CN101445492A - 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的对糖尿病有治疗作用的含酰胺基噻唑结构的二肽基肽酶－IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。

Description

酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含酰胺基噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
根据统计，目前全球糖尿病患者大约有1.7亿左右，其中约90％为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类和胰岛素类药物，近年来上市的还有噻唑烷二酮类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors：A Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有：从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类、以及其他类型结构药物。
本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型酰胺基噻唑类DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
Figure A200810154154D00061
其中，
R1＝H，F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，COOR3，Ph，其中，R3为C1-C5的烷基。
R2＝苯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，CN，NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-吡咯基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1＝H，Cl，Br，C1-C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3为C1-C2的烷基。
R2＝苯基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基，CN，NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
 
代号 化合物名称
I-1 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-2 4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-3 2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
I-4 2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
I-5 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
I-6 4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-7 4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-8 2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
I-9 2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-10 4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
I-11 2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
I-12 2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
I-13 4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
I-14 4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
I-15 4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
Figure A200810154154D00071
化合物II按照传统的Hansch合成法合成，或者从商业途径购得。
化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶等。
化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义如前所述。
化合物I与酸HA反应，得到对应于酸HA的盐。
其中，R1和R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-(2-氯乙酰基)氨基-4-甲基噻唑(III-1)
Figure A200810154154D00091
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.14g(10mmol)化合物II-1，1.31g(13mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，该混合物在搅拌下用冰水浴冷却，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释后，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上脱去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到化合物III-1的纯品，1.75g，产率92％。无色晶体，熔点128-129℃，IR(KBr)，3185，3053，1653，1578，1380cm-1。
化合物II-1和III-1分别是具有通式II和具有通式III的化合物中的一个。
实施例2-5
同实施例1的操作，用下表中的化合物II-2到II-5代替实施例1中的化合物II-1，部分实施例用有机碱二异丙基乙基胺或4-二甲胺基吡啶代替实施例1中的三乙胺，其余操作同实施例1，得到下表中所列化合物III-2到III-5。
化合物II-2到II-5和化合物III-2到III-5分别属于具有通式II和具有通式III的两类化合物。
 
实施例序号 产率(％) 有机碱 II III
2 92 二异丙基乙基胺 II-2:2-氨基噻唑 III-2:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑
3 90 4-二甲胺基吡啶 II-3:2-氨基-4-溴噻唑 III-3:4-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑
4 95 二异丙基乙基胺 II-4:2-氨基-4-苯基噻唑 III-4:2-(2-氯乙酰基)氨基-4-苯基噻唑
5 91 三乙胺 II-5:2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯 III-5:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑-4-甲酸甲酯
表中所列化合物III-2到III-5的表征数据如下：
III-2:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3187，3031，1654cm-1。
III-3:4-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3178，3032，1656cm-1。
III-4:2-(2-氯乙酰基)氨基-4-苯基噻唑
无色晶体，熔点144-145℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，7.82-7.85(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.20(s，1H)，4.22(s，2H)。
III-5:2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑-4-甲酸甲酯
无色晶体，IR(KBr)，3182，3030，1691，1656cm-1。
实施例6
4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑(I-1)
Figure A200810154154D00111
一只100mL的圆底烧瓶中加入1.77g(10mmol)化合物III-2，1.61g(15mmol)苄胺(IV-1)和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反应化合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到化合物I-1的粗品，该粗品经柱层析纯化，得到化合物I-1的纯品。无色油状物，2.22g，产率90％。IR(KBr)，3237，3186，3030，1654cm-1。
化合物IV-1和I-1分别是具有通式IV和具有通式I的化合物中的一个。
实施例7-16
同实施例6的操作，用下表中的化合物III-1到III-5代替实施例6中的化合物III-2(部分实施例中III-2仍被使用)，化合物IV-1到IV-10代替实施例6中的化合物IV-1(部分实施例中IV-1仍被使用)，部分实施例中用二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶代替实施例1中的三乙胺，其余操作同实施例6，得到下表中所列化合物I-2到I-11。
化合物IV-2到IV-10和化合物I-2到I-11分别属于具有通式IV和具有通式I的两类化合物。
 
实施例序号 产率/％ 有机碱 III IV I
7 90 三乙胺 III-3 IV-2:2-氯苄胺 I-2:4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
8 91 吡啶 III-1 IV-3:2-氟-4-甲基苄胺 I-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
9 90 二异丙基乙基胺 III-4 IV-4:2-氰基-3-硝基-4-叔丁基苄胺 I-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
10 89 2，6-二甲 III-5 IV-1:苄胺 I-5:2-{2-[(苄基)氨基]乙
 
基吡啶 酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
11 92 4-二甲胺基吡啶 III-1 IV-5:噻吩-2-甲胺 I-6:4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
12 95 三乙胺 III-3 IV-6:3-溴噻吩-2-甲胺 I-7:4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
13 92 二异丙基乙基胺 III-5 IV-7:3-溴-4-甲基噻吩-2-甲胺 I-8:2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
14 90 4-二甲胺基吡啶 III-2 IV-8:呋喃-2-甲胺 I-9:2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
15 88 吡啶 III-3 IV-9:3-硝基呋喃-2-甲胺 I-10:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
16 89 2，6-二甲基吡啶 III-1 IV-10:3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲胺 I-11:2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
表中所列化合物I-2到I-11的表征数据如下：
I-2:4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3233，3185，3030，1657cm-1。
I-3:2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3240，3185，3032，1652cm-1。
I-4:2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3218，3182，3033，2223，1654cm-1。
I-5:2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
无色晶体，IR(KBr)，3237，3183，3030，1694，1655cm-1。
I-6:4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
无色晶体，1H NMR(CDCl3，400MHz)，7.23-7.24(m，1H)，6.94-6.95(m，2H)，6.518-6.520(d，1H，J＝0.8Hz)，4.04(s，2H)，3.52(s，2H)，2.350-2.352(d，3H，J＝0.8Hz)。
I-7:4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻
无色晶体，IR(KBr)，3245，3188，3028，1655cm-1。
I-8:2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
无色晶体，IR(KBr)，3236，3179，3032，1693，1657cm-1。
I-9:2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3233，3189，3030，1652cm-1。
I-10:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3231，3177，3018，1658cm-1。
I-11:2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
无色晶体，IR(KBr)，3241，3189，3030，2227，1654cm-1。
实施例17
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐(I-12)
Figure A200810154154D00131
一只50mL的圆底烧瓶中加入2.47g(10mmol)化合物I-1，以20mL无水乙醚溶解，室温搅拌下滴加10％的HCl乙醚溶液，滴加完毕后室温下搅拌半小时。抽滤收集沉淀，干燥得到化合物I-1的盐酸盐I-12，白色粉末，2.78g，产率98％。
化合物I-12是具有通式I的化合物中的一个，是化合物I-1的盐酸盐。
实施例18-20
同实施例17的操作，分别用下表中的化合物I-2，I-6和I-10代替实施例17中的化合物I-1，其余操作同实施例17，得到它们的对应盐酸盐I-13到I-15。
 
实施例序号 产率/％ I I
18 99 I-2:4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 I-13:4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
19 98 I-6:4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 I-14:4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
20 97 I-10:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑 I-15:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
表中所列化合物I-13到I-15的表征数据如下：
I-13:4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
白色粉末，熔点198-200℃(分解).
I-14:4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
白色粉末，熔点181-183℃(分解).
I-15:4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
白色粉末，熔点210-203℃(分解).
实施例21
                   用量/片
实施例6样品(I-1)   100mg
微晶纤维素         80mg
预胶化淀粉         70mg
聚乙烯吡咯烷酮     6mg
羧甲基淀粉钠盐     5mg
硬脂酸镁           2mg
滑石粉2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例22
                    用量/片
实施例7样品(I-2)    100mg
微晶纤维素          80mg
预胶化淀粉          70mg
聚乙烯吡咯烷酮      6mg
羧甲基淀粉钠盐      5mg
硬脂酸镁            2mg
滑石粉              2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例23
                    用量/粒
实施例11样品(I-6)    50mg
微晶纤维素           30mg
预胶化淀粉           20mg
聚乙烯吡咯烷酮       3mg
硬脂酸镁             2mg
滑石粉               1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例24
                      用量/粒
实施例12样品(I-7)              50mg
微晶纤维素                     30mg
预胶化淀粉                     20mg
聚乙烯吡咯烷酮                 3mg
硬脂酸镁                       2mg
滑石粉                         1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例25
                        用量/50mL
实施例18样品(I-13)      50mg
柠檬酸                  100mg
NaOH                    适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水                  50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例26
                        用量/50mL
实施例19样品(I-14)      50mg
柠檬酸                  100mg
NaOH                    适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水                  50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例27
实施例20样品(I-15)         3.0g
泊洛沙姆                   1.0g
氢氧化钠                   0.2g
枸橼酸                     QS
甘露醇                     26.0g
乳糖                       23.0g
注射用水                   100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例28
颗粒剂                    100袋
实施例13样品(I-8)         30.0g
乳糖                      55.0g
甘露醇                    14.0g
阿司巴甜                  0.05g
香精                      0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例29
样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(达美康药后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下表：
Figure A200810154154D00181
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。

Claims (9)

1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐
Figure A200810154154C00021
其中，
R1＝H，F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，COOR3，Ph，其中，R3为C1-C5的烷基；
R2＝苯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，CN，NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基，2-吡咯基，被F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-吡咯基。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，
R1＝H，Cl，Br，C1-C2的烷基，COOR3，Ph，其中，R3为C1-C2的烷基。
R2＝苯基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基，CN，NO2以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F，Cl，Br，C1-C4的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自：
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(2-氟-4-甲基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
2-{2-[(2-氰基-3-硝基-4-叔丁基苄基)氨基]乙酰基}氨基-4-苯基噻唑
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
4-溴-2-{2-[(3-溴噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(3-溴-4-甲基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑-4-甲酸甲酯
2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(3-氯-5-氰基-4-甲基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-4-甲基噻唑
2-{2-[(苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
4-溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
4-甲基-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐
4-溴-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑盐酸盐。
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
Figure A200810154154C00031
(1)化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。
(2)化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。
(3)化合物I与酸HA反应，得到对应于酸HA的盐。
5.权利要求4所述的方法，其中步骤(1)、步骤(2)的有机碱分别选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和4-二甲胺基吡啶的一种或几种。
6.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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