JP5358585B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害化合物、同化合物を製造する方法、及び活性剤として同化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
で表わされるDPP−IV阻害剤を開示している。
で表わされるDPP−IV阻害剤を開示している。
で表わされるDPP−IV阻害剤を開示している。
Aは、式2の置換基:
R1は、水素又はCF3であり;そして
R2は、水素、置換又は無置換のC1−C10アルキル、置換又は無置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は無置換のC4−C8アリール及び置換又は無置換のC3−C7ヘテロアリールから成る群から選択され;そして
式3の置換基:
から選択され;そして
Bは、式4の置換基:
Xは−CR4R5−又は−CO−であり、ここで、R4及びR5の内少なくとも1つがヒドロキシである条件で、R4及びR5は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のC1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
nは0又は1である;
式5の置換基:
Xは−CR10R11−又は−CO−であり、ここで、R10及びR11の内少なくとも1つがヒドロキシである条件で、R10及びR11は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R12、R13及びR14は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のC1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
Yは、酸素又は硫黄である;
式6の置換基:
Xは、−CR15R16−又は−CO−であり、ここで、R15及びR16の内少なくとも1つがヒドロキシである条件で、R15及びR16は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R17、R18及びR19は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換のC1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
Zが酸素であるとき、R19は存在しない条件で、Zは、−CH−又は酸素である;そして
式7の置換基:
Xは、−CR20R21−又は−CO−であり、ここで、R20及びR21の内少なくと1つがヒドロキシである条件で、R20及びR21は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R22は、置換又は無置換のC1−C4アルキルである;
から成る群から選択される;
で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤化合物の供給により達成できる。
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6R)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6S)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−2,6−ジオン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン;
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン;及び
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピロリジン−2,6−ジオン。
式1の化合物を製造する典型的な方法は、式8の化合物を式9の化合物と反応させ、そしてアミノ保護基P1を除去することを含む。
A及びBは上記で定義した通りであり;
P1は、アミン保護基であり;そして
F1は、存在せず、又は塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸である。
a:EDCI、HOBT、Et3N又はAH2G1H;
b:G1H
具体的には、化合物1は、次の通りに得ることができる。第一に、所望のアミン基は、EDC及びHOBTを用いたカップリング反応によって式8の化合物へ導入され、それにより、アミドとして化合物10が生成される。次いで、アミン保護基P1がBocであるとき、TFA又はHClなどの強酸を用いて;又はアミン保護基P1がCbzであるとき、H2/Pd/C又はTMSIを用いて;アミン保護基P1がFmocであるとき、Et2NHを用いて、アミン保護基P1は化合物1を得るために除去される。
a:ClCO2i−Bu、NMM、THF;NaBH4又はH2O;
b:BH、DIAD、PPh3又はTHF;
c:NaBH4、MeOH又はSiO2カラムクロマトグラフ;
d:Pd/C、H2(ベンジルエステル);LiOH−H2O又はMeOH−H2O(メチル、エチル又はi−プロピルエステル);
具体的には、式11のカルボン酸は、無水エステルに転換され、そしてエステル化合物は、その後、ナトリウムボロヒドリド(NaBH4)を用いてメタノール中で還元され、それにより、第一級アルコールとして化合物12を得る。得られた第一級アルコールと所望のイミド化合物のカップリング生成物、即ち化合物13は、DIAD及びPPh3を用いて得ることができる。その後、アミン保護基P1がBocであるとき、TFA又はHClなどの強酸を用いて;アミン保護基P1がCbzであるとき、H2/Pd/C又はTMSIを用いて;アミン保護基P1がFmocであるとき、Et2NHを用いて、アミン保護基P1は、化合物8を得るために除去される。
a:アクリル酸エチル、Cu粉、TMEDA、THF;
b:NH3/MeOH;
c:NaOEt、EtOH;HCl;
具体的には、式14のジエステル化合物は、式14の化合物のアクリル酸エチルとのマイケル付加反応によって得られ、そして、アミド基を含む式16の化合物は、得られたジエステルのアンモニアとの反応によって得られる。以上のように、反応は、反応化合物に含まれる1つ又はそれ以上のハロゲン原子の電子吸引性故に、2つのエステル間のハロゲンに隣接したカルボニル基に対して進行する。最終的に、環化反応は、エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下で実施され、イミドの窒素原子に結合するナトリウムを有する塩化合物を得る。塩化合物の無水強酸での処理で、所望の式17のイミド化合物を供給する。得られた不溶のNaClの固体は、単純な濾過で除去された。
a:Ac2O;
b:NH4OH、THF;
c:Ac2O;
2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩の合成
(1)3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの合成
塩化メチレン(200mL)中の1.0当量の二炭酸ジブチル(159g)を、ゆっくりと、塩化メチレン(800mL)中の3−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩(100g、0.73mol)及び1.1当量のトリエチルアミン(111mL)の混合物に室温で加えた。次いで、得られた混合物を更に2時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を更に2時間撹拌した。反応溶液を1.0Nの塩酸水溶液(1.0L)で洗浄し、有機層を濃縮して、標題化合物(138g、収率:94%)を白色固体として得た。反応溶液を、1.0Nの塩酸水溶液(1.0L)で洗浄し、有機層を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.35−1.55(11H,m),1.75(1H,m),1.88(1H,m),3.08(2H,m),3.53(1H,m),3.73(2H,brd,J=5.6Hz)。
(1)項で合成した3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.0g、20mmol)を、混合溶媒(トルエン、水及びエチルエステル=2:1:1、100ml)に溶解し、そして、1.0mol%のTEMPO(31mg)及びNaBr(2.3g)を順次それに加えた。NaHCO3(4.7g)及びNaOCl(5%、36mL)の混合物を、冷却条件下(0〜4℃)で、その混合物にゆっくりと加えた。反応が完了した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物(3.8g、収率:95%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.98(m,2H),2.47(t,J=6.7Hz,2H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),4.00(bs,2H)。
(2)項で合成した3−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(7.7g、38.4mmol)を、無水のTHF(60mL)に溶解し、そして、得られた溶液を、冷却条件下(−10〜−5℃)、1.0MのLHMDS(46mL)溶液に撹拌しつつ加え、次いで、30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル(6.6g)を、同一の冷却条件で混合物に滴下しながら加えた。反応溶液を、ゆっくりと室温まで温め、そして、飽和の酸性水溶液(100mL)を添加して反応を停止させた。反応溶液を酢酸エチル(100mL)で2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。抽出物を減圧下で蒸留し、標題化合物(9.5g、収率:80%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),2.58(bt,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),4.23(bs,2H)。
(3)項で合成した3−オキソ−4−(2,2,2−トリクロロアセチル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.96g、10mmol)を、ピリジン(10mL)に溶解し、そして、ゆっくりと、トリフルオロアセトアミジン(2.0g)に、80℃で、撹拌しつつ加えた。反応が完了した後、ピリジンを減圧下で蒸留して除去した。得られた濃縮物を塩化メチレンに溶解し、1.0Nの塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物(3.24g)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.50(s,9H),3.12(bt,2H),3.78(t,J=5.8Hz,2H),4.85(s,2H)。
(4)項で合成した2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸t−ブチルエステル(7.5g、20mmol)を、塩化水素ガスで飽和させた酢酸エチル(100mL)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒及び残留塩酸ガスを減圧下で留去し、得られた茶色の固体をt−ブチルメチルエーテルを用いて、1時間、スラリー状にした。残留物を濾過して、標題化合物(5.1g)を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.41(t,J=6.4Hz,2H),3.68(t,J=6.4Hz,2H),4.66(s,2H)。
2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩誘導体の合成
製造実施例1の手法と同様に、次の誘導体を合成した。
(1)2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(2)2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(3)2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(4)2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(5)2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(6)2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(7)2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩;
(8)2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩。
3,3−ジフルオロピペリジン−2,6−ジオンの合成
(1)2,2−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステルの合成
市販のブロモジフルオロ酢酸エチル(16mL、120mmol)及びアクリル酸エチル(11mL、100mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、そして、銅粉(15.2g、240mmol)及びTMEDA(16.7mL、110mmol)を、室温で、順次それに加えた。約8時間の撹拌後、反応を1.0Nの塩酸の飽和水溶液を加えて反応を停止させ、そして、トルエンで2回抽出した。反応溶液を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物を、更なる精製をせずに、直接、次の工程に用いた。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),2.41(m,2H),2.52(m,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H)。
(1)項で合成した、2,2−ジフルオロペンタン二酸ジエチルエステル(21g)をエタノール(50mL)に溶解し、そして2.0Mのメタノール性アンモニア溶液をゆっくりとそれに加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で蒸留し、標題化合物(18.2g)を粘稠な油として得、それを更なる精製をせずに次の工程で用いた。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.43(m,2H),2.54(m,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),5.92(brs,1H),6.30(brs,1H)。
(2)項で合成した4−カルバモイル−4,4−ジフルオロ酪酸エチルエステル(18g)を、エタノール(100mL)に溶解し、そして、1.0Nのナトリウムエトキシドのエタノール溶液(105mL)を、それにゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を、ジオキサン中の3.0Nの塩酸を加えて、pH3〜4に調整し、得られたNaClを濾過で除去した。高度に粘稠な油をジエチルエーテル(100mL)でスラリー状にした。得られた白色固体を濾過し、乾燥して、標題化合物(11.4g)を得た。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.56(m,2H),2.71(t,J=6.8Hz,2H),11.60(brs,1H)。
(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸の合成
(1)(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸i−プロピルエステルの合成
市販の(2S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸4−i−プロピルエステル(2.8g、10.3mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、そして、N−メチルモルホリン(1.13mL)をそれに加えた。混合物を−10℃に冷却した。クロロギ酸i−ブチル(1.40mL)を混合物に加え、その後、活性エステルを生成させるため10分間撹拌した。得られたアンモニウム塩酸塩を濾過で除去した後、水中のNaBH4(0.59g)を、濾液に滴下しながら濾液に加え、反応を飽和のNH4Cl溶液を加えて停止させた。得られた反応スラリーを酢酸エチルで2回抽出し、有機層を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、標題化合物(2.51g、収率:95%)を、薄黄色の油として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.8,6H),1.44(s,9H),2.54−2.62(m,2H),3.65(d,J=4.0,2H),3.99(bs,1H),5.02(m,1H),5.36(bs,1H)。
(1)項で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸i−プロピルエステル(5.3g、20mmol)、及び製造実施例3で合成した3,3−ジフルオロピペリジン−2,6−ジオン(3.6g、26mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶解し、そして、0〜5℃の温度に冷却した。トリフェニルホスフィン(6.3g)及びトルエン中の2.2MのDEAD(11mL)を順次加え、そして、反応温度をゆっくりと常温まで温めた。4時間撹拌した後、反応溶液を、特別な停止工程を行わずに、直接、カラムクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(5.5g、収率:70%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(m,6H),1.35(s,9H),2.33−2.56(m,4H),2.87(m,2H),3.70(brd,J=11.8,1H),4.07−4.19(m,3H),5.04(m,1H),5.11(brd,J=9.8,1H)。
(2)項で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸i−プロピルエステル(5.5g、14mmol)を、テトラヒドロフラン及びメタノール(2:1、60mL)の混合物溶媒中に溶解し、0〜5℃の温度に冷却した。1.0当量のNaBH4(530mg)を加え、そして、混合物を冷却温度に維持しつつ、30分間撹拌した。反応を飽和のNH4Cl水溶液を加えて停止させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(4.0g)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.22(m,6H),1.41(brs,9H),2.15(m,1H),2.45−2.70(m,5H),3.05(m,0.4H),3.42(m,0.6H),3.80(m,0.6H),4.10−4.35(m,2.4H),4.88−5.10(m,2H),5.35−5.60(m,1.6H),6.15(brs,0.4H)。
(3)項で合成した、(3S)−t−ブトキシカルボニル−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸i−プロピルエステル(4.0g、10mmol)を、テトラヒドロフラン、H2O及びメタノール(1:1:1、30mL)の混合溶媒に溶解し、そして水酸化リチウム水和物(630mg)を、室温でそれに加えた。2時間後、反応溶液を蒸留水(100mL)で希釈し、不純物を塩化メチレン(50mL)で洗浄した。塩基性の水溶液に強酸性の水溶液を加えて、pHを3.0〜4.0に調整し、得られた白色スラリー液を2回塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸留し、濃縮された標題化合物(1.9g)を得、それは、更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.31(brs,9H),2.05(m,1H),2.20−2.50(m,5H),2.85(m,0.6H),3.05(m,0.4H),3.60(m,2H),3.98(m,1),4.80(m,1H),6.50(brs,0.4H),6.75(brs,0.6H),7.02(m,1H),12.05(brs,1H)。
[3(S)−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(2.6g、4mmol)、及び製造実施例1で合成した2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(1.4g)を、塩化メチレン(50mL)に溶解し、そして、0〜4℃の温度に冷却した。HOBT(650mg)、ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)及びEDCI(1.20g)を順次それに加え、そして反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。6時間撹拌した後、反応溶液を、1.0Nの塩酸水溶液で洗浄し、そして、有機層を減圧下で蒸留し、標題化合物(2.6g)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(m,9H),2.14(m,1H),2.30−2.85(m,3H),2.90−3.30(m,3H),3.45(m,0.5H),3.60−4.30(m,3H),4.75−5.05(m,2H),5.95−6.50(m,1H)。
[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(20mg、0.06mmol)、及び製造実施例2−(1)で合成した2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(22mg)を、ジメチルホルムアルデヒド(2mL)に溶解し、そして、0〜4℃の温度に冷却した。HOBT(650mg)、ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)及びEDCI(1.20g)を、順次、それに加え、反応温度を、ゆっくりと、室温まで上昇させた。反応溶液を10時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、そして有機層を酢酸エチルで抽出した。残留物を分取型TLCで精製し、標題化合物(7.4mg、収率:22%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.98−1.02(m,3H),1.26−1.30(m,2H),1.40−1.46(m,9H),1.75−1.86(m,3H),2.17(m,1H),2.55−2.69(m,3H),2.88−3.10(m,5H),3.49−4.31(m,4H),4.70−4.96(m,3H)
MS(m/e)602(M+Na)。
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6R)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.16(m,1H),2.35−2.55(m,2H),2.78−2.88(m,2H),2.95−3.18(m,2H),3.40(m,1H),3.70(m,1H),3.82(m,2H),4.90(m,2H),7.30(brs,1H),7.95(m,3H)。
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6S)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.13(m,1H),2.35−2.55(m,2H),2.75−2.90(m,2H),2.98(brs,1H),3.12(brs,1H),3.50−3.74(m,2H),3.80(m,3H),3.82(m,2H),4.90(m,2H),7.25(brs,1H),7.95(m,3H)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ0.87−0.91(m,3H),1.72−1.80(m,3H),2.45−2.64(m,6H),2.81−3.06(m,4H),3.25−3.80(m,5H),4.19−4.78(m,3H);
MS(m/e)480(M+1)。
[(S)−3−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(26mg、0.07mmol)、及び製造実施例2−(2)で合成した2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(30mg)を結合させ、標題化合物(15.5mg、収率:36%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.38−1.42(m,18H),2.16−2.24(m,2H),2.58−2.72(m,5H),2.99−3.12(m,3H),3.81−3.89(m,3H),4.30(m,1H),4.74−4.97(m,3H);
MS(m/e)616(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.30(d,9H),2.07(b,1H),2.42−2.56(m,4H),2.61−2.98(m,3H),3.21−3.30(m,2H),3.70−3.80(m,3H),4.69−4.79(m,3H);
MS(m/e)494(M+1)。
[(S)−3−(2−シクロ−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(26mg、0.07mmol)、及び製造実施例2−(3)で合成した2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(30mg)を結合させ、標題化合物(14.6mg、収率:34%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.39(m,9H),1.96−2.24(m,4H),2.38−2.74(m,9H),2.99−3.12(m,3H),3.82−3.89(m,4H),4.30(m,1H),4.78−4.97(m,3H);
MS(m/e)614(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.87−2.02(m,3H),2.26−2.52(m,9H),2.89−2.99(m,2H),3.21−3.25(m,2H),3.70−3.80(m,4H),3.99−4.80(m,3H);
MS(m/e)492(M+1)。
[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(24mg、0.07mmol)、及び製造実施例2−(4)で合成した2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(30mg)を結合させ、標題化合物(13.5mg、収率:32%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.37(m,9H),2.16−2.26(m,2H),2.59−2.88(m,5H),3.01−3.22(m,3H),3.37−3.94(m,3H),4.30(m,1H),4.92−5.01(m,3H),8.28(m,2H),8.75(m,1H);
MS(m/e)637(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17(m,1H),2.58−2.68(m,4H),2.77−2.82(m,1H),3.11−3.21(m,2H),3.34−3.70(m,2H),3.91−4.00(m,3H),4.77−5.06(m,3H),8.44(d,2H,J=6.0MHz),8.76(d,2H,J=4.8MHz);
MS(m/e)515(M+1)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17(m,1H),2.53−2.65(m,4H),2.74−2.80(m,1H),3.06−3.20(m,2H),3.34−3.66(m,2H),3.82−4.00(m,3H),4.77−5.00(m,3H),8.43(d,2H,J=6.0MHz),8.76(d,2H,J=4.4MHz);
MS(m/e)515(M+1)。
[(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(25mg、0.07mmol)、及び製造実施例2−(5)で合成した2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(30mg)を結合させ、標題化合物(18.1mg、収率:43%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.28(m,9H),2.13(m,1H),2.39−2.47(m,3H),2.61−2.76(m,2H),2.89−3.03(m,3H),3.56−3.80(m,3H),4.31(m,1H),4.70−4.86(m,3H),6.55−6.56(m,1H),7.28(d,1H,J=4.0MHz),7.52−7.57(m,1H);
MS(m/e)626(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17(m,1H),2.45−2.81(m,5H),3.04−3.17(m,2H),3.33−3.72(m,2H),3.87−3.96(m,3H),4.90−5.00(m,3H),6.68(s,1H),7.41(d,1H,J=3.2MHz),7.79(s,1H);
MS(m/e)504(M+1)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17(m,1H),2.51−2.76(m,5H),3.03−3.11(m,2H),3.34−3.70(m,2H),3.84−3.93(m,3H),4.82−4.90(m,3H),6.68(s,1H),7.41(d,1H,J=3.6MHz),7.79(s,1H);
MS(m/e)504(M+1)。
{(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−3−オキソ−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(61mg、0.17mmol)、及び製造実施例2−(6)で合成した2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(65mg)を結合させ、標題化合物(38.2mg、収率:37%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.31−1.44(m,9H),2.17−2.24(m,2H),2.58−3.74(m,4H),2.88−3.37(m,10H),3.85−3.98(m,4H),4.29(m,1H),4.75−4.96(m,3H);
MS(m/e)618(M+Na)。
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.18(m,1H),2.62−2.78(m,4H),3.02−3.42(m,10H),3.68−4.06(m,5H),4.80−4.90(m,3H);
MS(m/e)496(M+1)。
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.21(m,1H),2.60−2.64(m,3H),2.87−3.37(m,11H),3.61−4.02(m,5H),4.79−4.99(m,3H);
MS(m/e)496(M+1)。
{(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−チオフェン)−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(39mg、0.11mmol)、及び製造実施例2−(7)で合成した2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(50mg)を結合させ、標題化合物(26mg、収率:38%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.40(s,9H),2.16−2.25(m,2H),2.59−2.75(m,5H),3.01−3.13(m,3H),3.83−3.93(m,3H),4.31(m,1H),4.88−4.98(m,3H),7.51−7.53(m,1H),7.89(d,1H,J=4.4MHz),8.40(s,1H);
MS(m/e)642(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.18(m,1H),2.58−2.67(m,4H),2.77−2.81(m,1H),3.04−3.12(m,2H),3.34−3.42(m,2H),3.81−3.96(m,3H),4.90−4.97(m,3H),7.52−7.55(m,1H),7.89(d,1H,J=5.2MHz),8.40−8.41(m,1H);
MS(m/e)520(M+1)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17(m,1H),2.55−2.65(m,4H),2.80−2.85(m,1H),3.04−3.12(m,2H),3.46−3.51(m,1H),3.66−3.74(m,1H),3.86−3.95(m,3H),4.85−4.93(m,3H),7.52−7.55(m,1H),7.89(d,1H,J=5.2MHz),8.40−8.41(m,1H);
MS(m/e)520(M+1)。
{(S)−1−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−3−オキソ−プロピル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例5の手法と同様に、製造実施例4で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(30mg、0.09mmol)、及び製造実施例2−(8)で合成した2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(25mg)を結合させ、標題化合物(10.5mg、収率:20%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.41−1.44(m,9H),2.57−2.61(m,6H),3.12−3.14(m,3H),3.91−4.00(m,4H),4.86−4.96(m,4H),7.16−7.18(m,2H),8.46−8.49(m,2H);
MS(m/e)654(M+Na)。
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(500MHz,MeOH−d4)δ2.55−2.64(m,6H),3.00−3.38(m,5H),3.86−3.93(m,2H),4.84−4.92(m,3H),7.21−7.24(m,2H),8.48−8.51(m,2H);
MS(m/e)532(M+1)。
(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸の合成
(1)(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステルの合成
(S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸4−ベンジルエステル(545mg、1.69mmol)をテトラヒドロフラン(THF)中に溶解し、それに、N−メチルモルホリン(NMM、0.19mL、1.77mmol)及びクロロギ酸イソブチル(0.23mL、1.77mmol)を0℃で加え、次いで、その温度で30分間撹拌した。30分後、得られた白色固体塩を、セライト濾過で除去し、そして、蒸留水(2mL)中のナトリウムボロヒドリド(96mg、2.53mmol)の溶液を得られた透明な濾液に、更なる濃縮をせずに室温で加えた。室温で1時間撹拌後、THFを減圧下で蒸留した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして、1NのHClを加えて反応を停止させた。有機層を酢酸エチルで抽出し、そして、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物(468mg、収率:90%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),2.67(d,2H,J=5.5Hz),3.67−3.68(m,2H),3.99−4.01(m,1H),5.12(s,2H),5.29(b,1H),7.33−7.36(m,5H);
MS(m/e)332(M+Na)。
製造実施例4−(2)の手法と同様に、(1)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(1.5g、4.9mmol)、及び製造実施例3で合成した3,3−ジフルオロピペリジン−2,6−ジオン(880mg、5.9mmol)を用いて、標題化合物(1.86g、収率:86%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.37(s,9H),2.43(m,2H),2.62−2.67(m,2H),2.88−2.89(m,2H),3.71(d,1H,J=11Hz),4.2(m,2H),5.17(s,2H),5.19(d,1H),7.36−7.37(m,5H)。
(2)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸ベンジルエステル(310mg、0.70mmol)をメタノールに溶解し、そして、10%Pd/C(31mg、0.1当量)を、それに加えた。混合物を1気圧の水素ガス雰囲気下、1時間撹拌した。反応が完了した後、固体物質をセライト濾過によって除去し、粗製の標題化合物(260mg)を得た。
[(S)−3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3,3−ジフルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例5の手法と同様に、製造実施例14で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,3−ジフルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(30mg、0.09mmol)、及び製造実施例1で合成した2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(23mg、0.009mmol)を用いて、標題化合物(6.6mg、収率:13%)を得た。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.37(s,9H),2.42(m,2H),2.76−2.95(m,4H),3.14−3.28(m,2H),3.71−4.22(m,5H),4.85−5.00(m,2H),5.52−5.55(m,1H);
MS(m/e)626(M+1)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−2,6−ジオンの合成
1HNMR(500MHz,MeOH−d4)δ2.51−2.54(m,2H),2.85−2.91(m,4H),3.12−3.21(m,3H),4.10−4.20(m,4H),4.95(m,2H);
MS(m/e)504(M+1)。
3−フルオロ−ピペリジン−2,6−ジオンの合成
(1)2−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
製造実施例3−(1)の手法と同様に、市販のブロモフルオロ酢酸エチルエステル(7.1mL、60mmol)及びアクリル酸エチル(3.3mL、30mmol)を用いて、標題化合物(1.86g、収率:30%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25−1.37(m,6H),2.17−2.37(m,2H),2.51−2.57(m,2H),4.14−4.33(m,4H),4.93−5.08(m,1H)。
製造実施例3−(2)の手法と同様に、(1)項で合成した2−フルオロ−ペンタン二酸ジエチルエステル(2.4g、11.7mmol)を用いて、粗製の標題化合物(2.2g)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21−1.33(m,3H),2.13−2.38(m,2H),2.47−2.52(m,2H),4.13−4.18(m,2H),4.89−5.08(m,1H),5.90−6.32(b,1H)。
製造実施例3−(3)の手法と同様に、(2)項で合成した4−カルバモイル−4−フルオロ−酪酸エチルエステル(2.2g、12.5mmol)を用いて、標題化合物(720mg、収率:44%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.18−2.41(m,2H),2.71−2.75(m,2H),5.11−5.27(m,1H);
MS(m/e)132(M+1)。
(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸の合成
(1)(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸イソプロピルエステルの合成
製造実施例4−(2)の手法と同様に、製造実施例16で合成した3−フルオロ−ピペリジン−2,6−ジオン(47mg、0.36mmol)、及び製造実施例4−(1)で合成した(3S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ酪酸i−プロピルエステル(78.4mg、0.3mmol)を用いて、粗製の標題化合物(139mg)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24−1.39(m,6H),1.44(s,9H),2.24−2.35(m,2H),2.48−2.71(m,2H),2.85−2.91(m,2H),3.73(d,1H,J=4.8Hz),4.09−4.20(m,2H),4.99−5.31(m,3H);
MS(m/e)397(M+Na)。
製造実施例4−(3)の手法と同様に、(1)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸イソプロピルエステル(139mg、0.37mmol)を用いて、標題化合物(109mg、収率:78%)を得た。
MS(m/e)399(M+Na)。
製造実施例4−(4)の手法と同様に、(2)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸イソプロピルエステル(102mg、0.27mmol)を用いて、標題化合物(54mg、収率:60%)を得た。
MS(m/e)357(M+Na)。
[(S)−3−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例17で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(38mg、0.11mmol)、及び製造実施例2−(2)で合成した2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(49mg、0.16mmol)を用いて、標題化合物(42mg、収率:65%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.41(d,18H),2.17(m,2H),2.45(m,2H),2.71(m,2H),3.00(m,1H),3.11(m,2H),3.92(m,3H),4.11(m,1H),4.88−4.91(m,3H)5.43−5.55(m,1H);
MS(m/e)598(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.42(s,9H),2.00−2.50(m,4H),2.81−3.11(m,5H),3.50−3.93(m,4H),4.84−5.10(m,3H)5.48−5.62(m,1H);
MS(m/e)476(M+1)。
[(S)−1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例17で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(35mg、0.11mmol)、及び製造実施例2−(5)で合成した2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(45mg、0.15mmol)を用いて、標題化合物(49mg、収率:79%)を得た。
MS(m/e)608(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.17−3.14(m,9H),3.70−3.89(m,4H),4.86−4.87(m,3H)5.43−5.55(m,1H),6.68(m,1H),7.41(m,1H),7.79(m,1H);
MS(m/e)486(M+1)。
[(S)−1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例17で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(48mg、0.14mmol)、及び製造実施例2−(7)で合成した2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(65mg、0.20mmol)を用いて、標題化合物(13mg、収率:15%)を得た。
MS(m/e)624(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ2.2−2.3(m,4H),2.50(m,1H),3.00−3.15(m,4H),3.74(m,1H),3.88(m,3H),4.88(m,3H),5.51(m,1H),7.53(m,1H),7.88(m,1H),8.39(m,1H);
MS(m/e)502(M+1)。
[(S)−1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例17で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(47mg、0.14mmol)、及び製造実施例2−(1)で合成した2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(56mg、0.20mmol)を用いて、標題化合物(15mg、収率:18%)を得た。
MS(m/e)584(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ0.95−0.99(m,3H),1.82−1.84(m,2H),2.18(m,2H),2.44−2.56(m,3H),2.74(m,1H),2.90−3.07(m,5H),3.76−3.89(m,4H),4.84(m,3H),5.54(m,1H);
MS(m/e)462(M+1)。
[(S)−1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−ピリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例17で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(33mg、0.10mmol)、及び製造実施例2−(4)で合成した2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(44mg、0.14mmol)を用いて、標題化合物(55mg、収率:65%)を得た。
MS(m/e)619(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.30−3.21(m,8H),3.37−4.20(m,5H),5.00(m,3H),8.43(s,2H),8.76(s,2H);
MS(m/e)519(M+Na)。
3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオンの合成
無水酢酸を市販の2−メチルグルタル酸(1g、6.8mmol)に、室温で加え、そして、混合物を還流下、60℃、8時間撹拌した。反応の完結をTLCで確認した後、残留無水酢酸を減圧下で蒸留した。濃縮した化合物をテトラヒドロフランに溶解し、そしてアンモニア水溶液(1.7mL、14.6mmol)を、それに、0℃でゆっくりと加え、次いで室温で8時間撹拌した。反応が完了した後、残留アンモニア水溶液を減圧下で除去し、そして無水酢酸を加え、次いで、60℃、8時間還流した。残留無水酢酸を減圧下で除去した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物(682mg、収率:78%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.24−1.28(m,3H),1.71−1.77(1H),2.04−2.08(m,1H),2.57−2.65(m3H);
MS(m/e)128(M+1)。
(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸の合成
(1)(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例4−(2)の手法と同様に、製造実施例23で合成した3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン(53mg、0.42mmol)、及び製造実施例14‐(1)で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(107mg、0.35mmol)を用いて、標題化合物(129mg、収率:88%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.30−1.35(m,3H),1.47(s,9H),1.78−2.01(m,2H),2.53−2.85(m,5H),3.72(m,1H),4.13−4.36(m,2H),5.12−5.23(m,3H),7.30−7.39(m,5H);
MS(m/e)441(M+Na)。
(1)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸ベンジルエステル(218mg、0.52mmol)をメタノールに溶解し、そして、10%Pd/C(22mg、0.1当量)をそれに加え、次いで、1気圧の水素ガス雰囲気下で、1時間撹拌した。反応が完了した後、チャコール上のPdをセライト濾過で除去した。残留物を分取型TLCで精製し、標題化合物(59mg、収率:35%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.28(m,3H),1.42(s,9H),1.80−1.99(m,2H),2.38−2.87(m,5H),3.72(m,1H),4.22−4.44(m,2H);
MS(m/e)351(M+Na)。
[(S)−1−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−3−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例24で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル)−酪酸(29mg、0.09mmol)、及び製造実施例2−(7)で合成した2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(40mg、0.12mmol)を用いて、標題化合物(47mg、収率:88%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.24−1.28(m,3H),1.38(s,9H),1.68−2.04(m,2H),2.69−2.94(m,5H),3.02−3.17(m,2H),3.91(m,2H),3.72(m,1H),4.11−4.20(m,3H),4.80−4.90(m,2H),7.53(m,1H),7.91(m,1H),8.41(m,1H);
MS(m/e)618(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.23−1.31(m,3H),1.72−2.17(m,2H),2.64−2.72(m,5H),3.04−3.13(m,2H),3.55−3.68(m,2H),3.87−3.93(m,2H),4.17(m,1H),4.90(m,2H),7.53(m,1H),7.90(m,1H),8.41(m,1H);
MS(m/e)496(M+1)。
3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオンの合成
(1)2−メチル−コハク酸の合成
市販のメチルコハク酸ジメチル(1.57g、9.8mmol)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒(3:1)の溶解し、そして水酸化リチウム(4g、98mmol)を加え、そして、還流下、40℃、2日間撹拌した。反応の完結をTLCで確認した後、残留物を減圧下で蒸留し、標題化合物を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.21−1.23(d,3H,J=7.2Hz),2.43−2.48(m,1H),2.64−2.70(m,1H),2.80−2.89(m,1H)。
製造実施例23の手法と同様に、(1)項で合成した2−メチル−コハク酸を用いて標題化合物(250mg)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.19−1.29(m,3H),2.32−2.40(m,1H),2.71−2.96(m,2H)。
(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−酪酸の合成
(1)(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−酪酸ベンジルエステルの合成
製造実施例4−(2)の手法と同様に、製造実施例26合成した3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(61mg、0.54mmol)、及び製造実施例14−(1)で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル(140mg、0.45mmol)を用いて、粗製の標題化合物(230mg)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.31−1.39(m,3H),1.43(s,9H),2.29−2.39(m,1H),2.62−2.92(m,4H),3.70(m,1H),4.18(m,2H),5.13−5.14(m,2H),5.24(b,1H),7.35−7.36(m,5H);
MS(m/e)427(M+Na)。
製造実施例23−(2)の手法と同様に、(1)項で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−酪酸ベンジルエステル(218mg、0.52mmol)を用いて、標題化合物(62mg)を得た。
MS(m/e)337(M+Na)。
[(S)−3−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−1−(3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
製造実施例6の手法と同様に、製造実施例27で合成した(S)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−酪酸(39mg、0.13mmol)、及び製造実施例2−(2)で合成した2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(52mg、0.18mmol)を用いて、標題化合物(74mg)を定量的に得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.24−1.28(m,3H),1.38−1.42(m,18H),2.27−2.92(m,5H),3.00−3.12(m,2H),3.63−4.59(m,5H),4.82−4.86(m,2H);
MS(m/e)578(M+Na)。
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピロリジン−2,6−ジオン・塩酸塩の合成
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ1.26−1.29(m,3H),1.42(s,9H),2.33−2.38(m,1H),2.57−2.67(m,2H),2.90−2.92(m,2H),3.00−3.10(m,2H),3.55−3.37(m,3H),3.84−3.90(m,2H),4.82−4.86(m,2H);
MS(m/e)456(M+1)。
DPP−IV阻害活性のアッセイ
セリンプロテアーゼとして知られているジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)を公知の方法(Tanaka T. et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1994)91,3082−3086)の改良で得、それは、クローニング、バキュロウイルス(Baculo virus)の使用による精製、及び活性化工程を含む。DPP−IVは、次の様な候補阻害剤の薬学的有効性を評価するために用いられた。クローン化DPP−IVをバキュロウイルスで発現させ、それをニッケルカラムで精製し、その後、透析にかけた。実施例で合成された阻害剤は、蛍光基質、Ac−Gly−Pro−AFCを用いて、そのDPP−IV阻害活性を評価した。酵素反応は、25℃において、50mMのHEPES(pH=7.4)及び7.1nMのDPP−IV濃度を含有する緩衝溶液内で100μMのAc−Gly−Pro−AFCを用いて、さまざまな濃度の阻害剤に対して行われた。阻害剤のIC50値は、酵素反応1時間後に、蛍光スペクトロメーター内で発生された蛍光量を測定し、その後、全酵素反応の50%阻害を示す阻害剤濃度を計算して求めた。蛍光スペクトロメーターとしては、Spectra MAX GeminiXS蛍光スペクトロメーター(Molecular Device Co.製)を用い、励起及び発光波長は、400nm、505nmにそれぞれ設定した。得られた結果を以下の表1に要約する。
DPP−II、VIII及びIXの阻害活性のアッセイ
実施例1〜22の幾つかの化合物及び公知のDPP−IV阻害剤のDPP酵素選択性を比較するために、これらの評価化合物の酵素阻害活性を次の通りに測定した。
DPP−IIを入手し、精製した。基剤としてのGly−Pro−AFCを用いて、以下の表2に記載されたDPP−IV阻害剤が、DPP−II阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、50mMの酢酸(pH4.5)を含む緩衝溶液中、DPP−II(0.018μg)及び100μMのGly−Pro−AFCを用い、さまざまな濃度のDPP−IV阻害剤に対して行われた。阻害剤のIC50値は、60分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、TableCurve 2D(v5.01)を用いた結果を分析して求められた。DPP−IV阻害剤は、それぞれ405nm及び505nmの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて解析した。
DPP−VIIIを入手し、精製した。基剤としてのGly−Pro−AFCを用いて、以下の表2に記載されたDPP−IV阻害剤が、DPP−VIII阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、50mMのHEPES(pH7.5)を含む緩衝溶液中、DPP−VIII(0.0049μg)及び100μMのGly−Pro−AFCを用い、さまざまな濃度のDPP−IV阻害剤に対して行われた。阻害剤のIC50値は、60分間蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度を追跡し、そして、TableCurve 2D(v5.01)を用いて得られた結果を分析して求められた。DPP−IV阻害剤は、それぞれ405nm及び505nmの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
DPP−IXを入手し、精製した。基剤としてのGly−Pro−AFCを用いて、以下の表2に記載のDPP−IV阻害剤が、DPP−IX阻害活性について評価された。酵素反応は、室温で、50mMのHEPES(pH7.5)を含む緩衝溶液中、DPP−IX(200ng)及び100μMのGly−Pro−AFCを用い、さまざまな濃度のDPP−IV阻害剤に対して行われた。阻害剤のIC50値は、蛍光スペクトロメーターを用いて反応速度の時間追跡を行い、そして、TableCurve 2D(v5.01)を用いて結果を分析して求められた。DPP−IV阻害剤は、それぞれ405nm及び505nmの励起及び発光波長での蛍光スペクトロメーターを用いて分析した。
b.IDF、2006で公開されたデータ;
c.Kim,D.,et al.,J.Med Chem,2005,48,141−151;
Claims (12)
- 式1で表わされる化合物であって:
Aは、式2の置換基:
R1は、水素又はCF3であり;そして R2は、水素、置換又は無置換C1−C10アルキル、置換又は無置換C3−C10シクロアルキル、置換又は無置換C3−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換C4−C8アリール及び置換又は無置換C3−C7ヘテロアリールから成る群から選択され;及び
式3の置換基:
から選択され;
Bは、式4の置換基:
Xは、−CR4R5−又は−CO−であり、ここで、R4及びR5の内少なくとも1つがヒドロキシであるという条件で、R4及びR5は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換C1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
nは0又は1であり;
式5の置換基:
Xは、−CR10R11−又は−CO−であり、ここで、R10及びR11の内少なくとも1つはヒドロキシである条件で、R10及びR11は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
R12、R13及びR14は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換C1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
Yは、酸素又は硫黄であり;
式6の置換基:
Xは、−CR15R16−又は−CO−であり、ここで、R15及びR16の内少なくとも1つがヒドロキシである条件で、R15及びR16は、互いに独立に、水素又はヒドロキシであり;
Zが酸素であるとき、R19は存在しないという条件で、Zは、−CH−又は酸素であり;そして、
R17、R18及びR19は、互いに独立に、水素、ハロゲン、及び置換又は無置換C1−C4アルキルから成る群から選択され;及び
式7の置換基:
Xは、−CR20R21−又は−CO−であり、ここで、R20及びR21に内少なくとも1つがヒドロキシであるという条件で、R20及びR21は、互いに独立に、 水素又はヒドロキシであり、
R22は、置換又は無置換C1−C4アルキルである;
から成る群から選択される;
化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。 - アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、置換基がC1−C10アルキル又はハロゲンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- ハロゲンがフッ素であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- 式1におけるAは、式2で表わされる置換基であり、ここで、R1は、水素又はCF3であり、そしてR2は、水素及びC1−C5アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、C4−C8アリール及びC3−C7ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、それぞれは、場合により、ハロゲンで置換されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R2は、無置換又はハロゲン−置換C3−C10ヘテロシクロアルキル、又は無置換若しくはハロゲン−置換C3−C7ヘテロアリールであるとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾジリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリダジノン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン及びアゼピンから成る群から選択されるいずれか1つであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- R2が、トリフルオロメチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、シクロブチル、ピリジン、フラン、メトキシエチル、チオフェン及び4−フルオロフェニルから成る群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- 式1におけるBは、式4で表わされる置換基であり、ここで、Xは、−(CH−OH)−又は−CO−であり、R6及びR7は、互いに独立に、水素、フルオロ、及び無置換C1−C4アルキルから成る群から選択され;そして、R8及びR9は、互いに独立に、水素であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択されるいずれか1つであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6R)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(2S)−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−(6S)−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−シクロブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−4−オキソ−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−エチル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−{(S)−2−アミノ−4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,5−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−2,6−ジオン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−フラン−2−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−プロピル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−ピリジン−4−イル−5−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン
1−[(S)−2−アミノ−4−オキソ−4−(2−チオフェン−3−イル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−ブチル]−3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン
1−[(S)−2−アミノ−4−(2−t−ブチル−4−トリフルオロメチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−4−オキソ−ブチル]−3−メチル−ピロリジン−2,6−ジオン - 請求項1の式1の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む、ジぺプチジルペプチダーゼ(DPP−IV)を阻害するための医薬組成物。
- DPP−IV関連の疾病を治療する、又は予防することを目的とするものであることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
- 前記DPP−IV関連の疾病が、糖尿病又は肥満症であることを特徴とする請求項11に記載の組成物。
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