BR112012021657B1 - Composto, agente farmacêutico, agente para conferir kokumi , e, tempero - Google Patents

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Masayuki Sugiki
Toru Okamatsu
Tetsuo Yano
Shinya Taniguchi
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Ea Pharma Co., Ltd.
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Abstract

composto, agentes farmacêutico, agonístico de casr, e agente para conferir kokumi, e, temperos. a composição divulgada que contém um composto representado pela fórmula geral (i) (referente à descrição para as definições dos símbolos usados na fórmula), ou um sal deste, tem excelentes efeitos agonísticos de casr e fornece produtos farmacêuticos, agentes agonistas de casr, agentes terapêuticos contra, por exemplo, doenças que são remediadas pela ativação de casr, temperos e agentes que transmitem sabor ao corpo.

Description

COMPOSTO, AGENTE FARMACÊUTICO, AGENTE PARA CONFERIR KOKUMI , E, TEMPERO CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a um derivado de alquilamina ou um sal deste e um agente farmacêutico que compreende o mesmo. Mais preferivelmente, a presente invenção diz respeito a um agente agonístico de CaSR, um agente profilático ou terapêutico para uma doença que pode ser melhorada através da ativação de CaSR, um agente profilático ou terapêutico para hiperparatiroidismo, diarreia e úlcera péptica e temperos e um agente para conferir kokumi, que tem um derivado de alquilamina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.
TÉCNICA FUNDAMENTAL
O receptor de cálcio, também chamado de receptor de sensação de cálcio (também aludido como “CaSR”), foi clonado a partir da tireoide bovina em 1993 como receptor de transmembrana sete ligado a proteína G (receptor ligado a proteína G; GPCR) que sente o cálcio extracelular (Ca2+) (Documento que Não de patente 1). O receptor de cálcio tem uma função de alterar a concentração intracelular de Ca2+ pela sensação extracelular de Ca2+, regulando deste modo a produção de hormônios ou os seus semelhantes envolvidos na regulagem metabólica de Ca2+, como tipificado pelo hormônio da paratireoide.
Recentemente, cinacalcet (CCT), um agonista do receptor de cálcio, foi descoberto ter uma ação de suprimir a secreção de hormônio da paratireoide pela ação no receptor de cálcio de paratireoide para realçar a sensibilidade do receptor de cálcio (Documento que Não de patente 2) e o mesmo foi comercializado como um medicamento terapêutico para o hipertireoidismo secundário de pacientes de diálise (Documento que Não de patente 3).
Além disso, o receptor de cálcio também foi descoberto serexpressado nos rins, cérebro, tireoide, ossos e tratos digestivos e assim considerado estar envolvido em várias doenças.
Como compostos tendo um efeito de ativação de CaSR, outro que não glutationa, por exemplo, derivados peptídicos de gama-glutamila (Documentos que não de patente 4 e 9), derivados de pirrolidina (Documento de Patente 1) e os seus semelhantes são conhecidos. Além disso, os agonistas de CaSR tais como um derivado peptídico de gama-glutamila foi relatada ser útil como um agente profilático ou terapêutico para diarreia (Documento de Patente 2), um agente profilático ou terapêutico para as doenças relacionadas com a secreção ácida tais como úlcera gástrica, úlcera duodenal e esofagite de refluxo (Documento de Patente 3), um agente terapêutico para a diabete ou obesidade (Documento de Patente 4) e outros como um imunoestimulador (Documento de Patente 5). Além disso, Documento de Patente 6 e Documento que Não de patente 9 que descreve aqueles compostos tendo atividade agonista de CaSR são também úteis como agente para conferir kokumi.
Estes compostos, entretanto, são estruturalmente diferentes dos derivados de alquilaminas da presente invenção.
Entretanto, um derivado de anilida de gama-glutamila, entre os derivados de alquilaminas, conhecido ser usado como um substrato para a atividade enzimática (Documento que Não de patente 5 e Documento de Patente 7) assim como para a sua aplicação como um agente antimicrobiano ou um agente antialérgico (Documento que Não de patente 6 e Documento de Patente 8) e sua aplicação como um agente analítico Documentos que não de patente 7 e 11). Além disso, um Derivado do ácido ureidopropanoico de L-2-amino-3-N’-substituído é conhecido para a sua aplicação como um intermediário sintético de um análogo de asparagina utilizado como um agente anticâncer (Documento que Não de patente 8). O derivado de alquilamina é conhecido como um inibidor de leucotrieno A4 para a aplicação contra doenças inflamatórias (Documento que Não de patente 10). O derivado de alquilamina é também conhecido para a sua aplicação como um agente anticâncer (Documento que Não de patente 12).
Os compostos mencionados acima, entretanto, não foram conhecidos para as suas aplicações como agentes farmacêuticos com um efeito agonístico de CaSR ou aplicações como temperos.
DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR Documento de Patentes
[Documento de Patente 1] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2006/123725
[Documento de Patente 2] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2008/139947
[Documento de Patente 3] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2009/119554
[Documento de Patente 4] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2009/107660
[Documento de Patente 5] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2009/128523
[Documento de Patente 6] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2007/055393
[Documento de Patente 7] Publicação de Pedido de Patente Internacional (panfleto) No. WO 2007/055393
[Documento de Patente 8] Pedido de Patente Não Examinado Japonês No. Heisei 06-172287
Documentos que não de patente
[Documento que Não de patente 1] Nature, 366: 575-580(1993)
[Documento que Não de patente 2] Current Opinion in Pharmacology, 2: 734-739 (2002)
[Documento que Não de patente 3] Ethical drug package insert (5a ed., revisada em janeiro de 2010) para tablete de “REBAGRA® de 25 mg/® tabela de REGPARA de 75 mg”
[Documento que Não de patente 4] Journal of Biological Chemistry, 281(13), 8864-70 (2006)
[Documento que Não de patente 5] Clinical Chemistry, 22,2051 (1976)
[Documento que Não de patente 6] Journal of Medicinal Chemistry, 8(3), 398-400 (1965)
[Documento que Não de patente 7] Analytica Chimica Acta, 519(2), 181-187 (2004)
[Documento que Não de patente 8] Journal of Medicinal Chemistry, 14(5), 465-466 (1971)
[Documento que Não de patente 9] Journal of Biological Chemistry, 285 (2), 1016-22 (2010)
[Documento que Não de patente 10] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 4863-4983 (2008)
[Documento que Não de patente 11] Revue Roumaine de Chimie, 39(12), 1435-41 (1994)
[Documento que Não de patente 12] J. Org. Chem., 23, 12571259 (1958)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema para ser Resolvido pela Invenção
Um agente farmacêutico que tenha um efeito agonístico de CaSR superior e que seja altamente seguro é desejado ser fornecido. Além disso, os temperos de alto desempenho que comunicam kokumi também são desejados ser fornecidos.
Meios para Resolver o Problema
Como um resultado de pesquisa para um agonista de CaSR, os presentes inventores descobriram que um derivado de alquilamina da presente invenção tem um efeito agonístico de CaSR superior e foi eficaz para vários modelos de doença, realizando deste modo a presente invenção.
Assim, a presente invenção é como segue.
[1]Um composto representado pela seguinte Fórmula (I) ou um sal deste:
Figure img0001
[em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1_6 substituído ou não substituído, alquenila C2_6 substituído ou não substituído ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, ou R1 e R2 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode incluir ainda um heteroátomo(s);
R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 substituído ou não substituído;
R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2_6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou halogênio;
X representa CRaRb, um átomo de oxigênio, NRc ou um átomo de enxofre (em que, Ra e Rb, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e Rc representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6);
Y representa C=O, SO, SO2, C=S ou C=NRd (em que Rd representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 e Rd e R6 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros);
R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou hidróxi;
G representa arila substituído por R7 ou heteroarila substituído por R7, onde o arila substituído por R7 ou o heteroarila substituído por R7 pode ser ainda substituído com um ou mais R8;
R7 representa sulfo, carboxila ou fosfono;
R8 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2_6 substituído ou não substituído, alquinila C2_6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, nitro, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, sulfo, carboxila, fosfono, alcóxi C1-3 carbonilamina ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir;
Q representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído;
Re e Rf, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila substituído ou não substituído, arilsulfonila substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, hidróxi ou alcóxi C1-6, ou alternativamente, Re e Rf ou Rh e Ri podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que podem ter ainda um heteroátomo(s);
Rg representa alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído, benzoíla substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído; e Rh representa alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, mercapto substituído ou não substituído, ou o seguinte grupo:
Figure img0002
(em que Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6 substituído ou não substituído; E1 representa acilóxi C1-6 substituído ou não substituído, alcóxi C1-6 carbonilóxi substituído ou não substituído, amina substituído ou não substituído, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila substituído ou não substituído, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído ou carbamoíla substituído ou não substituído; E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; e Z e E1 podem integralmente formar um anel),
contanto que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh].
[2]O composto de acordo com o [2] acima, representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal deste:
Figure img0003
[em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila
C2-6 substituído ou não substituído ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, ou R1 e R2 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode incluir ainda um heteroátomo(s);
R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 substituído ou não substituído;
R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou halogênio;
X representa CRaRb, um átomo de oxigênio, NRc ou um átomo de enxofre (em que, Ra e Rb, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e Rc representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6);
Y representa C=O, SO, SO2, C=S ou C=NRd (em que Rd representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 e Rd e R6 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros);
R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou hidróxi;
G representa arila substituído por R7 ou heteroarila substituído por R7, onde o arila substituído por R7 ou o heteroarila substituído por R7 pode ser ainda substituído com um ou mais R8;
R7 representa sulfo, carboxila ou fosfono;
R8 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, nitro, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, sulfo, carboxila,fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir;
Q representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído;
Re e Rf, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila substituído ou não substituído, arilsulfonila substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, hidróxi ou alcóxi C1-6, ou alternativamente, Re e Rf podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode ter ainda um heteroátomo(s);
Rg representa alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído, benzoíla substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, ou heteroarila substituído ou não substituído; e
Rh representa alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, mercapto substituído ou não substituído, ou o seguinte grupo:
Figure img0004
(em que Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6 substituído ou não substituído; E1 representa acilóxi C1-6 substituído ou não substituído, alcóxi C1-6 carbonilóxi substituído ou não substituído, amina substituído ou não substituído, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila substituído ou não substituído, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído ou carbamoíla substituído ou não substituído; E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; e Z e E1 podem integralmente formar um anel),
contanto que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh].
[3] Um agente farmacêutico que compreende o composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável de acordo com o [1] ou [2] acima como um ingrediente ativo.
[4]Um agente agonístico de CaSR que compreende um composto representado pela seguinte Fórmula (I0) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo:
Figure img0005
[em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, ou R1 e R2 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode incluir ainda um heteroátomo(s);
R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 substituído ou não substituído;
R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou halogênio;
X representa CRaRb, um átomo de oxigênio, NRc ou um átomo de enxofre (em que, Ra e Rb, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e Rc representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6);
Y representa C=O, SO, SO2, C=S ou C=NRd (em que Rd representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 e Rd e R6 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros);
R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou hidróxi;
G0 representa arila que é não substituído ou substituído com um ou mais R70 ou heteroarila que é não substituído ou substituído com um ou mais R70, onde o R70-arila substituído ou o R70-heteroarila substituído pode ser ainda substituído;
R70 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, nitro, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, sulfo, carboxila, fosfono, alcóxi C1-3 carbonilamina ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R70 existir;
Q representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído;
Re e Rf, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila substituído ou não substituído, arilsulfonila substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, hidróxi ou alcóxi C1-6, ou alternativamente, Re e Rf podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que podem ter ainda um heteroátomo(s);
Rg representa alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído, benzoíla substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, ou heteroarila substituído ou não substituído; e
Rh representa alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, mercapto substituído ou não substituído, ou o seguinte grupo:
Figure img0006
(em que Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6 substituído ou não substituído; E1 representa acilóxi C1-6 substituído ou não substituído, alcóxi C1-6 carbonilóxi substituído ou não substituído, amina substituído ou não substituído, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila substituído ou não substituído, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído ou carbamoíla substituído ou não substituído; E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; e Z e E1 podem integralmente formar um anel),
contanto que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, então, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh].
[5]O agente agonístico de CaSR de acordo com o [4] acima, que compreende um composto representado pela seguinte Fórmula (I0) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo:
Figure img0007
[em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, ou R1 e R2 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode incluir ainda um heteroátomo(s);
R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 substituído ou não substituído;
R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou halogênio;
X representa CRaRb, um átomo de oxigênio, NRc ou um átomo de enxofre (em que, Ra e Rb, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e Rc representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6);
Y representa C=O, SO, SO2, C=S ou C=NRd (em que Rd representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6, Rd e R6 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros);
R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou hidróxi;
G0 representa arila não substituído ou substituído com um ou mais R70 ou heteroarila não substituído ou substituído com um ou mais R70, onde o R70-arila substituído ou o R70-heteroarila substituído pode ser ainda substituído;
R70 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, nitro, amina, mono-alquila C1-6 amina, di-alquila C1-6 amina, sulfo, carboxila, fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R70 existir;
Q representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído;
Re e Rf, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila substituído ou não substituído, arilsulfonila substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, hidróxi ou alcóxi C1-6, ou alternativamente, Re e Rf podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode ter ainda um heteroátomo(s);
Rg representa alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído, benzoíla substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, ou heteroarila substituído ou não substituído; e
Rh representa alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, mercapto substituído ou não substituído, ou o seguinte grupo:
Figure img0008
(em que Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6 substituído ou não substituído; E1 representa acilóxi C1-6 substituído ou não substituído, alcóxi C1-6 carbonilóxi substituído ou não substituído, amina substituído ou não substituído, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila substituído ou não substituído, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído ou carbamoíla substituído ou não substituído; E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; e Z e E1 podem integralmente formar um anel),
contanto que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, então, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh].
[5-2] O agente agonístico de CaSR de acordo com cada um de [4] e [5] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para hiperparatiroidismo.
[5-3] O agente agonístico de CaSR de acordo com cada um de [4] e [5] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para diarreia.
[5-4] O agente agonístico de CaSR de acordo com cada um de [4] e [5] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para a úlcera péptica.
[5-5] O agente agonístico de CaSR de acordo com cada um de [4] e [5] acima, que é um agente para conferir kokumi.
[6]O agente farmacêutico de acordo com o [3] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR.
[7]O agente farmacêutico de acordo com o [3] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para hiperparatiroidismo.
[8]O agente farmacêutico de acordo com o [3] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para diarreia.
[9]O agente farmacêutico de acordo com o [3] acima, que é um agente profilático ou terapêutico para a úlcera péptica.
[10]Temperos que compreendem o composto ou um sal comestível deste de acordo com o [1] ou [2] acima como um ingrediente ativo.
[11]Um agente para conferir kokumi que compreende o composto ou um sal comestível deste de acordo com cada um de [1] e [2] acima como um ingrediente ativo.
EFEITO DA INVENÇÃO
Um derivado de alquilamina da presente invenção tem um efeito agonístico de CaSR superior e útil, por exemplo, como um agente profilático ou terapêutico para uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR, em particular, como um agente profilático ou terapêutico para hiperparatiroidismo, diarreia ou úlcera péptica e como temperos ou um agente para conferir kokumi.
EFEITO DA INVENÇÃO
[Figura 1] Um gráfico que compara os efeitos do Composto No. 1 e cinacalcet com respeito à concentração de iPTH sérica.
[Figura 2] Um gráfico que compara os efeitos do Composto No. 1 e cinacalcet com respeito à concentração de Ca sérica.
[Figura 3] Um gráfico que mostra os efeitos dos Compostos Nos. 1 e 2 sobre a inflamação do intestino delgado induzido por NSIAD. (*P < 0,05).
[Figura 4] Um gráfico que mostra o efeito do Composto No. 3 sob a inflamação do intestino delgado induzido por NSAID.
[Figura 5] Um gráfico que mostra o efeito do Composto No. 1 com respeito à ação de absorção de água usando uma técnica de alça colônica.
[Figura 6] Um gráfico que mostra o efeito do Composto No. 2 com respeito à ação de absorção de água usando uma técnica de alça colônica.
[Figura 7] Um gráfico que mostra o efeito do Composto No. 3 com respeito à ação de absorção de água usando uma técnica de alça colônica.
[Figura 8] Um gráfico que mostra o efeito do Composto No. 4 com respeito à ação de absorção de água usando uma técnica de alça colônica.
FORMAS DE REALIZAÇÃO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A seguir, as definições dos grupos dos compostos representados pelas Fórmulas (I) e (I0) serão descritos.
Aqui, “alquila C1-6” é um grupo monovalente derivado pela remoção de qualquer átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 carbonos. Os exemplos específicos incluem metila, etila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2,3-dimetilpropila e hexila. Preferivelmente, o mesmo é alquila C1-3.
“Alquenila C2-6” é um grupo monovalente com pelo menos uma ligação dupla (dois átomos de carbono SP2 monovalentes) entre os grupos hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 carbonos. Os exemplos específicos de alquenila C2-6 incluem vinila, alila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila (incluindo cis e trans), 3-butenila, pentenila e hexenila. Preferivelmente, o mesmo é alquenila C2-3.
“alquinila C2-6” é um grupo monovalente com pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono SP adjacentes) entre os grupos hidrocarbonetos alifáticos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 carbonos. Os exemplos específicos incluem etinila, 1-propinila, propargila e 3-butinila. Preferivelmente, o mesmo pode ser alquinila C2-3.
“Halogênio” refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e os seus semelhantes.
“Arila” refere-se a um grupo do anel de hidrocarboneto aromático tal como fenila e naftila. Preferivelmente, o mesmo é.
“Heteroarila” refere-se a um grupo de anel hetero aromático de 5 a 10 membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados de N, S e O. Os exemplos específicos do anel hetero aromático incluem piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno e pirrol. Preferivelmente, o mesmo é piridina, imidazol, tiofeno, oxadiazol ou indol. o mesmo é preferivelmente um anel hetero aromático de 5 a 6 membros e particularmente piridina ou pirimidina.
“Alcóxi C1-6” refere-se a alquila C1-6-O-. Especificamente, os exemplos incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, 2-metil-1-butilóxi, 3-metil-1-butilóxi, 2-metil-2-butilóxi, 3-metil-2-butilóxi, 2,2-dimetil-1-propilóxi, 1-hexilóxi, 2-hexilóxi e 3-hexilóxi. Preferivelmente, o mesmo é alcóxi C1-3.
Os exemplos de “cicloalquila C3-8” incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Preferivelmente, o mesmo é ciclo-alquila C5-7.
“Mono-alquila C1-6 amina” é um grupo amina que tem um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio substituído com o alquila C1-6 descrito acima e refere-se ao alquila C1-6-NH-. Os exemplos específicos incluem metilamina e etilamino. Preferivelmente, o mesmo é mono-alquila C1-3 amina.
“Di-alquila C1-6 amina” é um grupo amina onde cada um dos dois átomos de hidrogênio no átomo de nitrogênio é substituído com o alquila C1-6 descrito acima e refere-se a (alquila C1-6)2N-. Os grupos alquila C1-6 podem ser idênticos ou diferentes um do outro. Os exemplos específicos incluem dimetilamina e dietilamino. Preferivelmente, o mesmo é di-alquila C1_3 amina.
“Alcóxi C1-3 carbonilamino” refere-se a um grupo representado por alquila C1-3 -C(O)-NH-. Os exemplos de alcóxi C1-3 carbonilamina incluem grupos tais como acetilamina e propionilamino. Preferivelmente, o mesmo é acetilamino.
“Mono-alquila C1-6 fosfono” é um grupo fosfono onde um átomo de hidrogênio no grupo hidroxila é substituído com o alquila C1-8 descrito acima refere-se a -PO3H (alquila C1-6). Os exemplos específicos incluem metilfosfono e etilfosfono. Preferivelmente, o mesmo é mono-alquila C1-3 fosfono.
“Alquila C1-6 sulfonila” refere-se a um grupo representado por alquila C1-6-S(O)2- e os exemplos específicos incluem metilsulfonila e etilsulfonila. Preferivelmente, o mesmo é alquila C1-3 sulfonila.
“Arilsulfonila” refere-se a um grupo representado por aril-S(O)2- e um exemplo específico inclui fenilsulfonila.
“Alquila C1-6 carbonila” refere-se a um grupo representado por alquila C1-6-C(O)- e os exemplos específicos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Preferivelmente, o mesmo é alquila C1-3 carbonila.
“Alcóxi C1-6 carbonilóxi” refere-se a um grupo representado por alquila C1-6-O-C(O)-O- e os exemplos incluem metoxicarbonilóxi e etoxicarbonilóxi. Preferivelmente, o mesmo é alcóxi C1-3 carbonilóxi.
Um “grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6” refere-se a um grupo bivalente derivado pela remoção de quaisquer dois átomos de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 6 carbonos e que podem conter de uma a várias ligações duplas ou triplas. Os exemplos específicos incluem metileno, etano-1,1-diila, vinileno, etinileno e propargila.
“Acilóxi C1-6” refere-se a um grupo representado por alquila C1_6-C(O)-O-, cicloalquila C3-6 -C(O)-O- ou arila-C(O)-O-. Os exemplos de acilóxi C1-6 incluem grupos tais como acetilóxi, propionilóxi, cicloexilcarbonilóxi e benzoilóxi. O mesmo é preferivelmente alquila C1-6-C(O)-O- e mais preferivelmente alquila Ci-3-C(O)-O-.
“Alcóxi C1-6 carbonila” refere-se a um grupo representado por alquila C1-6 -O-C(O)- e os exemplos incluem metoxicarbonila e etóxi-carbonila. Preferivelmente, o mesmo é alcóxi C1-3 carbonila.
“Anel hetero de 5 ou 6 membros que pode conter ainda um heteroátomo(s)”, integralmente formado com R1 e R2 ou Re e Rf, refere-se a um anel hetero saturado ou não saturado de 5 ou 6 membros que pode ter ainda, outro que não o átomo de nitrogênio ligado por R1 e R2 ou Re e Rf, de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre como átomos constituintes do anel
Os exemplos do grupo de anel hetero saturado de 5 ou 6 membros incluem pirrolidino-1-ila, pirazolidino-1-ila, imidazolidino-1-ila, piperidino-1-ila, piperazino-1-ila, morfolino-4-ila e tiomorfolino-4-ila.
Os exemplos do grupo de anel hetero não saturado de 5 ou 6 membros incluem pirrol-1-ila, 2-pirrolino-1-ila, 3-pirrolino-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, 2-pirazolino-1-ila, 3-pirazolino-1-ila, 2-imidazolino-1-ila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, tetrazol-1-ila, 1,4-oxazino-4-ila e 1,4-tiazino-1-ila.
Um “anel hetero de 5 ou 6 membros” integralmente formado com Rd e R6 refere-se a um anel hetero saturado ou não saturado de 5 ou 6 membros que inclui a ligação de N=C-N por Rd e R6 como uma parte do anel e pode conter ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre como átomos constituintes do anel. Os exemplos específicos incluem 2-imidazolidina, imidazol, triazol, tetrazol, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 1,4-diidro-pirimidina, 1,6-diidropirimidina e 2H-1,2,4-oxadiazina.
A frase “que pode ser substituída ainda” usada para G0 significa que a substituição, por exemplo, com um tal substituinte como ciano, mercapto substituído ou não substituído, alquila C1-6 -C(O)-, alquila C1-6 -C(O)-O-, cicloalquila C3-6, alquila C1-6 -O-C(O)-alquileno C1-6-O-, arila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído-O-, arila substituído ou não substituído-C(O)-, -O-alquileno C1-6-O-, arila substituído ou não substituído alquenila C1-6 pode ocorrer em uma posição que pode ter um substituinte(s) outro que não R70.
Aqui, alquileno C1-6 refere-se a um grupo bivalente do alquila C1-6 descrito acima.
Quando Rh em CO-Rh de Q é representado pela Fórmula (IIa), o “anel” integralmente formado com Z e E1 refere-se a um anel de 5 ou 6 membros saturado ou não saturado que contém Z-E1 como uma parte do anel, que pode ter ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre como átomos constituintes do anel que pode condensar ainda com um anel de benzeno. Preferivelmente, o mesmo é um anel de 5 ou 6 membros saturado ou não saturado que pode ter de 1 a 3 átomos de oxigênio como átomos constituintes do anel.
Os exemplos específicos de Rh onde o anel é integralmente formado com Z e E1 incluem os seguintes grupos.
Figure img0009
Aqui, o grupo representado pelo CO-Rh descrito acima também pode representar um grupo carboxila que foi submetido à medicação de pró-medicamento de modo que o mesmo seja convertido em um grupo carboxila in vivo como descrito, por exemplo, in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), “Molecular Design”, Iyakuhin No Kaihatsu (Desenvolvimento de Produto Farmacêutico) vol. 7, p. 163-198 (Hirokawa Shoten Co., 1990), ou Saisin Soyaku Kagaku (The Practice of Medicinal Chemistry) vol. 2, p. 271298 (Technomics, 1999).
Os exemplos de substituintes para alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alquila C1-6 carbonila, mercapto, carbamoíla, amina, alcóxi C1-6 carbonila, o grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6, alcóxi C1-6 carbonilóxi ou acilóxi C1-6 incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de flúor), hidróxi, ciano, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), halogênio alquila C1-6 (por exemplo, trifluorometila), carbamoíla não substituída ou mono ou di-substituída com alquila C1-6, arila não substituída ou substituída com 1 a 3 halogênios, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou os seus semelhantes e heteroarila não substituída ou substituída com 1 a 3 halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou os seus semelhantes. Preferivelmente, o mesmo é ciano, carbamoíla não substituída ou mono ou di-substituída com alquila C1-6, arila não substituída ou substituída com 1 a 3 halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou os seus semelhantes, ou heteroarila não substituída ou substituída com 1 a 3 halogênios, alquila C1-6, alcóxi C1-6 ou os seus semelhantes. Os grupos mencionados acima podem ser substituídos em 1 a 3 com qualquer substituinte selecionado destes substituintes em posições que podem ter um substituinte(s). Quando eles são substituições múltiplas, os substituintes podem ser diferentes um do outro.
Os exemplos dos substituintes para o anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros, arila substituído ou não substituído, heteroarila ou arilsulfonila ou benzoíla incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de flúor), hidróxi, ciano, alquila C1-6 (por exemplo, metila ou benzila) que podem ser substituídos com arila (por exemplo, fenila), alcóxi C1-6 (por exemplo, óxi), halogênio alquila C1-6 (por exemplo, trifluorometila), carbamoíla que é opcionalmente mono- ou di-substuído com alquila C1-6 e heteroarila que pode ser substituído com halogênio ou alquila C1-6. Preferível os exemplos incluem alquila C1-6 que podem ser substituídos com arila (por exemplo, fenila) e heteroarila que pode ser substituído com halogênio ou alquila C1-6. Os grupos descritos acima podem ser substituídos em 1 a 3 com qualquer substituinte selecionado destes substituintes em posições que podem ter um substituinte(s). Quando eles são substituições múltiplas, os substituintes podem ser diferentes um do outro
Outros que não os substituintes enumerados acima como substituintes para o anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros, o substituinte para cicloalquila C3-6 substituído ou não substituído também inclui oxo.
R1 e R2 são preferivelmente um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R4 e R5 são preferivelmente, um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
X é preferivelmente CH2, um átomo de oxigênio, NH ou um átomo de enxofre e mais preferivelmente NH ou um átomo de enxofre. De modo particularmente preferível, o mesmo é NH.
Y é preferivelmente C=O, SO, SO2 ou C=S e mais preferivelmente, C=O ou C=S.
R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, hidróxi ou alquila C1-6 e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
G é preferivelmente arila substituído por R7 ou heteroarila substituído por R7 e pode ser ainda substituído com um a três R8. Mais preferivelmente, o mesmo é fenila substituído por R7 ou piridila substituído por R7 pode ser ainda substituído com um a dois R8.
No caso G é fenila substituído por R7 onde R7 é sulfo, a posição de substituição de R7 é preferivelmente a posição 3 no grupo fenila (em que o carbono do grupo fenila que se liga ao nitrogênio na Fórmula Geral (I) é a posição 1). Mais especificamente, G é preferivelmente 5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenila, 3-cloro-2-metil-5-sulfo-fenila ou 3-cloro-4-metil-5-sulfofenila.
G0 preferivelmente representa arila não substituído ou substituído com um a cinco R70 ou heteroarila não substituído ou substituído com um a cinco R70 e mais preferivelmente arila não substituído ou substituído com um a três R70 ou heteroarila não substituído ou substituído com um a três R70 e mais preferivelmente fenila não substituído ou substituído com um a três R70 ou piridila não substituído ou substituído com um a três R70.
No caso G0 é fenila substituído por R70 e um de R70 é sulfo, a posição de substituição de R70 é preferivelmente a posição 3 no grupo fenila (em que o carbono no grupo fenila que liga com nitrogênio na Fórmula Geral (I0) é a posição 1).
R70 é preferivelmente alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6, nitro, amina, mono-alquila C1-6 amina, dialquila C1-6 amina ou mono-alquila C1-6 fosfono, mais preferivelmente alquila C1-6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6, nitro, sulfo, carboxila ou fosfono e mais preferivelmente, alquila C1-6, halogênio, hidróxi ou sulfo.
R8 é preferivelmente alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6, nitro, amina, mono-alquila C1-6 amina, dialquila C1-6 amina, sulfo, carboxila, fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, mais preferivelmente alquila C1-6, halogênio, hidróxi, nitro ou sulfo e mais preferivelmente alquila C1-6, halogênio ou hidróxi.
Q é preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila ou heteroarila substituído, mais preferivelmente alquila C1-6 não substituído ou substituído com ciano, carbamoíla ou arila, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila ou heteroarila substituído com alquila C1-6, alquila C1-6 substituído por arila, alquila C1-6, arila ou heteroarila substituídos por halogênio e mais preferivelmente carboxila.
No caso Q é um grupo carboxila, R3 é um átomo de hidrogênio e X é CRaRb, um átomo de oxigênio ou NRc, então, a estrutura estérica dos átomos de carbono ligados com Q e R3 preferivelmente adota configuração S. Além disso, no caso Q é um grupo carboxila, R3 é um átomo de hidrogênio e X é um átomo de enxofre, então, a estrutura estérica dos átomos de carbono ligados com Q e R3 preferivelmente adota configuração R.
Re e Rf são preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila, arilsulfonila, cicloalquila C3-6, hidróxi ou alcóxi C1-6, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 não substituído ou substituído (com arila substituído por heteroarila, halogênio ou alcóxi C1-6), alquila C1-6 sulfonila, arilsulfonila, hidróxi ou alcóxi C1-6 e mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 não substituído ou substituído (com heteroarila ou arila), alquila C1-6 sulfonila ou hidróxi.
Rg é preferivelmente alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído e mais preferivelmente alquila C1-6 carbonila não substituído ou substituído (com arila).
Rh é preferivelmente alcóxi C1-6, mercapto, ou o seguinte grupo:
Figure img0010
(em que, Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6, E1 representa acilóxi C1-6, alcóxi C1-6 carbonilóxi, amina, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 ou carbamoíla, E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, Z e E1 podem integralmente formar o seguinte grupo:
Figure img0011
Entre os compostos de acordo com o [1] acima, o composto (I) da presente invenção é preferivelmente um composto representado como segue, ou um sal deste:
R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído ou alquinila C2_6 substituído ou não substituído;
R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio;
X representa CH2, um átomo de oxigênio, NH ou um átomo de enxofre;
Y representa C=O, SO, SO2 ou C=S;
G representa arila substituído por R7 ou heteroarila substituídopor R7, onde o arila substituído por R7 ou o heteroarila substituído por R7 podem ser ainda substituídos com um a cinco R8;
R8 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, amina, mono-alquila C1-6 amina, di-alquila C1-6 amina, sulfo, carboxila, fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir; e
Q é alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído.
Além disso, entre os compostos de acordo com o [1] acima, o composto (I) da presente invenção é mais preferivelmente um composto representado como segue, ou um sal deste: R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são átomos de hidrogênio;
X é NH ou um átomo de enxofre;
Y é C=O ou C=S;
Q é carboxila ou C1-6 alcoxicarbonila;
G representa arila substituído por R7 ou heteroarila substituído por R7, onde o arila substituído por R7 ou o heteroarila substituído por R7 podem ser ainda substituídos com um a cinco R8;
R7 é sulfo;
R8 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, ou alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, amina, mono-alquila C1-6 amina, di-alquila C1-6 amina, sulfo, carboxila, fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir.
Entretanto, um composto representado pela Fórmula Geral (I)em que quando R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são átomos de hidrogênio, X é metileno, Y é C=O e G é piridila substituída por carboxila, Q não é metoxicarbonila é preferível como um composto da presente invenção.
Um composto preferivelmente particular é um composto selecionado dos abaixo ou um sal destes:
Ácido (2R)-2-amina-3-{ [(3-sulfofenil)carbamoil]sulfanil}-propiônico;
Ácido (2S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoil]amino }propiônico;
Ácido (2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino }propiônico;
Ácido(2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino }propiônico;
Ácido (2S)-2-amino-3-{ [(3-sulfofenil)carbamotioil]amino}-propiônico;
Ácido (2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)-carbamotioil]amino }propiônico;
Ácido(2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)-carbamotioil]amino }propiônico;
Ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamido]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico;
Ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamido]-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico; e
Ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]amino}-propiônico.
A seguir, um método para produzir composto (I) será descrito. Um composto representado pela Fórmula Geral (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método.
Na seguinte fórmula de reação, R1-R6, Ra, Rb, Rc, X, Y, G e Q são os mesmos grupos como aqueles na definição para a Fórmula descrita acima (I). Além disso, na Fórmula (2), M representa um grupo funcional que se liga ao XH ou um composto representado pela Fórmula (3) para formar X-Y.
Figure img0012
Por exemplo, quando X-Y da Fórmula (I) representa grupo -CRaRb-CO- na Fórmula de Reação (A), o composto pode ser produzido como segue.
Um ácido carboxílico derivado (2a) e um derivado de amina (3) dissolvidos ou colocados em suspensão em um solvente apropriado e misturado com um agente de condensação tal como dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridreto 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida de (EDCI) ou N,N-carbonil diimidazol (CDI) na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou piridina, enquanto o sistema de reação pode ser esfriado, aquecido ou os seus semelhantes como apropriado para produzir (I-a). Na condensação, um adjuvante, um catalisador ou os seus semelhantes que ajustam a reação, tais como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt) podem ser adicionados. O grupo de proteção pode ser removido como apropriado para produzir um derivado de amida representado pela Fórmula Geral (I-a).
(Fórmula de Reação B)
Figure img0013
Alternativamente, um haleto de ácido carboxílico (2a’) e um derivado de amina (3) são misturados em um solvente apropriado e um catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina é usado na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina, sob esfriamento, o aquecimento ou os seus semelhantes podem ser realizados como apropriado para produzir um derivado de amida (I-a). Aqui, Hal na Fórmula de Reação B2 representa um átomo de halogênio.
Figure img0014
Além disso, quando X-Y da Fórmula (I) representa o grupo -O-CO- na Fórmula de Reação A, o composto pode ser produzido como segue. Um derivado de álcool (2b) e um derivado de amina (3) dissolvidos ou colocados em suspensão em um solvente apropriado e misturado com um agente de condensação tal como CDI, fosgênio, trifosgênio ou os seus semelhantes na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou piridina, enquanto o sistema de reação pode ser esfriado, aquecido ou os seus semelhantes como apropriado para produzir um derivado de carbamato (I-b).
(Fórmula de Reação C)
Figure img0015
Além disso, um agente de tiocarbonilação tal como 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiazifosfetano-2,4-dussulfeto (Reagente de Lawesson) pode ser reagido com (I-b) em um solvente apropriado com ou sem o aquecimento para produzir um Derivado de tiocarbamato O-substituído (I-b’).
Figure img0016
Além disso, no caso X-Y da Fórmula (I) na Fórmula de Reação A representa grupo -NRc-CO-, o composto pode ser produzido, por exemplo, como segue. A amina de um derivado de alquilamina representado por (2c) ou um sal deste e o derivado de amina de (3) dissolvidos ou colocados em suspensão em um solvente apropriado e misturado com um agente de condensação tal como CDI, fosgênio ou trifosgênio ou uma fonte de carbonila tal como dimetil carbonato na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou piridina, enquanto o sistema de reação pode ser esfriado ou aquecido como apropriado para produzir um derivado de ureia (I-c).
Figure img0017
Alternativamente, como mostrado na Fórmula de Reação D2, um método que usa o rearranjo de Lossen pode ser utilizado como descrito na Org. Lett., vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625 enquanto usa um derivado de ácido hidroxâmico (4) e um derivado de amina (3) para produzir um derivado de ureia (I-c’).
Figure img0018
Alternativamente, o composto também pode ser produzido por um método em que um derivado de carbamato (3 a) é produzido e depois substituído com um derivado de amina (2c).
Figure img0019
Alternativamente, no caso X-Y da Fórmula (I) representa grupo -S-CO- na Fórmula de Reação A, o composto pode ser produzido como segue. Um derivado de tiol (2d) e um derivado de amina de (3) dissolvidos ou colocados em suspensão em um solvente apropriado e misturado com um agente de condensação tal como CDI, fosgênio ou trifosgênio ou uma fonte de carbonila tal como dimetil carbonato na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou piridina, enquanto o sistema de reação pode ser esfriado ou aquecido como apropriado para produzir um derivado de tiocarbamato substituído por S (I-d).
Figure img0020
No caso X-Y da Fórmula (I) representa o grupo N-C(=S)- na Fórmula de Reação A, o composto pode ser produzido, por exemplo, como segue. Especificamente, um derivado de amina representado por (3b) dissolvido ou colocado em suspensão em um solvente apropriado e misturado, por exemplo, com tiofosgênio, dissulfato de carbono ou os seus semelhantes na presença de uma base tal como carbonato de sódio, trietilamina ou etóxido de sódio para gerar isotiocianato (5) como um intermediário. O isotiocianato (5) também pode ser um produto comercialmente disponível. O isotiocianato, isolado ou não isolado, é dissolvido em um solvente apropriado e misturado com amina (2c) dos derivados de alquilamina na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, piridina ou carbonato de sódio sob esfriamento ou o aquecimento como apropriado para produzir um derivado de tioureia (I-e).
Figure img0021
O derivado de amina (3) pode ser um composto comercialmente disponível ou pode ser produzido como segue.
Por exemplo, o seguinte derivado (4) pode ser usado, por exemplo, com gás de hidrogênio como um redutor para realizar a reação de hidrogenação na presença de um catalisador, ou usado para realizar a reação da redução geral, por exemplo, através da reação com cloreto de estanho para produzir (3b).
Figure img0022
Além disso, (3c) pode ser produzido pela seleção de um redutor apropriado na redução como descrito no Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (19721999), 1998 , #3, p. 509-520.
Figure img0023
Os exemplos do substituinte R7 no G incluem uma reação na qual o haleto aromático (7) é reagido com uma base forte tal como n-butillítio para realizar a troca de lítio-halogênio para reação com gelo seco introduzir um grupo carboxila e uma reação na qual o haleto aromático (7) é reagido com um metal de transição tal como paládio para reação com gás de monóxido de carbono. Similarmente, um substituto de éster de fosfato pode ser produzido, por exemplo, por um método descrito na Síntese, 1981, #1 p. 56-57 na qual o haleto aromático é reagido com um catalisador de metal de transição tal como paládio para reação com éster de fosfito, ou um derivado do ácido sulfônico é produzido pela reação do ácido sulfúrico fumegante com composto aromático (8) como mostrado na Fórmula de Reação J. Aqui, na reação da formula I, Hal, ETINILENO e Prot representam um átomo de halogênio ou um átomo de pseudo-halogênio, um átomo de nitrogênio protegido ou um grupo que possa mudar em um átomo de nitrogênio e um grupo de proteção ou um átomo de hidrogênio, respectivamente.
Figure img0024
(Fórmula de Reação J)
Figure img0025
Os heteroarila podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com o método descrito na Chemical reactivity of aromatic hetero ring compound and ring synthesis (Sakamoto et al., Kodansha Scientific). Por exemplo, o seguinte hetereoarila pode ser sintetizado tratando-se de um derivado de diacilidrazina com um agente de desidratação apropriada.
Figure img0026
Um solvente usado para a reação de cada uma das etapas descritas acima não é particularmente limitado contanto que o mesmo não interfira com a reação e dissolva pelo menos uma parte do material de partida, exemplos sendo:
Hidrocarbonetos alifáticos: hexano, cicloexano, éter de petróleo;
Hidrocarbonetos aromáticos: benzeno, tolueno, xileno;
Amidas: dimetilformamida, N-metil-2-pirolidona, dimetil-acetamida;
Aminas:trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina;
Alcoóis: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol;
Éteres: éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, dimetoxietano;
Cetonas: acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,cicloexanona;
Ésteres: acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila;
Ácidos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico;
Sulfóxidos: sulfóxido de dimetila, sulfolano;
Nitrilas: acetonitrila, propionitrila;
Hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno;
Outros: água; e
suas misturas.
Em cada uma das etapas descritas acima, pode ser preferível introduzir um grupo de proteção no grupo funcional das Fórmulas antecipadamente. Como o grupo de proteção, por exemplo, grupos funcionais descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (WILEY-INTERNATIONAL, WUTS, GREEN) e os seus semelhantes podem ser usados, embora a presente invenção não seja limitada a isto. Um composto de interesse pode ser obtido realizando-se apropriadamente proteção e desproteção de acordo com o método descrito do documento mencionado acima ou os seus semelhantes.
O composto representado pela Fórmula Geral (I) ou um sal deste produzido como descrito acima pode ser isolado/purificado pelos meios de separação/purificação tais como extração, condensação, condensação a vácuo, a extração de solvente, cristalização, recristalização, reextração, várias cromatografias ou os seus semelhantes.
Os derivados de alquilaminas usados com a presente invenção também compreendem uma forma de sal. Quando o derivado de alquilamina da presente invenção toma uma forma de sal, o sal deve ser um sal farmaceuticamente aceitável ou um sal comestível. Para grupos ácidos tais como um grupo carboxila na fórmula, os exemplos de sais incluem sal de amônio, sais com metais alcalinos tais como sódio e potássio, sais com metais alcalino terrosos tais como cálcio e magnésio, sal de alumínio, sais de zinco, sais com aminas orgânicas tais como trietilamina, etanolamina, morfolina,pirrolidina, piperidina, piperazina e dicicloexilamina e sais com aminoácidos básicos tais como arginina e lisina. Para grupos básicos na fórmula, se algum,
Os exemplos de sais incluem sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido bromídrico, sais com ácido carboxílicos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido butírico, ácido hibênzico, ácido pamoico, ácido enântico, ácido decanoico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido lático, ácido oxálico, ácido mandélico e ácido málico e sais com ácidos sulfônicos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Estes sais são produzidos levando-se o composto em contato com um ácido ou uma base que podem ser usados para produzir um produto farmacêutico.
De acordo com o a presente invenção, um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal deste pode ser um anidro ou pode formar um solvente tal como um hidrato ou um aduto de álcool. O termo “solvatação” como aqui usado refere-se a um fenômeno onde uma molécula oi íon do soluto fortemente atrai uma molécula de solvente adjacente a esta em uma solução e forma uma população molecular. Por exemplo, se o solvente é água, o mesmo é aludido como hidratação. The solvente pode ser um hidrato ou um não hidrato. Como um não hidrato, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida ou os seus semelhantes podem ser usados.
Além disso, um composto da presente invenção ou um sal deste podem estar presentes em várias formas tautoméricas, por exemplo, formas de enol e imina, formas de ceto e enamina, ou uma mistura destas. Tautômeros estão presentes como uma mistura de um conjunto tautomérico em uma solução. Em uma forma sólida, um tautômero é no geral dominante em relação ao outro. Embora apenas um tautômero possa ser descrito, a presente invenção compreende qualquer tautômero do composto da presente invenção.
A presente invenção compreende todos dos estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros (incluindo isômeros geométricos cis e trans)) do composto representado pela Fórmula (I), as formas racêmicas destes isômeros e outras misturas. Por exemplo, um composto representado pela Fórmula (I) da presente invenção pode ter um ou mais centros assimétricos e a presente invenção compreende uma mistura racêmica, uma mistura diastereomérica e um enantiômero de um tal composto.
Quando um composto de acordo com a presente invenção é obtido em uma forma de uma forma livre, o mesmo pode ser convertido em um estado de um sal formável pelo composto, um hidrato deste ou um solvente deste de acordo com um método de rotina.
Por outro lado, quando um composto de acordo com a presente invenção é obtido como um sal, um hidrato ou um solvente do composto, o mesmo pode ser convertido em uma forma livre do composto de acordo com um método de rotina.
A presente invenção compreende qualquer isótopo do composto representado pela Fórmula (I). Um isótopo de um composto da presente invenção tem pelo menos um átomo substituído com um átomo que tem o mesmo número atômico (número de próton) mas tem um número de massa diferente (soma dos números de prótons e nêutrons). Os exemplos de isótopos incluídos no composto da presente invenção incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de fósforo, um átomo de enxofre, um átomo de flúor e um átomo de cloro, incluindo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl. Em particular, isótopos radioativos instáveis tais como 3H e 14C, que liberam a radiação e emitem nêutrons são úteis para um teste de distribuição em tecido corporal de um produto ou composto farmacêuticos. Visto que um isótopo estável não sofre decaimento, quase não tem nenhuma mudança na abundância e não tem radioatividade, o mesmo pode ser usado com segurança. Um isótopo de um composto da presente invenção pode ser convertido de acordo com um método de rotina pela substituição do reagente usado para síntese com um reagente que contém um isótopo correspondente.
Um composto da presente invenção pode ser usado como um agente farmacêutico, particularmente como um agente agonístico de CaSR e pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR.
CaSR é expressado em vários tecidos e envolvidos em várias ações fisiológicas. CaSR sente um aumento no nível do cálcio no sangue na paratireoide e suprime a secreção de hormônio da paratireoide (PTH) para corrigir o nível do cálcio no sangue. Consequentemente, além do hiperparatiroidismo mencionado acima, um composto que ativa o CaSR é também esperado servir como um medicamento terapêutico para várias doenças tais como doenças ósseas e distúrbios digestivos superiores e inferiores (The Journal of Clinical Investigation, 1997, vol. 99, p. 2328-2333 e The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2002, vol. 283, p. G240-G250), diabetes (The Journal of Biological Chemistry, 1999, vol. 274, p. 20561-20568 e The Journal of Biological Chemistry, 2000, vol. 275, p. 18777-18784) e hipofunção/hiperfunção da pituitária anterior (Molecular Endocrinology, 1996, vol. 10, p. 555-565).
Além da modulação de cálcio, CaSR é relatado ser expressado em adipócitos tanto maduros quanto não diferenciados e envolvidos em inibição diferencial nos adipócitos (Endocrinology, Maio de 2005; 146(5): 2176-9., Exp Cell Res, 10 de dezembro de 2004; 301(2): 280-92), expressado em eritroblastos, megacariócitos e plaquetas e envolvidos na regulagem da hematopoiese nas células de mieloide (J Bone Miner Res, Dez 1997; 12(12): 1959-70) e expressado nas células parietais gástricas e envolvido na secreção do ácido gástrico (J Clin Endocrinol Metab. Mar de 2005; 90(3): 1489-94). Adicionalmente, CaSR também é relatado ser expressado nos seguintes tecidos e envolvido nas suas regulagens funcionais: duodeno, jejuno e íleo (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Jul de 2002; 283(1): G240-50), intestino grosso (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Jul de 2002; 283(1): G240-50), queratinócitos epidérmicos (Cell Calcium, Mar de 2004; 35(3): 265-73), hepatócitos (J Biol Chem. 9 de fevereiro de 2001; 276(6): 4070-9), epitélio da lente (Biochem Biophys Res Commun. 28 de abril de 1997; 233(3): 801-5), células β da ilhota de Langerhans pancreática (Endocrine, Dez de 1999; 11(3): 293-300), pulmão (J Clin Endocrinol Metab. Fev de 1998; 83(2): 703-7), células monocíticas (J Clin Invest, Maio de 2000; 105(9): 1299-305), osteoblastos (Endocrinology. Jul de 2004; 145(7): 345162., Am J Physiol Endocrinol Metab. Mar de 2005; 288(3): E608-16. Epub 16 de novembro de 2004) e os seus semelhantes.
Além disso, visto que a glutationa, que é conhecida como um agente para conferir kokumi, foi confirmada apresentar um efeito ativador do receptor de cálcio e que um peptídeo derivado tendo uma atividade agonista de CaSR apresenta kokumi (WO 2007/055393), um composto tendo uma atividade agonista de CaSR é sugerido ser útil como um agente para conferir kokumi.
Em particular, os receptores de cálcio são expressados nas células G e nas células parietais do estômago e são descobertos ter um efeito de estimular a secreção de gastrina e ácido gástrico (Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333, Gastroenterology 1999; 116: 118-126). Além disso, os receptores de cálcio são expressados no intestino grosso e regula a secreção de água (The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250). Visto que os agonistas do receptor de cálcio tais como cinacalcet e derivados peptídicos de gama-glutamila foram mostrados ter um efeito de suprimir a diarreia in modelos de animal (WO 2008/139947), um efeito de estimular a secreção de ácido bicarbônico ou somatostatina e um efeito de reduzir uma área de lesão em modelos de animal de inflamação do intestino delgado induzida por medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) (WO 2009/119554), um composto tendo um efeito agonístico de CaSR é descoberto ser benéfico como um agente profilático ou terapêutico para a diarreia ou doenças associadas com a secreção de ácido como, úlcera gástrica, úlcera duodenal e esofagite de refluxo assim como um agente modulador do apetite.
Além disso, visto que um peptídeo ou um composto molecular baixo com ativação do receptor de cálcio foram mostrados estimular a secreção de GLP-1 e CCK em STC-1 derivado do trato intestinal e células GLUTag (WO 2009/11221), um composto tendo um efeito agonístico de CaSR é descoberto ser benéfico como um agente profilático ou terapêutico para a diabete e obesidade.
Além disso, visto que cinacalcet e gama-glutamilvalina foram confirmado ter uma capacidade promotora da produção de IgA através da estimulação de LPS e um efeito promotor da produção de IgG através da estimulação de ConA (WO 2009/128523), um composto tendo um efeito agonístico de CaSR é descoberto ser benéfico como um imunoestimulador ou como um agente terapêutico ou profilático para uma doença que é eficazmente prevenida ou tratada pela imuno-estimulação, por exemplo, várias doenças infecciosas, diarreia, pólipo, tumor, enterite ou alergia.
Consequentemente, um composto da presente invenção pode ser usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR.
Aqui, “uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR” é uma enfermidade ou deficiência caracterizadas pela homeostase de cálcio anormal, ou uma enfermidade ou uma condição que são induzidas pela redução na função de CaSR, os exemplos específicos sendo diarreia, doenças associadas com a secreção de ácido no trato digestivo, distúrbios de alimentação tais como apetite excessivo, hiperparatireoidismos (hiperfunções primárias e secundárias da paratireoide e hiperparatiroidismo secundário sob a diálise de manutenção), diabete, obesidade, função imune comprometida, doença de Paget, hipercalcemia maligna, osteoporose e hipertensão.
As doenças associadas com a secreção de ácido no trato digestivo incluem úlcera e doenças inflamatórias nos tratos digestivos tais como no estômago ou no intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), que incluem aquelas induzidas pelas causas endógenas tais como estresse ou os seus semelhantes e aquelas induzidas pelas causas exógenas tais como medicamentos (medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, álcool ou os seus semelhantes).
Os exemplos de “úlcera péptica” incluem úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastrite, inflamação induzida por NSAID do intestino delgado, esofagite de refluxo, doença do refluxo gastroesofágico não erosivo e úlcera induzida por medicamento anti-inflamatório não esteroidal.
O composto da presente invenção é administrado diretamente ou como uma composição farmacêutica que contém o composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um método para aplicar uma tal composição farmacêutica não é particularmente limitada e a administração oral, administração invasiva que usa injeção ou os seus semelhantes, administração de supositório ou administração transdérmica podem ser utilizadas. O ingrediente ativo pode ser misturado com um carregador sólido ou líquido não tóxico para um agente farmacêutico apropriado para os métodos dados tal como administração oral, injeção ou os seus semelhantes e administrados em uma forma de uma formulação farmacêutica comum. Os exemplos de tais formulações incluem formulações em uma forma sólida tal como um tablete, grânulos, uma pílula, pó, uma cápsula, um supositório, um tablete revestido com açúcar ou uma formulação de depósito, formulação líquida tal como uma formulação de solução, suspensão e emulsão e uma formulação liofilizada. Estas formulações podem ser preparadas pelos meios farmaceuticamente comuns.
Os exemplos do carregador não tóxico descrito acima para um agente farmacêutico incluem glicose, lactose, sacarose, amido, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, manitol, dextrina, glicerídeo de ácido graxo, polietileno glicol, hidroxietil amido, etileno glicol, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, gelatina, albumina, aminoácido, água e solução salina fisiológica. Se necessário, um aditivo comum tal como um estabilizador, um umidificador, um emulsificador, um aglutinante ou um agente de tonicidade podem ser apropriadamente adicionados.
Um composto da presente invenção também pode ser usado como gêneros alimentícios que têm um efeito de tratar ou prevenir uma doença envolvida com CaSR. Por exemplo, o mesmo pode ser fabricado em gêneros alimentícios com um recipiente ou uma embalagem deste indicando que o mesmo tem um efeito de tratar ou prevenir a doença envolvida com CaSR mencionada acima.
Uma forma de dosagem e uma forma de administração de um composto da presente invenção não são particularmente limitadas e podem ser dadas pela administração oral ou pela administração parenteral (ingestão) tal como a administração pelo gotejamento intravenoso, ou administração pela injeção (administração transvenosa). Por causa da administração mais fácil, a administração oral é favorável mas a administração não é limitada a esta.
Para um agente oralmente administrado, grânulos, grânulos finos, um agente em pó, um tablete revestido, um tablete, um supositório, pó, uma (micro) cápsula, um agente mastigável, xarope, suco, um agente líquido, suspensão e emulsão podem ser utilizados. Para um agente injetável, aqueles para a infusão intravenosa direta, aqueles para a administração pelo gotejamento intravenoso e formulação que prolonga a liberação da substância ativa podem ser utilizados. Assim, uma forma de dosagem de uma formulação farmacêutica geral pode ser utilizada.
No caso de administração oral, a dosagem difere dependendo da condição e idade do paciente assim como do método dado, mas a mesma deve ser uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção, que pode apropriadamente ser ajustada de acordo com a idade, sexo, peso, condição e os seus semelhantes do paciente. Por exemplo, no case de uma administração oral, uma quantidade de um agonista de CaSR por dia, no geral, é preferivelmente de 0,001 mg a 10 mg e mais preferivelmente de 0,1 mg a 1 mg por quilograma de peso de um adulto.
Além disso, uma dosagem, no caso da administração parenteral tal como a administração pelo gotejamento intravenoso ou administração por injeção (administração transvenosa), é preferivelmente de cerca de um décimo a um vigésimo da faixa descrita acima de dosagem preferível (quantidade de ingestão) para a administração oral.
A dosagem descrita acima para a administração oral pode ser similarmente aplicada ao alimento descrito mais tarde, que não impede que o agonista de CaSR esteja contido no alimento tal que a quantidade de ingestão seja mais baixa do que aquela para a administração.
Um composto da presente invenção pode ser formulado de acordo com um método de rotina. De acordo com a exigência para a formulação, várias substâncias de formulação farmaceuticamente aceitável (tais como adjuvante) podem ser misturadas. Uma substância de formulação pode ser apropriadamente selecionada de acordo com a forma de dosagem da formulação, os exemplos sendo um excipiente, um diluente, um aditivo, um desintegrante, um aglutinante, um agente de revestimento, um lubrificante, um agente de deslizamento, um lubrificante, um agente flavorizante, um agente adoçante e um solubilizante. Além disso, os exemplos específicos da substância de formulação incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio,lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína do leite, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, polietileno glicol, solventes tais como água estéril e mono- ou poliálcool tal como glicerol.
Outro que não um método de rotina, um composto da presente invenção também pode ser formulado de acordo com as várias formas de formulação farmacêutica que será desenvolvido no futuro. Para tais formulações, métodos desenvolvidos no futuro podem ser apropriadamente utilizados.
Um pacote que contém um composto da presente invenção pode incluir diretrizes que fornecem explicações a cerca do seu uso. As diretrizes podem ser, por exemplo, um chamado inserto de embalagem que fornece matéria explicativa relacionada com o uso, eficácia, um método de administração e os seus semelhantes.
Um composto da presente invenção pode estar contido em alimento. A forma do alimento não é particularmente limitada e pode ser produzida pelo mesmo método de produção e com os mesmos materiais como alimento geral exceto que um agonista de CaSR é misturado nesse ponto. Os exemplos de alimentos incluem temperos; bebidas tais como suco e leite; doces; geleias; alimento saudável; produtos agrícolas processados; produtos de frutos do mar processados; produtos de animal de criação processados tais como leite; e alimento suplementar. Além disso, tal alimento pode ser fornecido como alimento com alegações de saúde, incluindo alimento rotulado com uma alegação de que o mesmo é usado para prevenir, tratar ou melhorar doenças associadas com a secreção de ácido, em particular, alimento para o uso de saúde especificado.
Quando um composto da presente invenção é usado como alimento suplementar, o mesmo pode ser preparado em uma forma tal como um tablete, uma cápsula, pó, grânulo, suspensão, um agente mastigável ou xarope. Outro que não aquele tomado como alimento, o alimento suplementar de acordo com a presente invenção também refere-se a aqueles tomados para o propósito de fornecer nutrição, incluindo suplementos nutricionais, suplementos e os seus semelhantes. Além disso, o alimento suplementar da presente invenção também inclui alguns dos alimentos com alegações de saúde.
Um método para usar um agente para conferir kokumi que contém um ou mais tipos de compostos selecionados dos compostos da presente invenção como ingredientes ativos não é particularmente limitado e o mesmo pode ser usado pela adição aos gêneros alimentícios tais como temperos, alimento, bebidas ou os seus semelhantes.
Uma substância para comunicar kokumi da presente invenção pode ser usada sozinha ou em combinação com outros vários aditivos ou os seus semelhantes a serem usados por serem adicionados aos gêneros alimentícios tais como temperos, alimentos e bebidas.
Além disso, um agente para conferir kokumi da presente invenção pode consistir, por exemplo, de apenas um ou mais tipos de compostos selecionados dos compostos descritos acima da presente invenção, ou pode ser adicionado ainda com um composto existente tendo atividade que comunica kokumi (glutationa, aliína, etc), vários aditivos e os seus semelhantes. A este respeito, um ou mais tipos de compostos existentes com atividade estimuladora de CaSR podem ser adicionados e a presente invenção também compreende tais compostos.
Aqui, “comunicar kokumi” refere-se ao realce de qualquer um dos cinco sabores básicos, isto é, doçura, salinidade, acidez, amargor e umami (sabor agradável) e comunicação de sabores associados com os sabores básicos tais como riqueza, densidade, crescimento (ou sensação na boca), continuidade e harmonia que se originam junto com os sabores básicos. Além disso, um agente para conferir kokumi também pode ser expressado como um realçador de sabor. Consequentemente, um agente para conferir kokumi da presente invenção também pode ser usado como um realçador de doçura, um realçador de salinidade, um realçador de acidez, um realçador de amargor ou um realçador de umami.
Os exemplos de compostos existentes com atividade de CaSR incluem cátions tais como cálcio e gadolínio, peptídeos básicos tais como poliarginina e polilisina, poliaminas tais como putrescina, espermina e espermidina, proteínas tais como protamina, peptídeos tais como fenilalanina e glutationa e cinacalcet. Estes compostos também podem tomar uma forma de sal aceitável.
Os aditivos mencionados acima podem ser usados sem limitação particular contanto que eles sejam conhecidos ser capazes de serem adicionados e misturados aos gêneros alimentícios tais como temperos, alimento e bebida. Os exemplos de tais aditivos incluem sabores, açúcares, adoçantes, fibra alimentícia, vitaminas, aminoácidos tais como glutamato monossódico (MSG), ácidos nucleicos tais como monofosfato de inosina (IMP), sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e água.
Uma quantidade de uma substância para comunicar kokumi da presente invenção ou um agente para conferir kokumi da presente invenção usado para gêneros alimentícios devem ser uma quantidade eficaz para comunicar kokumi e pode apropriadamente ser ajustada de acordo com o uso. Por exemplo, no caso de temperos, alimentos ou bebidas, uma quantidade total de um agente para conferir kokumi ou uma substância para comunicar kokumi da presente invenção nos temperos, alimentos ou bebida é de 1 ppb em peso a 99,9 % em peso, preferivelmente de 10 ppb em peso a 99,9 % em peso e mais preferivelmente de cerca de 10 ppm em peso a 10 % em peso.
Assim, um ou mais tipos das substâncias para comunicar kokumi do composto da presente invenção ou dos agentes para comunicar kokumi da presente invenção podem ser adicionados aos gêneros alimentícios para dar um teor de 1 ppb em peso a 99,9 % em peso, preferivelmente de 10 ppb em peso a 99,9 % em peso e mais preferivelmente de cerca de 10 ppm em peso a 10 % em peso de modo a produzir gêneros alimentícios com um kokumi comunicado.
Além disso, os temperos descritos acima que foram comunicados com kokumi contendo de 1 ppb em peso a 99,9 % em peso de um ou mais tipos das substâncias para comunicar kokumi da presente invenção ou dos agentes para comunicar kokumi da presente invenção podem ser adicionados aos gêneros alimentícios para dar um teor de 0,01 a 10 % em peso e preferivelmente de 0,1 a 10 % em peso de modo a produzir gêneros alimentícios com um kokumi comunicado.
Uma forma da substância para comunicar kokumi de um composto da presente invenção ou do agente para conferir kokumi da presente invenção, que é adicionada aos gêneros alimentícios não é limitada em termos de sua fisicalidade, isto é, seja pó seco, pasta, solução ou os seus semelhantes.
[EXEMPLOS]
A presente invenção será descrita em detalhes por meio dos exemplos abaixo. Eles são formas de realização preferíveis da presente invenção e a presente invenção não deve ser limitada a estes exemplos. As estruturas e valor de MS ou medições de RMN dos compostos sintetizados de acordo com os seguintes métodos são mostrados nas Tabelas 1 a 15.
Nestes exemplos, a etapa de purificação A refere-se a uma etapa de liofilização de uma fração de interesse realizando-se a elução com uma solução mista de água e acetonitrila que contém ácido trifluoroacético a 0,1 % (etinileno/etinileno) em uma cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa que usa um gel de sílica quimicamente ligado com um grupo octadodecila como um enchedor. Um método de rotina no geral refere-se a um método químico sintético, por exemplo, a extração de solvente, retro extração, lavagem, neutralização e secagem.
Exemplo 1 Síntese do sal de ácido trifluoroacético do ácido (2S)-2-amino-4-[(piridino-2-il)carbamoil1butanoico
70 mg (0,188 mmol, 1 equivalente) de Cbz-Glu-OBzl e 85 mg (0,226 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU) foram dissolvidos em 1 ml de DMF, adicionados com 39 μl (0,282 mmol) de trietilamina e agitados por 5 minutos. 18 mg de 2-amino-piridina foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. O pós-tratamento foi realizado de acordo com um método de rotina e O produto bruto resultante foi dissolvido em 3 ml de ácido acético, ao qual uma quantidade de catalisador de carbono em paládio (Pd/C) foi adicionado e agitado em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Depois de filtrar o catalisador, o solvente foi destilado e o resíduo resultante foi submetido à etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 23,1 mg
Exemplo 2 Síntese do sal de ácido trifluoroacético do ácido (2S)-2-amino-4-[(5-bromo-6-metilpiridino-2-il)carbamoil1butanoico
100 mg (0,33 mmol) -Glu-OtBu, 53,8 mg (0,40 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e 150,4 mg (0,40 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio foram dissolvidos em 1 ml de DMF, adicionados com 68,5 μl (0,49 mmol) de trietilamina e agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. 61,7 mg (0,33 mmol) de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de diluir a solução de reação com água e acetonitrila, a etapa de purificação A foi usada para obter 109,3 mg da substância V purificada bruta do composto do título na forma protegida. A substância purificada bruta obtida, 2 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, o resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 43,36 mg
Exemplo 3 Síntese do ácido (2S)-2-amino-4-[(3-sulfofenil)sulfamoil1-5 butanoico
De acordo com o método descrito na J. Med. Chem, 1999, 42, 5197-5211, 0,24 g (0,425 mmol) de 2-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[(3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metóxi-4-oxobutil)disulfanil]metil-butanoato foi obtido como um intermediário. A 0,24 g do intermediário resultante, 2 ml 10 do ácido acético e 0,5 ml de água foram adicionados e 87 μl (1,7 mmol) de bromo foram adicionados sob esfriamento com gelo. Depois da agitação por 20 minutos, o solvente foi destilado e o pós-tratamento foi realizado com o acetato de etila e ácido clorídrico 1 M de acordo com um método de rotina para destilar o solvente. Ao resíduo resultante, 191 mg (1,1 mmol) do ácido 315 aminobenzenossulfônico foram adicionados e o resultante foi colocado em suspensão em 5 ml de cloreto de metileno. A isto, 0,52 ml (3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina foi adicionado e agitado durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 33,2 mg do produto bruto.
O produto bruto resultante foi dissolvido em 1 ml de tetraidrofurano, 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de água, ao qual 9 mg de hidróxido de lítio foram adicionados. A seguir de uma hora de agitação, o solvente foi destilado. Ao resíduo resultante, 3 ml de solução de brometo de hidrogênio-ácido acético a 48 % foi adicionada e agitada por uma hora. 25 Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para se obter o composto do título.
Rendimento: 9,2 mg
Exemplo 4 Síntese de ácido (2R)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil1-sulfanil }propiônico
A 171 mg (1 mmol) cloridreto do éster metílico de L-cisteína, 2 ml de tetraidrofurano e 0,3 ml de trietilamina foram adicionados, 218 mg (1 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila dissolvidos em 2 ml de tetraidrofurano foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 2 horas. O acetato de etila e a solução aquosa a 10 % de ácido cítrico foram usados para o pós-tratamento de acordo com um método de rotina para obter um produto bruto de Boc-Cys-OMe. Ao produto bruto obtido, 191 mg do ácido 3-aminobenzeno sulfônico e 100 mg (0,33 mmol) de trifosgênio foram adicionados e o resultante foi colocado em suspensão em 3 ml de cloreto de metileno. A isto, 3 mmol de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados e agitados por 2 horas. Depois de destilar o solvente, o resultante foi diluído com água e acetonitrila e a etapa de purificação A foi utilizada para obter 72 mg de uma substância bruta purificada do composto do título na forma protegida. 72 mg da substância purificada bruta resultante foram dissolvidos em 1 ml de tetraidrofurano, 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de água, ao qual 17 mg de hidróxido de lítio foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, 2 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados e agitados por 2 horas. O resíduo resultante foi purificado pela etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 44,0 mg
Exemplo 5 Síntese do ácido (2R)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)carbamoil] sulfanil} propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 4 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico.
Rendimento: 15,0 mg
Exemplo 6 Síntese de ácido (2S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)carbamoillaminolpropiônico
297 mg (1 mmol) de cloridreto do éster terc-butílico de 3amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina, 223 mg (1 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico e 100 mg (0,33 mmol) de trifosgênio foram colocados em suspensão em cloreto de metileno (3 ml), adicionados com 0,8 ml de piridina e agitados na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado e o resíduo resultante foi purificado utilizando-se a etapa de purificação A para obter o composto do título na V forma protegida. A forma protegida resultante, 3 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados e o resultante foi agitado por 5 horas. Subsequentemente, o solvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 20,1 mg
Exemplo 7 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-propóxilcarbonil|amino)-5 -cloro-2-hidroxibenzeno-1 - sulfônico
75 mg (1 mmol) de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-propanol (Boc-Ala-ol), 223 mg (1 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico e 100 mg (0,33 mmol) de trifosgênio foram colocados em suspensão em 3 ml de cloreto de metileno e adicionados com 0,7 ml de piridina. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi destilado, purificado usando a etapa de purificação A para obter uma substância purificada bruta do composto do título na forma V protegida. A substância purificada bruta resultante, 2 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 2 horas. Subsequentemente, o solvente foi destilado e o resíduo resultante foi adicionado com água e acetonitrila para a deposição e o sólido depositado foi filtrado para obter o composto do título.
Rendimento: 140,1 mg
Exemplo 8 Ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metilbutóxi1carbonil}amino)-5-5 cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que Boc-Ala-ol usado no Exemplo 7 foi substituído com 1-butanol de (S)-(-)-2-(butoxicarbonilamino-3-metila (Boc-Val-ol).
Rendimento: 108,5 mg
Exemplo 9 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-fenilpropóxi]-carbonil}-amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
285 mg (1 mmol) de (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-fenil-1-propanol, 223 mg (1 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno - sulfônico e 100 mg (0,33 mmol) de trifosgênio foram colocados em suspensão em 3 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,7 ml de piridina foi adicionado às gotas. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi destilado e o resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter uma substância purificada bruta do composto do título na forma protegida. À substância purificada bruta obtida, 2 ml da solução de brometo de hidrogênio-ácido acético a 48 % foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi destilado e água e acetonitrila foram adicionados ao resíduo obtido para a deposição. A substância sólida depositada foi filtrada para obter o composto do título.
Rendimento: 151,6 mg
Exemplo 10 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-feniletóxi]carbonil} -amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que Boc-Ala-ol usado no Exemplo 7 foi substituído com (S)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilglicinol.
Rendimento: 55,2 mg
Exemplo 11 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-4-carbamoilbutóxi]-carbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que Boc-Ala-ol usado no Exemplo 7 foi substituído com 5-amino-1-hidróxi-5-oxopentano-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (Boc-Gln-ol).
Rendimento: 25,2 mg
Exemplo 12 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-4-cianobutóxi] carbonil}-amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto foi obtido como um subproduto durante a síntese no Exemplo 11.
Rendimento: 6,2 mg
Exemplo 13 Síntese de ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino}propiônico
100 mg (0,336 mmol) de cloridreto do éster terc-butílico de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina, 74 mg (0,336 mmol) do ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico e 55 mg (0,336 mmol) de N,N-carboniladiimidazol foram adicionados com 1 ml de cloreto de metileno e 0,25 ml de piridina e o resultante foi agitado na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado e o resíduo resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título na forma protegida. A forma protegida obtida foi adicionada com 3 ml do ácido trifluoroacético, agitada por 2 horas e depois o solvente foi destilado. O resíduo resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 43,98 mg
Exemplo 14 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamoillamino|propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico no Exemplo 13.
Rendimento: 4,0 mg
Exemplo 15 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do éster benzílico do ácido de (4S)-4-ir(terc-butóxi) carbonillamino|-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanoico
674 mg (2 mmol) do ácido (S)-5-(benzilóxi)-2-(terc-butóxi-carbonilamino)-5-oxopentanoico (Boc-Glu (OBzl)-OH) e 148 mg (2 mmol) de acetoidrazida foram adicionados com 5 ml de tetraidrofurano, adicionados com 356 mg de N,N-carboniladiimidazol e agitados na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado e o resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter uma substância purificada bruta do éster benzílico do ácido (4S)-4-(N’-acetil-hidrazinocarbonil)-4-|[(terc-butóxi)carbonil]amino}butanoico. A substância purificada bruta obtida foi dissolvida em 2 ml de cloreto de metileno, que foram adicionados com 72 mg do reagente de Burgess e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Mais 72 mg do reagente de Burgess foram adicionados e agitados por dois dias. Depois de destilar o solvente, a purificação foi realizada usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
(Etapa 2)
O composto obtido na Etapa 1 foi dissolvido em acetato de etila, adicionado com uma quantidade de catalisador de Pd/C e agitado em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi filtrado e o solvente foi destilado, obtendo deste modo um produto bruto. Ao produto bruto resultante, 6 mg do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico, 4,3 mg de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, 12 mg do hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, 0,5 ml de DMF e 11 μl de trietilamina foram adicionados e o resultante foi agitado durante a noite. A seguir da diluição com a água e acetonitrila, uma substância purificada bruta que foi purificada pela etapa de purificação A foi obtida. A substância purificada bruta obtida foi adicionada com 1 ml do ácido trifluoroacético e agitada por uma hora. Depois disso, o solvente foi destilado e o resíduo obtido foi purificado pela etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 5,2 mg
Exemplo 16 Síntese do ácido 3-r(4S)-4-amino-4-(5-benzil-1,3,4-oxadiazol -2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do éster benzílico do ácido (4S)-4-(5-benzil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-{ [ (terc-butóxi)carbonillamino }butanoico
337 mg (1 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH e 150 mg (1 mmol) de 2-fenilacetoidrazida foram dissolvidos em cloreto de metileno, ao qual 235 mg de cloridreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, 183 mg de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 278 μl de trietilamina foram sequencialmente adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente por 3 horas, acetato de etila, a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado para obter 0,392 g de uma substância bruta purificada. A substância purificada bruta obtida foi dissolvida em 5 ml de cloreto de metileno, adicionada com 260 mg do reagente de Burgess e agitada por três dias. O acetato de etila, a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado e o resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título.
Rendimento: 96 mg
(Etapa 2)
Uma operação similar da Etapa 2 no Exemplo 15 foi realizada no composto obtido na Etapa 1 para obter o composto do título.
Rendimento: 27,6 mg
Exemplo 17 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-5-oxo-5-(2-fenilaceto-hidrazida)pentanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto foi obtido como um subproduto durante a operação no Exemplo 16.
Rendimento: 44,4 mg
Exemplo 18 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-benzil-1,3,4-oxadiazol -2-il)butanamida]benzeno-1 -sulfônico
No Exemplo 16, o composto do título foi obtido realizando-se uma operação similar exceto que o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidróxi-benzenossulfônico usado na Etapa 2 foi substituído com o ácido 3-aminobenzenossulfônico.
Rendimento: 15,6 mg
Exemplo 19 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[5-(4-bromofenir)-1,3,4-oxadiazol-2-il]butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 2-fenilacetoidrazida usada na Etapa 1 no Exemplo 16 foi substituída com 4-bromobenzidrazida.
Rendimento: 48,9 mg
Exemplo 20 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[5-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-iHbutanamidalbenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 2-fenilacetoidrazida usada na Etapa 1 no Exemplo 16 foi substituída com 4-bromobenzidrazida e o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico usado na Etapa 2 foi substituído com o ácido 3-aminobenzenossulfônico.
Rendimento: 73,2 mg
Exemplo 21 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido realizando-se as Etapas 1 e 2 exceto que benzidrazida foi usada em vez de 2-fenilacetoidrazida usada na Etapa 1 no Exemplo 16.
Rendimento: 25,6 mg
Exemplo 22 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(benzilcarbamoil)-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
2,0 mmol de Boc-Glu (OBzl)-OH, 2,2 mmol de cloridreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida e 2,2 mmol de monoidrato de 1-hidróxi-benzotriazol foram dissolvidos em cloreto de metileno, ao qual 2,5 mmol de trietilamina foram adicionados. A isto, 2,0 mmol de benzilamina foram adicionados e agitados durante a noite. Acetato de etila, a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 ml de THF, 2,5 ml de metanol e 2,5 ml de água, adicionados com 90 mg de hidróxido de lítio e agitados na temperatura ambiente por duas horas. O acetato de etila, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado para obter 440 mg do resíduo. O resíduo obtido foi adicionado com 261 mg de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, 730 mg do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio e 330 mg do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico e o resultante foi dissolvido em 5 ml de DMF. A isto, 412 μl de trietilamina foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, o resultante foi purificado utilizando-se a etapa de purificação A para obter um produto bruto do composto do título na forma protegida. O produto bruto obtido foi dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno e 3 ml do ácido trifluoroacético e agitado por 2 horas. Depois de destilar o solvente, o resultante foi purificado utilizando-se a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 76,3 mg
Exemplo 23 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-r(2-feniletil)carbamoill-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
2,0 mmol de Boc-Glu (OMe)-OH, 2,2 mmol de cloridreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida e 2,2 mmol de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram dissolvidos em cloreto de metileno, ao qual 2,5 mmol de trietilamina foram adicionados. A isto, 2,0 mmol de 2-feniletilamina foram adicionados e agitados durante a noite. O acetato de etila, a solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado. O resíduo obtido foi dissolvido em 5 ml de THF, 2,5 ml de metanol e 2,5 ml de água, ao qual 90 mg de hidróxido de lítio foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 2 horas. O acetato de etila, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento e depois o solvente foi destilado para obter 440 mg do resíduo. O resíduo obtido foi adicionado com 261 mg de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, 730 mg do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio e 330 mg do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico, que foi dissolvido em 5 ml de DMF. A isto, 412 μl de trietilamina foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, o resultante foi purificado utilizando-se a etapa de purificação A para obter um produto bruto do composto do título na forma protegida. O produto bruto obtido foi dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno e 3 ml do ácido trifluoroacético e agitado por 2 horas. Depois de destilar o solvente, água e acetonitrila foram adicionados para a deposição e a substância sólida depositada foi filtrada para obter o composto do título.
Rendimento: 151,9 mg
Exemplo 24 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-r(3-fenilpropil)-carbamoillbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 2-feniletilamina no Exemplo 23 foi substituída com 3-fenilpropilamina.
Rendimento: 126,7 mg
Exemplo 25 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[(5-fenilbutil)carbamoill-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 2-feniletilamina no Exemplo 23 foi substituída com 4-fenilbutilamina.
Rendimento: 135,9 mg
Exemplo 26 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-{5-[4-(dimetilamino)-fenill-1,3,4-oxadiazol-2-il jbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido realizando-se as Etapas 1 e 2 exceto que a 4-(dimetilamino)benzidrazida foi usada em vez de 2-fenilacetoidrazida usada na Etapa 1 no Exemplo 16.
Rendimento: 48,6 mg
Exemplo 27 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[5-(tiofeno-2-il)-1,3,4-oxadiazolo-2-illbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido realizando-se as Etapas 1 e 2 exceto que a hidrazida do ácido 2-tiofenocarboxílico foi usado em vez de 2-fenilacetoidrazida usada na Etapa 1 no Exemplo 16.
Rendimento: 40,1 mg
Exemplo 28 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoillamino }propiônico
O composto obtido no Exemplo 6 foi dissolvido em água e metanol, ao qual uma quantidade de catalisador de Pd/C foi adicionada e o resultante foi agitado por três dias em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de filtrar o catalisador, o solvente foi destilado e o resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 1,2 mg
Exemplo 29 Síntese de ácido 3-{[(2-aminoetil)carbamoillaminoj-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butila foi usado em vez de cloridreto do éster terc-butflico de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina usado no Exemplo 6.
Rendimento: 1,0 mg
Exemplo 30 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-{[2-(1H-indol-3-il)etil1carbamoil}butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do tftulo foi obtido através de uma operação similar exceto que triptamina foi usado em vez de 2-feniletilamina usado no Exemplo 23.
Rendimento: 61,9 mg
Exemplo 31 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-{[2-(3-metoxifenil)etil]-carbamoil }butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 3-metoxifenotilamina foi usada em vez de 2-feniletilamina usada no Exemplo 23.
Rendimento: 80,8 mg
Exemplo 32 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-{[2-(3-clorofenil)etil]-carbamoil }butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a 3-clorofenotilamina foi usada em vez de 2-feniletilamina usada no Exemplo 23.
Rendimento: 122 mg
Exemplo 33 Síntese de ácido 3-[(4S)-4-amino-4-{[3-(1H-imidazol-1-il)-propil]carbamoil}butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o 1-(3-aminopropil)imidazol foi usado em vez de 2-feniletilamina usada no Exemplo 23.
Rendimento: 20 mg
Exemplo 34 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metanossulfonil-carbamoil)butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
337 mg (1 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 95 mg (1 mmol) de metanossulfonamida, 250 mg (1,2 mmol) de dicicloexilcarbodiimida e uma quantidade de catalisador de 4-(dimetilamino)piridina foram adicionados e dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a matéria insolúvel foi filtrada e a solução foi destilada. Depois disso, acetato de etila, ácido clorídrico 1 M e a solução salina saturada foram usados para o pós-tratamento. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, ao qual uma quantidade de catalisador de Pd/C foram adicionados e o resultante foi agitado em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Depois o catalisador foi filtrado, o solvente foi destilado para obter um resíduo. Ao resíduo obtido, 220 mg do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico, depois 150 mg de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e 400 mg do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio foram adicionados e 1 ml de DMF foram adicionados. A seguir da adição de 200 μl de trietilamina, a agitação ocorre durante a noite. Depois de confirmar o progresso da reação, a solução de reação foi diluída com água e acetonitrila e purificada pela etapa de purificação A. A substância purificada bruta resultante foi dissolvida em 2 ml de cloreto de metileno e 2 ml do ácido trifluoroacético. Depois de duas horas de agitação, o solvente foi destilado e o resultante foi purificado pela etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 15,3 mg
Exemplo 35 Síntese de ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metanossulfonil-carbamoil)butanamida]benzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico usado no Exemplo 34.
Rendimento: 7,6 mg
Exemplo 36 Síntese do ácido 5-[(4S)-4-amino-4-(metanossulfonil-carbamoil )butanamida1-3-cloro-2-metilbenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico usado no Exemplo 34.
Rendimento: 108,4 mg
Exemplo 37 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metanossulfonilcarb-amoil)butanamida]-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico usado no Exemplo 34.
Rendimento: 86,8 mg
Exemplo 38 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)-butanamid] benzeno-1-sulfônico
337 (1 mmol) de Boc-Glu-OBzl, 173mg (1 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico e 420 mg (1,1 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio foram dissolvidos em 2 ml de DMF, adicionados com 200 μl de trietilamina e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A seguir da diluição com água e acetonitrila, a etapa de purificação A foi usada para obter uma substância purificada bruta. 50 mg da substância purificada bruta obtida foi dissolvida em 1 ml de etanol, ao qual 200 μl de uma solução aquosa a 50 % de hidroxilamina foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi destilado e o resultante foi purificado usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 7,49 mg
Exemplo 39 Síntese do ácido 5-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)-butanamida1-3-cloro-2-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-aminobenzenossulfônico no Exemplo 38.
Rendimento: 5,4 mg
Exemplo 40 Síntese de ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)-butanamido1-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-aminobenzenossulfônico no Exemplo 38.
Rendimento: 7. 88 mg
Exemplo 41 Síntese de ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)-butanamido1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico foi usado em vez do ácido 3-aminobenzenossulfônico no Exemplo 38.
Rendimento: 5,7 mg
Exemplo 42 Síntese do sal do ácido trifluoroacético do ácido (2S)-2-amino-4-[(6-sulfopiridino-2-il)carbamoil]butanoico
50 mg (0,16 mmol) de Boc-Glu-OtBu, 35 mg (0,16 mmol) de cloridreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida e 28 mg (0,16 mmol) de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram colocados em suspensão em 1,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 28 mg (0,16 mmol) de ácido 6-amino-2-piridinossulfônico foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, o resultante foi submetido à extração com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e depois adicionada com sulfato de sódio para secar. A camada orgânica foi submetida à condensação a vácuo, 4,0 ml de TFA foram adicionados ao resíduo resultante e o resultante foi agitado durante a noite. 6,5 mg do composto do título foram obtidos usando a etapa de purificação A.
Rendimento: 6,5 mg
Exemplo 43 Síntese do ácido (2S,3S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)-carbamoillóxi }butanoico
(Etapa 1)
Síntese de Boc-Allo-Thr-OMe
340 mg (2,0 mmol) de cloridreto de Allo-Thr-OMe de foram dissolvidos em 8,0 ml de cloreto de metileno e adicionados com 558 μl (4,0 mmol) de trietilamina e 436 mg (2,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila. Depois da agitação na temperatura ambiente por 4 horas, o resultante foi submetido à condensação a vácuo e extração com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e depois adicionada com sulfato de sódio para secar. A camada orgânica foi submetida à condensação a vácuo para obter um produto bruto do composto do título.
Rendimento: 460 mg
MS (ESI, m/z): 234 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido (2S,3S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)-carbamoillóxi }butanoico
117 mg do composto obtido na Etapa 1, 148 mg (0,5 mmol) de trifosgênio e 87 mg (0,5 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram dissolvidos em 2,0 ml de cloreto de metileno, adicionados com 70 μl (0,5 mmol) de trietilamina e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A seguir da adição de 1,0 ml da solução amina-metanol, o solvente foi destilado. A etapa de purificação A foi utilizada para obter um produto bruto do éster metílico do ácido (2S,3S)-2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-3-{[(3-sulfofenil)-carbamoil]óxi}butânico. A isto, 20 mg (1,2 mmol) de hidróxido de lítio e 2,0 ml de água foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, 4,0 ml de TFA foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por um adicional de 5 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi utilizada para obter 5,2 mg do composto do título.
Rendimento: 5,2 mg
Exemplo 44 Síntese do ácido (2S,3S)-2-amino-3-|[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)carbamoil]óxi}butanoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 43 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico.
Rendimento: 32,1 mg
Exemplo 45 Síntese do ácido (2S,3R)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)carbamoil]óxi}butanoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que Boc-Allo-Thr-OMe e o ácido 3-aminobenzeno-sulfônico foram substituídos com Boc-Thr-OMe e o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico, respectivamente, depois da Etapa 2 no Exemplo 43.
Rendimento: 33,4 mg
Exemplo 46 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil) carbamotioil] -amino }propiônico
35 mg (0,2 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico e 57 mg (0,68 mmol) de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionado a um solvente misto de 2,0 ml de água e 0,5 ml de THF e agitados na temperatura ambiente por 15 minutos. 20 μl (0,26 mmol) de tiofosgênio foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por um adicional de 40 minutos. Subsequentemente, 60 mg (0,2 mmol) de cloridreto de (2S)-3-amino-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propanoato de terc-butila foram adicionados e agitados durante a noite. A seguir da extração com acetato de etila, o solvente foi destilado e 4,0 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados ao resíduo e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 5 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 3,5 mg do composto do título.
Rendimento: 3,5 mg
Exemplo 47 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamotioil1amino}propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 46 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzeno-sulfônico.
Rendimento: 6,9 mg
Exemplo 48 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamotioil1amino|propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 46 foi substituído com o ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 5,8 mg
Exemplo 49 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil) butanamida]-benzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do ácido (4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(carbamoil)butanoico
1010 mg (3,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 316 μl (3,3 mmol) do cloroformiato de etila e 460 μl (3,3 mmol) de trietilamina foram colocados em suspensão em 12,0 ml de tetraidrofurano, ao qual 2,0 ml de uma solução de amônia aquosa concentrada foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, o resultante foi submetido à extração com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e depois sulfato de sódio foi adicionado por secagem. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo e o resíduo resultante foi adicionado com 100 mg de Pd/C a 10 % e 12,0 ml de metanol e agitados na temperatura ambiente durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio sob uma pressão normal. Depois da reação, o catalisador foi filtrado e o solvente foi destilado para obter uma substância purificada bruta do composto do título.
MS (ESI, m/z): 275 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamida]-benzeno-1-sulfônico
100 mg (0,37 mmol) do composto obtido na Etapa 1, 190 mg (0,5 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, 70 mg (0,5 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzo-triazol e 65 mg (0,37 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram colocados em suspensão em 2,0 ml de cloreto de metileno, adicionados com 0,5 ml de piridina e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do ácido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(carbamoil)butanamida]-benzeno-1-sulfônico. A isto, 4,0 ml de TFA foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 1,6 mg do composto do título.
Rendimento: 1,6 mg
Exemplo 50 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamida1-5 -cloro-2-hidroxibenzeno-1 - sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 49 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico.
Rendimento: 4,1 mg
Exemplo 51 Síntese do ácido 5-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamida]-3 -cloro-2-metilbenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 49 25 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-6-metilbenzeno-sulfônico.
Rendimento: 5,3 mg
Exemplo 52 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do éster benzílico do ácido (4S)-4-(N-terc-butóxi-carbonilamino)-4-(N’-propioni1carboidrazida)butanoico
674 mg (2,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 420 mg (2,2 mmol) de cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 336 mg (2,2 mmol) de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 230 mg (2,6 mmol) de hidrazida do ácido propiônico foram colocados em suspensão em 5,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 557 μl (4,0 mmol) de trietilamina foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, condensação a vácuo foi realizada e a etapa de purificação A foi usada para obter uma substância purificada bruta do composto do título.
Rendimento: 500 mg
MS (ESI, m/z): 380 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido (4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanoico
500 mg do composto obtido na Etapa 1 e 182 mg (0,76 mmol) do reagente de Burgess foram dissolvidos em 4,0 ml de cloreto de metileno e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, cromatografia de coluna em gel de sílica foi usada para a purificação parcial. Ao resíduo, 50 mg de Pd/C a 10 % e 4,0 ml de acetato de etila foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio sob uma pressão normal. O catalisador foi filtrado depois da reação e o solvente foi destilado para obter uma substância purificada bruta do composto do título.
Rendimento: 270 mg MS (ESI, m/z): 300[M + H]+
(Etapa 3)
Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
270 mg do composto obtido na Etapa 2, 266 mg (0,7 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio, 100 mg (0,7 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e 160 mg (0,7 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico foram colocados em suspensão em 4,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,3 ml de trietilamina foram adicionados e o resultante foi agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do ácido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico. A isto, 4,0 ml de TFA foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 9,0 mg do composto do título.
Rendimento: 9,0 mg
Exemplo 53 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(N’-propanoilidrazinacarbonil)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto foi obtido como um subproduto na Etapa 3 no Exemplo 52.
Rendimento: 12,8 mg
Exemplo 54 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-propil-1,3,4-oxadiazol -2-il)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a hidrazida do ácido propiônico usada na Etapa 1 no Exemplo 52 foi substituída com a hidrazida do ácido butírico.
Rendimento: 12,0 mg
Exemplo 55 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-r5-(propano-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que a hidrazida do ácido propiônico usada na Etapa 1 no Exemplo 52 foi substituída com a hidrazida do ácido butírico.
Rendimento: 11,8 mg
Exemplo 56 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(etilcarbamoil)-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do ácido (4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(etilcarbamoil)butanoico
337 mg (1,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 191 mg (1,0 mmol) de cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 152 mg (1,0 mmol) de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 0,5 ml de trietilamina foram colocados em suspensão em 4,0 ml de DMF, ao qual 150 μl de solução de etilamina aquosa a 33 % foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a extração foi realizada com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e adicionada com sulfato de sódio para secar. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 4,0 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 % e agitada durante a noite. A etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do composto do título.
MS (ESI, m/z): 275 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(etilcarbamoil)-butanamidal -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
220 mg (0,8 mmol) do composto obtido na Etapa 1, 300 mg (0,8 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio, 110 mg (0,8 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzo-triazol e 180 mg (0,8 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico foram colocados em suspensão em 4,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,5 ml de trietilamina foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 160 mg de um produto bruto do ácido 3-[(4S)-4-(N-terc- butoxicarbonilamino)-4-(etilcarbamoil)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico. 144 mg deste produto bruto foram dissolvidos em 4,0 ml de TFA e agitados na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 5,8 mg do composto do título.
Rendimento: 5,8 mg
Exemplo 57 Síntese de ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(butilcarbamoil)- butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que uma solução em etanol aquosa usada na Etapa 1 no Exemplo 56 foi substituída com n-butilamina.
Rendimento: 11,5 mg
Exemplo 58 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-5-(morfolino-4-il)-5-oxopentanamida]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que uma solução em etanol aquosa usada na Etapa 1 no Exemplo 56 foi substituída com morfolina.
Rendimento: 7,6 mg
Exemplo 59 Síntese do ácido 3-[(4S)—4-amino-4-(cicloexilcarbamoil)-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que uma solução em etanol aquosa usada na Etapa 1 no Exemplo 56 foi substituída com cicloexilamina.
Rendimento: 3,9 mg
Exemplo 60 Síntese do ácido 3-[(4S)4-amino-4-(cicloeptilcarbamoil)-butanamida] -5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que uma solução em etanol aquosa usada na Etapa 1 no Exemplo 56 foi substituída com cicloeptilamina.
Rendimento: 1,6 mg
Exemplo 61 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[(benzenossulfonil)-carbamoil]butanamidalbenzeno-1 -sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do ácido (4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-[(benzenossulfonil)carbamoil1butanoico
1,7 g (5,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 1,03 g (5,0 mmol) de dicicloexilcarbodiimida e 611 mg (5,0 mmol) de 4-(dimetilamino)-piridina foram colocados em suspensão em 20 ml de cloreto de metileno, ao qual 866 mg (5,0 mmol) de benzenossulfonamida foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a extração foi realizada com acetato de etila/ácido clorídrico 1 N. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e depois adicionada com sulfato de sódio para secar. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo. Ao resíduo resultante, 100 mg de Pd/C a 10 % e 20 ml de metanol foram adicionados e agitados durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio sob uma pressão normal. Depois de filtrar o catalisador, o solvente foi destilado e a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do composto do título.
MS (ESI, m/z): 387 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[(benzenossulfonil)-carbamoil]butanamida]benzeno-1 -sulfônico
100 mg do composto obtido na Etapa 1, 114 mg (0,3 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio, 40 mg (0,8 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e 55 mg (0,3 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram colocados em suspensão em 1,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,1 ml de trietilamina foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do ácido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-[(benzenossulfonil)carbamoil]butanamida] benzeno-1-sulfônico. Este produto bruto foi dissolvido em 4,0 ml de TFA e o resultante foi agitado na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 14,1 mg do composto do título.
Rendimento: 14,1 mg
Exemplo 62 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[(benzenossulfonil)-carbamoil]butanamida1-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado na Etapa 2 no Exemplo 61 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidróxi-benzenossulfônico.
Rendimento: 3,2 mg
Exemplo 63 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-[(benzenossulfonil)-carbamoil]butanamida]-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado na Etapa 2 no Exemplo 61 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-hidróxi-benzenossulfônico.
Rendimento: 31,4 mg
Exemplo 64 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)-butanamida]benzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese do ácido (4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilcarbamoil)butanoico
1010 mg (3 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 600 mg (3,2 mmol) de cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 460 mg (3,1 mmol) de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram colocados em suspensão em 12 ml de DMF, ao qual 300 μl (2,0 mmol) de uma solução de metilamina aquosa a 40 % foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a extração foi realizada com acetato de etila/água. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e o resultante foi adicionado com sulfato de sódio para secar. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de metanol, adicionado com 100 mg de Pd/C a 10 % e depois agitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. Depois o catalisador foi filtrado e o solvente foi destilado, a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do composto do título.
MS (ESI, m/z): 261 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)-butanamida]benzeno-1-sulfônico
100 mg do composto obtido na Etapa 1, 76 mg (0,2 mmol) do hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio, 28 mg (0,2 mmol) de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e 36 mg (0,2 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram colocados em suspensão em 1,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,1 ml de trietilamina foi adicionado e o resultante foi agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do ácido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(metilcarbamoil)butanamida]benzeno-1-sulfônico. Este produto bruto foi dissolvido em 4,0 ml de TFA e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 9,9 mg do composto do título.
Rendimento: 9,9 mg
Exemplo 65 Síntese do ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)-butanamida1-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado na Etapa 2 no Exemplo 64 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzeno-sulfônico.
Rendimento: 4,1 mg
Exemplo 66 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]-carbamoil} amino)benzeno-1 -sulfônico
A 127 mg (0,5 mmol) do cloridreto do éster metílico do ácido (2S)-3-amino-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propiônico, 87 mg (0,5 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico e 97 mg (0,6 mmol) de N,N-carboniladiimidazol, 1 ml de cloreto de metileno e 1 ml de tetraidrofurano foram adicionados e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a purificação foi realizada usando a etapa de purificação A para obter uma substância purificada bruta do composto do V título na forma protegida. A substância purificada bruta obtida, 1 ml de cloreto de metileno e 1 ml do ácido trifluoroacético foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 5 horas. Depois de destilar o solvente, a purificação foi realizada pela etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 33,15 mg
Exemplo 67 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]-carbamoil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 66 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzono-sulfônico.
Rendimento: 19,1 mg
Exemplo 68 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]-carbamoil}amino)-3-cloro-2-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 66 foi substituído com o ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 11, 84 mg
Exemplo 69 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]-carbamoil}amino)-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 66 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 14,57 mg
Exemplo 70 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etóxi1-carbonil} amino)benzeno-1 -sulfônico
(Etapa 1)
Síntese de N-[(1S)-2-hidróxi-1-(metilcarbamoil)-etil]-carbamato de t-butila
885 mg (3,0 mmol) de Boc-Ser (OBzl)-OH, 600 mg (3,2 mmol) de cloridreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida e 460 mg (3,1 mmol) de monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol foram dissolvidos em 12 ml de DMF, ao qual 300 μl de solução de metilamina aquosa a 40 % foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a extração foi realizada com acetato de etila/ácido clorídrico 1 N. Depois da lavagem da camada orgânica com a solução salina saturada, sulfato de sódio foi adicionado para secar. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em 12 ml de metanol, ao qual 100 mg de Pd/C a 10 % foram adicionados e agitados durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. A etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do composto do título.
MS (ESI, m/z): 219 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etóxi1-carbonil} amino)benzeno-1 -sulfônico
80 mg (0,37 mmol) do composto obtido na Etapa 1, 40 mg (0,1 mmol) de trifosgênio e 60 mg (0,35 mmol) do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram colocados em suspensão em 2,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,5 ml de piridina foi adicionada agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um intermediário. Este produto bruto foi dissolvido em 4,0 ml do ácido trifluoroacético e agitado na temperatura ambiente por 15 minutos. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 6,79 mg do composto do título.
Rendimento: 6,79 mg
Exemplo 71 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etóxil-carbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 70 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico.
Rendimento: 26,3 mg
Exemplo 72 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)-etóxilcarbonil|amino)-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 70 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 0,8 mg
Exemplo 73 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-r(benzenossulfonil)-carbamoilletóxilcarbonil|amino)benzeno-1-sulfônico
(Etapa 1)
Síntese de N-[(1S)-1-r(benzenossulfonil)carbamoill-2-hidroxietillcarbamato de t-butila
885 mg (3,0 mmol) de Boc-Ser (OBzl)-OH, 620 mg (3,0 mmol) de dicicloexilcarbodiimida e 370 mg (3,0 mmol) de 4-(dimetil-amino)piridina foram dissolvidos em 12 ml de cloreto de metileno, ao qual 470 mg (3,0 mmol) de benzenossulfonamida foram adicionados. Depois da agitação na temperatura ambiente durante a noite, a extração foi realizada com acetato de etila/ácido clorídrico 1 N. Depois da lavagem a camada orgânica com a solução salina saturada, sulfato de sódio foi adicionado para secar. A camada orgânica foi submetida a condensação a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 12 ml de metanol, adicionado com 100 mg de Pd/C a 10 % e agitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. A etapa de purificação A foi usada para obter um produto bruto do composto do título.
ESI (m/z): 345 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(benzenossulfonil)-carbamoil]etóxi]carbonil}amino)benzeno-1-sulfônico
80 mg (0,23 mmol) do composto obtido na Etapa 1, 40 mg (0,1 mmol) de trifosgênio e 40 mg (0,23 mmol) do ácido 3-amino-benzenossulfônico foram colocados em suspensão em 2,0 ml de cloreto de metileno, ao qual 0,5 ml de piridina foi adicionado e agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um intermediário. Este produto bruto foi dissolvido em 4,0 ml do ácido trifluoroacético e agitado na temperatura ambiente por uma hora. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter 21,2 mg do composto do título.
Rendimento: 21,2 mg
Exemplo 74 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(benzenossulfonil)-carbamoil]etóxi1carbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 73 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzeno-sulfônico.
Rendimento: 8,36 mg
Exemplo 75 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(benzenossulfonil)-carbamoil]etóxi1carbonil}amino)-5-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 73 foi substituído com o ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 8,8 mg
Exemplo 76 Síntese do ácido (2S)-4-[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoil]-2-(dimetilamino)butanoico
(Etapa 1)
Síntese do ácido (2S)-2-amino-4-[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)carbamoil]butanoico
101 mg (0,33 mmol) de Boc-Glu-OtBu, 130 mg (0,33 mmol) de HATU, 45 mg (0,33 mmol) de HOAt e 77 mg (0,33 mmol) do ácido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibenzenossulfônico foram colocados em suspensão em 2,0 ml de DMF, ao qual 0,5 ml de piridina foi adicionado e agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter um intermediário. Este produto bruto foi dissolvido em 2,0 ml de TFA e agitado na temperatura ambiente por 90 minutos. Depois de destilar o solvente, a etapa de purificação A foi usada para obter o composto do título.
Rendimento: 90 mg
ESI (m/z): 353, 355 [M + H]+
(Etapa 2)
Síntese do ácido (2S)-4-[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoil]-2-(dimetilamino)butanoico
35 mg (0,1 mmol) do composto obtido na Etapa 1 e 30 mg de Pd/C foram colocados em suspensão em 1,0 ml de uma solução de formaldeído aquosa a 37 % e agitada durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de filtrar o Pd/C, a etapa de purificação A foi usada para obter 11,2 mg do composto do título.
Rendimento: 11,2 mg
Exemplo 77 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]-amino}propiônico
100 mg do cloridreto do éster terc-butílico do ácido (2S)-3- amino-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propiônico (Boc-DAP-OtBu · HCl) e 65 mg de N,N’-carboniladiimidazol (CDI) foram dissolvidos em acetonitrila e agitados na temperatura ambiente por 10 minutos. A isto, 60 mg do ácido 3-aminobenzenossulfônico foram adicionados e agitados a 50° C por 5 horas. O solvente foi destilado e o resultante foi submetido a extração com o acetato de etila para coletar e secar a camada orgânica. O solvente foi destilado para obter um produto bruto do composto do título na forma protegida. O produto bruto obtido foi adicionado com 5 ml do ácido trifluoroacético e agitado durante a noite. O solvente foi destilado e o resíduo resultante foi purificado pela etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 4,93 mg
Exemplo 78 Síntese do ácido (2S)-4-[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoil]-2-(metilamino)butanoico
A 75 mg do ácido 3-[(4S)-4-amino-5-(benzilóxi)-5-oxo-pentanamidal-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1-sulfônico, 1 ml de cloreto de metileno, 41 mg de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila e 50 μl de trietilamina foram adicionados. Depois da agitação por uma hora, a extração foi realizada com o acetato de etila para obter 100 mg de um produto bruto. O produto bruto obtido foi adicionado com 23 mg de carbonato de potássio, 1 ml de DMF e 10,5 μl de iodeto de metila e agitados na temperatura ambiente durante a noite. O resultante foi diluído com água e acetonitrila e submetido à purificação parcial pela etapa de purificação A. A substância purificada bruta resultante foi dissolvida em 1 ml de THF, 0,5 ml de etanol e 0,5 ml de água, ao qual 10 mg de hidróxido de lítio foram adicionados. Embora se confirme o progresso da reação, hidróxido de sódio foi apropriadamente adicionado. No final da reação, 2 ml de acetato de etila foram adicionados e agitados. O solvente foi destilado e o resultante foi adicionado com água e liofilizado. O produto de liofilização resultante foi dissolvido em 1 ml de DMF, ao qual 45 μl de 1-dodecanotiol e 60 μl de uma solução em etanol de etóxido de sódio a 28 % foram adicionados e o resultante foi agitado por uma hora. 45 μl de 1-dodecanotiol e 60 μl de uma solução em etanol de etóxido de sódio a 28 % foram ainda adicionados e agitados. A solução de reação foi diluída com água e acetonitrila e depois purificada usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 2,4 mg
Exemplo 79 Síntese do ácido (2S)-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino}-2-(metilamino)propiônico
100 mg de cloridreto de Boc-DAP-OtBu e 60 mg de CDI foram dissolvidos em 1 ml de acetonitrila e agitados por 5 minutos. 75 mg do ácido 5-amino-3-cloro-2-metilbenzenossulfônico foram adicionados e agitados durante a noite. A extração foi realizada com o acetato de etila para obter um produto bruto. O produto bruto obtido foi adicionado com 1,5 ml de dioxano e 0,5 ml de solução de dioxano que contém ácido clorídrico 4 N e agitado por 2 horas. O solvente foi destilado para obter um produto bruto. Ao produto bruto obtido, 2 ml de cloreto de metileno foram adicionados e 52 mg de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila e 0,14 ml de trietilamina foram adicionados. Depois de 2 horas de agitação, a extração foi realizada com o acetato de etila para obter um produto bruto. O produto bruto obtido foi adicionado com 50 mg de carbonato de potássio, 2 ml de DMF e 0,1 ml de iodeto de metila e agitado na temperatura ambiente durante a noite. A seguir da extração com acetato de etila, o solvente foi destilado para obter um produto bruto. O produto bruto obtido foi adicionado com 3 ml do ácido trifluoroacético e agitado na temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi destilado e o resíduo foi liofilizado. O produto de liofilização resultante foi adicionado com 1 ml de DMF, adicionado ainda com 54 μl de 1 -dodecanotiol e 80 μl de uma solução em etano de etóxido de sódio a 28 % e agitado na temperatura ambiente. A seguir da diluição com água e acetonitrila, a purificação foi realizada usando a etapa de purificação A para obter o composto do título.
Rendimento: 18,4 mg
Exemplo 80 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(4-metil-3-sulfofenil)-carbamoillamino }propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino2-metilbenzenossulfônico.
Rendimento: 6,86 mg
Exemplo 81 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(4-metóxi-3-sulfofenil)-carbamoillamino }propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-metoxibenzenossulfônico.
Rendimento: 3,5 mg
Exemplo 82 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(2-metóxi-5-sulfofenil)-carbamoillamino }propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-metoxibenzenossulfônico.
Rendimento: 6,22 mg
Exemplo 83 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-acetamida-2-hidróxi-5-sulfofenil)carbamoill]amino}propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-(acetilamino)-5-amino-4-hidróxi-benzenossulfônico.
Rendimento: 5,81 mg
Exemplo 84 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(2-hidróxi-3-nitro-5-sulfofenil)carbamoillamino|propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-hidróxi-5-nitrobenzeno-sulfônico.
Rendimento: 6,1 mg
Exemplo 85 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietill-carbamoil|-amino)benzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-aminobenzoico.
Rendimento: 2,66 mg
Exemplo 86 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil|-amino)-2,5-diclorobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-2,5-diclorobenzoico.
Rendimento: 7,56 mg
Exemplo 87 Síntese do ácido 3-({[2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-metilbenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-2-metilbenzoico.
Rendimento: 10,76 mg
Exemplo 88 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-4-clorobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-clorobenzoico.
Rendimento: 2,3 mg
Exemplo 89 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(2,4-dimetil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino}propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzoico.
Rendimento: 1 mg
Exemplo 90 Síntese do ácido 3-({[2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}- amino)-2-hidroxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-aminossalicílico.
Rendimento: 10,5 mg
Exemplo 91 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-4-metoxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-metoxibenzoico.
Rendimento: 4,72 mg
Exemplo 92 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}- amino)-5 -nitrobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-5-nitrobenzoico.
Rendimento: 3,5 mg
Exemplo 93 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-4-metilbenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 20 foi substituído com o ácido 3-amino-4-metilbenzoico.
Rendimento: 20,4 mg
Exemplo 94 Síntese do ácido 3-({[2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-4-hidroxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com ácido o 3-amino-4-hidroxibenzoico.
Rendimento: 5,6 mg
Exemplo 95 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-clorobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-clorobenzoico.
Rendimento: 24,4 mg
Exemplo 96 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-hidroxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico.
Rendimento: 2,75 mg
Exemplo 97 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-4-fluorobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-fluorobenzoico.
Rendimento: 31,92 mg
Exemplo 98 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-metoxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-metoxibenzoico.
Rendimento: 9,1 mg
Exemplo 99 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-metilbenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-metilbenzoico.
Rendimento: 4,3 mg
Exemplo 100 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-metoxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-2-metoxibenzoico.
Rendimento: 2,35 mg
Exemplo 101 Síntese do ácido 3-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-5 -metoxibenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-5-metoxibenzoico.
Rendimento: 2,42 mg
Exemplo 102 Síntese do ácido 5-({[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoil}-amino)-2-fluorobenzoico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2-fluorobenzoico.
Rendimento: 16,73 mg
Exemplo 103 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(3,4-dimetil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino }propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 5-amino-2,3-dimetilbenzenossulfônico.
Rendimento: 3,33 mg
Exemplo 104 Síntese do ácido (2S)-2-amino-3-{[(2-fluoro-5-sulfofenil)-carbamoil]amino }propiônico
O composto do título foi obtido através de uma operação similar exceto que o ácido 3-aminobenzenossulfônico usado no Exemplo 77 foi substituído com o ácido 3-amino-4-fluorobenzenossulfônico.
Rendimento: 2,54 mg
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[Tabela 2]
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[Tabela 5]
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Exemplo de Teste I: avaliação da atividade agonista de CaSR (Preparação do gene de CaSR)
O gene de CaSR foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1 da WO 07/55393. o plasmídeo recombinante resultante foi usado para gerar o plasmídeo que expressa CaSR humano hCaSR/pcDNA3,1.
(Método para avaliar o agonista de CaSR)
As células 293E (células IIEK293 que expressam EBNA1, ATCC No. CRL-10852) foram cultivadas em DMEM (1,0 g/ml de meio de Eagle modificado de Dulbecco contendo glicose, Nacalai Tesque) que contém 10 % de soro fetal bovino na presença de 250 μg/ml de G418. as células foram semeadas em uma placa de petri de 10 cm de diâmetro a 1,8 x 106 células/15 ml e deixada repousar em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) por 24 horas. Depois disso, o plasmídeo de expressão de CaSR humano hCaSR/pcDNA3.1 foi transfectado com o reagente de transfecção Mirus Trans IT 293 (Takara Bio). A seguir da cultura estática em um incubador de CO2 por 24 horas, as células foram colhidas com 10 % de DMEM que contém soro fetal bovino e semeado em uma placa de 384 reservatórios revestida com poli-D-lisina (Falcon) a 15.000 células/reservatório. A seguir da cultura estática em um incubador de CO2 por 24 horas, o meio foi removido e o resultante foi adicionado com 50 μl/reservatório de indicador fluorescente de Ca2+ Kit de Ensaio Cálcio 4 (Molecular Devices) dissolvido em um tampão de ensaio (146 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1 mM de MGSo4, 1 mg/ml de Glicose, 20 mM de HEPES (PH 7,2), 1,5 mM de CaCl2) e deixado repousar a 37° C por uma hora e depois na temperatura ambiente por 30 minutos para permitir a entrada do indicador. A placa de 384 reservatórios mencionada acima foi transferida para FLIPR (Molecular Devices) e adicionada com 12,5 μl/reservatório de um composto dissolvido em um tampão de ensaio contendo 0,1 % de BSA para medir a mudança em 3 minutos na intensidade de fluorescência.
(Método para calcular EC50)
A diferença entre as intensidades de fluorescência máxima e mínima antes e depois da adição do composto (RFU (Max-Min)) foi determinada pelo cálculo automático de FLIPR. Uma razão de atividade foi calculada onde RFU (Max-Min) na adição de um composto em uma concentração máxima foi definida 100 % e RFU (Max-Min) na adição de DMSO como um substituto para o composto na mesma concentração foi definida 0 %. A razão foi submetida ao ajuste de curva que usa o software de planilha Xfit para determinar o valor de EC50, isto é, uma concentração de composto na razão de atividade de 50 %. Os resultados são mostrados nas Tabelas 16 e 17. A partir destes resultados, os compostos da presente invenção parecem ter boa atividade agonista de CaSR e são úteis como agentes agonísticos de CaSR.
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Figure img0043
Exemplo de Teste II: Efeito de diminuir iPTH em rato pela dose única de administração intravenosa
(Método) Uma dose única foi dada aos ratos SD machos (IGS) sob anestesia de pentobarbital a partir de uma veia da cauda para examinar a transição de iPTH sérico e concentração de Ca sérico. O sangue foi coletado antes da administração e 5, 15, 30 e 60 minutos depois da administração.
O Composto No. 1 (o composto descrito no Exemplo 6) foi dissolvido em solução salina fisiológica. Nesse meio tempo, cinacalcet como uma substância de controle foi dissolvido em PEG400:Solução Salina = solução a 1:1.
Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2. O Composto No. 1 na Tabela 1 apresentou quase o mesmo efeito como cinacalcet a 0,1 mg/kg na diminuição de iPTH sérico e Ca sérico. Consequentemente, o composto da presente invenção tem um efeito de diminuir iPTH e assim sugerido ser útil como um agente profilático ou terapêutico para hiperparatireoidismo.
Exemplo de Teste III: Efeito contra a inflamação do intestino delgado induzida por medicamento antiinflamatório não esteroidal (NSAID)
(Método) A um rato não jejuando, os Compostos No. 1 ou 2 (o composto descrito no Exemplo 14) (10 mg/kg) ou o Composto No. 3 (o composto descrito no Exemplo 48) (3, 10 ou 30 mg/kg) foram oralmente administrados. Depois de 30 minutos, loxoprofen (60 mg/kg) foi oralmente administrado e o rato foi deixado por 24 horas. Trinta minutos antes da autópsia, 1 ml de corante Azul de Evans a 1 % (p/p) foi intravenosamente administrado ao rato. O intestino delgado (do duodeno ao íleo) do animal eutanizado sob anestesia de éter profunda foi isolado e imerso em formalina a 2 % por 10 minutos para fixar o intestino delgado a partir do lado seroso. O intestino delgado foi dissecado a partir do lado oposto do mesentério para medir a sua área de lesão (mm2) sob um microscópio de dissecação a 10x. O teste T ou teste de Dunnett foi utilizado como o teste estatístico onde p < 0,05 foi considerado indicar diferença significante.
Os resultados são mostrados nas Figuras 3 e 4. O Composto No. 1 significantemente melhorou a área de lesão. Além disso, os Compostos Nos. 2 e 3 mostraram uma tendência para melhorar a área de lesão. Portanto, os compostos da presente invenção foram mostrados serem úteis como um agente profilático ou terapêutico para a úlcera péptica.
Exemplo de Teste IV: Efeito do agonista de CaSR contra a ação de absorção de água usando a técnica da alça colônica de rato
(Método) O apêndice e o intestino delgado foram isolados de um rato SD macho (IGS) sob anestesia com pentobarbital, que foram ligados 5 cm abaixo do apêndice para preparar uma alça intestinal grande. Imediatamente depois da preparação da alça, PGE2 (4 μg/ml/kg, SIGMA) foi intraperitonealmente administrado. Trinta minutos mais tarde, 2 ml de solução de Tyrode (NaCl 136,9 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2.2H2O 1,8 mM, MgCl2.6H2O 1,04 mM, NaH2PO4.2HO 0,04 mM, NaH2PO4.2H2O 0,04 mM, Glicose 5,55 mM, NaHCO3 11,9 mM) foi injetado na alça preparada. Uma hora mais tarde, o peso da alça, o peso da alça depois de remover o fluido da mesma e a área da alça foram medidos para calcular o peso de líquido remanescente na alça por área unitária.
Os compostos Nos. 1 a 3 e o Composto No. 4 (o composto descrito no Exemplo 47) descritos acima foram usados como os compostos de teste enquanto que os agentes foram dissolvidos em solução de Tyrode.
Líquido remanescente medido por área unitária (g/cm2) = (peso da alça - peso da alça depois de remover o fluido da mesma)/ área da alça.
A absorção de água foi avaliada calculando-se o efeito regulador da água (%) de acordo com a seguinte fórmula.
Efeito regulador da água (%) = 100 - (líquido remanescente medido por área unitária obtida com agente - líquido remanescente médio por área unitária base)/(líquido remanescente medido por área unitária obtida com veículo - líquido remanescente médio medido por área unitária base) x 100.
Os resultados são mostrados nas Figuras 5 a 8. Os Compostos Nos. 1, 2, 3 e 4 promoveram a absorção de água em uma maneira dependente da dose. Consequentemente, o composto da presente invenção foi mostrado ser útil como um agente profilático ou terapêutico para diarreia.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Um composto da presente invenção ou um sal deste e um agente farmacêutico deste apresenta um efeito agonístico de CaSR superior e útil como um agente profilático ou terapêutico para uma doença que é melhorada através da ativação de CaSR, em particular, hiperparatireoidismo, diarreia, úlcera péptica ou os seus semelhantes. Além disso, um composto da presente invenção ou um sal deste também podem ser usados como temperos que comunicam kokumi.

Claims (9)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de representar pela seguinte Fórmula (I) ou um sal deste:
    Figure img0044
    em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6;
    R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6 substituído ou não substituído;
    R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou halogênio;
    X representa CRaRb, um átomo de oxigênio, NRc ou um átomo de enxofre (em que, Ra e Rb, cada um independentemente, representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio e Rc representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6);
    Y representa C=O, SO, SO2, C=S ou C=NRd (em que Rd representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, e Rd e R6 podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros);
    R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído ou hidróxi;
    G representa fenila substituída com R7 ou piridina substituída com R7, onde a fenila substituída com R7 ou a piridina substituída com R7 podem ser ainda substituídos com um ou mais R8;
    R7 representa sulfo, carboxila ou fosfono;
    R8 representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, nitro, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, sulfo, carboxila, fosfono, ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir;
    Q representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquenila C2-6 substituído ou não substituído, alquinila C2-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído;
    Re e Rf, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 substituído ou não substituído, alquila C1-6 sulfonila substituído ou não substituído, arilsulfonila substituído ou não substituído, cicloalquila C3-8 substituído ou não substituído, hidróxi ou alcóxi C1-6, ou alternativamente, Re e Rf podem integralmente formar um anel hetero substituído ou não substituído de 5 ou 6 membros que pode ter ainda um heteroátomo(s);
    Rg representa alquila C1-6 carbonila substituído ou não substituído, benzoíla substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído; e
    Rh representa alcóxi C1-6 substituído ou não substituído, mercapto substituído ou não substituído, ou o seguinte grupo:
    Figure img0045
    (em que Z representa um grupo bivalente de hidrocarboneto C1-6 substituído ou não substituído; E1 representa acilóxi C1-6 substituído ou não substituído, alcóxi C1-6 carbonilóxi substituído ou não substituído, amina substituído ou não substituído, carboxila, alcóxi C1-6 carbonila substituído ou não substituído, halogênio, arila, heteroarila, alcóxi C1-6 substituído ou não substituído ou carbamoíla substituído ou não substituído; E2 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; e Z e E1 podem integralmente formar um anel),
    provido que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, então, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que:
    em que, R1 e R2, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6;
    R3 representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6;
    R4 e R5, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou halogênio;
    X representa CH2, um átomo de oxigênio, NH ou um átomo de enxofre;
    Y representa C=O, SO, SO2 ou C=S;
    R6 representa um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou hidróxi;
    G representa fenila substituído com R7 ou piridina substituído com R7, onde o fenila substituído com R7 ou o piridina substituído com R7 pode ser ainda substituído com um a três R8;
    R7 representa sulfo ou carboxila;
    R8 representa alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6, nitro, amino, mono-alquila C1-6 amino, dialquila C1-6 amino, sulfo, carboxila, fosfono ou mono-alquila C1-6 fosfono, onde eles podem ser diferentes quando mais do que um R8 existir;
    Q representa alquila C1-6 substituído ou não substituído, carboxila, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arila ou heteroarila substituído;
    provido que quando X é metileno ou um átomo de oxigênio, Y é C=O, todos de R1-R5 são átomos de hidrogênio e G é fenila, então, Q é um grupo outro que não carboxila ou CORh].
  3. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como definido nas reivindicações 1 ou 2 como um ingrediente ativo.
  4. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um agente profilático ou terapêutico para hiperparatiroidismo.
  5. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um agente profilático ou terapêutico para diarreia.
  6. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é um agente profilático ou terapêutico para úlcera péptica.
  7. Temperos, caracterizados pelo fato de que compreendem o composto como definido nas reivindicações 1 e 2 ou um sal comestível deste como um ingrediente ativo.
  8. Agente para conferir kokumi, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em uma das reivindicações 1 e 2 ou um sal comestível deste como um ingrediente ativo.
  9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos seguintes compostos ou sais destes:
    Ácido (2R)-2-amino-3 {[(3-sulfophenil)carbamoil]sulfanil}propanoico;
    Ácido (2S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidróxi-3-sulfofenil)-carbamoil]amino}propanoico;
    Ácido(2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino} propanoico;
    Ácido(2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)-carbamoil]amino} propanoico;
    Ácido (2S)-2-amino-3-{ [(3-sulfofenil)carbamotioil]amino}-propanoico;
    Ácido(2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)-carbamotioil]amino} propanoico;
    Ácido (2S)-2-amino-3-{ [(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)-carbamotioil]amino} propanoico;
    Ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamido]-5-cloro-2-hidroxibenzeno-1 -sulfônico;
    Ácido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamido]-5-cloro-4-metilbenzeno-1 -sulfônico; e
    Ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]amino}-propanoico.
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B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: EA PHARMA CO., LTD. (JP)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 31/4402 (2006.01), A23L 27/20 (2016.01), A61K

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REF. RPI 2592 DE 08/09/2020 QUANTO AO ENDERECO.