KR101706545B1 - 알킬아민 유도체 - Google Patents

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데쓰오 야노
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은, 우수한 CaSR 아고니스트 작용을 가지며, 의약, CaSR 아고니스트제, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환 등의 치료제, 및 조미료 및 코쿠미 부여제를 제공한다.
화학식 I
Figure 112014116113013-pat00046

상기 화학식 I에서,
화학식 중의 기호는, 명세서의 정의를 참조한다.

Description

알킬아민 유도체{ALKYLAMINE DERIVATIVE}
본 발명은 알킬아민 유도체 또는 이의 염, 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 알킬아민 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 CaSR 아고니스트제, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환의 예방 또는 치료제, 부갑상선 기능 항진증, 설사 및 소화성 궤양의 예방 또는 치료제, 및 조미료, 코쿠미(kokumi) 부여제에 관한 것이다.
칼슘 수용체는 칼슘 센싱 수용체(Calcium sensing receptor; 「CaSR」이라고도 한다)라고도 불리며, 1993년에 소 갑상선으로부터 세포외 칼슘(Ca2+)을 지각하는 G단백 공액 7회막 관통형 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)로서 클로닝되었다(비특허문헌 1). 칼슘 수용체는 세포 외의 Ca2+를 지각하여 세포 내의 Ca2+ 농도를 변화시키고, 이것에 의해서 부갑상선 호르몬으로 대표되는 Ca2+ 대사 조절에 관여하는 호르몬 등의 산생을 조절하는 기능을 가지고 있다.
최근, 칼슘 수용체 작동약인 시나칼세트(cinacalcet; CCT)가 부갑상선의 칼슘 수용체에 작용하여 칼슘 수용체의 Ca2+ 감수성을 향상시킴으로써, 부갑상선 호르몬의 분비를 억제하는 작용을 갖는 것이 밝혀져 있으며(비특허문헌 2), 투석 환자의 2차성 부갑상선 기능 항진증의 치료약으로서 시판되고 있다(비특허문헌 3).
또한, 칼슘 수용체는 신장, 뇌, 갑상선, 뼈나 소화관에도 발현되고 있는 것이 밝혀져 있으며, 다양한 질환에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
CaSR의 활성화 작용을 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 글루타티온 외에, γ-글루타밀 펩타이드 유도체(비특허문헌 4, 비특허문헌 9)나, 피롤리딘 유도체(특허문헌 1) 등이 알려져 있다. 또한, γ-글루타밀 펩타이드 유도체 등의 CaSR 활성화제가, 설사의 예방 또는 치료제(특허문헌 2), 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 등의 산 분비 관련 질환의 예방 또는 치료제(특허문헌 3)나, 당뇨병 또는 비만증의 치료제(특허문헌 4), 또한 면역 부활제(특허문헌 5)로서 유용한 것이 보고되어 있다. 또한, 특허문헌 6, 비특허문헌 9에는, CaSR 아고니스트 활성을 갖는 화합물이, 코쿠미 부여제로서도 유용한 것이 기재되어 있다.
그러나, 이들의 화합물은 본 발명의 알킬아민 유도체와는 구조적으로 상이한 화합물이다.
한편, 알킬아민 유도체 중에서도 γ-글루타밀아닐리드 유도체는, 효소 활성의 기질로서 사용되는 것(비특허문헌 5, 특허문헌 7)이 알려져 있는 것 이외에, 항균제나 항알레르기제(비특허문헌 6, 특허문헌 8)의 용도나, 분석 시약으로서의 용도(비특허문헌 7, 11)가 알려져 있다. 또한, L-2-아미노-3-N' 치환 우레이도프로판산 유도체로서는, 항암제로서 사용되는 아스파라긴의 유연체(類緣體)의 합성 중간체로서의 용도(비특허문헌 8)가 알려져 있다. 또한, 알킬아민 유도체로서는, 로이코트리엔 A4 저해제로서, 염증성 질환으로의 용도(비특허문헌 10)가 알려져 있다. 또한, 알킬아민 유도체로서, 항암제로서의 용도(비특허문헌 12)도 알려져 있다.
그러나, 상기 화합물은, CaSR 아고니스트 작용을 갖는 의약으로서의 용도나, 조미료로서의 용도는 알려져 있지 않았다.
선행기술문헌
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제공개 팜플렛 제WO2006/123725호
(특허문헌 2) 국제공개 팜플렛 제WO2008/139947호
(특허문헌 3) 국제공개 팜플렛 제WO2009/119554호
(특허문헌 4) 국제공개 팜플렛 제WO2009/107660호
(특허문헌 5) 국제공개 팜플렛 제WO2009/128523호
(특허문헌 6) 국제공개 팜플렛 제WO2007/055393호
(특허문헌 7) 국제공개 팜플렛 제WO2007/055393호
(특허문헌 8) 일본 공개특허공보 제(평)06-172287호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Nature(1993), 366: 575-580
(비특허문헌 2) Current Opinion in Pharmacology(2002), 2: 734-739
(비특허문헌 3) 「레그파라정(등록상표) 25mg/레그파라정(등록상표) 75mg」의료용 의약품 첨부 문서, 2010년 1월 개정 (제5판)
(비특허문헌 4) Journal of Biological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70
(비특허문헌 5) Clinical Chemistry, (1976), 22, 2051
(비특허문헌 6) Journal of Medicinal Chemistry(1965), 8(3), 398-400
(비특허문헌 7) Analytica Chimica Acta(2004), 519(2), 181-187
(비특허문헌 8) Journal of Medicinal Chemistry(1971), 14(5), 465-466
(비특허문헌 9) Journal of Biological Chemistry, (2010), 285(2), 1016-22
(비특허문헌 10) Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983
(비특허문헌 11) Revue Roumaine de Chimie(1994), 39(12), 1435-41
(비특허문헌 12) J. Org. Chem. (1958), 23, 1257-1259
우수한 CaSR 아고니스트 작용을 가지며, 안정성이 높은 의약의 제공이 요망되고 있다. 또한, 코쿠미를 부여하는 고성능의 조미료의 제공이 요망되고 있다.
본 발명자는, CaSR의 활성화제를 탐색한 결과, 본 발명의 알킬아민 유도체가 우수한 CaSR 아고니스트 작용 및 다양한 질환 모델에 대해 효과를 갖는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염.
화학식 I
Figure 112014116113013-pat00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐이거나, 또는 R1과 R2는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
R3은, 수소 원자, 할로게노, 또는 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 할로게노이고;
X는, CRaRb, 산소 원자, NRc, 또는 황 원자이고(여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 -6 알킬, 또는 할로게노이고, Rc는 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이다);
Y는, C=O, SO, SO2, C=S, 또는 C=NRd이고(여기서, Rd는 수소 원자, C1 -6 알킬이고, Rd와 R6은, 일체가 되어 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋다);
R6은, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 하이드록시이고;
G는, R7로 치환된 아릴, 또는 R7로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R7로 치환된 아릴 또는 R7로 치환된 헤테로아릴은, 또한 1개 또는 복수개의 R8로 치환되어 있어도 좋고;
R7은, 설포, 카르복실, 또는 포스포노이고;
R8은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, C1 -3 알킬카르보닐아미노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋고;
Q는 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Re 및 Rf는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 아릴설포닐, 치환 또는 비치환의 C3 -8 사이클로알킬, 하이드록시, 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 Re와 Rf는, 각각 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
Rg는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환의 벤조일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Rh는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 치환 또는 비치환의 머캅토, 또는 하기 기:
Figure 112014116113013-pat00002
(여기서, Z는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 탄화수소의 2가 기이고, E1은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 아실옥시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 치환 또는 비치환의 아미노, 카르복실, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환의 카르바모일이고, E2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Z와 E1은 일체가 되어 환을 형성해도 좋다)이고,
단, X가 메틸렌 또는 산소 원자, Y가 C=O, R1 내지 R5가 모두 수소 원자, 그리고 G가 페닐일 때는, Q는, 카르복실 및 CORh 이외의 기이다.
[2] [1]에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염.
화학식 I
Figure 112014116113013-pat00003
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐이거나, 또는 R1과 R2는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
R3은, 수소 원자, 할로게노, 또는 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 할로게노이고;
X는, CRaRb, 산소 원자, NRc, 또는 황 원자이고(여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 -6 알킬, 또는 할로게노이고, Rc는 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이다);
Y는, C=O, SO, SO2, C=S, 또는 C=NRd이고(여기서, Rd는 수소 원자, C1 -6 알킬이고, Rd와 R6은, 일체가 되어 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋다);
R6은, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 하이드록시이고;
G는, R7로 치환된 아릴, 또는 R7로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R7로 치환된 아릴 또는 R7로 치환된 헤테로아릴은, 또한 1개 또는 복수개의 R8로 치환되어 있어도 좋고;
R7은, 설포, 카르복실, 또는 포스포노이고;
R8은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋고;
Q는 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Re 및 Rf는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 아릴설포닐, 치환 또는 비치환의 C3 -8 사이클로알킬, 하이드록시, 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 Re와 Rf는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
Rg는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환의 벤조일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Rh는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 치환 또는 비치환의 머캅토, 또는 하기 기:
Figure 112014116113013-pat00004
(여기서, Z는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 탄화수소의 2가 기이고, E1은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 아실옥시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 치환 또는 비치환의 아미노, 카르복실, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환의 카르바모일이고, E2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Z와 E1은 일체가 되어 환을 형성해도 좋다)이고,
단, X가 메틸렌 또는 산소 원자, Y가 C=O, R1 내지 R5가 모두 수소 원자, 그리고 G가 페닐일 때는, Q는, 카르복실 및 CORh 이외의 기이다.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 의약.
[4] 하기 화학식 I0의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, CaSR 아고니스트제.
화학식 I0
Figure 112014116113013-pat00005
상기 화학식 I0에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐이거나, 또는 R1과 R2는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
R3은, 수소 원자, 할로게노, 또는 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 할로게노이고:
X는, CRaRb, 산소 원자, NRc, 또는 황 원자이고(여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 -6 알킬, 또는 할로게노이고, Rc는 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이다);
Y는, C=O, SO, SO2, C=S, 또는 C=NRd이고(여기서, Rd는 수소 원자, C1 -6 알킬이고, Rd와 R6은, 일체가 되어 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋다);
R6은, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 하이드록시이고;
Go는, 비치환 또는 1개 또는 복수개의 R70으로 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 1개 또는 복수개의 R70으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R70으로 치환된 아릴 또는 R70으로 치환된 헤테로아릴은, 또한 치환되어 있어도 좋고;
R70은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, C1 -3 알킬카르보닐아미노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋고;
Q는 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Re 및 Rf는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 아릴설포닐, 치환 또는 비치환의 C3 -8 사이클로알킬, 하이드록시, 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 Re와 Rf는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
Rg는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환의 벤조일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Rh는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 치환 또는 비치환의 머캅토, 또는 하기 기:
Figure 112014116113013-pat00006
(여기서, Z는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 탄화수소의 2가 기이고, E1은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 아실옥시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 치환 또는 비치환의 아미노, 카르복실, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환의 카르바모일이고, E2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Z와 E1은 일체가 되어 환을 형성해도 좋다)이고,
단, X가 메틸렌 또는 산소 원자, Y가 C=O, R1 내지 R5가 모두 수소 원자, 그리고 G가 페닐일 때는, Q는, 카르복실 및 CORh 이외의 기이다.
[5] [4]에 있어서, 하기 화학식 I0의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, CaSR 아고니스트제.
화학식 I0
Figure 112014116113013-pat00007
상기 화학식 I0에서,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐이거나, 또는 R1과 R2는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
R3은, 수소 원자, 할로게노, 또는 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 할로게노이고:
X는, CRaRb, 산소 원자, NRc, 또는 황 원자이고(여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 -6 알킬, 또는 할로게노이고, Rc는 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬이다);
Y는, C=O, SO, SO2, C=S, 또는 C=NRd이고(여기서, Rd는 수소 원자, C1 -6 알킬이고, Rd와 R6은, 일체가 되어 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋다);
R6은, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 또는 하이드록시이고;
Go는, 비치환 또는 1개 또는 복수개의 R70으로 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 1개 또는 복수개의 R70으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R70으로 치환된 아릴 또는 R70으로 치환된 헤테로아릴은, 또한 치환되어 있어도 좋고;
R70은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋고;
Q는 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Re 및 Rf는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬설포닐, 치환 또는 비치환의 아릴설포닐, 치환 또는 비치환의 C3 -8 사이클로알킬, 하이드록시, 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 Re와 Rf는, 일체가 되고, 또한 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은, 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성해도 좋고;
Rg는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환의 벤조일, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이고;
Rh는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 치환 또는 비치환의 머캅토, 또는 하기 기:
Figure 112014116113013-pat00008
(여기서, Z는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 탄화수소의 2가 기이고, E1은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 아실옥시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 치환 또는 비치환의 아미노, 카르복실, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시카르보닐, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환의 카르바모일이고, E2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Z와 E1은 일체가 되어 환을 형성해도 좋다)이고,
단, X가 메틸렌 또는 산소 원자, Y가 C=O, R1 내지 R5가 모두 수소 원자, 그리고 G가 페닐일 때는, Q는, 카르복실 및 CORh 이외의 기이다.
[5-2] [4] 또는 [5]에 있어서, 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제인, CaSR 아고니스트제.
[5-3] [4] 또는 [5]에 있어서, 설사의 예방 또는 치료제인, CaSR 아고니스트제.
[5-4] [4] 또는 [5]에 있어서, 소화성 궤양의 예방 또는 치료제인, CaSR 아고니스트제.
[5-5] [4] 또는 [5]에 있어서, 코쿠미 부여제인, CaSR 아고니스트제.
[6] [3]에 있어서, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환의 예방 또는 치료제인, 의약.
[7] [3]에 있어서, 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제인, 의약.
[8] [3]에 있어서, 설사의 예방 또는 치료제인, 의약.
[9] [3]에 있어서, 소화성 궤양의 예방 또는 치료제인, 의약.
[10] 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 이의 가식성(可食性) 염을 유효 성분으로 하는, 조미료.
[11] 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 이의 가식성 염을 유효 성분으로 하는, 코쿠미 부여제.
본 발명의 알킬아민 유도체는, 우수한 CaSR 아고니스트 작용을 가지고, 예를 들면, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환의 예방 또는 치료제, 특히, 부갑상선 기능 항진증이나, 설사 및 소화성 궤양의 예방 또는 치료제, 및 조미료, 코쿠미 부여제로서 유용하다.
도 1은 혈청 iPTH 농도에 대한 화합물 No.1 및 시나칼세트의 효과를 비교한 그래프이다.
도 2는 혈청 Ca 농도에 대한 화합물 No.1 및 시나칼세트의 효과를 비교한 그래프이다.
도 3은 NSAID 소장염에 대한 화합물 No.1 및 화합물 No.2의 효과를 도시하는 그래프이다.(*P<0.05)
도 4는 NSAID 소장염에 대한 화합물 No.3의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 5는 대장 루프법을 사용한 수분 흡수 작용에 대한 화합물 No.1의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 6은 대장 루프법을 사용한 수분 흡수 작용에 대한 화합물 No.2의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 7은 대장 루프법을 사용한 수분 흡수 작용에 대한 화합물 No.3의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 8은 대장 루프법을 사용한 수분 흡수 작용에 대한 화합물 No.4의 효과를 도시하는 그래프이다.
이하, 화학식 I 및 I0의 화합물의 치환기의 정의에 관해서 설명한다.
본 명세서 중, 「C1 -6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 -3 알킬이다.
「C2 -6 알케닐」은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 이중 결합(2개의 인접 sp2 탄소 원자)을 갖는 1가의 기이다. C2 -6 알케닐로서는, 구체적으로는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 -3 알케닐이다.
「C2 -6 알키닐」은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 삼중 결합(2개의 인접 sp 탄소 원자)을 갖는, 1가의 기이다. 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 3-부티닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2 -3 알키닐을 들 수 있다.
「할로게노」란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자 등을 의미한다.
「아릴」이란, 페닐, 나프틸 등의 방향족 탄화수소 환 기를 의미한다. 바람직하게는 페닐이다.
「헤테로아릴」이란, N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 헤테로 환 기로서, 당해 방향족 헤테로 환으로서는 구체적으로는, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피리딘, 이미다졸, 티오펜, 옥사디아졸, 인돌이다. 바람직하게는, 5원 내지 6원의 방향족 헤테로 환으로서, 구체적으로는, 피리딘, 피리미딘이다.
「C1 -6 알콕시」란 C1 -6 알킬-O-를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, 2-메틸-1-부틸옥시, 3-메틸-1-부틸옥시, 2-메틸-2-부틸옥시, 3-메틸-2-부틸옥시, 2,2-디메틸-1-프로필옥시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1 -3 알콕시이다.
「C3 -8 사이클로알킬」이란, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C5 -7 사이클로알킬이다.
「모노 C1 -6 알킬아미노」란, 질소 원자 위의 1개의 수소 원자가, 상기 C1 -6 알킬에 의해 치환된 아미노기이며, C1 -6 알킬-NH-을 의미한다. 구체적으로는, 메틸아미노, 에틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 모노 C1 -3 알킬아미노이다.
「디 C1 -6 알킬아미노」란, 질소 원자 위의 2개의 수소 원자가, 상기 C1 -6 알킬에 의해 각각 치환된 아미노기이며, (C1 -6 알킬)2N-를 의미한다. 각 C1 -6 알킬기는 동일하거나 상이해도 좋다. 구체적으로는, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디 C1 -3 알킬아미노이다.
「C1 -3 알킬카르보닐아미노」란, C1 -3 알킬-C(O)-NH-의 기를 의미한다. C1 -3 알킬카르보닐아미노로서는, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등의 기를 들 수 있다. 바람직하게는 아세틸아미노이다.
「모노 C1 -6 알킬포스포노」란, 수산기 위의 1개의 수소 원자가 상기 C1 -8 알킬에 의해 치환된 포스포노기이며, -PO3H(C1 -6 알킬)을 의미한다. 구체적으로는, 메틸포스포노, 에틸포스포노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 모노 C1 -3 알킬포스포노이다.
「C1 -6 알킬설포닐」이란, C1 -6 알킬-S(O)2-의 기를 의미하고, 구체적으로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1 -3 알킬설포닐이다.
「아릴설포닐」이란, 아릴-S(O)2-의 기를 의미하고, 구체적으로는 페닐설포닐 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬카르보닐」이란, C1 -6 알킬-C(O)-의 기를 의미하고, 구체적으로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1 -3 알킬카르보닐이다.
「C1 -6 알콕시카르보닐옥시」란, C1 -6 알킬-O-C(O)-0-의 기를 의미하고, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1 -3 알콕시카르보닐옥시이다.
「C1 -6 탄화수소의 2가 기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 및 분지쇄상이며, 이중 결합 또는 삼중 결합을 1 내지 복수개 함유하고 있어도 좋은 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 2개 제외하고 유도되는 2가의 기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 비닐렌, 에티닐렌, 프로파르길 등을 들 수 있다.
「C1 -6 아실옥시」란, C1 -6 알킬-C(O)-O-, C3 -6 사이클로알킬-C(O)-O-, 또는 아릴-C(O)-O-의 기를 의미한다. C1 -6 아실옥시로서는, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 사이클로헥실카르보닐옥시, 벤조일옥시 등의 기를 들 수 있다. 바람직하게는, C1 -6 알킬-C(O)-O-이며, 더욱 바람직하게는 C1 -3 알킬-C(O)-O-이다.
「C1 -6 알콕시카르보닐」이란, C1 -6 알킬-O-C(O)-의 기를 의미하고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1 -3 알콕시카르보닐이다.
R1과 R2, Re와 Rf가 일체가 되어 형성하는, 「또한 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은 5원 또는 6원 헤테로 환」이란, R1과 R2, Re와 Rf가 결합하는 질소 원자 이외에, 환의 구성 원자로서 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 헤테로 환을 의미한다.
포화 5원 또는 6원 헤테로 환 기의 예로서는, 피롤리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일 등을 들 수 있다.
불포화 5원 또는 6원 헤테로 환 기의 예로서는, 피롤-1-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 1,4-티아진-1-일 등을 들 수 있다.
Rd와 R6이, 일체가 되어 형성하는 「5원 또는 6원 헤테로 환」이란, Rd와 R6이 결합하는 N=C-N을 환의 일부로서 포함하고, 환의 구성 원자로서 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 헤테로 환을 의미하고, 구체적으로는, 2-이미다졸리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 1,4-디하이드로피리미딘, 1,6-디하이드로피리미딘, 2H-1,2,4-옥사디아진 등을 들 수 있다.
G0에 있어서의 「또한 치환되어 있어도 좋다」란, R70 이외의 치환 가능한 위치에, 예를 들면, 시아노, 치환 또는 비치환의 머캅토, C1 -6 알킬-C(O)-, C1 -6 알킬-C(O)-O-, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알킬-O-C(O)-C1 -6 알킬렌-O-, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-O-, 치환 또는 비치환 아릴-C(O)-, -O-C1 -6 알킬렌-O-, 치환 또는 비치환 아릴-C1 -6 알케닐 등의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 것을 의미한다.
여기서, C1 -6 알킬렌이란, 상기 C1 -6 알킬의 2가 기를 의미한다.
Q에 있어서의 CO-Rh에 있어서, Rh가 화학식 IIa로 표시될 때에, Z와 E1이 일체가 되어 형성하는 「환」이란, Z-E1을 환의 일부로서 포함하고, 환의 구성 원자로서 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 환을 의미하고, 또한 벤젠환과 축합하여도 좋다. 바람직하게는, 환의 구성 원자로서 산소 원자를 1 내지 3개 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원 환이다.
Z와 E1이 일체가 되어 환을 형성하는 경우의 Rh로서는, 구체적으로는, 예를 들면 이하의 기를 들 수 있다.
Figure 112014116113013-pat00009
또한, 상기 CO-Rh의 기는, 예를 들면, 문헌[참조: Prog. Med. 5: 2157-2161(1985), 의약품의 개발(히로카와쇼텐 1990년간) 7권 분자 설계 p.163-198, 또는 최신 소야쿠가가쿠(테크노믹 1999년간) 하권 p.271-298]에 기재되어 있는 바와 같이, 생체 내에서 카르복실기로 변환되는, 프로드럭화 수식을 받은 카르복실기를 나타내는 경우도 포함된다.
치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 또는 C1-6 알킬설포닐, C1 -6 알킬카르보닐, 머캅토, 카르바모일, 아미노, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 탄화수소의 2가 기, C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 또는 C1 -6 아실옥시에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자(예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자), 하이드록시, 시아노, C1 -6 알콕시(예를 들면, 메톡시), C1 -6 할로게노알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 비치환 또는 C1 -6 알킬로 일치환 또는 이치환된 카르바모일, 비치환 또는 할로게노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시 등으로 1 내지 3 치환된 아릴, 비치환 또는 할로게노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시 등으로 1 내지 3 치환된 헤테로아릴 등을 들 수 있다. 적합하게는, 시아노, 비치환 또는 C1 -6 알킬로 일치환 또는 이치환된 카르바모일, 비치환 또는 할로게노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시 등으로 1 내지 3 치환된 아릴, 비치환 또는 할로게노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시 등으로 1 내지 3 치환된 헤테로아릴이다. 상기의 기는, 이들의 치환기로부터 임의로 선택되는 치환기에 의해, 치환 가능한 위치에 1 내지 3개 치환되어 있어도 좋고, 복수 치환되어 있는 경우에는, 각각의 치환기가 상이해도 좋다.
치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환, 치환 또는 비치환의 아릴, 헤테로아릴, 아릴설포닐 또는 벤조일에 있어서의 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자(예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자), 하이드록시, 시아노, 아릴(예를 들면 페닐)로 치환되어도 좋은 C1 -6 알킬(예를 들면, 메틸, 벤질), C1 -6 알콕시(예를 들면, 메톡시), C1 -6 할로게노알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 비치환 또는 C1-6 알킬로 일치환 또는 이치환된 카르바모일, 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴 등을 들 수 있다. 적합하게는, 아릴(예를 들면 페닐)로 치환되어도 좋은 C1 -6 알킬, 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴 등을 들 수 있다. 상기의 기는, 이들의 치환기로부터 임의로 선택되는 치환기에 의해, 치환 가능한 위치에 1 내지 3개 치환되어 있어도 좋고, 복수 치환되어 있는 경우에는, 각각의 치환기가 상이해도 좋다.
치환 또는 비치환의 C3 -6 사이클로알킬에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환 또는 비치환의 5원 또는 6원 헤테로 환의 치환기로서 제시된 치환기 이외에, 옥소 등도 포함된다.
R1 및 R2는, 적합하게는, 수소 원자, C1 -6 알킬이며, 더욱 적합하게는, 수소 원자이다.
R3은, 적합하게는, 수소 원자, 할로게노, 또는 C1 -6 알킬이며, 더욱 적합하게는 수소 원자이다.
R4 및 R5는, 적합하게는, 수소 원자, C1 -6 알킬, 또는 할로게노이며, 더욱 적합하게는, 수소 원자이다.
X는, 적합하게는, CH2, 산소 원자, NH, 또는 황 원자이며, 더욱 적합하게는, NH, 또는 황 원자이다. 특히 바람직하게는, NH이다.
Y는, 적합하게는, C=O, SO, SO2 또는 C=S이며, 더욱 적합하게는, C=O, 또는 C=S이다.
R6은, 적합하게는, 수소 원자, 하이드록시, 또는 C1 -6 알킬이며, 더욱 적합하게는 수소 원자이다.
G는, 적합하게는, R7로 치환된 아릴, 또는 R7로 치환된 헤테로아릴이며, 또한 1 내지 3개의 R8로 치환되어도 좋다. 더욱 적합하게는, R7로 치환된 페닐, 또는 R7로 치환된 피리딜이고, 또한 1 내지 2개의 R8로 치환되어도 좋다.
또한, G가 R7로 치환된 페닐로서, R7이 설포일 경우, R7의 치환 위치는, 당해 페닐기 위의 3위치인 것이 바람직하다(일반 화학식 I 중의 질소와 결합하는 당해 페닐기 중의 탄소를 1위치로 한다). 보다 구체적으로는, G로서, 5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐, 3-클로로-2-메틸-5-설포페닐, 3-클로로-4-메틸-5-설포페닐이 바람직하다.
G0은, 적합하게는, 비치환 또는 1 내지 5개의 R70으로 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 1 내지 5개의 R70으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 더욱 적합하게는, 비치환 또는 1 내지 3개의 R70으로 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 1 내지 3개의 R70으로 치환된 헤테로아릴이며, 가장 적합하게는, 비치환 또는 1 내지 3개의 R70으로 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 1 내지 3개의 R70으로 치환된 피리딜이다.
또한, G0이 R70으로 치환된 페닐로서, R70의 하나가 설포일 경우, R70의 치환 위치는, 당해 페닐기 위의 3위치인 것이 바람직하다(화학식 I0 중의 질소와 결합하는 당해 페닐기 중의 탄소를 1위치로 한다).
R7은, 적합하게는, 설포, 또는 카르복실이며, 더욱 적합하게는, 설포이다.
R70은, 적합하게는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이며, 더욱 적합하게는, C1 -6 알킬, 할로게노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 니트로, 설포, 카르복실, 포스포노이며, 가장 적합하게는, C1 -6 알킬, 할로게노, 하이드록시, 설포이다.
R8은, 적합하게는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노이며, 더욱 적합하게는, C1 -6 알킬, 할로게노, 하이드록시, 니트로, 설포이며, 가장 적합하게는, C1 -6 알킬, 할로게노, 하이드록시이다.
Q는, 적합하게는, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이며, 더욱 적합하게는, (시아노, 카르바모일 또는 아릴) 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, CORh, 아릴, 또는 (C1 -6 알킬, 아릴로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬 또는 할로게노로 치환된 아릴, 헤테로아릴) 치환 헤테로아릴이며, 가장 적합하게는, 카르복실이다.
또한, Q가 카르복실기, R3이 수소 원자, 및 X가 CRaRb, 산소 원자, 또는 NRc인 경우에 Q 및 R3이 결합하는 탄소 원자의 입체는, S 배치인 것이 바람직하다. 또한, Q가 카르복실기, R3이 수소 원자, 그리고 X가 황 원자인 경우에 Q 및 R3이 결합하는 탄소 원자의 입체는, R 배치인 것이 바람직하다.
Re 및 Rf는, 적합하게는, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설포닐, 아릴설포닐, C3 -6 사이클로알킬, 하이드록시, 또는 C1 -6 알콕시이며, 더욱 적합하게는, 수소 원자, (헤테로아릴, 아릴, 할로게노 또는 C1 -6 알콕시로 치환된 아릴) 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 하이드록시, 또는 C1-6 알콕시이며, 가장 적합하게는, 수소 원자, (헤테로아릴, 아릴) 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설포닐, 하이드록시이다.
Rg는, 적합하게는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐이고, 더욱 적합하게는, 아릴 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬카르보닐이다.
Rh는, 적합하게는, C1 -6 알콕시, 머캅토, 또는 하기 기:
Figure 112014116113013-pat00010
(여기서, Z는, C1 -6 탄화수소의 2가 기이고, E1은, C1 -6 아실옥시, C1 -6 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 카르복실, C1 -6 알콕시카르보닐, 할로게노, 아릴, 헤테로아릴, C1 -6 알콕시, 또는, 카르바모일이고, E2는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고, Z와 E1은 일체가 되어 하기 기
Figure 112014116113013-pat00011
를 형성해도 좋다)이다.
본 발명 화합물(I)로서는, 상기 [1]에서 나타내는 화합물 중,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐이거나, 또는 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐을 나타내고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 원자이고;
X는, CH2, 산소 원자, NH, 또는 황 원자이고;
Y는, C=O, SO, SO2, 또는 C=S를 나타내고;
G는, R7로 치환된 아릴, 또는 R7로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 상기 R7로 치환된 아릴 또는 R7로 치환된 헤테로아릴은, 또한 1 내지 5개의 R8로 치환되어 있어도 좋고;
R8은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노를 나타내고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋고;
Q는, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 카르복실, CONReRf, CONHNHRg, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 헤테로아릴; 로 나타내는 화합물, 또는 이의 염이 바람직하다.
또한, 더욱 바람직한 본 발명 화합물(I)로서는, 상기 [1]에서 나타내는 화합물 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 수소 원자이고;
X는, NH, 또는 황 원자이고;
Y는, C=O, 또는 C=S이고;
Q는, 카르복실 또는 C1 -6 알콕시카르보닐이고;
G는, R7로 치환된 아릴, 또는 R7로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 상기 R7로 치환된 아릴 또는 R7로 치환된 헤테로아릴은, 또한 1 내지 5개의 R8로 치환되어 있어도 좋고;
R7은, 설포이고;
R8은, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알킬, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알케닐, 치환 또는 비치환의 C2 -6 알키닐, 할로게노, 하이드록시, 치환 또는 비치환의 C1 -6 알콕시, 아미노, 모노 C1 -6 알킬아미노, 디 C1 -6 알킬아미노, 설포, 카르복실, 포스포노, 또는 모노 C1 -6 알킬포스포노를 나타내고, 복수개 존재하는 경우에는, 각각 상이해도 좋다; 로 나타내는 화합물, 또는 이의 염이다.
또한, 한편으로, 화학식 I에 있어서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이, 수소 원자이며, X가 메틸렌이고, Y가 C=O이며, G가 카르복실로 치환된 피리딜인 경우에는, Q는 메톡시카르보닐이 아닌 화합물이, 본 발명의 화합물로서 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은,
(2R)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]설파닐}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산;
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산;
3-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산;
3-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산; 및
(2S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산
으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이다.
이하에, 화합물(I)의 제조법에 관해서 기재한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하의 반응식에 있어서, R1 내지 R6, Ra, Rb, Rc, X, Y, G, Q는, 상기 화학식 I에 있어서의 정의와 동일한 기이다. 또한, 화학식 2에 있어서, M은, XH 또는 화학식 3의 화합물과 결합하고, X-Y를 형성하는 관능기를 나타낸다.
반응식 A
Figure 112014116113013-pat00012
예를 들면 반응식 A에 있어서, 화학식 I 중의 X-Y가 -CRaRb-CO- 기를 나타내는 경우에는 하기와 같이 제조할 수 있다.
카복실산 유도체(2a)와, 아민 유도체(3)를, 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하 또는 비존재하에서, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI), N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI)과 같은 축합제를 혼합시키고, 필요에 따라 반응계를 냉각, 가열 등을 실시함으로써 (I-a)를 제조할 수 있다. 축합시에는, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등의 반응을 조정하는 보조제, 촉매 등을 가해도 좋다. 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 화학식 I-a의 아미드 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 B
Figure 112014116113013-pat00013
또는, 카복실산 할로겐화물(2a')과 아민 유도체(3)를 적당한 용매에 혼합하고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘을 촉매에 사용하고, 필요에 따라 냉각, 가열 등을 실시함으로써, 아미드 유도체(I-a)를 제조할 수 있다. 또한, 반응식 B2 중의 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
반응식 B2
Figure 112014116113013-pat00014
또한, 반응식 A에 있어서, 화학식 I 중의 X-Y가 -O-CO- 기를 나타내는 경우에는, 하기와 같이 제조할 수 있다. 알코올 유도체(2b)와, 아민 유도체(3)를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하 또는 비존재하에서, CDI, 포스겐, 트리포스겐과 같은 축합제 등을 혼합시키고, 필요에 따라 반응계를 냉각, 가열 등을 실시함으로써 카바메이트 유도체(I-b)를 제조할 수 있다.
반응식 C
Figure 112014116113013-pat00015
또한, (1-b)에 대해, 예를 들면 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설피드(로손시약)과 같은 티오카르보닐화제를 적당한 용매 중에서 가열 또는 비가열하에서 작용시킴으로써, O-치환 티오카바메이트 유도체(I-b')를 제조할 수도 있다.
반응식 C2
Figure 112014116113013-pat00016
또한, 반응식 A, 화학식 I에 있어서, X-Y가 -NRc-CO- 기를 나타내는 경우에는, 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다. (2c)에 나타내는 알킬아민 유도체의 아민 또는 이의 염과, (3)의 아민 유도체를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하 또는 비존재하에서, CDI, 포스겐, 트리포스겐과 같은 축합제 또는 탄산디메틸과 같은 카르보닐원을 혼합시키고, 필요에 따라 반응계를 냉각, 가열 등을 실시함으로써 우레아 유도체(I-c)를 제조할 수 있다.
반응식 D
Figure 112014116113013-pat00017
또는, 반응식 D2와 같이, 문헌[참조: Org. Lett., Vol.11, No.24, 2009, 5622-5625]에 기재되는 바와 같이 로센(Lossen) 전위를 사용한 방법을 이용하고, 하이드록삼산 유도체(4)와 아민 유도체(3)를 사용하여, 우레아 유도체(I-c')를 제조할 수도 있다.
반응식 D2
Figure 112014116113013-pat00018
또는, 카바메이트 유도체(3a)를 제조 후, 아민 유도체(2c)로 치환하는 방법으로도 제조할 수 있다.
반응식 D3
Figure 112014116113013-pat00019
또한, 반응식 A 중, 화학식 I에 있어서 X-Y가 -S-CO- 기를 나타내는 경우에는, 하기와 같이 제조할 수 있다. 티올 유도체(2d)와, (3)의 아민 유도체를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 존재하 또는 비존재하에서, CDI, 포스겐, 트리포스겐과 같은 축합제 또는 탄산디메틸과 같은 카르보닐원을 혼합시키고, 필요에 따라 반응계를 냉각, 가열 등을 실시함으로써, S치환 티오카바메이트 유도체(I-d)를 제조할 수 있다.
반응식 E
Figure 112014116113013-pat00020
반응식 A 중, 화학식 I에 있어서, X-Y가 N-C(=S)- 기를 나타내는 경우에는, 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다. 즉, (3b)에 나타내는 아민 유도체를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 예를 들면 티오포스겐, 이황화탄소 등을 혼합하고, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 나트륨에톡사이드 등의 염기 존재하, 중간체로서 이소티오시아네이트(5)를 발생시킨다. 이소티오시아네이트(5)는 시판품도 이용할 수 있다. 이소티오시아네이트는 단리, 또는 단리하지 않고 적당한 용매에 용해 등 시킨 후, 알킬아민 유도체의 아민(2c)을 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨 등의 염기 존재하 또는 비존재하, 필요에 따라 냉각, 가열 등 실시하면서 혼합함으로써, 티오우레아 유도체(1-e)를 제조할 수 있다.
반응식 F
Figure 112014116113013-pat00021
아민 유도체(3)는 시판 화합물을 사용하거나, 또는 하기와 같이 제조할 수 있다.
예를 들면, 이하의 니트로 유도체(4)를 예를 들면 수소 가스 등을 환원제로서 사용하고, 촉매 존재하에서 수소 첨가 반응을 실시하는 것이나, 염화 주석을 작용시키는 등의 일반적인 환원 반응을 사용함으로써, (3b)를 제조할 수 있다.
반응식 G
Figure 112014116113013-pat00022
또한 문헌[참조: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999), 1998, #3 p.509-520]에 나타나 있는 바와 같이, 환원시에, 적절한 환원제를 선택함으로써, (3c)을 제조할 수 있다.
반응식 H
Figure 112014116113013-pat00023
G 위의 치환기 R7은, 예를 들면, 방향족 할로겐화물(7)에 대해, n-부틸리튬과 같은 강염기를 작용시키고, 리튬-할로겐 교환을 실시하고, 드라이 아이스를 작용시켜 카르복실기를 도입하는 반응이나, 방향족 할로겐화물(7)에 대해, 팔라듐 등의 전이 금속을 작용시켜 일산화탄소 가스를 작용시키는 반응을 들 수 있다. 마찬가지로 방향족 할로겐화물에 대해, 예를 들면 문헌[참조: Synthesis, 1981, #1 p.56-57]과 같이, 팔라듐 등의 전이 금속 촉매를 작용시키고, 아인산에스테르를 작용시키는 반응으로 인산에스테르 치환체를 제조하는 방법이나, 반응식 J에 나타내는 바와 같이, 예를 들면 방향족 화합물에 대해, 발연 황산을 방향족 화합물(8)에 작용시키는 반응으로 설폰산 유도체를 제조할 수도 있다. 또한, 반응식 I에 있어서, Hal은 할로겐 원자 또는 유사(擬) 할로겐 원자를 나타내고, V는 보호된 질소 원자 또는 질소 원자로 변환할 수 있는 기를 나타내고, Prot는 보호기, 또는 수소 원자를 나타낸다.
반응식 I
Figure 112014116113013-pat00024
반응식 J
Figure 112014116113013-pat00025
헤테로아릴류는, 예를 들면, 방향족 헤테로 환 화합물의 화학 반응성과 환 합성(고단샤사이언티픽, 사카모토 외 저)에 기재되는 방법 등에 의해, 합성할 수 있다. 예를 들면, 디아실하이드라진 유도체를 적절한 탈수제로 처리함으로써, 하기 헤테로아릴을 합성할 수 있다.
Figure 112014116113013-pat00026
상기 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 적어도 일부 용해하는 것이면 특별히 한정은 없으며, 하기에 이의 예를 든다.
지방족 탄화수소류: 헥산, 사이클로헥산, 석유 에테르
방향족 탄화수소류: 벤젠, 톨루엔, 크실렌
아미드류: 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드
아민류: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘
알코올류: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올
에테르류: 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄
케톤류: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 사이클로헥산온
에스테르류: 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸
산류: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 황산
설폭사이드류: 디메틸설폭사이드, 설포란
니트릴류: 아세토니트릴, 프로피오니트릴
할로겐화 탄화수소류: 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠
기타: 물
및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
상기 각 공정에서는, 필요에 따라 식 중의 관능기에 보호기를 도입해 두는 것이 바람직한 경우도 있다. 보호기로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis 제4판(WILEY-INTERNATIONAL 출판, WUTS, GREEN 저)] 등에 기재되는 관능기를 사용할 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 상기 문헌 기재의 방법 등에 의해 적절히 보호, 탈보호를 실시함으로써 목적의 화합물을 수득할 수 있다.
이와 같이 하여 제조되는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 추출, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 정석, 재결정, 전용(轉溶), 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 알킬아민 유도체는, 염의 형태도 포함한다. 본 발명의 알킬아민 유도체가 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 제약학적으로 허용되는 염 또는 가식성의 염이면 양호하며, 예를 들면, 식 중의 카르복실기 등의 산성기에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 식 중에 염기성 기가 존재하는 경우의 염기성 기에 대해서는, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 탄닌산, 부티르산, 히벤즈산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등의 유기 카복실산과의 염, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다. 이들의 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은, 무수물이라도 좋고, 수화물, 알코올 부가물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 좋다. 여기에서 말하는 「용매화」란, 용액 중에서 용질 분자 또는 이온이 이것에 인접하고 있는 용매 분자를 강하게 끌어 당겨 1개의 분자 집단을 만드는 현상을 말하며, 예를 들면 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물의 어느 것이라도 좋다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 이의 염에는, 몇개의 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 엔아민 형태, 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는, 용액 중에서, 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태에서는, 통상, 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는, 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하이성체를 포함한다)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 화학식 I은 1 이상의 불균일점을 갖고 있어도 좋고, 본 발명에는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물이 프리체로서 수득되는 경우, 당해 화합물이 형성되어 있어도 좋은 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 수득되는 경우, 화합물의 프리체로 통상적인 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 동위체를 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체는, 적어도 하나의 원자가, 원자 번호(양자수)가 동일하고, 질량수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명 화합물에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있으며, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 중성자를 놓아주는 불안정한 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포 시험 등에 유용하다. 안정 동위체는 붕괴를 일으키지 않아 존재량이 거의 바뀌지 않고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상적인 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 의약, 특히 CaSR 아고니스트제로서 사용할 수 있고, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
CaSR은 여러가지 조직에서 발현되고 있으며, 여러 가지 생리 작용을 담당하고 있다. CaSR은, 부갑상선에 있어서 혈중 칼슘 농도의 상승을 감지하고, 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비를 억제하고, 혈중 칼슘 농도를 시정하는 역할을 가진다. 따라서, CaSR을 활성화하는 화합물은, 상기의 부갑상선 기능 항진증에 더하여 골 질환·상부 하부 소화기 질환(참조: The Journal of Clinical Investigation, 1997년, 제99권, p.2328-2333 및 The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2002년, 제283권, p.G240-G250)·당뇨병(참조: The Journal of Biological Chemistry, 1999년, 제274권, p.20561-20568 및 The Journal of Biological Chemistry, 2000년, 제275권, p.18777-18784) ·하수체 전엽 기능 저하/항진증(참조: Molecular Endocrinology, 1996년, 제10권, p.555-565) 등을 포함하는 여러 가지 질환의 치료약이 되는 것이 기대되고 있다.
칼슘 조절 이외에도, 지방 세포에서는, 성숙 지방 세포, 미분화 지방 세포 모두 CaSR이 발현되고 있으며, 분화 억제에 관련되어 있는 것(참조: Endocrinology. 2005 May; 146(5): 2176-9., Exp Cell Res. 2004 Dec 10; 301(2): 280-92.), 골수세포에서는 적아구, 거핵구, 혈소판에서 발현되고 있으며 조혈 조절에 관련되어 있는 것(참조: J Bone Miner Res. 1997 Dec; 12(12): 1959-70.), 위벽 세포에 발현되고 있으며, 위산 분비에 관련되어 있는 것(참조: J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar; 90(3): 1489-94.)이 보고되어 있다. 상기 이외에도, 십이지장, 공장, 회장(참조: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul: 283(1): G240-50.), 대장(참조: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul; 283(1). G240-50.), 표피 각화 세포(참조: Cell Calcium. 2004 Mar; 35(3): 265-73.), 간장 세포(참조: J Biol Chem. 2001 Feb 9: 276(6): 4070-9.), 수정체 상피(참조: Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28; 233(3): 801-5.), 췌장 랑게르한스섬 β세포(참조: Endocrine. 1999 Dec; 11(3). 293-300), 폐(참조: J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb; 83(2): 703-7.), 단구성 세포(참조: J Clin Invest. 2000 May; 105(9): 1299-305.), 골아 세포(참조: Endocrinology. 2004 Jul; 145(7): 3451-62., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Mar; 288(3): E608-16. Epub 2004 Nov 16.) 등에 발현되어 있고, 이들 조직의 기능 조절에 관련되어 있는 것이 시사되어 있다.
또한, 코쿠미 부여제로서 알려진 글루타티온이, 칼슘 수용체 활성화 작용을 나타내고, CaSR 아고니스트 활성을 갖는 펩타이드 유도체가, 코쿠미를 나타내는 것을 확인(WO2007/055393)함으로써, CaSR 아고니스트 활성을 갖는 화합물의, 코쿠미 부여제로서의 유용성이 나타나 있다.
특히, 칼슘 수용체는 위(胃)의 G 세포, 벽 세포에 발현되고 있으며, 가스트린 및 위산 분비를 촉진하는 작용을 갖는 것이 밝혀졌다(참조: Journal of Clinical Investigation(1997), 99: 2328-2333, Gastroenterology 1999; 116; 118-126). 또한, 칼슘 수용체는 대장에 발현되고 물 분비를 조절하고 있다(참조: The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology(2002), 283: G240-G250). 시나칼세트나 γ-글루타밀 펩타이드 유도체 등의 칼슘 수용체 작동약이, 설사의 동물 모델에서 억제 효과를 나타낸 것(W02008/139947), 중탄산 분비 촉진 작용 또는 소마트스타틴 분비 촉진 작용이나, 비스테로이드성 항염증약(NSAIDs) 유발 소장염의 동물 모델에 있어서, 상해 면적의 축소 효과를 갖는 것이 나타나 있는(W02009/119554) 것으로부터, CaSR 아고니스트 작용을 갖는 화합물은, 설사나, 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 등의 산 분비 관련 질환의 예방 또는 치료제나, 식욕 조절제로서의 유용성이 나타나 있다.
또한, 칼슘 수용체 활성화를 갖는 펩타이드나 저분자 화합물이 장관 유래의 STC-1 세포 및 GLUTag 세포의 GLP-1 및 CCK의 분비를 촉진하는 것이 나타나 있는(WO2009/11221) 것으로부터, CaSR 아고니스트 작용을 갖는 화합물은, 당뇨병이나 비만증의 예방 또는 치료제로서의 유용성이 나타내져 있다.
또한 시나칼세트나 γ-글루타밀발린은, LPS 자극에 의한 IgA 생산 촉진능이나, ConA 자극에 의한 IgG 생산 촉진 효과를 갖는 것이 확인되어 있는(W02009/128523) 것으로부터, CaSR 아고니스트 작용을 갖는 화합물은, 면역 부활제로서, 또는, 면역을 부활하는 것이 예방 또는 치료에 유효한 질환, 예를 들면 다양한 감염증, 설사, 폴립, 종양, 장염, 또는 알레르기 등의 치료 또는 예방제로서의 유용성이 나타나 있다.
따라서, 본 발명 화합물은 CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
여기서, 「CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환」이란, 이상한 칼슘 항상성에 의해 특징지어지는 질병 또는 부전증이나, CaSR의 기능 저하에 의해 유발되는 질병 또는 증상이며, 구체적으로는, 설사, 소화관의 산 분비 관련 질환, 식욕 항진 등의 섭식 장해, 부갑상선 기능 항진증(원발성 및 속발성의 부갑상선 항진증, 유지 투석하의 2차성 부갑상선 기능 항진증), 당뇨병, 비만증, 면역 기능 저하증, 페제트병, 악성 고칼슘 혈증, 골다공증 및 고혈압증 등을 들 수 있다.
소화관의 산 분비 관련 질환으로서는, 위나 소장(십이지장, 공장, 회장) 등의 소화관에 있어서의 궤양이나 염증성 질환을 들 수 있고, 스트레스 등의 내인성에 의한 것, 및 약품(비스테로이드성 항염증약, 알코올 등) 등에 의해 유발되는 외인성의 것도 포함된다.
「소화성 궤양」으로서는, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, NSAIDs 기인성 소장염, 역류성 식도염, 비미란성 위식도 역류증, 비스테로이드성 항염증약 궤양 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 그대로, 또는 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 적용 방법으로서는, 특별히 제한되지 않으며, 경구 투여 또는 주사 등을 이용한 침습적 투여 또는 좌약 투여 또는 경피 투여를 채용할 수 있다. 유효 성분을 경구, 주사 등의 투여 방법에 적합한 고체 또는 액체의 의약용 무독성 담체와 혼합하여, 관용의 의약 제제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제제로서는 예를 들면, 정제, 과립제, 환제, 산제, 캡슐제, 좌제, 당의정 또는 데포제 등의 고형제의 형태, 용액제, 현탁제, 유제 등의 액제의 형태, 동결 건조제 등의 형태를 들 수 있다. 이들 제제는 제제상의 상투 수단에 의해 조제할 수 있다.
상기 의약용 무독성 담체로서는, 예를 들면, 글루코스, 유당, 자당, 전분, 탄산칼슘, 인산칼슘, 만니톨, 덱스트린, 지방산글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시에틸 전분, 에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 젤라틴, 알부민, 아미노산, 물, 생리식염수 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 안정화제, 습윤제, 유화제, 결합제, 등장화제 등의 관용의 첨가제를 적절히 첨가할 수도 있다.
본 발명 화합물은 또한, CaSR이 관여하는 질환의 치료나 예방에 효과를 갖는 음식품으로서 사용할 수도 있다. 예를 들면, 용기나 포장에 상기와 같은 CaSR이 관여하는 질환에 대한 치료 효과나 예방 효과가 있다는 것을 표시한 음식품으로 할 수 있다.
본 발명 화합물은, 제형 및 투여 형태에는 특별히 제한은 없으며, 경구 투여라도 좋고, 또는 점적 투여, 주사 투여(경정맥 투여) 등의 비경구 투여(섭취)라도 좋다. 투여가 용이한 점에서, 경구 투여가 바람직하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
경구 투여제로서는, 과립제, 세립제, 분제, 피복 정제, 정제, 좌제, 산제, (마이크로)캡슐제, 츄어블제, 시럽, 쥬스, 액제, 현탁제, 유탁액 등이, 주사제로서는 정맥 직접 주입용, 점적 투여용, 활성 물질의 방출을 연장하는 제제 등의 의약제제 일반의 제형을 채용할 수 있다.
경구 투여의 경우, 투여량은 투여하는 환자의 증상, 연령, 투여 방법에 따라 상이하지만, 치료나 예방에 유효한 양이면 양호하며, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상 등에 따라 적절히 조절되지만, 예를 들면 경구 투여의 경우, 성인 1일당, CaSR 활성화제의 양으로서 통상 1kg 체중당, 0.001 내지 10mg이 바람직하게, 1kg 체중당, 0.1 내지 1mg이 보다 바람직하다.
또한, 점적 투여, 주사 투여(경정맥 투여) 등, 비경구 투여를 하는 경우의 투여량에 관해서는, 상기 경구 투여에 관한 바람직한 투여량(섭취량) 범위의 10 내지 20분의 1 정도가 바람직하다.
상기 경구 투여에 있어서의 투여량은, 후술의 식품에 관해서도 마찬가지로 적용할 수 있지만, 식품에 있어서는 이것보다도 낮은 섭취량이 되는 양으로 CaSR 활성화제를 포함하는 것을 방해하는 것이 아니다.
본 발명 화합물은, 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제상의 필요에 따라, 약리학적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질(보조제 등으로서)을 배합할 수 있다. 제제용 물질은 제제의 제형에 의해 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들면, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한 제제용 물질을 구체적으로 예시하면, 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 우유 단백, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 및 용제, 예를 들면 멸균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들면 글리세롤 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 통상적인 방법 이외에도, 장래 개발되는 여러가지 의약 제제의 형태에 의해서도 제제화할 수 있다. 이의 제제에는 장래 개발되는 방법을 적절히 채용할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이들을 포함하는 패키지에, 사용에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함시킬 수 있다. 기재물로서는, 용도·효능이나 투여 방법 등에 관한 설명 사항을 기재한 소위 효능서 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 식품에 함유시킬 수 있다. 식품의 형태로서는 특별히 제한되지 않으며, CaSR 활성화제를 배합하는 것 이외는, 통상의 식품과 같은 재료를 사용하여, 같은 제법으로 제조할 수 있다. 식품으로서는, 예를 들면, 조미료; 쥬스, 우유 등의 음료; 과자; 젤리; 건강 식품; 농산물 가공품; 수산물 가공품; 우유 등의 축산물 가공품; 식품 보조제 등을 들 수 있다. 또한, 이러한 식품을 보건 기능 식품으로서 제공하는 것도 가능하며, 이 보건 기능 식품에는, 산 분비 관련 질환의 예방 또는 치료 또는 개선을 위해 사용하는 것이라는 취지를 표시를 붙인 식품, 특히 특정 건강용 식품 등도 포함된다.
본 발명 화합물을 식품 보조제로서 사용하는 경우, 예를 들면 정제, 캡슐, 산제, 과립, 현탁제, 츄어블제, 시럽제 등의 형태로 조제할 수 있다. 본 발명에 있어서의 식품 보조제란, 식품으로서 섭취되는 것 이외에 영양을 보조할 목적으로 섭취되는 것을 말하고, 영양 보조제, 서플리먼트 등도 포함한다. 또한, 본 발명의 식품 보조제에는 일부의 보건 기능 식품도 포함될 수 있다.
본 발명 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 코쿠미 부여제의 사용 방법으로서는, 특별히 제한되지 않으며, 조미료, 식품, 음료 등의 음식품에 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 코쿠미 부여 물질은, 단독으로, 또는 기타 각종 첨가물 등과 조합하여, 조미료, 식품, 음료 등의 음식품에 첨가하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 코쿠미 부여제는, 예를 들면, 상기 본 발명 화합물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상만으로 구성되어 있어도 좋고, 또한 기타, 코쿠미 부여 활성을 갖는 기존의 화합물(글루타티온이나 알리인 등)이나 각종 첨가물 등을 임의로 첨가되어 구성되는 것도 가능하다. 이 때, CaSR 자극 활성을 갖는 기존의 화합물을 1종 또는 2종 이상 첨가해도 좋고, 본 발명은 이러한 조성물도 포함한다.
여기에, 「코쿠미 부여」란, 단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛, 감칠맛으로 나타내는 5가지의 기본맛의 어느 하나의 증강과, 거기에 따르는 깊이·확산성·지속성·조화성 등 기본맛의 주변의 맛을 부여하는 것을 말한다. 또한, 코쿠미 부여제란, 정미 증강제(Flavor Enhancer)라고 표현할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 코쿠미 부여제는, 단맛 증강제, 짠맛 증강제, 신맛 증강제, 쓴맛 증강제 또는 감칠맛 증강제로서도 사용할 수 있다.
CaSR 활성을 갖는 기존의 화합물로서는, 칼슘, 가돌리늄 등의 양이온, 폴리 아르기닌, 폴리리신 등의 염기성 펩타이드, 푸트레신, 스페르민, 스페르미딘 등의 폴리아민, 프로타민 등의 단백질, 페닐알라닌, 글루타티온 등의 펩타이드, 시나칼세트 등을 들 수 있다. 이들의 화합물도 허용되는 염의 형태를 취해도 좋다.
상기 첨가물로서는, 조미료, 식품, 음료 등의 음식품에 첨가 배합할 수 있는 것이 알려져 있는 것이면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있다. 이러한 첨가물로서는, 예를 들면, 향료, 당류, 감미료, 식물 섬유류, 비타민류, 글루탐산나트륨(MSG) 등의 아미노산류, 이노신-인산(IMP) 등의 핵산류, 염화나트륨 등의 무기 염류, 물 등을 들 수 있다.
본 발명의 코쿠미 부여 물질, 또는 본 발명의 코쿠미 부여제의 음식품에 대한 사용량은, 코쿠미의 부여에 유효한 양이면 양호하며, 용도에 따라 적절히 조절되지만, 예를 들면, 조미료, 식품 또는 음료의 경우, 본 발명의 코쿠미 부여제, 또는 코쿠미 부여 물질의 합계량으로서 조미료, 식품 또는 음료 중에 1질량ppb 내지 99.9질량%이며, 바람직하게는 10질량ppb 내지 99.9질량%, 보다 바람직하게는 10질량ppm 내지 10질량% 정도이다.
따라서, 본 발명 화합물의 코쿠미 부여 물질 또는 본 발명의 코쿠미 부여제의 1종 또는 2종 이상을, 음식품에 대해 1질량ppb 내지 99.9질량%, 바람직하게는 10질량ppb 내지 99.9질량%, 보다 바람직하게는 10질량ppm 내지 10질량% 정도 함유시키도록 첨가함으로써, 코쿠미가 부여된 음식품을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 코쿠미 부여 물질 또는 본 발명의 코쿠미 부여제의 1종 또는 2종 이상을 1질량ppb 내지 99.9질량% 함유하여 이루어지는 상기 코쿠미가 부여된 조미료를, 음식품에 대해 0.01 내지 10질량%, 바람직하게는 0.1 내지 10질량% 함유시키도록 첨가함으로써도, 코쿠미가 부여된 음식품을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 코쿠미 부여 물질 또는 본 발명의 코쿠미 부여제를, 음식품에 첨가할 때의 형태로서는, 건조 분말, 페이스트, 용액 등의 물성에 제한은 없다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시형태이며 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 이하에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물의 구조와 MS값 또는 NMR 측정값을 표 1 내지 15에 기재하였다.
실시예 중, 정제 공정 A란, 옥타도데실기 화학 결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 고속 액체 크로마토그래피에 가하여, 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v), 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적하는 프랙션을 동결 건조시키는 공정을 말한다. 통상적인 방법이란 일반적으로 합성 화학적으로 사용되는 방법을 나타내고, 예를 들면, 용매 추출, 역추출, 세정, 중화, 건조 등을 나타낸다.
실시예 1
(2S)-2-아미노-4-[(피리딘-2-일)카르바모일]부탄산 트리플루오로아세트산염의 합성
Cbz-Glu-OBzl 70mg(0.188mmol, 1당량), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 85mg(0.226mmol)을 DMF 1ml에 용해하고, 트리에틸아민 39㎕(0.282mmol)를 가하고 5분 동안 교반하였다. 2-아미노-피리딘 18mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 통상적인 방법에 따라 후처리하고, 수득된 조제물을 아세트산 3ml에 용해, 촉매량의 팔라듐탄소(Pd/C)를 가하고, 수소 분위기하 밤새 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 23.1mg
실시예 2
(2S)-2-아미노-4-[(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)카르바모일]부탄산 트리플루오로아세트산염의 합성
Boc-Glu-OtBu 100mg(0.33mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 53.8mg(0.40mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 150.4mg(0.40mmol)을 DMF 1ml에 용해하고, 트리에틸아민 68.5㎕(0.49mmol)를 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 61.7mg(0.33mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 아세토니트릴로 반응 용액을 희석한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 보호체의 조 정제물 109.3mg을 수득하였다. 수득된 조 정제물에 트리플루오로아세트산 2ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 43.36mg
실시예 3
(2S)-2-아미노-4-[(3-설포페닐)설파모일]부탄산의 합성
문헌[참조: J. Med. Chem. 1999, 42, 5197-5211] 기재의 방법에 의해 중간체로서 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸)디설파닐]부탄산메틸 0.24g(0.425mmol)을 수득하였다. 수득된 중간체 0.24g에 아세트산 2ml, 물 0.5ml를 가하고, 빙냉하, 브롬 87㎕(1.7mmol)를 가하였다. 20분 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸과 1M 염산을 사용하여 통상적인 방법에 따라 후처리하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 3-아미노벤젠 설폰산 191mg(1.1mmol)을 가하고, 염화메틸렌 5ml에 현탁시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 0.52ml(3mmol)를 가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 33.2mg의 조 생성물을 수득하였다.
수득된 조 생성물을 테트라하이드로푸란 1ml, 메탄올 0.5ml, 물 0.5ml에 용해하고, 수산화리튬 9mg을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사에 48% 브롬화수소아세트산 용액 3ml를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 9.2mg
실시예 4
(2R)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]설파닐}프로판산의 합성
L-시스테인 메틸 에스테르 염산염 171mg(1mmol)을 테트라하이드로푸란 2ml, 트리에틸아민 0.3ml를 가하고 테트라하이드로푸란 2ml에 용해한 디-t-부틸 디카보네이트 218mg(1mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸과 10% 시트르산 수용액을 사용하여 통상적인 방법에 따라 후처리하고, Boc-Cys-0Me의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물과, 3-아미노벤젠 설폰산 191mg, 트리포스겐 100mg(0.33mmol)을 가하고, 염화메틸렌 3ml에 현탁시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 3mmol을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물, 아세토니트릴로 희석하고, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 보호체의 조 정제물 72mg을 수득하였다. 수득된 조 정제물 72mg을 테트라하이드로푸란 1ml, 메탄올 0.5ml, 물 0.5ml에 용해하고, 수산화리튬 17mg을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 트리플루오로아세트산 2ml를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 잔사를 정제 공정 A로 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 44.0mg
실시예 5
(2R)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]설파닐}프로판산의 합성
실시예 4에 있어서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 15.0mg
실시예 6
(2S)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 t-부틸에스테르 염산염 297mg(1mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 223mg(1mmol), 트리포스겐 100mg(0.33mmol)을 염화메틸렌(3ml)에 현탁시키고, 피리딘 0.8ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물의 보호체를 수득하였다. 수득된 보호체에 트리플루오로아세트산 3ml를 첨가하고, 5시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A를 사용하여 정제, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 20.1mg
실시예 7
3-({[(2S)-2-아미노-프로폭시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올(Boc-Ala-ol) 75mg(1mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 223mg(1mmol), 트리포스겐100mg(0.33mmol)을 염화메틸렌 3ml에 현탁시키고, 피리딘 0.7ml를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물의 보호체의 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물에 트리플루오로아세트산 2ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 물, 아세토니트릴을 가하여 석출한 고체를 여과함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 140.1mg
실시예 8
3-({[(2S)-2-아미노-3-메틸부톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산
실시예 7에서 사용한 Boc-Ala-ol을 (S)-(-)-2-(부톡시카르보닐아미노-3-메틸1-부탄올(Boc-Val-ol)로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 108.5mg
실시예 9
3-({[(2S)-2-아미노-3-페닐프로폭시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-페닐-1-프로판올 285mg(1mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 223mg(1mmol), 트리포스겐 100mg(0.33mmol)을 염화메틸렌 3ml에 현탁시키고, 피리딘 0.7ml를 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물의 보호체의 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물에 48% 브롬화수소아세트산 용액 2ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 물, 아세토니트릴을 가하여 석출한 고체를 여과함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 151.6mg
실시예 10
3-({[(2S)-2-아미노-2-페닐에톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 7에서 사용한 Boc-Ala-ol을 (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-2-페닐글리시놀로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 55.2mg
실시예 11
3-({[(2S)-2-아미노-4-카르바모일부톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 7에서 사용한 Boc-Ala-ol을 (S)-t-부틸 5-아미노-1-하이드록시-5-옥소펜탄-2-일카바메이트(Boc-Gln-ol)로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 25.2mg
실시예 12
3-({[(2S)-2-아미노-4-시아노부톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 11 합성 중의 부생성물로서 수득하였다.
수득량: 6.2mg
실시예 13
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 t-부틸에스테르 염산염 100mg(0.336mmol), 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산 74mg(0.336mmol), N,N-카르보닐 디이미다졸 55mg(0.336mmol)에 염화메틸렌 1ml, 피리딘 0.25ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물의 보호체를 수득하였다. 수득된 보호체에 트리플루오로아세트산 3ml를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 43.98mg
실시예 14
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 13에 있어서, 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산 대신에, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.0mg
실시예 15
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산벤질 에스테르의 합성
(S)-5-(벤질옥시)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜탄산(Boc-Glu(OBzl)-OH) 674mg(2mmol), 아세트하이드라지드 148mg(2mmol)에 테트라하이드로푸란 5ml를 가하고, N,N-카르보닐 디이미다졸 356mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, (4S)-4-(N'-아세틸하이드라진카르보닐)-4-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}부탄산 벤질에스테르의 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물을 염화메틸렌 2ml에 용해하고, 버제스(Burgess) 시약 72mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 버제스 시약을 72mg 가하고, 2일 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2)
공정 1에서 수득된 화합물을 아세트산에틸에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C를 가하고, 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여별하고, 용매를 증류 제거하여 조제물을 수득하였다. 수득된 조제물에 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 6mg, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 4.3mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 12mg, DMF 0.5ml, 트리에틸아민 11㎕를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물, 아세토니트릴로 희석한 후, 정제 공정 A에서 정제한 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물에 트리플루오로아세트산 1ml를 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A로 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.2mg
실시예 16
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}부탄산 벤질에스테르의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 337mg(1mmol), 2-페닐아세트하이드라지드 150mg(1mmol)을 염화메틸렌에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 235mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 183mg, 트리에틸아민 278㎕를 순차적으로 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸, 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거하고, 조 정제물 0.392g을 수득하였다. 수득된 조 정제물을 염화메틸렌 5ml에 용해하고, 버제스 시약 260mg을 가하고, 3일 동안 교반하였다. 아세트산에틸, 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 96mg
(공정 2)
공정 1에서 수득된 화합물에 대해, 실시예 15의 공정 2와 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 27.6mg
실시예 17
3-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-(2-페닐아세트하이드라지드)펜탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16 실시 중에 부생성물로서 수득되었다.
수득량: 44.4mg
실시예 18
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16에 있어서, 공정 2에서 사용한 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산을 3-아미노벤젠 설폰산으로 치환하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 15.6mg
실시예 19
3-[(4S)-4-아미노-4-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16의 공정 1에서 사용한 2-페닐아세트하이드라지드 대신에 4-브로모벤즈하이드라지드로 치환하여 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 48.9mg
실시예 20
3-[(4S)-4-아미노-4-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16의 공정 1에서 사용한 2-페닐아세트하이드라지드 대신에 4-브로모벤즈하이드라지드, 공정 2에서 사용한 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산을 3-아미노벤젠 설폰산으로 치환하여 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 73.2mg
실시예 21
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16의 공정 1에서 사용한 2-페닐아세트하이드라지드 대신에 벤즈하이드라지드를 사용하고, 공정 1, 공정 2를 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 25.6mg
실시예 22
3-[(4S)-4-아미노-4-(벤질카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 2.0mmol, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 2.2mmol, 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 2.2mmol을 염화메틸렌 중에 용해하고, 트리에틸아민 2.5mmol을 가하였다. 여기에 벤질아민 2.0mmol을 가하고, 밤새 교반하였다. 아세트산에틸, 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 THF 5ml, 메탄올 2.5ml, 물 2.5ml에 용해하고, 수산화리튬 90mg을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사 440mg을 수득하였다. 수득된 잔사에 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 261mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 730mg, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 330mg을 가하고, DMF 5ml에 용해하였다. 여기에 트리에틸아민 412㎕를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 보호체의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 염화메틸렌 5ml, 트리플루오로아세트산 3ml에 용해하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 76.3mg
실시예 23
3-[(4S)-4-아미노-4-[(2-페닐에틸)카르바모일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
Boc-Glu(OMe)-OH 2.0mmol, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 2.2mmol, 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 2.2mmol을 염화메틸렌 중에 용해하고, 트리에틸아민 2.5mmol을 가하였다. 여기에 2-페닐에틸아민 2.0mmol을 가하고, 밤새 교반하였다. 아세트산에틸, 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 THF 5ml, 메탄올 2.5ml, 물 2.5ml에 용해하고, 수산화리튬 90mg을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사 440mg을 수득하였다. 수득된 잔사에 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 261mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 730mg, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 330mg을 가하고, DMF 5ml에 용해하였다. 여기에 트리에틸아민 412㎕를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고 표제 화합물의 보호체의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 염화메틸렌 5ml, 트리플루오로아세트산 3ml에 용해하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물, 아세토니트릴을 가하여 석출되는 고체를 여별함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 151.9mg
실시예 24
3-[(4S)-4-아미노-4-[(3-페닐프로필)카르바모일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23의 2-페닐에틸아민을 3-페닐프로필아민으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 126.7mg
실시예 25
3-[(4S)-4-아미노-4-[(5-페닐부틸)카르바모일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23의 2-페닐에틸아민을 4-페닐부틸아민으로 치환하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 135.9mg
실시예 26
3-[(4S)-4-아미노-4-{5-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16의 공정 1에서 사용한 2-페닐아세트하이드라지드 대신에 4-(디메틸아미노)벤즈하이드라지드를 사용하고, 공정 1, 공정 2를 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 48.6mg
실시예 27
3-[(4S)-4-아미노-4-[5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸로-2-일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 16의 공정 1에서 사용한 2-페닐아세트하이드라지드 대신에 2-티오펜 카복실산 하이드라지드를 사용하고, 공정 1, 공정 2를 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 40.1mg
실시예 28
(2S)-2-아미노-3-{[(2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 6에서 수득되는 화합물을 물, 메탄올에 용해하고, 촉매량의 Pd/C를 가하고, 수소 분위기하 3일 동안 교반하였다. 촉매를 여별한 후, 용매를 증류 제거, 정제 공정 A를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 1.2mg
실시예 29
3-{[(2-아미노에틸)카르바모일]아미노}-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 6에 있어서 사용한 3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 t-부틸에스테르 염산염 대신에 t-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트를 사용하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 1.0mg
실시예 30
3-[(4S)-4-아미노-4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]카르바모일}부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23에서 사용한 2-페닐에틸아민 대신에 트립타민을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 61.9mg
실시예 31
3-[(4S)-4-아미노-4-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르바모일}부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23에서 사용한 2-페닐에틸아민 대신에 3-메톡시펜에틸아민을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 80.8mg
실시예 32
3-[(4S)-4-아미노-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸]카르바모일}부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23에서 사용한 2-페닐에틸아민 대신에 3-클로로펜에틸아민을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 122mg
실시예 33
3-[(4S)-4-아미노-4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]카르바모일}부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 23에서 사용한 2-페닐에틸아민 대신에, 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 20mg
실시예 34
3-[(4S)-4-아미노-4-(메탄설포닐카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 337mg(1mmol), 메탄설폰아미드 95mg(1mmol), 디사이클로헥실카르보디이미드 250mg(1.2mmol), 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘을 가하고, 염화메틸렌 5ml에 용해하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 불용물을 여별, 용액을 증류 제거한 후, 아세트산에틸, 1M 염산, 포화 식염수를 사용하여 후처리하였다. 수득된 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 촉매량의 Pd/C를 가하고, 수소 분위기하 밤새 교반하였다. 촉매를 여별한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사에 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 220mg을 가하고, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 150mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 400mg을 가하고, DMF 1ml를 가하였다. 트리에틸아민 200㎕를 가하여 밤새 교반하고, 반응 진행을 확인한 후, 물, 아세토니트릴로 반응액을 희석하고, 정제 공정 A에서 정제하였다. 수득된 조 정제물을 염화메틸렌 2ml, 트리플루오로아세트산 2ml에 용해하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거, 정제 공정 A에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 15.3mg
실시예 35
3-[(4S)-4-아미노-4-(메탄설포닐카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 34에 있어서 사용한 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 대신에 3-아미노벤젠 설폰산을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 7.6mg
실시예 36
5-[(4S)-4-아미노-4-(메탄설포닐카르바모일)부탄아미드]-3-클로로-2-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 34에 있어서 사용한 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 대신에 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 108.4mg
실시예 37
3-[(4S)-4-아미노-4-(메탄설포닐카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 34에 있어서 사용한 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 대신에 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산을 사용하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 86.8mg
실시예 38
3-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
Boc-Glu-OBzl 337mg(1mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 173mg(1mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 420mg(1.1mmol)을 DMF 2ml에 용해하고, 트리에틸아민 200㎕를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 아세토니트릴로 희석한 후, 정제 공정 A를 사용하여 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물 중 50mg을 에탄올 1ml에 용해하고, 50% 하이드록실아민 수용액을 200㎕ 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 정제 공정 A를 사용하여 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 7.49mg
실시예 39
5-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]-3-클로로-2-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 38에 있어서, 3-아미노벤젠 설폰산 대신에, 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산을 사용하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.4mg
실시예 40
3-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 38에 있어서, 3-아미노벤젠 설폰산 대신에, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산을 사용하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 7.88mg
실시예 41
3-[(4S)-4-아미노-4-(하이드록시카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 38에 있어서, 3-아미노벤젠 설폰산 대신에, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산을 사용하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.7mg
실시예 42
(2S)-2-아미노-4-[(6-설포피리딘-2-일)카르바모일]부탄산 트리플루오로아세트산염의 합성
Boc-Glu-OtBu 50mg(0.16mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 35mg(0.16mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 28mg(0.16mmol)을 염화메틸렌 1.0ml에 현탁시키고, 6-아미노-2-피리딘설폰산 28mg(0.16mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사에 TFA 4.0ml를 가하고, 밤새 교반하였다. 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 6.5mg을 수득하였다.
수득량: 6.5mg
실시예 43
(2S,3S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]옥시}부탄산의 합성
(공정 1)
Boc-Allo-Thr-OMe의 합성
Allo-Thr-OMe 염산염 340mg(2.0mmol)을 염화메틸렌 8.0ml에 용해시키고, 트리에틸아민 558㎕(4.0mmol), 디-t-부틸 디카보네이트 436mg(2.0mmol)을 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 감압 농축하고, 아세트산에틸/물로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
수득량: 460mg
MS(ESI, m/z): 234 [M+H]+
(공정 2)
(2S,3S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]옥시}부탄산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 117mg, 트리포스겐 148mg(0.5mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 87mg(0.5mmol)을 염화메틸렌 2.0ml에 용해시키고, 트리에틸아민 70㎕(0.5mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 암모니아-메탄올 용액 1.0ml를 가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 정제 공정 A를 사용하고, (2S,3S)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]옥시}부탄산 메틸 에스테르의 조 생성물을 수득하였다. 여기에 수산화리튬 20mg(1.2mmol), 물 2.0ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 계속해서 TFA 4.0ml를 가하고, 실온에서 또한 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물5.2mg을 수득하였다.
수득량: 5.2mg
실시예 44
(2S,3S)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]옥시}부탄산의 합성
실시예 43에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 32.1mg
실시예 45
(2S,3R)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]옥시}부탄산의 합성
실시예 43의 공정 2 이후에 있어서, Boc-Allo-Thr-OMe를 Boc-Thr-OMe, 3-아미노벤젠 설폰산을 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 33.4mg
실시예 46
(2S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산의 합성
3-아미노벤젠 설폰산 35mg(0.2mmol), 탄산수소나트륨 57mg(0.68mmol)을 물 2.0ml, THF 0.5ml의 혼합 용매에 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 티오포스겐 20㎕(0.26mmol)를 가하고 실온에서 다시 40분 동안 교반하고, 계속해서 (2S)-3-아미노-2-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 t-부틸 염산염 60mg(0.2mmol)을 가하고, 밤새 교반하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 트리플루오로아세트산 4.0ml를 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 3.5mg을 수득하였다.
수득량: 3.5mg
실시예 47
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산의 합성
실시예 46에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 6.9mg
실시예 48
(2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산의 합성
실시예 46에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.8mg
실시예 49
3-[(4S)-4-아미노-4-(카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(카르바모일)부탄산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 1010mg(3.0mmol), 클로로포름산에틸 316㎕(3.3mmol), 트리에틸아민 460㎕(3.3mmol)를 테트라하이드로푸란 12.0ml에 현탁시키고, 농 암모니아 수용액 2.0ml를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사에 10% Pd/C 100mg, 메탄올 12.0m1를 가하고, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응후 촉매를 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물의 조 정제물을 수득하였다.
MS(ESI, m/z): 275 [M+H]+
(공정 2)
3-[(4S)-4-아미노-4-(카르바모일)부탄아미드]-벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 100mg(0.37mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 190mg(0.5mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 70mg(0.5mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 65mg(0.37mmol)을 염화메틸렌 2.0ml에 현탁시키고, 피리딘 0.5ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 3-[(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(카르바모일)부탄아미드]-벤젠-1-설폰산의 조 생성물을 수득하였다. 여기에 TFA 4.0ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 1.6mg을 수득하였다.
수득량: 1.6mg
실시예 50
3-[(4S)-4-아미노-4-(카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 49에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.1mg
실시예 51
5-[(4S)-4-아미노-4-(카르바모일)부탄아미드]-3-클로로-2-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 49에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-6-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.3mg
실시예 52
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(N'-프로피오닐카르보하이드라지드)부탄산 벤질 에스테르의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 674mg(2.0mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 420mg(2.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 336mg(2.2mmol), 프로피온산 하이드라지드 230mg(2.6mmol)을 염화메틸렌 5.0ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 557㎕(4.0mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 농축하고, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 정제물을 수득하였다.
수득량: 500mg
MS(ESI, m/z): 380 [M+H]+
(공정 2)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 500mg, 버제스 시약 182mg(0.76mmol)을 염화메틸렌 4.0ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 조정제하였다. 잔사에 10% Pd/C 50mg, 아세트산에틸 4.0ml를 가하고, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응후 촉매를 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물의 조 정제물을 수득하였다.
수득량: 270mg
MS(ESI, m/z): 300 [M+H]+
(공정 3)
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
공정 2에서 수득된 화합물 270mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 266mg(0.7mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 100mg(0.7mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 160mg(0.7mmol)을 염화메틸렌 4.0ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.3ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 3-[(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 조 생성물을 수득하였다. 여기에 TFA 4.0ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 9.0mg을 수득하였다.
수득량: 9.0mg
실시예 53
3-[(4S)-4-아미노-4-(N'-프로파노일하이드라진카르보닐)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 52의 공정 3에 있어서의 부생성물로서 수득하였다.
수득량: 12.8mg
실시예 54
3-[(4S)-4-아미노-4-(5-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 52의 공정 1에서 사용한 프로피온산 하이드라지드를, 부틸산 하이드라지드로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 12.0mg
실시예 55
3-[(4S)-4-아미노-4-[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 52의 공정 1에서 사용한 프로피온산 하이드라지드를, 이소부틸산 하이드라지드로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 11.8mg
실시예 56
3-[(4S)-4-아미노-4-(에틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(에틸카르바모일)부탄산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 337mg(1.0mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 191mg(1.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 152mg(1.0mmol), 트리에틸아민 0.5ml를 DMF 4.0ml에 현탁시키고, 33% 에틸아민 수용액 150㎕를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 10% 수산화나트륨 수용액 4.0ml에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
MS(ESI, m/z): 275 [M+H]+
(공정 2)
3-[(4S)-4-아미노-4-(에틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 220mg(0.8mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 300mg(0.8mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 110mg(0.8mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 180mg(0.8mmol)을 염화메틸렌 4.0ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.5ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 3-[(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(에틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 조 생성물 160mg을 수득하였다. 이 조 생성물 144mg을 TFA 4.0ml에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 5.8mg을 수득하였다.
수득량: 5.8mg
실시예 57
3-[(4S)-4-아미노-4-(부틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 56의 공정 1에서 사용한 에틸아민 수용액을, n-부틸아민으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 11.5mg
실시예 58
3-[(4S)-4-아미노-5-(모르폴린-4-일)-5-옥소펜탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 56의 공정 1에서 사용한 에틸아민 수용액을, 모르폴린으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 7.6mg
실시예 59
3-[(4S)-4-아미노-4-(사이클로헥실카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 56의 공정 1에서 사용한 에틸아민 수용액을, 사이클로헥실아민으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 3.9mg
실시예 60
3-[(4S)-4-아미노-4-(사이클로헵틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 56의 공정 1에서 사용한 에틸아민 수용액을, 사이클로헵틸아민으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 1.6mg
실시예 61
3-[(4S)-4-아미노-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 1.7g(5.0mmol), 디사이클로헥실카르보디이미드 1.03g(5.0mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 611mg(5.0mmol)을 염화메틸렌 20ml에 현탁시키고, 벤젠설폰아미드 866mg(5.0mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/1N 염산으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사에 10% Pd/C 100mg, 메탄올 20ml를 가하고, 상압 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하고, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
MS(ESI, m/z): 387 [M+H]+
(공정 2)
3-[(4S)-4-아미노-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 100mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 114mg(0.3mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 40mg(0.8mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 55mg(0.3mmol)을 염화메틸렌 1.0ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.1ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 3-[(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 TFA 4.0ml에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 14.1mg을 수득하였다.
수득량: 14.1mg
실시예 62
3-[(4S)-4-아미노-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 61의 공정 2에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 3.2mg
실시예 63
3-[(4S)-4-아미노-4-[(벤젠설포닐)카르바모일]부탄아미드]-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 61의 공정 2에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 31.4mg
실시예 64
3-[(4S)-4-아미노-4-(메틸카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸카르바모일)부탄산의 합성
Boc-Glu(OBzl)-OH 1010mg(3mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 600mg(3.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 460mg(3.1mmol)을 DMF 12ml에 현탁시키고, 40% 메틸아민 수용액 300㎕(2.0mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/물로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 메탄올 10ml에 용해시키고, 10% Pd/C 100mg을 가한 후, 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
MS(ESI, m/z): 261 [M+H]+
(공정 2)
3-[(4S)-4-아미노-4-(메틸카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 100mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 76mg(0.2mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 28mg(0.2mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 36mg(0.2mmol)을 염화메틸렌 1.0ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.1ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 3-[(4S)-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-4-(메틸카르바모일)부탄아미드]벤젠-1-설폰산의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 TFA 4.0ml에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 9.9mg을 수득하였다.
수득량: 9.9mg
실시예 65
3-[(4S)-4-아미노-4-(메틸카르바모일)부탄아미드]-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 64의 공정 2에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.1mg
실시예 66
3-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)벤젠-1-설폰산의 합성
(2S)-3-아미노-2-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 메틸에스테르 염산염 127mg(0.5mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 87mg(0.5mmol), N,N-카르보닐 디이미다졸 97mg(0.6mmol)에 염화메틸렌 1ml, 테트라하이드로푸란 1ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물의 보호체의 조 정제물을 수득하였다. 수득된 조 정제물에 염화메틸렌 1ml, 트리플루오로아세트산 1ml를 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A로 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 33.15mg
실시예 67
3-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 66에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 19.1mg
실시예 68
5-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)-3-클로로-2-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 66에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 11.84mg
실시예 69
3-({[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}아미노)-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 66에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 14.57mg
실시예 70
3-({[(2S)-2-아미노-2-(메틸카르바모일)에톡시]카르보닐}아미노)벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
N-[(1S)-2-하이드록시-1-(메틸카르바모일)에틸]카르바민산 t-부틸의 합성
Boc-Ser(OBzl)-OH 885mg(3.0mmol), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 600mg(3.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 460mg(3.1mmol)을 DMF 12ml에 용해시키고, 40% 메틸아민 수용액 300㎕를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/1N 염산으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 메탄올 12ml에 용해시키고, 10% Pd/C를 100mg 가하고, 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
MS(ESI, m/z): 219 [M+H]+
(공정 2)
3-({[(2S)-2-아미노-2-(메틸카르바모일)에톡시]카르보닐}아미노)벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 80mg(0.37mmol), 트리포스겐 40mg(0.1mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 60mg(0.35mmol)을 염화메틸렌 2.0ml에 현탁시키고, 피리딘 0.5ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 중간체를 수득하였다. 이 조 생성물을 트리플루오로아세트산 4.0ml에 용해하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 6.79mg을 수득하였다.
수득량: 6.79mg
실시예 71
3-({[(2S)-2-아미노-2-(메틸카르바모일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 70에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 26.3mg
실시예 72
3-({[(2S)-2-아미노-2-(메틸카르바모일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 70에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 0.8mg
실시예 73
3-({[(2S)-2-아미노-2-[(벤젠설포닐)카르바모일]에톡시]카르보닐}아미노)벤젠-1-설폰산의 합성
(공정 1)
N-[(1S)-1-[(벤젠설포닐)카르바모일]-2-하이드록시에틸]카르바민산 t-부틸의 합성
Boc-Ser(OBzl)-OH 885mg(3.0mmol), 디사이클로헥실카르보디이미드 620mg(3.0mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 370mg(3.0mmol)을 염화메틸렌 12ml에 용해시키고, 벤젠설폰아미드 470mg(3.0mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산에틸/1N 염산으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨을 가하고 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 메탄올 12ml에 용해시키고, 10% Pd/C를 100mg 가하고, 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다.
ESI(m/z): 345 [M+H]+
(공정 2)
3-({[(2S)-2-아미노-2-[(벤젠설포닐)카르바모일]에톡시]카르보닐}아미노)벤젠-1-설폰산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 80mg(0.23mmol), 트리포스겐 40mg(0.1mmol), 3-아미노벤젠 설폰산 40mg(0.23mmol)을 염화메틸렌 2.0ml에 현탁시키고, 피리딘 0.5ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 중간체를 수득하였다. 이 조 생성물을 트리플루오로아세트산 4.0ml에 용해하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 21.2mg을 수득하였다.
수득량: 21.2mg
실시예 74
3-({[(2S)-2-아미노-2-[(벤젠설포닐)카르바모일]에톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 73에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 8.36mg
실시예 75
3-({[(2S)-2-아미노-2-[(벤젠설포닐)카르바모일]에톡시]카르보닐}아미노)-5-클로로-4-메틸벤젠-1-설폰산의 합성
실시예 73에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤젠설폰산으로 치환하고, 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 8.8mg
실시예 76
(2S)-4-[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]-2-(디메틸아미노)부탄산의 합성
(공정 1)
(2S)-2-아미노-4-[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]부탄산의 합성
Boc-Glu-OtBu 101mg(0.33mmol), HATU 130mg(0.33mmol), HOAt 45mg(0.33mmol), 3-아미노-5-클로로-2-하이드록시벤젠설폰산 77mg(0.33mmol)을 DMF 2.0ml에 현탁시키고, 피리딘 0.5ml를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하고, 중간체를 수득하였다. 이 조 생성물을 TFA 2.0ml에 용해하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 90mg
ESI(m/z): 353, 355 [M+H]+
(공정 2)
(2S)-4-[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]-2-(디메틸아미노)부탄산의 합성
공정 1에서 수득된 화합물 35mg(0.1mmol), Pd/C 30mg을 37% 포름알데히드 수용액 1.0ml에 현탁시키고, 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과 제거한 후, 정제 공정 A를 사용하여 표제 화합물 11.2mg을 수득하였다.
수득량: 11.2mg
실시예 77
(2S)-2-아미노-3-{[(3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
(2S)-3-아미노-2-{[(t-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 t-부틸에스테르 염산염(Boc-DAP-OtBu·HCl) 100mg, N,N'-카르보닐 디이미다졸(CDl) 65mg을 아세토니트릴에 용해하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 3-아미노벤젠 설폰산 60mg을 가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 모아서 건조, 용매를 증류 제거하고, 보호된 표제 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물에 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 정제 공정 A에서 정제하고, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.93mg
실시예 78
(2S)-4-[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]-2-(메틸아미노)부탄산의 합성
3-[(4S)-4-아미노-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄아미드]-5-클로로-2-하이드록시벤젠-1-설폰산 75mg에 염화메틸렌 1ml, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 41mg, 트리에틸아민 50㎕를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출, 조제물을 100mg 수득하였다. 수득된 조제물에 탄산칼륨 23mg, DMF 1ml, 요오드화메틸 10.5㎕를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 아세토니트릴로 희석하고, 정제 공정 A로 조정제하였다. 수득된 조 정제물을 THF 1ml, 에탄올 0.5ml, 물 0.5ml에 용해하고, 수산화리튬 10mg을 가하였다. 반응 진행을 확인하면서 적절히 수산화나트륨을 가하고, 반응 종료후, 아세트산에틸을 2ml 가하고 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 가하고 동결 건조하였다. 수득된 동결 건조물을 DMF 1ml에 용해하고, 1-도데칸티올 45㎕, 28% 나트륨에톡사이드의 에탄올 용액 60㎕를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 또한 1-도데칸티올 45㎕, 28% 나트륨에톡사이드의 에탄올 용액 60㎕를 가하여 교반하고, 물, 아세토니트릴로 반응액을 희석한 후, 정제 공정 A를 사용하여 정제, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.4mg
실시예 79
(2S)-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}-2-(메틸아미노)프로판산의 합성
Boc-DAP-OtBu 염산염 100mg, CDI 60mg을 아세토니트릴 1ml에 용해하고, 5분 동안 교반하였다. 5-아미노-3-클로로-2-메틸벤젠설폰산 75mg을 가하고, 밤새 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 조제물을 수득하였다. 수득된 조제물을 디옥산 1.5ml 및 4N 염산을 함유하는 디옥산 용액 0.5ml를 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 조제물을 수득하였다. 수득된 조제물에 염화메틸렌 2ml를 첨가하고, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 52mg, 트리에틸아민 0.14ml를 가하였다. 2시간 동안 교반하고, 아세트산에틸로 추출하고, 조제물을 수득하였다. 수득된 조제물에 탄산칼륨 50mg, DMF 2ml, 요오드화메틸 0.1ml를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸로 추출, 용매를 증류 제거하고, 조제물을 수득하였다. 수득된 조제물에 트리플루오로아세트산을 3ml 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 동결 건조하였다. 수득된 동결 건조물에 DMF 1ml를 가하고, 1-도데칸티올 54㎕, 28% 나트륨에톡사이드 에탄올 용액 80㎕를 가하고, 실온에서 교반하였다. 물, 아세토니트릴로 희석하고, 정제 공정 A를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 18.4mg
실시예 80
(2S)-2-아미노-3-{[(4-메틸-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-메틸벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 6.86mg
실시예 81
(2S)-2-아미노-3-{[(4-메톡시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-메톡시벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 3.5mg
실시예 82
(2S)-2-아미노-3-{[(2-메톡시-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-메톡시벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 6.22mg
실시예 83
(2S)-2-아미노-3-{[(3-아세트아미드-2-하이드록시-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-(아세틸아미노)-5-아미노-4-하이드록시벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.81mg
실시예 84
(2S)-2-아미노-3-{[(2-하이드록시-3-니트로-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-하이드록시-5-니트로벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 6.1mg
실시예 85
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.66mg
실시예 86
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2,5-디클로로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-2,5-디클로로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 7.56mg
실시예 87
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-메틸벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-2-메틸벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 10.76mg
실시예 88
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-4-클로로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-클로로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.3mg
실시예 89
(2S)-2-아미노-3-{[(2,4-디메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2,4-디메틸벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 1mg
실시예 90
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-하이드록시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노살리실산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 10.5mg
실시예 91
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-4-메톡시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-메톡시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.72mg
실시예 92
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-5-니트로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-니트로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 3.5mg
실시예 93
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-4-메틸벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-메틸벤조산으로 치환하여 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 20.4mg
실시예 94
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-4-하이드록시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-하이드록시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 5.6mg
실시예 95
5-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-클로로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-클로로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 24.4mg
실시예 96
5-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-하이드록시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-하이드록시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.75mg
실시예 97
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-4-플루오로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-플루오로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 31.92mg
실시예 98
5-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-메톡시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-메톡시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 9.1mg
실시예 99
5-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-메틸벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-메틸벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 4.3mg
실시예 100
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-메톡시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-2-메톡시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.35mg
실시예 101
3-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-5-메톡시벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-5-메톡시벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.42mg
실시예 102
5-({[(2S)-2-아미노-2-카르복시에틸]카르바모일}아미노)-2-플루오로벤조산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2-플루오로벤조산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 16.73mg
실시예 103
(2S)-2-아미노-3-{[(3,4-디메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 5-아미노-2,3-디메틸벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 3.33mg
실시예 104
(2S)-2-아미노-3-{[(2-플루오로-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산의 합성
실시예 77에서 사용한 3-아미노벤젠 설폰산을, 3-아미노-4-플루오로벤젠설폰산으로 치환하고 같은 조작을 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
수득량: 2.54mg
[표 1]
Figure 112014116113013-pat00027
[표 2]
Figure 112014116113013-pat00028
[표 3]
Figure 112014116113013-pat00029
[표 4]
Figure 112014116113013-pat00030
[표 5]
Figure 112014116113013-pat00031
[표 6]
Figure 112014116113013-pat00032
[표 7]
Figure 112014116113013-pat00033
[표 8]
Figure 112014116113013-pat00034
[표 9]
Figure 112014116113013-pat00035
[표 10]
Figure 112014116113013-pat00036
[표 11]
Figure 112014116113013-pat00037
[표 12]
Figure 112014116113013-pat00038
[표 13]
Figure 112014116113013-pat00039
[표 14]
Figure 112014116113013-pat00040
[표 15]
Figure 112014116113013-pat00041
시험예 I CaSR 아고니스트 활성의 평가
(CaSR의 유전자의 조제)
CaSR의 유전자의 조제는, WO07/55393의 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 조제하였다. 수득된 재조합 플라스미드를 사용하여, 인간 CaSR 발현 플라스미드 hCaSR/pcDNA3.1을 작성하였다.
(CaSR 아고니스트 평가법)
293E 세포(EBNA1 발현 IIEK293 세포, ATCC No. CRL-10852)는, 250㎍/ml의 G418 존재하, 10%의 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM(1.0g/ml 글루코스 함유 둘베코 변형 이글 배지, 나카라이테스크)에서 배양하였다. 1.8×106세포/15ml로 직경 10cm 샤레에 뿌리고, C02 인큐베이터(5% C02, 37℃)에 24시간 동안 정치한 후, 형질감염 시약 Mirus Trans IT 293(다카라바이오)으로 인간 CaSR 발현 플라스미드 hCaSR/pcDNA3.1을 형질감염하였다. CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 정치한 후, 세포를 10% 소 태아 혈청 함유 DMEM에서 회수하고, 15,000세포/웰에서 폴리-D-리신 피복 384웰 플레이트(Falcon)에 파종하였다. C02 인큐베이터에서 24시간 동안 정치한 후, 배지를 제거하고, 분석 완충액(146mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgSO4, 1mg/ml 글루코스, 20mM HEPES(PH 7.2), 1.5mM CaCl2)에 용해한 Ca2 + 형광 지시약 칼슘 4 분석 키트(Molecular Devices)를 50㎕/웰 첨가하고, 37℃에서 1시간, 이어서 실온에서 30분 동안 정치하고 지시약을 받아 들이게 하였다. 상기 384웰 플레이트를 FLIPR(Molecular Devices)에 옮기고, 0.1% BSA 함유 분석 완충액에 용해한 화합물을 12.5㎕/웰 첨가하고, 3분간 형광 강도 변화를 측정하였다.
(EC50 산출법)
화합물 첨가 전후의 형광 강도의 최대값과 최소값의 차이(RFU(Max-Min))를 FLIPR의 자동 계산으로 구하였다. 화합물 최대 농도 첨가시의 RFU(Max-Min)을 100%, 화합물 대신에 동 농도의 DMSO를 첨가했을 때의 RFU(Max-Min)을 0%라고 정의한 활성율을 계산하고, 표 계산 소프트 XLfit로 커브피팅하고, 활성율 50%일 때의 화합물 농도인 EC50값을 구하였다. 결과를 표 16 및 17에 기재한다. 이들의 결과로부터, 본 발명 화합물은, 양호한 CaSR 아고니스트 활성을 가지고, CaSR 아고니스트제로서 유용할 것으로 생각된다.
[표 16]
Figure 112014116113013-pat00042
[표 17]
Figure 112014116113013-pat00043
시험예 II 래트를 사용한 정맥내 단회 투여에 의한 iPTH 저하 작용
(방법) 펜토바비탈 마취하에서 웅성 SD(IGS) 래트에 꼬리 정맥으로부터 단회 투여하고, 혈청 iPTH, 혈청 Ca의 농도 추이를 조사하였다. 채혈은, 투여 전, 투여 후 5분, 15분, 30분, 60분으로 하였다.
화합물 No.1(실시예 6에 기재된 화합물)은, 생리 식염액에 용해시켰다. 또한, 대조 물질인 시나칼세트는, PEG400:식염수 = 1:1 용액에 용해시켰다.
결과를 도 1, 도 2에 도시하였다. 표 1의 화합물 No.1은, 0.1mg/kg에서 시나칼세트와 거의 동등한 혈청 iPTH 및 혈청 Ca 저하 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은, iPTH 저하 작용을 가지고, 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 시사되었다.
시험예 III 비스테로이드성 항염증약(NSAID) 유발 소장염에 대한 효과
(방법) 비절식의 래트에 상기 화합물 NO.1 또는 화합물 NO.2(실시예 14에 기재된 화합물)(10mg/kg) 또는 화합물 NO.3(실시예 48에 기재된 화합물)(3, 10, 30mg/kg)을 경구 투여하였다. 30분 후에 록소프로펜(60mg/kg)을 경구 투여하고 24시간 동안 방치하였다. 부검 30분 전에 1%(w/w) 에반스블루 색소 1ml를 정맥내 투여하였다. 에테르 심마취하에 치사시킨 동물의 소장(십이지장으로부터 회장까지)을 적출한 후, 2% 포르말린 중에 10분간 침지함으로써 장막(漿膜)측에서부터 소장을 고정하고, 장간막(腸間膜)의 반대측에서부터 절개하여, 10배율의 해부 현미경하에서 소장 상해 면적(㎟)을 측정하였다. 통계 검정은 t검정 또는 던네트(Dunnett) 검정을 사용하여 p<0.05를 유의차 있음이라고 하였다.
결과를 도 3 및 도 4에 도시하였다. 화합물 NO.1은 유의적으로 상해 면적을 개선하였다. 또한, 화합물 NO.2 및 화합물 NO.3은 상해 면적을 개선하는 경향을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 소화성 궤양의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 나타났다.
시험예 IV 래트 대장 루프법을 사용한 수분 흡수 작용에 대한 CaSR 아고니스트의 영향
(방법) 펜토바비탈 마취하에서 웅성 SD(IGS) 래트의 복부로부터 맹장, 대장을 취출하고, 맹장 바로 아래에서 5cm를 결찰하고 대장 루프를 작성하였다. 루프 제작 직후에 PGE2(4㎍/ml/kg, SIGMA)를 복강내 투여하고, 30분 후에 제작한 루프 내로 2ml의 타이로드 용액(NaCl 136.9mM, KCl 2.7mM, CaCl2·2H2O 1.8mM, MgCl2·6H2O 1.04mM, NaH2PO4·2H2O 0.04mM, NaH2PO4·2H2O 0.04mM, 글루코스 5.55mM, NaHCO3 11.9mM)을 주입하였다. 1시간 후에 루프 중량, 루프 내의 액을 제외한 중량과 루프 면적을 측정함으로써, 루프 내에 잔존한 단위 면적당 액 중량을 산출하였다.
피검화합물로서, 상기 화합물 NO.1 내지 NO.3, 및 화합물 NO.4(실시예 47에 기재된 화합물)을 사용하고, 약품은, 타이로드 용액에 용해하였다.
단위 면적당 잔존 액량(g/㎠)=(루프 중량-액을 제거한 루프 중량)/루프의 면적.
수분 흡수는, 다음 식으로부터 수분 조절 작용(%)을 산출하여 평가하였다.
수분 조절 작용(%)=100-(약물에 의한 단위 면적당 잔존 액량-베이스의 단위 면적당 평균 잔존 액량)/(비히클의 단위 면적당 평균 잔존 액량-베이스의 단위 면적당 평균 잔존 액량)×100.
결과를 도 5 내지 도 8에 도시하였다. 화합물 NO.1, 화합물 NO.2, 화합물 NO.3 및 화합물 NO.4는 용량 의존적으로 수분 흡수를 촉진하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 설사의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 나타났다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 및 이의 의약은, 우수한 CaSR 아고니스트 작용을 나타내고, CaSR의 활성화에 의해 개선되는 질환, 특히, 부갑상선 기능 항진증, 설사 및 소화성 궤양 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 코쿠미를 부여하는 조미료로서도 사용할 수 있다.

Claims (5)

  1. (2S)-2-아미노-3-{[(5-클로로-2-하이드록시-3-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산, (2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모일]아미노}프로판산, (2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-2-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산 및 (2S)-2-아미노-3-{[(3-클로로-4-메틸-5-설포페닐)카르바모티오일]아미노}프로판산 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 설사, 소화관에 있어서의 궤양 또는 염증성 질환 및 부갑상선 기능 항진증으로부터 선택되는 칼슘 센싱 수용체의 활성화에 의해 개선되는 질환의 예방 또는 치료제인, 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료제인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 설사의 예방 또는 치료제인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 소화성 궤양의 예방 또는 치료제인, 약학 조성물.
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