JPH0235746B2

JPH0235746B2 - 33chikantetorafuruoroindoorujudotai

Info

Publication number: JPH0235746B2
Application number: JP3590583A
Authority: JP
Inventors: Iwao Oshima; Makoto Fujita
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1983-03-07
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1990-08-13
Anticipated expiration: 2003-03-07
Also published as: JPS59161357A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Ｒは低級アルケニル基、ベンジル基、フ
エニル基、低級アルキルカルボニル基、ベンゾイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、スルホニル基又は水素原子で
あり、Ｘはメチル基、ホルミル基、オキサゾロニ
リデンメチル基又はデヒドロアラニル基である。
但し、Ｒが水素原子の場合には、Ｘはオキサゾロ
ニリデンメチル基又はデヒドロアラニル基であ
る。）で表わされる３−置換テトラフルオロイン
ドール誘導体に関する。

本発明の３−置換テトラフルオロインドール誘
導体は含フツ素トリプトフアン、含フツ素トリプ
タミン、含フツ素アルカロイド等の合成中間体と
して広範な用途を有する化合物である。例えば３
−ホルミル−４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドールから各種の３−置換テトラフルオロイン
ドール誘導体を経てトリプトフアニルヒドロキサ
メートおよびトリプトフアニル−ｔ−RNA生成
阻害作用を有するテトラフルオロトリプトフアン
およびその誘導体を合成することが出来る〔参考
文献 Knorre.D.G.et al.FEBSLETTERS12、
204（1971）；Nevinsky.G.A.etal.ibid.、43、135
（1974）〕（下記実施例および参考例参照）。又、芳
香核上のフツ素原子は求核置換反応により容易に
他の置換基に換えることが出来るので〔参考文
献、例えば石川延男、小林義郎「フツ素化合物−
その化学と応用」講談社サイエンテイフイク、
1979、pp127−131参照〕、各種の置換基を有する
インドール環を含む含フツ素生理活性化合物の合
成に用いることも出来る。

従来、例えば、テトラフルオロトリプトフアン
はペンタフルオロベンズアルデヒドより、１−ペ
ンタフルオロフエニル−２−ニトロエタノール、
１−ペンタフルオロフエニル−２−アミノエタノ
ールを経て３工程で得られる４，５，６，７−テ
トラフルオロインドールをモルホリン、ホルムア
ルデヒドと反応させて３−モルホリノメチル体に
誘導したのち、次いでマロン酸ジエチルから３工
程で得られるアセトアミドマロン酸ジエチルと塩
基存在下で反応させることにより、２−アセトア
ミド−２−エトキシカルボニル−３−（３−テト
ラフルオロインドイル）プロピオン酸エステルに
導き、このものを酸加水分解により、脱炭酸およ
び脱保護して合成する方法〔参考文献Petrova、
T.D.et al.Khim.Geterotsikl.Soedin.、２、213
（1971）参照〕および４，５，６，７−テトラフ
ルオロインドールを３−ピペリジノメチル体に導
き、ジメチル硫酸でメチル化して第４級アンモニ
ウム塩とし、ホルムアミドマロン酸ジベンジルを
用いてPetrovaらの方法（前記参考文献）と同様
に、Ｎ−ホルミル−４，５，６，７−テトラフル
オロトリプトフアンを得、これを酸加水分解する
ことにより目的物に導くという方法〔Rajh、H.
M.et al.Int.J.Peptide Protein Res.、14、68
（1979）参照〕により合成されていた。しかしな
がらこれらの従来法は、出発原料であるペンタフ
ルオロベンズアルデヒドが高価であり、工程数が
多いという欠点を有していた。

本発明者等はそのような従来法の欠点を克服
し、テトラフルオロトリプトフアンおよびその誘
導体を工業的に合成する方法について鋭意検討を
重ねた結果ペンタフルオロスチレンのヒドロホル
ミル化によつて容易に高収率で得られる２−ペン
タフルオロフエニルプロパナール（特開昭57−
64627号、特開昭56−125329号参照）を出発原料
として従来法より短い工程でテトラフルオロトリ
プトフアンを合成することに成功し、このことに
より３−置換テトラフルオロインドール類が前述
のような生理活性化合物合成の中間体として極め
て有用であることを明らかにし、本発明を完成す
るに至つた。

本発明の前記一般式（）で表わされる３−置
換テトラフルオロインドール誘導体は下記の反応
式に従い製造することが出来る。

〔式中、R¹はR^1a及びR^1bで表わされる基であり、
R^1aは低級アルケニル基、ベンジル基又はフエニ
ル基、R^1bは低級アルキルカルボニル基、ベンゾ
イル基、低級アルコキシカルボニル基又はベンジ
ルオキシカルボニル基又はスルホニル基である。
R²はアルキル基又はアリール基、R³は水素原子、
アルキル基又はアリール基であり、R^1c、R^ldR^1e
は水素原子又はR¹である。〕〔第一Ａ工程〕本工程は前記構造式〔〕で表わされる２−ペ
ンタフルオロフエニルプロパナールと前記一般式
〔〕で表わされる第一級アミンとを反応させ、
得られる反応混合物を塩基で処理することによ
り、前記一般式〔−ａ〕で表わされる１−置換
−３−メチル−４，５，６，７−テトラフルオロ
インドールを製造するものである。

本工程の原料である２−ペンタフルオロフエニ
ルプロパナールはペンタフルオロスチレンをオキ
ソ反応に付すことにより容易に製造できる化合物
である（特開昭57−64627、56−125329参照）。一
方の原料である前記一般式〔〕で表わされる第
二級アミンも入手容易な化合物であり、例えば、
アニリン、ベンジルアミン又はアリルアミン、ク
ロチルアミン、メタリルアミン、シンナミルアミ
ン等の不飽和アミンを用いることができる。

本工程はまず、２−ペンタフルオロプロパナー
ルと前記一般式〔〕で表わされるアミンとを縮
合させるものである。縮合反応は無溶媒で行なう
ことも出来るが、適当な溶媒を用いる事が好まし
く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル等を使用することができる。

反応は−20゜〜50℃で進行するが通常０℃〜室
温で反応を行なえれば十分である。

本工程は、次いで縮合して得られた反応混合物
を塩基で処理し、前記一般式［−ａ］で表わさ
れるテトラフルオロインドール誘導体を製造する
ものである。

本法で使用できる塩基としては、リチウムジイ
ソプロピルアミド（LDA）リチウムヘキサメチ
ルジシラン、リチウムジシクロヘキシルアミド、
リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、フ
ツ化カリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBU）等を
使用できる。

塩基処理にあたつては溶媒中で行うことが好ま
しく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いるこ
とができる。反応は−100℃〜50℃で速やかに進
行する。

〔第一Ｂ工程〕

本工程は塩基の存在下、前記構造式〔〕で表
わされる３−メチル−４，５，６，７−テトラフ
ルオロインドールと前記一般式〔〕で表わされ
る酸塩化物、酸無水物あるいは活性エステル化合
物とを反応させ、前記一般式〔−ａ〕で表わさ
れる１−置換−３−メチル−４，５，６，７−テ
トラフルオロインドールを製造するものである。

本工程の原料である３−メチル−４，５，６，
７−テトラフルオロインドールは、例えば第一Ａ
工程で得られる１−アリル−３−メチル−４，
５，６，７−テトラフルオロインドールから製造
することができる化合物である（下記参考例参
照）。

本工程の原料である前記一般式〔〕で表わさ
れる化合物は、工業原料として入手容易な化合物
であり、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリ
ド、クロロアセチルクロリド、無水酢酸、無水ト
リフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル、塩化Ｐ
−トルエンスルホニルクロロギ酸ベンジル、クロ
ロギ酸メチル、クロロギ酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチ
ル−Ｓ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート等、通常、アミノ酸のアミノ基保護化試剤
として用いられる化合物を広範に例示することが
できる。

本工程は塩基の存在下で行なうことを必須とす
る。使用する塩基としては、通常、アミノ酸のア
ミノ基保護化試剤と共に用いられる第３級アミ
ン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等および水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等を例示することができる。

本工程は前記した原料あるいは塩基を過剰量用
いて溶媒として用いることができるが、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等エーテル
系溶媒、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメ
タン等含ハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ｎ−ヘキサン、ペンタン等炭化水素系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒などを
広範に使用することが出来る。

反応は０℃〜200℃で進行するが、反応試剤に
より最適温度は異なる。

〔第二工程〕

本工程は前記第１工程で得られる前記一般式
〔−ａ〕で表わされる１−置換−３−メチル−
４，５，６，７−テトラフルオロインドールを酸
化し、前記一般式〔−ｂ〕で表わされる１−置
換−３−ホルミル−４，５，６，７−テトラフル
オロインドールを製造するものである。

本工程の酸化は二酸化セレンの存在下に行うも
のである。本工程は溶媒中で行うことが望まし
く、例えばキシレン、シグライム、ジオキサン、
エチレングリコール等を用いることができる。反
応は加熱還流下または封管中、100〜200℃で進行
するが、効率および収率の観点から150〜180℃で
行うことが好ましい。

〔第三工程〕

本工程は前記第二工程で得られる前記一般式
〔−ｂ〕で表わされる１−置換−３−ホルミル
−４，５，６，７−テトラフルオロインドールを
無水酢酸及び塩基の存在下に前記一般式〔〕で
表わされるＮ−アシルグリシンを反応させ、前記
一般式〔−ｃ〕で表わされるアズラクトンを製
造するものである。

本工程の原料である前記一般式〔〕で表わさ
れるＮ−アシルグリシンは工業原料として入手容
易な化合物であり、例えばＮ−アセチルグリシ
ン、Ｎ−ベンゾイルグリシン等を使用できる。

本工程は無水酢酸および塩基の存在下に行うこ
とが必要である。塩基としては酢酸ナトリウム、
酢酸鉛等の酢酸塩を好適に用いることができる。

本工程は無溶媒中で行うことができるが、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等を溶媒として使用
することもできる。反応は室温〜180℃で進行す
るが、効率良く行うには50〜140℃が好ましい。

〔第四工程〕

本工程は前記第三工程で得られる前記一般式
〔−ｃ〕で表わされるアズラクトンを塩基触媒
の存在下、一般式〔〕で表わされる水又はアル
コールで開環し、前記一般式〔−ｄ〕で表わさ
れるデヒドロアミノ酸あるいはそのエステルを製
造するものである。

本工程は塩基触媒の存在下に行うことが必要で
ある。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級ア
ミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シド等の金属アルコキシド等を使用できる。使用
量は所謂、触媒量用いれば充分である。

本工程は原料である水あるいはメタノール、エ
タノール等のアルコールを過剰に用いて溶媒とし
て併用できるが、反応に関与しないテトラヒドロ
フラン、ジオキサン等も溶媒として使用すること
ができる。反応は０〜100℃で速やかに進行する。

〔第五工程〕

本工程は前記第四工程で得られる前記一般式
〔−ｄ〕で表わされるデヒドロアミノ酸あるい
はそのエステルを還元し、前記一般式〔−ｅ〕
で表わされるＮ−アシルテトラフルオロトリプト
フアンあるいはそのエステルを製造するものであ
る。

本工程の還元はパラジウム炭素、パラジウム
黒、白金炭素、白金黒、酸化白金等の不均一系触
媒、トリス（トリフエニルホスフイン）クロロジ
ウム等の均一系触媒を用い、水素により行うこと
ができる。触媒の使用量は所謂、触媒量を用いれ
ば充分である。

本工程は不均一系触媒を用いる場合には、常圧
〜10気圧の水素圧、均一系触媒を用いる場合には
常圧〜50気圧の水素圧下に行うことにより、収率
良く目的物を与える。

本工程は溶媒中で行うことが望ましく、メタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒を好適に
使用することができる。反応は０〜100℃で進行
するが、効率および選択性の点から室温〜60℃で
行うことが好ましい。このようにして得られるＮ
−アシルテトラフルオロトリプトフアンは前述し
たように、酸加水分解によりテトラフルオロトリ
プトフアンに容易に導くことが出来る〔参考文
献：Petrova、T.D.et al.、Khim.Getero−tsikl.
Soedin.、２、213（1971）；Rajh、H.M.et al.、
Int.J.Peptide Protein Res.、14、68（1979）参
照〕。

以下、参考例および実施例により本発明を更に
詳細に説明する。

実施例１２−ペンタフルオロフエニルプロパナール1.12
ｇ（5.00ｍmol）をクロロホルム10mlに溶解し、
０℃に冷却後、ベンジルアミン529mg（4.94ｍ
mol）を加え、０℃で30分間撹拌した。反応混合
物に無水硫酸マグネシウム１ｇを加え、室温で10
分間撹拌後、過し、液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮した。得られた反応混合物を無水
THF10mlに溶解し、このものにLDA5.5ｍmolの
無水THF溶液５mlを−78℃で撹拌しながら15分
間かけて滴下した。更に−78℃で10分間、室温で
12時間撹拌後、水20mlを加えて加水分解し、エー
テル抽出（30ml×４回）を行なつた。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、過、減圧濃縮
し、かつ色結晶の粗生成物1.74ｇを得た。このも
のを、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベ
ンゼン：ヘキサン＝１：２）により精製し、１−
ベンジル−３−メチル−４，５，６，７−テトラ
フルオロインドールの白色結晶1.15ｇを得た。収
率79.4％。

物性値 mp：87℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.37（ｓ、3H）、
5.30（ｓ、2H）、6.76（ｓ、1H）、7.0〜7.3（ｍ、
5H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−124（1F）、−
164（1F）、−167（1F）、−171（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1532、1487、1334、1035、
947、694. NASS〔ｍ／ｅ（％）〕：293（M⁺、11）、92(8)、91
（100）、65(12)、39(5)．元素分析値C₁₆H₁₁F₄Nに対して計算値：Ｃ；65.53％、Ｈ；3.78％、Ｎ；4.78
％．実測値：Ｃ；65.44％、Ｈ；3.53％、Ｎ；4.65
％．実施例２実施例１と同様にして２−ペンタフルオロフエ
ニルプロパナール4.48ｇ（20.0ｍmol）をクロロ
ホルム20mlに溶解し、０℃でアリルアミン2.25ml
（30.0ｍmol）を加え、30分間撹拌した。無水硫
酸マグネシウム1gを加え室温で10分間撹拌後、
過、減圧濃縮した。得られた反応混合物を無水
THF20mlに溶解し、LDA20ｍmolの無水THF溶
液20mlを−78℃で15分間かけて滴下した。更に−
78℃で10分間、室温で10時間撹拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液20ml、水50mlを加え、塩化メチ
レン（50ml×３回）で抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、過、減圧濃縮し、か
つ色油状の粗生成物を得た。このものをカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、ベンゼン：ヘキ
サン＝１：２）で精製し、１−アリル−３−メチ
ル−４，５，６，７−テトラフルオロインドール
の白色結晶3.61ｇを得た。収率74.3％。

物性値 mp：31℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.33（ｓ、3H）、
4.67（ｄ、Ｊ＝５Hz、2H）、4.8〜5.2（ｍ、2H）、
5.7〜6.2（ｍ、1H）、6.70（ｓ、1H）。

¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−155（1F）、−
165（1F）、−167（1F）、−171（1F）。

IR（KBr、cm^-1）：1535、1491、1335、1032、
952、796。

MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：243（M⁺、48）、242(12)、
228（14）、216(10)、202（32）、162(4)、41（100）、
39（24）．元素分析値C₁₂H₉F₄Nに対して計算値：Ｃ；59.26％、Ｈ；3.73％、Ｎ；5.76
％．実測値：Ｃ；58.97％、Ｈ；3.48％、Ｎ；5.71
％．実施例３実施例１と同様にして２−ペンタフルオルフエ
ニルプロパナール224mg（1.00ｍmol）をクロロ
ホルム５mlに溶解し、０℃でアニリン95.4mg
（1.03ｍmol）を加え、30分間撹拌した。無水硫
酸マグネシウム0.2ｇを加え、室温で10分間撹拌
後、過、減圧濃縮した。得られた反応混合物を
無水THF5mlに溶解し、LDA1ｍmolの無水THF
溶液３mlを−78℃で加え、更に−78℃で10分間、
室温で12時間撹拌した後、水10mlを加え塩化メチ
レン（10ml×３回）で抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、過、減圧濃縮し、か
つ色油状の粗生成物を得た。このものをカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、ベンゼン：ヘキ
サン＝１：２）で精製し、１−フエニル−３−メ
チル−４，５，６，７−テトラフルオロインドー
ルの白色結晶77.0mgを得た。収率27.6％。

物性値 mp：108℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.42（ｓ、3H）、
6.92（ｓ、1H）、7.40（ｓ、5H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−150（1F）、−
152（1F）、−161（1F）、−166（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1602、1533、1500、1491、
1294、1210、943、703、695. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：280（Ｍ＋１、10.1）、297
（M⁺、100）、278（80）、277(5)、258(8)、202(12)、
200(6)、139.5(6)、77（24）、51（21）．元素分析値C₁₅H₉F₄Nに対して計算値：Ｃ；64.52％、Ｈ；3.25％、Ｎ；5.02
％．実測値：Ｃ；64.68％、Ｈ；3.27％、Ｎ；4.86
％．参考例１前記実施例２で得られた１−アリル−３−メチ
ル−４，５，６，７−テトラフルオロインドール
18.97ｇ（78.1ｍmol）をエチルアルコール75mlに
溶解し、三塩化ロジウム、三水和物210mg（0.797
ｍmol）を加え、アルゴン下で撹拌しながら14時
間加熱還流した。反応混合物に濃塩酸25mlを加
え、更に20分間加熱還流後、全容積が約40mlにな
るまで減圧濃縮した。10％炭酸ナトリウム水溶液
100mlを加えて中和したのち、塩化メチレン（100
ml×１回、50ml×３回）で抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、過、減圧濃縮に
より粗生成物を得た。このものをカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル、ベンゼン：ヘキサン＝
１：２）により精製し、３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドールの白色結晶
15.29ｇを得た。収率96.5％。

物性値 mp：98℃（文献値96〜７℃）^* ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.40（ｓ、3H）、
6.92（ｓ、1H）、8.05（bs、1H） ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−154（1F）、−
163（1F）、−166（1F）、−171（1F）。

IR（KBr、cm^-1）：3480、1536、1488、1336、
932、808. ＊ Petrv、V.P.etal.Khim.Geterotsikl.Soedin.、
622（1970）。参照実施例４前記参考例１で得られた３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドール204.7mg
（1.01ｍmol）に無水酢酸１ml及びピリジン１ml
を加え、撹拌しながら1.5時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去し、白色結晶の粗生成物247mgを得
た。再結晶（ジエチルエーテル−ヘキサ）により
１−アセチル−３−メチル−４，５，６，７−テ
トラフルオロインドールの白色結晶231.4mgを得
た。収率93.7％。

物性値 mp：138℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.37（ｔ、Ｊ＝1.5
Hz、3H）、2.62（ｄ、Ｊ＝1.7Hz、3H）、7.23
（ｓ、1H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−138（1F）、−
153（1F）、−160（1F）、−164（1F）。

IR（KBr、cm^-1）：1733、1520、1487、1402、
1388、1371、1277、1213、1040、1034、927. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：245（M⁺、13）、204(8)、
203（87）、202（1100）、65(5)、105(5)、43（53）、
15(5)．元素分析値C₁₁H₇F₄NOに対して計算値：Ｃ；53.89％、Ｈ；2.88％、Ｎ；5.71
％．実測値：Ｃ；53.93％、Ｈ；2.75％、Ｎ；5.83
％．実施例５前記参考例１で得られた３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドール202.9mg
（1.00ｍmol）をピリジン１mlに溶解し、塩化ベ
ンゾイル0.23ml（1.98ｍmol）を加え、80℃で１
時間撹拌した。水0.1ml、ベンゼン５mlを加えた
のち、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、過、
減圧濃縮により白色結晶の粗生成物を得た。この
ものをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
ベンゼン）で精製することにより、１−ベンゾイ
ル−３−メチル−４，５，６，７−テトラフルオ
ロインドールの白色結晶296.9mgを得た。収率
96.7％。

物性物 mp：138〜９℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.35（ｓ、3H）、
7.03（ｓ、1H）、7.4〜7.7（ｍ、3H）、7.7〜7.9
（ｍ、2H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−140（1F）、−
153（1F）、−161（1F）、−164（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1517、1524、1484、1399、
1289、1206、910、711. Mass〔ｍ／ｅ（％）〕：307（M⁺、6.5）、106(7)、105
（100）、77（40）、51(9)．元素分析値C₁₆H₉F₄NOに対して計算値：Ｃ；62.55％、Ｈ；2.95％、Ｎ；4.56
％．実測値：Ｃ；62.73％、Ｈ；2.73％、Ｎ；4.38
％．実施例６前記参考例１で得られた３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドール208.0mg
（1.02ｍmol）を無水THF5mlに溶解し、室温で水
素化ナトリウム（油性、50％含有）56.3mg（1.17
ｍmol）を加え、５分間撹拌した。これに塩化ｐ
−トルエンスルホニル230mg（1.21ｍmol）の無
水THF2ml溶液を加え、室温で10分間撹拌後、水
10mlを加え、塩化メチレン（20ml×１回、10ml×
２回）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、過、減圧濃縮し淡黄色結晶の粗生
成物を得た。このものをカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、塩化メチレン：ヘキサン）で精
製し、１−トシル−３−メチル−４，５，６，７
−テトラフルオロインドールの白色結晶326.9mg
を得た。

収率91.9％。

物性値 mp：180〜１℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.36（ｔ、Ｊ＝1.5
Hz、3H）、2.40（ｓ、3H）、7.24（ｓ、1H）、7.40
（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、2H）、7.80（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、
2H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−149（1F）、−
153（1F）、−161（1F）、−164（1F） IR（KBr、cm^-1）：1521、1491、1377、1193、
1181、1091、1031、933、665、580. Mass〔ｍ／ｅ（％）〕：358（Ｍ＋１、５）、357（M⁺、
30）、202（16）、156(5)、155（63）、92(8)、91
（100）、65（15）、39(5)．元素分析値C₁₆H₁₁F₄NO₂Sに対して計算値：Ｃ；53.78％、Ｈ；3.10％、Ｎ；3.92
％．実測値：Ｃ；54.08％、Ｈ；3.12％、Ｎ；3.91
％．実施例７前記参考例１で得られた３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドール203.3mg
（1.00ｍmol）を無水THF2mlに溶解し、室温で水
素化ナトリウム（油性、50％含有）60.0mg（1.25
ｍmol）を加え、５分間撹拌した。これにクロロ
ギ酸ベンジル0.22ml（1.54ｍmol）を滴下し、室
温で15分間撹拌後、少量の少、および塩化メチレ
ン20mlを加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、過、減圧濃縮し淡黄色結晶の粗生成物を得
た。このものをカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、塩化メチレン：ヘキサン）で精製し、１
−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−４，
５，６，７−テトラフルオロインドールの白色結
晶328.1mgを得た。

収率79.3％物性値 mp：74℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.30（ｔ、Ｊ＝1.3
Hz、3H）、5.41（ｓ、2H）、7.3〜7.6（ｍ、6H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−143（1F）、−
154（1F）、−161（1F）、−165（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1768、1527、1484、1283、
1270、1204、932、 Mass〔ｍ／ｅ（％）〕：337（M⁺、2.6）、293(5)、92
(7)、91（100）、65(7)、元素分析値C₁₇H₁₁F₄NO₄に対して計算値：Ｃ；60.54％、Ｈ；3.29％、Ｎ；4.15
％．実測値：Ｃ；60.64％、Ｈ；3.29％、Ｎ；3.93
％．実施例８前記参考例１で得られた３−メチル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドール203.6mg
（1.00ｍmol）を無水THF5mlに溶解し、室温で水
素化ナトリウム（無性、50％割有）58.8mg（1.23
ｍmol）を加え５分間撹拌した。これにｔ−ブチ
ル−Ｓ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イ
ル）チオールカーボネート360.0mg（1.50ｍmol）
の無水THF2ml溶液を加え、室温で15分間撹拌
後、少量の水、および塩化メチレン20mlを加え
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過、減圧
濃縮し、淡黄色結晶の粗生成物を得た。このもの
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、塩化
メチレン：ヘキサン）で精製し、１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−メチル−４，５，６，７−テ
トラフルオロインドールの白色結晶172.9mgを得
た。収率57.1％。

物性値 mp：124℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ1.64（ｓ、9H）、
2.32（ｔ、Ｊ＝1.3Hz、3H）、7.30（ｓ、1H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−143（1F）、−
154（1F）、−161（1F）、−166（1F）。

IR（KBr、cm^-1）：1768、1529、1493、1290、
1147、938. Mass〔ｍ／ｅ（％）〕303（M⁺、４）、230(4)、203
（32）、202（15）、57（100）、41（17）、29(9)．元素分析値C₁₆H₁₁F₄NO₂に対して計算値：Ｃ；55.45％、Ｈ；4.32％、Ｎ；4.62
％．実測値：Ｃ；55.63％、Ｈ；4.30％、Ｎ；4.36
％．参考例２前記実施例４で得られた１−アセチル−３−メ
チル−４，５，６，７−テトラフルオロインドー
ル8.58ｇ（35.0ｍmol）のジエチレングリコール
ジメチルエーテル35ml溶液に二酸化セレン7.77ｇ
（70.0ｍmol）を加え、1.5時間加熱還流した。析
出した金属セレンを別後、液を減圧濃縮し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エチル）で
精製し、３−ホルミル−４，５，６，７−テトラ
フルオロインドールの白色結晶6.54ｇを得た。収
率86.1％。

物性値 mp：182〜５℃（昇華） ¹H−NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、TMS）：δ8.45
（ｓ、1H）、9.77（ｄ、Ｊ＝4.2Hz、1H）、2.5
（bs、1H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、CFCl₃）：δ
−140（1F）、−584（1F）、−165（1F）、−166（1F）
． IR（KBr、cm^-1）：1647、1548、1472、1167、
1074、770 MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：218（Ｍ＋１、８）、217
（M⁺、81）、216（100）、189(6)、188（48）、162
(6)、143(5)、94.5(7)、93(5)、69(5)、31(5)．元素分析値C₉H₃F₄NOに対して計算値：Ｃ；49.79％、Ｈ；1.39％、Ｎ；6.45
％．実測値：Ｃ；49.63％、Ｈ；1.47％、Ｎ；6.68
％．参考例３前記実施例５で得られた１−ベンゾイル−３−
メチル−４，５，６，７−テトラフルオロインド
ール153.0mg（0.498ｍmol）のジエチレングリコ
ールジメチルエーテル１ml溶液に二酸化セレン
109.3mg（0.985ｍmol）を加え、160℃で１時間撹
拌した。析出した金属セレンを別後、液を減
圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸エ
チル）で精製し、３−ホルミル−４，５，６，７
−テトラフルオロインドールの白色結晶79.5mgを
得た。収率73.5％。

実施例９上記実施例１で得られた１−ベンジル−３−メ
チル−４，５，６，７−テトラフルオロインドー
ル1.48ｇ（5.05ｍmol）、及び二酸化セレン1.18ｇ
（10.6ｍmol）のジエチレングリコールジメチル
エーテル10ml溶液を撹拌しながら２時間加熱還流
した。析出した金属セレンを別後、溶媒をロー
タリーエバポレーターで減圧留去した。得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、塩化メチレン））で精製し、１−ベンジル−
３−ホルミル−４，５，６，７−テトラフルオロ
インドールの白色結晶1.42ｇを得た。収率91.7
％。

物性値 mp：112〜３℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ5.46（ｓ、2H）、
7.0〜7.45（ｍ、5H）、7.81（ｓ、1H）、10.12（ｄ、
Ｊ＝2.5Hz、1H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−128（1F）、−
146（1F）、−148（1F）、−149（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1675、1535、1527、1492、
1048 MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：307（M⁺、12）、92(8)、91
（100）、65（13）、39(4) 元素分析値C₁₆H₉F₄NOに対して計算値：Ｃ；62.55％、Ｈ；2.95％、Ｎ；4.59
％．実測値：Ｃ；62.39％、Ｈ；2.97％、Ｎ；4.65
％．実施例 10 前記実施例６で得られた１−トシル−３−メチ
ル−４，５，６，７−テトラフルオロインドール
144.5mg（0.404ｍmol）をジエチレングリコール
ジメチルエーテル0.5mlに溶解し、二酸化セレン
91.2mg（0.822ｍmol）を加え、160℃で３時間撹
拌した。析出した金属セレンを別後、液を減
圧濃縮した。得られた反応混合物をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、クロロホルム：ヘキ
サン）で精製し、黄色結晶の粗生成物142mgを得
た。このものを更に再結晶（クロロホルム−ヘキ
サン）で精製することにより１−トシル−３−ホ
ルミル−４，５，６，７−テトラフルオロインド
ールの白色結晶121.1mgを得た。収率80.8％。

物性値 mp：180〜１℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ2.44（ｓ、3H）、
7.37（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、2H）、7.89（ｄ、Ｊ＝7.8
Hz、2H）、8.49（ｓ、1H）、10.20（ｄ、Ｊ＝3.3
Hz、1H） ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−140（1F）、−
147（1F）、−158（1F）、−160（1F） IR（KBr、cm^-1）：1708、1524、1492、1180、
1035、670、562. Mass〔ｍ／ｅ（％）〕：371（M⁺、13）、188(4)、155
（44）、92(7)、91（100）、65（19）、39(6)．実施例 11 前記参考例２で得られた３−ホルミル−４，
５，６，７−テトラフルオロインドール1.00ｇ
（3.86ｍmol）、馬尿酸690mg（3.85ｍmol）、無水
酢酸ナトリウム350mg（4.27ｍmol）及び無水酢
酸２mlを無水THF8mlに加え、撹拌しながら12時
間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、
５mlのヘキサンを加え、析出した結晶を塩化メチ
レンで洗浄し、更に真空乾燥することにより、４
−〔３−（１−アセチル−４，５，６，７−テトラ
フルオロインドリル）メチレン〕−２−フエニル
−１，３−オキサゾリン−５−オンの黄色結晶
1.47ｇを得た。収率91.2％。

物性値 mp：235〜６℃ IR（KBr、cm^-1）：1747、1514、1486、1195、
1034. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：402（M⁺、２）、360（21）、
106(7)、105（100）、77（32）、51(5)、43(12)．元素分析値C₂₀H₁₀F₄N₂O₃に対して計算値：Ｃ；59.71％、Ｈ；2.51％、Ｎ；6.96
％．実測値：Ｃ；59.74％、Ｈ；2.37％、Ｎ；7.24
％．実施例 12 上記実施例９で得られた１−ベンジル−３−ホ
ルミル−４，５，６，７−テトラフルオロインド
ール931mg（3.03ｍmol）、馬尿酸567mg（3.17ｍ
mol）、無水酢酸ナトリウム261mg（3.18ｍmol）
及び無水酢酸１mlを無水THF6mlに加え、撹拌し
ながら４時間加熱還流した。反応混合物に水５ml
を加え、析出した固体を過し、次いでメタノー
ル−水混合溶液で十分洗剰し、更に減圧下で乾燥
することにより、４−〔３−（１−ベンジル−４，
５，６，７−テトラフルオロインドリル）メチレ
ン〕−２−フエニル−１，３−オキサゾリン−５
−オンの橙色結晶1.15ｇを得た。収率84.3％。

物性値 mp：272〜６℃ IR（KBr、cm^-1）：1769、1760、1647、1512、
1489、1211、699. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：450（M⁺、16）、106(8)、
105（100）、91（35）、77（25）、65(5)．元素分析値C₂₅H₁₄F₄N₂O₂・1/2H₂Oに対して計算値：Ｃ；65.36％、Ｈ；3.29％、Ｎ；6.10
％．実測値：Ｃ；65.42％、Ｈ；3.00％、Ｎ；6.17
％．実施例 13 前記実施例11で得られた４−〔３−（１−アセチ
ル−４，５，６，７−テトラフルオロインドリ
ル）メチレン〕−２−フエニル−１，３−オキサ
ゾリン−５−オン1.355ｇ（3.37ｍmol）を1v／ｖ
％トリエチルアミン−メタノール溶液100mlに懸
濁し、撹拌しながら１時間加熱還流した。反応混
合物を減圧濃縮後、再沈殿（メタノール−塩化メ
チレン−ヘキサン）により２−ベンゾイルアミノ
−３−〔３−（４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドリル）〕アクリル酸メチルの白色結晶1.20ｇ
を得た。収率90.5％。

物性値 mp：243〜５℃ ¹H−NMR（d₆−DMSO−TMS）：δ3.73（ｓ、
3H）、7.5〜7.7（ｍ、3H）、7.89（ｓ、1H）、7.95
（ｓ、1H）、8.0〜8.15（ｍ、2H）、9.78（bs、
1H）． ¹⁹F−NMR（d₆−DMSO−CFCl₃）：δ−154
（1F）、−159（1F）、−168（1F）、−171（1F）． IR（KBr、cm^-1）：3247、1690、1646、1537、
1487、1431、1336、1267、946. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：392（M⁺、５）、360(12)、
106(7)、105（100）、77（32）、51(5)．元素分析値C₁₉H₁₂F₄N₂O₃に対して計算値：Ｃ；58.17％、Ｈ；3.08％、Ｎ；7.14
％．実測値：Ｃ；58.10％、Ｈ；3.15％、Ｎ；7.24
％．実施例 14 上記実施例12で得られた４−〔３−（１−ベンジ
ル−４，５，６，７−テトラフルオロインドリ
ル）メチレン〕−２−フエニル−１，３−オキサ
ゾリン−５−オン212mg（0.471ｍmol）を1v／ｖ
％トリエチルアミン−メタノール溶液10mlに懸濁
し、撹拌しながら１時間、加熱還流した。反応混
合物をロータリーエバポレーターで減圧濃縮する
ことにより２−ベンゾイルアミノ−３−〔３−（１
−ベンジル−４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドリル）〕アクリル酸メチルの白色結晶229mgを
得た。収率100％。

物性値 mp：212〜３℃（分解） ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ6.9〜7.3（ｍ、
1H）、7.3〜7.6（ｍ、3H）、7.7〜7.9（ｍ、2H）、
8.02（ｓ、1H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−152（1F）、−
162（1F）、−165（1F）、−167（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1730、1648、1530、1488、
1300、1259、1243、1042、954. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：482（M⁺、２）、450（13）、
106(8)、105（100）、91（38）、77（26）、65(5)、31
(4)。

元素分析値C₂₆H₁₈F₄N₂O₃・1/4H₂Oに対して計算値：Ｃ；64.13％、Ｈ；3.73％、Ｎ；5.75
％．実測値：Ｃ；64.10％、Ｈ；3.70％、Ｎ；5.75
％．参考例４前記実施例13で得られた２−ベンゾイルアミノ
−３−〔３−（４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドリル）〕アクリル酸メチル1.00ｇ（2.55ｍ
mol）をメタノール10mlに溶解し、５％パラジウ
ム炭素0.25ｇを加え、オートクレーブ反応器を用
い水素10気圧下50℃で17時間撹拌した。反応器を
常温に冷却し、水素を放出したのち、触媒を過
し、熱メタノールで十分に洗浄し、液を減圧濃
縮することにより、２−ベンゾイルアミノ−３−
〔３−（４，５，６，７−テトラフルオロインドリ
ル）〕プロピオン酸メチルの白色結晶951mgを得
た。

収率94.6％物性値 mp：142〜３℃ ¹H−NMR（CDCl₃−d₆−Acetone、TMS）：
δ3.40（ｍ、2H）、3.72（ｓ、3H）、5.06（ｍ、
1H）、7.0〜7.2（ｍ、2H）、7.3〜7.5（ｍ、3H）、
7.65〜7.8（ｍ、2H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−d₆−Acetone、CFCl₃）：δ
−153（1F）、−162（1F）、−167（1F）、−171（1F）
。

IR（KBr、cm^-1）：3366、1738、1644、1543、
1489、1353、1001. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：394（M⁺、２）、274(8)、
273（60）、242(11)、203(7)、202（58）、161(9)、122
（20）、106(8)、105（100）、77（45）、51(9)、28(4)
．元素分析値C₁₉H₁₄F₄N₂O₃に対して計算値：Ｃ；57.87％、Ｈ；3.58％、Ｎ；7.10
％．実測値：Ｃ；57.89％、Ｈ；3.82％、Ｎ；6.97
％．参考例５上記実施例14で得られた２−ベンゾイルアミノ
−３−〔３−（１−ベンジル−４，５，６，７−テ
トラフルオロインドリル）〕アクリル酸メチル
82.3mgのエチルアルコール５ml溶液に５％パラジ
ウム炭素47mgを加えオートクレーブ反応器を用い
水素10気圧下、50℃で17時間撹拌した。反応器を
室温まで冷却し、水素を放出したのち触媒を過
し、液を減圧濃縮することにより、２−ベンゾ
イルアミノ−３−〔３−（１−ベンジル−４，５，
６，７−テトラフルオロインドリル）〕プロピオ
ン酸メチルの白色結晶83.0mgを得た。収率100％。

物性値 mp：172〜３℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ3.40（bs、2H）、
3.70（ｓ、3H）、5.10（bs、1H）、5.50（ｓ、2H）、
6.67（bs、1H）、6.8〜7.75（ｍ、11H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CFCl₃）：δ−153（1F）、−
163（1F）、−166（1F）、−170（1F）． IR（KBr、cm^-1）：1755、1640、1534、1489、
1343、951. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：484（M⁺、1.2）、363（15）、
292（17）、105（18）、92(9)、91（100）、77(10)、65
(5)。

元素分析値C₂₀H₂₀F₄N₂O₃・1/4H₂Oに対して計算値：Ｃ；63.87％、Ｈ；4.23％、Ｎ；5.73
％．実測値：Ｃ；63.89％、Ｈ；4.19％、Ｎ；5.74
％．参考例６前記実施例15で得られた２−ベンゾイルアミノ
−３−〔３−（４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドリル）〕プロピオン酸メチル88.0mg（0.223ｍ
mol）をTHF1mlに溶解し、Ｎ塩酸１mlを加え、
室温で3.5時間、50℃で3.5時間撹拌した。酢酸エ
チル（２ml×４回）で抽出後、無水硫酸マグネシ
ウムによる乾燥、過、減圧濃縮により、無色油
状の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（酢酸エチル：メタノール
＝９：１）により精製し、２−ベンゾイルアミノ
−３−〔３−（４，５，６，７−テトラフルオロイ
ンドリル）〕プロピオン酸の白色結晶85.0mgを得
た。収率100％。

物性値 mp：191〜２℃ ¹H−NMR（CDCl₃−CD₃OD、TMS）：δ3.4〜
3.8（ｍ、2H）、4.04（ｓ、3H）、5.00（dofd、Ｊ
＝５Hz、８Hz、1H）、7.14（ｓ、1H）、7.3〜7.5
（ｍ、3H）、7.6〜7.8（ｍ、2H）． ¹⁹F−NMR（CDCl₃−CD₃OD、CFCl₃）：δ−153
（1F）、−163（1F）、−168（1F）、−172（1F）． IR（KBr、cm^-1）：3450、1727、1626、1539、
1492. MASS〔ｍ／ｅ（％）〕：380（M⁺、４）、260(8)、
259（62）、203(11)、202（100）、161(6)、122（25）
、
106(5)、105（62）、77（42）、51(9)．

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる３−置換テトラフルオロインドール
誘導体（式中、Ｒは低級アルケニル基、ベンジル
基、フエニル基、低級アルキルカルボニル基、ベ
ンゾイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、スルホニル基又は水素
原子であり、Ｘはメチル基、ホルミル基、オキサ
ゾロニリデンメチル基又はデヒドロアラニル基で
ある。但し、Ｒが水素原子の場合には、Ｘはオキ
サゾロニリデンメチル基又はデヒドロアラニル基
である。）。