CN102875567B - 一类含哌嗪化合物、制备及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于降血糖作用药物技术领域，提供具有式I结构的一类含哌嗪化合物及其药学上可接受的盐，其中X为羰基或磺酰基；R¹为氢，C₁-C₄直链或支链烷基；R²为五元或六元杂环，苯基，被硝基、甲基取代的苯基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为降血糖药物方面的应用。

Description

一类含哌嗪化合物、制备及用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类降血糖的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降血糖药物的用途。

背景技术

据国际糖尿病联盟(IDF)公布的糖尿病及糖耐量受损(IGT)的资料以及推算，2003年糖尿病患者人数为1.94亿，2025年则将达到3.33亿；2003年IGT人数为3.14亿，2025年则将高达4.72亿。近年来，随着人民生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，我国糖尿病患者的数量也出现了大规模增长。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、二甲双胍类及近来上市的α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，并且容易引起低血糖、体重增加和产生肝毒性等诸多不良反应。

二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能快速有效地降解胰高血糖素样肽1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)，GLP-1是胰岛素生成和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能增强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的含量，进而降低并维持糖尿病患者的血糖水平。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果。由于GLP-1发挥促进胰岛素生成和分泌的作用是葡萄糖依赖性的，因此不会发生使用抗糖尿病药物所产生的常见低血糖及体重增加等不良反应。部分已经上市或者处于III期临床的DPP-IV抑制剂有Sitagliptin、Vildagliptin、Alogfipfin、Saxagliptin，多数DPP-IV抑制剂是甘氨酰胺衍生物或类似物，即酰胺的N原子上连接一个脂肪族五元或六元环，甘氨酰胺骨架另一端连接一个芳香性或大的刚性结构(如金刚烷骨架)。

关于哌嗪类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：CN101863898；CN101302214；CN101468988；CN101284838；CN101328152；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

作为降血糖药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类化合物。

发明内容

本发明的一个目的在于，研制一种新型结构的哌嗪类衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了一类哌嗪衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以哌嗪衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了哌嗪衍生物及其药用盐，作为降血糖药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因高血糖而引起的胰腺功能衰竭、失水、电解质紊乱、营养缺乏、抵抗力下降、肾功能受损、神经病变等疾病药物方面的用途。

经初步药理试验可知，本发明化合物具有一定程度的优越性。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

X为羰基或磺酰基；

R¹为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为：五元或六元杂环，苯基，被硝基、甲基取代的苯基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：氢，甲基，乙基；

R²为：呋喃，四氢呋喃，噻吩，吡咯，甲苯，硝基苯。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-磺酰基哌嗪-1-基)乙酮；

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮。

式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐，等等。

式I化合物的制备路线如下：

Y为Cl，Br；X、R¹、R²如前述定义

以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈为溶剂，将4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶溶解，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～10℃滴加2-卤代酰卤与溶剂的混合液，反应制得关键中间体II。中间体II再与哌嗪衍生物以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈为溶剂，三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，10～100℃制得化合物I。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或DMSO中，滴加盐酸乙醚至pH值为2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。

此类化合物对于治疗高血糖引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物量的范围为组合物的0.5～90％(重量)，优选的范围为0.5～70％。

本发明具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在降血糖方面有明显的抑制作用。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗糖尿病活性。

A.体外胰岛素增敏活性测试

将3T3-L1细胞培养于含10％NBS的DMEM培养液中，每3天传代一次。细胞置于24孔培养板中，长满后用0.5mmol/L IBMX和1μmol/L DEX及1.0μmol/L胰岛素处理48h，同时加入不同剂量(0.01、0.1和1μmol/L)的受试化合物，继续培养至实验结束。收集细胞，用比色法测定细胞中的甘油三酯和蛋白质含量，计算出给药后细胞内甘油三酯的增加量。阳性对照组选用Rosiglitazone。空白对照组为含0.1％二甲基亚砜的培养液。实验结果如表1所示。

表1目标化合物刺激前脂肪细胞分化成脂肪细胞的活性

B.小鼠体内口服糖耐量模型(oral glucose tolerance test，OGTT)测定

样品以质量分数1％的羧甲基纤维素钠配制成1mg/mL的混悬液，给药容量为每20g体质量0.1mL，相当于5mg/kg剂量。健康ICR小鼠，雌雄各半，体质量20～24g。动物禁食16h，给药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液[阳性对照药西他列汀(Sitagliptin)药后1.5h注射葡萄糖]，于造模后0.5h、1h、2h、3h、4h定时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。化合物的降血糖活性通过抑制率(inhibitory rate，IR％)来衡量。

IR％＝{1-[AUC(I-1～I-5)/AUC(模型)]}×100％，其中，AUC为“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积(area under carve)。实验结果见表2。

表2目标化合物和西他列汀的抑制活性对比

由以上药理实验可见，本发明的化合物能明显抑制血糖升高。因此，它们可以用来预防或治疗因血糖升高而引起的胰腺功能衰竭、失水、电解质紊乱、营养缺乏、抵抗力下降、肾功能受损、神经病。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹H-NMR，¹³C-NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

现有文献报道中间体II-1的合成方法如下：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入13.9g 4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，用50ml二氯甲烷和20.2g三乙胺，-10℃～5℃下搅拌，滴加氯乙酰氯(16.9g)和二氯甲烷(30ml)的混合液，低温反应3h(板层显示反应完全)室温搅拌1h后，蒸馏水洗涤反应液(50ml×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得浅褐色固体(HPLC：95.5％)。Rf＝0.65[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶1]。

参照上述方法，用2-溴丁酰溴代替氯乙酰氯，即可制得褐色中间体II-2，Rf＝0.53[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶3]。

实施例1

1-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酮

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入21.5g中间体II-1，用80ml乙腈和20.2g三乙胺将其溶解，再加入哌嗪-1-基(四氢呋喃-2-基)甲基酮18.4g室温搅拌7h，饱和食盐水洗涤反应液(50ml×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸尽有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，即得淡黄色液体(HPLC：99.5％)。HRMS(m/z)[M+H]⁺：364.1682。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.773-1.841(m，2H)，1.935-2.013(m，2H)，2.380-2.425(t，3H)，2.486-2.495(t，4H)，2.749(s，1H)，2.886(s，1H)，3.252-3.293(t，2H)，3.432-3.488(m，4H)，3.699-3.803(m，4H)，4.505(s，1H)，4.590-4.638(q，2H)，6.876-6.888(s，1H)，7.312-7.338(t，1H)。

参照实施例1的方法，可制得目标化合物I-2～I-4。用中间体II-2代替II-1，即可得化合物I-5。具体结构如表3所示。

表3目标化合物I-2～I-5列表

实施例2

化合物I-1成盐酸盐：取I-1黄色液体产物4.0g，溶于11mL无水乙醚。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得淡黄色固体。

实施例3

化合物I-2成硫酸盐：取I-2黄色液体产物4.3g，溶于25mL丙酮。冰水浴冷却至5℃，滴加9.8％硫酸丙酮溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得黄色固体。

实施例4

化合物I-5成乳酸盐：取I-5白色固体产物4.5g，溶于21mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置24h。析出无色结晶，过滤，真空干燥。

为了更充分地说明本发明的哌嗪类衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1-4中所描述的化合物。

实施例5

硬明胶胶囊的制备：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例6

片剂的制备：

制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例7

注射液的制备：

制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例8

注射用冻干粉的制备：

化合物I-5的乳酸盐         100mg

药用碱                    0.1-7.0％

甘露醇                    55-85％

制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (7)

1.具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

X为羰基或磺酰基；

R¹为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为：呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基，苯基，被硝基、甲基取代的苯基；

但不包括化合物

2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，其中式Ⅰ化合物为：

3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式Ⅰ化合物与无机酸、有机酸成盐。

4.如权利要求3所述的式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。

5.权利要求1中式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：中间体Ⅱ与哌嗪衍生物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙腈为溶剂，10～100℃反应制得化合物Ⅰ，其中X，R¹，R²如权利要求1所述，Y为溴或氯，

6.一种抗糖尿病的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。

7.权利要求1～2任一项的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗糖尿病药物方面的应用。