되는 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출 속도가 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원 번호 제10/656,838호; 거명에 의해 본원에 포함됨)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 이용한 히드록시 기의 에스테르화, 또는 알콜 (예를 들어, 지방족 알콜)을 이용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).
예시적인 전구약물은 예를 들어, 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 등등이 바람직하다. 또한, 아민은, 생체 내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성의 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니히 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
화합물, 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 적절하고 편리한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제 억제제로서 유용하다. 알도스테론 신타제 (CYP11B2)는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 마지막 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 단계에 대해 촉매 작용하는 미토콘드리아 사이토크롬 P450 효소이다. 알도스테론 신타제는 심장, 제대, 장간막 및 폐 동맥, 대동맥, 내피세포 및 혈관 세포와 같은 모든 심혈관 조직에서 발현되는 것으로 입증되었다. 또한, 알도스테론 신타제의 발현은 세포에서 알도스테론 생성과 밀접하게 상호 연관된다. 알도스테론 활성 또는 알도스테론 수준의 상승은 울혈성 심부전, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전, 고혈압, 심실 부정맥 및 기타 유해한 효과 등과 같은 여러가지 질환을 유도하며, 알도스테론 또는 알도스테론 신타제의 억제는 유용한 치료적 접근법일 수 있음이 관찰되었다. 예를 들어 문헌 [Ulmschenider et al. "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006)]; [Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004)]; [Bos et al., "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005)]; [Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005)]; [Khan and Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004)]; [Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175(2004)]; [Harris and Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principles to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005)]; [Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication November 2005]; [Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005)]; [Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005)]; [Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)]을 참조한다. 따라서, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 또한 알도스테론 신타제 에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제의 억제에 반응성인 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 예를 들어 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 CYP11B1 (11-β-히드록실라제) 억제제로서 유용하다. CYP11B1은 코르티솔 합성의 마지막 단계에 대해 촉매 작용을 한다. 코르티솔은 인간에서의 주요 글루코코르티코이드이다. 코르티솔은 에너지 동원 및 이에 따른 스트레스 반응을 조절한다. 또한, 코르티솔은 인체의 면역 반응에 관여한다. 비정상적으로 증가된 코르티솔 수준은 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome)을 비롯한 다양한 질환의 원인이다. 따라서, CYP11B1 억제제로서의 본 발명의 화합물은 또한, CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 비정상적인 수준을 특징으로 하는 장애, 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 장애, 질환 또는 상태, 예컨대 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 (ectopic) ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (Carney complex, CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중후 인지 손상 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및
- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도
를 제공한다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- CYP11B1에 의해 매개되거나 CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 CYP11B1의 비정상적인 발현/수준을 특징으로 하는 장애, 질환 또는 증상의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및
- 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중후 인지 손상, 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등으로부터 선택된 장애, 질환 또는 상태의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도
를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 아래 단락에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 세 단계를 포함하는 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00003
단계 1에서, 유형 A의 케톤을 비-친핵성 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 탈양성자화함으로써 알킬화시킬 수 있다. 그 후, 알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄으로 처리하여 유형 B의 화합물을 수득한다. 염기 및 알킬 할라이드의 당량수를 조작하여 모노- 또는 디-알킬화를 허용한다. 별법으로, 단계 1 없이 단계 2로 직접 진행할 수 있다 (R4 & R5= H). 유형 B의 화합물은 적절한 수소화물 공 급원, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 처리시에, 유형 C의 알콜로 환원될 수 있다. 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 알콜 C를 이미다졸 유도체 (D)와 미쯔노부식 반응시켜 유형 E의 화합물을 수득한다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 단락에서의 반응식 1 내지 10에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00004
단계 1에서, X = O, S, 또는 CRaRa (여기서 Ra = H 또는 알킬)이고; Y = CH2, S, 또는 결합이고; W = CH2 또는 결합인 유형 A의 케톤을 비-친핵성 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 탈양성자화시킴으로써 알킬화시킬 수 있다. 그 후, 알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄으로 처리하여 유형 B의 화합물을 수득한다. 염기 및 알킬 할라이드의 당량수를 조작하여 모노- 또는 디-알킬화를 허용한다. 별법으로, 단계 1 없이 단계 2로 직접 진행할 수 있다 (R4 & R5= H). 유형 B의 화합물은 적절한 수소화물 공급원, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 처리시에, 유형 C의 알콜로 환원될 수 있다. 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 알콜 C를 이미다졸 유도체 (D), 바람직하게는 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 또는 메틸 4-이미다졸카르복실레이트와 미쯔노부식 반응시켜 유형 E의 에스테르를 수득한다. 이어서, 유형 E의 화합물의 에스테르 관능기를 표준 기술을 이용하여 추가로 조작시켜 추가의 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 히드록실로 환원시킬 수 있고, 이를 또한 추가로 조작하여 에테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 생성된 1차 히드록실을 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있으며, 상기 알데히드는 그리냐드 (Grignard) 추가, 위티그 (Wittig) 올레핀화, 환원성 아미노화 및 디플루오로화와 같은 추가의 조작을 허용한다. 또한, 처음의 에스테르를 표준 조건을 이용하여 트랜스에스테르화, 사포닌화 또는 아미드 형성시킬 수 있다. 추가로, Y = S인 경우, 아세트산의 존재하에 F를 적절한 산화제, 바람직하게는 과산화수소로 처리하여 상응하는 술폭시드 및 술폰을 수득할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00005
단계 1에서, 유형 C의 알콜을 아세토니트릴 중에서 환류에서 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리하여 유형 F의 일-치환 이미다졸을 수득한다.
Figure 112009043448163-PCT00006
단계 1에서, 유형 G의 디-케톤을 셀라이트 (Celite; 등록상표) 상에 흡착된 비-친핵성 염기, 바람직하게는 플루오르화칼륨 및 알킬 할라이드, 바람직하게는 요오도메탄의 작용으로 알킬화시켜 유형 H의 화합물을 수득한다. 단계 2는 알콜 촉매, 바람직하게는 에탄올의 존재하에 환류에서 적절한 용매, 바람직하게는 클로로벤젠 중에서 적합한 플루오로화 시약, 바람직하게는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST)의 사용을 통해 카르보닐 중 하나를 디플루오로화시켜 I을 수득하는 것을 포함한다. 유형 I의 화합물을 적절한 수소화물 공급원, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 처리하여 유형 J의 알콜 (단계 3)로 환원시킨다. 알콜 J를 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디-t-부틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 이미다졸 에스테르 (D)와 미쯔노부식 반응시켜 유형 K의 에스테르를 수득한다. 이어서, 표준 기술을 이용하여 유형 K의 화합물의 에스테르 관능성을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 히드록실로 환원시킬 수 있고, 이를 또한 추가로 조작하여 에테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 생성된 1차 히드록실을 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있으며, 상기 알데히드는 그리냐드 추가, 위티그 올레핀화, 환원성 아미노화 및 디플루오로화와 같은 추가의 조작을 허용한다. 또한, 처음의 에스테르를 표준 조건을 이용하여 트랜스에스테르화, 사포닌화 또는 아미드 형성시킬 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00007
단계 1에서, 유형 L의 페닐 술폰을 적절한 유기리튬 시약, 바람직하게는 n-부틸 리튬으로 처리하여 디-리튬화시킨다. 생성된 2가 음이온을 메틸 클로로포르메이트로 트랩시켜 케토-술폰 M을 수득한다. 단계 2는 케톤을 적절한 수소화물 공급원, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 유형 N의 알콜을 수득하는 것을 포함한다. 알콜 N을 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디-t-부틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 이미다졸 에스테르 (D)와 미쯔노부식 반응시켜 에스테르 O를 수득한다. 이어서, 표준 기술을 이용하여 유형 O의 화합물의 에스테르 관능성을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 히드록실로 환원시킬 수 있고, 이를 또한 추가로 조작하여 에 테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 생성된 1차 히드록실을 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있으며, 상기 알데히드는 그리냐드 추가, 위티그 올레핀화, 환원성 아미노화 및 디플루오로화와 같은 추가의 조작을 허용한다. 또한, 처음의 에스테르를 표준 조건을 이용하여 트랜스에스테르화, 사포닌화 또는 아미드 형성시킬 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00008
화합물 H (반응식 3)에서 출발하여, 적절한 공급원 및 수당량의 수소화물, 바람직하게는 0.3 당량의 수소화붕소나트륨을 이용하여 일-환원시켜 유형 P의 알콜을 수득한다. 알콜 P를 트리페닐포스핀 및 적절한 아조디카르복실레이트, 예를 들어 디-t-부틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 이미다졸 에스테르 (D)와 미쯔노부 식 반응시켜 유형 Q의 에스테르를 수득한다 (단계 2). 이어서, 표준 기술을 이용하여 유형 Q의 화합물의 에스테르 관능성을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 표준 조건을 이용하여 트랜스에스테르화, 사포닌화 또는 아미드 형성시킬 수 있다. 또한, 유형 Q의 화합물을 표준 축합 조건 하에서 다양한 히드록실아민 및 아민으로 처리하여 케톤 관능기를 옥심 및 이민 유사체로 전환시킨다. 별법으로, 유형 Q의 에스테르에서 적절한 수소화물 공급원, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬의 사용을 통해 에스테르 및 케톤 관능성의 비스-환원 (단계 3)을 진행할 수 있다. 단계 4는 이미다졸의 존재하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드의 사용을 통한 적절한 보호기, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 에테르의 사용을 통한 생성된 1차 히드록실의 화학선택적 보호를 포함한다. 이어서, 생성된 알콜 S를 바람직하게는 산화망간(IV)으로 산화시켜 유형 T의 케톤을 수득할 수 있다. 단계 6은 바람직하게는 디옥산 중 염산으로의 처리를 통해 1차 히드록실을 탈보호시켜 유형 U의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 별법으로, 유형 U의 케톤을 표준 축합 조건 하에서 다양한 히드록실아민 및 아민으로 처리한 후, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호시켜 U의 옥심 및 이민 유사체로의 접근을 허용할 수 있다. 이어서, 또한, 표준 기술을 이용하여 유형 U의 화합물의 1차 히드록실을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 히드록실을 알킬화시켜 에테르를 수득할 수 있다. 또한, 히드록실을 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있으며, 상기 알데히드는 그리냐드 추가, 위티그 올레핀화, 환원성 아미노화 및 디플루오로화와 같은 추가의 조작을 허용한다.
Figure 112009043448163-PCT00009
유형 E의 화합물을 과량의 그리냐드 시약, 바람직하게는 단쇄 알킬마그네슘 할라이드로 처리하여 유형 V의 알콜을 수득할 수 있다. 또한, 표준 기술을 이용하여 유형 V의 화합물의 히드록실을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있고, 예를 들어 히드록실을 알킬화하여 에테르를 수득할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00010
단계 1에서, 유형 E의 에스테르를 수소화물 공급원, 바람직하게는 LiAlH4로 처리하여 유형 W의 알콜을 수득할 수 있다. 원한다면, 생성된 히드록실을 이후에 표준 기술을 이용하여 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있고; 예를 들면, 단계 2에서, 히드록실을 적절한 염기, 바람직하게는 NaH로 탈양성자화하고, 알킬 할라이드로 처리하여 유형 X의 에테르를 수득할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00011
단계 1에서, 유형 W의 알콜 (반응식 7)을 적합한 산화제, 바람직하게는 산화망간(IV)의 사용을 통해 유형 Y의 알데히드로 산화시킬 수 있다. 그리냐드 시약, 바람직하게는 단쇄 알킬마그네슘 할라이드로 처리하여, 유형 Y의 알데히드를 유형 Z의 2차 알콜로 전환시킬 수 있다. 또한, 이어서, 표준 기술을 이용하여 유형 Z의 화합물의 히드록실을 추가로 조작하여 추가의 유사체를 제조할 수 있고, 예를 들어 히드록실을 알킬화하여 에테르를 수득할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00012
단계 1에서, 유형 Y의 알데히드를 바람직하게는 문헌 [Marynoff, B. E.; Reitz, Al. B. Chemical Reviews, 1989, 89, 863-927]에 기재된 바와 같은 위티그 반응 및 그의 통상적인 변형법을 사용함으로써 올레핀화하여 유형 AA의 올레핀을 수득할 수 있다. 원한다면, 단계 1에서 생성된 올레핀을, 바람직하게는 탄소상 팔라듐 및 수소 분위기를 사용하여 수소화시켜 (단계 2) 유형 BB의 화합물을 수득 할 수 있다.
Figure 112009043448163-PCT00013
유형 Y의 알데히드를 승온에서 플루오로화제, 바람직하게는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST)로 처리하여 상응하는 디플루오로 유도체 (CC)로 전환시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 라세미 혼합물의 분할 방법에 의해, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 키랄 고정 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 제조 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 온화한 조건 하에 분자 골격이 파괴되거나 여타 원치않는 부반응이 발생하지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기로 전환시킬 수 있는 것들이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변형을 수행하기 위해 이용되는 조 건 하에 반응 성분들과의 원치않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 알려져 있으며, 보호될 관능기 (히드록시 기, 아미노 기 등)의 성질, 치환기가 그 일부를 형성하는 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
상기 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 여타 작용물질 각각의 존재 또는 부재 하에 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 그와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 예시를 위해 첨부된 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형 (그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 동일계에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용됨)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는, 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및, 원한다면
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 (backing) 요소, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어 (barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.
국소 적용 (예를 들어, 피부 및 안구로의 적용)에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형도 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 특정 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 저-수분함유 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 무수 상태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감 소시키는 1종 이상의 물질을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용물질 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나, 1종 이상의 치료제와 함께 (예를 들어, 각각 당업계에 보고된 치료 유효 용량으로) 함유한다. 이러한 치료제에는 다음 군으로부터 선택된 적어도 1종 또는 2종 또는 그 이상이 포함된다:
(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(iv) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(v) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(vi) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(vii) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(viii) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(ix) ApoA-I 모방체;
(x) 항당뇨병제;
(xi) 비만감소제;
(xii) 알도스테론 수용체 차단제;
(xiii) 엔도텔린 수용체 차단제;
(xiv) CETP 억제제;
(xv) Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제;
(xvi) 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제;
(xvii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 및
(xviii) 수축촉진제 (inotropic agent).
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 아형에는 결합하지만 수용체의 활성화를 유발하지 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. 이들 길항제는 AT1 수용체의 억제로 인해, 예를 들어 항고혈압제로서 사용될 수 있거나 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함되고, 비-펩티드성 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄 (valsartan), 로사르탄 (losartan), 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 화학식
Figure 112009043448163-PCT00014
의 화합물 (명칭: E- 1477), 화학식
Figure 112009043448163-PCT00015
의 화합물 (명칭: SC-52458) 및 화학식
Figure 112009043448163-PCT00016
의 화합물 (명칭: ZD-8731)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되는 작용제이고, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제로도 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤 수준을 비롯한 지질 수준을 저하시키는 데 사용될 수 있는 활성 물질인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 콤팍틴 (compactin), 달바스타틴 (dalvastatin), 디히드로콤팍틴 (dihydrocompactin), 플루인도스타틴 (fluindostatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 리바스타틴 (rivastatin), 심바스타틴 (simvastatin) 및 벨로스타틴 (velostatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되는 작용제이고, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 이른바 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 지칭됨)로 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 효과적인 변형법이고, 이에 따라 울혈성 심부전의 치료를 위한 치유적 방법이 가능해진다.
ACE 억제제 군에는 다양한 구조적 특징부를 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, 알라세프릴 (alacepril), 베나제프릴 (benazepril), 베나제프릴레이트 (benazeprilat), 캅토프릴 (captopril), 세로나프릴 (ceronapril), 실라자프릴 (cilazapril), 델라프릴 (delapril), 에날라프릴 (enalapril), 에나프릴레이트 (enaprilat), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모벨토프릴 (moveltopril), 페린도프릴 (perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril), 테모카프릴 (temocapril) 및 트란돌라프릴 (trandolapril)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이고, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.
CCB 군에는 본질적으로, 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예를 들어 딜티아 젬형 및 베라파밀형 CCB가 포함된다.
상기 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는, 암로디핀 (amlodipine), 펠로디핀 (felodipine), 리오시딘 (ryosidine), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nofedipine), 니굴디핀 (niguldipine), 닐루디핀 (niludipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine) 및 니발디핀 (nivaldipine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 DHP 대표물질이고, 바람직하게는 플루나리진 (flunarizine), 프레닐아민 (prenylamine), 딜티아젬 (diltiazem), 펜딜린 (fendiline), 갈로파밀 (gallopamil), 미베프라딜 (mibefradil), 아니파밀 (anipamil), 티아파밀 (tiapamil) 및 베라파밀 (verapamil)로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물질 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이다. 상기 모든 CCB는, 예를 들어 항고혈압성, 항협심증성 또는 항부정맥성 약물로서 치료적으로 사용된다.
바람직한 CCB에는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 (예를 들어, 특정 CCB에 따라) 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표물질은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드이다.
바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는 예를 들어, 오마파트릴레이트 (omapatrilate) (EP 629627 참조), 파시도트릴 (fasidotril) 또는 파시도트릴레이트 (fasidotrilate), 또는 적절한 경우에 그의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는 예를 들어, 보센탄 (bosentan) (EP 526708 A 참조) 및 테조센탄 (tezosentan) (WO 96/19459 참조), 또는 각 경우에서 그의 제약상 허용되는 염이다.
적합한 레닌 억제제는 여러가지 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 디테키렌 (ditekiren) (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-α-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (terlakiren) (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (zankiren) (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-α-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각 경우에서 이들의 염산염, SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델 (Speedel)에 의해 개발됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 레닌 억제제로는 하기 화학식 A의 RO 66-1132 및 하기 화학식 B의 RO 66-1168, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
Figure 112009043448163-PCT00017
Figure 112009043448163-PCT00018
특히, 본 발명은 하기 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 레닌 억제제에 관한 것이다.
Figure 112009043448163-PCT00019
상기 식에서, R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1-6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디 알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1-6알킬, H2N-C(O)-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
알킬로서의 R1은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
할로겐알킬로서의 R1은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
알콕시로서의 R1 및 R2는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
알콕시알킬로서의 R1은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메 틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시로서의 R1은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.
바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이고, R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. R1이 3-메톡시프로필옥시이고, R2가 메톡시인 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하다.
분지형 알킬로서의 R3 및 R4는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 i-프로필, i-부틸, t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지형 이성질체가 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R3 및 R4는 각 경우에서 i-프로필이다.
시클로알킬로서의 R5는 바람직하게는 3 내지 8개, 특히 바람직하게는 3 또는 5개의 고리-탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형 알킬 형태일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 본원에서 상기 열거되어 있다. 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 바람직하다.
C1 - 6히드록시알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이 있다.
C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.
C1 - 6아미노알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이 있다.
C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C1 - 4알킬 기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.
HO(O)C-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.
C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.
H2N-C(O)-C1 - 6알킬로서의 R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 예로는 카르브아미도메틸, 2- 카르브아미도에틸, 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르브아미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르브아미도부틸, 3-카르브아미도-2-메틸프로필, 3-카르브아미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르브아미도-3-에틸프로필, 3-카르브아미도-2,2-디메틸프로필, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르브아미도펜틸, 4-카르브아미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이 있다. 바람직하게는, R5는 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸이다.
따라서, 하기 화학식 D를 갖는 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 (화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되며, 알리스키렌 (aliskiren)으로도 알려져 있음)이 바람직하다.
Figure 112009043448163-PCT00020
상기 식에서, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
구체적으로 정의되지 않는다면, "알리스키렌"이란 용어는 그의 유리 염기 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.
이뇨제는, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.
ApoA-I 모방체는, 예를 들어 D4F 펩티드, 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 펩티드이다.
항당뇨병제는 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 특성을 갖는 활성 성분인 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 인슐린 분비 증진제의 예는 비구아니드 유도체, 예를 들어 메트포르민, 또는 적절한 경우에는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 염산염이다. 여타 인슐린 분비 증진제로는 술포닐우레아 (SU), 특히 세포막에서 SU 수용체를 통해 인슐린 분비 신호를 전달하여 췌장 β-세포로부터 인슐린 분비를 촉진하는 것들, 예를 들어 톨부타미드 (tolbutamide); 클로르프로파미드 (chlorpropamide); 톨라자미드 (tolazamide); 아세토헥사미드 (acetohexamide); 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드 (glycopyramide)); 글리벤클라미드 (glibenclamide) (글리부리드 (glyburide)); 글리클라지드 (gliclazide); 1-부틸-3-메타닐릴우레아; 카르부타미드 (carbutamide); 글리보누리드 (glibonuride); 글리피지드 (glipizide); 글리퀴돈 (gliquidone); 글리속세피드 (glisoxepid); 글리부티아졸 (glybuthiazole); 글리부졸 (glibuzole); 글리헥사미드 (glyhexamide); 글리미딘 (glymidine); 글리피나미드 (glypinamide); 펜부타미드 (phenbutamide); 및 톨릴시클라미드 (tolylcyclamide) 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (이에 제한되지는 않음)이 포함 된다.
또한, 인슐린 분비 증진제는 단기-작용 인슐린 분비 증진제, 예컨대 화학식
Figure 112009043448163-PCT00021
의 페닐알라닌 유도체 나테글리니드 (nateglinide) [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실-카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조), 및 레파글리니드 (repaglinide) [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산]을 포함한다. 레파글리니드는 EP 589874, EP 147850 A2, 특히 제61면의 실시예 11, 및 EP 207331 A1에 개시되어 있다. 레파글리니드는 시판되는 형태, 예를 들어 노보놈 (NovoNorm; 상표명) 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 이수화물 (미티글리니드 (mitiglinide) - EP 507534 참조); 및 신세대 SU의 대표적인 물질, 예를 들어 글리메피리드 (glimepiride) (EP 31058 참조) 및 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, "나테글리니드"란 용어는 EP 0526171 B1 또는 US 5,488,510에 각각 개시된 바와 같은 결정 변체 (이들 문헌의 대상 물질은, 특히 결정 변체의 확인, 제작 및 특성 분석과 관련하여 본 출원에 포함됨), 특히 상기 미국 특허의 특허청구범위 제8항 내지 제10항의 대상 물질 (H형 결정 변체로 지칭됨) 및 EP 196222 B1의 B형 결정 변체에 상응하는 참조 물질 (상기 문헌의 대상 물질은, 특히 결정 변체의 확인, 제작 및 특성 분석과 관련하여 본 출원에 포함됨)을 포함한다. 본 발명의 경우, 바람직하게는 B형 또는 H형, 보다 바람직하게는 H형이 사용된다. 나테글리니드는 시판되는 형태, 예를 들어 스탈 릭스 (STARLIX, 상표명)로 투여될 수 있다.
마찬가지로, 인슐린 분비 증진제는 장기 작용성 인슐린 분비 증진제인 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응이 단축된다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 영향을 미친다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에서, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에서, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 문헌에 대한 거명에 의해 본 출원에 포함된다. WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 각각 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비 자극성 단백질이다.
본원에서 사용된 "GLP-1 효능제"란 용어는 특히, US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al., in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 의미한다. 특히, 용어 "GLP-1 효능제"는 GLP-1(7-37) [Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기가 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 치환됨]과 같은 화합물 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37), 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4 (excendin-4)가 특히 바람직하다.
인슐린 민감성 증진제는 손상된 인슐린 수용체 기능을 회복시켜 인슐린 내성을 감소시키고, 결과적으로 인슐린 민감성을 증진시킨다.
적절한 인슐린 민감성 증진제는 예를 들어, 적절한 저혈당성 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존 (glitazone))이다.
적절한 글리타존은 예를 들어, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존 (englitazone)), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존 (darglitazone)), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존 (ciglitazone)), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4- [2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐)-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존 (rosiglitazone)), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존 (pioglitazone)), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존 (troglitazone)), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤즈옥사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)이다. 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존이 바람직하다.
여타 항당뇨병제로는, 인슐린 신호전달 경로 조절제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨병성 비-소분자 모방 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 간 글루코스 생성의 조절 이상에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-BPase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키 나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 공복 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; β-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨병성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예를 들어 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; β-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨 (miglitol); 및 α2-아드레날린 작용성 길항제가 포함되고, 여기서 활성 성분은 각 경우에서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다.
비만감소제로는 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 (orlistat) 및 식욕 억제제, 예를 들어 시부트라민 (sibutramine), 펜테르민 (phentermine)이 포함된다.
알도스테론 수용체 차단제로는 스피로노락톤 (spironolactone) 및 에플레레논 (eplerenone)이 포함된다.
엔도텔린 수용체 차단제로는 보센탄 (bosentan) 등이 포함된다.
CETP 억제제는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP)에 의해 매개되는, HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 수송을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호 참조). CETP 억제제로는 미국 특허 제6,140,343호 및 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 것들이 포함된다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제로는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브 (torcetrapib)로도 알려져 있음)와 같은 화합물이 포함된다. 미국 특허 제6,723,752호에도 CETP 억제제가 기재되어 있으며, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 비롯한 다수의 CETP 억제제가 포함된다. 또한, CETP 억제제로는 미국 특허 출원 제10/807,838호 (2004년 3월 23일 출원)에 기재된 것들이 포함된다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있으며, 콜레스테릴 에스테르의 특정 CETP-억제성 로세노놀락톤 (rosenonolactone) 유도체 및 포스페이트-함유 유사체가 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있다. 또한, CETP 억제제로는 WO 2000/017165, WO 2005/095409 및 WO 2005/097806에 개시된 것들이 포함된다.
Na_K-ATPase 억제제는 세포막을 통한 Na 및 K 교환을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제제는 예를 들어 디곡신 (digoxin)일 수 있다.
β-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 에스몰롤 (esmolol), 특히 그의 염산염; 아세부톨롤 (acebutolol) (미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 알프레놀롤 (alprenolol) (네덜란드 특허 출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아모술랄롤 (amosulalol) (미국 특허 제 4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (arotinolol) (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아테놀롤 (atenolol) (미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베푸놀롤 (befunolol) (미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베탁솔롤 (betaxolol) (미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 베반톨롤 (bevantolol) (미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 비소프롤롤 (bisoprolol) (미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 보핀돌롤 (bopindolol) (미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부쿠몰롤 (bucumolol) (미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부페톨롤 (bufetolol) (미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부푸랄롤 (bufuralol) (미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부니트롤롤 (bunitrolol) (미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부프란돌롤 (buprandolol) (미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부티리딘 (butiridine) 히드로클로라이드 (프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 부토필롤롤 (butofilolol) (미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카라졸롤 (carazolol) (독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르테올롤 (carteolol) (미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 카르베딜롤 (carvedilol) (미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조 될 수 있음); 셀리프롤롤 (celiprolol) (미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 세타몰롤 (cetamolol) (미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 클로라놀롤 (cloranolol) (독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 딜레발롤 (dilevalol) (문헌 [Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 에파놀롤 (epanolol) (유럽 특허 공개 출원 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인데놀롤 (indenolol) (미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베탈롤 (labetalol) (미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 레보부놀롤 (levobunolol) (미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메핀돌롤 (mepindolol) (문헌 [Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메티프라놀롤 (metipranolol) (체코슬로바키아 특허 출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 메토프롤롤 (metoprolol) (미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 모프롤롤 (moprolol) (미국 특허 제3,501,7691호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나돌롤 (nadolol) (미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나독솔롤 (nadoxolol) (미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 네비발롤 (nebivalol) (미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니프라딜롤 (nipradilol) (미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 옥스프레놀롤 (oxprenolol) (영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 퍼 부톨롤 (perbutolol) (미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 핀돌롤 (pindoloL) (스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프락톨롤 (practolol) (미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로네탈롤 (pronethalol) (영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프로프라놀롤 (propranolol) (미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 소탈롤 (sotalol) (문헌 [Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 수피날롤 (sufinalol) (독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탈린돌 (talindol) (미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 테르타톨롤 (tertatolol) (미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 틸리솔롤 (tilisolol) (미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 티몰롤 (timolol) (미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨리프롤롤 (toliprolol) (미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 크시베놀롤 (xibenolol) (미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
알파-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 아모술랄롤 (amosulalol) (미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 아로티놀롤 (arotinolol) (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 다피프라졸 (dapiprazole) (미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 독사조신 (doxazosin) (미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 펜스피리드 (fenspiride) (미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 인도라민 (indoramin) (미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 라베톨롤 (labetolol) (상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 나프토피딜 (naftopidil) (미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 니세르골린 (nicergoline) (미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 프라조신 (prazosin) (미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 탐술로신 (tamsulosin) (미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 톨라졸린 (tolazoline) (미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 트리마조신 (trimazosin) (미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있음); 및 요힘빈 (yohimbine) (당업자에게 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리될 수 있음)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
나트륨이뇨 (natriuretic) 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 뇌-유래 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 및 C형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP)를 포함하는 펩티드 부류를 구성한다. 나트륨이뇨 펩티드는 혈관확장, 나트륨이뇨, 이뇨, 알도스테론 방출의 감소, 세포 성장의 감소, 및 교감 신경계 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 계의 억제 (혈압 및 나트륨과 물의 균형의 조절에 관여함을 나타냄)에 영향을 미친다. 중성 엔도펩티다제 24.11 (NEP) 억제제는 나트륨이뇨 펩티드의 분해를 방해하고, 여러 심혈관 장애의 관리에 잠재적으로 유익한 약리학적 작용을 도출한다. 상기 조합에 유용한 NEP 억제제는 칸독사트릴 (candoxatril), 시노르판 (sinorphan), SCH 34826 및 SCH 42495로 대표되는 군으로부터 선택된 작용물질이다.
수축촉진제는 디곡신, 디지톡신 (digitoxin), 디지탈리스 (digitalis), 도부타민 (dobutamine), 도파민 (dopamine), 에피네프린 (epinephrine), 밀리논 (milrinone), 암리논 (amrinone) 및 노르에피네프린 (norepinephrine) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시적으로 또는 다른 활성 성분의 투여 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여할 수 있다.
또한, 상기 기재된 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 또는 3종 또는 그 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 독립적으로 제제화된 2종 또는 3종 또는 그 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 이상의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물들이 독립적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 2종 또는 3종 또는 그 이상의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
또한, 화합물-약물 조합이, 상기 조합이 너무 넓은 시간 간격으로 독립적으로 사용되어 치료 효능에 대한 상호적 효과 (상승적 효과가 특히 바람직함)가 발견될 수 없는 때의 효과를 능가하는 공동 치료 효과를 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 또는 셋 또는 그 이상을 조합할 수 있다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;
- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 알도스테론 신타제와 연관되거나 알도스테론 신타제의 억제에 대해 반응하거나 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- CYP11B1에 의해 매개되거나 CYP11B1와 연관되거나 CYP11B1의 억제에 대해 반응하거나 CYP11B1의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 쿠싱 증후군, 과도한 CYP11B1 수준, 이소성 ACTH 증후군, 부신피질 질량의 변화, 원발성 색소 결절성 부신피질 질환 (PPNAD), 카니 컴플렉스 (CNC), 거식증, 만성 알콜 중독, 니코틴 또는 코카인 금단 증후군, 외상후 스트레스 증후군, 졸중후 인지 손상, 및 코르티솔-유도 미네랄로코르티코이드 과잉 등으로부터 선택된 장애, 질환 또는 상태의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도
를 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 또는 1 내지 250 mg, 또는 1 내지 200 mg 또는 1 내지 100 mg의 활성 성분의 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종류, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 표본을 이용한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관 내에서 적용될 수 있고, 소화관내, 비경구, 유리하게는 정맥내, 동맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 잘 알려져 있는 하기 시험관내 및 생체내 방법에 따라 평가될 수 있다. 문헌 [Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094]를 참조한다. 본원에 인용된 참고문헌은 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.
특히, 알도스테론 신타제 억제 활성은 시험관 내에서 다음과 같은 분석에 의해 측정될 수 있다.
인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection; 미국 버지니아주 매나서스 소재)으로부터 입수한다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100x), DMEM/F-12, 항생제/항진균제 (100x) 및 소 태아 혈청 (FCS)은 기브코 (Gibco; 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입한다. 항-마우스 PVT 섬광 근접 분석 (SPA) 비드 및 NBS 96웰 플레이트는 각각, 아머샴 (Amersham; 미국 뉴욕주 피스카타웨이 소재) 및 코닝 (Corning; 미국 매사추세츠주 액톤 소재)으로부터 입수한다. 솔리드 블랙 96웰 편평 바닥 플레이트는 코스타 (Costar; 미국 뉴욕주 코닝 소재)로부터 구입하였다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입한다. D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론은 퍼킨엘머 (PerkinElmer; 미국 매 사추세츠주 보스톤 소재)로부터 입수하였다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언시스 (BD Biosciences; 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재)의 제품이었다.
알도스테론 활성의 시험관내 측정을 위해, 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 NBS 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 ㎍ ITS/mL 및 1x 항생제/항진균제가 보충된 DMEM/F12를 함유하는 성장 배지 100 ㎕ 중 25,000개 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 시딩한다. 이를 5％ CO2/95％ 공기의 분위기 하에 37℃에서 3일간 배양한 후, 배지를 교체한다. 다음날, 세포를 100 ㎕의 DMEM/F12로 세정하고, 4중 웰에서 24시간 동안 37℃에서 1 μM Ang II 및 상이한 농도의 화합물을 함유하는 처치 배지 100 ㎕와 함께 인큐베이션한다. 마우스 항-알도스테론 모노클로날 항체를 이용하는 RIA에 의한 알도스테론 생성량을 측정하기 위해, 인큐베이션 말엽에 배지 50 ㎕를 각 웰로부터 회수한다
또한, 알도스테론 활성의 측정은 96웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행할 수 있다. 각 시험 샘플을 0.1％ 트리톤 (Triton) X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유하는 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중의 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 0.3 ㎍의 항-알도스테론 항체와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다 (총 부피 200 ㎕). 이후, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후, 마이크로베타 (Microbeta) 플레이트 계수기에서 계수한다. 각 샘플에서의 알도스테론의 양을 공지된 양의 호르몬을 이용하여 생성한 표준 곡선과 비교하여 계산한다.
생체내 알도스테론 신타제 억제 활성은 다음과 같은 분석에 의해 측정될 수 있다.
시험 화합물 (즉, 잠재적 알도스테론 신타제 억제제)을 급성 속발성 고알도스테론혈증의 의식있는 (conscious) 래트 모델에서 생체내 프로파일링한다. 야생형 래트에 장기적 유치 동맥 및 정맥 캐뉼라 (테더/스위블 (tether/swivel) 시스템을 통해 체외 노출됨)를 설치한다. 걸을 수 있는 래트를 동물을 불안하게 하지 않으면서 혈액 샘플링 및 비경구 약물 투여를 허용하는 특수 우리에서 사육한다. 혈장중 알도스테론 농도 (PAC)를 1 내지 5 nM (약 200배)로 상승시키기에 충분한 수준으로 안지오텐신 II를 연속적으로 정맥내 주입한다. PAC 증가는 적어도 8 내지 9 시간 동안 안정한 수준으로 지속된다. 안지오텐신 II 주입 1 시간 후에 PAC가 항정-상태 수준으로 증가했을 때 시험 화합물을 (경구 위관영양법을 통해) 경구 투여하거나 또는 (동맥 카테터를 통해) 비경구 투여한다. 추후의 시험 작용제의 PAC 및 농도의 측정을 위해, 시험 작용제를 투여하기 전 및 투여 후 여러 시점 (24시간까지)에서 동맥 혈액 샘플을 수집한다. 이들 측정값으로부터, 다양한 파라미터, 예를 들어 1) 시험 작용제에 의한 PAC 감소의 발생 및 지속, 2) 시험 작용제의 약동학적 파라미터, 예를 들어 반감기, 제거율 (clearance), 분산 부피 및 경구 생체이용률, 3) 용량/PAC 반응, 용량/시험 작용제 농도, 및 시험 작용제 농도/PAC 반응 관련성 및 4) 시험작용제의 용량 및 농도에 따른 효력 및 효능이 유도될 수 있다. 성공적인 시험 화합물은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위 (i.a. 투여 또는 p.o. 투여)에서 용량 및 시간 의존적 방식으로 PAC를 감소시킨다.
시험관내 CYP11B1 억제 활성은 다음과 같은 분석에 의해 측정될 수 있다.
세포주 NCI-H295R은 부신피질 암종으로부터 최초로 단리되고, 스테로이드 호르몬의 자극가능한 분비 및 스테로이드 형성에 필수적인 효소의 존재를 통해 문헌에서 특성 분석되어 있다. 따라서, NCI-H295R 세포는 Cyp11B1 (스테로이드 11 p-히드록실라제)을 갖는다. 상기 세포는 영역이 미분화된 인간 태아 부신피질 세포의 생리학적 성질을 나타내지만, 성인 부신피질에서 표현형으로 구분되는 3가지 영역에서 형성되는 스테로이드 호르몬을 생성하는 능력을 갖는다.
NCI-H295R 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC, 미국 메릴랜드주 락빌 소재)를 75 cm2 세포 배양 용기 중의 울트로서 (Ultroser) SF 혈청 (소프라켐 (Soprachem), 프랑스 세르지-생-크리스토프 소재), 인슐린, 트랜스페린, 셀레나이트 (I-T-S, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스 (Becton Dickinson Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재) 및 항생제가 보충된 둘베코 변형 이글 햄 (Dulbeoco's Modified Eagle Ham) F-12 배지 (DME/F12)에서 37℃ 및 95％ 공기-5％ 이산화탄소 분위기 하에 배양한다. 이어서, 콜로니 형성을 위해 세포를 24웰 인큐베이션 용기로 옮긴다. 이들을 울트로서 SF 대신에 0.1％ 소 혈청이 보충된 DME/F12 배지에서 24시간 동안 배양한다. 세포 자극제의 존재 또는 부재 하에 0.1％ 소 혈청 알부민 및 시험 화합물이 보충된 DME/F12 배지에서 세포를 72시간 동안 배양함으로써 시험을 개시한다. 시험 물질을 0.2 nM 내지 20 mM의 농도 범위로 첨가한다. 사용될 수 있는 세포 자극제는 안지오텐신 11 (1D 또는 100 nM), 칼륨 이 온 (16 mM), 포르스콜린 (forskolin) (10 μM), 또는 상기 2종의 자극제의 조합물이다.
알도스테론, 코르티솔, 코르티코스테론 및 에스트라디올/에스트론이 배양 배지로 배출된 양은 시판중인 특이적 모노클로날 항체를 이용하여 제조사 지침에 따라 방사능면역분석법으로 검출 및 정량화할 수 있다.
특정 스테로이드 방출의 억제는 첨가된 시험 화합물에 의한 각 효소 억제 수준의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 용량-의존적 억제는 IC50에 의해 특성 분석되는 억제 플롯에 의해 계산된다.
데이타 가중치 없이 억제 플롯을 구성하기 위해 활성 시험 화합물의 IC50 값을 간단한 선형 회귀 분석에 의해 확인한다. 최소 자승법을 이용하여 4-파라미터 로지스틱 함수를 원 데이타 점에 피팅함으로써 억제 플롯을 계산한다. 4-파라미터 로지스틱 함수의 식은 다음과 같이 계산된다: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a [a = 최소 데이타 수준, b = 구배, c = ICED, d = 최대 데이타 수준, x = 억제제 농도].
Figure 112009043448163-PCT00022
Figure 112009043448163-PCT00023
Figure 112009043448163-PCT00024
약어
aq.: 수성
CDI: 1,1;-카르보닐디이미다졸
DAST: (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM: 디클로로메탄
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 수소화물
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOH: 에탄올
ESI: 전자분무 이온화
h: 시간
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HRMS: 고해상도 질량 분광법
IPA: 이소프로판올
IR: 적외선 분광법
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드
LAH: 수소화알루미늄리튬
LC-MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
min: 분
MS: 질량 분광법
NBS: N-브로모숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명
sat.: 포화
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
TBS: tert-부틸 디메틸실릴
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드
TLC: 박층 크로마토그래피
Tr: 트리틸
tr: 체류 시간
w/: 함유
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 기재한다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발 공정은 감압, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar) 하에 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세분석 및/또는 분광 분석, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다. 하기 실시예의 화합물들은 알도스테론 신타제에 대해 약 1 nM 내지 약 1000 nM 범위의 IC50 값을 갖고, 1 μM 농도에서 CYP11B1에 대해 약 10％ 내지 약 100％ 범위의 억제값(％)을 갖는 것으로 밝혀졌다.
일반적인 반응식 1에 대한 실시예
실시예 1
a) 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트
Figure 112009043448163-PCT00025
프로판-2-올 (60 mL) 중 이미다졸-4-카르복실산 (CAS# 1072-84-0, 3.0 g, 26.7 mmol)에 티오닐 클로라이드 (15.9 g, 13.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 환류시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 4 M 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 155.0 (M+H)+.
b) 3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00026
THF (30 mL) 중 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (601 mg, 3.9 mmol)의 용액에 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-올 (CAS# 35550-94-8, 487 mg, 3.0 mmol) (문헌 [Ollivier, R.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 952-960]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 첨가하고, 이어서 트리페닐포 스핀 (1.02 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (755 μL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, LC-MS 분석 결과가 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-올이 완전히 소비되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00027
이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
c) (R)- 및 (S)-3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 (ChiralPak) AD-H 컬 럼을 사용하여 키랄 HPLC (2.3:1 에탄올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 (R)-3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 12.1분) 및 (S)-3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 14.8분)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00028
Figure 112009043448163-PCT00029
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (15:85 에틸 아세테이트-헥산 이동상)에 의해 분할하여 (R)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 27.6분) 및 (S)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 14.9분)를 수득하였다.
3-인단-1-일-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00030
Figure 112009043448163-PCT00031
(R)- 및 (S)-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00032
Figure 112009043448163-PCT00033
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:9 이소프로판올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 (R)-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 14.2분) 및 (S)-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 17.8분)를 수득하였다.
3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00034
Figure 112009043448163-PCT00035
3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00036
Figure 112009043448163-PCT00037
3-이소티오크로만-4-일-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00038
Figure 112009043448163-PCT00039
실시예 2
a) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00040
THF (60 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톨 (CAS# 529-33-9, 1.00 g, 6.74 mmol) (문헌 [Ollivier, R.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 952-960]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에, 0℃에서 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 0.85 g, 6.74 mmol) 및 트리페닐포스핀을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.36 g, 6.74 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하였다. 16시간 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 의해 용리)에 의해 정제하여 부분 정제된 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 M 수성 HCl로 추출하였다. 수성층을 2 M 수성 NaOH에 의해 pH 약 9로 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 257.2 (M+H)+. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 이어서 과량의 HNO3-H2O 1:1 용액으로 처리하여 표제 화합물의 HNO3 염을 제조하였다. 농축시키고, 디에틸 에테르 및 메탄올과 함께 분쇄하여 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 질산 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00041
하기 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-3-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00042
Figure 112009043448163-PCT00043
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:9 이소프로판올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 LDD871 (tr = 10.6분) 및 LDD872 (tr = 12.2분)를 수득하였다.
3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00044
Figure 112009043448163-PCT00045
3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00046
Figure 112009043448163-PCT00047
3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00048
Figure 112009043448163-PCT00049
표제 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 2가지 거울상이성질체 (tr = 9.5분 및 tr = 15.0분)를 수득하였다.
실시예 3
a) 3-(5-플루오로-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00050
메탄올 (15 mL) 중 5-플루오로인다논 (CAS# 700-84-5, 0.942 g, 6.274 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.356 g, 9.411 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 2시간 후 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 휘발성 유기물질을 진공하에 제거하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 면전 (cotton plug)을 통해 여과하고, 농축시켜 5-플루오로-인단-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (10 mL) 중 5-플루오로-인단-1-올 (0.293 g, 1.925 mmol) 및 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 0.163 g, 1.290 mmol)의 용액에, 0℃에서 pMe2NPhP(Ph)2 (0.619 g, 1.925 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (94％, 0.414 g, 1.925 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 후에 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 추출하였다. 추출물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 4 M 수성 NaOH에 의해 pH를 약 9로 조정하였다. 염기성 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 면전을 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0 → 99:1 → 49:1로 용리)에 의해 정제하여 3-(5-플루오로-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 261.0 (M+H)+. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(5-플루오로-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00051
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(5-클로로-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00052
Figure 112009043448163-PCT00053
3-(5-시아노-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00054
Figure 112009043448163-PCT00055
시스- 및 트랜스-3-(2-페닐-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00056
실시예 3에 기재된 방법을 통하여 표제 화합물을 제조하기 위해 필요한 알콜인 2-페닐-인단-1-올 (CAS# 53786-92-8)은 문헌 [Christol, H.; et al. Bulletin de la Societe Chimique de France, 1960, 1696-1699]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112009043448163-PCT00057
실시예 4
a) 3-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00058
메탄올 (40 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 33892-75-0, 10 g, 5.67 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.579 g, 8.51 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 1.5시간 후 혼합물을 물 (75 mL)에 붓고, 휘발성 유기물질을 진공하에 제거하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 면전을 통해 여과하고, 농축시켜 5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (5 mL) 중 5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (0.150 g, 0.842 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.087 g, 0.564 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (0.221 g, 0.842 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (94％, 0.181 g, 0.842 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 2회 추출하였다. 수성상을 2 M 수성 NaOH에 의해 pH 약 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1에 의해 용리)에 의해 정제하여 3-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 315.1 (M+H)+. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00059
하기 화합물을 실시예 4와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00060
Figure 112009043448163-PCT00061
3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00062
Figure 112009043448163-PCT00063
3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복 실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00064
Figure 112009043448163-PCT00065
실시예 5
a) 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올
Figure 112009043448163-PCT00066
메탄올 (7 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 7-브로모-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 32281-97-3, 3.5 g, 0.015 mol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (1.47 g, 0.038 mol)을 한꺼번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 1.5시간 후에 혼합물을 물에 붓고, 휘발성 유기물질을 진공하에 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 면전을 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00067
b) 3-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복 실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00068
THF (20 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (2.5 g, 11.0 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (1.18 g, 7.66 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음 (2.33 g, 10.98 mmol))의 현탁액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 중량％, 4.01 g, 10.98 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고, 추가로 30분 후에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물에 의해 용리)에 의해 정제하여 3-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 363.02, 365.02 (M+H)+.
Figure 112009043448163-PCT00069
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실 산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00070
Figure 112009043448163-PCT00071
3-크로만-4-일-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00072
Figure 112009043448163-PCT00073
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:19 이소프로판올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 2가지 거울상이성질체 (tr = 12.7분 및 tr = 17.3분)를 수득하였다.
실시예 6
a) 7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올
Figure 112009043448163-PCT00074
DMF (6.5 mL) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (0.708 g, 3.11 mmol) (실시예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 시안화아연 (0.274 g, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 탈기 (evacuation)-질소 충진을 4회 수행하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.072 g, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 95℃로 가열한 다음, 물과 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00075
b) 3-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00076
THF (10 mL) 중 7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (0.298 g, 1.72 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.185 g, 1.204 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (0.451 g, 1.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (94％, 0.369 g, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물에 의해 용리)에 의해 정제하여 3-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 310.1 (M+H)+. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00077
실시예 7
a) 7-피롤리딘-1-일-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112009043448163-PCT00078
건조시킨 플라스크에 7-브로모-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 32281-97-3, 0.102 g, 0.454 mmol), 피롤리딘 (0.065 g, 0.909 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)-비페닐 (0.020 g, 0.067 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.087 g, 0.905 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)을 담았다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 3회 충진하였 다. Pd2(dba)3 (0.041 g, 0.045 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물에 의해 용리)에 의해 정제하여 7-피롤리딘-1-일-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00079
b) 3-(7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00080
메탄올 (20 mL) 중 7-피롤리딘-1-일-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (0.548 g, 2.55 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.241 g, 3.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-피롤리딘-1-일-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (10 mol) 중 7-피롤리딘-1-일-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올 (0.300 g, 1.382 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.149 g, 0.967 mmol) (실 시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (0.293 g, 1.382 mmol) 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 중량％, 0.505 g, 1.382 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물에 의해 용리)에 의해 정제하여 3-(7-피롤리딘-1-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00081
하기 화합물을 실시예 7과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00082
Figure 112009043448163-PCT00083
실시예 8
a) N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드
Figure 112009043448163-PCT00084
피리딘 (5 mL) 중 6-아미노-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 3470-53-9, 0.875 g, 5.44 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.83 g, 8.16 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00085
b) 3-(6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00086
메탄올 (20 mL) 중 N-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 (1.00 g, 4.94 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.50 g, 7.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (10 mL) 중 N-(5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 (0.553 g, 2.69 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.290 g, 1.88 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (1.415 g, 5.39 mmol) 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 중량％, 1.97 g, 5.39 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 혼합물에 의해 용리)에 의해 정제하여 3-(6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00087
d) (R)- 및 (S)-3-(6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (헥산-에탄올 17:3 이동상)에 의해 분할하여 (R)-3-(6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히 드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 12.8분) 및 (S)-3-(6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 33.4분)를 수득하였다.
실시예 9
a) 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112009043448163-PCT00088
THF (4 mL) 및 DMSO (4 mL) 중 (2-카르복시에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (CAS# 51114-94-4, 1.822 g, 4.256 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모벤즈알데히드 (CAS# 188813-02-7, 0.900 g, 4.256 mmol)의 현탁액에, 질소하에 NaH (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 0.34 g, 8.511 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 1 M 수성 중황산칼륨으로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에틸 아세테이트 (12 mL) 중 (E)-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-부트-3-엔산 (0.730 g, 2.536 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10 중량％, 0.270 g, 0.254 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 수소로 플러싱 (flush)하였다. 16시간 후, H2 분위기 (풍선 압력) 하에, 혼합물을 여과하고, 농축한 다음, 동일한 조건을 다시 적용하였다. 6시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-부티르산을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-부티르산 (0.625 g, 2.154 mmol) 및 DMF (0.0084 g, 0.108 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.558 g, 4.309 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온에서 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 재용해시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (0.402 g, 3.016 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 얼음물에 부었다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 면전을 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 19:1 → 9:1)에 의해 정제하여 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00089
b) 3-(7-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00090
메탄올 (8 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드 로-2H-나프탈렌-1-온 (0.290 g, 1.145 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.066 g, 1.718 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 2시간 후, 0℃에서 물 (30 mL)을 첨가하고, 휘발성 유기물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (6 mL) 중 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올 (0.280 g, 1.10 mmol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.121 g, 0.77 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (0.291 g, 1.10 mmol) 및 메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40％, 0.41 mL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 냉각조를 제거하고, 추가로 1시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 반-포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반-분취용 역상 HPLC (5 내지 100％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 포함))에 의해 정제하여 연황색 오일을 수득하였다. 순도를 높인 후, 3-(7-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00091
실시예 10
a) 2,2-디메틸-인단-1-올
Figure 112009043448163-PCT00092
메탄올 (200 mL) 중 2,2-디메틸-인단-1-온 (문헌 [Ranu, B. C.; Jana, U. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 6380-6386] (13.0 g, 81.3 mmol)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에, -20℃에서 NaBH4 (3.07 g, 81.3 mmol)를 첨가하였다. 출발 케톤을 완전히 소비 (TLC 분석에 의해 확인)한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:8)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-인단-1-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00093
b) 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00094
THF (160 mL) 중 2,2-디메틸-인단-1-올 (3.5 g, 21.6 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 4.1 g, 32.3 mmol) 및 트리페닐포스 핀 (9.09 g, 34.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (6.67 mL, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00095
이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 10과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-3-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00096
Figure 112009043448163-PCT00097
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:4 에틸 아세테이트-헥산 이동상)에 의해 분할하여 (R)-3-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 12.7분) 및 (S)-3-(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 14.8분)를 수득하였다.
3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00098
표제 화합물을, 반응식 1의 단계 3의 3H-이미다졸-4-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르를 사용하여 제조할 수 있었다. 이소프로판올 대신 옥세탄-3-올 (CAS# 7748-36-9)을 사용하여, 실시예 1의 a)에서 기재된 바와 같이 3H-이미다졸-4-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르를 제조할 수 있었다.
Figure 112009043448163-PCT00099
시스- 및 트랜스-3-[3-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-인단-1-일]-3H-이미다졸- 4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00100
실시예 10에 기재된 방법을 통하여 표제 화합물을 제조하기 위해 필요로 하는 케톤, 3-(4-메톡시-페닐)-인단-1-온 (CAS# 53786-92-8)을, 문헌 [Barltrop, J. A.; et al. Journal of the Chemical Society, 1956, 2928-2940]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112009043448163-PCT00101
시스- 또는 트랜스-3-[4-(4-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00102
실시예 10에 기재된 방법을 통하여 표제 화합물을 제조하기 위해 필요로 하 는 케톤, 4-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 120133-20-2)을, 문헌 [Murphy, W. S.; Kesra, A. Journal of Chemical Research Synopses, 1988, 10, 318-319]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112009043448163-PCT00103
실시예 11
a) 2,2-디메틸-벤조푸란-3-온
Figure 112009043448163-PCT00104
THF (25 mL) 중 NaH (600 mg, 15.0 mmol)의 60％ 오일 분산액의 불균질 용액에, -30℃에서 THF (10 mL) 중 벤조푸란-3-온 (CAS# 7169-34-8, 670 mg, 5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -30℃에서 20분 동안 교반하고, 이 시점에 요오도메탄 (0.93 mL, 15 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 2 N 수성 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:10)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-벤조푸란-3-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 163.0 (M+H)+.
b) 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-올
Figure 112009043448163-PCT00105
메탄올 (30 mL) 중 2,2-디메틸-벤조푸란-3-온 (1.58 g, 9.7 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH4 (0.36 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 다시 동량의 NaBH4 (0.36 g, 9.7 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물이 원리 부피의 약 3/4가 될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N 수성 HCl로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:8)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00106
c) 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00107
THF (20 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-올 (375 mg, 2.28 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 432 mg, 3.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀 (896 mg, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (787 mg, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL, 20 mmol)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, Na2CO3으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:5)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00108
실시예 12
a) 7-요오도-이소티오크로만-4-온
Figure 112009043448163-PCT00109
아세톤 (500 mL) 중 1-브로모메틸-3-요오도-벤젠 (CAS# 49617-83-6, 25.0 g, 84 mmol)의 용액에, 머캅토-아세트산 메틸 에스테르 (9.0 g, 85 mmol)를 첨가하고, 이어서 K2CO3 (15.2 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응물을 여과하고, 농축하였다. 이어서, (3-요오도-벤질술판-일)-아세트산 메틸 에스테르를 함유하는 생성된 잔류물을 메탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 메탄올 용액에 물 (100 mL) 및 수산화리튬 (6.0 g, 252 mmol)을 담았다. 출발 에스테르가 소비 (TLC 분석에 의해 확인)될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 3 N 수성 HCl을 첨가하여 반응물의 pH가 4 미만에 이르게 하였다. 이어서, 반응물이 원래 부피의 약 3/4가 될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3-요오도-벤질술판-일)-아세트산을 함유하는 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 클로로벤젠 (500 mL)에 용해시키고, P2O5 (64 g, 450 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 이어서, 용리액을 건조물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 0:1 → 1:5)에 의해 정제하여 7-요오도-이소티오크로만-4-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 308.0 (M+NH4)+.
b) 4-옥소-이소티오크로만-7-카르보니트릴
Figure 112009043448163-PCT00110
DMF (5 mL) 중 7-요오도-이소티오크로만-4-온 (290 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (117 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (124 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95℃로 3시간 동안 가열하고, 이 시점에 이를 실온으로 냉각시키고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 1:10 → 3:10)에 의해 정제하여 4-옥소-이소티오크로만-7-카르보니트릴을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 188.2 (M-H)-.
c) 4-히드록시-이소티오크로만-7-카르보니트릴
Figure 112009043448163-PCT00111
메탄올 (25 mL) 중 4-옥소-이소티오크로만-7-카르보니트릴 (830 mg, 4.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH4 (330 mg, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 1 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 반응물이 원래 부피의 약 반이 될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 4-히드록시-이소티오 크로만-7-카르보니트릴을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 192.1 (M+H)+.
d) 3-(7-시아노-이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00112
THF (20 mL) 중 4-히드록시-이소티오크로만-7-카르보니트릴 (630 mg, 3.3 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 460 mg, 3.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (909 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.66 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, LC-MS 분석 결과가 4-히드록시-이소티오크로만-7-카르보니트릴이 완전히 소비되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 3-(7-시아노-이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00113
이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(7-시아노-이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 13
a) 아세트산 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00114
THF (600 mL) 중의 오일 분산액 중 60％ NaH (20 g, 500 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 캐뉼라 (cannula)를 통해 THF (40 mL) 중 α-테트랄론 (24.8 g, 166.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 요오도메탄 (119 g, 833 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 후에 1 M 수성 중황산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 메탄올 (600 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (37.8 g, 262 mmol)을 다섯번에 나누어 20분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물로 희석한 다음, 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시 켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민 (50 g, 490 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (42 g, 408 mmol)을 담았다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 NaHSO4로 세척하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 오일을 증류 (0.2 torr에서 110℃)에 의해 정제하여 아세트산 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00115
b) 아세트산 2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00116
1,2-디클로로에탄 (7 mL) 중 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르 (380 mg, 1.71 mmol)의 용액에 디로듐 (II) 테트라키스(카프로락탐) [Rh2(cap)4, CAS# 138984-26-6] (15 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 이어서 t-부틸 히드로퍼옥시드 [TBHP]의 5.5 M 데칸 용액 (3.1 mL, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에 두었다. 4시간 후, 반응물에 추가의 Rh2(cap)4 (7.5 mg, 0.008 mmol) 및 TBHP (1.55 mL, 8.53 mmol)를 담았다. 40℃에서 추가로 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 다시 Rh2(cap)4 (7.5 mg, 0.008 mmol) 및 TBHP (1.55 mL, 8.53 mmol)를 담았다. 총 48시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 1.6 M 수성 FeSO4로 처리하고, 생성된 2상 (biphasic) 용액을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 층을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 1:9 → 1:4)에 의해 정제하여 아세트산 2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00117
c) 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112009043448163-PCT00118
메탄올 (50 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 아세트산 2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르 (4.03 g, 16.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.33 g, 16.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 수성상을 디클로로메탄으로 역-추출한 다음, 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00119
d) 3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00120
THF (80 mL) 중 4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (2.87 g, 13.88 mmol) 및 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 1.25 g, 9.72 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (3.68 g, 13.88 mmol) 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40％, 5.14 mL, 13.88 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 15시간 후, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 1 M 수성 HCl (40 mL 분량)로 5회 추출하였다. 산성인 수성상을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 4 M 수성 NaOH에 의해 pH를 약 12로 조정하였다. 이어서, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 49:1)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-4-옥소- 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00121
e) (R)- 및 (S)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (7:3 헥산:시약 알코올)에 의해 분할하여 (R)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 14.7분) 및 (S)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 20.9분)를 수득하였다.
실시예 14
a) 7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온
Figure 112009043448163-PCT00122
THF (20 mL) 중 7-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 6836-19-7, 2.00 g, 11.24 mmol)의 용액을, 0℃에서 질소하에 THF (60 mL) 중 NaH (60％, 1.35 g, 33.71 mmol)의 현탁액에 캐뉼라를 통해 첨가하. 45분 후, 0℃에서 요오도메탄 (8.05 g, 56.18 mmol)을 적가하고, 냉각조를 제거하였다. 19시간 후, 혼합물을 1 M 수성 중황산나트륨으로 켄칭한 다음, 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 97:3)에 의해 정제하여 7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00123
b) 아세트산 7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00124
메탄올 (15 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (1.42 g, 6.81 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.04 g, 27.25 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 15분 후, 물을 첨가하고, 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-올 (1.40 g, 6.52 mmol) 및 DMAP (0.16 g, 1.30 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.99 g, 19.55 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.68 g, 16.29 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 중황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아세트산 7-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
디클로로메탄 (2 mL) 중 7-메톡시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르 (0.108 g, 0.426 mmol)의 용액에 산화크롬 (VI) (0.022 g, 0.213 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 산화크롬 (VI)이 용해될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. TBHP (데칸 중 5 내지 6 M, 0.45 mL, 2.25 내지 2.7 mmol)를 첨가하고, 65시간 후에, 추가 분량의 TBHP (데칸 중 5 내지 6 M, 0.45 mL, 2.25 내지 2.7 mmol)를 첨가하였다. 추가로 7시간 후, CrO3 (0.022 g, 0.213 mmol)을 첨가하였다. 추가로 16시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 9:1 → 4:1에 의해 용리)에 의해 정제하여 아세트산 7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00125
c) 3-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00126
디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 아세트산 7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 에스테르 (0.94 g, 3.44 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.48 g, 3.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물과 염수로 2회 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 1회 역-추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-메톡시-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (20 mL) 중 6-메톡시-4-히드록시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (0.75 g, 3.28 mmol), 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (0.36 g, 2.30 mmol) (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에, 0℃에서 트리페닐포스핀 (0.87 g, 3.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40％, 1.2 mL, 3.28 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 16시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 반-포화 염수로 2회 세척하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl (20 mL 분량)로 5회 추출하였다. 이어서, 산성인 수성상을 0℃로 냉 각시키고, 0℃에서 2 M 수성 NaOH에 의해 pH를 약 9로 조정하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1 → 49:1)에 의해 정제하여 3-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 357.1 (M+H)+. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00127
일반적인 반응식 2에 대한 실시예
실시예 15
a) (R)- 및 (S)-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00128
아세토니트릴 (5 mL) 중 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-올 (실시예 11 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (260 mg, 1.58 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (310 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 4:1)에 의해 정제하여 1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸을 수득하였다; HRMS: (ESI) m/z 215.1187 [(M+H)+: C13H14N2O에 대한 계산치: 215.1184]. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00129
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (9:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 LDA568 (tr = 13.0분) 및 LDA569 (tr = 15.0분)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00130
Figure 112009043448163-PCT00131
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:4 이소프로판올-헵탄)에 의해 분할하여 (R)-1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸 (tr = 13.7분) 및 (S)-1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸 (tr = 15.9분)을 수득하였다.
실시예 16
a) 1-티오크로만-4-일-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00132
무수 아세토니트릴 15 mL 중 티오크로만-4-올 (CAS# 40316-60-7, 320 mg, 2.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (320 mg, 2 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 1:9)에 의해 정제하여 1-티오크로만-4-일-1H-이미다졸을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00133
실시예 17
a) 2,2-디메틸-3-페닐술파닐-프로피온산
Figure 112009043448163-PCT00134
DMF (100 mL) 중 티오페놀 (5 g, 45 mmol)의 용액에 3-브로모-2,2-디메틸-프로피온산 (CAS# 2843-17-6, 3.98 g, 22 mmol) 및 플루오르화칼륨 (1.56 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 백색 침전물을 여과하고, 얼음물로 세척하였다. 이어서, 고체를 1 M 수성 NaOH에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 용액을 1 M HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 수집하여 2,2-디메틸-3-페닐술파닐-프로피온산을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00135
b) 3,3-디메틸-티오크로만-4-올
Figure 112009043448163-PCT00136
2,2-디메틸-3-페닐술파닐-프로피온산 (290 mg, 1.38 mmol) 및 이튼 시약 (Eaton's reagent) (7 mL)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 1 M 수성 NaOH를 첨가하여 염기성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 NaBH4 (82.6 mg, 2.18 mmol)를 담았다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 10％ 수성 HCl로 켄칭하고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:4)에 의해 정제하여 (3,3-디메틸-티오크로만-4-올)을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00137
c) 1-(3,3-디메틸-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00138
아세토니트릴 (15 mL) 중 3,3-디메틸-티오크로만-4-올 (675 mg, 3.5mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (845 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 농축하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:50)에 의해 정제하여 1-(3,3-디메틸-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00139
d) (R)- 및 (S)-1-(3,3-디메틸-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸
거울상이성질체를, 키랄팩 OD-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:9 에탄올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 (R)- 및 (S)-1-(3,3-디메틸-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸 (tr = 12.7분) 및 (R)- 및 (S)-1-(3,3-디메틸-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸 (tr = 14.9분)을 수득하였다.
일반적인 반응식 3에 대한 실시예
실시예 18
a) 2,2-디메틸-인단-1,3-디온
Figure 112009043448163-PCT00140
셀라이트 (등록상표) 상 플루오르화칼륨 [로딩: 50 중량％, 시그마-알드리치 코퍼레이션 (Sigma-Aldrich Co.)] (5.8 g, 약 50 mmol)을 135℃에서, 진공하에 (20 torr 미만), 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체를 실온으로 냉각시키고, 질소 분위기하에 두고, 이 시점에 아세토니트릴 (15 mL) 중 인단-1,3-디온 (CAS# 606-23-5, 1.46 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 요오도메탄 (1.8 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉 용기 중에서, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 용리액을 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:9)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-인단-1,3-디온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00141
b) 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00142
클로로벤젠 (3 mL) 중 2,2-디메틸-인단-1,3-디온 (770 mg, 4.42 mmol)의 용액에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (2.9 mL, 22.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 에탄올 (52 μL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이 시점에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00143
c) 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-올
Figure 112009043448163-PCT00144
에탄올 (15 mL) 중 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-온 (520 mg, 2.65 mmol)의 용액에 NaBH4 (100 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 건조물에 가깝게 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:6)에 의해 정제하여 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00145
d) 3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00146
THF (16 mL) 중 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-올 (388 mg, 1.96 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 370 mg, 2.94 mmol) 및 트리페닐포스핀 (770 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키 고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (670 mg, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 6시간 동안 교반한 다음, 40℃로 밤새 가열하였다. 다음날, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 N HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, Na2CO3으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:5)에 의해 정제하여 3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00147
일반적인 반응식 4에 대한 실시예
실시예 19
a) 2,2-디메틸-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1람다 * 6 * -벤조[b]티오펜-3-온
Figure 112009043448163-PCT00148
THF (60 mL) 중 (프로판-2-술포닐)-벤젠 (CAS# 4238-09-9) (문헌 [Cram, D. J. et al. Journal of the American Chemical Society, 1967, 89, 2072-2077]에 기 재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.18 g, 6.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 헥산 중 n-부틸 리튬 2.5 M 용액 (5.8 mL, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하고, 이 시점에 이를 -78℃로 재냉각시키고, 메틸클로로포르메이트 (0.74 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온이 되게하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1람다*6*-벤조[b]티오펜-3-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00149
b) 2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다 * 6 * -벤조[b]티오펜-3-올
Figure 112009043448163-PCT00150
에탄올 (30 mL) 중 2,2-디메틸-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1람다*6*-벤조[b]티오펜-3-온 (240 mg, 1.14 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaBH4 (43 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 건조물에 가깝게 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:0)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오펜-3-올을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 213 (M+H)+.
c) 3-(2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다 * 6 * -벤조[b]티오펜-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00151
THF (100 mL) 중 2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오펜-3-올 (3.1 g, 14.6 mmol)의 용액에, 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 2.76 g, 21.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.73 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (5.04 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL, 20 mmol)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, Na2CO3 으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 3:7)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[b]티오펜-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00152
하기 화합물을 실시예 19와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다 * 6 * -벤조[b]티오펜-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00153
Figure 112009043448163-PCT00154
거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (1:9 에탄올-헵탄 이동상)에 의해 분할하여 2가지 거울상이성질체 (tr = 15.2분 및 tr = 18.8분)을 수득하였다.
일반적인 반응식 5에 대한 실시예
실시예 20
a) 3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00155
에탄올 (80 mL) 중 2,2-디메틸-인단-1,3-디온 (실시예 18에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (430 mg, 2.47 mmol)의 용액에, -30℃에서 에탄올 (3 mL) 중 NaBH4 (29 mg, 0.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물이 실온에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 약 반이 될 때까지 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 수성층열 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:6)에 의해 정제하여 3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 177.0 (M+H)+.
b) 3-(2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테 르
Figure 112009043448163-PCT00156
THF (50 mL) 중 3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온 (2.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 1.72 g, 13.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.56 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (3.13 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL, 20 mmol)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, Na2CO3으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 3:7)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복 실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00157
실시예 21
a) 시스- 및 트랜스-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-올
Figure 112009043448163-PCT00158
THF (35 mL) 중 3-(2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.5 g, 5.3 mmol)의 용액에, 0℃에서 LiAlH4 (300 mg, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 0℃에서 9:1 THF/H2O (4.0 mL), 2 M 수성 NaOH (4.5 mL) 및 H2O (2.9 mL)를 연속적으로 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (30 mL)로 희석하였다. MgSO4 (4.2 g)를 첨가한 후, 불균질 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:9)에 의해 정제하여 3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-올의 약 5.5:1 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00159
b) 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-올
Figure 112009043448163-PCT00160
DMF (8 mL) 중 3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-올 (348 mg, 1.34 mmol)의 용액에, 이미다졸 (96 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -20℃로 냉각시켰다. 이어서, DMF (3 mL) 중 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (193 mg, 1.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 다음날 아침, 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-올을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 373.1 (M+H)+.
c) 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00161
1,4-디옥산 중 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-올 (372 mg, 1.0 mmol)의 용액에 산화망간 (IV) (1.74 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축시켜 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-온 (추가 정제 필요 없음)을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 371.1 (M+H) +.
d) (R)- 및 (S)-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00162
3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-온 (370 mg, 1 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추 출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00163
상기 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (85:15 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R)-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온 (tr = 13.6분) 및 (S)-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온 (tr = 15.7분)을 수득하였다.
일반적인 반응식 6에 대한 실시예
실시예 22
a) (R)- 및 (S)- 2-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올
Figure 112009043448163-PCT00164
THF (10 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 18에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (300 mg, 0.98 mmol)의 용액에, 0℃에서 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액 (1.63 mL, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 1시간 교반 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:5)에 의해 정제하여 2-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00165
상기 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (4:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R)-2-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올 (tr = 8.5분) 및 (S)- 2-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올 (tr = 11.0분)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 22와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
2-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올
Figure 112009043448163-PCT00166
(R)- 및 (S)-2-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올
Figure 112009043448163-PCT00168
Figure 112009043448163-PCT00169
상기 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 IA 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (9:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R)-2-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올 (tr = 6.5분) 및 (S)-2-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올 (tr = 8.8분)을 수득하였다.
3-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-펜탄-3-올
Figure 112009043448163-PCT00170
Figure 112009043448163-PCT00171
일반적인 반응식 7에 대한 실시예
실시예 23
a) [3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00172
THF (80 mL) 중 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.2 g, 8.1 mmol) (실시예 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에, 0℃에서 LiAlH4 (310 mg, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 9:1 THF/H2O (3.5 mL), 2 M 수성 NaOH (1.4 mL) 및 H2O (2.6 mL)를 연속적으로 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (30 mL)로 희석하였다. MgSO4 (3.75 g)를 첨가하고, 불균질 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00173
b) (R)- 및 (S)-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
상기 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (9:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R)- 및 (S)-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (tr = 3.2분) 및 (R)- 및 (S)-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (tr = 3.7분)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 23과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00174
Figure 112009043448163-PCT00175
상기 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (9:1 헥산:에탄올)에 의해 분할하여 2가지 거울상이성질체 (tr = 6.2분 및 tr = 11.0분)를 수득하였다.
[3-(2,2-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1람다 * 6 * -벤조[b]티오펜-3-일)- 3H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00176
Figure 112009043448163-PCT00177
표제 화합물의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (65:35 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 LDF013 (tr = 9.9분) 및 LDF014 (tr = 12.4분)를 수득하였다.
[3-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00178
Figure 112009043448163-PCT00179
실시예 24
a) (R)- 및 (S)-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4- 일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00180
THF (6 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 18에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (218 mg, 0.71 mmol)의 용액에, 0℃에서 LiAlH4 (27 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 15분 후에 0℃에서 9:1 THF/H2O (0.35 mL), 2 M 수성 NaOH (0.14 mL) 및 H2O (0.26 mL)를 연속적으로 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (3.00 mL)로 희석하였다. MgSO4 (375 mg)를 첨가한 후, 불균질 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:15)에 의해 정제하여 [3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올을 수득하였다; HRMS: (ESI) m/z 279.1312 [(M+H)+: C15H17F2N2O에 대한 계산치: 271.1309]. 이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 [3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4- 일]-메탄올의 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00181
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (85:15 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R) -[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (tr = 13.5분) 및 (S)-[3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (tr = 20.9분)을 수득하였다.
b) (R) 및 (S)-1-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-5-에톡시메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00182
DMF (5 mL) 중 [3-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (160 mg, 0.575 mmol)의 용액에, 오일 중 NaH (46 mg, 1.15 mmol)의 60％ 분산액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도에탄 (0.05 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1: 6)에 의해 정제하여 1-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-5-에톡시메틸-1H-이미다졸을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00183
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체를, 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC (9:1 헵탄:에탄올)에 의해 분할하여 (R) -1-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-5-에톡시메틸-1H-이미다졸 (tr = 7.4분) 및 (S)-1-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-5-에톡시메틸-1H-이미다졸 (tr = 10.5분)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 24와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에톡시메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00184
Figure 112009043448163-PCT00185
실시예 25
a) 1-이소티오크로만-4-일-5-메톡시메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00186
THF (100 mL) 중 LiAlH4 (171 mg, 4.48 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF (50 mL) 중 3-이소티오크로만-4-일-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 [실시예 2에 기재된 바와 같이 이소티오크로만-4-올 (CAS# 109819-33-2)로부터 제조할 수 있음; MS: (ESI) m/z 275.2 (M+H)+] (1.23 g, 4.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이 시점에 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, (3-이소티오크로만-4-일-3H-이미다졸-4-일)-메탄올 (240 mg, 약 0.5 mmol)을 함유하는 생성된 잔류물 일부를 THF (25 mL)에 용해시키고, -48℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 칼륨 t-부톡시드 (0.75 mL, 0.75 mmol)의 1 M THF 용액을 담았다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 여기에 요오도메탄 (0.2 mL, 0.61 mmol)을 담았다. 3.5시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 추가로 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:19)에 의해 정제하여 1-이소티오크로만-4-일-5-메톡시 메틸-1H-이미다졸을 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00187
이를 디에틸 에테르에 용해시키고, 이어서 과량의 디에틸 에테르 중 1 N HCl로 처리하여, 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-이소티오크로만-4-일-5-메톡시메틸-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 25와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
5-벤질옥시-1-이소티오크로만-4-일-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00188
Figure 112009043448163-PCT00189
일반적인 반응식 8에 대한 실시예
실시예 26
a) 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009043448163-PCT00190
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 [3- (2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (120 mg, 0.5 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (434 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 이 시점에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 추가 정제가 필요 없는 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 241.1 (M+H)+.
b) 시스- 및 트랜스-1-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올
Figure 112009043448163-PCT00191
0℃에서 THF (5 mL) 중 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (120 mg, 0.5 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.25 mL, 0.75 mmol)의 3.0 M 디에틸 에테르 용액을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 추가 정제가 필요 없는 시스- 및 트랜스-1-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올의 대략 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00192
c) 시스- 및 트랜스-1-[3-((R)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올
또는
시스- 및 트랜스-1-[3-((S)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올
실시예 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 거울상이성질체적으로 순수한 [3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (LCX703)을 사용하여 이 실시예에 대한 필수적인 알데히드 출발 물질을 생성할 수 있었다. 그리냐드 첨가시에, 생성된 거울상이성질체적으로 순수한 시스- 및 트랜스-1-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올의 부분입체이성질체 혼합물을 분리시켜 키랄팩 AS-H 컬럼 (9:1 헥산:이소프로판올)을 사용하여 키랄 HPLC를 통해 시스- 및 트랜스-1-[3-((R)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올 및 시스- 및 트랜스-1-[3-((S)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올을 수득하였고, 부분입체이성질체 LCY146 (tr = 7.3분) 및 부분입체이성질체 LCY147 (tr = 9.2분)을 수득하였다.
시스- 및 트랜스-1-[3-((R)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올:
Figure 112009043448163-PCT00193
시스- 및 트랜스-1-[3-((S)-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올:
Figure 112009043448163-PCT00194
하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
시스- 및 트랜스-1-[3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-에탄올
Figure 112009043448163-PCT00195
부분입체이성질체의 약 2.3:1 혼합물:
Figure 112009043448163-PCT00196
일반적인 반응식 9에 대한 실시예
실시예 27
a) [3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009043448163-PCT00197
THF (405 mL) 중 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.31 g, 4.85 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (220 mg, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 플루오라이드 (205 mg, 4.88 mmol)를 충전하고, 물로 희석시켰다. 반응물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과시키고, 용리액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:10)로 정제하여 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 243.1 (M+H)+.
b) 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112009043448163-PCT00198
1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (470 mg, 1.94 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (1.7 g, 19.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 15시간 동안 가열하고, 이 시점에 반응물을 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:19)로 정제하여 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 241.0 (M+H)+.
c) 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00199
THF (3.0 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드/나트륨 아미드 [염 2.4 mmol/g (0.86 g, 2.06 mmol)]의 용액에 THF (2 mL) 중 3-(3,3-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (165 mg, 0.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:4)로 정제하여 반-순수한 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸을 수득하였다. 반-분취용 역상 HPLC (0.1％ NH4OH를 함유하는 5 → 100％ 아세토니트릴/물)를 통해 추가로 정제하여 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00200
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 27과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00201
Figure 112009043448163-PCT00202
1-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00203
Figure 112009043448163-PCT00204
실시예 28
a) 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00205
메탄올 (10 mL) 중 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-비닐-1H-이미다졸 (210 mg, 0.882 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 5 중량％ 탄소상 팔라듐 (약 200 mg, 약 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기의 공기를 탈기시키고, 수소 기체 (풍선 압력)로 다시 채웠다. 반응물을 2시간 동안 수소 분위기 하에 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 1:19 → 1:4)로 정제하여 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00206
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다.
b) (R)- 및 (S)-1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (9:1 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (R)-1-(3,3-디메틸-인단-1- 일)-5-에틸-1H-이미다졸 (tr = 13분) 및 (S)-1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸 (tr = 17분)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 28과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00207
Figure 112009043448163-PCT00208
1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-프로필-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00209
Figure 112009043448163-PCT00210
1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-5-(2-에톡시-에틸)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00211
Figure 112009043448163-PCT00212
5-부틸-1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00213
Figure 112009043448163-PCT00214
1-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-5-에틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00215
Figure 112009043448163-PCT00216
표제 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (90:10 헵탄:이소프로판올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 두 거울상이성질체 (tr = 16.0분 및 tr = 18.5분)를 수득하였다.
일반적인 반응식 10에 대한 실시예
실시예 29
a) (R)- 및 (S)-5-디플루오로메틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00217
1,4-디옥산 (40 mL) 중 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올 (1.94 g, 7.94 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (6.9 g, 79 mmol)을 두 부분으로 첨가하였다. 반응물을 LC-MS 분석이 알콜 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 알데히드를 다음 단계에 바로 취하였다.
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 상기 제조된 알데히드 (224 mg, 0.926 mmol)의 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (0.360 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:10)로 정제하여 5-디플루오로메틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로- 벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 265 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 5-디플루오로메틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00218
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (9:1 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (R)-5-디플루오로메틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸 (tr = 13.5분) 및 (S)-5-디플루오로메틸-1-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1H-이미다졸 (tr = 20.9분)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 29와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-1-(3,3-디플루오로-2,2-디메틸-인단-1-일)-5-디플루오로메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00219
Figure 112009043448163-PCT00220
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 AS-H 컬럼 (9:1 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 LDE270 (tr = 10.0분) 및 LDE272 (tr = 14.5분)를 수득하였다.
3-(5-디플루오로메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00221
Figure 112009043448163-PCT00222
일반적인 반응식으로 커버되지 않는 화합물에 대한 실시예
실시예 30
a) 3-이미다졸-1-일-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00223
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.13 mL, 6.75 mmol)의 용액에 -78℃에서 캐뉼라를 통해 디클로로메탄 (5 mL) 중 디이소프로필에 틸아민 (1.8 mL, 10.1 mmol) 및 3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온 (실시예 20에 기재된 바와 같이 제조됨) (400 mg, 2.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후에, -10℃에서 10분 동안 놓아두었다. 이어서, 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 디클로로메탄 (12 mL) 중 이미다졸 (920 mg, 13.5 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 놓아두고, 이 시점에 이를 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 1:3 → 1:0)로 정제하여 3-이미다졸-1-일-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00224
b) (R)- 및 (S)-3-이미다졸-1-일-2,2-디메틸-인단-1-온
상기 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (4:1 헵탄-에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (R)-3-이미다졸-1-일-2,2-디메틸-인단-1-온 (tr = 5.8분) 및 (S)-3-이미다졸-1-일-2,2-디메틸-인단-1-온 (tr = 7.7분)을 수득하였다.
실시예 31
a) 5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00225
물 (40 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (CAS# 431-67-4, 10 g, 37.1 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (6.1 g, 74.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 이 시점에 37 중량％ 포름알데히드 (2.8 mL, 37.1 mmol) 수용액을 첨가한 후에, 28％ 수산화암모늄 수용액 (50 mL)을 첨가하여, 백색 참전물의 형성을 유도하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하고, 이 시점에 결정질 침전물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 생성된 결정을 진공에서 건조시켜 5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00226
b) (R)- 및 (S)-1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00227
THF (30 mL) 중 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조된 2,2-디메틸-인단-1-올 (400 mg, 2.47 mmol)의 용액에 0℃에서 5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (510 mg, 3.75 mmol), 트리페닐포스핀 (982 mg, 3.75 mmol) 및 톨루엔 (1.4 mL, 3.75 mmol) 중 디메틸 아조디카르복실레이트의 40 중량％ 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에 놓아두고, 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 디에틸 에테르 및 물로 희석시키고, 이어서 Na2CO3 (1.9 g, 17.9 mmol)을 충전하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 수성층들을 합하고, 디에틸 에테르로 역추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 15:85 → 1:1)로 정제하여 1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00228
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00229
상기 화합물의 유리 염기의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (95:5 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 LCX758 (tr = 11분) 및 LCX759 (tr = 13분)를 수득하였다.
실시예 32
a) (3H-이미다졸-4-일)-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009043448163-PCT00230
메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 460 mg, 3.6 mmol) 및 피롤리딘 (7 mL)의 용액을 밀봉 용기 중에서 110℃에서 3.5시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:10)로 정제하여 (3H-이미다졸-4-일)-피롤리딘-1-일-메타논을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 166.2 (M+H)+.
b) 4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-이미다졸-1-일]-이소티오크로만-7-카르보니트릴
Figure 112009043448163-PCT00231
THF (20 mL) 중 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 4-히드록시-이소티오크로만-7-카르보니트릴 (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 (3H-이미다졸-4-일)-피롤리딘-1-일-메타논 (200 mg, 1.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (310 ㎕, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, LC-MS 분석이 4-히드록시-이소티오크로만-7-카르보니트릴의 완전한 소비를 나타낼 때까지 교반하였 다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:1)로 정제하여 4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-이미다졸-1-일]-이소티오크로만-7-카르보니트릴을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00232
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-이미다졸-1-일]-이소티오크로만-7-카르보니트릴의 HCl 염을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 32와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 벤질아미드
Figure 112009043448163-PCT00233
Figure 112009043448163-PCT00234
3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 4-클로로-벤질아미드
Figure 112009043448163-PCT00235
Figure 112009043448163-PCT00236
실시예 33
a) 아세트산 [(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00237
THF (10 mL) 중 2-브로모-N-메틸 벤질아민 (CAS# 698-19-1, 0.57 mL, 3.89 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.98 mL, 1.03 mmol), 이어서 아세톡시아세틸클로라이드 (0.63 mL, 5.86 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 후에, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 1:4 → 3:2)로 정제하여 아세트산 [(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 300.1, 302.1 (M+H)+.
b) N-(2-브로모-벤질)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드
Figure 112009043448163-PCT00238
메탄올 (250 mL) 중 아세트산 [(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르 (11.0 g, 36.8 mmol)의 용액에 물 (45 mL) 중 탄산칼륨 (7.63 g, 55.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후에, 반응물을 건조물에 가깝게 농축시킨 후에, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 1:99 → 3:47)로 정제하여 N-(2-브로모-벤질)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 258.1, 260.1 (M+H)+.
c) 3-{[(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00239
THF (40 mL) 중 N-(2-브로모-벤질)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드 (1.02 g, 3.95 mmol)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (1.15 g, 4.36 mmol), 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 0.50 g, 3.96 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.85 mL, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔 상에 바로 흡착시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디에틸아민-메탄올-디클로로메탄, 1:3:96)시켜 3-{[(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 366.2, 368.2 (M+H)+.
d) 3-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00240
DMF (10 mL) 중 3-{[(2-브로모-벤질)-메틸-카르바모일]-메틸}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (542 mg, 1.43 mmol)의 용액에 CsCO3 (1.39 g, 4.3 mmol) 및 촉매량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후에, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디에틸아민-메탄올-디클로로메탄, 1:2:97)로 정제하여 3-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 286.2 (M+H)+.
e) 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00241
THF (2 mL) 중 3-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.316 mmol)의 용액에 THF (1.6 mL, 1.6 mmol) 중 보란 1 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 1 M 수성 HCl로 켄칭하였다. 산성화된 반응물을 1시간 동안 교반한 후에, pH가 7이 초과될 때까지 1 N 수성 NaOH로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반-분취용 역상 HPLC (0.1％ NH4OH를 함유하는 5 → 100％ 아세토니트릴/물)로 정제하여 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 272.2 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00242
실시예 34
a) (R)- 및 (S)-3-{4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00243
메탄올 (2 mL) 중 (R)- 또는 (S)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.091 g, 0.299 mmol) (실시예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 메톡시아민 히드로클로라이드 (0.076 g, 0.897 mmol)의 용액에 피리딘 (0.24 g, 2.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 황산구리로 2회 세척하고, 1:9 v/v 수성 수산화암모늄-포화 수성 염화암모늄, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 추가 정제가 필요 없는 (R)- 또는 (S)-3-{4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 19:1 비율의 기하 이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009043448163-PCT00244
표제 화합물은 또한 키랄팩 AS-H 컬럼 (헵탄/시약 알콜, 19:1 이동상)을 사용하여 HPLC 분할에 의해 라세미체 물질로부터 얻을 수 있고, (R)-3-{4-[(E)-메톡 시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 10.6분) 및 (S)-3-{4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (tr = 12.3분)를 수득하였다.
실시예 35
a) (R)- 또는 (S)-4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 O-메틸-옥심
Figure 112009043448163-PCT00245
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 34에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 (R)- 또는 (S)-3-{4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (약 100 mg, 약 0.299 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (헥산 중 1.0 M, 0.91 mL, 0.91 mmol)를 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 메탄올 (0.1 mL)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 로쉘 (Rochelle) 염의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 강력하게 교반하고, 수성 로쉘 염으로 추가 희석시킨 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄- 메탄올, 97:3 → 19:1)로 정제하여 (R)- 또는 (S)-4-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 O-메틸-옥심을 기하 이성질체의 19:1 혼합물로서 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00246
실시예 36
a) 3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00247
이소프로판올 (1 mL) 중 3-(7-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.053 g, 0.147 mmol) 및 메톡시아민 히드로클로라이드 (0.038 g, 0.442 mmol)의 용액에 피리딘 (0.118 g, 1.472 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 후에, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M 수성 중황산나트륨, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마 토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트로 용리, 4:1 → 7:3)로 정제하여 3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 386.0 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00248
b) (R)- 및 (S)-3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (헵탄-에탄올 9:1 이동상)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 (R)-3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 6.9분) 및 (S)-3-{7-메톡시-4-[(E)-메톡시이미노]-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (tr = 8.7분)를 수득하였다.
실시예 37
a) (1R)- 또는 (1S)-3-(트랜스-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
및
(1R)- 또는 (1S)-3-(시스-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00249
모든 시스- 및 트랜스- (1R)- 또는 (1S)-3-(4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 절차를 사용하여 생성되는 혼합물로부터 단리할 수 있었다. 메탄올 (4 mL) 중 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 (R)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.130 g, 0.431 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.025 g, 0.647 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 수성 완충액 (pH 7)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 면전을 통해 여과시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1 → 49:1) 로 정제하여 (1R)-3-(t-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00250
및 (1R)-3-(c-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00251
를 수득하였다. 각각의 거울상이성질체 (1S)-3-(t-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 (1S)-3-(c-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르는 (S)-3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르로부터 얻을 수 있었다.
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
시스- 및 트랜스-3-(3-에톡시-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00252
3-(2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)를 3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 대신에 이용하는 경우, 상기 화합물은 실시예 37과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다. 또한, 생성된 2차 히드록실을 NaH로 탈양성자화시키고, 요오도에탄으로 처리하여 알킬화시켜 시스- 및 트랜스-3-(3-에톡시-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 이성질체 혼합물을 수득할 수 있었다.
약 4.5:1 이성질체 혼합물.
Figure 112009043448163-PCT00253
실시예 38
a) 3-((1S,4R)-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-((1R,4R)-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
또는
3-((1S,4S)-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 3-((1R,4S)-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00254
톨루엔 (35 mL) 중 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (985 mg, 3.31 mmol)의 용액에 -78℃에서 톨루엔 (3.3 mL, 6.6 mmol) 중 트리메틸 알루미늄 2.0 M 용액, 이어서 헵탄 (6.6 mL, 6.6 mmol) 중 디메틸 아연 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 대략 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디에틸아민-메탄올-디클로로메탄, 1:2:97)로 정제하여 3-(4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00255
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (1:1 헥산:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 14.3분 및 tr = 17.9분을 수득하였다.
실시예 39
a) 시스- 및 트랜스-3-(4-벤질아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00256
에탄올 (10 mL) 중 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(2,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질아민 (0.22 mL, 2.01 mmol), 이어서 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (0.70 mL, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.36 mmol)를 충전하였다. 반응물을 대략 48시간 동안 교반하고, 이 시점에 수소화붕소나트륨 (200 mg, 5.28 mmol)을 두 부분으로 첨가하고, 반응물 을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 메탄올로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:9)로 정제하고, 반-분취용 역상 HPLC (0.1％ NH4OH를 함유하는 30 → 100％ 아세토니트릴/물)로 추가 정제하여 시스-3-(2,2-디메틸-4-페닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00257
및 트랜스-3-(2,2-디메틸-4-페닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00258
를 수득하였다. 화합물을 디에틸 에테르 중에 개별적으로 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조하였다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 시스- 및 트랜스-3-(2,2-디메틸-4-페닐아미노- 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
b) 3-((1S,4S)-4-벤질아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
및
3-((1R,4R)-4-벤질아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체 중 트랜스 이성질체 (LDA268)의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (9:1 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 18분 및 tr = 28분을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 39와 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
시스- 또는 트랜스-3-(2,2-디메틸-4-프로필아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00259
시스- 또는 트랜스-3-(4-시클로헥실아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (주 이성질체)
Figure 112009043448163-PCT00261
Figure 112009043448163-PCT00262
시스- 또는 트랜스-3-(4-시클로헥실아미노-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (부 이성질체)
Figure 112009043448163-PCT00263
Figure 112009043448163-PCT00264
실시예 40
a) 3-(2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00265
HCl (3 mL)의 1.25 M 무수 메탄올 용액에 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (85 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열한 후에, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디에틸아민-메탄올-디클로로메탄, 0.5:1:98.5)로 정제하여 3-(2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00266
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 41
a) (1R)- 또는 (1S)-3-(c-4-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및
(1R)- 또는 (1S)-3-(t-4-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈 렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및
(R)- 또는 (S)-3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00267
상기 화합물들을 하기 절차를 사용하여 생성되는 혼합물로부터 단리할 수 있었다. 디클로로메탄 (30 mL) 중 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 (1R)- 또는 (1S)-3-(t-4-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.610 g, 1.990 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 DAST (1.013 g, 5.971 mmol)를 적가하였다. 10분 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 물 및 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성상을 디클로로메탄으로 1회 역추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 소결 깔때기에서 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다 (디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄-메탄올 49:1로 용리됨). 여액을 농축 시킨 후에, 잔류물을 키랄팩 IA (헵탄-시약 알콜 9:1로 용리됨) 상 HPLC로 정제하여 수득하였다. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 3개의 모든 생성물을 염산염으로 전환시킬 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 각각의 HCl 염을 수득하였다:
(R)- 또는 (S)-3-(2,2-디메틸-1,2-디히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00268
(1R)- 또는 (1S)-3-(c-4-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00269
(1R)- 또는 (1S)-3-(t-4-플루오로-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-r-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00270
실시예 42
a) 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00271
톨루엔 (30 mL) 중 3,3-디메틸-인단-1-올 (CAS# 38393-92-9, 1.62 g, 1.0 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.36 g, 20.0 mmol), 이어서 트리-t-부틸포스핀 (2.5 mL, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에 놓은 후에, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복스아미드 (1.72 g, 10 mol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후에, 60℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침, 반응물을 헵탄 (30 mL)으로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 1 N 수성 HCl로 2회 추출하였다. 수성 추출물들을 합하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 5 N 수성 NaOH를 조심스럽게 첨가하여 염기성화시켰다 (pH > 10). 이어서, 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 반-분취용 역상 HPLC (0.1％ NH4OH를 함유하는 15 → 85％ 아세토니트릴/물)로 정제하여 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00272
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시 켜 1-(3,3-디메틸-인단-1-일)-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 43
a) 3-(7-티오펜-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00273
플라스크에 3-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.225 g, 0.520 mmol) (실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음), 2-티에닐보론산 (0.145 g, 1.041 mmol), 수성 탄산나트륨 (2 M, 1.30 mL, 2.60 mmol) 및 DMF (35 mL)를 충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.060 g, 0.052 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에 12분 동안 밀봉 튜브에서 150℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하여 3-[7-티오펜-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. MS: (ESI) m/z 367.2 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-[7-티오펜-2-일-1,2,3,4-테트라 히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00274
실시예 44
a) 3-[7-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 및
3-[7-(디메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00275
3-[7-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 및 3-[7-(디메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르는 하기 절차로부터 생성되는 반응 혼합물로부터 얻을 수 있었다. 막으로 피팅된 압력 튜브에 3-(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.304 g, 0.836 mmol), 피롤리딘 (0.298 g, 4.184 mmol), (비스-트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.029 g, 0.418 mmol) 및 DMF (4 mL)를 충전하였다. 일산화탄소를 15분 동안 용액을 통해 버블링시킨 후에, 막을 스크류 캡으로 교체하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 혼합물)로 정제하여 3-[7-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00276
및 3-[7-(디메틸카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르;
Figure 112009043448163-PCT00277
를 수득하였다.
b) (R)- 및 (S)-3-[7-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (100％ 아세토니트릴)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 17.0분 및 tr = 22.5분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
실시예 45
a) 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00278
에탄올 (125 mL) 중 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (3.24 g, 9.84 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10 중량％, 0.65 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 풍선 압력 하에 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 (등록상표) 케이크를 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 농축시켜 3-(7-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00279
b) 3-(7-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00280
디클로로메탄 (2 mL) 중 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.180 g, 0.602 mmol) 및 피리딘 (0.052 g, 0.662 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (0.052 g, 0.662 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 10％ 수성 HCl 및 물로 세척하고, 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 혼합물)로 정제하여 3-(7-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00281
실시예 46
a) 3-(7-메탄술포닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00282
디클로로메탄 (4 mL) 중 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 45에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.408 g, 1.36 mmol) 및 피리딘 (0.162 g, 2.04 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.168 g, 1.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10％ 수성 HCl 및 물로 세척하고, 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 혼합물)로 정제하여 3-(7-메탄술포닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00283
실시예 47
a) 3-(7-메탄술포닐-메틸-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00284
DMF (5 mL) 중 3-(7-메탄술포닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 46에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (0.145 g, 0.384 mmol) 및 탄산칼륨 (0.106 g, 0.769 mmol)의 현탁액에 메틸 요오다이드 (0.082 g, 0.576 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 희석시킨 후에, 용액을 10％ 수성 HCl 및 물로 세척하고, 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 혼합물)로 정제하여 3-(7-메탄술포닐-메틸-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00285
실시예 48
a) 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00286
피리딘 (3 mL) 중 6-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (CAS# 3470- 50-6, 0.10 g, 0.62 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.26 g, 0.92 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후에, 용액을 물 및 1 M 수성 HCl로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00287
b) 3-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00288
메탄올 (75 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르 (8.63 g, 0.027 mol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (2.84 g, 0.075 mol)을 한번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 1.5시간 후에, 혼합물을 물 (75 mL)에 부었다. 이어서, 휘발성 유기물을 진공에서 제거하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (100 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 에스테르 (5.0 g, 0.016 mol) 및 이소프로필 4-이미다졸카르복실레이트 (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.72 g, 0.011 mol)의 현탁액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (4.20 g, 0.016 mol) 및 디메틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 중량％, 5.85 g, 0.016 mol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리됨)로 정제하여 3-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00289
c) 3-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00290
플라스크에 3-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.225 g, 0.520 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.145 g, 1.041 mmol), 수성 탄산나트륨 (2 M, 1.30 mL, 2.60 mmol) 및 DMF (35 mL)를 충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.060 g, 0.052 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 조건 하에 12분 동안 밀봉 튜브에서 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물)로 정제하여 3-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. MS: (ESI) m/z 379.2 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일]-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00291
하기 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
3-(6-티오펜-2-일-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00292
Figure 112009043448163-PCT00293
실시예 49
a) 3-(6-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00294
플라스크에 3-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.183 g, 0.426 mmol) (실시예 48이 기재된 바와 같이 제조될 수 있음), 시클로프로필보론산 (0.091 g, 1.059 mmol), 플루오르화칼륨 (0.081 g, 1.39 mmol), 나트륨 브로마이드 (0.043 g, 0.423 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.015 g, 0.013 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리됨)로 정제하여 3-(6-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 325.2 (M+H)+. 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 3-(6-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00295
실시예 50
a) 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산
Figure 112009043448163-PCT00296
에탄올 (20 mL) 중 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.510 g, 1.990 mmol)의 용액에 수성 4 M LiOH (5 mL, 20 mmol)를 첨가하였더니, 즉시 침전물이 형성되었다. 3시간 후에, 혼합물을 증발 건조시키고, 최소량의 물 중에 재용해시키고, 수성 2 M HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하였더니, 침전물이 형성되었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 방치하였다. 이어서, 침전물을 여과시키고, 차가운 포스페이트 완충액 (pH 6)으로 세척하였다. 방치시에, 고체가 포스페이트 완충액으로부터 침전되었고, 이를 여과시키고, 초기 침전물과 합하고, 고진공 하에 건조시켜 3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00297
실시예 51
a) 3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온 O-에틸-옥심
Figure 112009043448163-PCT00298
에탄올 (30 mL) 중 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-2,2-디메틸-인단-1-온 (1.07 g, 2.9 mmol)의 용액에 피리딘 (4.7 mL, 58 mmol), 이어서 O-에틸-히드록실아민의 HCl 염 (850 mg, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 이 시점에 이를 실온으로 냉각시키고, 건조물에 가깝게 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류 물을 다음 단계에 바로 취하였고, 여기서 이를 THF (30 mL) 중에 용해시킨 후에, THF (5.0 mL, 5.0 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 N 용액으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 포화 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:20)로 정제하여 3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온 O-에틸-옥심을 기하 이성질체의 혼합물로서 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00299
실시예 52
a) 5-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure 112009043448163-PCT00300
THF (5 mL) 중 N-히드록시-아세트아미딘 (137 mg, 1.85 mmol)의 용액에 4 Å 분자 체 (500 mg), 이어서 NaH (80 mg, 2.0 mmol)의 60％ 오일 분산액을 첨가하였 다. 불균질 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 이 시점에 THF (5 mL) 중 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하고, 이 시점에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:9)로 정제하여 5-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00301
b) (R)- 및 (S)-5-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 AS-H 컬럼 (7:3 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 4.8분 및 tr = 6.5분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
실시예 53
a) 3-(2-옥소-2람다 * 4 * -이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00302
아세트산 (3 mL) 중 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 3-이소티오크로만-4-일-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 수성 과산화수소 (62 ㎕, 0.92 mmol)의 50 중량％ 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 4:1)로 정제하여 3-(2-옥소-2람다*4*-이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00303
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시 켜 3-(2-옥소-2람다*4*-이소티오크로만-4-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 54
a) 1-(1,1-디옥소-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00304
메탄올 (3 mL) 중 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 1-티오크로만-4-일-1H-이미다졸 (130 mg, 0.60 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (3 mL) 중 옥손(Oxone; 등록상표)의 용액 (과량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0:1 → 1:19 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 1-(1,1-디옥소-티오크로만-4-일)-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00305
실시예 55
a) 1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-이소프로필-1H-이미다졸
Figure 112009043448163-PCT00306
피리딘 (3 mL) 중 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 2-[3-(2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-프로판-2-올 (180 mg, 0.665 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 0.4 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.52 mL, 0.665 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 교반하고, 이 시점에 이를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 5％ 탄소상 팔라듐 (283 mg, 0.135 mmol)을 충전하였다. 반응물을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 1.5시간 동안 놓아두었고, 이 시점에 이를 여과시키고, 용리액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:9)로 정제하여 1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-이소프로필-1H-이미다졸을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00307
디에틸 에테르 중에 용해시킨 후에, 디에틸 에테르 중 과량의 1 N HCl로 처리하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조할 수 있었다. 생성된 불균질 용액을 농축시켜 1-(2,2-디메틸-인단-1-일)-5-이소프로필-1H-이미다졸의 HCl 염을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00308
실시예 56
a) 1-시클로프로필-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸 -4-일]-우레아
Figure 112009043448163-PCT00309
표제 화합물을 하기 반응식에 도시된 바와 같이 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-올 (CAS# 529-33-9)로부터 3단계로 제조할 수 있었다:
Figure 112009043448163-PCT00310
1단계에서, 5-니트로-1H-이미다졸 (CAS# 3034-38-6)을 이용한 변형된 미쯔노부 반응을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행할 수 있었다. 이어서, 생성된 5-니트로-1(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-1H-이미다졸을 수소 분위기 하에 탄소상 팔라듐의 이용을 통해 환원시킬 수 있었다. 생성된 아민을 포스겐으로 처리한 후에 시클로프로필아민을 첨가하여 1-시클로프로필-3-[3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-우레아를 수득할 수 있었다;
Figure 112009043448163-PCT00311
하기 화합물을 실시예 56과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
모르폴린-4-카르복실산 [3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-3H-이미다졸-4-일]-아미드
Figure 112009043448163-PCT00312
Figure 112009043448163-PCT00313
실시예 57
a) 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-6-클로로-2,2-디메틸-인단-1-올
Figure 112009043448163-PCT00314
THF (25 mL) 중 3-(5-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 [MS: (ESI) m/z 319.1 (M+H)+] (실시예 13과 유사한 방식으로 5-클로로-인단-온 (CAS# 42348-86-7)으로부터 출발하여 제조될 수 있음) (740 mg, 2.3 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (140 mg, 3.68 mmol)을 세 부분으로 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 이를 0℃에서 9:1 THF/H2O (2.0 mL), 2 M 수성 NaOH (2.3 mL) 및 H2O (1.5 mL)를 연속 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (15 mL)로 희석시켰다. MgSO4 (2.2 g)를 첨가한 후에, 불균질한 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드 (등록상표)를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 이미다졸 (290 mg, 4.26 mmol), 이어서 TBSCl (425 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 놓고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에탄올로 켄칭하고, 건조물에 가깝게 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:4 → 1:0)로 정제하여 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-6-클로로-2,2-디메틸-인단-1-올을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다; MS: (ESI) m/z 407.2 (M+H)+.
b) (R)- 및 (S)-6-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00315
1,4-디옥산 (15 mL) 중 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-6-클로로-2,2-디메틸-인단-1-올 (400 mg, 0.98 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (2.0 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 80℃에서 60분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (1 mL, 4.0 mmol) 중 4 N 염산으로 처리하였다. 반응물을 실온에 놓고, 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 원래 부피의 약 1/4로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에탄올-에틸 아세테이트, 0:1 → 1:10)로 정제하여 6-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00316
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (85:15 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 8.4분 및 tr = 13.0분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 57과 유사한 방식으로 제조할 수 있었다:
(R)- 및 (S)-5-플루오로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단 -1-온
Figure 112009043448163-PCT00317
Figure 112009043448163-PCT00318
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 OD-H 컬럼 (90:10 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 8.4분 및 tr = 10.5분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
실시예 58
a) 4-클로로-2,2-디메틸-인단-1,3-디온
Figure 112009043448163-PCT00319
셀라이트 (등록상표) 상 플루오르화칼륨 [로딩 중량: 50％ 시그마-알드리치 코퍼레이션으로부터 구입] (17.4 g, 약 150 mmol)을 진공 하에 (< 20 torr) 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체를 실온으로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 놓고, 이 시점에 아세토니트릴 (45 mL) 중 문헌 [Smith, H.; et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 1334-1339]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 4-클로로-인단-1,3-디온 (CAS# 20926-88-9, 5.6 g, 31.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 요오도메탄 (5.4 mL, 90 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 밀봉 용기 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 용리액을 농축시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:9)로 정제하여 4-클로로-2,2-디메틸-인단-1,3-디온을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00320
b) 7-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00321
에탄올 (100 mL) 중 클로로-2,2-디메틸-인단-1,3-디온 (1.82 g, 8.7 mmol)의 용액에 -40℃에서 NaBH4 (100 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 추가 정제가 필요 없는 7-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 211.15 (M+H)+
c) 3-(4-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메 틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00322
THF (50 mL) 중 7-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온 (1.10 g, 5.24 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 1.0 g, 7.85 mmol), 이어서 트리페닐포스핀 (2.1 g, 7.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (1.8 g, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 N HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물들을 합하고, Na2CO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:1)로 정제하여 3-(4-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 319.0 (M+H)+
d) 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00323
THF (25 mL) 중 3-(4-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.67 g, 5.24 mmol)의 용액을 0℃에서 캐뉼라를 통해 THF (200 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (300 mg, 7.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60분 동안 교반하고, 이 시점에 이를 0℃에서 9:1 THF/H2O (4.0 mL), 2 M 수성 NaOH (4.6 mL) 및 H2O (3.0 mL)를 연속 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (30 mL)로 희석시켰다. 이어서, MgSO4 (4.4 g)를 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드 (등록상표)를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 이미다졸 (390 mg, 5.76 mmol), 이어서 TBSCl (789 mg, 5.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 놓고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에탄올로 켄칭하고, 건조물에 가깝게 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (80 mL) 중에 용해시키고, 산화망간(IV) (9.1 g, 91 mmol)을 충전하고, 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:2)로 정제하여 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 405.1 (M+H)+.
e) (R)- 및 (S)-7-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00324
메탄올 (20 mL) 중 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온 (650 mg, 1.6 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (15 mL, 15 mmol) 중 HCl 1 N 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 원래 부피의 약 1/4로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:19)로 정제하여 7-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온을 수 득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00325
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 OD-H 컬럼 (80:20 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 9.7분 및 tr = 11.5분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
실시예 59
a) 아세트산 4-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-일 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00326
디클로로메탄 (15 mL) 중 실시예 58에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 7-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-온 (287 mg, 1.36 mmol)의 용액에 피리딘 (1.1 mL, 13.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.26 mL, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 4 N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 연속하여 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 에탄올 (10.0 mL)로 희석시키고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 용액에 에탄올 (6 mL) 중 NaBH4 (100 mg, 2.63 mmol)의 용액을 충전하였다. 반응물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하고, 이 시점에 추가의 NaBH4 (50 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 1.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NH4Cl로 희석시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기 휘발물을 제거한 후에, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:2)로 정제하여 아세트산 4-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-일 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 237.17 (M-OH)+
b) 3-(3-아세톡시-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009043448163-PCT00327
THF (30 mL) 중 아세트산 4-클로로-3-히드록시-2,2-디메틸-인단-1-일 에스테르 (1.55 g, 6.1 mmol)의 용액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (CAS# 17325-26-7, 1.53 g, 12.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (2.81 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 놓고, 약 12시간 동안 교반한 후에, 40℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 (20 mL, 80 mmol) 중 4 N HCl로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조물에 가깝게 농축시키 고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1 N 수성 HCl로 3회 추출하였다. 수성 추출물들을 합하고, Na2CO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 0:1 → 1:3)로 정제하여 3-(3-아세톡시-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다; MS: (ESI) m/z 332.04 (M+H)+.
c) 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-4-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00328
THF (30 mL) 중 3-(3-아세톡시-7-클로로-2,2-디메틸-인단-1-일)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.4 g, 3.86 mol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (290 mg, 7.71 mmol)을 세 부분으로 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 이를 0℃에서 9:1 THF/H2O (4.0 mL), 2 M 수성 NaOH (4.5 mL) 및 H2O (3.0 mL)를 연속 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, THF (30 mL)로 희석시켰다. 이어서, MgSO4 (4.5 g)를 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 셀라이트 패드 (등록상표)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드 (등록상표)를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (30 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 이미다졸 (350 mg, 5.1 mmol), 이어서 TBSCl (640 mg, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 놓고, 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에탄올로 켄칭하고, 건조물에 가깝게 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 산화망간(IV) (7.5 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 용액을 110℃에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1 → 1:4)로 정제하여 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1-일]-4-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다; MS: (ESI) m/z 405.11 (M+H)+.
d) (R)- 및 (S)-4-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온
Figure 112009043448163-PCT00329
메탄올 (40 mL) 중 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-이미다졸-1- 일]-4-클로로-2,2-디메틸-인단-1-온 (2.4 g, 5.9 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (9 mL, 36 mmol) 중 HCl의 4 N 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 원래 부피의 약 1/4로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 0:1 → 1:19)로 정제하여 4-클로로-3-(5-히드록시메틸-이미다졸-1-일)-2,2-디메틸-인단-1-온을 수득하였다;
Figure 112009043448163-PCT00330
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할을 키랄팩 IA 컬럼 (90:10 헵탄:에탄올)을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 tr = 12.0분 및 tr = 18.2분을 갖는 두 이성질체를 수득하였다.
표 2 내지 8에 수록된 화합물들은 상응하는 참고문헌에 기재되고 특성분석되었으나, 알도스테론 신타제 억제제로서의 생물학적 특성은 신규하다.
Figure 112009043448163-PCT00331
Figure 112009043448163-PCT00332
Figure 112009043448163-PCT00333
Figure 112009043448163-PCT00334
Figure 112009043448163-PCT00336
Figure 112009043448163-PCT00337
Figure 112009043448163-PCT00338

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009043448163-PCT00339
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R6은 수소이고;
    R3은 수소, (C1-C7) 알케닐, 시아노, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)- 또는 (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, (C6-C10) 아릴옥시, 5 내지 7 원 헤테로사이클 또는 5 내지 7 원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    여기서 R14는 수소, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 3 내지 9 원 헤테로시클릴, 또는 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C3-C7) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴 (상기 (C1-C7) 알킬 및 (C6-C10) 아릴 각각은 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조로 나타내어지는 5 내지 9 원 고리를 형성하고:
    Figure 112009043448163-PCT00340
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 9 원 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소; (C1-C7) 알콕시; (C1-C7) 알킬; 니트로; 시아노; 할로겐; 5 내지 7 원 헤테로아릴; 5 내지 7 원 헤테로시클릴; (C3-C7) 시클로알킬; 5 내지 7 원 헤테로시클릴-C(O)-; 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C5-C10) 아릴; 또는 (Ra')(Rb')N-이고, 여기서 Ra'는 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고, Rb'는 (C1-C7) 알카노일 또는 (C1-C7) 알킬-SO2-이거나, Ra' 및 Rb'는 부착된 질소와 함께 5 내지 7 원 고리를 형성하고;
    X는 결합, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -O-이고, Y 및 W는 독립적으로 결합, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -N((C1-C4)알킬)-, -N((C1-C4)알콕시)- 또는 -N((C6-C10)아릴옥시)-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴이거나; R20 및 R21은 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나; R20 및 R21은 (Rc)(Rd)N- (여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬임)이거나; R20 및 R21은 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 원 시클로알킬리덴을 형성하고; R23은 (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴이되; 단, (1) R4 및 R5가 수소이고 X, Y 및 W가 모두 독립적으로 -CH2- 또는 결합인 경우, R3은 수소가 아니고; (2) X, W 및 Y는 동시에 결합일 수는 없고; (3) X가 -O-인 경우, Y는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (4) Y가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (5) W가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고/거나 Y 는 -C(O)-가 아니고; (6) Y가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (7) W가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; R8이 (C1-C7) 알카노일-NH-이고; X 및 Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고; R4 및 R5이 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CHF-이고, Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)- 이고; R4 및 R5이 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CH2-이고, Y 및 W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 Ra'-NH-C(O)-이고, 여기서 Ra'는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 (C6-C10) 아릴이거나; 또는 R3이 히드록시 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CHF-이고, Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고, X가 -CF2-이고, Y 및 W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)-이고, X, Y 및 W가 -CH2-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  8. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 수소, (C1-C4) 알케닐, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -C(O)-, -S-, -SO2-, -O-, -C(=N-(C1-C4) 알콕시)- 또는 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 치환된 (C6-C7) 아릴이고; Y가 -CH2- 또는 결합이고; W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  9. 제1항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C1-C4) 알킬-O-C(O)- 또는 Rx-NH-이고, 여기서 Rx는 (C3-C7) 시클로알킬-NH-C(O)- 또는 5 내지 7 원 헤테로시클릴이고; R8이 시아노, 5 내지 7 원 헤테로아릴, (C3-C7) 시클로알 킬, 5 내지 7 원 헤테로시클릴-C(O)-, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 (C6-C7) 아릴이거나; R8이 (Ra')(Rb')N-이고, 여기서 Ra'는 (C1-C4) 알킬 또는 수소이고, Rb'는 (C1-C4) 알킬-SO2-이고; X 및 Y가 -CH2-이고, W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  10. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 CH3-O-C(O)-이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -(R20)CH-이고, 여기서 R20은 Rc-NH-, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C6-C7) 아릴이고, 여기서 Rc는 (C6-C7) 아릴-(C1-C4) 알킬이고; Y가 -CH2-이고; W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  11. 제1항에 있어서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 (C6-C7) 아릴옥시-(C1-C4) 알킬-이고; X가 -CH2-이고, Y가 -S-이고, W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  12. 제1항에 있어서, R1, R2, R6 및 R7이 수소이고; R3이 CH3-O-C(O)-, 5 내지 7 원 헤테로시클릴-O-C(O)-, (C1-C4) 알케닐, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C6-C7) 아릴이고; R8이 수소 또는 시아노이고; X가 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고; Y 및 W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  13. 제1항에 있어서, R1, R2, R6, R7 및 R8이 수소이고; R3이 수소, 또는 1 또는 2개의 히드록시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬이고; R4 및 R5가 (C1-C4) 알킬이고; X가 -C(O)-, -O- 또는 -(R20)(R21)C-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고; Y 및 W가 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물.
  14. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학이성질체, 또는 광학이성질체 혼합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009043448163-PCT00341
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시 클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 할로겐, 시아노, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, (C1-C7) 알킬-SO2-, (C1-C7) 알콕시-SO2-, 술폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, H(R9ON=)C-, R10O(CH2)n-, R11R12(R13O)C-, R14O-C(O)-, R15-C(O)- 또는 R16-C(O)-N(R17)-이거나; 또는
    R3은 할로겐, 모노-(C1-C7) 알킬아미노 또는 디-(C1-C7) 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 5 내지 9 원 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤 테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 3 내지 9 원 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 (C1-C7) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, R18-O-, R18-S-, R19-C(O)- 또는 R19-SO2-이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
    W는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, NR22, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
    Y는 -R20R21C-, -C(O)-, -O-, NR22, -C(N-OR23)-, -C(NR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이거나;
    X-Y는 -(R22)C=C(R22)-이고;
    R9, R10, R11, R12, R13 및 R16은 독립적으로 수소, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    R14는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C3-C7) 알킬이고;
    R15은 수소, (C1-C7) 알킬, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 아릴-모노-(C1-C7) 알킬아미노이고;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, 아릴 또는 (C1-C4) 할로알킬이 고;
    R19는 아미노, 히드록시, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, (C1-C7) 알콕시, 또는 5 내지 9 원 헤테로시클릴이고;
    R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, R24R25N-, (C3-C7) 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C7) 알킬이고; 상기 아릴 및 (C1-C7) 알킬은 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R22, R24 및 R25는 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, R26-SO2-, R27-C(O)-, 또는 히드록시, (C1-C7) 알킬, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 티올, (C1-C7) 시클로알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐, 아미노, 모노-(C1-C7) 알킬아미노, 디-(C1-C7) 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C7) 알킬-C(O)-O-, (C1-C7) 알킬-C(O)-, (C1-C7) 알킬-O-C(O)-, 아실아미노, 구아니디노 또는 헤테로시클릴 로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    R23, R25, R26 및 R27은 독립적으로 (C1-C7) 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C4) 할로알킬이되;
    단, (1) R4 및 R5가 수소이고 X, Y 및 W가 독립적으로 -CH2- 또는 결합인 경우, R3은 수소가 아니고; (2) X, W 및 Y는 동시에 결합일 수는 없고; (3) X가 -O-인 경우, Y는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (4) Y가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (5) W가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 Y는 -C(O)-가 아니고; (6) Y가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (7) W가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아니다.
  15. 치료 유효량의 제14항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 대상체에서의 장애 또는 질환이 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근 경색 후 상태, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 심장 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    R1, R2 및 R6은 수소이고;
    R3은 수소, (C1-C7) 알케닐, 시아노, R14-O-C(O)-, (Ra)(Rb)N-C(O)- 또는 (Ra)(Rb)N-C(O)-NH-, (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시 또는 (C6-C10) 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고;
    여기서 R14는 수소, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴, 5 내지 9 원 헤테로아릴, 3 내지 9 원 헤테로시클릴, 또는 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C3-C7) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴 (상기 (C1-C7) 알킬 및 (C6-C10) 아릴 각각은 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C7) 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조로 나타내어지는 5 내지 9 원 고리를 형성하고:
    Figure 112009043448163-PCT00342
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬이거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 9 원 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소; (C1-C7) 알콕시; (C1-C7) 알킬; 니트로; 시아노; 할로겐; 5 내지 7 원 헤테로아릴; 5 내지 7 원 헤테로시클릴; (C3-C7) 시클로알킬; 5 내지 7 원 헤테로시클릴-C(O)-; 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴; 또는 (Ra')(Rb')N-이고, 여기서 Ra'는 수소 또는 (C1-C7) 알킬이고, Rb'는 (C1-C7) 알카노일 또는 (C1-C7) 알킬-SO2-이거나, Ra' 및 Rb'는 부착된 질소와 함께 5 내지 7 원 고리를 형성하고;
    X는 -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -O-이고, Y 및 W는 독립적으로 결합, -(R20)(R21)C-, -C(O)-, -C(N-OR23)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -N((C1-C4)알킬)-, -N((C1-C4)알콕시)- 또는 -N((C6-C10)아릴옥시)-이고, 여기서 R20 및 R21은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, (C1-C7) 알콕시, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4) 알콕시기로 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴이거나; R20 및 R21은 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C7) 알킬이거나; R20 및 R21은 (Rc)(Rd)N- (여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬임)이거나; R20 및 R21은 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7 원 시클로알킬리덴을 형성하고; R23은 (C1-C7) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴이되; 단, (1) R4 및 R5가 수소이고 X, Y 및 W가 독립적으로 -CH2- 또는 결합인 경우, R3은 수소가 아니고; (2) X, W 및 Y는 동시에 결합일 수는 없고; (3) X가 -O-인 경우, Y는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (4) Y가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 W는 -C(O)-가 아니고; (5) W가 -O-인 경우, X는 -C(O)-가 아니고 Y는 -C(O)-가 아니고; (6) Y가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 W는 -C(O)-가 아니고; (7) W가 NR22인 경우, X는 결합 또는 -C(O)-가 아니고/거나 Y는 -C(O)-가 아닌 것인 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항 또는 제14항에 따른 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염, HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염; ApoA-I 모방체; 항당뇨병제; 비만감소제; 알도스테론 수용체 차단제; 엔도텔린 수용체 차단제; CETP 억제제; Na-K-ATPase 막펌프 억제제; 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 및 수축촉진제 (inotropic agent)로부터 선택된 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제1항 또는 제14항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  22. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 또는 제14항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 대상체에서 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 또는 제14항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 제약 조성물의 용도.
  25. 대상체에서 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 제약 조성물의 용도.
KR1020097014924A 2006-12-18 2007-12-14 알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸 KR20090091817A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87049906P 2006-12-18 2006-12-18
US60/870,499 2006-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090091817A true KR20090091817A (ko) 2009-08-28

Family

ID=39232829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097014924A KR20090091817A (ko) 2006-12-18 2007-12-14 알도스테론 신타제 억제제로서의 이미다졸

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8436035B2 (ko)
EP (2) EP2213668A3 (ko)
JP (1) JP2010513482A (ko)
KR (1) KR20090091817A (ko)
CN (1) CN101605777A (ko)
AU (1) AU2007334416A1 (ko)
BR (1) BRPI0721284A2 (ko)
CA (1) CA2672269A1 (ko)
EA (1) EA200900811A1 (ko)
MX (1) MX2009006631A (ko)
WO (1) WO2008076336A2 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513558A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー ４−イミダゾリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、およびアルドステロン／１１−ベータ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのその使用
CN101605777A (zh) * 2006-12-18 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物
WO2010130773A2 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
MX2011012628A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina.
UY32660A (es) 2009-05-28 2010-12-31 Novartis Ag Derivados aminobutricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US20120130129A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Baylor University Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes
CN107550914A (zh) 2011-07-08 2018-01-09 诺华股份有限公司 在高甘油三酯对象中治疗动脉粥样硬化的方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
DK2838883T3 (en) * 2012-04-17 2018-01-15 Hoffmann La Roche New phenyl-tetrahydroisoquinoline derivatives
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PL2956464T3 (pl) 2013-02-14 2018-08-31 Novartis Ag Podstawione pochodne bisfenylowe kwasu butanowofosfonowego jako inhibitory nep (neutralnej endopeptydazy)
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
AP2016009019A0 (en) 2013-07-25 2016-02-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
JP2016536273A (ja) * 2013-09-25 2016-11-24 コーテンドー エービー（ピーユービーエル）Ｃｏｒｔｅｎｄｏ Ａｂ（Ｐｕｂｌ） チトクロムｐ４５０阻害を示す新規な官能化５−（フェノキシメチル）−１，３−ジオキサンアナログ
CN104496870A (zh) * 2014-12-25 2015-04-08 湖南大学 含硫羧酸化合物和含硫酰胺化合物的催化合成方法
AU2016209968B2 (en) 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
WO2016164476A2 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Millendo Therapeutics, Inc. Combination therapy for treating disorders associated with excess cortisol production
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
JP7048629B2 (ja) 2017-03-10 2022-04-05 エンベラ ニューロセラピューティクス，インコーポレイティド 医薬組成物およびその使用
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2020110011A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
CN112079826B (zh) * 2020-09-17 2022-07-29 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一类甾体合成酶抑制剂及其治疗应用
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
WO2024109885A1 (zh) * 2022-11-23 2024-05-30 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶多环类化合物抑制剂、及其制备方法和应用

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1518330A (fr) * 1966-04-14 1968-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Procédé de production de carboxylates d'imidazole et de leurs sels d'addition avec les acides
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4813998A (en) * 1986-02-27 1989-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
NZ219311A (en) * 1986-02-27 1989-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles and herbicidal compositions
GB8630759D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Carboxylic acid derivatives
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
EP0287512A3 (de) * 1987-04-13 1990-11-22 Ciba-Geigy Ag Pflanzenwuchsregulatoren
EP0305330A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-01 Ciba-Geigy Ag Imidazolderivate
US4904300A (en) * 1987-08-26 1990-02-27 Ciba-Geigy Corp. Imidazole derivatives
IL84809A (en) * 1987-11-06 1992-12-01 Ciba Geigy Process for the synthesis of 1-substituted imidazole- 5-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0348343A3 (de) * 1988-06-20 1991-08-28 Ciba-Geigy Ag Synergistisches Mittel und Verfahren zur selektiven Unkrautbekämpfung in Getreide, Mais und Reis
EP0516828B1 (en) * 1990-12-21 1997-07-16 Gte Service Corporation Method for providing video programming nearly on demand
IL117580A0 (en) * 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5969748A (en) * 1996-05-29 1999-10-19 Starsight Telecast, Inc. Television schedule system with access control
WO1998010589A1 (en) * 1996-09-03 1998-03-12 Starsight Telecast, Inc. Schedule system with enhanced recording capability
US6199076B1 (en) * 1996-10-02 2001-03-06 James Logan Audio program player including a dynamic program selection controller
US5982445A (en) * 1996-10-21 1999-11-09 General Instrument Corporation Hypertext markup language protocol for television display and control
AR020608A1 (es) * 1998-07-17 2002-05-22 United Video Properties Inc Un metodo y una disposicion para suministrar a un usuario acceso remoto a una guia de programacion interactiva por un enlace de acceso remoto
US6658469B1 (en) * 1998-12-18 2003-12-02 Microsoft Corporation Method and system for switching between network transport providers
US6680730B1 (en) * 1999-01-25 2004-01-20 Robert Shields Remote control of apparatus using computer networks
US7143430B1 (en) * 1999-11-15 2006-11-28 Lucent Technologies Inc. Method and apparatus for remote audiovisual signal recording service
US6968365B2 (en) * 1999-12-01 2005-11-22 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Device and a method for operating an electronic utility device from a portable telecommunication apparatus
US6763247B1 (en) * 1999-12-01 2004-07-13 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Portable telecommunication apparatus for controlling an electronic utility device
US20020019984A1 (en) * 2000-01-14 2002-02-14 Rakib Selim Shlomo Headend cherrypicker with digital video recording capability
US20010047516A1 (en) * 2000-02-01 2001-11-29 Compaq Computer Corporation System for time shifting live streamed video-audio distributed via the internet
US20020046407A1 (en) * 2000-02-18 2002-04-18 Alexander Franco Use of web pages to remotely program a broadcast content recording system
US7117259B1 (en) * 2000-03-03 2006-10-03 International Business Machines Corporation Server time window for multiple selectable servers in a graphical user interface
US7143429B2 (en) * 2000-06-02 2006-11-28 Sony Corporation Program information providing apparatus and method, program recording preset system and method, and program recording system and method
US20020056114A1 (en) * 2000-06-16 2002-05-09 Fillebrown Lisa A. Transmitter for a personal wireless network
JP4576675B2 (ja) * 2000-06-30 2010-11-10 ソニー株式会社 制御システム、制御機器及びサーバ
US6871063B1 (en) * 2000-06-30 2005-03-22 Intel Corporation Method and apparatus for controlling access to a computer system
US7337217B2 (en) * 2000-07-21 2008-02-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Architecture for home network on world wide web
US20040203592A1 (en) * 2000-11-15 2004-10-14 Motorola, Inc. Introduction device, smart appliance and method of creating a federation thereof
US20020177453A1 (en) * 2000-11-15 2002-11-28 Ming-Feng Chen Mobile device server
US20020103898A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-01 Moyer Stanley L. System and method for using session initiation protocol (SIP) to communicate with networked appliances
US20020103850A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-01 Moyer Stanley L. System and method for out-sourcing the functionality of session initiation protocol (SIP) user agents to proxies
US20040008972A1 (en) * 2001-03-29 2004-01-15 Koninklijke Philips Electronics N.V. Personal TV receiver (PTR) with program recommendation forwarding function
US8190670B2 (en) * 2001-04-16 2012-05-29 Microsoft Corporation Web site cobrowsing
US20020184635A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Istvan Anthony F. Setting events for a set-top box using a browser-enabled device
US6801604B2 (en) * 2001-06-25 2004-10-05 International Business Machines Corporation Universal IP-based and scalable architectures across conversational applications using web services for speech and audio processing resources
US7463615B2 (en) * 2001-07-13 2008-12-09 Qualcomm, Incorporated System and method for extended SIP headers for CDMA parameters
US6983312B1 (en) * 2001-07-16 2006-01-03 At&T Corp. Method for using scheduled hyperlinks to record multimedia content
AU2007234968A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
JP2010513558A (ja) * 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー ４−イミダゾリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、およびアルドステロン／１１−ベータ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてのその使用
CN101605777A (zh) * 2006-12-18 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物
CA2672286A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009006631A (es) 2009-06-30
BRPI0721284A2 (pt) 2014-04-08
CA2672269A1 (en) 2008-06-26
EP2094680A2 (en) 2009-09-02
EA200900811A1 (ru) 2009-12-30
JP2010513482A (ja) 2010-04-30
US20100048562A1 (en) 2010-02-25
EP2213668A3 (en) 2010-11-24
WO2008076336A3 (en) 2008-12-04
WO2008076336A2 (en) 2008-06-26
EP2213668A2 (en) 2010-08-04
AU2007334416A1 (en) 2008-06-26
CN101605777A (zh) 2009-12-16
US8436035B2 (en) 2013-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8436035B2 (en) Organic compounds
US8143278B2 (en) Organic compounds
KR20090094374A (ko) 1-치환된 이미다졸 유도체 및 알도스테론 신타제 억제제로서의 그의 용도
KR20090055595A (ko) 알도스테론 신타제 및/또는 11-베타-히드록실라제 및/또는 아로마타제에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 융합 이미다졸 유도체
KR101324872B1 (ko) 알도스테론 신타제 및 아로마타제의 억제를 위한 축합된이미다졸로 유도체
KR20090020580A (ko) 알도스테론 신타제 및/또는 11β-히드록실라제 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid