CN102781910A - 烷基胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

含有下述通式(I)所示的化合物或其盐的组合物具有优异的CaSR激动作用，提供药物、CaSR激动剂、因CaSR的活化而得到改善的疾病等的治疗剂、以及调味料和增味剂，

Description

烷基胺衍生物
技术领域
本发明涉及烷基胺衍生物或其盐、以及含有它们的药物。更详细地说，本发明涉及以烷基胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的CaSR激动剂、因CaSR的活化而得到改善的疾病的预防或治疗剂、甲状旁腺功能亢进症、腹泻和消化性溃疡的预防或治疗剂、以及调味料、增味剂。
背景技术
钙受体也称为钙传感受体(Calcium sensing receptor，也叫“CaSR”)，在1993年作为感知细胞外钙(Ca2+)的G蛋白偶联7次跨膜受体(G-蛋白偶联受体，G-protein coupled receptor，GPCR)由牛甲状腺克隆(非专利文献1)。钙受体感知细胞外的Ca2+来改变细胞内的Ca2+浓度，由此具有调节以甲状旁腺激素为代表的、参与Ca2+代谢调节的激素等的产生的功能。
近年来，发现作为钙受体激动剂的西那卡塞(cinacalcet，CCT)通过作用于甲状旁腺的钙受体来提高钙受体的Ca2+感受性，具有抑制甲状旁腺激素的分泌的作用(非专利文献2)，已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药上市(非专利文献3)。
另外，发现钙受体在肾、脑、甲状腺、骨或消化道中也有表达，认为其参与了各种疾病。
作为具有CaSR的活化作用的化合物，除了谷胱甘肽之外、例如还已知γ-谷氨酰肽衍生物(非专利文献4、非专利文献9)、吡咯烷衍生物(专利文献1)等。据报道，γ-谷氨酰肽衍生物等CaSR活化剂作为腹泻的预防或治疗剂(专利文献2)、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎等酸分泌相关疾病的预防或治疗剂(专利文献3)、糖尿病或肥胖症的治疗剂(专利文献4)、以及免疫刺激剂(专利文献5)是有用的。专利文献6、非专利文献9中还记载了具有CaSR激动活性的化合物作为增味剂也是有用的。
然而，这些化合物与本发明的烷基胺衍生物是结构不同的化合物。
另一方面，即使在烷基胺衍生物中，也已知γ-谷氨酰基苯胺衍生物被用作酶活性的底物(非专利文献5、专利文献7)，此外，其作为抗菌剂或抗过敏剂(非专利文献6、专利文献8)的用途、作为分析试剂的用途(非专利文献7、11)也是已知的。L-2-氨基-3-N’取代酰脲基丙酸衍生物作为用作抗癌剂的天冬酰胺的类似物的合成中间体的用途(非专利文献8)是已知的。另外，烷基胺衍生物作为白三烯A4抑制剂用于炎性疾病的用途(非专利文献10)是已知的。烷基胺衍生物作为抗癌剂的用途(非专利文献12)也是已知的。
然而，上述化合物作为具有CaSR激动作用的药物的用途、作为调味料的用途仍是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开小册子第ＷO2006/123725号；
专利文献2：国际公开小册子第ＷO2008/139947号；
专利文献3：国际公开小册子第ＷO2009/119554号；
专利文献4：国际公开小册子第ＷO2009/107660号；
专利文献5：国际公开小册子第ＷO2009/128523号；
专利文献6：国际公开小册子第ＷO2007/055393号；
专利文献7：国际公开小册子第ＷO2007/055393号；
专利文献8：日本特开平06-172287号公报；
非专利文献
非专利文献1：Nature (1993), 366: 575-580；
非专利文献2：Current Opinion in Pharmacology (2002), 2: 734-739；
非专利文献3：“レバグラ錠(注册商标)25mg/レグパラ錠(注册商标)75mg”，医疗用医药品附带文件，2010年1月修订〈第5版〉；
非专利文献4：Journal of Biological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70；
非专利文献5：Clinical Chemistry, (1976), 22, 2051；
非专利文献6：Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400；
非专利文献7：Analytica Chimica Acta (2004), 519(2), 181-187；
非专利文献8：Journal of Medicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466；
非专利文献9：Journal of Biological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22；
非专利文献10：Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983；
非专利文献11：Revue Roumaine de Chimie (1994), 39(12), 1435-41；
非专利文献12：J. Org. Chem. (1958), 23, 1257-1259。
发明内容
发明要解决的课题
希望提供具有优异的CaSR激动作用、安全性高的药物。还希望提供增味的高性能调味料。
解决课题的手段
本发明人研究了CaSR的活化剂，结果发现本发明的烷基胺衍生物具有优异的CaSR激动作用，且对各种疾病模型具有效果，从而完成了本发明。
即，本发明如下：
[1] 下式(I)所示的化合物或其盐，
Figure 666088DEST_PATH_IMAGE001
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或者C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或者C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或被R7取代的杂芳基可以进一步被1或多个R8取代；
R7为磺基、羧基、或者膦酰基；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、C1-3烷基羰基氨基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Re和Rf、或Rh和Ri可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rh表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z与E1可以结合在一起而形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORh以外的基团。
[2] 上述[2]中记载的化合物或其盐，其由下式(I)所示，
Figure 238332DEST_PATH_IMAGE003
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或被R7取代的杂芳基可以进一步被1或多个R8取代；
R7为磺基、羧基、或者膦酰基；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Rｅ和Rｆ可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rh表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
Figure 446591DEST_PATH_IMAGE004
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z和E1可以结合在一起而形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORh以外的基团。
[3] 药物，该药物以上述[1]或[2]中记载的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[4] CaSR激动剂，该CaSR激动剂以下式(I0)所示的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分，
Figure 260963DEST_PATH_IMAGE005
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G0表示非取代或被1或多个R70取代的芳基、或者非取代或被1或多个R70取代的杂芳基，上述被R70取代的芳基或被R70取代的杂芳基可以进一步被取代；
R70表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、C1-3烷基羰基氨基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Rｅ和Rｆ各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Rｅ和Rｆ可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rh表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
Figure 83425DEST_PATH_IMAGE004
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z与E1可以结合在一起而形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORh以外的基团。
[5] 上述[4]中记载的CaSR激动剂，该CaSR激动剂以下式(I0)所示的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分，
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G0表示非取代或被1或多个R70取代的芳基、或者非取代或被1或多个R70取代的杂芳基，上述被R70取代的芳基或被R70取代的杂芳基可以进一步被取代；
R70表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Re和Rf可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rh表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
Figure 611676DEST_PATH_IMAGE002
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z和E1可以结合在一起而形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORh以外的基团。
[5-2] 上述[4]或[5]中记载的CaSR激动剂，该激动剂为甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂。
[5-3] 上述[4]或[5]中记载的CaSR激动剂，该激动剂为腹泻的预防或治疗剂。
[5-4] 上述[4]或[5]中记载的CaSR激动剂，该激动剂为消化性溃疡的预防或治疗剂。
[5-5] 上述[4]或[5]中记载的CaSR激动剂，该激动剂为增味剂。
[6] 上述[3]中记载的药物，该药物为因CaSR的活化而得到改善的疾病的预防或治疗剂。
[7] 上述[3]中记载的药物，该药物为甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂。
[8] 上述[3]中记载的药物，该药物为腹泻的预防或治疗剂。
[9] 上述[3]中记载的药物，该药物为消化性溃疡的预防或治疗剂。
[10] 调味料，该调味料以上述[1]或[2]中记载的化合物、或其可食用盐作为有效成分。
[11] 增味剂，该增味剂以上述[1]或[2]中记载的化合物、或其可食用盐作为有效成分。
发明效果
本发明的烷基胺衍生物具有优异的CaSR激动作用，作为例如因CaSR的活化而得到改善的疾病的预防或治疗剂，特别是作为甲状旁腺功能亢进症、腹泻和消化性溃疡的预防或治疗剂、以及调味料、增味剂是有用的。
附图说明
[图1] 是比较化合物No.1和西那卡塞对血清iPTH浓度的效果的图；
[图2] 是比较化合物No.1和西那卡塞对血清Ca浓度的效果的图；
[图3] 是显示化合物No.1和化合物No.2对NSIAD小肠炎的效果的图；(＊P<0.05)
[图4] 是显示化合物No.3对NSAID小肠炎的效果的图；
[图5] 显示化合物No.1对使用结肠袢技术的水分吸收作用的效果的图；
[图6] 显示化合物No.2对使用结肠袢技术的水分吸收作用的效果的图；
[图7] 显示化合物No.3对使用结肠袢技术的水分吸收作用的效果的图；
[图8] 显示化合物No.4对使用结肠袢技术的水分吸收作用的效果的图。
具体实施方式
下面对式(I)和(I0)的化合物的取代基的定义加以说明。
本说明书中，“C1-6烷基”是指从碳数1～6的直链状和支链状的脂族烃中除去1个任意的氢原子而衍生的1价基团。具体可以举出：甲基、乙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2,3-二甲基丙基、己基等。优选C1-3烷基。
“C2-6链烯基”是碳数1～6的直链状或支链状的脂族烃基中，具有至少1个双键(2个相邻的sp2碳原子)的1价基团。C2-6链烯基具体可以举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。优选C2-3链烯基。
“C2-6炔基”是碳数1～6的直链状或支链状的脂族烃基中，具有至少1个三键(2个相邻的SP碳原子)的1价基团。具体可以举出：例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基等。优选C2-3炔基。
“卤基”是指氟、氯、溴、碘原子等。
“芳基”是指苯基、萘基等芳族烃环基。优选苯基。
“杂芳基”是指含有1或2个选自N、S、O的杂原子的5元～10元的芳族杂环基，该芳族杂环具体可以举出：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯等。优选吡啶、咪唑、噻吩、噁二唑、吲哚。优选为5元～6元芳族杂环，具体为吡啶、嘧啶。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-。具体可以举出：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁基氧基、3-甲基-1-丁基氧基、2-甲基-2-丁基氧基、3-甲基-2-丁基氧基、2,2-二甲基-1-丙基氧基、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基等。优选C1-3烷氧基。
“C3-8环烷基”可以举出：环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。优选C5-7环烷基。
“单C1-6烷基氨基”是氮原子上的1个氢原子被上述C1-6烷基取代的氨基，是指C1-6烷基-NH-。具体可以举出：甲基氨基、乙基氨基等。优选单C1-3烷基氨基。
“二C1-6烷基氨基”是氮原子上的2个氢原子被上述C1-6烷基分别取代的氨基，是指(C1-6烷基)2N-。各C1-6烷基可以相同或不同。具体可以举出：二甲基氨基、二乙基氨基等。优选二C1-3烷基氨基。
“C1-3烷基羰基氨基”是指C1-3烷基-C(O)-NH-所示的基团。C1-3烷基羰基氨基可以举出：乙酰基氨基、丙酰基氨基等基团。优选乙酰基氨基。
“单C1-6烷基膦酰基”是羟基上的1个氢原子被上述C1-8烷基取代的膦酰基，是指-PO3H(C1-6烷基)。具体可以举出：甲基膦酰基、乙基膦酰基等。优选单C1-3烷基膦酰基。
“C1-6烷基磺酰基”是指C1-6烷基-S(O)2-所示的基团，具体可以举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基等。优选C1-3烷基磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-所示的基团，具体可以举出：苯基磺酰基等。
“C1-6烷基羰基”是指C1-6烷基-C(O)-所示的基团，具体可以举出：甲基羰基、乙基羰基等。优选C1-3烷基羰基。
“C1-6烷氧基羰基氧基”是指C1-6烷基-O-C(O)-O-所示的基团，可以举出：甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基等。优选C1-3烷氧基羰基氧基。
“C1-6烃的2价基团”是指从碳数1～6的直链状和支链状的、可含有1个～数个双键或三键的脂族烃中除去2个任意的氢原子而衍生的2价基团。具体可以举出：亚甲基、乙烷-1,1-二基、亚乙烯基、亚乙炔基、炔丙基等。
“C1-6酰基氧基”是指C1-6烷基-C(O)-O-、C3-6环烷基-C(O)-O-、或芳基-C(O)-O-所示的基团。C1-6酰基氧基可以举出：乙酰基氧基、丙酰基氧基、环己基羰基氧基、苯甲酰基氧基等基团。优选C1-6烷基-C(O)-O-，更优选C1-3烷基-C(O)-O-。
“C1-6烷氧基羰基”是指C1-6烷基-O-C(O)-所示的基团，可以举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基等。优选C1-3烷氧基羰基。
R1和R2、Re和Rｆ结合在一起而形成的“可进一步含有杂原子的5或6元杂环”是指：除R1和R2、Re和Rｆ结合的氮原子以外，环的构成原子可进一步具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和的5或6元杂环。
饱和5或6元杂环基的例子可以举出：吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基等。
不饱和5或6元杂环基的例子可以举出：吡咯-1-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-1-基、2-咪唑啉-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基、1,4-噁嗪-4-基、1,4-噻嗪-1-基等。
Rd和R6结合在一起而形成的“5或6元杂环”是指：含有Rd和R6结合的N=C-N作为环的一部分，环的构成原子可进一步具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和的5或6元杂环，具体可以举出：2-四氢咪唑(2-imidazolidine)、咪唑、三唑、四唑、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、2H-1,2,4-噁二嗪等。
G0中“可以进一步被取代”是指：在R70以外的可取代的位置，可以被例如氰基、取代或非取代的巯基、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C3-6环烷基、C1-6烷基-O-C(O)-C1-6亚烷基-O-、取代或非取代芳基、取代或非取代芳基-O-、取代或非取代芳基-C(O)-、-O-C1-6亚烷基-O-、取代或非取代芳基-C1-6链烯基-等的取代基取代。
此处，C1-6亚烷基是指上述C1-6烷基的二价基团。
在Q中的CO-Rh中，Rh由式(IIa)表示时，Z和E1结合在一起而形成的“环”是指：含有Z-E1作为环的一部分，环的构成原子可进一步具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和的5或6元环，可以进一步与苯环缩合。优选为环的构成原子可具有1～3个氧原子的饱和或不饱和的5或6元环。
Z和E1结合在一起而形成环时，Rh具体可以举出：例如以下基团：
Figure 93604DEST_PATH_IMAGE007
。
需说明的是，上述CO-Rh表示的基团例如：如Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医薬品の開発(广川书店1990年刊) 7卷，分子設計163-198页；或者最新創薬化学(Technomics，1999年刊)下卷，271-298页所记载，有时也表示被前药化修饰、在生物体内变换为羧基的羧基。
取代或非取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、或C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、巯基、氨基甲酰基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烃的二价基团、C1-6烷氧基羰基氧基、或C1-6酰基氧基中的取代基可以举出：例如卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子)、羟基、氰基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、非取代或被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、非取代或被卤基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基等1～3取代的芳基、非取代或被卤基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基等1～3取代的杂芳基等。优选为氰基、非取代或被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、非取代或被卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基等1～3取代的芳基、非取代或被卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基等1～3取代的杂芳基。上述基团可以被从这些取代基中任意选择的取代基在可取代的位置取代1～3个，取代多个时，各取代基可以不同。
取代或非取代的5或6元杂环、取代或非取代的芳基、杂芳基、芳基磺酰基或苯甲酰基中的取代基可以举出：例如可以被卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子)、羟基、氰基、芳基(例如苯基)取代的C1-6烷基(例如甲基、苄基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)、非取代或被C1-6烷基单或者二取代的氨基甲酰基、可以被卤素或者C1-6烷基取代的杂芳基等。优选可以被芳基(例如苯基)取代的C1-6烷基、可以被卤素或者C1-6烷基取代的杂芳基等。上述基团可以被从这些取代基中任意选择的取代基在可取代的位置取代1～3个，取代多个时，各取代基可以不同。
作为取代或非取代的C3-6环烷基中的取代基，除了有作为上述取代或非取代的5或6元杂环的取代基而举出的取代基之外，还包含氧代基等。
R1和R2优选为氢原子、C1-6烷基，进一步优选为氢原子。
R3优选为氢原子、卤基、或C1-6烷基，进一步优选为氢原子。
R4和R5优选为氢原子、C1-6烷基、或卤基，进一步优选为氢原子。
X优选为CH2、氧原子、NH、或硫原子，进一步优选为NH、或硫原子。特别优选为NH。
Y优选为C=O、SO、SO2或C=S，进一步优选为C=O、或C=S。
R6优选为氢原子、羟基、或C1-6烷基，进一步优选为氢原子。
G优选为被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，可以进一步被1～3个R8取代。进一步优选为被R7取代的苯基、或者被R7取代的吡啶基，可以进一步被1～2个R8取代。
在G为被R7取代的苯基、R7为磺基时，R7的取代位置优选为该苯基上的3位(以与通式(I)中的氮结合的该苯基中的碳作为1位)。更具体来说，G优选5-氯-2-羟基-3-磺苯基、3-氯-2-甲基-5-磺苯基、3-氯-4-甲基-5-磺苯基。
G0优选表示非取代或被1～5个R70取代的芳基、或者非取代或被1～5个R70取代的杂芳基，进一步优选为非取代或被1～3个R70取代的芳基、或者非取代或被1～3个R70取代的杂芳基，最优选为非取代或被1～3个R70取代的苯基、或者非取代或被1～3个R70取代的吡啶基。
G0为被R70取代的苯基、R70之一为磺基时，R70的取代位置优选为该苯基上的3位(以与通式(I0)中的氮结合的该苯基中的碳作为1位)。
R7优选为磺基、或羧基，进一步优选为磺基。
R70优选为C1-6烷基、C2-6链烯基、或C2-6炔基、卤基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、或者单C1-6烷基膦酰基，进一步优选为C1-6烷基、卤基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、磺基、羧基、膦酰基，最优选为C1-6烷基、卤基、羟基、磺基。
R8优选为C1-6烷基、C2-6链烯基、或C2-6炔基、卤基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，进一步优选为C1-6烷基、卤基、羟基、硝基、磺基，最优选为C1-6烷基、卤基、羟基。
Q优选为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、羧基、CONReRｆ、CONHNHRg、CORh、芳基、或者取代的杂芳基，进一步优选为(氰基、氨基甲酰基或芳基)取代或非取代的C1-6烷基、羧基、CONReRｆ、CONHNHRg、CORh、芳基、或(C1-6烷基、被芳基取代的C1-6烷基、被C1-6烷基或者卤基取代的芳基、杂芳基)取代的杂芳基，最优选羧基。
需说明的是，Q为羧基、R3为氢原子、以及X为CRaRb、氧原子、或NRc时，优选Q和R3结合的碳原子的立体结构为S构型。Q为羧基、R3为氢原子、以及X为硫原子时，优选Q和R3结合的碳原子的立体结构为R构型。
Re和Rｆ优选为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，进一步优选为氢原子、(杂芳基、芳基、卤基或者被C1-6烷氧基取代的芳基)取代或非取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、羟基、或C1-6烷氧基，最优选为氢原子、(杂芳基、芳基)取代或非取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基。
Rg优选为取代或非取代的C1-6烷基羰基，进一步优选为芳基取代或非取代的C1-6烷基羰基。
Rh优选为C1-6烷氧基、巯基、或下述基团：
Figure 86968DEST_PATH_IMAGE002
式中，Z表示C1-6烃的2价基团，E1表示C1-6酰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、或者氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z可以与E1结合在一起而形成下述基团：
Figure 903614DEST_PATH_IMAGE008
。
上述[1]所示的化合物中，本发明化合物(I)优选下示化合物或其盐：
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基；
R4和R5各自独立，为氢原子；
X为CH2、氧原子、NH、或硫原子；
Y表示C=O、SO、SO2、或C=S；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或者被R7取代的杂芳基可以进一步被1～5个R8取代；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRｆ、CONHNHRg、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基。
上述[1]所示的化合物中，进一步优选的本发明化合物(I)为下示化合物或其盐：
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢原子；
X为NH、或硫原子；
Y为C=O、或C=S；
Q为羧基或C1-6烷氧基羰基；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或者被R7取代的杂芳基可以进一步被1～5个R8取代；
R7为磺基；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同。
另一方面，通式(I)中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢原子、X为亚甲基、Y为C=O、G为被羧基取代的吡啶基时，Q不为甲氧基羰基的化合物作为本发明的化合物是优选的。
特别优选的化合物是选自如下的化合物或其盐：
(2R)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]硫烷基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-4-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-4-甲基-5-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸；
3-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸；
3-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸；和
(2S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸。
下面，记载化合物(I)的制备方法。
本发明的通式(I)所示化合物例如可以通过以下方法制备。
在以下的反应式中，R1～R6、Ra、Rb、Rc、X、Y、G、Q与上述式(I)中的定义为相同的基团。式(2)中，M表示XH或者与式(3)所示化合物结合而形成X-Y的官能团。
(反应式A)
Figure 640626DEST_PATH_IMAGE009
例如，反应式(A)中，式(I)中的X-Y表示基团-CRaRb-CO-时，可以如下所示制备。
通过使羧酸衍生物(2a)、胺衍生物(3)溶解或悬浮于适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下或者不存在下，混合二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)等缩合剂，必要时对反应体系进行冷却、加热等，可以制备(I-a)。缩合时，也可以加入1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等的调节反应的辅剂、催化剂等。必要时通过除去保护基，可以制备通式(I-a)所示的酰胺衍生物：
(反应式B)
Figure 971201DEST_PATH_IMAGE010
。
或者，通过将羧酸卤化物(2a’)和胺衍生物(3)混合在适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，例如在催化剂中使用4-二甲基氨基吡啶，必要时进行冷却、加热等，可以制备酰胺衍生物(I-a)。需说明的是，反应式B2中的Hal表示卤素原子，
(反应式B2)
Figure 401045DEST_PATH_IMAGE011
。
在反应式A中，式(I)中的X-Y表示基团-O-CO-时，可以如下所示制备。通过使醇衍生物(2b)和胺衍生物(3)溶解或悬浮于适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下或者不存在下，混合CDI、光气、三光气等缩合剂等，必要时对反应体系进行冷却、加热等，可以制备氨基甲酸酯衍生物(I-b)：
(反应式C)
Figure 704988DEST_PATH_IMAGE012
。
通过在适当的溶剂中、在加热或不加热下，使例如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二膦烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物(劳氏试剂)等硫羰基化剂与(I-b)作用，也可以制备O-取代硫代氨基甲酸酯衍生物(I-b’)：
(反应式C2)
Figure 980111DEST_PATH_IMAGE013
。
反应式A中，在式(I)中的X-Y表示基团-NRc-CO-时，例如可以如下所示制备。通过使(2c)所示烷基胺衍生物的胺或其盐与(3)的胺衍生物溶解或悬浮在适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下或者不存在下，混合CDI、光气、三光气等缩合剂或者碳酸二甲酯等羰基源，必要时对反应体系进行冷却、加热等，可以制备脲衍生物(I-c)：
(反应式D)
Figure 436631DEST_PATH_IMAGE014
。
或者，如反应式D2所示，利用Org. Lett., Vol.11, No.24, 2009, 5622-5625中记载的使用Lossen重排的方法，使用羟肟酸衍生物(4)和胺衍生物(3)，也可以制备脲衍生物(I-c’)：
(反应式D2)
Figure 771798DEST_PATH_IMAGE015
。
或者，制备氨基甲酸酯衍生物(3a)后，用胺衍生物(2c)取代的方法也可以制备，
(反应式D3)
Figure 563036DEST_PATH_IMAGE016
。
反应式A中，在式(I)中的X-Y表示-S-CO-基团时，可以如下所示制备。通过使硫醇衍生物(2d)与(3)的胺衍生物溶解或悬浮于适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下或者不存在下，混合CDI、光气、三光气等缩合剂或者碳酸二甲酯等羰基源，必要时对反应体系进行冷却、加热等，可以制备S取代硫代氨基甲酸酯衍生物(I-d)：
(反应式E)
Figure 454900DEST_PATH_IMAGE017
。
反应式A中，在式(I)中的X-Y表示基团N-C(=S)-时，例如可以如下所示制备。即，使(3b)所示的胺衍生物溶解或悬浮于适当的溶剂中，混合例如硫光气、二硫化碳等，在碳酸钠、三乙胺、乙醇钠等碱存在下，作为中间体产生异硫氰酸酯(5)。异硫氰酸酯(5)也可以用作商品。分离或者不经分离，使异硫氰酸酯溶解于适当的溶剂等中，然后在三乙胺、吡啶、碳酸钠等碱的存在下或者不存在下，混合烷基胺衍生物的胺(2c)，同时在必要时进行冷却、加热等，由此可以制备硫脲衍生物(I-e)：
(反应式F)
Figure 952877DEST_PATH_IMAGE018
。
胺衍生物(3)可以使用市售化合物，或者如下所示制备。
例如，可以使用以下的硝基衍生物(4)，用例如氢气等作为还原剂，在催化剂存在下进行氢化反应，或者通过与氯化锡作用等一般的还原反应来制备(3b)，
(反应式G)
Figure 786841DEST_PATH_IMAGE019
。
如Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999)，1998，#3，509-520页所示，通过在还原时选择适当的还原剂，可以制备(3c)：
(反应式H)
Figure 737480DEST_PATH_IMAGE020
。
G上的取代基R7可以举出如下反应：例如，对于芳族卤化物(7)，使正丁基锂等强碱与其作用进行锂-卤素交换，使干冰与其作用导入羧基的反应；或者对于芳族卤化物(7)，使钯等过渡金属与其作用，使一氧化碳气体与其作用的反应。同样，对于芳族卤化物，例如如Synthesis, 1981, #1，56～57页所述，通过使钯等过渡金属催化剂与其作用、使亚磷酸酯与其作用的反应来制备磷酸酯取代体的方法；或者如反应式J所示，例如对于芳族化合物，通过使发烟硫酸与芳族化合物(8)作用的反应也可以制备磺酸衍生物。需说明的是，反应式I中，Hal表示卤素原子或拟卤素原子，V表示被保护的氮原子或可变换为氮原子的基团，Prot表示保护基、或者氢原子，
(反应式I)
(反应式J)
Figure 785518DEST_PATH_IMAGE022
。
杂芳基类例如可以通过芳香族ヘテロ環化合物の化学(芳族杂环化合物的化学) 反応性と環合成(反应性与环合成) (讲谈社Scientific、坂本等人著)中记载的方法等来合成。例如，可以通过用适当的脱水剂处理二酰基肼衍生物来合成下述杂芳基：
Figure 790383DEST_PATH_IMAGE023
。
上述各步骤的反应中使用的溶剂只要不阻碍反应，至少部分溶解起始原料，则没有特别限定，下面举出其例子：
脂族烃类：己烷、环己烷、石油醚
芳族烃类：苯、甲苯、二甲苯
酰胺类：二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺
胺类：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶
醇类：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇
醚类：二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷
酮类：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮
酯类：乙酸乙酯、乙酸异丙基、乙酸丁基
酸类：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、硫酸
亚砜类：二甲基亚砜、环丁砜
腈类：乙腈、丙腈
卤化烃类：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯
其他：水
和它们的混合物。
上述各步骤中，有时希望在必要时事先向式中的官能团中导入保护基。保护基例如可以使用Protective Groups in Organic Synthesis第4版(WILEY-INTERNATIONAL出版，WUTS，GREEN著)等中记载的官能团，但不限于此。通过上述文献记载的方法等进行适当保护、脱保护，可以获得目的化合物。
如此制备的通式(I)所示化合物和其盐可以通过公知的分离纯化手段，例如萃取、浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、晶析、重结晶、再萃取、各种色谱等分离纯化。
本发明中使用的烷基胺衍生物也包括盐的形态。在本发明的烷基胺衍生物能够形成盐的形态时，其盐为药学上可接受的盐或者可食用盐即可，例如，对式中的羧基等酸性基团，可以举出：铵盐；与钠、钾等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；铝盐；锌盐；与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己胺等有机胺的盐；与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可以举出：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐；与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、丹宁酸、丁酸、 2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸(hibenzic acid)、扑酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐；与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。这些盐通过使该化合物与制药中可使用的酸或碱接触而制备。
本发明中式(I)所示的化合物或其盐可以为无水物，也可以形成水合物、醇加合物等溶剂合物。此处所称的“溶剂合”是指：溶液中溶质分子或者离子强烈吸引与其相邻的溶剂分子而成为一个分子团的现象，例如溶剂为水，则称为水合。溶剂合物可以为水合物、非水合物的任一种。非水合物可以使用醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺等。
本发明的化合物和其盐中，可以以几种互变异构形态，例如烯醇和亚胺形态、酮和烯胺形态、以及它们的混合物存在。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在固体的形态下，通常，一方互变异构体占优势。虽然有时记载一方互变异构体，但本发明中包括本发明的化合物的所有互变异构体。
本发明中包括式(I)所示化合物的所有立体异构体(例如对映体、非对映体(包括顺式和反式几何异构体))、上述异构体的外消旋体和其他混合物。例如，本发明的式(I)化合物可以具有1个以上的不对称中心，本发明中包括这种化合物的外消旋混合物、非对映体混合物和对映体。
本发明的化合物以游离态获得时，可以按照常规方法变换为该化合物可以形成的盐或它们的水合物或者溶剂合物的状态。
本发明的化合物以该化合物的盐、水合物或溶剂合物的形态获得时，可以按照常规方法变换为化合物的游离态。
本发明包括式(I)所示化合物的所有同位素。本发明化合物的同位素的至少1个原子被原子序号(质子数)相同、质量数(质子与中子数之和)不同的原子取代。本发明化合物中所含的同位素的例子有：氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，它们分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别是，3H或14C等发出放射性、放出中子的不稳定放射性同位素在药品或者化合物的体内组织分布试验等中是有用的。稳定同位素不发生衰变，存在量几乎不变，也没有放射性，因此可以安全地使用。本发明的化合物的同位素可以通过将合成中使用的试剂替换为含对应的同位素的试剂，按照常规方法变换。
本发明的化合物可以用作药物，特别是CaSR激动剂，可以用作因CaSR的活化而得到改善的疾病的预防或治疗剂。
CaSR在各种组织中表达，参与各种生理作用。CaSR具有感知甲状旁腺中血钙浓度的上升，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌，校正血钙浓度的作用。因此，期待活化CaSR的化合物能成为包括上述的甲状旁腺功能亢进症、以及骨病、上下消化道疾病(The Journal of Clinical Investigation，1997年，第99卷，2328-2333页和The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology，2002年，第283卷，G240-G250页)、糖尿病(The Journal of Biological Chemistry，1999年，第274卷，20561-20568页和The Journal of Biological Chemistry，2000年，第275卷，18777-18784页)、下垂体前叶功能低下/亢进症(Molecular Endocrinology，1996年，第10卷，555-565页)等的各种疾病的治疗药。
除钙调节以外，据报道，CaSR在脂肪细胞的成熟脂肪细胞和未分化脂肪细胞中均表达，参与分化抑制(Endocrinology. 2005 May，146(5): 2176-9；Exp Cell Res. 2004 Dec 10，301(2) :280-92)；在骨髓细胞的成红细胞、巨核细胞、血小板中表达，参与造血调节(J Bone Miner Res. 1997 Dec，12(12) :1959-70)；在胃壁细胞中表达，参与胃酸分泌(J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar，90(3) :1489-94)。此外，CaSR还在十二指肠、空肠、回肠(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul，283(1) :G240-50.)、大肠(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul，283(1) :G240-50)、表皮角化细胞(Cell Calcium. 2004 Mar，35(3) :265-73)、肝细胞(J Biol Chem. 2001 Feb 9，276(6) :4070-9)、晶状体上皮(Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28，233(3) :801-5.)、胰岛β细胞(Endocrine. 1999 Dec，11(3) :293-300.)、肺(J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb，83(2) :703-7.)、单核细胞(J Clin Invest. 2000 May，105(9) :1299-305.)、成骨细胞(Endocrinology. 2004 Jul，145(7) :3451-62.、Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Mar，288(3): E608-16. Epub 2004 Nov 16.)等中表达，参与这些组织的功能调节。
另外，通过确认作为增味剂已知的谷胱甘肽显示钙受体活化作用，具有CaSR激动活性的肽衍生物呈现淳厚味(kokumi) (WO2007/055393)，显示了具有CaSR激动活性的化合物作为增味剂的有用性。
特别是，明确了钙受体在胃的G细胞、壁细胞中表达，具有促进胃泌素和胃酸分泌的作用(Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333；Gastroenterology 1999，116: 118-126)。另外，钙受体在大肠中表达，调节水分泌(The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250)。由于西那卡塞、γ-谷氨酰肽衍生物等钙受体激动剂在腹泻的动物模型中显示抑制效果(WO2008/139947)，在重碳酸分泌促进作用或生长激素抑制素分泌促进作用、非类固醇性抗炎药(NSAIDs)诱发小肠炎的动物模型中显示具有缩水伤害面积的效果(WO2009/119554)，因此具有CaSR激动作用的化合物显示了作为腹泻、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎等酸分泌相关疾病的预防或治疗剂、食欲调节剂的有用性。
由于具有钙受体活化的肽或低分子化合物显示了促进来自肠管的STC-1细胞和GLUTag细胞的GLP-1和CCK的分泌(ＷO2009/11221)，因此具有CaSR激动作用的化合物显示了作为糖尿病、肥胖症的预防或治疗剂的有用性。
由于已经确认西那卡塞、γ-谷氨酰缬氨酸具有LPS刺激的IgA产生促进能、具有ConA刺激的IgG产生促进效果(WO2009/128523)，因此具有CaSR激动作用的化合物显示了作为免疫刺激剂、或者作为刺激免疫对预防或治疗有效的疾病(例如各种传染病、腹泻、息肉、肿瘤、肠炎、或变态反应等)的治疗或者预防剂的有用性。
因此，本发明化合物可以用作用于预防或治疗因CaSR的活化而得到改善的疾病的药物组合物的有效成分。
此处，“因CaSR的活化而得到改善的疾病”是指以异常钙恒定性为特征的疾病或不全症、或者因CaSR的功能降低而诱发的疾病或症状，具体可以举出：腹泻、消化道的酸分泌相关疾病、食欲亢进等摄食障害、甲状旁腺功能亢进症(原发性和继发性甲状旁腺亢进症、维持透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症)、糖尿病、肥胖症、免疫功能低下症、Paget病、恶性高钙血症、骨质疏松症和高血压等。
消化道的酸分泌相关疾病可以举出：胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)等消化道的溃疡或炎性疾病，也包括压力等内因引起的疾病、和药物(非类固醇性抗炎药、醇等)等诱发的外因性疾病。
“消化性溃疡”可以举出：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、NSAID引起的小肠炎、反流性食道炎、非侵蚀性胃食道逆流症、非类固醇性抗炎药溃疡等。
本发明化合物直接给予或者以含本发明化合物作为有效成分的药物组合物形式给予。对这种药物组合物的适用方法没有特别限制，可以采用经口给予、或者利用注射等的侵入性给予、或者栓剂给予、或者经皮给予。可以将有效成分与适合经口、注射等给予方法的固体或液体的药用无毒性载体混合，以惯用的药物制剂的形态给予。这种制剂例如可以举出：片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶囊剂、栓剂、糖衣片或储库制剂(depot formulation)等固形剂的形态，溶液剂、悬浮剂、乳剂等液状剂的形态，冻干剂等形态。这些制剂可以通过制剂上的常规手段制备。
上述药用无毒载体例如可以举出：葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉、碳酸钙、磷酸钙、甘露醇、糊精、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羟基乙基淀粉、乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、明胶、白蛋白、氨基酸、水、生理盐水等。另外，必要时，也可以适当添加稳定剂、润湿剂、乳化剂、结合剂、等张剂等惯用添加剂。
本发明化合物还可以用作对CaSR相关疾病的治疗或预防有效的饮食品。例如，可以作为在容器或包装上标示有对上述的CaSR相关疾病有治疗效果或预防效果的饮食品。
本发明化合物对剂型和给予形式没有特别限制，可以是经口给予，也可以是点滴给予、注射给予(经静脉给予)等非经口给予(摄取)。由容易给予的角度来看，优选经口给予，但不限于此。
经口给予剂可以采用：颗粒剂、细粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、栓剂、散剂、(微)胶囊剂、咀嚼剂、糖浆、果汁、液剂、悬浮剂、乳浊液等，注射剂可以采用静脉直接注入用、点滴给予用、延长活性物质释放的制剂等药物制剂的一般剂型。
经口给予时，给予量因给予患者的症状、年龄、给予方法而不同，为治疗或预防有效量即可，根据患者的年龄、性别、体重、症状等适当调节，例如经口给予时，成人每天的CaSR活化剂量通常优选0.001mg~10mg/kg体重，更优选0.1mg~1mg/kg体重。
关于点滴给予、注射给予(经静脉给予)等非经口给予时的给予量，优选上述经口给予时优选的给予量(摄取量)范围的10~20分之1左右。
上述经口给予时的给予量可以同样适用于后述的食品，但也不妨碍食品中以摄取量比其低的量含有CaSR活化剂。
本发明化合物可以通过常规方法制成制剂。根据制剂上的需要，可以配合药理学上可接受的各种制剂用物质(作为辅剂等)。制剂用物质可以根据制剂的剂型适当选择，例如可以举出：赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、结合剂、包衣剂、润滑剂、滑动剂、润泽剂、风味剂、甜味剂、增溶剂等。若进一步具体地示例制剂用物质，可以举出：碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其他糖类、滑石、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇、溶剂(例如灭菌水)和一元或多元醇(例如甘油)等。
除常规方法以外，本发明化合物还可以按照将来开发的各种药物制剂的形态制成制剂。该制剂可以适当采用将来开发的方法。
在含本发明化合物的包装上可以包括记载有使用相关说明的记载物。记载物可以举出：记载了用途、效能、给予方法等相关说明事项的所谓药品说明书等。
本发明化合物可以包含在食品中。对食品的形态没有特别限制，除了配合CaSR活化剂以外，可以使用与通常的食品同样的材料，以同样的制法制造。食品例如可以举出：调味料；果汁、牛奶等饮料；甜点；果冻；健康食品；农产品加工品；水产品加工品；牛奶等畜产品加工品；食物补充剂等。另外，也可以将这种食品作为保健功能食品提供，该保健功能食品中也包括标示有其用于预防或治疗或改善酸分泌相关疾病的说明的食品，特别是特定健康用食品等。
本发明化合物用作食物补充剂时，例如可以制备成片剂、胶囊、散剂、颗粒、悬浮剂、咀嚼剂、糖浆剂等形态。本发明中的食物补充剂是指：除作为食品摄取的制剂以外，以补充营养为目的而摄取的制剂，包括营养补充剂、保健品等。另外，本发明的食物补充剂中也能够包括一部分保健功能食品。
对含有选自本发明化合物的1种或2种以上作为有效成分的增味剂的使用方法没有特别限制，可以添加到调味料、食品、饮料等饮食品中使用。
本发明的增味物质可以单独、或与其他各种添加物等组合，添加到调味料、食品、饮料等饮食品中使用。
另外，本发明的增味剂例如可以仅由选自上述本发明化合物的1种或2种以上构成，也可以进一步任意添加其他具有增味活性的已有化合物(谷胱甘肽、蒜氨酸等)或各种添加物等而构成。此时，可以添加1种或2种以上具有CaSR刺激活性的已有化合物，本发明也包括所述组合物。
此处，“增味”是指：增强甜味、咸味、酸味、苦味、鲜味(うま味)所表示的5种基本味道的任一种、和赋予与其相伴的浓厚性・扩展性(ひろがり)・持续性・统一性(まとまり)等基本味道的周边味道。另外，增味剂也可以表述为风味增强剂(Flavor Enhancer)。因此，本发明的增味剂也可以用作甜味增强剂、咸味增强剂、酸味增强剂、苦味增强剂或鲜味增强剂。
具有CaSR活性的已有化合物可以举出：钙、钆等的阳离子、聚精氨酸、聚赖氨酸等碱性肽、腐胺、精胺、亚精胺等多胺、精蛋白等蛋白质、苯基丙氨酸、谷胱甘肽等肽、西那卡塞等。这些化合物也可以采取可接受的盐的形态。
作为上述添加物，只要已知其可以添加配合到调味料、食品、饮料等饮食品中，则没有特别限定，可以使用。这种添加物例如可以举出：香料、糖类、甜味料、食物纤维类、维生素类、谷氨酸钠(MSG)等氨基酸类、次黄嘌呤单核苷酸(IMP)等核酸类、氯化钠等无机盐类、水等。
本发明的增味物质、或本发明的增味剂相对于饮食品的使用量为增味的有效量即可，根据用途来适当调节，例如，为调味料、食品或饮料时，本发明的增味剂或增味物质的总量在调味料、食品或饮料中占1质量ppb～99.9质量%，优选10质量ppb～99.9质量%，更优选10质量ppm～10质量%左右。
因此，通过向饮食品中添加本发明化合物的增味物质或本发明的增味剂的1种或2种以上，使其占1质量ppb～99.9质量%、优选10质量ppb～99.9质量%、更优选10质量ppm～10质量%左右，可以制备增味的饮食品。
通过向饮食品中添加含有1质量ppb～99.9质量%本发明的增味物质或本发明的增味剂的1种或2种以上而成的上述增味的调味料，使其占0.01～10质量%、优选0.1～10质量%，也可以制备增味的饮食品。
作为将本发明化合物的增味物质或本发明的增味剂添加到饮食品中时的形态，在干燥粉末、糊、溶液等物性方面没有限制。
实施例
通过下面的实施例来详细说明本发明。这些实施例是本发明的优选实施方案，但不限于这些实施例。按照下示方法合成的化合物的结构与MS值或NMR测定值示于表1～15中。
实施例中，纯化步骤A是指：通过以八(十二烷基)化学结合型二氧化硅凝胶作为填充剂的反相高速液体色谱，用含有0.1%三氟乙酸(v/v)的水与乙腈的混合溶液进行洗脱，将目标馏分冻干的步骤。常规方法表示一般在合成化学中使用的方法，例如表示溶剂萃取、反萃取、洗涤、中和、干燥等。
实施例1
(2S)-2-氨基-4-[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]丁酸三氟乙酸盐的合成
将70mg (0.188mmol，1当量) Cbz-Glu-OBzl、85mg (0.226mmol) 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐(HATU)溶解于1ml DMF中，加入39μl (0.282mmol)三乙胺搅拌5分钟。加入18mg 2-氨基-吡啶，室温下彻夜搅拌。按常规方法进行后处理，将所得粗产物溶解于3ml乙酸，加入催化剂量的钯碳(Pd/C)，在氢气氛下彻夜搅拌。过滤催化剂后，馏去溶剂，对所得残渣应用纯化步骤A，得到标题化合物(产量：23.1mg)。
实施例2
(2S)-2-氨基-4-[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基]丁酸三氟乙酸盐的合成
将100mg (0.33mmol) Boc-Glu-OtBu、53.8mg (0.40mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、150.4mg (0.40mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐溶解于1ml DMF中，加入68.5μl (0.49mmol)三乙胺，室温下搅拌5分钟。加入61.7mg (0.33mmol) 6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶，室温下彻夜搅拌。用水、乙腈稀释反应溶液后，使用纯化步骤A得到109.3mg标题化合物的保护体的粗纯化物。向所得粗纯化物中加入2ml三氟乙酸，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：43.36mg)。
实施例3
(2S)-2-氨基-4-[(3-磺苯基)氨磺酰基]丁酸的合成
通过J. Med. Chem. 1999，42，5197-5211记载的方法，作为中间体获得0.24g (0.425mmol) 2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-[(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧代基丁基)二硫烷基]丁酸甲酯。向0.24g所得中间体中加入2ml乙酸、0.5ml水，在冰冷下加入87μl (1.7mmol)溴。搅拌20分钟后，馏去溶剂，用乙酸乙酯和1M盐酸，按常规方法进行后处理，馏去溶剂。向所得残渣中加入191mg (1.1mmol) 3-氨基苯磺酸，悬浮在5ml二氯甲烷中。向其中加入0.52ml (3mmol) N,N-二异丙基乙基胺，彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A得到33.2mg粗产物。
将所得粗产物溶解于1ml四氢呋喃、0.5ml甲醇、0.5ml水中，加入9mg氢氧化锂。搅拌1小时后馏去溶剂。向所得残渣加入3ml 48%溴化氢-乙酸溶液，搅拌1小时。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：9.2mg)。
实施例4
(2R)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]硫烷基}丙酸的合成
向171mg (1mmol) L-半胱氨酸甲酯盐酸盐中加入2ml四氢呋喃、0.3ml三乙胺，加入溶解于2ml四氢呋喃中的218mg (1mmol)二叔丁基二碳酸酯，在室温下搅拌2小时。使用乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液，按常规方法进行后处理，得到Boc-CYs-OMe的粗产物。加入所得粗产物和191 mg 3-氨基苯磺酸、100mg (0.33mmol)三光气，悬浮在3ml二氯甲烷中。向其中加入3mmol N,N-二异丙基乙胺，搅拌2小时。馏去溶剂后，用水、乙腈稀释，用纯化步骤A获得72mg标题化合物的保护体的粗纯化物。将72mg所得粗纯化物溶解于1ml四氢呋喃、0.5ml甲醇、0.5ml水中，加入17mg氢氧化锂，室温下搅拌2小时。馏去溶剂后，加入2ml三氟乙酸，搅拌2小时。用纯化步骤A纯化所得残渣，得到标题化合物(产量：44.0mg)。
实施例5
(2R)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]硫烷基}丙酸的合成
将实施例4中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：15.0mg)。
实施例6
(2S)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将297mg (1mmol) 3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、223mg (1mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸、100mg (0.33mmol)三光气悬浮在3ml二氯甲烷中，加入0.8ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体。向所得保护体中加入3ml三氟乙酸，搅拌5小时后馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：20.1mg)。
实施例7
3-({[(2S)-2-氨基-丙氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将75mg (1mmol) (S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇(Boc-Ala-ol)、223mg (1mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸、100mg (0.33mmol)三光气悬浮在3ml二氯甲烷中，加入0.7ml吡啶。室温下彻夜搅拌后，馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体的粗纯化物。向所得粗纯化物中加入2ml三氟乙酸，室温下搅拌2小时后，馏去溶剂，通过向所得残渣中加入水、乙腈，过滤析出的固体而得到标题化合物(产量：140.1mg)。
实施例8
3-({[(2S)-2-氨基-3-甲基丁氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸
将实施例7中使用的Boc-Ala-ol替换为(S)-(-)-2-(丁氧基羰基氨基-3-甲基-1-丁醇(Boc-Val-ol)，同样实施，得到标题化合物(产量：108.5mg)。
实施例9
3-({[(2S)-2-氨基-3-苯基丙氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将285mg (1mmol) (S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇、223mg (1mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸、100mg (0.33mmol)三光气悬浮在3ml二氯甲烷中，滴加0.7ml吡啶。室温下彻夜搅拌后，馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体的粗纯化物。向所得粗纯化物中加入2ml 48%溴化氢-乙酸溶液，室温下搅拌2小时后，馏去溶剂，通过向所得残渣中加入水、乙腈，过滤析出的固体而得到标题化合物(产量：151.6mg)。
实施例10
3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例7中使用的Boc-Ala-ol替换为(S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-苯甘氨醇，同样实施，得到标题化合物(产量：55.2mg)。
实施例11
3-({[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例7中使用的Boc-Ala-ol替换为5-氨基-1-羟基-5-氧代基戊烷-2-基氨基甲酸(S)-叔丁基酯(Boc-Gln-ol)，同样实施，得到标题化合物(产量：25.2mg)。
实施例12
3-({[(2S)-2-氨基-4-氰基丁氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
作为实施例11合成中的副产物获得(产量：6.2mg)。
实施例13
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-4-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
向100mg (0.336mmol) 3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、74mg (0.336mmol) 5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸、55mg (0.336mmol) N,N-羰基二咪唑中加入1ml二氯甲烷、0.25ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体。向所得保护体中加入3ml三氟乙酸，搅拌2小时后，馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：43.98mg)。
实施例14
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
在实施例13中，使用3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸代替5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：4.0mg)。
实施例15
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯的合成
向674mg (2mmol) (S)-5-(苄基氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代基戊酸(Boc-Glu(OBzl)-OH)、148mg(2mmol)乙酰肼中加入5ml四氢呋喃，加入356mg N,N-羰基二咪唑，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到(4S)-4-(N'-乙酰基肼羰基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸苄酯的粗纯化物。将所得粗纯化物溶解于2ml二氯甲烷中，加入72mg Burgess试剂，室温下彻夜搅拌。再加入72mg Burgess试剂，搅拌2天。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物；
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物溶解于乙酸乙酯中，加入催化量的Pd/C，在氢气氛下彻夜搅拌。过滤催化剂，馏去溶剂，得到粗产物。向所得粗产物中加入6mg 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸、4.3mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、12mg 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、0.5ml DMF、11μl三乙胺，彻夜搅拌。用水、乙腈稀释后，用纯化步骤A纯化，得到粗纯化物。向所得粗纯化物中加入1ml三氟乙酸，搅拌1小时后，馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：5.2mg)。
实施例16
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸苄酯的合成
将337mg (1mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、150mg (1mmol) 2-苯基乙酰肼溶解于二氯甲烷中，依次加入235mg 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、183mg 1-羟基苯并三唑一水合物、278μl三乙胺。室温下搅拌3小时后，用乙酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂，得到0.392g粗纯化物。将所得粗纯化物溶解于5ml二氯甲烷中，加入260mg Burgess试剂，搅拌3天。用乙酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂，用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，得到标题化合物(产量：96mg)；
(步骤2)
通过对步骤1所得化合物实施与实施例15步骤2同样的操作，得到标题化合物(产量：27.6mg)。
实施例17
3-[(4S)-4-氨基-5-氧代基-5-(2-苯基乙酰肼)戊酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
作为实施例16实施中的副产物获得(产量44.4mg)。
实施例18
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-苄基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
在实施例16中，通过将步骤2中使用的3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸替换为3-氨基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：15.6mg)。
实施例19
3-[(4S)-4-氨基-4-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例16的步骤1中使用的2-苯基乙酰肼替换为4-溴苯酰肼，同样实施，得到标题化合物(产量：48.9mg)。
实施例20
3-[(4S)-4-氨基-4-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
将实施例16的步骤1中使用的2-苯基乙酰肼替换为4-溴苯酰肼，将步骤2中使用的3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸替换为3-氨基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：73.2mg)。
实施例21
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用苯酰肼代替实施例16的步骤1中使用的2-苯基乙酰肼，实施步骤1、步骤2，得到标题化合物(产量：25.6mg)。
实施例22
3-[(4S)-4-氨基-4-(苄基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将2.0mmol Boc-Glu(OBzl)-OH、2.2mmol 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.2mmol 1-羟基苯并三唑一水合物溶解于二氯甲烷中，加入2.5mmol三乙胺。向其中加入2.0mmol苄基胺，彻夜搅拌。用乙酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂。将所得残渣溶解于5ml THF、2.5ml甲醇、2.5ml水中，加入90mg氢氧化锂，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂，得到440mg残渣。向所得残渣中加入261mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、730mg六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、330mg 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，溶解于5ml DMF中。向其中加入412μl三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体的粗产物。将所得粗产物溶解于5ml二氯甲烷、3ml三氟乙酸中，搅拌2小时。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：76.3mg)。
实施例23
3-[(4S)-4-氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将2.0mmol Boc-Glu(OMe)-OH、2.2mmol 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.2mmol 1-羟基苯并三唑一水合物溶解于二氯甲烷中，加入2.5mmol三乙胺。向其中加入2.0mmol 2-苯基乙胺，彻夜搅拌。用乙酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂。将所得残渣溶解于5ml THF、2.5ml甲醇、2.5ml水中，加入90mg氢氧化锂，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯、1M盐酸、饱和食盐水后处理后，馏去溶剂，得到440mg残渣。向所得残渣中加入261mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、730mg六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、330mg 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，溶解于5ml DM中。向其中加入412μl三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体的粗产物。将所得粗产物溶解于5ml二氯甲烷、3ml三氟乙酸，搅拌2小时。馏去溶剂后，加入水、乙腈，过滤析出的固体，得到标题化合物(产量：151.9mg)。
实施例24
3-[(4S)-4-氨基-4-[(3-苯基丙基)氨基甲酰基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例23的2-苯基乙胺替换为3-苯基丙胺，同样实施，得到标题化合物(产量：126.7mg)。
实施例25
3-[(4S)-4-氨基-4-[(5-苯基丁基)氨基甲酰基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例23的2-苯基乙胺替换为4-苯基丁胺，同样实施，得到标题化合物(产量：135.9mg)。
实施例26
3-[(4S)-4-氨基-4-{5-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基}丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用4-(二甲基氨基)苯酰肼代替实施例16的步骤1中使用的2-苯基乙酰肼，实施步骤1、步骤2，得到标题化合物(产量：48.6mg)。
实施例27
3-[(4S)-4-氨基-4-[5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用2-噻吩甲酸肼代替实施例16的步骤1中使用的2-苯基乙酰肼，实施步骤1、步骤2，得到标题化合物(产量：40.1mg)。
实施例28
(2S)-2-氨基-3-{[(2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例6中所得的化合物溶解于水、甲醇中，加入催化量的Pd/C，在氢气氛下搅拌3天。过滤催化剂后，馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：1.2mg)。
实施例29
3-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用叔丁基N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯代替实施例6中使用的3-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐，同样实施，得到标题化合物(产量：1.0mg)。
实施例30
3-[(4S)-4-氨基-4-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用色胺代替实施例23中使用的2-苯基乙胺，同样实施，得到标题化合物(产量：61.9mg)。
实施例31
3-[(4S)-4-氨基-4-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用3-甲氧基苯乙胺代替实施例23中使用的2-苯基乙胺，同样实施，得到标题化合物(产量：80.8mg)。
实施例32
3-[(4S)-4-氨基-4-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用3-氯苯乙胺代替实施例23中使用的2-苯基乙胺，同样实施，得到标题化合物(产量：122mg)。
实施例33
3-[(4S)-4-氨基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基}丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
使用1-(3-氨基丙基)咪唑代替实施例23中使用的2-苯基乙胺，同样实施，得到标题化合物(产量：20mg)。
实施例34
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
加入337mg (1mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、95mg (1mmol)甲磺酰胺、250mg (1.2mmol)二环己基碳二亚胺、催化量的4-(二甲基氨基)吡啶，溶解于5ml二氯甲烷中。室温下彻夜搅拌后，过滤不溶物，馏去溶液后，用乙酸乙酯、1M盐酸、饱和食盐水后处理。将所得残渣溶解于乙酸乙酯中，加入催化量的Pd/C，在氢气氛下彻夜搅拌。过滤催化剂后，馏去溶剂，得到残渣。向所得残渣中加入220mg 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，加入150mg 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、400mg六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’，N’-四甲基脲盐，加入1ml DMF。加入200μl三乙胺，彻夜搅拌，确认反应进行后，用水、乙腈稀释反应液，用纯化步骤A纯化。将所得粗纯化物溶解于2ml二氯甲烷、2ml三氟乙酸。搅拌2小时后，馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：15.3mg)。
实施例35
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
使用3-氨基苯磺酸代替实施例34中使用的3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，进行同样的操作，得到标题化合物(产量：7.6mg)。
实施例36
5-[(4S)-4-氨基-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)丁酰氨基]-3-氯-2-甲基苯-1-磺酸的合成
使用5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸代替实施例34中使用的3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，进行同样的操作，得到标题化合物(产量：108.4mg)。
实施例37
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
使用3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸代替实施例34中使用的3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，进行同样的操作，得到标题化合物(产量：86.8mg)。
实施例38
3-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
将337 (1mmol) Boc-Glu-OBzl、173mg (1mmol) 3-氨基苯磺酸、420mg (1.1mmol) 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐溶解于2ml DMF中，加入200μl三乙胺，室温下彻夜搅拌。用水、乙腈稀释后，用纯化步骤A得到粗纯化物。将所得粗纯化中的50mg溶解于1ml乙醇中，加入200μl 50%羟胺水溶液。室温下彻夜搅拌后，馏去溶剂，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：7.49mg)。
实施例39
5-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]-3-氯-2-甲基苯-1-磺酸的合成
在实施例38中，使用5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸代替3-氨基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：5.4mg)。
实施例40
3-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
实施例38中，使用3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸代替3-氨基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：7.88mg)。
实施例41
3-[(4S)-4-氨基-4-(羟基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
实施例38中，使用3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸代替3-氨基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：5.7mg)。
实施例42
(2S)-2-氨基-4-[(6-磺基吡啶-2-基)氨基甲酰基]丁酸三氟乙酸盐的合成
将50mg (0.16mmol) Boc-Glu-OtBu、35mg (0.16mmol) 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、28mg (0.16mmol) 1-羟基苯并三唑一水合物悬浮于1.0ml二氯甲烷中，加入28mg (0.16mmol) 6-氨基-2-吡啶磺酸。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/水萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，向所得残渣中加入4.0ml TFA，彻夜搅拌。使用纯化步骤A，得到6.5mg标题化合物(产量：6.5mg)。
实施例43
(2S,3S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]氧基}丁酸的合成
(步骤1)
Boc-Allo-Thr-OMe的合成
将340mg (2.0mmol) Allo-Thr-OMe盐酸盐溶解于8.0ml二氯甲烷中，加入558μl (4.0mmol)三乙胺、436mg (2.0mmol)二叔丁基二碳酸酯。室温下搅拌4小时后减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，加入硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，得到标题化合物的粗产物(产量：460mg)；
MS(ESI、m/z)：234[M＋H]＋
(步骤2)
(2S,3S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]氧基}丁酸的合成
将117mg步骤1中得到的化合物、148mg (0.5mmol)三光气、87mg (0.5mmol) 3-氨基苯磺酸溶解于2.0ml二氯甲烷中，加入70μl (0.5mmol)三乙胺，室温下彻夜搅拌。加入1.0ml氨-甲醇溶液后，馏去溶剂。用纯化步骤A，得到(2S,3S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]氧基}丁酸甲酯的粗产物。向其中加入20mg (1.2mmol)氢氧化锂、2.0ml水，室温下彻夜搅拌。接着加入4.0ml TFA，室温下再搅拌5小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A，得到5.2mg标题化合物(产量：5.2mg)。
实施例44
(2S,3S)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氧基}丁酸的合成
将实施例43中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：32.1mg)。
实施例45
(2S,3R)-2-氨基-3-{[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氧基}丁酸的合成
在实施例43的步骤2以后，将Boc-Allo-Thr-OMe替换为Boc-Thr-OMe、3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：33.4mg)。
实施例46
(2S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸的合成
将35mg (0.2mmol) 3-氨基苯磺酸、57mg(0.68mmol)碳酸氢钠加入2.0ml水、0.5ml THF的混合溶剂中，室温下搅拌15分钟。加入20μl (0.26mmol)硫光气，在室温下再搅拌40分钟，接着加入60mg (0.2mmol) (2S)-3-氨基-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸叔丁酯盐酸盐，彻夜搅拌。用乙酸乙酯萃取后，馏去溶剂，向残渣中加入4.0ml三氟乙酸，室温下搅拌5小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A，得到3.5mg标题化合物(产量：3.5mg)。
实施例47
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-2-甲基-5-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例46中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：6.9mg)。
实施例48
(2S)-2-氨基-3-{[(3-氯-4-甲基-5-磺苯基)硫代氨甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例46中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：5.8mg)。
实施例49
3-[(4S)-4-氨基-4-(氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(氨基甲酰基)丁酸的合成
将1010mg (3.0mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、316μl (3.3mmol)氯甲酸乙酯、460μl (3.3mmol)三乙胺悬浮于12.0ml四氢呋喃中，加入2.0ml浓氨水溶液。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/水萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，向所得残渣中加入100mg 10%Pd/C、12.0ml甲醇，在常压氢气氛下、室温下彻夜搅拌。反应后滤去催化剂后，馏去溶剂，得到标题化合物的粗纯化物；
MS (ESI、m/z)：275 [M＋H]＋
(步骤2)
3-[(4S)-4-氨基-4-(氨基甲酰基)丁酰氨基]-苯-1-磺酸的合成
将100mg (0.37mmol)步骤1中得到的化合物、190mg (0.5mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲盐、70mg (0.5mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、65mg (0.37mmol) 3-氨基苯磺酸悬浮于2.0ml二氯甲烷中，加入0.5ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A，得到3-[(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(氨基甲酰基)丁酰氨基]-苯-1-磺酸的粗产物。向其中加入4.0ml TFA，室温下搅拌2小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A，得到1.6mg标题化合物(产量：1.6mg)。
实施例50
3-[(4S)-4-氨基-4-(氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例49中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：4.1mg)。
实施例51
5-[(4S)-4-氨基-4-(氨基甲酰基)丁酰氨基]-3-氯-2-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例49中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-6-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：5.3mg)。
实施例52
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(N’-丙酰基碳酰肼)丁酸苄酯的合成
将674mg (2.0mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、420mg (2.2mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、336mg (2.2mmol) 1-羟基苯并三唑一水合物、230mg (2.6mmol)丙酸肼悬浮于5.0ml二氯甲烷中，加入557μl (4.0mmol)三乙胺。室温下彻夜搅拌后，减压浓缩，使用纯化步骤A，得到标题化合物的粗纯化物(产量：500mg)；
MS(ESI、m/z)：380[M＋H]＋
(步骤2)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸的合成
将500mg步骤1中得到的化合物、182mg (0.76mmol) Burgess试剂溶解于4.0ml二氯甲烷中，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，使用二氧化硅凝胶柱色谱粗纯化。向残渣加入50mg 10%Pd/C、4.0ml乙酸乙酯，在常压氢气氛下、室温下彻夜搅拌。反应后滤去催化剂后，馏去溶剂，得到标题化合物的粗纯化物(产量：270mg)；
MS(ESI、m/z)：300 [M＋H]＋
(步骤3)
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将270mg步骤2中获得的化合物、266mg (0.7mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、100mg (0.7mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、160mg (0.7mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸悬浮于4.0ml二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A，得到3-[(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的粗产物。向其中加入4.0ml TFA，室温下搅拌2小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A，得到9.0mg标题化合物(产量：9.0mg)。
实施例53
3-[(4S)-4-氨基-4-(N'-丙酰肼羰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
作为实施例52的步骤3中的副产物获得(产量：12.8mg)。
实施例54
3-[(4S)-4-氨基-4-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例52的步骤1中使用的丙酸肼替换为丁酸肼，同样操作，得到标题化合物(产量：12.0mg)。
实施例55
3-[(4S)-4-氨基-4-[5-(丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例52的步骤1中使用的丙酸肼替换为异丁酸肼，同样操作，得到标题化合物(产量：11.8mg)。
实施例56
3-[(4S)-4-氨基-4-(乙基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(乙基氨基甲酰基)丁酸的合成
将337mg (1.0mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、191mg (1.0mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、152mg (1.0mmol) 1-羟基苯并三唑一水合物、0.5ml三乙胺悬浮于4.0ml DMF中，加入150μl 33%乙胺水溶液。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/水萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残渣溶解于4.0ml 10%氢氧化钠水溶液中，彻夜搅拌。使用纯化步骤A，得到标题化合物的粗产物；
MS(ESI、m/z)：275[M＋H]＋
(步骤2)
3-[(4S)-4-氨基-4-(乙基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将220mg (0.8mmol)步骤1中获得的化合物、300mg (0.8mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、110mg (0.8mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、180mg (0.8mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸悬浮于4.0ml二氯甲烷中，加入0.5ml三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A获得160mg 3-[(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(乙基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的粗产物。将144mg该粗产物溶解于4.0ml TFA中，室温下搅拌2小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A获得5.8mg标题化合物(产量：5.8mg)。
实施例57
3-[(4S)-4-氨基-4-(丁基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例56的步骤1中使用的乙胺水溶液替换为正丁胺，同样操作，得到标题化合物(产量：11.5mg)。
实施例58
3-[(4S)-4-氨基-5-(吗啉-4-基)-5-氧代基戊酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例56的步骤1中使用的乙胺水溶液替换为吗啉，同样操作，得到标题化合物(产量：7.6mg)。
实施例59
3-[(4S)-4-氨基-4-(环己基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例56的步骤1中使用的乙胺水溶液替换为环己胺，同样操作，得到标题化合物(产量：3.9mg)。
实施例60
3-[(4S)-4-氨基-4-(环庚基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例56的步骤1中使用的乙胺水溶液替换为环庚胺，同样操作，得到标题化合物(产量：1.6mg)。
实施例61
3-[(4S)-4-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酸的合成
将1.7g (5.0mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、1.03g (5.0mmol)二环己基碳二亚胺、611mg (5.0mmol) 4-(二甲基氨基)吡啶悬浮于20ml二氯甲烷中，加入866mg (5.0mmol)苯磺酰胺。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/1N盐酸萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，向所得残渣中加入100mg 10%Pd/C、20ml甲醇，常压氢气氛下彻夜搅拌。滤去催化剂后，馏去溶剂，使用纯化步骤A得到标题化合物的粗产物；
MS(ESI、m/z)：387[M＋H]＋
(步骤2)
3-[(4S)-4-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
将100mg步骤1中获得的化合物、114mg (0.3mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、40mg (0.8mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、55mg (0.3mmol) 3-氨基苯磺酸悬浮于1.0ml二氯甲烷中，加入0.1ml三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A获得3-[(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酰氨基]苯-1-磺酸的粗产物。将该粗产物溶解于4.0ml TFA中，室温下2小时搅拌。馏去溶剂后，使用纯化步骤A获得14.1mg标题化合物(产量：14.1mg)。
实施例62
3-[(4S)-4-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例61步骤2中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：3.2mg)。
实施例63
3-[(4S)-4-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酰氨基]-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例61步骤2中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：31.4mg)。
实施例64
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲基氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基氨基甲酰基)丁酸的合成
将1010mg (3mmol) Boc-Glu(OBzl)-OH、600mg (3.2mmol) 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、460mg (3.1mmol) 1-羟基苯并三唑一水合物悬浮于12ml DMF中，加入300μl (2.0mmol) 40%甲胺水溶液。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/水萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残渣溶解于10ml甲醇中，加入100mg 10%Pd/C后，在氢气氛下彻夜搅拌。滤去催化剂，馏去溶剂后，使用纯化步骤A得到标题化合物的粗产物；
MS(ESI、m/z)：261[M＋H]＋
(步骤2)
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲基氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的合成
将100mg步骤1中获得的化合物、76mg (0.2mmol)六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲盐、28mg (0.2mmol) 1-羟基-7-氮杂苯并三唑、36mg (0.2mmol) 3-氨基苯磺酸悬浮于1.0ml二氯甲烷中，加入0.1ml三乙胺，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A，得到3-[(4S)-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基氨基甲酰基)丁酰氨基]苯-1-磺酸的粗产物。将该粗产物溶解于4.0ml TFA，室温下搅拌2小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A得到9.9mg标题化合物(产量：9.9mg)。
实施例65
3-[(4S)-4-氨基-4-(甲基氨基甲酰基)丁酰氨基]-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例64步骤2中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：4.1mg)。
实施例66
3-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代基丙基]氨基甲酰基}氨基)苯-1-磺酸的合成
向127mg (0.5mmol) (2S)-3-氨基-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸甲酯盐酸盐、87mg (0.5mmol) 3-氨基苯磺酸、97mg (0.6mmol) N,N-羰基二咪唑中加入1ml二氯甲烷、1ml四氢呋喃，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，使用纯化步骤A纯化，得到标题化合物的保护体的粗纯化物。向所得粗纯化物中加入1ml二氯甲烷、1ml三氟乙酸，室温下搅拌5小时。馏去溶剂后，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：33.15mg)。
实施例67
3-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代基丙基]氨基甲酰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例66中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量19.1mg)。
实施例68
5-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代基丙基]氨基甲酰基}氨基)-3-氯-2-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例66中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量11.84mg)。
实施例69
3-({[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代基丙基]氨基甲酰基}氨基)-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例66中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量14.57mg)。
实施例70
3-({[(2S)-2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)乙氧基]羰基}氨基)苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
N-[(1S)-2-羟基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将885mg (3.0mmol) Boc-Ser(OBzl)-OH、600mg (3.2mmol) 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、460mg (3.1mmol) 1-羟基苯并三唑一水合物溶解于12ml DMF中，加入300μl 40%甲胺水溶液。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/1N盐酸萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残渣溶解于12ml甲醇，加入100mg 10%Pd/C，在氢气氛下彻夜搅拌。使用纯化步骤A得到标题化合物的粗产物；
MS(ESI、m/z)：219[M＋H]＋
(步骤2)
3-({[(2S)-2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)乙氧基]羰基}氨基)苯-1-磺酸的合成
将80mg (0.37mmol)步骤1中获得的化合物、40mg (0.1mmol)三光气、60mg (0.35mmol) 3-氨基苯磺酸悬浮于2.0ml二氯甲烷中，加入0.5ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A得到中间体。将该粗产物溶解于4.0ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟。馏去溶剂后，使用纯化步骤A得到6.79mg标题化合物(产量：6.79mg)。
实施例71
3-({[(2S)-2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例70中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：26.3mg)。
实施例72
3-({[(2S)-2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例70中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：0.8mg)。
实施例73
3-({[(2S)-2-氨基-2-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]乙氧基]羰基}氨基)苯-1-磺酸的合成
(步骤1)
N-[(1S)-1-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将885mg (3.0mmol) Boc-Ser(OBzl)-OH、620mg (3.0mmol)二环己基碳二亚胺、370mg (3.0mmol) 4-(二甲基氨基)吡啶溶解于12ml二氯甲烷中，加入470mg (3.0mmol)苯磺酰胺。室温下彻夜搅拌后，用乙酸乙酯/1N盐酸萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，加入硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将所得残渣溶解于12ml甲醇中，加入100mg 10%Pd/C，在氢气氛下彻夜搅拌。使用纯化步骤A得到标题化合物的粗产物；
ESI(m/z)：345[M＋H]＋
(步骤2)
3-({[(2S)-2-氨基-2-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]乙氧基]羰基}氨基)苯-1-磺酸的合成
将80mg (0.23mmol)步骤1中获得的化合物、40mg0.1mmol)三光气、40mg (0.23mmol) 3-氨基苯磺酸悬浮于2.0ml二氯甲烷中，加入0.5ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A得到中间体。将该粗产物溶解于4.0ml三氟乙酸，室温下搅拌1小时。馏去溶剂后，使用纯化步骤A得到21.2mg标题化合物(产量：21.2mg)。
实施例74
3-({[(2S)-2-氨基-2-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]乙氧基]羰基}氨基)-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸的合成
将实施例73中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：8.36mg)。
实施例75
3-({[(2S)-2-氨基-2-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]乙氧基]羰基}氨基)-5-氯-4-甲基苯-1-磺酸的合成
将实施例73中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-氯-4-甲基苯磺酸，同样操作，得到标题化合物(产量：8.8mg)。
实施例76
(2S)-4-[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]-2-(二甲基氨基)丁酸的合成
(步骤1)
(2S)-2-氨基-4-[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]丁酸的合成
将101mg (0.33mmol) Boc-Glu-OtBu、130mg (0.33mmol) HATU、45mg (0.33mmol) HOAt、77mg (0.33mmol) 3-氨基-5-氯-2-羟基苯磺酸悬浮于2.0ml DMF中，加入0.5ml吡啶，室温下彻夜搅拌。馏去溶剂后，用纯化步骤A得到中间体。将该粗产物溶解于2.0ml TFA，室温下搅拌90分钟。馏去溶剂后，使用纯化步骤A得到标题化合物(产量：90mg)；
ESI(m/z)：353，355[M＋H]＋
(步骤2)
(2S)-4-[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]-2-(二甲基氨基)丁酸的合成
将35mg (0.1mmol)步骤1中获得的化合物、30mg Pd/C悬浮于1.0ml 37%甲醛水溶液、在氢气氛下彻夜搅拌。滤去Pd/C后，使用纯化步骤A得到11.2mg标题化合物(产量：11.2mg)。
实施例77
(2S)-2-氨基-3-{[(3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将100mg (2S)-3-氨基-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙酸叔丁酯盐酸盐(Boc-DAP-OtBu・HCl)、65mg N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶解于乙腈中，室温下搅拌10分钟。向其中加入60mg 3-氨基苯磺酸，在50℃下搅拌5小时。馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥、馏去溶剂，得到受保护的标题化合物的粗产物。向所得粗产物中加入5ml三氟乙酸，彻夜搅拌。馏去溶剂，将所得残渣用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：4.93mg)。
实施例78
(2S)-4-[(5-氯-2-羟基-3-磺苯基)氨基甲酰基]-2-(甲基氨基)丁酸的合成
向75mg 3-[(4S)-4-氨基-5-(苄基氧基)-5-氧代基戊酰氨基]-5-氯-2-羟基苯-1-磺酸中加入1ml二氯甲烷、41mg 2-硝基苯磺酰基氯化物、50μl三乙胺。搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取，得到100mg粗产物。向所得粗产物中加入23mg碳酸钾、1ml DMF、10.5μl碘甲烷，室温下彻夜搅拌。用水、乙腈稀释，用纯化步骤A粗纯化。将所得粗纯化物溶解于1ml THF、0.5ml乙醇、0.5ml水中，加入10mg氢氧化锂。确认反应进行，同时适当加入氢氧化钠，反应结束后，加入2ml乙酸乙酯搅拌。馏去溶剂，加入水进行冻干。将所得冻干物溶解于1ml DMF中，加入45μl 1-十二硫醇、60μl 28%乙醇钠的乙醇溶液，搅拌1小时。再加入45μl 1-十二硫醇、60μl 28%乙醇钠的乙醇溶液进行搅拌，用水、乙腈稀释反应液后，使用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：2.4mg)。
实施例79
(2S)-3-{[(3-氯-4-甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-(甲基氨基)丙酸的合成
将100mg Boc-DAP-OtBu盐酸盐、60mg CDI溶解于1ml乙腈，搅拌5分钟。加入75mg 5-氨基-3-氯-2-甲基苯磺酸，彻夜搅拌。用乙酸乙酯萃取，得到粗产物。向所得粗产物中加入1.5ml二噁烷和0.5ml含有4N盐酸的二噁烷溶液，搅拌2小时。馏去溶剂，得到粗产物。向所得粗产物中加入2ml二氯甲烷，加入52mg 2-硝基苯磺酰基氯化物、0.14ml三乙胺。搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取，得到粗产物。向所得粗产物中加入50mg碳酸钾、2ml DMF、0.1ml碘甲烷，室温下彻夜搅拌。用乙酸乙酯萃取，馏去溶剂，得到粗产物。向所得粗产物中加入3ml三氟乙酸，室温下搅拌5小时。馏去溶剂，冻干残渣。向所得冻干物中加入1ml DMF，加入54μl 1-十二硫醇、80μl 28%乙醇钠乙醇溶液，室温下搅拌。用水、乙腈稀释，用纯化步骤A纯化，得到标题化合物(产量：18.4mg)。
实施例80
(2S)-2-氨基-3-{[(4-甲基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-甲基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：6.86mg)。
实施例81
(2S)-2-氨基-3-{[(4-甲氧基-3-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-甲氧基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：3.5mg)。
实施例82
(2S)-2-氨基-3-{[(2-甲氧基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-甲氧基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：6.22mg)。
实施例83
(2S)-2-氨基-3-{[(3-乙酰氨基-2-羟基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-(乙酰基氨基)-5-氨基-4-羟基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：5.81mg)。
实施例84
(2S)-2-氨基-3-{[(2-羟基-3-硝基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-羟基-5-硝基苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：6.1mg)。
实施例85
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.66mg)。
实施例86
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2,5-二氯苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-2,5-二氯苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：7.56mg)。
实施例87
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-2-甲基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：10.76mg)。
实施例88
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-4-氯苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-氯苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.3mg)。
实施例89
(2S)-2-氨基-3-{[(2,4-二甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2,4-二甲基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：1mg)。
实施例90
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基水杨酸，同样实施，得到标题化合物(产量：10.5mg)。
实施例91
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-4-甲氧基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-甲氧基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：4.72mg)。
实施例92
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-5-硝基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-硝基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：3.5mg)。
实施例93
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-甲基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：20.4mg)。
实施例94
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-羟基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：5.6mg)。
实施例95
5-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-氯苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-氯苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：24.4mg)。
实施例96
5-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-羟基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.75mg)。
实施例97
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-4-氟苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-氟苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：31.92mg)。
实施例98
5-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-甲氧基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：9.1mg)。
实施例99
5-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-甲基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：4.3mg)。
实施例100
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-2-甲氧基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.35mg)。
实施例101
3-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-5-甲氧基苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-5-甲氧基苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.42mg)。
实施例102
5-({[(2S)-2-氨基-2-羧基乙基]氨基甲酰基}氨基)-2-氟苯甲酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2-氟苯甲酸，同样实施，得到标题化合物(产量：16.73mg)。
实施例103
(2S)-2-氨基-3-{[(3,4-二甲基-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为5-氨基-2,3-二甲基苯磺酸,同样实施，得到标题化合物(产量：3.33mg)。
实施例104
(2S)-2-氨基-3-{[(2-氟-5-磺苯基)氨基甲酰基]氨基}丙酸的合成
将实施例77中使用的3-氨基苯磺酸替换为3-氨基-4-氟苯磺酸，同样实施，得到标题化合物(产量：2.54mg)。
表1
Figure 228318DEST_PATH_IMAGE024
表2
Figure 461984DEST_PATH_IMAGE025
表3
Figure 934554DEST_PATH_IMAGE026
表4
表5
表6
Figure 72908DEST_PATH_IMAGE029
表7
Figure 196722DEST_PATH_IMAGE030
表8
表9
Figure 706649DEST_PATH_IMAGE032
表10
表11
Figure 791597DEST_PATH_IMAGE034
表12
Figure 981270DEST_PATH_IMAGE035
表13
Figure 943410DEST_PATH_IMAGE036
表14
Figure 316710DEST_PATH_IMAGE037
表15
。
试验例I CaSR激动活性的评价
(CaSR基因的制备)
CaSR基因的制备使用ＷO07/55393的实施例1中记载的方法来制备。使用获得的重组质粒，制作表达人CaSR的质粒hCaSR/pcDNA3.1。
(CaSR激动剂评价法)
在250μg/ml的G418存在下，用含10%胎牛血清的DMEM (含1.0g/ml葡萄糖的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s modified Eagle medium)，Nacalai Tesque)培养293E细胞(表达EBNA1的IIEＫ293细胞，ATCC编号CRL-10852)。按1.8×106细胞/15ml接种在直径10cm的培养皿中，在CO2培养箱(5%CO2，37℃)中静置24小时后，用转染试剂Mirus Trans IT 293 (Takara Bio)转染表达人CaSR的质粒hCaSR/pcDNA3.1。在CO2培养箱中静置24小时后，用含有10%胎牛血清的DMEM回收细胞，按15,000细胞/孔接种在多聚-D-赖氨酸包被的384孔板(Falcon)中。在CO2培养箱中静置24小时后，除去培养基，以50μl/孔添加溶解于分析缓冲液(146mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mg/ml葡萄糖、20mM HEPES(PH7.2)、1.5mM CaCl2)中的Ca2+荧光指示剂Calcium 4 Assay Kit (Molecular Devices)，在37℃下静置1小时，再在室温下静置30分钟，使指示剂被摄入。将上述384孔板移至FLIPR (Molecular Devices)，按12.5μl/孔添加溶解于含0.1%BSA的分析缓冲液的化合物，测定3分钟荧光强度的变化。
(EC50计算法)
通过FLIPR的自动计算求出化合物添加前后的荧光强度的最大值与最小值之差(RFU(Max-Min))。将以最大浓度添加化合物时的RFU(Max-Min)定义为100%，添加同浓度的DMSO代替化合物时的RFU(Max-Min)定义为0%，计算活性率，用数据表计算软件Xfit进行曲线拟合，求出活性率50%时的化合物浓度即EC50值。结果示于表16和17中。由这些结果可知，本发明化合物具有良好的CaSR激动活性，作为CaSR激动剂是有用的。
表16
Figure 41269DEST_PATH_IMAGE039
表17
Figure 428388DEST_PATH_IMAGE040
。
试验例II 静脉内单次给予对大鼠的iPTH降低作用
(方法) 在戊巴比妥麻醉下由尾静脉单次给予雄性SD (IGS)大鼠，研究血清iPTH、血清Ca的浓度变化。采血在给予前、给予后5分钟、15分钟、30分钟、60分钟进行。
化合物No.1(实施例6中记载的化合物)溶解于生理盐水。需说明的是，对照物质西那卡塞溶解于PEG400:生理盐水=1:1的溶液。
结果示于图1、图2中。表1的化合物No.1为0.1mg/kg，显示与西那卡塞几乎同等的血清iPTH和血清Ca降低作用。因此，显示本发明的化合物具有iPTH降低作用，作为甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂是有用的。
试验例III 对非类固醇性抗炎药(NSAID)诱发的小肠炎的效果
(方法) 经口给予非禁食的大鼠上述化合物NO.1或者化合物NO.2 (实施例14中记载的化合物) (10mg/kg)或者化合物NO.3 (实施例48中记载的化合物) (3、10、30 mg/kg)。30分钟后经口给予洛索洛芬(60 mg/kg)，放置24小时。解剖前30分钟，静脉内给予1ml 1%(w/w)伊文思蓝色素(Evansblue dye)。摘出乙醚深度麻醉下致死的动物的小肠(十二指肠至回肠)，然后在2%福尔马林中渍泡10分钟，由浆膜一侧固定小肠，从肠系膜的相对一侧切开，在10倍率的解剖显微镜下测定小肠受伤面积(mm2)。统计检验使用t检验或Dunnett检验，以p<0.05作为显著性差异。
结果示于图3和图4中。化合物NO.1显著地改善了受伤面积。化合物NO.2和化合物NO.3显示出改善受伤面积的倾向。因此，显示出本发明的化合物作为消化性溃疡的预防或治疗剂是有用的。
试验例IV CaSR激动剂对使用大鼠结肠袢技术的水分吸收作用的影响
(方法) 在戊巴比妥麻醉下从雄性SD(IGS)大鼠的腹部取出盲肠、大肠，在盲肠正下方5cm处结扎，制作结肠袢。袢制作后立即腹腔内给予PGE2(4μg/ml/kg，SIGMA)，30分钟后向制作的袢内注入2ml的Tyrode溶液(NaCl 136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2·2H2O 1.8mM、MgCl2·6H2O 1.04mM、NaH2PO4·2H2O 0.04mM、NaH2PO4·2H2O 0.04mM、葡萄糖5.55mM、NaHCO3 11.9mM)。1小时后测定袢重量、除去袢内液体的重量与袢面积，算出袢内残存的单位面积的液体重量。
被测化合物使用上述化合物NO.1～NO.3、和化合物NO.4(实施例47中记载的化合物)，药物溶解于Tyrode溶液中。
单位面积的残存液体量(g/cm2)＝(袢重量－除去液体的袢重量)/袢面积。
水分吸收由下式算出水分调节作用(%)，进行评价。
水分调节作用(%)＝100－(药物造成的单位面积的残存液体量－基础单位面积的平均残存液体量)/(载体的单位面积的平均残存液体量－基础单位面积的平均残存液体量)×100。
结果示于图5～图8中。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3和化合物NO.4用量依赖性地促进水分吸收。因此，显示出本发明的化合物作为腹泻的预防或治疗剂是有用的。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其盐、以及其药物显示出优异的CaSR激动作用，作为因CaSR的活化而得到改善的疾病、特别是甲状旁腺功能亢进症、腹泻和消化性溃疡等的预防或治疗剂是有用的。另外，本发明的化合物或其盐也可以用作增味的调味料。

Claims (11)

1. 下式(I)所示的化合物或其盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或者C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或者C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或被R7取代的杂芳基可以进一步被1或多个R8取代；
R7为磺基、羧基、或者膦酰基；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、C1-3烷基羰基氨基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Re和Rf可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rｈ表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z与E1可以成为一体形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORｈ以外的基团。
2. 权利要求1中记载的化合物或其盐，其由下式(I)所示，
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G表示被R7取代的芳基、或者被R7取代的杂芳基，上述被R7取代的芳基或被R7取代的杂芳基可以进一步被1或多个R8取代；
R7为磺基、羧基、或者膦酰基；
R8表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Rｅ和Rｆ可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rｈ表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z和E1可以成为一体形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORｈ以外的基团。
3. 药物，该药物以权利要求1或2中记载的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
4. CaSR激动剂，该CaSR激动剂以下式(I0)所示的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分，
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRｂ、氧原子、NRｃ、或者硫原子，此处Ra、Rｂ各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rｃ表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G0表示非取代或被1或多个R70取代的芳基、或者非取代或被1或多个R70取代的杂芳基，上述被R70取代的芳基或被R70取代的杂芳基可以进一步被取代；
R70表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、C1-3烷基羰基氨基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Rｅ和Rｆ各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Rｅ和Rｆ可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rｈ表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
Figure 684349DEST_PATH_IMAGE005
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z与E1可以成为一体形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORｈ以外的基团。
5. 权利要求4中记载的CaSR激动剂，该CaSR激动剂以下式(I0)所示的化合物、或其药学上可接受的盐作为有效成分，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式中，
R1和R2各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基，或者，R1和R2可以结合在一起而形成可进一步含有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
R3为氢原子、卤基、或者取代或非取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立，为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者卤基；
X为CRaRb、氧原子、NRc、或者硫原子，此处Ra、Rb各自独立，表示氢原子、C1-6烷基、或者卤基，Rc表示氢原子、或C1-6烷基；
Y表示C=O、SO、SO2、C=S、或C=NRd，此处Rd表示氢原子、C1-6烷基，Rd和R6可以结合在一起而形成取代或非取代的5或6元杂环；
R6为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、或者羟基；
G0表示非取代或被1或多个R70取代的芳基、或者非取代或被1或多个R70取代的杂芳基，上述被R70取代的芳基或被R70取代的杂芳基可以进一步被取代；
R70表示取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、或者取代或非取代的C2-6炔基、卤基、羟基、取代或非取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、磺基、羧基、膦酰基、或者单C1-6烷基膦酰基，存在多个时，可以各不相同；
Q为氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6链烯基、取代或非取代的C2-6炔基、羧基、CONReRf、CONHNHRg、CORh、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的杂芳基；
Re和Rf各自独立，表示氢原子、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷基磺酰基、取代或非取代的芳基磺酰基、取代或非取代的C3-8环烷基、羟基、或者C1-6烷氧基，或者，Re和Rf可以结合在一起而形成可进一步具有杂原子的取代或非取代的5或6元杂环；
Rg为取代或非取代的C1-6烷基羰基、取代或非取代的苯甲酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；以及
Rｈ表示取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的巯基、或者下述基团：
式中，Z表示取代或非取代的C1-6烃的2价基团，E1表示取代或非取代的C1-6酰基氧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基氧基、取代或非取代的氨基、羧基、取代或非取代的C1-6烷氧基羰基、卤基、芳基、杂芳基、取代或非取代的C1-6烷氧基、或者取代或非取代的氨基甲酰基，E2表示氢原子或C1-6烷基，Z和E1可以成为一体形成环，
不过，X为亚甲基或氧原子，Y为C=O，R1～R5均为氢原子，以及G为苯基时，Q表示羧基和CORｈ以外的基团。
6. 权利要求3中记载的药物，该药物为因CaSR的活化而得到改善的疾病的预防或治疗剂。
7. 权利要求3中记载的药物，该药物为甲状旁腺功能亢进症的预防或治疗剂。
8. 权利要求3中记载的药物，该药物为腹泻的预防或治疗剂。
9. 权利要求3中记载的药物，该药物为消化性溃疡的预防或治疗剂。
10. 调味料，该调味料以权利要求1或2中记载的化合物、或其可食用盐作为有效成分。
11. 增味剂，该增味剂以权利要求1或2中记载的化合物、或其可食用盐作为有效成分。
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