CN101861303A - 糖原磷酸化酶抑制剂化合物和其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的新化合物和其在治疗糖尿病及其它与此相关病症中的用途。本发明进一步涉及包含该化合物的药物组合物和制备该化合物和药物组合物的方法。

Description

糖原磷酸化酶抑制剂化合物和其药物组合物
发明领域
本发明涉及糖原磷酸化酶抑制剂化合物，该化合物的药物组合物，该化合物或包含其的药物组合物在治疗糖尿病、与糖尿病相关的病症、和/或组织缺血(包括心肌缺血)中的用途，和制备该化合物的方法。
发明背景
糖尿病的治疗仍然是世界许多地方关注的健康问题。与自我注射胰岛素相比，具有最小不良副作用的口服摄取的药物是所需要的。因此对药物具有持续的需要，要求该药物效果更好、副作用更小、作用时间更长或通过不同的机理起作用。
许多药物适合治疗糖尿病。这些包括注射胰岛素和口服摄取的药物例如磺酰脲、格列甲嗪、甲苯磺丁脲(Tobutamide)、醋酸己脲、tolazimide、双缩胍和二甲双胍(格华止)。在口服摄取药物没有效果的糖尿病患者中，需要自我注射胰岛素。患有I型糖尿病的患者(还称为胰岛素依赖型糖尿病)通常用自我注射胰岛素的方式治疗。患有II型糖尿病的患者(还称为非胰岛素依赖型糖尿病)通常用饮食、锻炼和口服药剂的组合方式进行治疗。当口服药剂失败时，可以使用胰岛素。当口服糖尿病药物时，通常需要多个日剂量。
胰岛素的合适剂量的测定需要频繁测试患者尿和/或血液中的糖水平。给予过度剂量胰岛素通常导致血糖过低症，其具有范围从血液葡萄糖轻微异常至昏迷或甚至死亡的症状。同样，口服摄取药物并不是没有不良的副作用。例如，这种药物可能在一些患者中无效，并且在其它个体中引起胃肠紊乱或削弱正常肝功能。因此，始终需要改进的药物，要求其具有更小的副作用，和/或，在其它药物无效的情况下，改进的药物可以取得成功。
在II型或非胰岛素依赖型糖尿病中，肝脏的葡萄糖产物(production)是重要的目标。在禁食状态下，肝是血浆葡萄糖水平的主要调节剂。当与非糖尿病个体相比时，在II型患者中，肝脏的葡萄糖产物的比例典型地显著升高。对于II型糖尿病，在进餐或餐后状态下，肝脏在全部血浆葡萄糖提供方面的作用成比例地减小，并且肝脏的葡萄糖产物异常地高。
肝脏通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖原异生(用2-和3-碳前体物合成葡萄糖)来产生葡萄糖。因此，糖原分解是中断肝脏葡萄糖产物的重要靶向。在II型糖尿病患者中，一些证据表明，糖原分解有助于不合适的肝葡萄糖输出。患有肝脏糖原储存疾病例如赫斯氏症或糖原磷酸化酶缺乏的个体常常表现出阵发性血糖过低症。进一步的，在达到正常吸收后状态的人中，估计高达大约75％的肝脏葡萄糖产物是由糖原分解引起的。
通过糖原磷酸化酶的组织特异性异构型，糖原分解在肝脏、肌肉和脑中进行。这种酶将糖原大分子断裂，释放葡糖-1-磷酸，并且缩短糖原大分子。
糖原磷酸化酶抑制剂包括葡萄糖和它的类似物，咖啡因及其它嘌呤类似物，带有各种取代基的环胺，酰基脲和吲哚类化合物。通常，已经假定这些化合物和糖原磷酸化酶抑制剂可以通过减少肝脏葡萄糖产物和降低血糖而具有治疗II型糖尿病的应用远景。此外，认为糖原磷酸化酶抑制剂对血液中的葡萄糖浓度敏感是合乎需要的。
相应地，所需要的是新化合物和包含其的药物组合物，其用于治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的病症。
本发明概述
本发明提供了式I的化合物，
Figure GPA00001138951400021
其盐、溶剂化物或生理学的功能化衍生物。
还提供了包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的药物组合物。
进一步的，提供了包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和一或多种赋形剂的药物组合物。
本发明更进一步提供了一种治疗方法，该治疗方法包括：给予哺乳动物(尤其是人)包含式I化合物、其可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和至少一种赋形剂的药物组合物，其中所述治疗用于选自下列的疾病或病症：糖尿病、与糖尿病相关的病症和组织缺血，包括心肌缺血。
另外，提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物作为活性治疗物质的用途(在治疗中)。还提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物在治疗哺乳动物(尤其是人)的糖尿病、与糖尿病相关病症和/或组织缺血(包括心肌缺血)中的用途。
还提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的制备方法。
本发明的详细说明
在肌肉组织中，糖原磷酸化酶的活性对于葡萄糖的产生和随后的能量需要是重要的。在锻炼的时候，抑制肌糖原磷酸化酶可以导致肌无力和肌肉组织损伤。因此，合乎需要的是拥有本发明的化合物，当口服给予哺乳动物时，与肌肉相比较，其对肝脏中的糖原磷酸化酶显示了更大的效果。口服给药之后，本发明的化合物对肝脏糖原含量显示了强烈的效果，而对肌糖原含量与功能只有很少的效果。因此，鉴于本发明化合物对肝脏组织的选择性，其显示出有效的体内活性，具有可接受的溶解性和生物利用率特性，以及具有改善的安全/毒性特性。
本发明提供了式I的化合物：
其盐、溶剂化物或生理学的功能化衍生物。式I化合物的化学名称是O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)苏氨酸。
式I的化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物可以立体异构形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。各别立体异构体(对映体和非对映体)和这些的混合物包括在本发明范围内。本发明还包括式I所代表化合物(盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)的各别异构体与其异构体的混合物形式，在异构体中，一个或多个手性中心是翻转的。同样，可以理解，式I的化合物(盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)可以不同于该式所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明范围内。应该理解，本发明包括上文所定义的具体组别的所有组合和亚组。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯对映体或对映体/非对映体富集的混合物。还包括在本发明范围内的是式I所代表化合物的各别的异构体以及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括该式所代表的化合物、盐、溶剂化物或衍生物的各别异构体以及其与异构体的混合物，在异构体中，一个或多个手性中心是翻转的。应该理解，本发明包括上文所定义的具体组别的所有组合和亚组。
化合物的优选立体化学示于下面的式IA中：
本领域技术人员可以理解，还可以使用本发明化合物的可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物形式。
典型地(但不是绝对地)，本发明的盐是可药用盐。包括在术语“可药用盐”内的盐指的是本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可以包括由可药用无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵盐。这些盐可以包括酸加成盐。通常，盐由可药用无机和有机酸形成。合适酸式盐的更具体例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，富马酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乙二醇酸盐，甲酸盐，乳酸盐，油酸(aleic)盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，棕榈酸盐，丙二酸盐，羟基马来酸盐，苯乙酸盐，谷胺酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，腐殖酸(fumic)盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苯磺酸盐，羟基萘酸盐，氢碘酸盐，苹果酸盐，蝶酸(teroic)盐，鞣酸盐，硬脂酸(steroic)盐，等等。
其它酸例如草酸和三氟乙酸盐，尽管本身不是可药用的，但可以用于制备用作中间体的盐，由此中间体获得本发明的化合物和它的可药用盐。合适碱式盐的更具体例子包括钠盐，锂盐，钾盐，镁盐，铝盐，钙盐，锌盐，N，N′-二苄基乙二胺盐，氯普鲁卡因盐，胆碱盐，二乙醇胺盐，乙二胺盐，N-甲葡糖胺盐和普鲁卡因盐。
其它代表性的盐包括乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，克拉维酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，单钾马来酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物和戊酸盐。
本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是指式I的化合物、其盐或生理学功能化衍生物)和溶剂形成的化学计量的复合物。对本发明目的来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性例子包括但不局限于：水、甲醇、乙醇和乙酸。优选，使用的溶剂是可药用溶剂。最优选，使用的溶剂是水，和溶剂化物是水合物。
本文使用的术语“生理学功能化衍生物”是指本发明化合物的任何可药用衍生物，当给予哺乳动物时，其能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物。这种衍生物，例如酯和酰胺，不用过度实验，本领域技术人员就很清楚。可以参照Burger的Medicinal Chemistry andDrug Discovery，第五版，第1卷：Principles and Practice的教导，将其教导的生理学功能化衍生物与本文结合作为参考。
制备式I化合物的可药用盐、溶剂化物和生理学功能化衍生物的方法在本领域通常是已知的。参见例如，Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，第五版，第一卷：Principles and Practice。
式I化合物(盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)可以方便地通过下面列出的方法制备。先前的步骤的顺序对本发明的实践不是关键性的，并且该方法可以基于本领域技术人员的认识，以任何合适顺序进行各个步骤。另外，一些描述的步骤可以合并，不用分离所有的中间体化合物。
合成式I化合物的一种一般方法列在下面的反应路线1中。在标准条件下，使用催化剂例如但不局限于二氯双(三环己基膦)钯(II)或二氯双(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯，在溶剂例如乙腈或DME和水中，在碱例如氟化铯或碳酸钠的存在下，可商购的起始原料4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(2)和[6-(甲氧基)-3-吡啶基]硼酸(3)可以偶合，得到中间体4。在碱性条件下(例如氢氧化锂或氢氧化钠)，在包含四氢呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二噁烷的溶剂中，中间体4的酯进行水解，得到相应的羧酸(5)。
中间体7是如下形成的：在标准偶合条件下，羧酸(5)与O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(6)或它的盐酸盐混合。这些条件包括但不局限于：在室温下，使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，PyBop(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)，PyBrOP(溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)，HOBT(N-羟基苯并三唑)，HOAT(N-羟基-9-氮杂苯并三唑)，或DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)，或HATU(2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺)或三乙胺。可以使用的溶剂包括DMSO、NMP或优选DMF。在优选方法中，在1-丙烷膦酸环酐和有机碱例如DIEA或三乙胺的存在下，中间体5和6与乙酸乙酯混合，得到中间体7。
在标准条件下，例如但不局限于：用钯/碳处理，在氢气氛围下，在溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中，将7的硝基还原，得到中间体8。
中间体10如下形成：在溶剂例如DMF中，中间体8与异氰酸酯(中间体9(下面列出的合成方法，参见反应路线2))和二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺混合。优选，中间体8和9在吡啶中混合，得到中间体10。
最终产物如下形成：在碱性条件(例如氢氧化锂或氢氧化钠)下，在溶剂(包括四氢呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二噁烷)中，中间体10的酯进行裂解。
反应路线1：式I化合物的合成
Figure GPA00001138951400071
式I的其它异构体的合成可以通过使用相应的式6的异构体(包括外消旋体)来实现。
合成中间体9的一种一般方法列在下面的反应路线2中。在三氟化硼-乙醚络合物的存在下，用硼氢化钠将11还原，得到中间体12。中间体12的甲基化可以通过(在溶剂例如DMF或NMP中，用碱例如氢化钠处理，而后用甲基化剂例如碘甲烷或硫酸二甲酯处理)来进行，得到中间体13。同样，在氢氧化钠水溶液和苄基三乙基氯化铵的存在下，在甲苯(两相系统)中，使12与硫酸二甲酯反应，得到中间体13。在另一种方法中，使用标准条件，例如在二氯甲烷中用三溴化磷处理，中间体12可以转变为相应的溴化物。通过在甲醇中用甲醇钠处理，得到的溴化物可以转变为中间体13。中间体13的还原可以通过(在溶剂例如乙醇和/或水中，用锌和碱例如氢氧化钠处理)来进行，得到中间体14。在另一个方法中，中间体13的还原可以在溶剂例如乙醇中通过用PtO2和氢处理来进行。然后，在溶剂例如二氯甲烷中，用光气或三光气和碱例如DIEA处理中间体14，获得中间体9。
反应路线2：中间体9的合成
Figure GPA00001138951400081
本发明进一步提供了包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和一或多种赋形剂(在药学领域还称为载体和/或稀释剂)的药物组合物(还称为药物制剂)。赋形剂是可接受的，即与制剂的其它组分不矛盾，并且对其接受者(即，患者)无害。
按照本发明的另一个方面，提供了制备药物组合物的方法，该药物组合物包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物与至少一种赋形剂的混合物(或掺和物)。
药物组合物可以是单位剂量形式，每单位剂量含有预先确定数量的活性组分。这种单位可以包含治疗有效量的式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物，或治疗有效量的一部分，这样的话，可以在指定时刻给予多个单位剂型，从而获得所需要的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是含有本文上面列举的活性组分的日剂量或亚剂量、或其合适部分的那些制剂。此外，这种药物组合物可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
药物组合物可以适合于通过任何合适的途径来给予，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下，肌注，静脉内或真皮内)途径。这种组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如使活性组分与赋形剂结合。
适合于口服的药物组合物可以是离散的单元剂型，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；食用泡沫体或whips；水包油型液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明的化合物(盐、溶剂化物或衍生物)或本发明的药物组合物还可以结合进糖果、饼干和/或舌用条形制剂中，以“快速溶解”药物形式给予。
例如，用于口服形式的片剂或胶囊，活性药物组份可以与口服无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂或颗粒剂可以如下制备：将化合物粉碎为合适细粒，并与类似粉碎的药学载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的凝胶或非凝胶的壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。当摄取胶囊时，还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，还可以将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，凝胶，天然糖例如葡糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇、石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂形式包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
如下配制片剂：例如制备粉末混合物，造粒或制成棒条，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲纤维素、和藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂例如石蜡烃、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以将粉末混合物用如下方式进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被破裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将本发明的化合物(盐、溶剂化物或衍生物)与自由流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供清洁的或不透明防护包衣(由密封的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成)。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的剂型。
可以制备剂量单位形式的口服液体，例如溶液、糖浆和酏剂，以使给定数量包含预定数量活性组分。
可以通过将本发明的化合物(盐、溶剂化物或衍生物)溶解在合适调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将本发明的化合物(盐、溶剂化物或衍生物)分散在无毒的赋形剂中来制备混悬剂。
还可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油、天然甜味料、糖精或其它人工甜味料)，等等。
如果合适的话，口服剂量单位制剂可以是微囊密封的。还可以制备延长释放或持续释放的制剂，例如，用聚合物、石蜡等等将颗粒性物质包衣或使颗粒性物质嵌入。
在本发明中，优选，递送的药物组合物是片剂和胶囊。
本文使用的术语“治疗”包括预防，并且是指：在先前患病的或确诊的患者或受试者中，减轻具体病症、消除或减轻病症的一或多种症状、减缓或消除病症的发展、和防止或延迟症状的复发。
预防(或预防或延迟疾病发作)典型地是通过给予药物来实现的，给药方式与形成疾病或症状的患者的给药方式相同或类似。
本发明提供了治疗患有糖尿病或相关病症的哺乳动物(尤其是人)的方法，相关病症例如肥胖症，综合症X，胰岛素抗性，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，高血糖症，高胆固醇血症，高胰岛素血症，高脂质血症，心血管疾病，中风，动脉粥样硬化，脂蛋白障碍，高血压症，组织缺血，心肌缺血和忧郁症。这种治疗包括给予所述哺乳动物(尤其是人)治疗有效量的式I化合物、其盐、其溶剂化物或其生理学功能化衍生物的步骤。治疗还可以包括给予所述哺乳动物(尤其是人)治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其盐、其溶剂化物或其生理学功能化衍生物。
本文使用的术语“有效量”是指药物或药学试剂的数量，该数量可以引起例如研究人员或临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。
术语“治疗有效量”是指任何数量，其与没有接受这种数量的相应患者相比较，可导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、医治、预防或改善，或降低疾病或病症的发展速度。该术语也包括在其有效增强正常生理功能的范围数量之内。
当用于治疗时，可以以原料化学品形式给予治疗有效量的式I化合物以及其盐、溶剂化物和生理学功能化衍生物。另外，活性组分可以以药物组合物形式提供。
用于治疗时，尽管可以以原料化学品形式给予治疗有效量的式I的化合物(其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)，但典型地以药物组合物或制剂的活性组分形式提供。
本发明化合物(盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)的确切治疗有效量取决于许多因素，包括但不限于：所治疗目标(患者)的年龄和重量，需要治疗的确切病症和它的严重程度，药学制剂/组合物的性质和给药途径，并且最终按照主治医师或兽医的判断。典型地，用于治疗的式I化合物(其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物)的给药范围为每天大约0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳动物)体重，且更通常在每天0.1至10mg/kg体重范围内。可接受的日剂量可以从大约1至大约1000mg/天，优选大约1至大约100mg/天。可以以每天单一剂量形式给予该数量，或每天给予一定数目(例如两个、三个、四个、五个或更多)的亚剂量，以使总的日剂量是相同的。其盐、溶剂化物或生理学地功能化衍生物的有效量可以按照式I化合物本身的有效量比例来确定。类似的剂量应该能够适合于治疗(包括预防)本文关于治疗中所提及的其它病症。通常，药物或药学领域技术人员可以容易地决定合适的剂量。
另外，本发明包括式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物或其与至少一种其它抗糖尿病药物的药物组合物。这种抗糖尿病药物可以包括，例如，注射的胰岛素和药物例如磺酰脲，噻唑烷二酮，格列甲嗪，格列美脲，甲苯磺丁脲(Tobutamide)，醋酸己脲，要拉磺脲(tolazimide)，双缩胍，罗格列酮，二甲双胍(格华止)，西他列汀(sitagliptin)(Januvia)盐或其组合，等等，它们是口服摄取的药物。当本发明的化合物与另一种抗糖尿病药物组合使用时，本领域技术人员可以理解，组合中的每个化合物或药物的剂量可以不同于该药物或化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员可以容易地理解和确定合适的剂量。为了获得所需要的组合治疗效果，应该选择式I化合物(其盐、溶剂化物、生理学功能化衍生物)和其它治疗活性剂的合适剂量和给药的相对时机，并且在主治医师或临床医师的专业知识和判断力范围内。
实验
下列实施例仅供说明之用，不以任何方式限制本发明的范围，本发明由权利要求书进行定义。
除非另作说明，试剂可以商购或可按照文献中的方法制备。
实施例1：式IA化合物的制备：O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[{2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸
步骤1.4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸甲酯
将两个微波管瓶中的每个中装入4-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，2.32mmol)、[6-(甲氧基)-3-吡啶基]硼酸(0.51g，3.48mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(0.137g，0.186mmol)和氟化铯(1.76g，11.6mmol)。向每个管瓶中加入乙腈(9mL)和水(1.5mL)。在150℃将每个管瓶加热6分钟。冷却至室温后，将管瓶的内含物合并，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用50％盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将该物质与另一个0.5g规模(4-氯-2-硝基苯甲酸酯)反应物合并，在硅胶上进行色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到2.0g产物黄色油。1H NMR(400MHz，CDCI3)δppm：8.44(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87-7.80(m，3H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)。
步骤2.4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸
将氢氧化锂一水合物(1.748g，41.6mmol)在水(15mL)中加入到4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，6.94mmol)的THF(50mL)和甲醇(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌大约4.5小时。用1NHCl水溶液(100mL)酸化反应混合物，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到1.9g(100％产率)灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.9(brs，1H)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.6，8.7，1H)，8.08(dd，J＝1.9.8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91(s，3H)。
步骤3.O-(1，1-二甲基乙基)-N-({4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯
将HATU(3.95g，10.4mmol)加入到4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸(1.90g，6.93mmol)、O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯盐酸盐(1.72g，7.6mmol)和二异丙基乙胺(1.79g，13.86mmol)的DMF(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌大约24小时。减压除去大部分DMF，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用1N HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯相，过滤，减压浓缩。在硅胶上进行色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到2.9g(94％产率)产物淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝9.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝1.7，9.3Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.01(s，3H)，3.79(s，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(s，9H)。
步骤4.N-({2-氨基-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯
在氮气氛围下，将钯(10％，在碳上，2.0g)加入到O-(1，1-二甲基乙基)-N-({4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯(2.90g，6.51mmol)的甲醇(125mL)溶液中。将反应排气，并用氢气吹扫。然后在氢气氛围下搅拌混合物大约18小时。用氮气吹扫之后，过滤混合物，减压蒸发溶剂，得到2.45g(91％产率)产物泡沫体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.81(m，4H)，5.61(brs，2H)，4.68(dd，J＝1.9，9.3Hz，1H)，4.33-4.31(m，1H)，3.98(s，3H)，3.75(s，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(s，9H)。
步骤5.(3，5-二甲基-4-硝基苯基)甲醇
向硼氢化钠(2.91g，76.7mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸(8.5g，43.55mmol)，搅拌大约5分钟之后，逐滴加入三氟化硼二乙醚络合物(14.53g，102.4mmol)。在室温下搅拌反应大约16小时。将反应物慢慢地倾倒在水(150mL)中，用乙酸乙酯(2X300mL)提取，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到8.05g(102％产率)产物灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.19(s，2H)，4.48(s，2H)，2.23(s，6H)。
步骤6.1，3-二甲基-5-[(甲氧基}甲基]-2-硝基苯
向(3，5-二甲基-4-硝基苯基)甲醇(7.0g，38.68mmol)的DMF(150mL)溶液中加入氢化钠(1.85g，60％油分散体，46.36mmol)。搅拌大约40分钟之后，加入甲基碘，在室温搅拌反应3天。通过缓慢加入水(500mL)将反应猝灭，用乙酸乙酯(2X500mL)提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/己烷)，得到5.3g(70％)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.09(s，2H)，4.42(s，2H)，3.41(s，3H)，2.31(s，6H)。
步骤7.2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯胺
将1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯(5.0g，25.6mmol)溶于EtOH(120mL)中，并加热至80℃。加入NaOH(5.9g，128mmol)的水(10mL)溶液，而后加入5g份额的锌(15g，230mmol)。一旦加入结束，将溶液回流大约4小时，然后冷却，并在室温搅拌3天。然后过滤混合物，浓缩滤液，并在乙酸乙酯和盐水之间分配残余物。用乙酸乙酯提取盐水层，并用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/己烷)，得到4.5g(106％)产物油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.93(s，2H)，4.31(s，2H)，3.58(brs，2H)，3.34(s，3H)，2.18(s，6H)。
步骤8.2-异氰酸根(isocyanato)-1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]苯
用大约2-3分钟向2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯胺(3.45g，20.88mmol)和N，N-(二异丙基)氨甲基聚苯乙烯(PS-DIEA，Argonaut，17.6g，装填3.56mmol/g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入光气(5.17g，25％甲苯溶液，52.2mmol)。将混合物在室温下搅拌大约24小时，然后过滤除去PS-DIEA。减压浓缩，得到4.0g(100％)产物褐色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.02(s，2H)，4.36(s，2H)，3.38(s，3H)，2.32(s，6H)。
步骤9.O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯
将N-({2-氨基-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(2.45g，5.89mmol)和2-异氰酸根(isocyanato)-1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]苯(2.25g，11.79mmol)溶于吡啶(80mL)中，并搅拌大约24小时。减压浓缩反应，并将残余物溶于乙酸乙酯中，过滤。用碳酸氢钠和盐水洗涤乙酸乙酯相。用硫酸钠干燥之后，过滤，减压浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/己烷)，得到3.2g(89％)产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：10.20(brs，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.7，8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(s，2H)，6.82(m，2H)，5.97(brs，1H)，4.51(m，1H)，4.43(s，2H)，4.29(m，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，3.39(s，3H)，2.31(s，6H)，1.20(d，J＝5.6，3H)，1.14(s，9H)。
步骤10.O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸
将O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯(3.2g，5.27mmol)溶于THF(150mL)和甲醇(50mL)中。向其中加入氢氧化锂一水合物(1.328g，31.6mmol)在水(50mL)中。将混合物在室温下搅拌大约24小时。向混合物中加入1N HCl(200mL)，并用乙酸乙酯(2X300mL)提取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到3.16g(100％)产物白色泡沫体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.84(brs，1H)，10.12(brs，1H)，8.77(brs，1H)，8.56(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.10(brs，1H)，7.95(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，7.76(brs，1H)，7.33(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.32(s，2H)，4.18(m，1H)，3.89(s，3H)，3.26(s，3H)，2.17(s，6H)，1.18-1.13(m，12H)。ES MS m/z593(M+H)。
实施例2：制备式IA化合物的钾盐
O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸钾
向O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸(1.0g，1.69mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M，在THF中，1.69mL)。将混合物搅拌大约15分钟，然后减压除去溶剂，得到产物。
生物学方案
式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物在治疗或预防动物(尤其是哺乳动物，例如，人)疾病(例如本文详述的那些疾病)方面的应用性可以通过相关领域普通技术人员已知的常规试验(包括如下所述的体外和体内试验)中的活性而得到证明。
可以按照下列方法获得纯化的糖原磷酸化酶(GP)，其中糖原磷酸化酶处于活化的“a”状态，称为人肝脏糖原磷酸化酶a(HLGPa)。
人肝脏糖原磷酸化酶的合适克隆和表达：
通过聚合酶链式反应(PCR)，由可商购的人肝脏cDNA库(BDBiosciences)扩增人肝脏糖原磷酸化酶cDNA。使用下列引物将cDNA扩增为两个重叠片段：5’GGCGAAGCCCCTGACAGACCAGGAGAAG3’与5’CGATGTCTGAGTGGATTTTAGCCACGCC3’和5’GGATATAGAAGAGTTAGAAGAAATTG3’与5’GGAAGCTTATCAATTTCCATTGACTTTGTTAGATTCATTGG3’。PCR条件是：94℃(1分钟)，55℃(1分钟)，72℃(2分钟)，40个循环，使用酶PfuTurbo(Stratagene)，0.5％DMSO，每个核苷酸三磷酸盐250uM，每个引物0.4uM，加上聚合酶生产商建议的缓冲液。将每个PCR片段进行分子克隆，并测定每个嵌入物的DNA序列。然后将两个糖原磷酸化酶cDNA的DNA片段在细菌表达质粒pTXK1007LTev(GlaxoSmithKline)中连接在一起，产生在甲硫氨酸-甘氨酸-丙氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸盐-天冬酰胺-亮氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-甘氨酸-的密码子的5′端稠合的全长cDNA。蛋白产物具有6X组氨酸标记，后面是Tev蛋白酶分裂位点。测定pTXK1007LTev中的cDNA的两个链的DNA序列。
人肝脏糖原磷酸化酶的纯化：
将冷冻的细胞膏体(100g)解冻，并悬浮在1200ml 50mM Tris、100mMNaCl、15mM咪唑(pH8.0)中。将细胞轻轻地用Polytron(Brinkman，PT10-35)轻轻地破裂，并两次通过AVP均化器。将大肠杆菌细胞溶解产物通过离心(27,500xg，45分钟)而进行澄清，并通过0.8微孔过滤器过滤。将溶液加入到21ml Ni-NTA Superflow(Qiagen)柱(ID 26mm X H4.0cm)上，预先用50mM Tris、100mM NaCl和15mM咪唑(pH8.0)将柱进行平衡。将柱用平衡缓冲液洗涤，直到A280回到基线为止。用10个床柱体积的50mM咪唑(在相同缓冲液中)从柱中洗脱弱结合的蛋白。用100mM和250mM咪唑逐步洗脱糖原磷酸化酶。收集100mM和250mM两个馏分，然后用50mM Tris(pH8.0)缓冲液稀释5倍。将此溶液装填在用50mM Tris(pH8.0)预先平衡的21ml Q快速流柱(AmershamPharmacia Biotech AB，ID 2.6cm X H 4.0cm)上。用0-30％1M NaCl(在50mM Tris中，pH8.0，缓冲液B)的连续梯度洗脱糖原磷酸化酶。收集15％和20％缓冲液B之间的纯化糖原磷酸化酶的馏分，将等分样品加入到微量离心管中，并在-80℃保存。纯化馏分在SDS-PAGE凝胶上形成单一～100kd谱带。
人肝脏糖原磷酸化酶的活化：
通过具有固定磷酸化酶激酶的磷酸化HLGPb，获得人肝脏糖原磷酸化酶的活化(即，非活性的HLGPb形式转化为活化的HLGPa形式)。
将10mg磷酸化酶激酶(Sigma，P-2014)溶于2.5ml100mM HEPES、80mM CaCl2(pH7.4)中，并温和地与1ml Affi-Gel(活性酯琼脂糖，BioRad#153-6099)珠粒(预先在相同缓冲液中平衡)混合。将混合物在4℃摇动4小时。用相同缓冲液洗涤珠粒一次，并在室温下用50mM HEPES、1M甘氨酸甲基酯溶液(pH8.0)封闭1小时。然后用50mM HEPES、1mM β-巯基乙醇(pH7.4)洗涤珠粒，并在4℃保存。
将冷冻的纯化糖原磷酸化酶(HLGPb)在4℃解冻，然后过夜渗析到50mM HEPES、100mM NaCl(pH7.4)中。将15mg渗析的HLGPb、3mM ATP和5mM MgCl2用500ul制备的Affi-Gel固定的磷酸化酶激酶珠粒(用50mM HEPES、100mM NaCl(pH 7.4)平衡)培养。使用下面列出的试验系统，以10分钟间隔跟踪活性增加以检测磷酸化度。简要地说，该试验包含0.1uM人肝脏糖原磷酸化酶、50mM HEPES、100mM KCl、2.5mMEGTA、MgCl2、3.5mM KH2PO4、0.5mM DTT、0.4mg/mL糖原、7.5mM葡萄糖、0.50mM β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NAD)、3U/mL葡糖磷酸变位酶和5U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。通过在340nm跟踪NAD+降低情况，以检测活性。当观察到活性不再进一步增加时(30-60分钟)，通过从混合物中除去珠粒来中止反应。通过分析样品(利用质谱)进一步测定磷酸化。使包含活化样品的上清液在50mM HEPES、100mM NaCl(pH7.4)中渗析过夜。将最终样品与相等体积的丙三醇混合，并等分样品到微量离心管中，在-20℃保存。
人肝脏糖原磷酸化酶的酶活性试验：
进行酶催试验，以便测定糖原磷酸化酶HLGPa)的活化形式对小分子(＜1000Da.)化合物的反应。对该试验进行设定，通过将葡糖-1-磷酸(来源于糖原)和无机磷酸盐的产物与葡糖磷酸变位酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADH氧化酶和辣根过氧化物酶偶合，产生荧光产物试卤灵，以检测药理学相关的糖原分解反应。试剂组分的浓度如下：15nM人肝脏糖原磷酸化酶a，1mg/mL糖原，5mM K2HPO4，40U/mL葡糖磷酸变位酶(Sigma，20U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Sigma)，200nM嗜热栖热菌NADH氧化酶(如下所述进行制备：Park，H.J.；Kreutzer，R.；Reiser，C.OA；Sprinzl，M.Eur.J.Biochem.1992，205，875-879.)，2U/mL辣根过氧化物酶(Sigma)，30uM FAD，250uM NAD+，50uM amplex red，+/-10mM葡萄糖。使用的基础试验缓冲液是50mM HEPES、100mM NaCl(pH7.6)。为了帮助鉴别糖原磷酸化酶的葡萄糖-敏感抑制剂，在有和没有10mM葡萄糖的条件下进行试验。为了去除污染组份(其有助于非HLGPa特异性试卤灵生成)的试验，将试剂制备为两个2x浓缩的混合物。制备催化酶涂渍的琼脂糖珠粒在基础试验缓冲液中的溶液。第一个混合物(混合物#1)由下列组成：嗜热栖热菌NADH氧化酶，NAD+，糖原，葡糖磷酸变位酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，K2HPO4，FAD和50U/mL催化酶涂渍的琼脂糖珠粒+/-10mM葡萄糖。在25℃培养30分钟之后，将Amplexred加入到此溶液中，通过离心和保留上清液，除去催化酶涂渍的琼脂糖珠粒。第二个混合物(混合物#2)包含人肝脏糖原磷酸化酶-a和辣根过氧化物酶+/-10mM葡萄糖。如下进行试验：用混合物#2预先培养本发明的化合物15分钟，而后加入混合物#1，以便引发反应。在96(黑色1/2体积Costar#3694)或384孔微孔板(小体积黑色Greiner)中进行试验。在荧光平板读数器(Molecular Devices SpectraMax M2，560nm激发，590nm发射)上测定由于形成产物造成的荧光变化。实施例化合物1的活性示于下面表1中。
表1：在人肝脏糖原磷酸化酶a的酶催试验中的化合物的活性
Figure GPA00001138951400191
体内胰高血糖素刺激模型：
套管插入术之后1-2天，将颈静脉插入导管的雄性CD大鼠(220-260g)(Charles Rivers，Raleigh，NC)接受，单独放置在Alpha-driTM床(Shepherd Specialty Papers，Inc.，Kalamazoo，MI)上，可自由接触食品(Lab Diet 5001，PMI Nutrition International，Brentwood，MO)和水，并在21℃和50％相对湿度下保持在12小时照明/黑暗循环中3-4天，而后进行胰高血糖素刺激研究。研究的当天，按照体重将大鼠分类到治疗组(N＝4-5)里，并单独地放在鞋盒笼中，笼中具有干净的Alpha-dri床。通过除去0.2ml血液而将管道打开，并用0.2ml无菌盐水冲洗。适应一小时之后，收集血样，测定基础葡萄糖，并给大鼠口服赋形剂(5％DMSO：30％Solutol HS15：20％PEG400：45％25mM N-葡甲胺)或药物(5ml/kg)。给药两个小时之后，收集时间零点血样(0.4ml)，用于测定葡萄糖，通过颈静脉给予大鼠Sandostatin 0.5mg/kg(Novartis Pharmaceuticals Corp.，EastHanover，NJ)和胰高血糖素10ug/kg(Bedford Laboratories，Bedford，OH)。10和20分钟之后，收集血样，测定葡萄糖。将全血放置在Terumo Capiject血液接收管(Terumo Medical Corp.，Elkton，MD)中，在室温下静置20-30分钟，然后离心(3,000X G)，获得血清。使用Olympus AU640TM临床化学免疫分析器，测定葡萄糖的血清水平(Olympus America Inc.，Melville，NY)。使用下式计算每个药物治疗的赋形剂葡萄糖AUC的％降低(％R)：％降低＝100*1-(AUC药物/AUC赋形剂)，其中AUC使用下面的方程式、由血清葡萄糖值计算：AUC＝(T0+T10)/2*10+(T10+T20)/2*10-(TO*20)。实施例化合物1的活性示于下面表2中。
表2：在体内胰高血糖素刺激模型中的化合物的活性
  O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸(化合物1)的剂量(mg/kg)   ％R
  0.5   32
  2   53
  5   63
  15   70
序列表
<110>BANKER，Pierette
     DICKERSON，Scott Howard
     GARRIDO，Dulce Maria
     SPARKS，Steven Meagher
     TAVARES，Francis X.
     THOMSON，Stephen Andrew
 
<120>糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物
 
<130>PR62629WO
 
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ggaagcttat caatttccat tgactttgtt agattcattg g    41

Claims (15)

1.式I的化合物
Figure FPA00001138951300011
其盐、溶剂化物或生理学的功能化衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中立体化学如式IA所示。
Figure FPA00001138951300012
3.药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物。
4.药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和一或多种赋形剂。
5.权利要求1或2的药物组合物，其是片剂或胶囊形式。
6.一种治疗方法，包括给予哺乳动物药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2的化合物、其可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和至少一种赋形剂，其中所述治疗用于选自下列的疾病或病症：糖尿病和与糖尿病相关的病症。
7.权利要求5的方法，其中所述与糖尿病相关的病症选自下列：肥胖症，综合症X，胰岛素抗性，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，高血糖症，高胆固醇血症，高胰岛素血症，高脂质血症，心血管疾病，中风，动脉粥样硬化，脂蛋白病症，高血压症，组织缺血，心肌缺血和忧郁症。
8.权利要求6的方法，所述治疗用于糖尿病治疗。
9.权利要求6的方法，其中所述哺乳动物是人。
10.权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物用作活性治疗物质。
11.权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物用于治疗。
12.权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物在哺乳动物中用于治疗选自下列的疾病或病症：糖尿病，肥胖症，综合症X，胰岛素耐受性，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，高血糖症，高胆固醇血症，高胰岛素血症，高脂质血症，心血管疾病，中风，动脉粥样硬化，脂蛋白病症，高血压症，组织缺血，心肌缺血和忧郁症。
13.权利要求12的化合物用于治疗糖尿病。
14.权利要求12的化合物，其中所述哺乳动物是人。
15.制备权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的方法，包括下列步骤：
a.将4-氯-2-硝基苯甲酸酯和[6-(甲氧基)-3-吡啶基]硼酸转化为4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸甲酯；
b.将4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸甲酯转化为4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸；
c.将4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯甲酸转化为O-(1，1-二甲基乙基)-N-({4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯；
d.将O-(1，1-二甲基乙基)-N-({4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-硝基苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯转化为N-({2-氨基-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯；
e.将3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸转化为(3，5-二甲基-4-硝基苯基)甲醇；
f.将(3，5-二甲基-4-硝基苯基)甲醇转化为1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯；
g.将1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯转化为2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯胺；
h.将2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯胺转化为2-异氰酸根(isocyanato)-1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]苯；
i.将N-({2-氨基-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯和2-异氰酸根(isocyanato)-1，3-二甲基-5-[(甲氧基)甲基]苯转化为O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯；和
j.将O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸甲酯转化为O-(1，1-二甲基乙基)-N-({2-{[({2，6-二甲基-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)羰基]氨基}-4-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯基}羰基)-L-苏氨酸。
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PB01 Publication
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