CN101932557A - 糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物 - Google Patents

糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101932557A
CN101932557A CN2008801179774A CN200880117977A CN101932557A CN 101932557 A CN101932557 A CN 101932557A CN 2008801179774 A CN2008801179774 A CN 2008801179774A CN 200880117977 A CN200880117977 A CN 200880117977A CN 101932557 A CN101932557 A CN 101932557A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
compound
carbonyl
dimethylphenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801179774A
Other languages
English (en)
Inventor
P·班克
E·E·博罗斯
S·H·迪克森
I·卡多尔
C·S·科布勒
M·T·马丁
S·M·斯帕克斯
S·A·汤姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Publication of CN101932557A publication Critical patent/CN101932557A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的新化合物及其在治疗糖尿病和其它与之相关状况中的用途。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物和药物组合物的方法。

Description

糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物
发明领域
本发明涉及糖原磷酸化酶抑制剂化合物，该化合物的药物组合物，该化合物或包含其的药物组合物在治疗糖尿病、糖尿病相关状况、和/或组织缺血包括心肌缺血中的用途，和制备该化合物的方法。
发明背景
糖尿病的治疗在世界大部分地区仍然是一个健康问题。对具有最小不良副作用的口服摄取药物的需要超过了自我注射胰岛素。存在对更好的、具有更少副作用、长效的或者通过不同机制起效的药物的持续需要。
许多药物可以用于治疗糖尿病。这些包括注射胰岛素和口服摄取的药物，例如磺酰脲类、格列吡嗪、tobutamide、醋磺环己脲、tolazimide、双胍和二甲双胍(格华止)。对于口服摄取药物无效的糖尿病患者，需要自我注射胰岛素。患有1型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病)的患者通常通过自我注射胰岛素进行治疗。患有2型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病)的患者通常用饮食、锻炼和口服药物的组合进行治疗。当口服药物失效时，可以开具胰岛素处方。当口服糖尿病药物时，通常需要多重日剂量。
确定胰岛素的合适剂量需要频繁检验患者尿和/或血液中的糖水平。施用过量剂量的胰岛素通常导致低血糖症，后者具有从血糖轻微异常至昏迷，或者甚至死亡的症状。口服摄取药物同样也存在不良副作用。例如，这类药物在某些患者中可能是无效的，并且在其它个体中引起胃肠道紊乱或削弱适当的肝功能。总是存在对具有更少副作用和/或在其他药物失效处能够有效的药物的需要。
在2型或非胰岛素依赖型糖尿病中，肝葡萄糖生成是重要的靶点。肝是禁食状态中血浆葡萄糖水平的主要调节器官。在2型患者中，当与非糖尿病个体相比时，肝葡萄糖生成的速率一般会显著地升高。对于2型糖尿病，在用餐或餐后状态下，肝在总血浆葡萄糖供应中具有成比例较小的作用，而肝葡萄糖生成异常地高。
肝通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖原异生(由2-和3-碳前体合成葡萄糖)产生葡萄糖。因此，糖原分解是中断肝葡萄糖生成的重要靶点。有一些证据表明，糖原分解在2型糖尿病患者中可能导致不适当的肝葡萄糖排出。患有肝脏糖原沉积病例如赫斯氏病或糖原磷酸化酶缺乏的个体常常显示阵发性低血糖症。此外，在正常吸收后的人体内，估计高达约75％的肝葡萄糖生成是由糖原分解引起的。
糖原分解是在肝脏、肌肉和脑中通过酶糖原磷酸化酶的组织特异性同种型进行的。这种酶裂解糖原大分子释放出葡萄糖-1-磷酸和缩短的糖原大分子。
糖原磷酸化酶抑制剂包括葡萄糖及其类似物、咖啡因及其它嘌呤类似物、带有各种取代基的环胺、酰基脲和吲哚类化合物。通常，已经假定这些化合物和糖原磷酸化酶抑制剂通过降低肝葡萄糖生成和降低糖血在治疗2型糖尿病中具有潜在的用途。此外，相信糖原磷酸化酶抑制剂对血液中葡萄糖浓度敏感是需要的。
因此，需要用于治疗糖尿病和/或糖尿病相关状况的新化合物和包含它的药物组合物。
发明概述
本发明提供式I化合物，
Figure GPA00001141813700021
其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
还提供包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的药物组合物。
此外，提供包含式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物和一种或更多种赋形剂的药物组合物。
还提供包含向哺乳动物特别是人类施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物和至少一种赋形剂，其中所述治疗用于选自糖尿病、糖尿病相关状况和组织缺血包括心肌缺血的疾病或状况。
另外，提供用作活性治疗物质(在治疗中)的式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物。而且，还提供用于治疗哺乳动物特别是人类的糖尿病、糖尿病相关状况、和/或组织缺血包括心肌缺血的式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
还提供制备式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物的方法。
发明详述
肌肉组织中糖原磷酸化酶的活性对葡萄糖的生成和随后的能量需要是重要的。在运动时抑制肌肉糖原磷酸化酶可以导致肌无力和肌肉组织损伤。因此，需要拥有本发明化合物，当口服给予哺乳动物时，与肌肉相比，其显示对肝中糖原磷酸化酶更大的作用。在口服给药后，本发明化合物显示对肝糖原含量的强大作用，而对肌糖原含量和功能影响不大。因此，本发明化合物能够显示有效的体内活性，具有可接受的溶解度和生物利用度性质，以及鉴于其对肝组织的选择性，具有改善的安全性/毒性概况。
本发明提供式I化合物
Figure GPA00001141813700031
其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。式I化合物的化学名为N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)苏氨酸。
式I化合物或其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物可以以立体异构形式(例如，其包含一个或更多个不对称碳原子)存在。单一立体异构体(对映体和非对映体)和这些的混合物包括在本发明范围内。本发明也包括与其中一个或更多个手性中心是反转的的其异构体混合的式I所示的化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)的单一异构体。同样，应当理解，式I化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)可以以不同于式中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明范围内。应当理解，本发明包括上文定义的具体基团的所有组合与子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映体或者富含对映体/非对映体的混合物。本发明的范围还包括式I所示化合物的单一异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明还包括通式所示化合物、盐、溶剂化物或衍生物的单一异构体，以及与其中一个或更多个手性中心是反转的的其异构体的混合物。应当理解，本发明包括上文定义的具体基团的所有组合与子集。
优选的化合物的立体化学如下文式IA所示：
Figure GPA00001141813700041
本领域技术人员可以理解，本发明化合物也可以以其药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物形式使用。
通常，但并非绝对，本发明的盐是药学可接受的盐。包括在术语“药学可接受的盐”中的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可以包括由药学可接受的无机或有机碱形成的常规盐。合适的碱式盐的更具体的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、氨茶碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(在本发明中，式I化合物、其盐或生理学功能性衍生物)和溶剂形成的化学计量络合物。用于本发明目的的这种溶剂不会妨碍溶质的生物活性。合适的溶剂的非限制性实例包括，但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂是药学可接受的溶剂。最优选所用的溶剂是水，溶剂化物是水合物。
本文所用的术语“生理学功能性衍生物”是指本发明化合物的任何药学可接受的衍生物，在施用于哺乳动物后，其能够提供(直接或间接地)本发明化合物或其活性代谢物。这类衍生物，例如，酯和酰胺，对本领域技术人员是清楚的，不需要过度的试验。可以参考Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第五版，第1卷：Principles and Practice的教导，其教导的生理学功能性衍生物通过援引引入本文。
制备式I化合物的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物的方法是本领域公知的。参见，例如，Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles andPractice。
式I化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)可以方便地通过下文概述的方法制备。上述步骤的顺序对于实施本发明不是关键性的，可以基于本领域技术人员的知识通过以任意合适的顺序实施步骤来实施该方法。另外，可以组合所述的某些步骤而不用分离所有的中间化合物。
下文方案1概述了一个合成式I化合物的一般方法。起始的4-氟-2-硝基苯甲酸(2)可以在标准条件下转化为甲氧基乙酯，例如在极性溶剂例如DMF或NMP中使用2-溴乙基甲醚和碱例如碳酸钾处理。氟基可以在碱性条件例如在DMF或NMP中的碳酸钾中被2-甲氧基乙醇取代。随后可以在碱性条件下例如在溶剂中的氢氧化锂或氢氧化钠中除去该酯得到中间体3，所述溶剂包括四氢呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二噁烷。
通过在标准偶联条件下将中间体3与O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(4)或其盐酸盐混合形成中间体5。这些条件包括，但不限于，在室温下使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、PyBop(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)、PyBrOP(溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)、HOBT(N-羟基苯并三唑)、HOAT(N-羟基-9-氮杂苯并三唑)、或DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)、或HATU(2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺)或三乙胺。可以使用的溶剂包括DMSO、NMP，或优选DMF。此外，在1-丙烷磷酸环酐和有机碱例如DIEA或三乙胺的存在下在乙酸乙酯中混合3和4得到中间体5。在优选的方法中，在催化量的DMF存在下，在标准条件例如使用在溶剂例如二氯甲烷中的草酰氯处理下，3转化为相应的酰基氯。在有机碱例如DIEA或三乙胺存在下在溶剂例如乙腈中，得到的酰基氯与O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(4)或其盐酸盐反应得到中间体5。
在标准条件下5的硝基的还原得到中间体6，所述标准条件例如，但不限于，在氢气氛下在溶剂例如乙酸乙酯或甲醇中使用钯碳(palladium on carbon)处理。
在溶剂例如DMF中通过将中间体6与异氰酸盐、中间体7(下文概述的合成方法，参见方案3)和二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺混合形成中间体8。优选在吡啶中混合中间体6和7得到中间体8。
通过在碱性条件例如在溶剂中的氢氧化锂或氢氧化钠下裂解中间体8的酯形成最终产物，所述溶剂包括四氢呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二噁烷。
方案1：式I化合物的合成。
Figure GPA00001141813700071
或者，为了合成式I的其他异构体或外消旋体，(4)的不同异构体可以被替代。中间体3的替代路线如下文方案2所示。通过使用亚硝酸钠和盐酸处理，中间体9转化为苯酚、中间体10。然后通过在碱性条件例如在DMF中的碳酸钾下将中间体10与2-溴乙基甲醚反应，随后使用在溶剂中的氢氧化锂或氢氧化钠处理制备中间体3，所述溶剂包括四氢呋喃(THF)和/或甲醇(MeOH)和/或水和/或1，4-二噁烷。
方案2：中间体3合成的替代方法。
Figure GPA00001141813700072
下文方案3概述了一种合成中间体7的一般方法。在溶剂例如二氯甲烷中使用Vilsmeier试剂((氯亚甲基)二甲基亚胺鎓氯化物，或由DMF和草酰氯原位生成)处理商业上可获得的4-溴-2，6-二甲基苯胺(11)生成中间体12。中间体12与强碱例如正丁基锂在低温下在溶剂例如THF中反应，随后使用环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)处理生成中间体13。
通过在回流乙醇胺中使用氢氧化锂处理中间体13，随后在异丙醇和水中使用氢氧化锂处理形成中间体14。
通过使用三乙基硅烷和三氟乙酸处理中间体14实现还原中间体14生成中间体15。在替代方法中，可以通过使用在THF中硼烷THF络合物和三氟化硼二乙醚合物处理还原中间体13的苄基羟基(benzylic hydroxyl)。然后使用在乙醇和水中的氢氧化锂、肼加热处理得到的亚甲基化合物生成中间体15。
然后在溶剂例如二氯甲烷中通过使用光气或三光气和碱例如DIEA处理中间体15得到中间体7。
方案3：中间体7的合成。
Figure GPA00001141813700091
本发明还提供药物组合物(也称作药物制剂)，其包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物和一种或更多种赋形剂(在药学领域也称作载体和/或稀释剂)。在与制剂其它成分相容的意义上赋形剂是可接受的并且对其接受者(即患者)是无害的。
按照本发明的另一个方面，还提供了制备药物组合物的方法，包括将式I的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物与至少一种赋形剂混合(或掺和)。
药物组合物可以是每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂量形式。这种单位可以含有治疗有效剂量的式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物或者治疗有效剂量的一部分，以便在给定时间可以施用多重单位剂型，实现所需的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是含有每日剂量或亚剂量活性成分的制剂，如上文所列举的，或者是含有其合适部分的制剂。此外，这种药物组合物可以通过药学领域公知的任何方法来制备。
可以调节药物组合物以通过任何合适的途径给药，例如，通过口服(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。可以通过药学领域已知的任何方法来制备这种组合物，例如，将活性组分与赋形剂缔合。
当适应用于口服时，药物组合物可以是分离的单位形式例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或气泡体(whips)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明化合物(盐、溶剂化物或衍生物)或本发明药物组合物也可以掺入糖果、糯米纸囊剂(wafer)和/或舌带(tongue tape)制剂中作为“速溶”药物给药。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组份可以与口服、无毒的药学可接受惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。粉末或颗粒是将化合物粉碎为合适的细微尺寸，并与同样粉碎的药物载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合制备的。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过如上所述制备粉末混合物并填充形成的明胶或非明胶状的鞘来制备胶囊剂。在填充操作前，可以将助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加到粉末混合物中。还可以添加崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在摄取胶囊时提高药物的利用率。
此外，当需要或者必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、西黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂可以通过例如，制备粉末混合物，制粒或预压片(slug)，加入润滑剂和崩解剂，并且压制成片剂进行配制。粉末混合物可以如下制备：将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并且任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、和藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滞剂(solution retardant)例如石蜡、再吸收促进剂例如季盐、和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合。通过润湿粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆、或者纤维质或聚合材料的溶液，并强制过筛，可以将粉末混合物制粒。作为制粒的替代选择，可以将粉末混合物通过压片机，结果是不完全形成的预压片分解为颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以润滑颗粒以防止粘附到片剂形成冲模上。然后将润滑混合物压制成片剂。本发明化合物(盐、溶剂化物或衍生物)也可以与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂，而不经过制粒或预压片步骤。可以提供透明或不透明的保护性包衣，该包衣由虫胶密封包衣、糖或聚合材料包衣和蜡抛光包衣组成。可以向这些包衣中加入染料以区分不同的剂量。
可以以剂量单位形式制备例如溶液、糖浆剂和酏剂的口服液体，以便给定的量含有预定量的活性成分。通过将本发明化合物(盐、溶剂化物或衍生物)溶解于合适的调味水溶液中制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇载体制备的。可以通过将本发明化合物(盐、溶剂化物或衍生物)分散在无毒载体中配制混悬液。还可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化的异十八醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，调味添加剂例如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它的人工甜味剂等。
如果合适，可以将口服剂量单位制剂微囊化。还可以例如通过将颗粒材料包覆或包埋在聚合物、蜡等中制备制剂以延长或维持释放。
在本发明中，优选片剂和胶囊用于递送药物组合物。
本文所用的术语“治疗”包括预防并且是指在先前患病或诊断的患者或受试者中减轻特定状况、消除或减少状况的一种或更多种症状、减缓或消除状况的进展，以及防止或延缓状况的复发。通常通过以与向已发生疾病或状况的患者相同或相似的方式施用药物来实现预防(或防止或延缓疾病发生)。
本发明提供治疗患有糖尿病或相关状况的哺乳动物特别是人类的方法，所述相关状况例如肥胖、综合征X、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、脂蛋白病症、高血压、组织缺血、心肌缺血和抑郁症。这种治疗包括向所述哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的步骤。治疗还可以包括向所述哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的含有式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的药物组合物的步骤。
本文所用的术语“有效量”是指例如研究人员或临床医师所寻求的引起组织、系统、动物或人类生物学或医学反应的药物或药剂的量。
术语“治疗有效量”是指与未接受这种量的相应受试者相比，任何导致疾病、病症或副作用改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或病症的进展速率下降的量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理学功能的量。对于用于治疗，治疗有效量的式I化合物，以及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物可以作为原料化学品施用。另外，活性成分可以作为药物组合物提供。
对于用于治疗，虽然治疗有效量的式I化合物(其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)作为原料化学品给药是可能的，但通常作为药物组合物或制剂的活性成分提供。
本发明化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)的精确治疗有效量取决于许多因素，包括但不限于，所治疗的受试者(患者)的年龄和体重、需要治疗的准确病症和其严重度、药物制剂/组合物的性质和给药途径，并且最终由主治医师或兽医决定。通常，式I化合物(其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)以范围每天约0.1-100mg/kg接受者(患者、哺乳动物)体重，更通常为每天0.1-10mg/kg体重给药用于治疗。可接受的每日剂量可以为约1-约1000mg/天，并且优选约1-约100mg/天。这种量可以每天以单剂量给予或者每天以许多(例如二、三、四、五或更多)亚剂量给予以便总的日剂量是相同的。其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的有效量本身可以以式I化合物有效量的比例确定。对于治疗(包括预防)本文提及治疗的其他疾病/状况相似的剂量是合适的。一般而言，药物或药学领域技术人员可以容易地实现适合给药的确定。
另外，本发明包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物，或其与至少一种其它抗糖尿病药物的药物组合物。这种抗糖尿病药物可以包括，例如，注射胰岛素和口服摄取的药物，例如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列吡嗪、格列美脲、tobutamide、醋磺环己脲、tolazimide、双胍、罗格列酮、二甲双胍(格华止)、sitagliptin(Januvia)盐或其组合等。当本发明化合物与其它抗糖尿病性药物组合使用时，本领域技术人员可以理解，组合中的各种化合物或药物的剂量可以不同于单独使用该药物或化合物时的剂量。本领域技术人员会容易地理解并确定合适的剂量。为了取得所需的组合治疗效果，可以选择式I化合物(其盐、溶剂化物、生理学功能性衍生物)和其它治疗活性剂的合适剂量以及给药的相对时间，这些在主治医师或临床医师的专业知识和判断范围内。
实验
下列实施例仅用于说明，而不意图以任何方式限制本发明的范围，本发明由权利要求确定。除非另外指明，试剂是可商业获得的或按照文献中的方法制备的。
实施例1：式IA化合物的制备：
N-[(2-[([[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸
步骤1.2-(甲氧基)乙基4-氟-2-硝基苯甲酸酯
将4-氟-2-硝基苯甲酸(15g，81mmol)溶解于DMF(80mL)中，加入2-溴乙基甲醚(12.39g，89.1mmol)，随后加入碳酸钾(16.8g，121.5mmol)。将该溶液加热至85℃，保持5小时，冷却，并倒入水和乙酸乙酯中。分离有机层并使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到21.7g的黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 8.07(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.72(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.25(s，3H).
步骤2.2-(甲氧基)乙基4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸酯
将2-(甲氧基)乙基4-氟-2-硝基苯甲酸酯(5g，20.56mmol)溶解于DMF(40mL)中，加入2-甲氧基乙醇(4.7g，61.68mmol)和碳酸钾(5.7g，41.12mmol)。将该溶液加热至85℃，保持15小时，冷却。将混合物倒入水和乙酸乙酯中，使用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得到4.83g(78％)所需产物，为金黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.6(d，J＝2.4Hz，1H)，7.3(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.3(m，2H)，4.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.6(m，2H)，3.3(s，3H)，3.2(s，3H).
步骤3.4-{[2-甲氧基]乙基}氧基}-2-硝基苯甲酸
将2-(甲氧基)乙基4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸酯(4.83g，16.13mmol)溶解于1∶1 THF/MeOH(80mL)中，加入2M LiOH(80mL)。在4h后，反应浓缩至～80mL，加入5M HCl(34mL)。使用乙酸乙酯萃取该溶液，干燥(MgSO4)萃取液，浓缩得到3.70g(95％)的产物，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.3(s，3H)3.6(m，2H)4.2(m，2H)7.3(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)7.5(d，J＝2.4Hz，1H)7.8(d，J＝8.8Hz，1H).
步骤4.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯
将4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸(3.7g，15.4mmol)和O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯盐酸盐(3.8g，16.8mmol)溶解于乙酸乙酯(50mL)，加入三乙胺(4.66g，46.0mmol)。反应加热至70℃，逐滴加入1-丙烷膦酸环酐(19.5g的50％乙酸乙酯溶液，30.6mmol)。在10h后，溶液冷却至RT，使用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到6.84g(108％)的产物，为粘稠的油。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(m，9H)1.1(d，J＝6.1Hz，3H)3.3(s，3H)3.6(s，3H)3.7(m，2H)4.2(m，3H)4.5(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)7.3(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.5(m，2H)8.7(d，J＝8.8Hz，1H).
步骤5.N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯
将O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯(6.32g，15.3mmol)溶解于乙酸乙酯(100mL)，加入10％Pd/C(600mg)。在60psi H2下将反应置于Parr氢化器中，振摇混合物。在48h时间内将反应器再填充至60psi H2两次。从仪器中移出反应物，通过硅藻土过滤，浓缩。通过SiO2色谱法纯化残余物(80g SiO2，10-50％乙酸乙酯/己烷)得到4.83g(82％)产物，为粘稠的金黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(s，9H)1.1(d，J＝6.1Hz，3H)3.3(s，3H)3.6(m，5H)4.0(m，2H)4.1(dd，J＝6.2，3.3Hz，1H)4.4(dd，J＝8.3，3.2Hz，1H)6.1(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)6.2(d，J＝2.4Hz，1H)6.5(s，2H)7.3(d，J＝8.5Hz，1H)7.4(d，J＝8.8Hz，1H).
步骤6.(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇
将安装有机械搅拌器的10L加套实验室反应器中装入二氯甲烷(6L)和DMF(201g，2.75mol)。将套冷却至15℃，在大约20min内加入草酰氯(348.8g，2.75mol)。在额外搅拌5min后，加入在二氯甲烷(1L)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(500g，2.50mol)。反应混合物搅拌30min，然后使用2N NaOH(3L)、水(2L)和50％盐水(1L)洗涤二氯甲烷层。然后蒸馏二氯甲烷层至体积大约1L，加入THF(4L)，然后蒸馏混合物至体积2L，再次加入THF(4L)，蒸馏混合物至2L，加入最后5L THF。得到的溶液冷却至大约-70℃，在大约40min内加入正丁基锂(在己烷中2.5M，1.25L，3.12mol)，其中内部温度保持＜-50℃。在完成添加后，反应冷却至-60℃，以保持内部温度＜-48℃的速率加入环丙烷甲醛(221.45g，3.12mol)。然后使混合物加热至RT，加入水(2L)。蒸馏混合物至体积大约2L，然后加入在水(2L)和乙醇胺(460g，7.5mol)中的氢氧化锂一水合物(315g，7.50mol)。回流混合物，加入异丙醇(1L)。在回流大约18h后，反应物冷却至RT，使用浓HCl调节pH至大约10。使用乙酸乙酯(2X2L，1X1L)萃取混合物，使用水(1L)洗涤合并的有机相。将得到的溶液浓缩至大约1L，加热回流，然后冷却至0℃。过滤收集得到的固体，使用乙酸乙酯和己烷洗涤，在大约45℃下真空干燥得到254.4g(53％)的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：6.80(s，2H)，4.75(brs，1H)，4.38(brs，2H)，3.74(d，J＝7.2Hz，1H)，2.07(s，6H)，1.04-0.93(m，1H)，0.45-0.15(m，4H).
步骤7.4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯胺盐酸盐
向冷却至大约10℃的在二氯甲烷(100mL)中的(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇(10.0g，52.3mmol)中缓慢加入三氟乙酸(7.15g，62.7mmol)。在搅拌大约4min后，在大约20min内逐滴加入三乙基硅烷(7.30g，62.7mmol)。反应在大约10℃搅拌40min，然后减压浓缩至大约20mL，加入乙酸乙酯(100mL)。该溶液浓缩至大约50mL，加入乙酸乙酯(25mL)，在搅拌下加入浓HCl(5mL)。在搅拌大约15min后，过滤收集固体，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，减压干燥得到10.1g(91％)的产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.15-9.75(brs，2H)，6.95(s，2H)，2.36(d，J＝6.8Hz，2H)，2.28(s，6H)，0.88(m，1H)，0.40(m，2H)，0.12(m，2H).
以8g起始物重复该反应，将得到的产物(8.1g)与上述物质混合。步骤8.5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲苯
将溶解于CH2Cl2(50mL)中的4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯胺盐酸盐(11.1g，52.4mmol)和二异丙基乙胺(10.0mL，57.7mmol)的溶液逐滴加入到搅拌着的三光气(7.78g，26.2mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。在完成添加后，溶液搅拌45min，然后在通风橱中浓缩除去溶剂(注意：可能存在未反应的光气)。得到的残余物溶解于庚烷中，使用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到9.21g(87％)产物，为混浊粘稠的油。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：0.1(m，2H)0.4(m，2H)0.9(m，1H)2.2(s，6H)2.4(d，J＝6.8Hz，2H)7.0(s，2H).
步骤9.N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯
N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(4.74g，12.39mmol)溶解于吡啶(50mL)，加入5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲苯(3.74g，18.59mmol)。反应搅拌7h，然后倒入1M HCl中，使用乙酸乙酯分层。分离有机层，使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到黄色油。通过SiO2色谱法(120g SiO2，0-50％EA/己烷)纯化油得到5.15g(71％)产物，为无色泡沫。ES MS m/z584(M+H)。
步骤10.N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸
将N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(5.1g，8.73mmol)溶解于1∶1THF/MeOH(40mL)中，加入2MLiOH(21.8ml，43.68mmol)。在3h后，加入1M HCl(45mL)和水(100mL)，使用EA萃取混合物。干燥(MgSO4)萃取液，与由0.88g起始物开始的第二次反应的萃取液混合，浓缩得到5.97g(总102％)产物，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：0.2(m，2H)0.4(m，2H)0.9(m，1H)1.1(s，12H)2.1(m，6H)2.4(d，J＝7.0Hz，2H)3.3(s，3H)3.6(m，2H)4.1(m，2H)4.2(br s，1H)4.4(br s，1H)6.6(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)6.9(s，2H)7.7(br s，1H)7.8(br s，1H)8.0(d，J＝2.5Hz，1H)8.7(br s，1H)10.5(br s，1H)12.8(s，1H).ES MS m/z 570(M+H).
实施例2：式IA化合物更大规模的合成
N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸
步骤1.4-{[2-甲氧基]乙基}氧基}-2-硝基苯甲酸
向安装有机械搅拌器的加套实验室反应器中的4-氟-2-硝基苯甲酸(200g，1.08mol)中加入NMP(0.90L)和碳酸钾(520g，3.80mol)。反应套加热至50℃，在10min中内加入2-溴乙基甲醚(120mL，1.28mol)。反应套温度升高至大约129℃，并且反应搅拌1h。加入NMP(80mL)、2-(甲氧基)乙醇(520mL)和碳酸钾(15g)。套温度升高至大约135℃，反应搅拌大约1h，然后将套温度升高至150℃，反应搅拌大约5h。混合物冷却至RT，搅拌大约16h。向其中加入50％的含水氢氧化钠(235mL)和水(0.77L)的混合物。在搅拌1h后，使用水(0.50L)将混合物转移至桶中，使用6N HCl(大约2L)酸化，搅拌大约1.5h。过滤收集得到的固体，使用水洗涤。在大约70℃下减压干燥得到160g产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：13.53(br s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.65(m，2H)，3.28(s，3H).
还进行其他较小规模的上述步骤的反应以得到额外的物质。光谱性质与上述相同。
步骤2.O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯
在大约20min内，在安装有机械搅拌器的加套实验室反应器中，套温度为大约27℃，向溶解于二氯甲烷(2.5L)和DMF(2.5mL)中的4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸(205g，0.97mol)中逐滴加入草酰氯(104mL，1.23mol)。使套温度为大约30℃，反应搅拌大约2h，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙腈(0.50L)，减压浓缩，并再溶解于乙腈(0.30L)。然后将其逐滴加入到在安装有机械搅拌器的加套实验室反应器中溶解于乙腈(1.5L)中的O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯盐酸盐(195g，0.86mol)和DIEA(390mL)的冷的(＜10℃)混合物中。当完成添加时，反应加热到RT，使用甲基叔丁基醚(3L)稀释，并使用1∶1盐水∶水(1.5L)、1∶1碳酸氢钠∶水(1.5L)以及再次使用1∶1盐水∶水(1.5L)洗涤。使用硫酸镁干燥有机相并浓缩至约1.5L。向其中加入庚烷(1.5L)并将其浓缩至干。使用甲基叔丁基醚(210mL)和庚烷(220mL)的混合物研磨得到的固体，过滤收集固体。将该物质与较小规模制品(28g)混合，减压干燥得到338g产物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：8.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.16(m，1H)，3.65(m，2H)，3.64(s，3H)，3.29(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(s，9H).
步骤3.N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯
将O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯(100.3g，0.243mol)溶解于甲醇(2L)，反应烧瓶抽真空并使用氮气冲洗3次。向其中加入钯碳(10％，10g)，混合物在氢气氛下搅拌大约4h。过滤混合物并减压浓缩。将残余物溶解于甲苯(0.25L)中，减压浓缩得到91.4g产物，为琥珀色油(98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.7，2Hz，1H)，6.21(d，J＝2Hz，1H)，5.80(br，2H)，4.62(dd，J＝9，1.7Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.09(m，2H)，3.72(m，2H)，3.71(s，3H)，3.43(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.12(s，9H).
使用20.5g和160g硝基化合物起始重复该过程两次，得到额外162.8g产物。
步骤4.N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
方法1
在氮气气氛下，在安装有机械搅拌器的反应烧瓶中，在1h内向在二氯甲烷(0.50L)中的DMF(21.3mL，0.275mol)中加入草酰氯(23.3mL，0.275mol)。在搅拌10min后，以保持反应温度在大约22至27℃(大约1.5h)的速率加入在二氯甲烷(0.20L)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(50.0g，0.250mol)，反应搅拌大约1h，然后通过以保持反应温度在10至15℃的速率加入2N氢氧化钠(0.25L)猝灭反应。分层，使用水(0.20L)洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并且浓缩至干。将残留物溶解于己烷(0.4L)中并将其浓缩至干。减压抽出产物，得到62.2g(97.8％)产物，为暗褐色油。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.28(s，1H)，7.09(s，2H)，2.90(s，6H)，2.00(s，6H).
方法2
在氮气气氛下，在安装有机械搅拌器的反应烧瓶中，以保持反应温度在大约20至28℃(大约1.5h)的速率向在二氯甲烷(0.40L)中的Vilsmeier试剂(43.2g，0.34mol)浆液中加入在二氯甲烷(0.20L)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(61.4g，0.31mol)。反应搅拌大约1h，然后通过以保持反应温度在10至15℃的速率加入2N氢氧化钠(0.35L)猝灭反应。分层，使用水(0.3L)洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并且浓缩至干。将残留物溶解于己烷(0.4L)中，将其浓缩至干。减压抽出产物，得到75.7g(97％)产物，为暗褐色油。光谱性质与上述相同。
方法2的放大
在氮气气氛下，在安装有机械搅拌器的加套实验室反应器中，以保持反应温度在＜25℃(大约1.5h)的速率向在二氯甲烷(1.97L)中的Vilsmeier试剂(211.8g，1.66mol)浆液中加入在二氯甲烷(0.98L)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(301.91g，1.509mol)。反应搅拌大约1h，然后通过以保持反应温度在10至15℃的速率加入2N氢氧化钠(1.72L)猝灭反应。分层，使用水(1.48L)洗涤有机层，使用硫酸镁干燥并且浓缩至干。将残留物溶解于己烷(1L)中并将其浓缩至干。重复该过程，减压抽出产物，得到376.82g(97.8％)产物，为暗褐色油。光谱性质与上述相同。
步骤5.N’-{4-[环丙基(羟基)甲基]-2，6-二甲基苯基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
在氮气气氛下，在安装有机械搅拌器的加套实验室反应器中，将N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(489.7g，1.92mol)溶解于THF(5L)。混合物冷却至-70℃，以保持内在温度在大约-65至-70℃的速率加入正丁基锂(在己烷中2.5N，1.152L，2.88mol)。一旦完成添加，以保持内在温度在大约-50至-70℃的速率加入环丙烷甲醛((201.86g，2.88mol)。反应加热至0℃，通过以保持内在温度在0至5℃的速率逐滴加入水(1.96L)猝灭反应。减压除去有机溶剂，将剩余的水层和混悬产物转移至下一步直接使用的加套实验室反应器中。取出等份试样用于质谱分析；ES MS m/z 247(M+H)。
步骤6.(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇
向由先前步骤(N’-{4-[环丙基(羟基)甲基]-2，6-二甲基苯基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺)得到的物质中加入氢氧化锂(305g，12.73mol)在水(1.96L)中的混悬液，随后加入乙醇胺(221.48g，3.63mol)。混合物回流加热大约16h。蒸馏反应除去980mL的液体，加入异丙醇(1.47L)，混合物重新回流大约5h。在冷却至RT后，加入乙酸乙酯(2.5L)并分层。过滤两层除去固体，使用乙酸乙酯(2X1L)再萃取水层。使用水(2X0.5L)洗涤合并的有机层，使用硫酸镁干燥并浓缩至体积大约1.4L。过滤收集得到的固体，使用乙酸乙酯和己烷洗涤。在减压干燥后，得到142.47g产物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：6.79(s，2H)，4.72(d，J＝4.1Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.72(dd，J＝7.2，4.2Hz，1H)，2.06(s，6H)，0.91(m，1H)，0.12-0.46(m，4H).
母液生产出额外37.91g具有相同光谱性质的产物。两步的总产率为49％。
步骤7.[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]胺盐酸盐
向冷却至大约15℃的在二氯甲烷(1.68L)中的(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇(169.13g，0.884mol)中加入三乙基硅烷(123.4g，1.06mol)，随后以保持内在反应温度在15至16℃的速率加入三氟乙酸(83.7g，0.734mol)。反应搅拌7h，然后蒸馏除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯(1.68L)。将其蒸馏至体积大约1.1L，加入额外280mL乙酸乙酯。在20℃搅拌条件下，加入浓HCl(73mL)，混合物搅拌大约15min。过滤收集得到的固体，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗涤得到177.22g产物，为棕褐色固体(95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.13-9.91(brs，2H)，7.01(s，2H)，2.41(d，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，6H)，0.92(m，1H)，0.47(m，2H)，0.15(m，2H).
步骤8.5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲苯
向三光气(81.3g，0.274mol)在二氯甲烷(0.855L)的溶液中加入[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]胺盐酸盐(115g，0.543mol)和DIEA(176.7g，1.37mol)在二氯甲烷(0.3L)中的混合物，保持温度小于25℃。反应搅拌大约16h，加入庚烷(1.0L)。使用水(2次，0.30L)洗涤混合物。使用庚烷(2次，0.10L)再萃取水相，使用硫酸镁干燥合并的有机物。减压浓缩得到98.95g产物，为油(产率91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：6.92(s，2H)，2.41(d，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，6H)，0.93(m，1H)，0.50(m，2H)，0.16(m，2H).
步骤9.N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯
将N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(144g，0.377mol)和5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲苯(98.9g，0.491mol)混合于吡啶(1.0L)中，混合物在RT下搅拌大约16h。减压除去溶剂，并将残留物溶解于甲基叔丁基醚(1L)。使用0.1N HCl(4次，0.5L)洗涤。减压除去溶剂，并且残留物在硅胶(1.5Kg)上进行色谱法，使用乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，得到181g产物，为泡沫。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：10.42(brs，1H)，8.70(brs，1H)，8.01(brs，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.57(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，2H)，3.64(s，3H)，3.62(m，2H)，3.27(s，3H)，2.39(d，J＝6.8Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.14(m，3H)，1.09(s，9H)，0.92(m，1H)，0.43(m，2H)，0.15(m，2H).
步骤10.N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸
在大约30min内向在THF(1L)中的N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯(179g，0.306mmol)中逐滴加入在水(0.33L)中的氢氧化锂一水合物(38.5g，0.92mol)。混合物在RT下搅拌2天，然后在冰浴中冷却，通过加入6N HCl调节至pH大约1。向其中加入乙酸乙酯(1.5L)，混合物在10℃下搅拌大约30min。分层，使用乙酸乙酯(0.2L)萃取水相。使用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩得到180g产物，其包含一些乙酸乙酯和THF。从乙腈(1.7L)和水(1.36L)中结晶该物质(与较小的9g批次混合)，在50℃下减压干燥后得到125.5g产物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：12.78(brs，1H)，10.52(brs，1H)，8.68(brs，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(brs，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.58(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.16(m，1H)，4.06(m，2H)，3.62(m，2H)，3.27(s，3H)，2.39(d，J＝6.8Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.11(m，3H)，1.11(s，9H)，0.92(m，1H)，0.43(m，2H)，0.15(m，2H).C31H43N3O7分析计算值：C，65.36；H，7.61；N，7.38.实测：C，65.59；H，7.59；N，7.41.
实施例3：式IA化合物钾盐的制备
N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸钾
向在乙腈(100mL)中的N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸(1.0g，1.76mmol)中加入叔丁醇钾(在THF中1.0M，1.76mL)。混合物搅拌大约15min，减压除去溶剂得到产物。
生物学实验
式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物在治疗或预防动物特别是哺乳动物(例如人类)疾病(例如本文详述的)中的应用，可以通过常规试验中的活性来证实，这种试验对于相关领域的普通技术人员是已知的，包括如下所述的体外和体内试验。
纯化的糖原磷酸化酶(GP)酶可以按照下列过程得到，其中糖原磷酸化酶处于活化的“a”状态，称作人肝脏糖原磷酸化酶a(HLGPa)。
人肝脏糖原磷酸化酶的合适克隆和表达：
人肝脏糖原磷酸化酶cDNA可以由商业获得的人肝脏cDNA库(BD Biosciences)通过聚合酶链反应(PCR)进行扩增。cDNA可以扩增为2个重叠片段，使用引物5’GGCGAAGCCCCTGACAGACCAGGAGAAG3’与5’CGATGTCTGAGTGGATTTTAGCCACGCC3’和5’GGATATAGAAGAGTTAGAAGAAATTG3’与5’GGAAGCTTATCAATTTCCATTGACTTTGTTAGATTCATTGG3’。
PCR条件为94℃1min、55℃1min、72℃2min，使用酶PfuTurbo(Stratagene)进行40次循环，0.5％DMSO，每种核苷三磷酸250uM，每种引物0.4uM，加上聚合酶制造商推荐的缓冲液。以分子形式克隆各个PCR片段，并测定各个嵌入片段的DNA序列。然后在细菌表达质粒pTXK1007LTev(GlaxoSmithKline)中将糖原磷酸化酶cDNA的2个DNA片段连在一起，产生在5′端与甲硫氨酸-甘氨酸-丙氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-组氨酸-甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸-天冬酰胺-亮氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-甘氨酸-的密码子融合的全长cDNA。蛋白产物将在Tev蛋白酶切割位点前具有6×组氨酸标记。测定在pTXK1007LTev中cDNA两个链的DNA序列。
人肝脏糖原磷酸化酶的纯化：
将冷冻的细胞糊(100g)解冻，并悬浮在1200ml pH 8.0的50mMTris、100mM NaCl、15mM咪唑中。细胞用Polytron(Brinkmann，PT10-35)轻轻破裂，并两次通过AVP匀浆器。通过在27,500xg下离心45分钟，使大肠杆菌细胞裂解液澄清，并通过0.8微米过滤器过滤。将溶液应用于使用pH 8.0的50mM Tris、100mM NaCl和15mM咪唑预平衡过的21ml Ni-NTA Superflow(Qiagen)柱(ID 26mm×H 4.0cm)上。用平衡缓冲液冲洗柱子，直至A280回到基线。用10倍柱床体积的在相同缓冲液中的50mM咪唑从柱上洗脱弱结合的蛋白质。使用100mM和250mM咪唑的步骤洗脱糖原磷酸化酶。将100mM和250mM的馏分混合，然后使用pH 8.0的50mM Tris缓冲液稀释5倍。将该溶液装载在使用pH 8.0的50mM Tris预平衡过的21ml Q快流速柱(AmershamPharmacia Biotech AB，ID 2.6cm×H 4.0cm)上。使用在pH 8.0的50mMTris中的1M NaCl(缓冲液B)从0-30％连续梯度洗脱糖原磷酸化酶。将在15％至20％缓冲液B之间纯化的糖原磷酸化酶馏分混合，等分到微量离心管中，在-80℃下储存。纯的馏分在SDS-PAGE凝胶上形成单一～100kd谱带。
人肝脏糖原磷酸化酶的活化：
人肝脏糖原磷酸化酶的活化(即，非活化的HLGPb形式转化为活化HLGPa形式)是通过使用固定的磷酸化酶激酶磷酸化HLGPb来实现的。
将10mg磷酸化酶激酶(Sigma，P-2014)溶解于2.5ml的100mMHEPES、80mM CaCl2(pH 7.4)中，并与在相同缓冲液中预先平衡过的1ml Affi-Gel(Active Ester Agarose，BioRad#153-6099)珠轻轻混合。混合物在4℃下振摇4小时。使用相同缓冲液洗涤珠一次，并在室温下使用pH 8.0的50mM HEPES、1M甘氨酸甲酯溶液封闭1小时。然后使用pH 7.4的50mM HEPES，1mM β-巯基乙醇洗涤珠，并在4℃下储存。
将冷冻纯化的糖原磷酸化酶(HLGPb)在4℃下解冻，然后过夜透析到pH 7.4的50mM HEPES、100mM NaCl中。15mg透析的HLGPb、3mM ATP和5mM MgCl2与500ul已制备的Affi-Gel固定的磷酸化酶激酶珠(使用pH 7.4的50mM HEPES、100mM NaCl平衡过)一起孵育。使用下文概述的试验系统，通过以10分钟间隔观察活性的增加，监测磷酸化程度。简言之，该试验含有0.1uM人肝脏糖原磷酸化酶、50mM HEPES、100mM KCl、2.5mM EGTA、MgCl2、3.5mM KH2PO4、0.5mM DTT、0.4mg/mL糖原、7.5mM葡萄糖、0.50mM β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(β-NAD)、3U/mL磷酸葡萄糖变位酶和5U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。通过观察在340nm处NAD+的下降来监测活性。当观察到活性没有进一步增加时(30-60分钟)，通过从混合物中除去珠来终止反应。利用质谱法分析样品，进一步确定磷酸化。将含有活化样品的上清液在pH 7.4的50mM HEPES、100mM NaCl中透析过夜。将最终样品与等体积的甘油混合，等分到微量离心管中，在-20℃下储存。
人肝脏糖原磷酸化酶a酶活性试验：
开发酶试验以测定活化型糖原磷酸化酶(HLGPa)对小分子(＜1000Da)化合物的反应。通过将糖原和无机磷酸盐生成的葡萄糖-1-磷酸与葡萄糖磷酸变位酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADH氧化酶和辣根过氧化物酶偶联产生荧光产物试卤灵，设置该试验以监测药理学相关的糖原分解反应。试剂组分的浓度如下：15nM人肝脏糖原磷酸化酶a，1mg/mL糖原，5mM K2HPO4，40U/mL葡萄糖磷酸变位酶(Sigma)，20U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Sigma)，200nM嗜热栖热菌(Thermus thermophilus)NADH氧化酶(如Park，H.J.；Kreutzer，R.；Reiser，C.O.A.；Sprinzl，M.Eur.J.Biochem.1992，205，875-879所述的制备)，2U/mL辣根过氧化酶(Sigma)，30uM FAD，250uM NAD+，50uM amplex red，+/-10mM葡萄糖。所用的基质试验缓冲液是pH 7.6的50mM HEPES，100mM NaCl。为了帮助鉴别对葡萄糖敏感的糖原磷酸化酶抑制剂，使用和不使用10mM葡萄糖进行试验。为了消除污染组分(其可能导致非HLGPa特异试卤灵生成)的测定，将试剂制备为2x浓缩混合物。在基质试验缓冲液中制备过氧化氢酶-包覆的琼脂糖珠溶液。第一混合物(混合物#1)由下列组成：嗜热栖热菌NADH氧化酶、NAD+、糖原、葡萄糖磷酸变位酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、K2HPO4、FAD和50U/mL过氧化氢酶-包覆的琼脂糖珠+/-10mM葡萄糖。在25℃孵育30分钟后，向该溶液中加入Amplex red，并通过离心和保留上清液取出过氧化氢酶-包覆的琼脂糖珠。第二混合物(混合物#2)含有人肝脏糖原磷酸化酶-a和辣根过氧化酶+/-10mM葡萄糖。利用混合物#2预孵育本发明化合物15分钟进行试验，随后加入混合物#1引发反应。在96(黑色1/2体积Costar#3694)或384-孔微量滴定板(小体积黑色Greiner)中进行试验。在荧光平板读数器(Molecular DevicesSpectraMax M2)上使用560nm的激发和590nm的发射测定由于产物形成而引起的荧光变化。实施例化合物1的活性如下文表1所示。
表1：化合物在人肝脏糖原磷酸化酶a酶试验中的活性
Figure GPA00001141813700261
体内高血糖素激发模型：
在插管术后1-2天，颈静脉插管的雄性CD大鼠(220-260g)(CharlesRivers，Raleigh，NC)接受在Alpha-driTM寝具(Shepherd Specialty Papers，Inc.，Kalamazoo，MI)上单独喂养，自由摄取食物(Lab Diet 5001，PMINutrition International，Brentwood，MO)和水，在高血糖素激发研究前3-4天在21℃和50％相对湿度下保持12h光照/黑暗循环。在研究当天，通过体重将大鼠分为治疗组(N＝4-5)并在具有干净Alpha-dri寝具的鞋盒笼子中单独喂养。通过除去0.2ml血液打开插管线并使用0.2ml无菌盐水冲洗。在适应环境1小时后，收集血液样品测定基线葡萄糖，大鼠口服给予载体(5％DMSO：30％Solutol HS15：20％PEG400：45％25mM N-甲基葡糖胺)或药物(5ml/kg)。在给药2hr后，收集时间为0的血液样品(0.4ml)用于测定葡萄糖，通过颈静脉给予大鼠善得定(Sandostatin)0.5mg/kg，(Novartis Pharmaceuticals Corp.，East Hanover，NJ)和高血糖素，10ug/kg(Bedford Laboratories，Bedford，OH)。在10min和20min后收集血液样品进行葡萄糖测定。将全血置于TerumoCapiject血液收集管(Terumo Medical Corp.，Elkton，MD)中，在室温下静置20-30分钟，然后离心(3,000XG)获得血清。使用OlympusAU640TM临床化学免疫-分析仪(Olympus America Inc.，Melville，NY)测定血清葡萄糖水平。使用公式％减少＝100*1-(AUC药物/AUC载体)计算每种药物治疗的载体葡萄糖AUC的％减少(％R)，使用等式AUC＝(T0+T10)/2*10+(T10+T20)/2*10-(T0*20)由血清葡萄糖值计算AUC。实施例化合物1的活性如下文表2所示。
表2：化合物在体内高血糖素激发模型中的活性
  N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸(实施例化合物1)的剂量(mg/kg)   ％R
  0.1   4
  0.5   36
  2   48
  5   76
序列表
<110>BANKER，Pierette
     BOROS，Eric Eugene
     DICKERSON，Scott Howard
     KALDOR，Istvan
     KOBLE，Cecelia S.
     MARTIN，Michael Tolar
     SPARKS，Steven Meagher
     THOMSON，Stephen Andrew
 
<120>糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物
 
<130>PR62628WO
 
<150>60/975,862
<151>2007-09-28
 
<160>4
 
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
 
<210>1
<211>28
<212>DNA
<213>智人
 
<400>1
ggcgaagccc ctgacagacc aggagaag                                         28
 
<210>2
<211>28
<212>DNA
<213>智人
 
<400>2
cgatgtctga gtggatttta gccacgcc                                         28
 
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>智人
<400>3
ggatatagaa gagttagaag aaattg                                          26
 
<210>4
<211>41
<212>DNA
<213>智人
 
<400>4
ggaagcttat caatttccat tgactttgtt agattcattg g                         41

Claims (15)

1.式I化合物
Figure FPA00001141813600011
其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中立体化学如式IA所示
Figure FPA00001141813600012
3.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
4.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物以及一种或更多种赋形剂。
5.权利要求3或4的药物组合物，其为片剂或胶囊剂形式。
6.包含向哺乳动物施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含权利要求1或2的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物以及至少一种赋形剂，其中所述治疗用于选自糖尿病和糖尿病相关状况的疾病或状况。
7.权利要求6的方法，其中所述糖尿病相关状况选自肥胖、综合征X、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、脂蛋白病症、高血压、组织缺血、心肌缺血和抑郁症。
8.权利要求6的方法，其中所述治疗用于糖尿病。
9.权利要求6的方法，其中所述哺乳动物是人类。
10.用作活性治疗性物质的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
11.用于治疗的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。
12.用于治疗哺乳动物中疾病或状况的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物，所述疾病或状况选自糖尿病、肥胖、综合征X、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、脂蛋白病症、高血压、组织局部缺血、心肌缺血和抑郁症。
13.权利要求12的化合物，其用于治疗糖尿病。
14.权利要求12的化合物，其中所述哺乳动物是人类。
15.制备权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的方法，包括如下步骤：
a.将4-氟-2-硝基苯甲酸转化为4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸；
b.将4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯甲酸转化为O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯；
c.将O-(1，1-二甲基乙基)-N-[(4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯基)羰基]-L-苏氨酸甲酯转化为N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯；
d.将4-溴-2，6-二甲基苯胺转化为N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺；
e.将N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N二甲基亚氨基甲酰胺转化为N’-{4-[环丙基(羟基)甲基]-2，6-二甲基苯基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺；
f.将N’-{4-[环丙基(羟基)甲基]-2，6-二甲基苯基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺转化为(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇；
g.将(4-氨基-3，5-二甲基苯基)(环丙基)甲醇转化为[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]胺盐酸盐；
h.将[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]胺盐酸盐转化为5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲基苯；
i.将N-[(2-氨基-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯和5-(环丙基甲基)-2-异氰酰基-1，3-二甲基苯转化为N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯；以及
j.将N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸甲酯转化为N-[(2-[({[4-(环丙基甲基)-2，6-二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-苏氨酸。
CN2008801179774A 2007-09-28 2008-09-25 糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物 Pending CN101932557A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97586207P 2007-09-28 2007-09-28
US60/975862 2007-09-28
PCT/US2008/077624 WO2009045830A1 (en) 2007-09-28 2008-09-25 Glycogen phosphorylase inhibitor compound and pharmaceutical composition thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101932557A true CN101932557A (zh) 2010-12-29

Family

ID=40098462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801179774A Pending CN101932557A (zh) 2007-09-28 2008-09-25 糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100305207A1 (zh)
EP (1) EP2195287A1 (zh)
JP (1) JP2010540552A (zh)
KR (1) KR20100087300A (zh)
CN (1) CN101932557A (zh)
AU (1) AU2008309003A1 (zh)
BR (1) BRPI0817721A2 (zh)
CA (1) CA2701120A1 (zh)
CO (1) CO6270306A2 (zh)
CR (1) CR11398A (zh)
DO (1) DOP2010000075A (zh)
EA (1) EA201000391A1 (zh)
MA (1) MA31776B1 (zh)
MX (1) MX2010003440A (zh)
WO (1) WO2009045830A1 (zh)
ZA (1) ZA201002181B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US9045466B2 (en) 2011-07-29 2015-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Amidine compound or salt thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP7307440B2 (ja) * 2019-12-06 2023-07-12 エスケイシー・カンパニー・リミテッド 光学レンズ用ジイソシアネート組成物およびその調製方法
WO2021122645A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active azole-amide compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004046090A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Neurosearch A/S Aryl ureido derivatives and their medical use
WO2006052722A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Smithkline Beecham Corporation Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2236757T3 (es) * 1995-11-24 2005-07-16 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004046090A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Neurosearch A/S Aryl ureido derivatives and their medical use
WO2006052722A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Smithkline Beecham Corporation Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0817721A2 (pt) 2015-03-31
MX2010003440A (es) 2010-04-21
MA31776B1 (fr) 2010-10-01
EP2195287A1 (en) 2010-06-16
WO2009045830A1 (en) 2009-04-09
CO6270306A2 (es) 2011-04-20
CR11398A (es) 2010-06-28
ZA201002181B (en) 2011-06-29
KR20100087300A (ko) 2010-08-04
CA2701120A1 (en) 2009-04-09
DOP2010000075A (es) 2010-07-15
US20100305207A1 (en) 2010-12-02
JP2010540552A (ja) 2010-12-24
EA201000391A1 (ru) 2010-10-29
AU2008309003A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101932557A (zh) 糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物
Imran et al. Synthesis of novel flavone hydrazones: In-vitro evaluation of α-glucosidase inhibition, QSAR analysis and docking studies
CN101365441B (zh) 苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于制备降低脂质水平和降低血糖水平的药物中的用途
CN103172592B (zh) 钾atp 通道开放剂的盐及其用途
JP5425219B2 (ja) アミドチアゾール誘導体、その製造方法および使用
CN105051015A (zh) 吡唑-酰胺化合物和其医药用途
CN105601571A (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
KR20100080561A (ko) 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(ｆｌａｐ) 억제제
CN101861303A (zh) 糖原磷酸化酶抑制剂化合物和其药物组合物
CN102186840A (zh) 哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途
CN100497337C (zh) 叶酸二甲双胍及其制备方法
JP2012505165A (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
NO314747B1 (no) Anvendelse av tiazolidinonderivater for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse
CN101627030A (zh) 具有PPARγ部分激动剂活性的化合物及其应用
Ghosh et al. Highly Selective and Potent Human β‐Secretase 2 (BACE2) Inhibitors against Type 2 Diabetes: Design, Synthesis, X‐ray Structure and Structure–Activity Relationship Studies
CN102781910A (zh) 烷基胺衍生物
Ullah et al. Synthesis, molecular docking study of thiazole derivatives and exploring their dual inhibitor potentials against α-amylase and α-glucosidase
RU2334742C2 (ru) Производные бензоксазола и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами лигандов рецептора аденозина
CN106749033A (zh) 乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途
Shetnev et al. Investigation of Novel Thiazole Derivatives Bearing the Benzenesulfonamide Moiety as MAO Inhibitors with a Promising Activity Profiles
CN1268395C (zh) 慢性肾脏疾病治疗药物
Seyfi et al. Synthesis, biological activities, and molecular docking studies of triazolo [4, 3‐b] triazine derivatives as a novel class of α‐glucosidase and α‐amylase inhibitors
CN1140450A (zh) 联苯甲烷衍生物的钾盐和含它们的药物
US6730704B2 (en) 1-(aryloxy)propionoyl-2-arylsulfonyl hydrazines, process for preparation thereof and use thereof as hypoglycemic agents

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101229