BR112019026080A2 - composições e métodos para modular o crescimento capilar - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos que são capazes de inibir o transportador de piruvato mitocondrial e promover o crescimento capilar. A divulgação refere-se ainda a métodos para promover o crescimento capilar ou tratar afecções ou distúrbios que afetam o crescimento capilar, tais como calvície ou alopecia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA MODULAR O CRESCIMENTO CAPILAR".
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. Nº 62/527 .775, depositado em 30 de junho de 2017 e Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/654.095, depositado em 6 de abril de 2018. O conteúdo de cada um destes pedidos está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[002] As células-tronco do folículo piloso (HFSCs) sofrem ciclos sucessivos de quiescência (telógena) pontuados por períodos breves de proliferação correlacionados com o início do ciclo capilar (transição telógena-anágena). A proliferação ou ativação de HFSCs é bem conhecida como sendo um pré-requisito para o avanço do ciclo capilar. Apesar dos avanços nas opções de tratamento, a calvície e a alopecia continuam sendo condições que não podem ser tratadas com sucesso em todos os indivíduos. Alguns dos tratamentos existentes são inconvenientes para os usuários, outros exigem intervenção cirúrgica ou outros procedimentos invasivos. Terapias adicionais são necessárias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] Em certos aspectos, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula | ou |l:
ROX = RO XY A. As oro e em que: cada A é independentemente CH, CRº, ou N;
OR! ron Y é carboxila, éster, amida ou 3 ; Z é CH, CRº ou N.
R? é CN ou carboxila; R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais R$, em que cada R* é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; Rº é a partir de H, alquila ou cicloalquila; R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R'º é hidrogênio ou alquila; e néoal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[004] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Ill: Re RO XY Os" As, N RI) em que: OR! bon Y é carboxila, éster, amida ou Í ; R? é CN ou carboxila; R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais R$, em que cada R* é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN;
Rº é a partir de H, alquila ou cicloalquila; e R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R'º é hidrogênio ou alquila; R*' é hidrogênio ou alquila; e né lal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[005] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula V, VI ou VII: O, NX & x RS %. SR q) RN qm SRS vm em que: cada A é independentemente CH, CRº, ou N; XéNRô ou O; R' é H ou alquila inferior; ou R' e R$ ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R? é CN ou carboxila; R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R$ é a partir de H, alquila ou cicloalquila; e R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[006] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Va, Vla ou Villa:
R x o o Y R2 —A R Na 4 NS 2 RA R (Va) (RA q(Vla) N (Vila) em que: XéNRºôouO; R' é H ou alquila inferior; R? é CN ou carboxila; ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R? é H, fenila, ou benzila, e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente selecionada a partir de alquila, carboxila, halo, hidróxi ou CN; e R$ é selecionado a partir de H, alquila ou cicloalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[007] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente divulgação e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a produção de lactato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um composto ou composição da divulgação.
[009] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para inibir a oxidação mitocondrial de piruvato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de oxidação de piruvato mitocondrial (MPO), como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, o inibidor de MPO é um inibidor de transportador mitocondrial de piruvato (MPC). Em certas modalidades, a inibição de oxidação mitocondrial de piruvato em uma célula tem o efeito de intensificar a produção de lactato em uma célula e/ou intensificar a atividade de LDH em uma célula e promover o crescimento de cabelo, conforme descrito no presente documento.
[010] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a produção de lactato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de MPO, como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, o inibidor de MPO é um inibidor de transportador mitocondrial de piruvato (MPC).
[011] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a atividade de LDH em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de MPO, como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, o inibidor de MPO é um inibidor de transportador mitocondrial de piruvato (MPC).
[012] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a atividade da desidrogenase de ácido lático (LDH) em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de MPO, como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, o inibidor de MPO é um inibidor de transportador mitocondrial de piruvato (MPC). Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar uma afecção ou distúrbio de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um composto ou composição conforme divulgado no presente documento.
[013] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar uma afecção ou distúrbio de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um inibidor de MPO (por exemplo, topicamente, como com uma composição farmacêutica formulada para aplicação tópica), como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar uma afecção ou distúrbio de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um inibidor de MPC (por exemplo, topicamente, como com uma composição farmacêutica formulada para aplicação tópica), como um composto da presente divulgação. Em certas modalidades, a inibição de oxidação mitocondrial de piruvato ou do transportador mitocondrial de piruvato em uma célula tem o efeito de intensificar a produção de lactato e/ou intensificar a atividade de LDH em uma célula e promover o crescimento de cabelo, conforme descrito no presente documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[014] As Figuras1A a 1E mostram que a atividade de lactato desidrogenase é enriquecida em HFSCs. A Figura 1A: A coloração com IHC para a expressão de Ldha através do ciclo capilar mostra a proteína Ldha confinada ao nicho HFSC, a protuberância, indicada pelos parênteses. A coloração IHC para Sox9 em seções seriais demarca a população de HFSC. A barra de escala indica 20 micrômetros. A Figura 1B: O immunoblotting em populações de HFSC isoladas por FACS (a6low/Cd34+ e a6hiCd34+) versus epiderme total (Epi) mostra expressão diferencial de Ldha no nicho de células-tronco. Sox9 é um marcador de HFSCs, e B-actina é um controle de carregamento. À Figura 1C:O ensaio colorimétrico para atividade de enzima Ldh na epiderme mostra atividade maior na camada muscular subcuticular (parêntese) e de protuberância (parênteses). Esta atividade foi enriquecida na protuberância através de estágios diferentes do ciclo capilar. A atividade é indicada pela cor púrpura; o rosa é uma contra- mancha nuclear. Observe também que o desenvolvimento de fios de cabelo em camundongos pigmentados mostra depósitos fortes de melanina, como observado aqui; os fios de cabelo nunca exibiram qualquer mancha púrpura indicativa da atividade de Ldh. Barras de escala indicam 50 micrômetros. A Figura 1D:A atividade de Ldh em populações celulares classificadas, medida com o uso de um ensaio à base de leitor de placas, também mostra a atividade maior de Ldh em duas populações de HFSC separadas (a6hi/Cd34 e a6low/Cd34) em comparação com células epidérmicas (Epi) e fibroblastos (FBs). Cada barra representa o sinal médio para cada tipo de célula, em que n=9 camundongos agrupados a partir de 3 experimentos independentes. Mostrado como média + SEM. Teste t pareado realizado, p < 0,05 mostrado para cada tipo de célula versus células epidérmicas. A Figura 1E:HFSCs e células epidérmicas foram isoladas durante telógena (dia 50) por FACS, e os metabolitos foram extraídos e analisados por LC- MS. Mapas térmicos mostram níveis relativos de metabólitos glicolíticos e de ciclo TCA de células isoladas de camundongos diferentes em experimentos independentes com células de três animais em cada. Os asteriscos indicam diferença significativa nos níveis de metabólitos entre as células epidérmicas e as HFSCs. Para e, foi realizado o teste t pareado; * denota p <0,05, ** denota p <0,01, *** denota p <0,001, ns denota p >0,05 e n = 9 camundongos agrupados a partir de 3 experimentos independentes.
[015] As Figuras2A a 2C mostram a validação dos principais reagentes e ensaios. A Figura 2A: IHC com anticorpo que reconhece especificamente Ldha (o mesmo conforme usado na Figura 1A). no fundo, IHC com anticorpo que reconhece múltiplas isoformas da proteína Ldh. Barras de escala indicam 20 micrômetros. Figura 2B: À estratégia de classificação utilizada para isolar duas populações de células a partir da protuberância. Este tipo particular foi usado para isolar as amostras de proteína mostradas por western blot na Figura 1B. A Figura 2C: Validação do ensaio colorimétrico da atividade da enzima Ldh. A atividade de enzima Ldh maior foi observada na protuberância de HFSC e no músculo. Atividade indicada por mancha púrpura; a cor rosa é contra-mancha vermelho nuclear rápido. Na ausência de lactato de substrato, não houve atividade detectável (mancha púrpura). direita, Validação adicional de ensaio colorimétrico da atividade da enzima Ldh. Atividade enzimática inibida pelo tratamento da pele com HCI antes da adição da solução de coloração com lactato de substrato. Não foi detectada atividade de Ldh (mancha púrpura). Pele em que a atividade enzimática não é inibida por Ácido Clorídrico (HCI) mostra atividade de enzima Ldh maior na protuberância de HFSC e no músculo. Barras de escala indicam 50 micrômetros.
[016] As Figuras3A a 3E mostram que a atividade de Ldh aumenta durante a ativação de HFSC. Figura 3A: GSEA nos dados de transcriptoma RNA-segq de HFSCs versus epiderme total mostra enriquecimento para genes relacionados à glicólise em HFSCs (NES = 1,72). Fiqura 3B: GSEA em dados de transcriptoma de micromatriz de HFSCs versus epiderme total mostra enriquecimento para genes relacionados à glicólise em HFSCs (NES = 1,45). Os resultados foram gerados a partir de três camundongos de cada condição. Figura 3C: Dados de RNA-segq de HFSCs classificadas durante a transição telógena ou telógena-anágena mostram indução de Ldha?'. Os dados representam a média de três animais separados em cada ponto no tempo. Figura 3D: Atividade de Ldh em populações de células-tronco classificadas, medida com o uso de um ensaio à base de leitor de placas, mostra atividade de Ldh elevada à medida que as células-tronco se tornam ativadas na transição de telógena para anágena (Tel-Ana). Cada barra representa o sinal médio para cada condição, em que n=9 camundongos agrupados a partir de 3 experimentos independentes. Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, p < 0,05. Figura 3E: Mapa térmico que mostra níveis relativos de metabólitos glicolíticos e de ciclo TCA extraídos do quiescente (telógena, dia 50), ativado (telógena-anágena, dia 70) e HFSCs que retornaram ao estado quiescente (anágena, dia 90). Os dados mostrados foram gerados a partir de n = 3 animais por ponto no tempo em 3 experimentos independentes.
[017] As Figuras4A a 4B mostram validação das medições do estágio do ciclo capilar. Figura 4A: Análise de dados de RNA-seq para validar que as HFSCs na transição telógena-anágena estavam de fato em tal transição. A transição telógena-anágena é conhecida por ser acionada pela sinalização de Shh (fatores Gli são alvos) e Wnt (Lef1, Axin, Cend1 são alvos) e correlacionada com o aumento da proliferação (Ki67 e Pena). Além disso, Sox4 foi anteriormente identificado como um regulador da transição telógena-anágena. n =3 camundongos por ponto no tempo. Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, Pp < 0,05. Figura 4B: a coloração para Ki-67 marca células em divisão durante diversos estágios do ciclo capilar. Os parênteses indicam o nicho de HFSC. Barras de escala indicam 100 micrômetros.
[018] As FigurasSA a 5G mostram que a deleção de Mpc1 aumenta a produção de lactato e a ativação de HFSCs. Figura 5A: Os animais Mpc1fl/fli mostram pigmentação e crescimento capilar, consistente com a entrada no ciclo anágena em 8,5 semanas, enquanto os animais Mpc1+/+ não mostram pigmentação dorsal e crescimento capilar tão cedo. Os animais mostrados são representativos de pelo menos 12 animais de cada genótipo. Figura 5B: O isolamento FACS de populações de protuberância de HFSC em camundongos Mpc1+/+ versus Mpc1fl/fl, seguido de western blotting, mostra uma deleção bem- sucedida da proteína Mpc1 no nicho de células-tronco. A B-actina é um controle de carregamento. Figura 5C: O ensaio de leitor de placas acerca da atividade de Ldh em populações de HFSC classificadas mostra atividade elevada em HFSCs de Mpc1fl/fl em comparação com HFSCs de Mpc1+/+. Cada barra representa o sinal médio para cada genótipo, em que n=9 camundongos agrupados a partir de 3 experimentos independentes. Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, p < 0,05. Figura 5D: A histologia na pele com deleção de Mpc1 versus WT mostra indução de anágena na ausência de Mpc1. Barras de escala indicam 100 micrômetros. A quantificação do fenótipo à direita mostra a porcentagem de folículos dorsais em telógena, transição telógena para anágena e anágena em camundongos Mpc1+/+ versus camundongos Mpc1fl/fl (n = 250 folículos de 3 camundongos por genótipo). Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, p < 0,05. Figura 5E: A coloração por imuno- histoquímica para Ki-67, um marcador de proliferação que é ativo apenas em HFSCs no início de um novo ciclo capilar, está presente apenas em HFSCs de Mpc1fl/fl em 8,5 semanas, consistente com sua entrada acelerada num novo ciclo capilar. O Phospo-S6, outro marcador que é ativo apenas em HFSCs no início de um novo ciclo capilar, está presente apenas em HFSCs de Mpc1fl/fl. A coloração de Sox9 mostra que as HFSCs estavam presentes no nicho com deleção de Mpc1. Imagens tomadas com ampliação de 60X. Figura 5F: A deleção de Mpc1 em camundongos portadores do alelo Lgr5SCreER mostra indução forte do ciclo capilar. Observe que as caixas vermelhas indicam áreas de novo crescimento capilar. Os resultados são representativos de pelo menos 9 animais por genótipo. Figura 5G: Quantificação da pigmentação nos genótipos indicados através de três ninhadas independentes (n = 5 camundongos por genótipo).
[019] As Figuras6A a 6D mostram os efeitos de deleção a longo prazo de Mpc1i em HFSCs. Figura 6A: Seis meses após o início da deleção de Mpc1 em HFSCs (K15CrePR;Mpc1fl/fl, camundongos desprovidos de Mpc1 não mostram efeitos deletérios conforme medidos pelo ciclo capilar (esquerda), patologia (meio, H e) ou coloração para HFSCs (direita, Sox9). As barras de escala indicam 100 micrômetros no painel central e 50 micrômetros no painel direito. As imagens são representativas de pelo menos 12 animais por genótipo. Figura 6B: Para demonstrar que a deleção de Mpc1i promove proliferação especificamente em HFSCs, foram usados camundongos K15CrePR;Ldhaí”! portadores de um alelo lox-stop-lox-Tomato para observar K15+ HFSCs e a proliferação com e sem deleção de Mpc1 (esquerda). Além disso, aproveitamos o ires-GFP dentro do alelo Lgr5CreER para manchar Ki-67 e o GFP e procurar por colocalização com e sem deleção de Mpc1 (direita). Parênteses brancos denotam área de protuberância. Barras de escala representam 20 micrômetros. Figura 6C: A deleção de Mpc1 em camundongos portadores do alelo Lgr6CreER não mostra indução prematura do ciclo capilar. Figura 6D: O ensaio de atividade de Ldh em HFSCs classificados a partir de camundongos de deleção de Mpc1 mediada por Lgr6CreER mostrou atividade aumentada em células desprovidas Mpc1. n = 6 ratos por genótipo agrupados a partir de 2 experimentos independentes. Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, p < 0,05.
[020] As Figuras7A a 7D mostram que a inibição farmacológica de Mpc1 promove a ativação de HFSC. Figura 7A: Os animais tratados topicamente com UK-5099 (20 UM) mostram pigmentação e crescimento capilar, indicativos de entrada em anágena, após 8 dias de tratamento. A anágena total, indicada pela camada de cabelo completa, é obtida após 14 dias de tratamento. Os camundongos tratados topicamente com controle de veículo não mostraram pigmentação nem crescimento capilar mesmo após 12 dias de tratamento. direita, Patologia de pele mostrando que os animais de UK-5099 entram em uma anágena acelerada em 8 semanas tipificada por baixo crescimento do folículo e espessamento hipodérmico, enquanto animais tratados com controle de veículo não mostraram nem permaneceram em telógena. As imagens mostradas são representativas de pelo menos 14 camundongos de 7 experimentos independentes. Barras de escala indicam 100 micrômetros. Figura 7B: Gráfico que mostra o tempo para o fenótipo observado em camundongos tratados com veículo versus UK-5099. n = 6 camundongos por condição. Mostrado como média + SEM. Figura 7C: O ensaio de atividade de enzima Ldh na epiderme mostra atividade forte em HFSCs em animais tratados com controle de veículo e UK-5099. Atividade de enzima Ldh também observada na epiderme interfolicular de animais tratados com UK-5099. Atividade de Ldh é indicada por mancha púrpura; rosa é contra-mancha vermelha nuclear rápida. Barras de escala indicam 50 micrômetros. Figura 7D: Análise metabolômica de lactato em HFSCs isoladas da pele tratada com UK-5099 por 48 horas; cada barra representa o sinal médio para cada condição em que n = 9 camundongos agrupados a partir de 3 experimentos independentes. Mostrado como média + SEM. O teste t pareado foi realizado, p < 0,05.
[021] A Figura 8 mostra o efeito na produção de lactato de certos inibidores de Mpc1 descritos no presente documento.
[022] A Figura 9 mostra o efeito na produção de lactato de certos inibidores de Mpc1 descritos no presente documento.
[023] A Figura 10 mostra o cálculo de EC50 para UK5099 e JXL020.
[024] A Figura 11 mostra que os inibidores de Mpc1 da presente invenção induzem o crescimento capilar.
[025] A Figura 12 mostra o efeito na produção de lactato de certos inibidores de Mpc1 descritos no presente documento.
[026] A Figura 13 mostra o efeito na contagem total de células de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[027] A Figura 14 mostra o efeito na produção de lactato celular de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[028] A Figura 15 mostra o efeito na contagem total de células de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[029] A Figura 16 mostra o efeito na produção de lactato celular de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[030] A Figura 17 mostra o efeito na contagem total de células de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[031] A Figura 18 mostra o efeito na produção de lactato celular de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[032] A Figura 19 mostra o efeito na contagem total de células de certos inibidores de Mpc1 aqui descritos, normalizados para tratamento com DMSO.
[033] A Figura 20 mostra a função de MPC na oxidação de piruvato em acetil coenzima A.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[034] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece compostos de fórmula | ou |l:
ROX — RO XY A Ne O) Y (Rº)) (1) em que: cada A é independentemente CH, CR$, ou N; OR" hor Y é carboxila, éster, amidaou — O ; Z é CH, CRº ou N.
R? é CN ou carboxila;
R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais R$, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R$ é a partir de H, alquila ou cicloalquila; R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R'º é hidrogênio ou alquila; e néoal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[035] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula |. Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula Il.
[036] Em certas modalidades da Fórmula | ou Il, Z é CH ou N.
[037] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Ill ou IV: Re RO XY 2 RI) em que, OR” hor Y é carboxila, éster, amidaou — O ; R? é CN ou carboxila; R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais R$, em que cada R$ é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R$ é a partir de H, alquila ou cicloalquila; e
R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R*º é hidrogênio ou alquila; R*' é hidrogênio ou alquila; e né cal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[038] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula Ill.
[039] Em certas modalidades da Fórmula |, Il e Ill, Yé em que Y é OR” rom o . Em certas modalidades, R'º é H. Em certas modalidades, R*º é alquila (por exemplo, etila). Em certas modalidades, Y é éster ou amido.
[040] Em certas modalidades da Fórmula |, Il ou III, R'º é alquila (por exemplo, metila).
[041] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula V, VI ou VII: O, = . Rº R x R ? x, EX de do Ro DE q NE vn) em que: cada A é independentemente CH, CRº, ou N; XéNRôouO; R' é H ou alquila inferior; ou R' e R$ ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R? é CN ou carboxila; Rô é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais R$, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo;
cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; Rº é a partir de H, alquila ou cicloalquila; e R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[042] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula V. Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula VI. Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula VII.
[043] Em certas modalidades da fórmula |, II, III, V, VI ou VII, pelo menos um A é N, de preferência não mais que duas ocorrências de À são N. Em certas modalidades preferenciais, exatamente um A é N, de preferência o A ligado ao mesmo carbono que NRº?.
[044] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Va, Vla ou Vila: R x o o NY R2 A R N SN 4 Rº (Va) Rn (via NOPX (vita) em que: XéNRºouO; R' é H ou alquila inferior; R? é CN ou carboxila; ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R? é H, fenila, ou benzila, e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente selecionada a partir de alquila, carboxila, halo, hidróxi ou CN; e R$ é selecionado a partir de H, alquila ou cicloalquila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[045] Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula Va. Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula Vla. Em certas modalidades, o composto é um composto de fórmula Vila.
[046] Em certas modalidades da fórmula V, VI, VII, Va, Vla ou Vila, X é NH. Em certas modalidades, XK é O.
[047] Em certas modalidades da fórmula V, VI, VII, Va, Vla ou Vila, R' é H. Em certas modalidades, R' é alquila inferior. Em certas modalidades, R' e Rô, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo (por exemplo, morfolinila).
[048] Em certas modalidades da fórmula V, VI, VII, Va, Vla ou Vila, R$ é hidrogênio.
[049] Em certas modalidades da fórmula V, VI, VII, Va, Vla ou Vila, R? é CN. Em certas modalidades, R? é carboxila. Em certas modalidades, R' e R?, juntamente om os átomos que os separam, completam uma heterociclila selecionada a partir de tiazolidina-2,4-dion- S-ilideno ou 2-iminotiazolidin-4-ona-S-ilideno.
[050] Em certas modalidades de fórmula |, II, III, V, VI, VII, Va, Vla ou Villa, Rº é H. Em certas modalidades, R? é fenila. Em certas modalidades, R? é fenila e é substituído por um ou mais Rº. Em certas modalidades, R? é substituído por um R5, e em que R* é um alcóxi. Em certas modalidades, R? é aralquila (por exemplo, benzila ou fenetila). Em certas modalidades, Rº é aralquilacila (por exemplo, fenilacetila). Em certas modalidades, R? é benzila. Em certas modalidades, Rº é benzila e é substituído por um ou mais Rº. Em certas modalidades, Rº é aralquila (por exemplo, benzila ou fenetila) e é substituído por um ou mais Rº (de preferência no anel fenila). Em certas modalidades, Rº é aralquilacila (por exemplo, fenilacetila) e é substituído por um ou mais Rº (de preferência no anel fenila). Em certas modalidades, Rº é substituído por um ou dois Rº, e em que cada Rº é selecionado independentemente a partir de fluoroalquila ou fluoro. Em certas modalidades, R? é substituído por dois Rº, e em que cada Rº é trifluorometila.
[051] Em certas modalidades de fórmula Va, Vla ou Vila, né O.
[052] Em certas modalidades preferenciais, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Vb: fo) x (RIA) R 2 = ER R
SW N Rº (Vb).
[053] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Vc: o, x — R' 2 DD Ts R
SW N Rº (Vc).
[054] Em certas modalidades da fórmula Va, Vla, Vila ou Vb, n é
1.
[055] Em certas modalidades preferenciais, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Vd: fo Rô — “+ 2 = Ts R
SW N Rº (Vd).
[056] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de fórmula Ve:
o, “
N Rº (Ve).
[057] Em certas modalidades de fórmula Vb, Vd ou Ve, Rº é selecionado a partir de halo ou haloalquila. Em certas modalidades preferidas, Rº é halo (por exemplo, cloro ou bromo). Noutras modalidades preferidas, Rº é carboxila ou éster.
[058] Em certas modalidades de fórmula VI ou Vla, n é 0. Em certas modalidades, n é 2 e Rº é selecionado a partir de halo ou haloalquila.
[059] Em certas modalidades da fórmula |, II, III, V, VI, VII, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vla ou Villa, R? é hidrogênio, hidroxila, halo (por exemplo, cloro) ou acilóxi (por exemplo, acetilóxi). Em certas modalidades, R' é hidroxila, halo (por exemplo, cloro) ou acilóxi (por exemplo, acetilóxi).
[060] Em certas modalidades de fórmula |, II, III, V, VI, VII, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vla ou Villa, o composto não é JXLOO1.
[061] Em certos aspectos, o composto da divulgação é um composto da Tabela 1. TABELA 1:COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES DA PRESENTE
INVENÇÃO Cco,H COZEt COZEt AS" SS" AS"
A AS À P >» JXL002 ; JXL003 ; JXLO004 ;
COLEt COJEt —=— COJEt As es = NX cn
N
NY N OMe
N c Ph OMe JXL005 JXL006 JXxL007 CO,Et COEt — COEt CN —— = N e CN R $ D
N F N F F AO “O F
F JXLO008 JXL009 JXLO010
CO COLEt — on COoH = 2) cn XY AS =
N CN N CF3 XY
N e Pn OMe xmon — 5 JXLO12 JXLO013 , ; ; coH = COH Cco2H
CN — = NY cn cn
N OMe D
CS N N F xLO14 JXLO15 JXLO16
COoH CcoH =— COLEt CN — =— N en CN n F $ d Y ( / N TO
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[062] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente divulgação e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração tópica.
[063] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a produção de lactato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um composto ou composição da divulgação. Em certas modalidades, a célula é uma célula-tronco de folículo piloso.
[064] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar afecções ou distúrbios de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um composto ou composição conforme divulgado no presente documento.
[065] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para intensificar a produção de lactato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de transportador de piruvato mitocondrial (MPC). Em certas modalidades, o MPC é MPC1.
[066] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar uma afecção ou distúrbio de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um inibidor de transportador de piruvato mitocondrial (MPC) (por exemplo, topicamente, como com uma composição farmacêutica formulada para aplicação tópica). Em certas modalidades, o MPC é MPC1.
[067] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para inibir a oxidação mitocondrial de piruvato em uma célula, que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de oxidação mitocondrial (MPO).
[068] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento de cabelo ou tratar uma afecção ou distúrbio de crescimento de cabelo, como calvície ou alopecia, que compreende administrar a um paciente um inibidor de oxidação mitocondrial (MPO) (por exemplo, topicamente, como com uma composição farmacêutica formulada para aplicação tópica).
[069] Em certas modalidades, o inibidor de MPC ou MPO é um composto da divulgação.
DISCUSSÃO
[070] Inúmeros estudos revelaram assinaturas exclusivas de expressão genética em células-tronco de folículo piloso (HFSCs) versus outras células foliculares ou células da epiderme interfolicular. Muitas destas assinaturas são reguladas por fatores de transcrição que mais tarde demonstraram desempenhar funções importantes na homeostase de HFSC.
[071] A lactato desidrogenase é mais comumente codificada pelos genes de Ldha e Ldhb em mamíferos, cujos produtos proteicos formam homo ou hetero-tetrâmeros para catalisar a redução dependente de NADH de piruvato em lactato e a oxidação dependente de NAD * de lactato em piruvato. Por meio de imunocoloração, foi descoberto que o Ldha é enriquecido em HFSCs quiescentes in situ (telógena) (Figura 1A) e a realização da coloração imuno-histoquímica (IHC) com um anticorpo que reconhece tanto Ldha como Ldhb mostrou que apenas Ldha parece estar localizado no nicho de HFSC (Figura 2A).
[072] A análise IHC também mostrou que a expressão de Ldha foi enriquecida em HFSCs (Sox9+) em três estágios do ciclo capilar (Figura 1A). Consistentemente, o immunoblotting de lisados de células classificadas mostrou expressão forte de Ldha nas HFSCs basais (a6HICD34+) e nas populações de HFSCs suprabasais (a6LoCD34+) em relação à epiderme total (Figura 1B) (a estratégia de classificação é descrita na Figura 2B).
[073] Para determinar se os padrões de expressão de Ldha se correlacionam com a atividade da enzima Ldh, um ensaio enzimático baseado em colorimetria foi usado para avaliar a capacidade de atividade de Ldh in situ. Tipicamente realizado em lisados ou alíquotas de proteínas com um leitor de placas, o ensaio de atividade de Ldh foi adaptado para trabalhar in situ em seções de tecido congelado. Observe que, como os testes de atividade de Ldh in situ e in vitro empregam o uso de excesso de substrato (lactato), os resultados destes ensaios refletem a capacidade de atividade de Ldh e não a atividade de estado estacionário.
[074] A aplicação deste ensaio a amostras de pele demonstrou que a capacidade de atividade de Ldh foi significativamente maior em HFSCs, consistente com o padrão de expressão de Ldha (Figura 1C). Adicionalmente, a atividade de Ldh foi enriquecida em HFSCs através do ciclo capilar (Figura 1C). Como um controle, os ensaios conduzidos sem o substrato enzimático (lactato) ou em tecido tratado com ácido renderam atividade zero (Figura 2C). Para validar ainda mais estes resultados, populações epidérmicas foram classificadas, lisados celulares nas células classificadas foram gerados e um ensaio enzimático baseado em colorimetria similar foi realizado nos lisados celulares classificados, que também mostraram aumento na atividade de Ldh em HFSCs (Figura 1D). Para melhor caracterizar o metabolismo de HFSCs, foi realizada análise metabolômica em populações classificadas a partir de pele de camundongo por cromatografia líquida- espectrometria de massa (LC-MS) (Figura le). Vários metabolitos glicolíticos, incluindo glicose/frutose-6-fosfato, frutose-bifosfato, fosfato de di-hidroxiacetona, 3-fosfoglicerato e lactato, foram rotineiramente mais altos em HFSCs em relação à epiderme total em três experimentos independentes (isolados de diferentes camundongos em dias diferentes). Por outro lado, a maioria dos metabolitos de ciclo de TCA não foi consistentemente diferente entre a epiderme e as HFSCs (Figura 1E). Coletivamente, estes resultados sugerem que, embora todas as células na epiderme usem o ciclo TCA extensivamente para gerar energia, as HFSCs também têm expressão aumentada de Ldha, atividade de Ldh e metabolismo glicolítico.
[075] A medição do metabolismo através do ciclo capilar, portanto, capturaria quaisquer alterações dinâmicas que ocorressem em HFSCs que se correlacionassem com ativação ou quiescência. A análise dos dados de RNA-seq de HFSCs isoladas durante telógena ou a transição telógena-anágena demonstrou não apenas que Ldha é a isoforma de Ldh predominante expressa em HFSCs (Figura 3), mas também é induzido durante a transição telógena-anágena (Figuras3A e 3B (NIHGEOGSE67404 e GSES51635). Para confirmar que as células analisadas por RNA-segq estavam de fato em telógena ou na transição telógena para anágena, marcadores importantes desta transição foram avaliados incluindo as vias Shh e Wnt (Gli1, 2, 3; Lef1, Axin1, Axin2, Cend1) bem como marcadores de proliferação (Ki-67, Pcna e Sox4) (Figura 4A).
[076] O ensaio de atividade de Ldh in vitro em lisados de HFSCs classificadas revelou uma indução modesta de atividade de Ldh correlacionada com a transição de telógena para anágena (Figura 3D). O estadiamento do ciclo capilar foi validado pela imunocoloração Ki-67 para determinar a ativação da HFSC (Figura 4B). Adicionalmente, as medições de metabolitos em estado estacionário extraídos de HFSCs classificadas mostraram um aumento no lactato em HFSCs à medida que transitam de telógena para transição de telógena-anágena, e então diminuem novamente em anágena à medida que HFSCs retornam à quiescência (Figura 3E).
[077] Para determinar se a indução da produção de lactato poderia afetar a ativação de HFSC ou o ciclo capilar, foram cruzados animais K15CrePR com aqueles floxados para transportador mitocondrial de piruvato 1 (Mpc1) (K15CrePR;Mpe1"”"). Mpe1, como um heterodímero com Mpc2, forma o transportador de piruvato mitocondrial MPC, um transportador na membrana mitocondrial interna necessária para a entrada de piruvato na mitocôndria. A perda de função de Mpc1 foi mostrada como acionando a produção de lactato através da conversão intensificada de piruvato em lactato por Ldh. Adicionalmente, a inibição de MPC resulta em uma diminuição em oxidação mitocondrial de piruvato (MPO) em acetil coenzima A (Figura 20).
[078] Em animais com deleção de Mpc1 em HFSCs, foi observada uma aceleração forte dos ciclos capilares ventral e dorsal com todas as características típicas de uma transição telógena-anágena (Figura 5A) (n = 12 pares de irmãos da ninhada). Os animais K15CrePR;Mpe1"? tratados com Mifepristona foram os únicos a mostrar qualquer sinal de anágena dorsal no dia 70. Western blotting em HFSCs classificadas validou a perda da proteína Mpc1 (Figura 5B). É importante ressaltar que as HFSCs purificadas desprovidas de Mpc1 mostraram uma indução forte da atividade de Ldh (Figura 5C). A quantificação do ciclo capilar dorsal através de três pares de ninhadas mostrou uma indução forte de anágena na pele do dorso desprovida de Mpc1 (Figura 5D, direita) e a histologia mostrou que a indução de anágena foi normal em aparência com uma expansão hipodérmica típica (Figura 5D). À imunocoloração demonstrou a indução em HFSCs de Mpc1 nulo de vários marcadores de ativação de ciclo capilar, tais como Ki-67 e pS6, enquanto a expressão de Sox9 não foi afetada (Figura 5E). A deleção a longo prazo de Mpc1 não levou a folículos anormais ou exaustão de HFSCs como julgado por patologia e coloração para Sox9 (Figura 6A). Adicionalmente, a deleção de Mpc1 com Lgr5CreER mostrou um fenótipo muito similar à deleção com K15CrePR (Figura 5F e Figura 5G), validando o fato de que a deleção desta proteína em HFSCs leva à sua ativação (n = 12 pares de irmãos da ninhada). Finalmente, a imunofluorescência para o /lres-GFP do transgene Lgr5CreER juntamente com Ki-67 e o rastreamento de linhagem com camundongos K15CrePR;Mpc1*;Isl-Tomato também demonstraram que as HFSCs foram de fato proliferativas após a indução da deleção de Mpc1 por tamoxifeno ou mifepristona (Figura 6B).
[079] O UK-5099 (também aqui designado como JXLOO1) é um inibidor farmacológico bem estabelecido do transportador de piruvato mitocondrial e é conhecido por promover a produção de lactato como resultado em várias configurações. UK-5099 tem a seguinte estrutura: CO,H
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[080] O tratamento tópico de animais em telógena (dia 50) com UK-5099 levou a uma aceleração robusta do ciclo capilar, bem como hiperproliferação menor da epiderme interfolicular (Figura 7A). À quantificação do ciclo capilar através de pelo menos 6 pares de animais (veículo versus UK-5099) indicou uma aceleração forte do ciclo capilar, em apenas 6 a 9 dias (Figura 7B). Similar à deleção genética de Mpc1, o bloqueio farmacológico do transportador de piruvato mitocondrial pelo UK-5099 por 48 horas durante telógena promoveu aumento da atividade de Ldh em HFSCs e na epiderme interfolicular, consistente com o aumento da capacidade de produção de lactato (Figura 7C). Finalmente, a análise metabolômica demonstrou que a aplicação tópica de UK-5099 aumenta os níveis totais de lactato em HFSCs classificadas (Figura 7D).
[081] Foram sintetizados compostos que poderiam promover topicamente níveis aumentados de lactato e, portanto, acionar o ciclo capilar.
[082] Os compostos foram geralmente preparados por meio da reação dos aldeídos correspondentes, por exemplo, para JXLO001, 1- fenilindol-3-carboxaldeído, com cianoacetato de etila na presença deL- prolina aq. a 40% para gerar exclusivamente o isômero E do 2-ciano-3- (1-fenilindol-3il)propenoato de etila, por exemplo, JXLO004. A hidrólise do éster com hidróxido de lítio suave produziu o isômero E do ácido, por exemplo, JXLOO1. Todos os outros compostos foram preparados por métodos análogos com o uso do aldeído específico. Os dois compostos heterocíclicos, JXLO23 e JXLO24, foram preparados a partir da condensação de 1-fenil-indol-3-carboxaldeído com tiazolidina-2,4-diona e 2-iminotiazolidin-4-ona. As estruturas de todos os compostos foram determinadas com o uso de métodos normais de química orgânica, especialmente espectros de RMN de prótons de campo alto, carbono e flúor. Em particular, as medições de acoplamento de %Jcn demonstraram que todos os compostos tinham a estereoquímica E sobre a ligação dupla chave carbono-carbono.
[083] Para determinar se estes compostos poderiam promover a produção celular de lactato, células epiteliais cultivadas foram tratadas com os compostos e os níveis de lactato no meio de cultura foram medidos com o uso de um Analisador Básico BioProfile da Nova Biomedical. Resumidamente, as células epiteliais cultivadas foram tratadas com DMSO, UK-5099 (também chamado JXLO01), ou alguns dos compostos exemplificadores aqui divulgados por 24 a 30 horas, e os níveis de lactato médio foram medidos e normalizados para o número de células e a duração do experimento para adquirir uma taxa de produção de lactato celular (nmol de lactato, milhões de células, hora). Os resultados são mostrados nas Figuras 8 e 9.
[084] As taxas de produção de lactato de células tratadas são mostradas na Figura 8. Como esperado, uma vez que são análogos de UK-5099, a maior parte dos compostos inovadores analisados aumentou a produção de lactato. Um ensaio separado foi realizado para calcular a EC5so de alguns dos compostos, como mostrado na Figura 10.
[085] Para determinar a eficácia dos compostos no ciclo capilar, os camundongos foram depilados no dia 50 pós-natal e tratados topicamente com um composto aqui divulgado suspenso em loção em dias alternados durante 3 semanas. Conforme visto na Figura 11, todos os análogos que mostraram a capacidade de promover a produção de lactato no ensaio in vitro também tiveram capacidade para estimular o crescimento capilar ao longo de 2 semanas.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[086] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, como um humano, ou um mamífero não humano. Quando administrado a um animal, tal como um ser humano, a composição ou o composto é preferencialmente administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas, como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos como glicóis, glicerol, óleos, tais como azeite, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em modalidades preferenciais, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias de administração invasivas (isto é, vias tais como injeção ou implantação, que contorna transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é isenta de pirogênio, ou substancialmente isenta de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou para alvejar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em uma forma unitária de dosagem tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula dispersível e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. À composição pode também estar presente num sistema de liberação transdérmico, por exemplo, um emplastro de pele. A composição também pode estar presente em uma solução adequada para administração tópica, tal como loção, creme ou pomada.
[087] Um transportador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto tal como um composto da invenção. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranas, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um transportador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da rota de administração da composição. A preparação ou composição farmacêutica pode ser um sistema de liberação de fármaco autoemulsificante ou um sistema de liberação de fármaco automicroemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode ter incorporado na mesma, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídeos ou outros lipídeos, são carreadores fisiologicamente aceitável e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de fabricar e administrar.
[088] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é utilizada neste documento para se referir a estes compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no âmbito do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[089] A expressão "transportador farmaceuticamente aceitável" usada neste documento, se refere um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um preenchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido. Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem:(1) açúcares, como glicose, lactose e sacarose; (2) amidos, tais como o amido de milho, amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4)
tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como o propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglico!; (12) ésteres, tais como o oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis utilizadas em formulações farmacêuticas.
[090] Uma composição (preparação) farmacêutica pode ser administrada a um sujeito por qualquer uma dentre uma série de vias de administração incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, remédios líquidos como em soluções aquosas ou não aquosas ou suspensões, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, de maneira sublingual); transdérmica (por exemplo como um emplastro aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou aspersão aplicada na pele). O composto pode também ser formulado para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Os detalhes das vias de administração apropriadas e composições adequadas para a mesma podem ser encontrados, por exemplo, em Pat. U. S. 6. 110. 973, 5. 763. 493, 5. 731. 000, 5. 541. 231, 5. 427. 798, 5. 358. 970 e 4. 172. 896, bem como em patentes citadas nas mesmas.
[091] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer método bem conhecido na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material transportador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro sendo tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material transportador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade estará na faixa de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, com máxima preferência de cerca de por cento a cerca de 30 por cento.
[092] Os métodos de preparo destas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como um composto da invenção, com o transportador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas associando de modo uniforme e profundo um composto da presente invenção a transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se for necessário, conformando o produto.
[093] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), liofilizado, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão óleo em água ou água em óleo líquida, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios, e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto na presente invenção como um ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administradas como um bolus, eletuário ou pasta.
[094] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes:(1) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, ou ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umidificantes, como, por exemplo, álcool cetílico e/ou monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e/ou argila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e/ou misturas dos mesmos; e (10) agentes complexantes como ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina com carga macia ou dura usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[095] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios.
Comprimidos comprimidos podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), agente de ativo de superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser fabricados pela moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[096] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que liberam apenas o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[097] Formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, liófilos para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e seus derivados, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos.
[098] Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, colorantes, aromatizantes e conservantes.
[099] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[0100] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0101] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes como animal e gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0102] Pós e pulverizadores podem conter, adicionalmente a um composto ativo, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Aspersões podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[0103] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer distribuição controlada de um composto da presente invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto ativo no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada por meio do fornecimento de uma membrana de controle de taxa ou da dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0104] As frases "administração parenteral" e "administradas parenteralmente", como usado no presente documento, significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, normalmente por injeção, e incluem, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbitária, intracardíaca, intradérmica intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinhal e intraesternal e infusão. As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem incluir um ou mais compostos ativos em combinação com um ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas — estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[0105] Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0106] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disto, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0107] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável reduzir a absorção do fármaco de injeção intramuscular ou subcutânea. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente é realizada pela dissolução ou suspensão do fármaco num veículo com óleo.
[0108] Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos expostos em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicosídeo. Dependendo da razão de fármaco para o polímero e a natureza do polímero utilizado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[0109] Para uso nos métodos desta invenção, compostos ativos podem ser dados por si só ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0110] Os métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos últimos anos para a entrega controlada de fármacos, incluindo biofarmacêuticos — proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não degradáveis, pode ser usada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto num sítio alvo particular.
[0111] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.
[0112] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade da composição em particular ou combinação de compostos empregados, ou o éster, ou sal, ou amido desta, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do(s) composto(s) especiífico(s) a ser usado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com a(s) composição(ões) especiífica(s) utilizada(s), a idade, o gênero, o peso, a condição, a saúde geral e histórico médico anterior do paciente sendo tratado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0113] Um médico ou veterinário tendo habilidade comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses da composição farmacêutica ou composto em níveis inferiores àqueles exigidos a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que é suficiente para elicitar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com O peso, sexo, idade e histórico médico do sujeito. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão limitados a, a gravidade da condição do paciente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, outro tipo de agente terapêutico a ser administrado com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser entregue por múltiplas administrações do agente. Os métodos para determinar a eficácia e dosagem são conhecidos dos versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado ao presente documento por referência).
[0114] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima.
[0115] Se for desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez ao dia.
[0116] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal que precisa do mesmo, incluindo primatas, em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos, ovinos, gatos e cães; aves; e animais de estimação em geral.
[0117] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou conjuntamente administrados com outro tipo de agente terapêutico.
[0118] A presente divulgação inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção nas composições e métodos da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, sais de alquila, dialquila, trialquila ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, sais de L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, — 4-(2- hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina e zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, Na, Ca,
K, Mg, Zn ou outros sais metálicos. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém sem limitação, sais ácidos de ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido 2-0xoglutárico, ácido 4- acetamidobenzóico, 4- ácido aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido |-ascórbico, ácido |-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido d-glucoheptônico, ácido d-glucônico, ácido d-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico ácido maleico, ácido I-málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmiítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido I-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido I-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido undecilênico.
[0119] Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida e similares. Misturas de tais solvatos podem também ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização ou acidental para tal solvente.
[0120] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes flavorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[0121] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem:(1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propil, alfa-tocoferol e afins; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.
DEFINIÇÕES
[0122] A menos que aqui definido de outra forma, os termos científicos e técnicos usados neste pedido devem ter os significados que são comumente entendidos pelos versados na técnica. Geralmente, a nomenclatura usada em conexão com, e técnicas de, química, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética e química de proteínas e ácidos nucleicos, descritas neste documento, são aqueles bem conhecidos e comumente usados na técnica.
[0123] Os métodos e técnicas da presente divulgação são geralmente realizados, a menos que indicado de outra forma, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo deste relatório descritivo. Consultar, por exemplo, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N. Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4a ed.", W. H. Freeman &
Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7a ed", W. H. Freeman & Co. N. Y. (1999); e Gilbert et al. "Developmental Biology, 6a ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).
[0124] Os termos químicos usados aqui, a menos que aqui definido de outra forma, são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C. A. (1985).
[0125] Todos os mencionados acima, e quaisquer outras publicações, patentes e pedidos de patentes publicados mencionados neste pedido estão especificamente incorporados ao presente documento a título de referência. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, irá predominar.
[0126] O termo "agente" é usado aqui para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico, uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (tal como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes do mesmo, bem como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou uma porção da mesma, por exemplo, um peptídeo, um lipídio, um carboidrato) ou um extrato feito de materiais biológicos, tais como bactérias, plantas, fungos ou células ou tecidos de animais (particularmente mamíferos). Os agentes incluem, por exemplo, agentes cuja estrutura é conhecida e aqueles cuja estrutura não é conhecida. A capacidade destes agentes de inibir AR ou promover degradação de AR pode torná-los adequados como "agentes terapêuticos" nos métodos e composições desta divulgação.
[0127] Um "paciente", "sujeito" ou "indivíduo" são usados de forma intercambiável e se referem a um animal humano ou não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como seres humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, suínos etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).
[0128] "Tratar" uma condição ou paciente se refere a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Conforme usado neste documento, e também bem entendido na técnica, "tratamento" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, porém sem limitação, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou afecções, diminuição da extensão da doença, estado da doença estabilizado (isto é, não piora), prevenção de difusão da doença, retardamento ou diminuição da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), detectáveis ou indetectáveis. "Tratamento" pode significar também prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento.
[0129] O termo "prevenção" é reconhecido pela técnica e, quando usado em relação a uma condição, como uma recorrência local (por exemplo, dor), uma doença tal como câncer, um complexo de síndrome tal como insuficiência cardíaca ou qualquer outra condição médica, é bem entendido na técnica e inclui a administração de uma composição que reduz a frequência ou retarda o aparecimento de sintomas de uma condição médica num sujeito em relação a um sujeito que não recebe a composição. Desta forma, a prevenção de câncer inclui, por exemplo, reduzir o número de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população de pacientes que recebem um tratamento profilático em relação a uma população de controle não tratada e/ou retardar o aparecimento de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população tratada versus uma população de controle não tratada, por exemplo, por uma quantidade estatística e/ou clinicamente significativa.
[0130] "Administrar" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente a um sujeito pode ser realizada com o uso de um dentre uma variedade de métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado por via intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, ocular, sublingual, oral (por ingestão), intranasal (por inalação), intra-espinhal, intracerebral e transdérmica (por absorção, por exemplo, através de um ducto cutâneo) Um composto ou agente também pode ser adequadamente introduzido por dispositivos poliméricos recarregáveis ou biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, emplastros e bombas ou formulações, que fornecem a liberação prolongada, lenta ou controlada do composto ou agente. À administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou durante um ou mais períodos prolongados.
[0131] Os métodos apropriados para administrar uma substância, um composto ou um agente a um sujeito também dependerão, por exemplo, da idade e/ou condição física do sujeito e das propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, —biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas modalidades, um composto ou um agente é administrado por via oral, por exemplo, a um sujeito por ingestão. Em algumas modalidades, o composto ou agente administrado por via oral está em uma formulação de liberação prolongada ou liberação lenta, ou administrado com o uso de um dispositivo para tal liberação lenta ou prolongada.
[0132] Conforme usado no presente documento, a frase "administração conjunta" se refere a qualquer forma de administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes de modo que o segundo agente seja administrado enquanto o agente terapêutico anteriormente administrado ainda é eficaz no corpo (por exemplo, os dois agentes são simultaneamente eficazes no paciente, que pode incluir efeitos sinérgicos dos dois agentes). Por exemplo, os compostos terapêuticos diferentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas, concomitante ou sequencialmente. Desta forma, um indivíduo que recebe tal tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de agentes terapêuticos diferentes.
[0133] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "dose terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou agente que, quando administrado a um sujeito, terá o efeito terapêutico pretendido. O efeito terapêutico total não ocorre necessariamente por meio da administração de uma dose, e pode ocorrer apenas após a administração de uma série de doses. Desta forma, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa necessária para um sujeito dependerá, por exemplo, do tamanho, saúde e idade do sujeito e da natureza e extensão da afecção a ser tratada, tal como câncer ou MDS. O versado na técnica pode determinar prontamente a quantidade eficaz para uma determinada situação por meio de experimentação de rotina.
[0134] O termo "acila" é reconhecido na técnica e se refere a um grupo — representado — pela fórmula geral hidrocarbilC(O)-, preferencialmente alquilC(O)-.
[0135] O termo "acilamino" é reconhecido na técnica e se refere a um grupo amino substituído por um grupo acila e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC(O)NH-.
[0136] O termo "acilóxi" é reconhecido na técnica e se refere a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC (O0)O-, preferencialmente alquilC(O0)O-.
[0137] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila que tem um oxigênio fixa ao mesmo. Os grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares.
[0138] O termo "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por um grupo alcóxi e pode ser representado pela fórmula geral alquil-O-alquila.
[0139] O termo "alquila" se refere a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclicos),) grupos cicloalquila substituídos por alquila e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em modalidades preferenciais, uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1309 para cadeias lineares, C339 para cadeias ramificadas) e mais preferencialmente 20 ou menos.
[0140] Ademais, o termo "alquila", conforme usado em todo o relatório descritivo, exemplos e reivindicações, pretende incluir grupos alquila tanto não substituídos como substituídos, o último dos quais se refere a porções químicas alquila que têm substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarbonetos, incluindo grupos haloalquila, tais como trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila, etc.
[0141] O termo "Cx.y" ou "CxCy", quando usado em conjunto com uma porção química, tal como acila, aciloxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi, se destina a incluir grupo que contenham de x a y carbonos na cadeia. Coalquila indica um hidrogênio em que o grupo está em uma posição terminal, uma ligação se interna. Um grupo Ci-salquila, por exemplo, contém de um a seis átomos de carbono na cadeia.
[0142] O termo "alquilamino", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo amino substituído por pelo menos um grupo alquila.
[0143] O termo "alquiltio", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo tiol substituído por um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquilS-.
[0144] O termo "amida", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo o On Rº , em que Rº e R'º* representam, cada um, independentemente um grupo hidrogênio ou hidrocarbila, ou Rº e R'º tomados juntamente com o átomo de N ao qual estão fixados completam um heterociclo que tem de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
[0145] Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e se referem a aminas não substituídas e substituídas e sais das mesmas, por exemplo, uma porção química que pode ser representada por Rº Rº ÍN ou BNERMO Ro eo em que Rº, Rº e R'” representam, cada um, independentemente um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou Rº e R*º tomados juntamente com o átomo de N ao qual estão fixados, completam um heterociclo que tem de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
[0146] O termo "aminoalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo amino.
[0147] O termo "aralquila" ou "arilalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo arila.
[0148] O termo "arila", conforme usado no presente documento, inclui grupos aromáticos de anel único substituídos ou não substituídos no qual cada átomo do anel é carbono. Preferencialmente, o anel é um anel com 5 a 7 membros, com mais preferência, um anel com 6 membros. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas ou heterociclilas. Os grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina e similares.
[0149] O termo "carbamato" é reconhecido na técnica e se refere a um grupo o o AA Ro Su É AGR Rº Rº em que Rº e R"ºº representam independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila.
[0150] O termo "carbociclilalquila", conforme usado no presente documento, se refere um grupo alquila substituído por um grupo carbociclo.
[0151] Os termos "carbociclo", "carbociclila" e "carbocíclico”", conforme usados no presente documento, se referem a um anel saturado ou insaturado não aromático em que cada átomo do anel é carbono. Preferencialmente, um anel de carbociclo contém de 3 a 10 átomos, mais preferencialmente de 5 a 7 átomos.
[0152] O termo "carbociclilalquila", conforme usado no presente documento, se refere um grupo alquila substituído por um grupo carbociclo.
[0153] O termo "carbonato" é reconhecido na técnica e se refere a um grupo -OCO»-.
[0154] O termo "carbóxi", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo representado pela fórmula -CO>2H.
[0155] O termo "éster", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo -C(O)JORº em que Rº representa um grupo hidrocarbila.
[0156] O termo "éter", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo hidrocarbila ligado através de um oxigênio a outro grupo hidrocarbila. Por conseguinte, um substituinte éter de um grupo hidrocarbil pode ser hidrocarbil-O-. Os éteres podem ser simétricos ou assimétricos. Exemplos de éteres incluem, mas não estão limitados a, heterociclo-O-heterociclo e aril-O-heterociclo. Os éteres incluem grupos "alcoxialquila", que podem ser representados pela fórmula geral alquil- O-alquil.
[0157] Os termos "halo" e "halogênio" conforme usado no presente documento significam halogênio e incluem cloro, flúor, bromo e iodo.
[0158] Os termos "hetaralquila" e "heteroaralquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo hetarila.
[0159] Os termos "heteroarila" e "hetarila" incluem estruturas de anel simples aromático substitlídas ou não substituídas, preferencialmente anéis com 5 a 7 membros, com mais preferência anéis com 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferencialmente um a quatro heteroátomos, com mais preferência um a dois heteroátomos. Os termos "heteroarila" e "hetarila" também incluem sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dentre os anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. O grupo heteroarila inclui, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e similares.
[0160] O termo "heteroátomo", conforme usado no presente documento, significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferenciais são nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0161] O termo "heterociclilalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo heterociclo.
[0162] Os termos "heterociclila", "heterociclo" e "heterocíclico" se referem a estruturas de anel não aromático substituído ou não substituído, de preferência, anéis com 3 a 10 membros, com mais preferência anéis com 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, de preferência, um a quatro heteroátomos, com mais preferência, um ou dois heteroátomos. Os termos "heterociclicla" e "heterocíclico" também incluem sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dentre os anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Os grupos heterociclila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina,y morfolina, lactonas, lactamas e similares.
[0163] O termo "hidrocarbila"”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que é ligado através de um átomo de carbono que não tem um substituinte =O ou =S, e tipicamente tem pelo menos uma ligação carbono-hidrogênio e uma cadeia principal principalmente de carbono, mas opcionalmente pode incluir heteroátomos. Desta forma, grupos como metila, etoxietila, 2-piridila e até trifluorometila são considerados como sendo hidrocarbila para os fins deste pedido, mas substituintes tais como acetila (que tem um substituinte =O no carbono de ligação) e etóxi (que está ligado através de oxigênio, não carbono) não são. Os grupos hidrocarbila incluem,
porém sem limitação, arila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquila, alquenila, alquinila e combinações dos mesmos.
[0164] O termo "hidroxialquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila substituído por um grupo hidróxi.
[0165] O termo "inferior" quando usado em conjunto com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi se destina a incluir grupos em que existem dez ou menos átomos no substituinte, preferencialmente seis ou menos. Uma "alquila inferior", por exemplo, se refere a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, preferencialmente seis ou menos. Em certas modalidades, substituintes de acila, aciloxi, alquila, alquenila, alquinila ou alcóxi definidos no presente documento são respectivamente acila inferior, aciloxi inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior ou alcóxi inferior, seja aparecendo sozinho ou em combinação com outros substituintes, tal como nas recitações hidroxialquila e aralquila (em tal caso, por exemplo, os átomos dentro do grupo arila não são contados na contagem dos átomos de carbono no substituinte de alquila).
[0166] Os termos "policíclico", "policiclo" e "policíclico" se referem a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas) nos quais dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, de preferência de 5 a 7.
[0167] O termo "sulfato" é reconhecido na técnica e se refere ao grupo -OSO;3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0168] O termo "sulfonamida" é reconhecido na técnica e se refere ao grupo representado pelas fórmulas gerais o pn RO dl, o pão o Rº ; em que Rº e R*"º representam independentemente hidrogênio ou hidrocarbila.
[0169] O termo "sulfóxido" é reconhecido na técnica e se refere ao grupo —S (O) -.
[0170] O termo "sulfonato" é reconhecido na técnica e se refere ao grupo SOz3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0171] O termo "sulfona" é reconhecido na técnica e se refere ao grupo —S(O)>-.
[0172] O termo "substituído" se refere a porções químicas que têm substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que "substituição" ou "substituído(a) por" inclui a condição implícita que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta num composto estável, por exemplo, que não é espontaneamente submetido à transformação tal como por reorganização, ciclização, eliminação, etc. Conforme usado no presente documento, o termo "substituído(a)" é contemplado por incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Num amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes, no caso de compostos orgânicos. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos aqui, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoila, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralguila ou uma porção química aromática ou heteroaromática. Será compreendido por aqueles versados na técnica que as porções químicas substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser por si mesmas substituídas, se necessário.
[0173] O termo "ticoalquilat”, conforme usado no presente documento, se refere um grupo alquila substituído por um grupo tiol.
[0174] O termo "tioéster", conforme usado aqui, se refere a um grupo -C(O)SRº ou -SC(O)Rº em que Rº representa uma hidrocarbila.
[0175] O termo "tioéter", conforme usado no presente documento, é equivalente a um éter, em que o oxigênio é substituído por um enxofre.
[0176] O termo "ureia" é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral
O NANA
RR em que Rº e R*"º representam independentemente hidrogênio ou uma hidrocarbila.
[0177] O termo "modular", conforme usado aqui, inclui a inibição ou supressão de uma função ou atividade (tal como proliferação celular), bem como a intensificação de uma função ou atividade.
[0178] A frase "farmaceuticamente aceitável" é reconhecida na técnica. Em certas modalidades, o termo inclui composições,
excipientes, adjuvantes, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.
[0179] "Sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal" é usado aqui para se referir a um sal de adição ácido ou a um sal de adição básico que é adequado ou compatível com o tratamento de pacientes.
[0180] O termo "sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, significa qualquer sal orgânico ou inorgânico não tóxico de qualquer composto base representado pela fórmula | ou Il. Os ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, bem como sais metálicos tais como ortofosfato de mono-hidrogênio de sódio e hidrogenossulfato de potássio. Os ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluem ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, tais como ácidos glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, benzoico, fenilacético, cinâmico e salicílico, bem como ácidos sulfônicos, tais como ácidos p-toluenossulfônico e metanossulfônico. Os sais mono ou di-ácidos podem ser formados, e tais sais podem existir em uma forma hidratada, solvatada ou substancialmente anidra. Em geral, os sais de adição ácidos dos compostos de fórmula | ou Il são mais solúveis em água e em vários solventes orgânicos hidrofílicos e geralmente demonstram pontos de fusão mais altos em comparação com suas formas de base livre. A seleção do sal adequado será conhecida por um versado na técnica. Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oxalatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento de compostos de fórmula | ou |l para uso em laboratório ou para conversão subsequente num sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
[0181] O termo "sal de adição básico farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, significa qualquer sal de adição de base orgânica ou inorgânica não tóxico de quaisquer compostos ácidos representados pela fórmula | ou Il ou qualquer um de seus intermediários. As bases inorgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem hidróxido de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou bário. As bases orgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas, tais como metilamina, trimetilamina e picolina ou amônia. A seleção do sal adequado será conhecida por um versado na técnica.
[0182] Muitos dos compostos úteis nos métodos e composições desta divulgação têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, a referida notação R e S é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30. A divulgação contempla todas as formas estereoisoméricas, tais como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos, sais, profármacos ou misturas dos mesmos (incluindo todas as possíveis misturas de estereoisômeros). Consultar, por exemplo, o documento WO 01/062726.
[0183] Adicionalmente, certos compostos que contêm grupos alquenila podem existir como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada caso, a divulgação inclui tanto mistura como isômeros individuais separados.
[0184] Alguns dos compostos também podem existir em formas tautoméricas. Tais formas, embora não sejam explicitamente indicadas nas fórmulas descritas neste documento, são destinadas a serem incluídas no escopo da presente divulgação.
[0185] "Profármaco" ou "profármaco farmaceuticamente aceitável" se refere a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro após a administração para formar o composto da presente divulgação (por exemplo, compostos de fórmula | ou 11). Os exemplos típicos de profármacos incluem compostos que têm grupos biologicamente lábeis ou cliváveis (de proteção) em uma porção química funcional do composto ativo. Os profármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados ou desfosforilados para produzir o composto ativo. Os exemplos de profármacos com o uso de éster ou fosforamidato como grupos biologicamente lábeis ou cliváveis (de proteção) são divulgados nas patentes U. S. 6.875.751, 7.585.851 e 7.964.580, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência. Os profármacos desta divulgação são metabolizados para produzir um composto de fórmula | ou Il. À presente divulgação inclui dentro de seu escopo, profármacos dos compostos aqui descritos. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0186] A frase "transportador farmaceuticamente aceitável", como usado no presente documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um filtro líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento útil para a formulação de um fármaco para uso medicinal ou terapêutico.
[0187] O termo "Log de solubilidade", "LogS" ou "logS", conforme usado no presente documento, é usado na técnica para quantificar a solubilidade aquosa de um composto. A solubilidade aquosa de um composto afeta significativamente suas características de absorção e distribuição. Uma baixa solubilidade muitas vezes costuma acompanhar uma absorção insatisfatória. O valor LogS é um logaritmo com remoção de unidade (base 10) da solubilidade medida em mol/litro.
EXEMPLOS
[0188] A invenção sendo agora descrita de forma geral será mais prontamente compreendida mediante a referência aos exemplos a seguir, que estão incluídos apenas para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não são destinados a limitar a invenção. EXEMPLO 1u PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
EXEMPLIFICADORES o o COJEt co; PhI, Cu; NETDCOJEL IN gsN LION yu ANCORADO:
[0189] À solução de indol-3-carboxaldeído (2,8 mmol, 411 mg) em DMF seco (6 ml) foram adicionados Cuz2O (0,3 equiv., 0,84 mmol, 120 mg), K2CO;3 (2,0 equiv., 5,6 mmols, 774 mg) e iodobenzeno (2,0 equiv., 5,6 mmols, 624 ul) sequencialmente. A reação foi agitada e refluxada durante 24 horas, em tal ponto TLC indicou que a reação foi concluída. Depois de ter sido resfriada até 21ºC, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite eluindo com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaCl e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos/EtOAc = 8:1) para fornecer o produto desejado. rendimento:89%, 550,7 mg.
[0190] À solução de 1-fenil-indol-3-carbaldeído (1 mmol, 221 mg) em etanol (1 ml) foram adicionados etil 2-cianoacetato (1,3 equiv., 1,3 mmol, 140 ul) e L-prolina (40% em mol, 0,4 mmol, 58 mg). A reação foi agitada a 21ºC por 12 horas e o sólido amarelo precipitou gradualmente. Após a conclusão da reação, foi adicionada água gelada (2 ml) ao frasco de reação. O sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (2 ml x 3) e seco para produzir o produto desejado. rendimento:95%, 300 mg.
[0191] À solução de (E)-etil 2-ciano-3-(1-fenil-1H-indol-3-il)acrilato (0,32 mmol, 100 mg) em THF (2 ml) foi adicionada a solução de LiOH 0,5 N (3 equiv., 0,6 mmol, 1,2 ml). A mistura de reação foi agitada a 21ºC por uma hora. Após a conclusão da reação mostrada por TLC, o THF foi evaporado. HCI concentrado foi adicionado por gotejamento para acidificar a mistura de reação até o pH estar abaixo de 1, enquanto o sólido amarelo precipitou. Foi adicionada água gelada (5 ml) à mistura de reação e o sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (5 ml x 3). Depois de seco sob vácuo, o sólido foi lavado por 2 ml de mistura de solventes (hexanos/EtOAc = 5:1) 5a 10 vezes e monitorado por TLC até que as impurezas não polares desapareçam (O composto não polar foi o produto de condensação retro-Aldol que pode ser recuperado do filtrado). Finalmente, a pureza do produto foi verificada por RMN. rendimento:65%, 60 mg. ÁCIDO (E)-2-CIANO-3-(1-FENIL-1H-INDOL-3-IL) ACRÍLICO (JXLO01/UK5099)
[0192] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
[0193] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 145,6, 137,7, 136,3, 133,6, 130,5, 128,9, 128,0, 125,0, 124,9, 123,3, 119,9, 118,4, 111,9, 96,7.
CF, Coe com so som Fe A
[0194] Os seguintes compostos foram sintetizados por uma via similar àquela descrita para JXLOO01:JXL0O02, JXLOO3, JXLOOA4, JXLOOS,
JXLOO6, JXLOO7, JXLO12, JXLO13, JXLO14, JXLO21, JXLO25, JXLO2ZG6, JXLO027, JXLO28, JXLO29, JXLO35, JXLOS3. CO2H -” CN
NY
N sxLo02 Ácido (E)-2-ciano-3-(1H-indol-3-il)acrílico (JXLO02)
[0195] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,48 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,91 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H).
[0196] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,0, 146,5, 136,5, 132,4, 127,3, 123,9, 122,4, 118,9, 118,8, 113,2, 110,2, 94,0. COLEt
K CN Y
N " JxLoo3 (E)-2-ciano-3-(1H-indol-3-il)acrilato de etila
[0197] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 12,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 (app, t, J=7,4 Hz, 1H), 7,22 (app, t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,24 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H).
[0198] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,6, 147,0, 136,6, 133,0, 127,3, 124,0, 122,5, 118,9, 118,4, 113,3, 110,3, 92,6, 61,8, 14,5. COLEt
R CN Y
N Pn JxLo04 Etil (E)-2-ciano-3-(1-fenil-1H-indol-3-il)acrilato (JXLO04)
[0199] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,71 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0200] RMN de "ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,6, 145,6, 137,8, 136,4, 133,2, 129,9, 128,5, 124,8, 124,4, 123,0, 118,5, 117,9, 111,6, 111,5, 95,4, 62,0, 14,3. CO,Et on
NY e N Ph JxLo0s Etil (E)-3-(6-cloro-1-fenil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato (JXLOO5)
[0201] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0202] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,4, 145,1, 137,3, 136,8, 133,5, 130,5, 130,0, 128,8, 126,8, 124,8, 123,6, 119,5, 117,5, 111,6, 111,4, 96,4, 62,1, 14,2. COZEt
K CN Y
S JXLO06 Etil (E)-2-ciano-3-(1-(2-metoxifenil)-1H-indol-3-il)acrilato (JXLOO6)
[0203] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (app, t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (app. t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H),7,13 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0204] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,8, 154,2, 146,0, 137,2, 135,2, 130,3, 127,8, 126,0, 124,0, 122,6, 120,8, 118,2, 118,0, 112,3, 111,8, 111,0, 94,7, 61,8, 55,7, 14,3.
COZEt on
Y
N 9 Etil (E)-2-ciano-3-(1-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)acrilato (JXLOO7)
[0205] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,41 (t J=7,1 Hz, 3H).
[0206] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,8, 159,5, 145,6, 136,8, 133,5, 130,6, 128,3, 126,2, 124,2, 122,9, 118,4, 118,0, 115,0, 111,5, 111,1, 94,9, 61,9, 55,6, 14,2. COo,H -” CN
Y
N Po Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il) acrílico (JXL012)
[0207] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,58 (app. d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,16 (app. d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H).
[0208] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 160,5, 136,7, 133,9, 130,5, 127,8, 126,6, 124,8, 123,2, 120,0, 119,5, 118,6, 115,6, 115,4, 111,9, 110,9, 55,9. co,H Ten os c N Ph Ácido (E)-3-(6-cloro-1-fenil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrílico (JXL013)
[0209] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,58 (br. s, 1H), 8,59 (s,
1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H).
[0210] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,3, 145,4, 137,3, 136,7, 134,4, 130,6, 129,6, 129,1, 126,7, 125,1, 123,5, 121,5, 118,2, 111,6, 111,3, 97,9. CcoH Fon o
NO
OS Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(2-metoxifenil)-1H-indol-3-il) acrílico (JXLO014)
[0211] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).
[0212] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,6, 154,2, 145,8, 137,3, 135,1, 131,1, 128,2, 127,3, 125,7, 124,6, 123,0, 121,5, 119,3, 118,5, 113,6, 112,2, 110,8, 96,1, 56,2.
CN KR CN Y
N Pn 2-((1-fenil-1H-indol-3-il) metileno)malononitrila (JXLO021)
[0213] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (m, 2H).
[0214] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 149,8, 137,3, 136,5, 133,6, 130,1, 128,9, 127,7, 124,9, 124,8, 123,7, 118,2, 115,1, 115,0, 111,9, 111,8, 73,7. COZEt K coH
NY
N Pn JXLO025
Ácido 2-(etoxicarbonil)-3-(1-fenil-1H-indol-3-il)acrílico (uma mistura de E/Z isômeros, razão de 1:1) (JXLO025)
[0215] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,08 (br. s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,61 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 1,23 (m, 3H).
[0216] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 168,9, 167,8, 166,1, 164,9, 138,3, 136,1, 132,9, 132,1, 131,1, 130,9, 130,8, 128,5, 124,9, 124,4, 122,6, 122,2, 119,5, 111,6, 111,0, 61,7, 61,3, 14,7, 14,4. CcoH Es
CN Y
N Pn Ácido (E)-2-ciano-3-(4-fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il)acrílico (JXL026)
[0217] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H).
[0218] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,4, 156,8 (d, Jos= 245,6 Hz), 146,4, 138,7, 137,6, 133,4, 130,7, 129,5, 125,9, 125,4, 118,2, 116,3, 116,2, 109,5 (d, Jes= 34,5 Hz), 109,2 (d, Jos= 23,2 Hz), 98,0. CcoH
K CN NY
F N Pn JXL027 Ácido (E)-2-ciano-3-(6-fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il)acrílico (JXL027)
[0219] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,59 (br. s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,25 m, 1H).
[0220] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,6, 160,8 (d, Jos = 240,0 Hz), 145,7, 137,6, 136,6, 134,4, 130,8, 129,1, 125,0, 124,7, 121,6, 118,4, 111,8 (d, Jos= 24,2 Hz), 111,5, 98,7 (d, Jos= 26,2 Hz), 97,7.
Cco,H <K CN
Y
N F Ph JXL028 Ácido (E)-2-ciano-3-(7-fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il)acrílico (JXL028)
[0221] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,62 (br. s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,89 (br. s, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,30 (br. s, 1H), 7,17 (br. s, 1H).
[0222] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,4, 149,7 (d, Jos= 247,5 Hz), 145,5, 139,0, 135,5, 131,9, 129,9, 129,3, 126,2, 124,3, 124,0, 118,3, 115,9, 111,8, 110,9 (d, Jos= 17,4 Hz), 98,1. COoH F. Ton
Y
N Ph JXL029 Ácido (E)-2-ciano-3-(5-fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il)acrílico (JXL029)
[0223] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,57 (br. s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 7,24 (m, 1H).
[0224] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,6, 159,4 (d, Jos = 237,8 Hz), 145,8, 137,7, 135,1, 133,1, 130,7, 129,2, 129,1, 125,2, 118,5, 113,7, 113,2 (d, Jos= 26,5 Hz), 111,4, 105,7 (d, Jos= 24,2 Hz), 97,2. co,H CI —
CN Y
N Ph JXLO35S Ácido (E)-3-(4-cloro-1-fenil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrílico (JXL035)
[0225] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,22 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H).
[0226] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 146,4, 138,0,
137,4, 134,5, 130,7, 130,5, 129,5, 125,7, 125,3, 124,9, 123,7, 118,4, 111,7, 110,9, 97,5. COZEt .
NY " Etil (E)-3-(4-cloro-1-fenil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato (JXLO093)
[0227] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,51 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (app. t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0228] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,6, 147,6, 138,1, 137,4, 134,2, 130,1, 129,0, 126,9, 125,3, 124,6, 124,5, 124,3, 118,0, 111,8, 110,6, 96,0, 62,1, 14,3.
DETALHES EXPERIMENTAIS PARA A SÍNTESE DE JXL020 DÊ mm, 0 a 0
[0229] À solução de indol-3-carboxaldeído (3 mmols, 435 mg) em DMF seco (6 ml) foram adicionados brometo de 3,5- bis(trifluorometil)benzila (1,2 equiv., 3,6 mmol, 660 ul) e KOH (1,2 equiv., 3,6 mmols, 200 mg) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 21ºC por duas horas. Após a conclusão da reação mostrada por TLC, foi adicionada água (6 ml) ao frasco de reação. A mistura de reação foi extraída por diclorometano (15 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos/EtOAc = 8:1) para fornecer o produto desejado. rendimento:90%, 1001,7 mg.
[0230] À solução de 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-
carbaldeído (1 mmol, 371 mg) em etanol (1 ml) foram adicionados etil 2- cianoacetato (1,3 equiv., 1,3 mmol, 140 ul) e L-prolina (40% em mol, 0,4 mmol, 58 mg). A reação foi agitada a 21ºC por 12 he o sólido amarelo precipitou gradualmente. Após a conclusão da reação, foi adicionada água gelada (2 ml) ao frasco de reação. O sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (2 ml x 3) e seco para produzir o produto desejado. rendimento:93%, 433 mg.
[0231] À solução de (E)-etil 3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H- indol-3-i1)-2-cianoacrilato (0,21 mmol, 100 mg) em THF (2 ml) foi adicionada a solução de LiOH 0,5 N (3 equiv., 0,4 mmol, 0,8 ml). À mistura de reação foi agitada a 21ºC por uma hora. Após a conclusão da reação mostrada por TLC, o THF foi evaporado. HCl concentrado foi adicionado por gotejamento para acidificar a mistura de reação até o pH estar abaixo de 1, enquanto o sólido amarelo precipitou. Foi adicionada água gelada (5 ml) à mistura de reação e o sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (5 ml x 3). Depois de seco sob vácuo, o sólido foi lavado por 2 ml de mistura de solventes (hexanos/EtOAc = 5:1) 5 a 10 vezes e monitorado por TLC até que as impurezas não polares desapareçam (O composto não polar foi o produto de condensação retro-Aldol que pode ser recuperado do filtrado). Finalmente, a pureza do produto foi verificada por RMN. rendimento:55%, 52 mg. ÁCIDO (E)-3-(1-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)-1H-INDOL-3- IL)-2-CIANOACRÍLICO (JXL020)
[0232] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,37 (br. s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 5,83 (s, 2H).
[0233] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 145,7, 140,3, 136,3, 134,8, 131,1, 130,8 (q, J = 31,1 Hz), 128,9, 128,7, 127,9, 124,8, 124,3, 122,9 (q, J = 273,4 Hz), 122,2, 119,3, 118,3, 95,6, 49,2.
[0234] Os seguintes compostos foram sintetizados por uma via similar àquela descrita para JXLO20:JXL008, JXLOO9, JXLO10, JXLO11, JXLO15, JXLO16, JXLO17, JXLO18, JXLO19, JXLO36, JXLO37, JXLO3S8, JXLO39, JXLO40, JXLO41, JXLOSO, JXLOS1, JXLOS52, JXLO53, JXLOSA, JXLO55, JXL56, JXLOS57, JXLOS58, JXLOS9, JXLOGO, JXLO61, JXLOG2, JXLO63, JXLO6GA4, JXLO6S5, JXLOG66, JXLOG8, JXLOG9, JXLO72, JXLO7T3, JXLO76, JXLO77, JXLO78, JXLO81, JXLO8S2, JXLO87, JXLOS8, JXLO8SO, JXLO90, JXLO91. CO,Et
Y N
Z Etil (E)-2-ciano-3-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrilato (JXL008)
[0235] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,60 (app. s, 2H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (app. t, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0236] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,7, 162,5 (d, Jes= 247,7 Hz), 145,7, 136,1, 133,8, 130,9, 128,6, 128,5, 124,0, 122,7, 118,6, 118,0, 116,0 (d, Jos= 21,9 Hz), 110,9, 110,4, 94,6, 61,9, 50,7, 14,2. CO,Et
Y N A.
Etil (E)-2-ciano-3-(1-(3,4-difluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrilato (JXL009)
[0237] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0238] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,7, 150,7 (dd, J = 251,2,
13,2 Hz), 150,2 (dd, J = 250,4, 12,6 Hz), 145,7, 136,1, 133,7, 132,3, 128,6, 124,3, 122,9, 122,7, 120,0, 118,8, 118,0 (d, JU = 17,5 Hz), 115,9 (d, J= 18,0 Hz), 110,8, 110,6, 95,2, 62,1, 50,4, 14,4. COLEt
Y
N os too Etil (E)-2-ciano-3-(1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrilato (JXLO010)
[0239] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,75 (app. t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (app. d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,38 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0240] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,6, 163,3 (dd, Jos = 251,0, 12,5 Hz), 145,5, 139,2, 136,0, 133,6, 128,4, 124,3, 122,9, 118,7, 118,0, 110,7, 110,6, 109,5 (dd, Jes= 19,9, 6,4 Hz), 103,8 (t, Jos= 25,2 Hz), 95,3, 62,0, 50,4, 14,2. COZEt
NY
N Do CF; Etil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato (JXL011)
[0241] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0242] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,6, 145,6, 138,1, 136,0, 133,4, 132,7 (q, J = 33,8 Hz), 128,6, 126,8, 124,7, 123,2, 122,9 (q, J=
273,4 Hz), 122,6, 119,0, 118,0, 111,2, 110,4, 95,9, 62,1, 50,5, 14,3. CcoH
NY o i JXLO1I5 Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrílico (JXL015)
[0243] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,60 (s, 2H).
[0244] RMN de ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 162,0 (d, Jos= 244,3 Hz), 145,6, 136,4, 134,6, 133,1, 130,0, 128,0, 124,1, 122,8, 119,2, 118,5, 116,0 (d, Jes= 21,7 Hz), 112,0, 109,8, 95,0, 49,6.
CcoH v Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,4-difluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrílico (JXLO016)
[0245] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,34 (br. s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (br, s, 1H), 5,61 (s, 2H).
[0246] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 149,7 (dd, Joes= 253,3, 13,6 Hz), 149,4 (dd, Jos= 246,3, 11,6 Hz), 145,7, 136,4, 134,7, 134,5, 128,0, 124,7 (dd, Jos= 5,9, 3,0 Hz), 124,2, 122,8, 119,2, 118,4, 118,3 (d, Jes= 17,0 Hz), 117,1 (d, Jes= 17,6 Hz), 112,0, 109,9, 95,0, 49,3.
coH
NY
N F. <. Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indol-3-il)acrílico (JXL017)
[0247] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15(s, 1H), 6,98 (br, s, 2H), 5,65 (s, 2H).
[0248] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 162,9 (dd, Jes= 247,0, 12,8 Hz), 145,6, 141,4, 136,4, 134,8, 128,0, 124,2, 122,9, 119,3, 118,4, 111,9, 111,0 (d, Jes= 26,1 Hz), 110,8, 103,8 (t, Jos= 26,5 Hz), 95,5, 49,5. CO,Et
Y o Etil (E)-3-(1-benzil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato (JXL018)
[0249] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0250] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,8, 145,7, 136,2, 135,1, 134,0, 129,0, 128,5, 128,2, 126,8, 124,0, 122,6, 118,5, 118,1, 111,0, 110,3, 94,3, 61,8, 51,4, 14,2.
co
NY
Õ xLo1S Ácido (E)-3-(1-benzil-1H-indol-3-il)-2-cianoacrílico (JXL019)
[0251] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,34 (br, s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 5,62 (s, 2H).
[0252] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 145,7, 136,8, 136,5, 134,7, 129,1, 128,2, 127,6, 124,0, 122,7, 120,0, 119,2, 118,5, 112,1, 109,7, 94,7, 50,4. cor
NY
N So i JXLO36 Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoro-1H-indol-3- il)acrílico (JXL036)
[0253] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 5,61 (s, 2H),
[0254] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,9, 159,4 (d, Jos= 237,3 Hz), 149,8 (dd, Jet= 247,1, 12,7 Hz), 149,5 (dd, Jes= 246,6, 12,3 Hz), 146,0, 136,1, 134,5, 133,1, 129,1, 125,0, 118,5, 118,4, 117,4, 113,6, 112,5 (d, Jos= 26,2 Hz), 110,1, 105,2 (d, Jos= 25,1 Hz), 95,5, 49,7.
co Ss” v
N
F q Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,5-difluorobenzil)-5-fluoro-1H-indol-3- il)acrílico (JXL037)
[0255] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (app. d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,65 (s, 2H).
[0256] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) à 164,9, 163,0 (d, Jos = 247,7 Hz), 159,3 (d, Jos= 237,6 Hz), 145,9, 141,4, 136,3, 133,2, 129,1, 118,5, 113,6, 112,6 (d, Jos= 26,3 Hz), 111,3, 110,2, 105,3 (d, Jes= 24,9 Hz), 104,0 (t, Jes= 25,2 Hz), 95,9, 49,8. co ES”
Y
N o Ácido (E)-3-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-5-fluoro-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL038)
[0257] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,80 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,86 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (dt, J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H).
[0258] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 159,3 (d, Jos= 237,5 Hz), 145,9, 140,3, 136,2, 133,1, 131,1 (q, Jes= 33,1 Hz), 129,1, 123,6 (q, Jos = 272,2 Hz), 118,4, 113,5, 112,7, 112,5, 110,4, 105,5, 105,3, 96,1, 49,6.
CcoxH
NY F N O
F Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,4-difluorobenzil)-6-fluoro-1H-indol-3- il)acrílico (JXL039)
[0259] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 5,57 (s, 2H).
[0260] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) à 164,8, 160,3 (d, Jos = 239,3 Hz), 149,8 (dd, Jer= 239,3, 25,2 Hz), 149,6 (dd, Jes= 246,3, 25,2 Hz), 145,8, 136,8, 135,3, 134,5, 125,1, 125,0, 124,6, 121,1, 118,5, 117,5, 111,3 (d, Jes= 23,9 Hz), 110,2, 98,7 (d, Jos= 26,5 Hz), 96,2, 49,4. CcOoH
Y F N
L Ácido (E)-2-ciano-3-(1-(3,5-difluorobenzil)-6-fluoro-1H-indol-3- il)acrílico (JXL040)
[0261] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,62 (s, 2H).
[0262] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 163,0 (d, Jos = 239,4 Hz), 162,9 (d, Jos= 248,6 Hz), 160,4 (d, Jos= 239,4 Hz), 145,5, 141,3, 136,8, 135,2, 124,6, 121,1, 118,4, 111,3, 111,1, 110,3, 104,0 (t, Jet= 25,2 Hz), 98,7 (d, Jos= 26,5 Hz), 96,9, 49,6.
CcoH
K CN Y F N
AS CF3 Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-fluoro-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL041)
[0263] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (app. s, 3H), 8,01 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H).
[0264] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 159,9 (d, Jos = 264,6 Hz), 145,8, 140,2, 136,8, 135,3, 131,1 (q, Jor= 33,3 Hz), 129,1, 124,5, 123,6 (q, Jos= 273,7 Hz), 122,5, 121,2, 118,4, 111,4 (d, Jos=25,2 Hz), 110,4, 98,6 (d, Jos= 27,2 Hz), 96,7, 49,4. CcoH Cc —
CN ES
N So CF; Ácido (E)-3-(143,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-cloro-1H-indol-3-il)-2- cianoacrílico (JXL050)
[0265] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,06 (m, 3H), 7,72 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,86 (s, 2H).
[0266] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 3 164,7, 146,7, 140,0, 138,0, 135,6, 131,1 (q, Jet= 33,1 Hz), 129,1, 125,6, 125,1, 124,7, 124,5, 123,7, 123,6 (q, Jos= 273,7 Hz), 122,5, 111,6, 109,9, 96,7, 49,6.
Cco,H Br —
CN Y
N o CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-bromo-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXLO051)
[0267] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,07 (app. s, 3H), 7,77 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H).
[0268] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 3 164,7, 146,3, 140,0, 138,0, 135,8, 131,0 (q, Jcs= 33,1 Hz), 129,1, 127,9, 125,4, 124,9, 123,7 (q, Jos= 273,2 Hz), 122,5, 118,2, 113,6, 122,1, 110,2, 96,6, 49,5. COoH F =
CN Ss
N
AS CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-fluoro-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL052)
[0269] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,80 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (app, s, 3H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 11,1, 8,2 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H).
[0270] RMN de ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 155,7 (d, Jos= 239,4 Hz), 146,5, 140,1, 138,8, 134,5, 131,1 (q, Jes= 33,0 Hz), 129,0, 125,1 (d, Jos= 7,6 Hz), 124,7, 123,6 (q, Jos= 273,5 Hz), 122,5, 118,1, 116,1 (d, Jes= 18,5 Hz), 108,8, 108,5, 97,2, 49,7.
COoH
KR CN Y N
CG F3C CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-7-fluoro-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL053)
[0271] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,73 (br. s, 1H), 8,48 (br. s, 1H), 8,06 (br. s, 1H), 7,89 (br. s, 2H), 7,78 (br. s, J=7,4 Hz, 1H), 7,22 (br. s, 1H), 7,10 (br. s, 1H), 5,89 (s, 2H).
[0272] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) à 164,6, 159,7 (d, Jos = 245,7 Hz), 145,6, 141,0, 136,2, 132,1, 130,0 (q, Jes= 33,0 Hz), 128,4, 123,9, 123,8, 123,6 (q, Jos= 273,3 Hz), 122,4 (d, Jes= 18,9 Hz), 118,1, 115,8, 110,6, 110,2 (d, Jes= 18,9 Hz), 97,3, 52,0. CO2H Cc K CN
Y
N Do CF3 JXLOS4 Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-5-cloro-1H-indol-3-il)-2- cianoacrílico (JXL054)
[0273] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,70 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H).
[0274] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 145,7, 140,2, 135,9, 135,1, 131,1 (q, Jos= 33,0 Hz), 129,3, 129,0, 127,9, 124,4, 123,6 (q, Jos= 274,0 Hz), 122,5, 119,5, 118,4, 113,6, 109,9, 96,9, 49,5.
CcOoH CN —
CN Y
N Ss CF3 Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-ciano-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL055)
[0275] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,09 (m, 4H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H).
[0276] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,4, 144,4, 139,9, 136,7, 131,1 (q, Jes= 33,0 Hz), 129,7, 129,2, 126,6, 124,3, 123,6 (q, Jes = 273,7 Hz), 122,7, 118,6, 117,9, 117,8, 109,3, 101,7, 98,1, 49,5. CcOo,H cor —
CN Y
N <S CF; Ácido (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-3-(2-carbóxi-2-cianovinil)- 1H-indol-4-carboxílico (JXLO056)
[0277] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,26 (br. s, 1H), 8,88 (br. s, 1H), 8,05 (app. s, 3H), 7,94 (br. s, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,37 (br. s, 1H), 5,85 (s, 2H).
[0278] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 169,3, 165,0, 150,6, 140,2, 137,7, 136,0, 131,1 (q, Jos=33,0 Hz), 129,0, 125,9, 125,2, 124,7, 123,6 (q, Jes= 273,7 Hz), 123,5, 122,5, 118,3, 116,1, 110,1, 96,4, 49,3.
COoH ES"
Y
N <S CF, Ácido (E)-3-(4-(benzilóxi)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol- 3-il)-2-cianoacrílico (JXL057)
[0279] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,15 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,54 (br. s, 3H), 7,37 (br. s, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,28 (s, 2H).
[0280] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,0, 153,7, 148,6, 140,5, 137,9, 133,4, 131,2 (q, Jos= 32,8 Hz), 128,9, 128,8, 128,1, 127,5, 125,4, 124,7, 123,6 (q, Jos = 273,7 Hz), 122,3, 118,5, 117,0, 110,5, 105,6, 105,2, 95,5, 70,0, 49,5. CcOoH
NY BnO' N
AS CF, Ácido (E)-3-(6-(benzilóxi)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol- 3-il)-2-cianoacrílico (JXL058)
[0281] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,09 (s, 2H).
[0282] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,0, 156,7, 146,1, 140,5, 137,5, 137,3, 134,3, 131,0 (q, Jos= 32,8 Hz), 128,9, 128,8, 128,3, 128,2, 126,9, 123,6 (q, Jos = 273,4 Hz), 122,4, 121,9, 118,5, 113,3, 110,5, 96,8, 95,6, 70,2, 49,2.
Cco,H
R CN
NY N CF; den O CF; JXLO59 Ácido (E)-3-(7-(benzilóxi)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol- 3-il)-2-cianoacrílico (JXL059)
[0283] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,61 (br. s, 1H), 8,45 (br. s, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,60 (br. s, 2H), 7,51 (br. s, 1H), 7,25 (br. s, 2H), 7,16 (br. s, 2H), 6,91 (br. s, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
[0284] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,8, 146,6, 145,7, 142,3, 136,6, 135,4, 130,7 (q, Jos= 32,8 Hz), 130,5, 128,8, 128,4, 128,0, 127,5, 125,7, 124,1, 123,6 (q, Jos = 273,7 Hz), 121,8, 118,3, 111,8, 110,3, 107,1, 96,2, 70,3, 52,4. CO2H oMe = —A
CN &S N
AS CF; JxLo6o Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil) -4-metóxi-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL060)
[0285] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,24 (app. s, 2H), 6,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
[0286] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,0, 154,8, 148,6, 140,5, 137,8, 133,3, 131,0 (q, Jes= 32,8 Hz), 128,9, 125,4, 123,6 (q, Jos = 273,7 Hz), 122,5, 118,5, 116,8, 110,5, 105,0, 104,3, 95,3, 56,2, 49,5.
CcoH “Ss”
Y
N o CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-5-bromo-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL061)
[0287] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,75 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,64 (app. s, 1H), 7,44 (app. s, 1H), 5,82 (s, 2H).
[0288] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 145,3, 140,3, 135,5, 135,3, 131,1 (q, Jecs= 32,8 Hz), 129,8, 128,9, 127,0, 124,7, 123,6 (q, Jes= 274,0 Hz), 122,5, 122,3, 118,5, 113,9, 109,9, 97,7, 49,5. CO2H
Y Br N So CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-bromo-1H-indol-3-il)- 2-cianoacrílico (JXL062)
[0289] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H).
[0290] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 145,6, 140,2, 137,4, 135,3, 131,1 (q, Jos= 32,8 Hz), 129,1, 127,0, 125,9, 123,6 (q, Jet = 274,0 Hz), 122,5, 121,5, 118,2, 117,2, 114,8, 110,3, 96,9, 49,3.
coz
NY c N <S
CF Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-6-cloro-1H-indol-3-il)-2- cianoacrílico (JXL063)
[0291] RMN de *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,28 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H).
[0292] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,7, 145,6, 140,2, 137,0, 135,4, 131,1 (q, Jes= 32,8 Hz), 129,2, 129,0, 126,7, 123,6 (q, Jet = 274,0 Hz), 123,3, 122,5, 121,2, 118,2, 111,9, 110,3, 97,0, 49,3. CoH
N eos Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-7-cloro-1H-indol-3-il)-2- cianoacrílico (JXLO064)
[0293] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,32 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,14 (s, 2H).
[0294] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 145,1, 142,1, 136,9, 131,5, 131,2 (q, Jos= 32,8 Hz), 127,6, 126,1, 124,1, 123,6 (q, Jet = 274,0 Hz), 122,5, 122,0, 118,8, 118,0, 116,9, 110,3, 97,9, 51,8.
COZEt Br —
CN Y
N So CF; JXLO65S Etil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-bromo-1H-indol-3-il)-2- cianoacrilato (JXLO065)
[0295] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,67 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,52 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0296] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,4, 146,9, 137,6, 137,4, 134,3, 132,7 (q, Jet= 33,9 Hz), 128,2, 126,7, 125,6, 125,1, 122,8 (q, Jes= 273,4 Hz), 122,7, 118,0, 114,9, 111,8, 109,9, 96,3, 62,2, 50,6, 14,3. CO,ZEt F =
CN NY
N <S CF; Etil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-fluoro-1H-indol-3-11)-2- cianoacrilato (JXL066)
[0297] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,86 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0298] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,1, 157,4 (d, J = 243,9 Hz), 147,4, 138,2 (d, J = 10,1 Hz), 137,8, 133,2, 132,7 (q, Jor= 33,9 Hz), 126,7, 125,3, 122,8 (q, Jos= 273,4 Hz), 122,7, 117,9, 116,9 (d, Jet= 17,6 Hz), 110,0, 109,0 (d, Jes= 19,5 Hz), 106,6, 97,1, 62,2, 50,7, 14,3.
cozBu
NY
N e. CF, terc-Butil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-il)-2- cianoacrilato (JXL068)
[0299] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).
[0300] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 162,4, 144,7, 138,2, 135,9, 133,0, 132,7 (q, Jes= 32,8 Hz), 128,6, 126,7, 124,5, 123,0, 122,9 (q, Jet = 277,2 Hz), 122,6, 119,0, 118,2, 111,1, 110,4, 97,7, 82,9, 50,4, 28,1. CcOoH
SO
NEN <S vasos” Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-cianoacrílico (JXL069)
[0301] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,85 (s, 1H), 8,47 (m, 3H), 8,09 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,1, 4,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H).
[0302] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 185,9, 164,6, 147,8, 146,1, 145,5, 141,0, 135,2, 131,0 (q, Jes= 32,8 Hz), 129,4, 126,9, 123,6 (q, Jes= 274,0 Hz), 122,3, 120,1, 119,1, 118,2, 97,1, 47,8.
COH (> y <S CF, Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-2-cianoacrílico (JXL072)
[0303] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 5,87 (s, 2H).
[0304] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 145,9, 144,2, 140,1, 135,9, 131,1 (q, Jos= 32,8 Hz), 129,6, 129,2, 124,7, 123,6 (q, Jet = 274,0 Hz), 122,5, 120,0, 119,5, 117,9, 110,1, 97,2, 49,8.
COH IN
NS N Ss ao Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-3-il)-2-cianoacrílico (JXL073)
[0305] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,14 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,11 (app, s, 2H), 5,95 (s, 2H).
[0306] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,5, 145,5, 140,7, 139,9, 138,1, 134,5, 133,6, 131,1 (q, Jes= 32,8 Hz), 129,4, 127,2, 123,6 (q, Jos= 274,0 Hz), 122,7, 118,0, 114,6, 109,7, 97,9, 49,8.
Cco,H Cc —
CN (IS
NEN Do Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-2-cianoacrílico (JXL076)
[0307] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,00 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,04 (br. s, 1H), 7,47 (br. s, 1H), 5,85 (s, 2H).
[0308] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,4, 148,7, 145,8, 145,7, 140,2, 136,1, 135,3, 131,0 (q, Jes= 32,8 Hz), 129,5, 123,6 (q, Jor = 274,0 Hz), 122,4, 120,4, 117,7, 116,8, 108,2, 98,1, 48,2. CcOoH Br —
CN | Do CF; Ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-cianoacrílico (JXL077)
[0309] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H).
[0310] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,4, 148,2, 145,5, 145,3, 140,2, 135,4, 131,0 (q, Jes= 32,8 Hz), 129,6, 124,9, 123,7, 123,6 (q, Jes= 274,0 Hz), 122,4, 118,4, 117,7, 108,6, 97,9, 48,2.
CcoMe
Y
N Do OF, Metil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-il)-2- cianoacrilato (JXL078)
[0311] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,92 (s, 3H),
[0312] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 164,5, 145,8, 138,1, 136,0, 133,5, 132,7 (q, Jes= 32,8 Hz), 128,6, 126,8, 124,7, 123,9, 123,6 (q, Jos = 274,0 Hz), 123,2, 119,1, 118,0, 111,2, 110,5, 95,4, 53,0, 50,5. O. To So
CN Y N .
CF; JXLOS1 (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-i1)-2-(morfolina-4- carbonil)acrilonitrila (JXLO081)
[0313] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,56 (app, s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,77 (br. s, 8H).
[0314] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 164,0, 145,2, 138,4, 135,8, 132,7 (q, Jos= 34,0 Hz), 131,8, 128,4, 126,8, 125,0, 124,5, 123,1 (q, Jos = 273,3 Hz), 122,8, 121,8, 119,0, 118,6, 111,4, 110,3, 98,1, 66,7, 50,3, 50,0.
COZEt
K CN (TI
NEN o CF; JXLO82 Etil (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- iI)-2-cianoacrilato (JXL082)
[0315] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0316] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,3, 147,6, 145,7, 145,0, 138,5, 132,7, 132,3 (q, Jos= 33,6 Hz), 127,9, 127,7, 123,1 (q, Jot=273,3 Hz), 122,5, 120,3, 119,0, 117,6, 109,4, 97,0, 62,3, 48,3, 14,3. CO,Et cr —
CN (LS NON
DO CF; xLos7 (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-cianoacrilato de etila (JXL087)
[0317] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,22 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,37 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0318] RMN de "ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,0, 148,5, 146,2, 145,4, 138,1, 137,4, 133,1, 132,4 (q, Jos=33,7 Hz), 128,0, 122,9 (q, Jet=273,4 Hz), 122,6, 121,8, 117,6, 117,2, 109,7, 97,8, 62,4, 48,6, 14,3.
COLEt
CT
NÓ TN o CF; (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-2-cianoacrilato de etila (JXL088)
[0319] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,40 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,49 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,37 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0320] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,1, 148,1, 145,7, 145,1, 138,1, 137,4, 133,4, 132,4 (q, Jos=33,7 Hz), 123,7, 122,9 (q, Jot=273,4 Hz), 122,6, 119,7, 117,6, 110,0, 101,4, 97,4, 62,4, 48,6, 14,3. CO,Et
Y
N Do CF; (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-5-cloro-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato de etila (JXL089)
[0321] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J =7,1 Hz, 3H).
[0322] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 163,2, 144,8, 137,7, 134,3, 134,1, 132,8 (q, Jes= 33,7 Hz), 129,7, 129,3, 126,7, 125,1, 122,8 (q, Jos = 273,4 Hz), 122,7, 118,9, 117,7, 111,6, 110,6, 96,9, 62,3, 50,6, 14,3.
COZEt en —
CN Ss
N Do CF; (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-ciano-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato de etila (JXL090)
[0323] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,29 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (dd, JU = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,49 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0324] RMN de *%C (126 MHz, CDCI3) 5 162,6, 144,3, 137,3, 136,2, 135,1, 132,9 (q, Jes= 33,7 Hz), 129,4, 127,3, 126,7, 124,1, 123,0, 122,8 (q, Jes= 273,4 Hz), 117,9, 117,5, 115,4, 110,7, 103,5, 98,6, 62,4, 50,6, 14,3. CO,Et CcoMe —
CN Y
N < CF; (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-3-(2-ciano-3-etóxi-3-0xoprop-1- en-1-il)-1H-indol-4-carboxilato de metila (JXL091)
[0325] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, Jy = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,37 (q, J =7,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,40 (t J=7,1 Hz, 3H).
[0326] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 167,8, 163,5, 150,1, 137,8, 137,2, 134,9, 132,8 (q, Jot= 33,7 Hz), 126,7, 125,8, 125,1, 123,6, 122,8 (q, Jos= 273,4 Hz), 122,7, 121,7, 118,0, 114,6, 111,3, 96,4, 62,1, 52,6, 50,5, 14,3.
DETALHES EXPERIMENTAIS PARA A SÍNTESE DE JXL024 o o =o NH NH cs CX Fo L NaOAc, ACOH N Ph 130ºC N 34% Ph JXL024
[0327] À solução de 1-fenil-1H-indol-3-carbaldeído (0,4 mmol, 90 mg) em AcOH (3 ml) foram adicionados tiazolidina-2,4-diona (1 equiv., 0,4 mmol, 46,8 mg) e NaOAc (3 equiv., 98 mg). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 24 horas. Depois de ter sido resfriada até 21ºC, a mistura de reação foi filtrada por filtração a vácuo e lavada com AcOH (3 ml x 3) e água (5 ml x 3). Após secagem a vácuo, o produto desejado foi produzido. rendimento:34%, 44 mg. (2)-5-((1-fenil-1h-indol-3-il)metileno)tiazolidina-2,4-diona (jx1024)
[0328] RMN de *H (500 MHz DMSO-ds) 5 7,98 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (app. d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (app, t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H).
[0329] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) à 172,5, 169,5, 138,4, 136,2, 130,5, 129,9, 128,3, 128,2, 125,0, 124,6, 122,4, 121,5, 121,4, 119,6, 113,0, 111,5.
[0330] Os seguintes compostos foram sintetizados por uma via similar àquela descrita para JXLO24::JXLO67, JXLO70, JXLO72, JXLO7A, JXLO75. O,
NH KR US NY
N Pn (Z)-2-Imino-5-((1-fenil-1H-indol-3-il) metileno)tiazolidin-4-ona (JXL023)
[0331] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,94 (br, s, 1H), 9,33 (br, s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,64 (m, 10H).
[0332] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 180,9, 174,8, 172,5, 138,6, 136,2, 130,5, 129,3, 128,1, 126,3, 124,8, 124,5, 122,2, 120,3, 119,7, 113,5, 111,5. O,
NH KR US Y
N <S CF; LOS? (Z2)-5-((1-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-il)]metileno)-2- iminotiazolidin-4-o0na (JXL067)
[0333] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,21 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (br. s, 3H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,76 (s, 2H).
[0334] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 180,0, 174,9, 141,4, 136,5, 131,0 (q, Jes= 32,8 Hz), 130,4, 128,5, 127,9, 125,1, 123,8, 123,6 (q, Jos= 274,0 Hz), 122,1, 121,7, 120,8, 119,3, 111,8, 111,3, 48,9.
R NH 1 R são
NY
N Pn (2)-5-((4-Fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il)]Metileno)tiazolidina-2,4-diona (JXLO070)
[0335] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,45 (br. s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
[0336] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 168,0, 167,7, 156,9 (d, Jes = 245,7 Hz), 138,7 (d, Jos = 10,1 Hz), 137,9, 130,8, 130,5, 128,8, 125,5, 125,4, 124,3, 120,0, 116,2 (d, Jot= 18,9 Hz), 110,7, 108,5, 108,1 (d, Jos= 18,9 Hz).
O,
NH K so
Y
F N Ph JXLO71 (Z)-5-((6-Fluoro-1-fenil-1H-indol-3-il) metileno)tiazolidina-2,4-diona (JXLO071)
[0337] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,42 (s, 1H), 8,06 (app. s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 8,5 Hz, 1H).
[0338] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 168,0, 167,7, 160,6 (d, Jes= 245,7 Hz), 138,0, 136,3 (d, Jos= 12,6 Hz), 131,0, 130,6, 128,5, 125,0, 124,8, 123,5, 121,3 (d, Jes= 10,0 Hz), 120,0, 112,6, 111,1 (d, Jos = 18,9 Hz), 98,2 (d, Jo1= 18,9 Hz). o * (Z)-5-benzilidenotiazolidina-2,4-diona (JXLO74)
[0339] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,60 (br, s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (app. d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,51 (app. t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H).
[0340] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 168,4, 167,8, 133,5, 132,3, 130,9, 130,5, 129,8, 124,0. [)
NH R são
NY
S uxLo7s (2)-5-((1H-Indol-3-il) metileno)tiazolidina-2,4-diona (JXLO075)
[0341] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,28 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H).
[0342] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 168,2, 167,8, 136,7, 129,1, 127,3, 125,0, 123,5, 121,5, 118,8, 116,7, 112,9, 110,9. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL022 (SP So NCOCOE RAR OE! 9 5N LION Ro JXL022
[0343] À solução de 4-piridinacarboxaldeído (1 mmol, 107 mg) em etanol (1 ml) foram adicionados 2-cianoacetato de etila (1,3 equiv., 1,3 mmol, 140 uL) e L-prolina (40% em mol, 0,4 mmol, 58 mg). A reação foi agitada a 21ºC por 12 horas e o sólido amarelo precipitou gradualmente. Após a conclusão da reação, foi adicionada água gelada (2 ml) ao frasco de reação. O sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (2 ml x 3) e seco para produzir o produto desejado, (E)-2- ciano-3-(piridin-4-il)acrilato de etila, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0344] À solução de (E)-2-ciano-3-(piridin-4-il)acrilato (0,21 mmol, 42,4 mg) em THF (2 ml) foi adicionada a solução de LiOH 0,5 N (3 equiv., 0,4 mmol, 0,8 ml). A mistura de reação foi agitada a 21ºC por uma hora. Após a conclusão da reação mostrada por TLC, o THF foi evaporado. HCI concentrado foi adicionado por gotejamento para acidificar a mistura de reação até o pH estar abaixo de 1, enquanto o sólido amarelo precipitou. Foi adicionada água gelada (5 ml) à mistura de reação e o sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (5 ml x 3). Depois de seco sob vácuo, o sólido foi lavado por 2 ml de mistura de solventes (hexanos/EtOAc = 5:1) 5a 10 vezes e monitorado por TLC até desaparecerem as impurezas não polares. Finalmente, a pureza do produto foi verificada por RMN. rendimento:64%, 23,4 mg. etil (e)-2-ciano-3-i(piridin-4-il)acrilato (jx1022)
[0345] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,18
(s, 1H), 7,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,41 (tl J=7/1 Hz, 3H).
[0346] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 161,2, 152,0, 151,0, 137,9, 123,2, 114,2, 108,2, 63,2, 14,0.
[0347] Os seguintes compostos foram sintetizados por uma via similar àquela descrita para JXLO22:JXLO30, JXLO31, JXLO32, JXLO33, JXLO34, JXLO42, JXL43, JXLO44, JXLO45, JXLO46, JXLO47, JXLO48, JXLO049.
F OE
CN JxLO30 Ácido (E)-2-ciano-3-(2-fluorofenil)acrílico (JXL030)
[0348] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,49 (s, 1H), 8,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H).
[0349] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) à 162,9, 161,5 (d, Jos = 256,2 Hz), 145,4 (d, Jes= 7,8 Hz), 135,0 (d, Jes= 9,2 Hz), 128,7, 124,7, 119,8 (d, Jes= 10,9 Hz), 115,8 (d, Jes= 21,9 Hz), 114,9, 105,9. ES COo,H Ácido (E)-2-ciano-3-(4-fluorofenil)acrílico (JXL032)
[0350] RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,29 (m, 2H).
[0351] RMN de ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,2 (d, Jos= 255,2 Hz), 163,5, 153,1, 133,3 (d, Jes= 9,3 Hz), 128,3, 116,0 (d, Jes= 22,4 Hz), 115,3, 103,2.
SOS
CN sxLo33 Ácido (E)-2-ciano-3-(3-(trifluorometil)fenil)acrílico (JXL033)
[0352] RMN de *H (500 MHz, CD3OD) 5 8,24 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (app. t, J = 7,8 Hz, 1H).
CO JXLO34 Ácido (E)-2-ciano-3-(4-(trifluorometil)fenil)acrílico (JXL034)
[0353] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 7,7 Hz, 2H).
[0354] RMN de "ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 162,8, 152,6, 135,4, 133,1 (q, Jos= 32,9 Hz), 131,0, 125,7, 123,7 (q, Jos= 272,2 Hz), 114,8, 106,7. SN Cco,H
AX
E JXL042 Ácido (E)-2-ciano-3-(3-fluoro-4-metilfenil)acrílico (JXL042)
[0355] RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,28 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
[0356] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,6, 160,9 (d, Jos = 244,6 Hz), 153,5, 133,0, 131,6 (d, Jes=7,5 Hz), 130,8 (d, Jos= 17,6 Hz), 127,2, 117,9 (d, Jes= 23,9 Hz), 116,4, 104,5, 15,0. ES COoH
F Ácido (E)-2-ciano-3-(3,4-difluorofenil)acrílico (JXL043)
[0357] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,32 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (br, s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
[0358] RMN de *?C (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,3, 152,3, 152,2 (dd, Jes= 255,4, 12,6 Hz), 149,9 (dd, Jos= 248,2, 12,6 Hz), 129,8, 128,8, 120,1 (d, Jos= 17,6 Hz), 119,1 (d, Jos=17,6 Hz), 116,3, 105, 8.
F 7 CO
F CN JXLO044 Ácido (E)-2-ciano-3-(2,4-difluorofenil)acrílico (JXL044)
[0359] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,2 (br. s, 1H), 8,27 (s,
1H), 8,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35 (dt, JU = 8,6, 2,2 Hz, 1H).
[0360] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 165,5 (dd, Jes= 255,8, 12,6 Hz), 163,1, 161,9 (dd, Jes= 270,5, 12,6 Hz), 145,1, 131,1, 117,0, 115,9, 113,5 (d, Jos= 22,7 Hz), 106,8, 105,6 (t, Jor1= 26,5 Hz). FzC. * .Cco,H Dr CF; Ácido (E)-3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-cianoacrílico (JXL045)
[0361] RMN de *H (500 MHz, CD3OD) 5 8,59 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). Cc F2C. CH
CN uxL046 Ácido (E)-3-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-cianoacrílico (JXL046)
[0362] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,75 (app. t, J=7,9 Hz, 1H).
[0363] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 162,6, 150,5, 134,4, 133,5, 132,1, 131,2, 128,9, 128,3 (q, Jes= 30,2 Hz), 123,1 (q, Jer=274,1 Hz) 115,1, 111,1. RR Cco,H CF; xLoa7 Ácido (E)-2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrílico (JXL047)
[0364] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,46 (dd, J =7,1, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
[0365] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,3, 161,1 (d, Jos= 262,1 Hz), 152,2, 137,6 (d, Jes= 10,1 Hz), 130,5, 129,3, 122,6 (q, Jes= 272,8 Hz), 118,9 (d, Jes=21,2 Hz), 118,2 (qd, Jos=32,9, 12,6 Hz), 116,2, 106,3.
NE x Ácido (E)-2-ciano-3-fenilacrílico (JXL048)
[0366] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,33 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 3H).
[0367] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 163,7, 154,9, 133,6, 132,0, 131,1, 129,8, 116,5, 104,3.
CH
ATE Ácido (E)-2-ciano-3-(4-hidroxifenil)acrílico (JXL049)
[0368] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
[0369] RMN de *ºC (126 MHz, DMSO-ds) 5 164,2, 163,0, 153,7, 133,6, 122,8, 117,2, 116,3, 99,2. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL079 - o Ss " Ss ' SS"
[0370] Um balão que contém pó de Mg (10 mmols, 240 mg) e uma barra de agitação foi selado e aspirado e preenchido novamente com argônio três vezes. Éter dietílico anidro (32 ml) e brometo de bis(trifluorometil)benzila (8 mmolis, 1,46 ml) foram adicionados ao balão de reação. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 30 min e, então, foi adicionado pó de gelo seco triturado (5 g) ao balão de reação.
Após 1 h, a reação foi concluída conforme mostrado por TLC. O pó extra de Mg foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo. Foi adicionado HCI 1 N (20 ml) ao resíduo e o precipitado foi filtrado e seco para fornecer o ácido carboxílico desejado.
[0371] Um balão que contém uma barra de agitação foi selado, aspirado e novamente preenchido com argônio três vezes. Diclorometano anidro (20 ml!) e DIBAL (1 M em hexanos, 6 mmols, 6 ml) foram adicionados ao balão. O ácido carboxílico bruto (2 mmol, 544 mg) dissolvido em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado ao balão de reação a -78ºC. Após duas horas, a reação foi concluída conforme mostrado por TLC e foi, então, bruscamente arrefecida mediante a adição de cloreto de amônio sat. (10 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (20 ml x 3) e as fases orgânicas foram combinadas e evaporadas no rotavap. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos: acetato de etila = 10: 1) para produzir o produto desejado 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-o1 (rendimento:90%, 464 mg).
[0372] A uma solução de 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etan-1-01 (0,2 mmol, 51,6 mg) em dicloro-metano (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,22 mmol, 31 ul) e cloreto de mesila (MsCI, 0,2 mmol, 17 ul) a ºC. Após a agitação durante 1 h, a reação foi concluída conforme mostrado por TLC. O solvente foi removido mediante o fluxo de ar sobre o balão aberto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado metanossulfonato de 3,5-bis(trifluorometil)fenetila (rendimento:82%, 55,1 mg).
[0373] Um balão que contém NaH (60%, 0,22 mmol, 8,8 mg) e uma barra de agitação foi selado, aspirado e novamente preenchido com argônio três vezes. THF anidro (3 ml) e uma solução de (E)-2-ciano-3- (1H-indol-3-il)acrilato de terc-butila (0,2 mmol, 53,6 mg) em THF (2 ml)
foram adicionados ao balão de reação. A mistura de reação foi agitada por 30 min e, então, foi adicionado metanossulfonato de 3,5- bis(trifluorometi|)fenetila (0,164 mmol, 55,1 mg) em 2 ml de THF. À reação foi agitada por 24 h e bruscamente arrefecida com solução de NHACI sat. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (4 ml x 3) e as fases orgânicas foram combinadas e evaporadas no rotavap. O resíduo foi purificado por cromatografa em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado terc- butil — (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil|)fenetil)-1 H-indol-3-11)-2-ciano- acrilato (rendimento:68%, 69 mg).
[0374] A uma solução de metil terc-butil (E)-3-(1-(3,5- bis(trifluorometi|)fenetil)-1 H-indol-3-il)-2-cianoacrilato (0,1 mmol, 50,8 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 equiv., 0,3 mmol, 34 ul). A mistura de reação foi agitada a 21ºC por 30 min e um sólido amarelo precipitou. Depois que a reação foi concluída, conforme mostrado por TLC, o solvente de reação foi evaporado por meio do fluxo de ar sobre o balão aberto. O sólido foi lavado por 2 ml de mistura de solventes (hexanos/EtOAc = 5:1) 5 a 10 vezes e monitorado por TLC até que todas as impurezas não polares desaparecessem. Finalmente, a pureza do produto foi verifcada por RMN. rendimento:87%, 39 mg.
[0375] Ácido (E)-3-(1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenetil)-1 H-indol-3-i1)-2- cianoacrílico (JXL079)
[0376] RMN de *H (500 MHz, CD3OD) 3 8,51 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 4,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
[0377] RMN de *ºC (126 MHz, CD30D) 5 165,3, 145,3, 141,1, 136,1, 133,6, 131,3 (q, Jos=32,8 Hz), 129,3, 128,3, 123,7, 123,3 (q, Jot=272,5 Hz), 122,3, 120,3, 118,1, 117,6, 110,6, 109,6, 94,1, 47,8, 35,0. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL080
Coe COJEt ENXcv AS" : O" DCC, DMAP AS N & DCM, 0 *C õ JXLOSO Do
FJC
[0378] A uma solução de (E)-2-ciano-3-(1H-indol-3-il)acrilato de etila (0,5 mmol, 112 mg) em diclorometano (5 ml) foram adicionados ácido 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acético (0,55 mmol, 150 mg), DMAP (quantidade catalítica, 6 mg) e DCC (0,5 mmol, 103 mg) a 0ºC. A mistura foi deixada reagir 21ºC e agitada de um dia para o outro. O precipitado branco foi filtrado e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado (rendimento:78%, 192,6 mg). etil (e)-3-(1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acetil)-1h-indol-3-i1)-2- cianoacrilato (JXL080)
[0379] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,41 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,43 (tl J=7/1 Hz, 3H).
[0380] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 168,0, 162,2, 144,2, 135,6, 134,4, 132,3 (q, Jos= 33,6 Hz), 130,1, 129,8, 128,8, 127,8, 127,3, 125,5, 123,1 (q, Jos= 273,3 Hz), 118,3, 117,1, 117,0, 115,9, 101,8, 62,8, 41,9, 14,3. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL083 Nº NáCiO; NaliçPO, N ccilbon WU SOR
[0381] A uma solução de 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3-
carbaldeído (10 mmolis, 3,71 g) em acetona (60 ml) foi adicionado 2- metil-2-buteno (9 ml), NaH2PO. (3 equiv., 4,4 g) e NaCIO> (6,6 mmois, 6 g) em 6 ml de água. A mistura de reação foi agitada a 21ºC por 24 horas. Depois que a reação foi concluída conforme mostrado por TLC, o solvente de reação foi evaporado no rotavap. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila (380 ml!) e água (30 ml) e extraído com acetato de etila (30 ml x 3). A fase orgânica foi combinada, seca com sulfato de sódio e evaporada no rotavap. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos: acetato de etila = 2:1) para produzir o produto desejado ácido 1- (3,5-bis (trifluorometil) benzil- 1H-indol-3-carboxílico (rendimento:89%, 3,44 9).
[0382] Um balão de fundo redondo de 100 ml com uma barra de agitação que contém o ácido carboxílico (5 mmols, 1935 mg) da etapa anterior foi selado, aspirado e novamente preenchido com argônio três vezes. Ao balão foram adicionados 50 ml de diclorometano e cloreto de oxalila (25 mmols, 2,1 ml) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 21ºC por 1,5 h. O solvente de reação foi evaporado sob vácuo e o composto resultante foi usado para a próxima etapa.
[0383] Um balão de fundo redondo de 100 ml com uma barra de agitação foi selado, aspirado e novamente preenchido com argônio três vezes. Diisopropilamina (5,5 mmols, 765 ul) e THF (10 ml) foram adicionados ao balão e o mesmo foi resfriado até -78ºC. nBuLi (2,5 M em hexanos, 5 mmols, 2 ml) foi adicionado lentamente ao balão. Depois que a mistura foi agitada por 30 min, uma solução de 2-cianoacetato de etila (5 mmols, 590 ul) em THF (10 ml) foi adicionada lentamente ao balão. Depois que a mistura foi agitada por uma hora, uma solução do cloreto de acila (5 mmols da etapa anterior) em THF (5 ml) foi adicionada lentamente à mistura de reação. Após uma hora, a reação foi bruscamente arrefecida mediante a adição de solução aquosa de HCI 1 M (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml x 3). A fase orgânica foi combinada, seca com sulfato de sódio e evaporada no rotavap. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado (2Z)-3-(1-(3,5- bis(trifluorometil)benzil)-1 H-indol-3-il)-2-ciano-3-hidroxiacrilato de etila (JXLO083) (rendimento:80%, 1,93 g).
[0384] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 14,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0 1,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J =7,1 Hz, 3H).
[0385] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 179,1, 172,2, 138,1, 136,0, 135,7, 132,7 (q, Jes= 33,6 Hz), 126,9, 124,5, 123,7, 123,6, 122,6, 122,9 (q, Jot= 273,4 Hz), 121,8, 118,3, 110,1, 109,6, 73,1, 62,3, 50,4, 14,3. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL084 Ho COEt Ao COsEt CN cn N ACC), piridina x
AS DCM AS CF. CF; JXLOB3 JXLOB4
[0386] A uma solução de JXLO83 (0,5 mmol, 240 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionada piridina (0,5 mmol, 40 ul) e cloreto de acetila (1,0 mmol, 84 ul). A mistura de reação foi agitada por 1 he TLC indicou que a reação foi concluída. O solvente de reação foi evaporado mediante o fluxo de ar sobre o balão aberto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado (2Z)-3-acetóxi-3-(1-(3,5- bis(trifluoro-metil)benzil)-1H-indol-3-il)-2-cianoacrilato de etila (JXL084) (rendimento:86%, 225 mg).
[0387] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,56 (s, 1H), 7,90 (m, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,36 (t, J =7,1 Hz, 3H).
[0388] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 166,9, 161,4, 137,7, 136,2, 135,5, 132,8 (q, Jes= 33,9 Hz), 127,0, 126,7, 124,6, 123,6, 122,8 (q, Jos = 273,4 Hz), 122,7, 121,8, 117,7, 110,7, 109,8, 89,3, 61,8, 50,5, 29,7, 21,3, 14,2. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXLO085 o CO;Et a CO,Et
CN CN N POC, ELN x o too dass
[0389] A uma solução de JXLO83 (0,5 mmol, 240 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,0 mmol, 139,5 ul) e cloreto de fosforila (0,55 mmol, 520 ul). A mistura de reação foi agitada por uma hora em refluxo e TLC indicou que a reação foi concluída. O solvente de reação foi evaporado mediante o fluxo de ar sobre o balão aberto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 10:1) para produzir o produto desejado (Z)- 3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1 H-indol-3-il)-3-cloro-2-cianoacrilato de etila (JXLO085) (rendimento:84%, 210 mg).
[0390] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,18 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0391] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 161,0, 155,6, 138,1, 136,2, 135,4, 133,4, 132,7 (q, Jes= 33,7 Hz), 127,1, 126,6, 124,5, 124,3, 122,8 (q, Jes= 273,4 Hz), 121,5, 115,8, 122,1, 110,4, 102,5, 62,4, 50,0, 13,9.
DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL086 %, oe so — “oEet OEt CN o N FE o L-protina,, EtOM ÇG 50 ºC, 24 horas F;C 90% CF; CF, JXLO86 (e)-(2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1h-indol-3-il)-1-cianovinil)fosfonato — de dietila (JXL086)
[0392] À solução de 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H-indol-3- carboxaldeído (1 mmol, 371 mg) em etanol (3 ml) foram adicionados cianometilfosfato de dietila (1,3 equiv., 1,3 mmol, 204 ul) e L-prolina (40% em mol, 0,4 mmol, 58 mg). A reação foi agitada a 50ºC por 24 h. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, o solvente de reação foi evaporado mediante o fluxo de ar sobre o balão aberto. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 21) para produzir o produto desejado JXLO086 (rendimento:90%, 477 mg).
[0393] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,55 (s, 1H), 8,33 (d, J= 19,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
[0394] RMN de *ºC(126 MHz, CDCI3) 5 149,8, 138,3, 135,8, 132,7 (q, Jet=33,7 Hz), 132,6, 128,2, 126,8, 124,5, 123,0, 122,9 (q, Jos=273,4 Hz), 122,5, 119,0, 117,8 (d, Joep = 11,3 Hz), 112,2 (d, Jor = 18,9 Hz), 110,3, 91,6 (d, Jo.p = 207,9 Hz), 63,2, 50,4, 16,3.
jx1095 foi sintetizado pela via similar ao jx/086. % —OEt oe - CN
FS
NON Ss CF; (e)-(2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 1-cianovinil)fosfonato de dietila (JXL095)
[0395] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,58 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 19,5 Hz 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,22 (m, 4H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 6H).
[0396] RMN de *ºC (126 MHz, CDCI3) 5 149,2 (d, Jor = 8,2 Hz), 147,4, 145,6, 138,6, 132,4 (q, Jet= 33,7 Hz), 132,0, 127,9, 127,8, 123,0 (q, Jos= 273,4 Hz), 122,4, 119,9, 118,9, 117,4 (d, Jo-p = 11,3 Hz), 110,5 (d, Jop = 19,5 Hz), 92,8 (d, Jo.p = 205,1 Hz), 63,4, 48,3, 16,3. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL096 %, -oEt “5 OH Poet “or
KR CN KR CN
NY NY N 1) TMSBr, DCM N — o 2) MeO0H <S CF; CF; JXLO086 JXL096 ácido (e)-(2-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1h-indol-3-i1)-1- cianovinil)fosfônico (JXL096)
[0397] Uma solução de JXLO86 (30 mg, 0,057 mmol) em diclorometano (2 ml) foi resfriada até 0ºC e bromotrimetilsilano (40 ul, 0,3 mmol) foi adicionado por gotejamento sob argônio. A mistura foi aquecida até 21ºC e agitada por 12 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo resultante foi então dissolvido em metanol (2 ml). À mistura foi agitada a 21ºC por duas horas. A evaporação de todos os voláteis sob vácuo gerou o ácido fosfórico JXL096 (rendimento:92%, 25 mg).
[0398] RMN de *H (500 MHz, CD3OD) 5 8,58 (s, 1H), 8,25 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).
[0399] RMN de "ºC (126 MHz, CD30D) 5 146,7 (Je.p=7,2 Hz), 140,2, 136,1, 132,1, 131,9 (q, Jers= 33,7 Hz), 128,0, 127,2, 123,8, 122,3, 123,2 (q, Jes= 273,4 Hz), 121,4, 118,2, 117,4 (d, Joop = 11,3 Hz), 111,5 (Jop = 18,4 Hz), 110,5, 94,6 (d, Jor = 201,2 Hz), 49,1. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL092 COME O COMe LO" COaMe € os NCCOMBu ES" TFA, DCM ES” Loproina , EtOH x 20% N
RR Ss CF CF; JXL0S2
[0400] A uma solução de 1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-3-formil- 1H-indol-4-carboxilato de metila (1 mmol, 429 mg) em etanol (3 ml) foram adicionados 2-cianoacetato de terc-butila (1,3 equiv., 1,3 mmol, 183 ul) e L-prolina (40% em mol, 0,4 mmol, 58 mg). A reação foi agitada a 21ºC por 12 horas e um sólido amarelo precipitou gradualmente. Após a conclusão da reação, água gelada (2 ml) foi adicionada à reação. O sólido foi separado por filtração com funil Buchner e lavado com água (2 ml x 3) e seco para produzir o produto desejado. rendimento:95%, 524 mg. ácido (e)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-4-(metoxicarbonil)-1h- indol-3-il)-2-cianoacrílico (JXL092)
[0401] À solução de (E)-1-(3,5-bis(triluorometil)benzil)-3-(3-(terc-
butóxi)-2-ciano-3-oxoprop-1-en-1-il)-1H-indol-4-carboxilato de metila (0,5 mmol, 276 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 equiv., 1,5 mmol, 0,2 ml). A mistura de reação foi agitada a 21ºC por 30 minutos e um sólido amarelo precipitou. Depois que a reação foi concluída, conforme mostrado por TLC, o solvente de reação foi evaporado por meio do fluxo de ar sobre o balão aberto. O sólido foi lavado por 2 ml! de mistura de solventes (hexanos/EtOAc = 5:1) a 10 vezes e monitorado por TLC até que todas as impurezas não polares desaparecessem. Finalmente, a pureza do produto foi verificada por RMN. rendimento:90%, 223 mg.
[0402] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (app. t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
[0403] RMN de "ºC (126 MHz, CDCI3) 5 167,8, 165,1, 149,5, 138,2, 137,2, 134,8, 132,3 (q, Jet= 33,7 Hz), 126,8, 126,2, 125,5, 124,8, 123,3, 122,8 (q, Jes= 273,4 Hz), 122,3 118,2, 114,7, 110,9, 97,2, 52,4, 50,2. DETALHE EXPERIMENTAL PARA A SÍNTESE DE JXL094 coH NET en = 2) 30% NH,emH,O CF, tr, JXL001 JXxLo94 (e)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1 h-indol-3-il)-2-cianoacrilamida (JXL094)
[0404] A mistura de ácido (E)-3-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-1H- indol-3-il)-2-cianoacrílico JXLO01 (0,1 mmol, 43,8 mg) e cloreto de tionila (0,5 ml) foi refluxada durante uma hora. Após concentração sob vácuo, o cloreto de acila resultante foi dissolvido em 1 ml de benzeno e 30% de amônia em água (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 21ºC por 24 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, o solvente de reação foi evaporado sob vácuo. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos:acetato de etila = 21) para produzir o produto desejado JXLO094 (rendimento:85%, 37 mg).
[0405] RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 5,55 (s, 2H).
[0406] RMN de *3C (126 MHz, CDCI3) 5 163,0, 144,8, 138,1, 136,0, 132,7 (q, Jes= 33,7 Hz), 132,5, 128,6, 126,8, 126,1, 124,6, 123,1, 122,9 (q, Jes= 273,4 Hz), 122,6, 119,3, 111,3, 110,3, 96,1, 50,4.
[0407] Os compostos exemplificadores adicionais da presente invenção podem ser preparados por métodos análogos aos descritos acima. EXEMPLO 2: TRATAMENTO DE CÉLULAS EPITELIAIS COM
COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES
[0408] Para determinar se estes compostos poderiam promover a produção celular de lactato, células epiteliais cultivadas foram tratadas com os compostos e os níveis de lactato no meio de cultura foram medidos com o uso de um Analisador Básico BioProfile da Nova Biomedical. Resumidamente, as células epiteliais cultivadas foram tratadas com DMSO, UK-5099 (também chamado JXLO01), ou alguns dos compostos exemplificadores aqui divulgados por 24 a 30 horas, e os níveis de lactato médio foram medidos e normalizados para o número de células e a duração do experimento para adquirir uma taxa de produção de lactato celular (nmol de lactato, milhões de células, hora).
[0409] As taxas de produção de lactato de células tratadas são mostradas nas Figuras8, 9 e 12. Conforme esperado com base na presente divulgação, uma vez que são análogos de UK-5099, a maior parte dos compostos inovadores analisados aumentou a produção de lactato. Adicionalmente, a contagem total de células após o tratamento com os análogos de UK-5099 é mostrada na Figura 13. A maioria dos compostos foi tolerada pelas células. Um ensaio separado foi realizado para calcular a EC50 de alguns dos compostos, conforme mostrado na Figura 10. EXEMPLO 3: TESTE IN VIVO DE COMPOSTOS
EXEMPLIFICADORES
[0410] Para determinar a eficácia dos compostos no ciclo capilar, os camundongos foram depilados no dia 50 pós-natal e tratados topicamente em dias alternados com um composto aqui divulgado suspenso em loção, em dias alternados durante duas semanas, e imagens foram tomadas. Conforme visto na Figura 11, todos os análogos que mostraram a capacidade de promover a produção de lactato no ensaio in vitro também tiveram capacidade para estimular o crescimento capilar ao longo de duas semanas.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0411] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições contidas neste documento, prevalecerá.
EQUIVALENTES
[0412] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica mediante revisão deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo total da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.

Claims (69)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula | ou Il,
RO XY — RO XY A Ne O) Y RX q) em que: cada A é independentemente CH, CRº, ou N; OR" how Y é carboxila, éster, amidaou — O ; Z é CH, CRº ou N.
R? é CN ou carboxila; Rô é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R' é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R*º é hidrogênio ou alquila; e nélal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é CH ou N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto que apresenta a fórmula WI,
Re ROX 2 RR (0) em que, OR” dprow Y é carboxila, éster, amida ou o ; R? é CN ou carboxila; Rô é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R$ é a partir de H, alquila ou cicloalquila; e R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; R'º é hidrogênio ou alquila Ré H ou alquila; e né lal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das
OR pon reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Yé O .
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R"º é H.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R*º é alquila (por exemplo, etila).
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é éster ou amida.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que R'' é alquila (por exemplo, metila).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto que apresenta a fórmula V, VI ou VII, o, Ro x. " o x Ré x. o A R? & R dd R “ q) AR qm NR vi) em que: cada A é independentemente CH, CRº, ou N; XéNRôouO; R' é H ou alquila inferior; ou R' e R$ ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R? é CN ou carboxila; R? é H, arila, aralquila ou aralquilacila e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente alquila, carboxila, halo, hidróxi, éster ou CN; R$ é a partir de H, alquila ou cicloalquila; R” é hidrogênio, alquila, halo, hidroxila, alcóxi ou acilóxi; e né cal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos um A é N.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que exatamente um À é N.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula Va, Vla ou Vila: R x o So N R2 —A R Ns 4 NS ARY R (Va) (RA (Vla) N (Vila) em que: XéNRôouO; R' é H ou alquila inferior; R? é CN ou carboxila; ou R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo; R3? é H, fenila, ou benziloa, e é opcionalmente substituído por um ou mais Rº, em que cada Rº é independentemente selecionado dentre alquila, alcóxi ou halo; cada ocorrência de Rº é independentemente selecionada a partir de alquila, carboxila, halo, hidróxi ou CN; e R$ é selecionado a partir de H, alquila ou cicloalquila; nébal; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que X é NH.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que Xé O.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que R' é H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que R' é alquila inferior.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que R' e R$,
juntamente com os átomos que os separam, completam um heterociclo (por exemplo, morfolinila).
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que R$ é hidrogênio.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 18, caracterizado pelo fato de que R? é CN.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 18, caracterizado pelo fato de que R? é carboxila.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que R' e R?, juntamente com os átomos que os separam, completam uma heterociclila selecionada a partir de tiazolidina-2,4-dion-5-ilideno ou 2- iminotiazolidin-4-ona-ilideno.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula Va.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula Vila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R? é fenila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que Rº é fenila e é substituído por um ou mais Rº.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R? é substituído por um Rº e em que Rº é um alcóxi.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27,
caracterizado pelo fato de que Rº é aralquila (por exemplo, benzila ou fenetila).
29. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que R? é aralquila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que Rº é aralquilacila (por exemplo, fenilacetila).
31. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que R? é benzila.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que Rº é benzila e é substituído por um ou mais R$.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que Rº é aralquila (por exemplo, benzila ou fenetila) e é substituído por um ou mais R* (de preferência, no anel fenila).
34. Composto, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que Rº é aralquilacila (por exemplo, fenilacetila) e é substituído por um ou mais R* (de preferência, no anel fenila).
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado pelo fato de que R? é substituído por um ou dois Rº e em que cada Rº é independentemente selecionado a partir de fluoroalquila ou fluoro.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que Rº é substituído por dois Rº e em que cada R$ é trifluorometila.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 36, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula Vb:
O, x, RIA, R
D TR R
SW Rº (Vb).
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 37, caracterizado pelo fato de que né O.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula Vc: fo x = R 2
SW Rº (Vc).
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 37, caracterizado pelo fato de que n é 1.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula vd: O, Rº — x = TR R
SW Rº (Vd).
42. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula Ve: O, x Rº — R R2
NY
N Rº (Ve).
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de halo ou haloalquila.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que Rº é halo (por exemplo, cloro ou bromo).
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula VI.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula Vila.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que né O.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que n é 2 e Ri é selecionado a partir de halo ou haloalquila.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula VII.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula Vila.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, hidroxila, halo (por exemplo, cloro) ou acilóxi (por exemplo, acetilóxi).
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que R' é hidroxila, halo (por exemplo, cloro) ou acilóxi (por exemplo, acetilóxi).
53. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de CcOoH COZEt CO Et = =— =
CN CN CN
AS A A
N N N
À À V H H Ph JXL002 JXLO003 JXLO004 CO,Et CO,Et
PP COLEt Ar e =— A
CN A
N
NY N OMe
N e SAS Ph OMe JXL005 JXL006 JXLO07 COZEt COLEt — COZEt CN — =— DN eo CN W y y
N F N F ho TA O
F
F JXL008 JXL009 JXLO10 CO2H COZEt — en CcOozH = cn XY ? =
N CN N CF3 XY
N “O : ; Ph OM: JXLON1 Fa JXLO12 º JXLO13 coH = CcoH COH cn = =
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54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada para administração tópica.
56. Método para intensificar a produção de lactato em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com um inibidor de MPO, tal como um inibidor de MPC.
57. Método para intensificar a produção de lactato em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com um composto ou composição, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 55.
58. Método, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula-tronco de folículo piloso.
59. Método para promover o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente um composto ou composição, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 55.
60. Método para tratar uma afecção ou distúrbio que afeta o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente um composto ou composição, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 55.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a afecção ou distúrbio é calvície ou alopecia.
62. Método para promover o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente (por exemplo, topicamente) um inibidor de MPC.
63. Método para tratar uma afecção ou distúrbio que afeta o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente (por exemplo, topicamente) um inibidor de MPC.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a afecção ou distúrbio é calvície ou alopecia.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 64, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MPC é um composto ou composição, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 55.
66. Método para promover o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente (por exemplo, topicamente) um inibidor de MPO.
67. Método para tratar uma afecção ou distúrbio que afeta o crescimento capilar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente (por exemplo, topicamente) um inibidor de MPO.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a afecção ou distúrbio é calvície ou alopecia.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 68, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MPC é um composto ou composição, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 55.
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