JPH0533945B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、抗原抗体反応時の白血球からヒスタ
ミン遊離、プラウスニツツ・キユストネル反応
（Prausnitz−Ku¨stner反応）、アレルゲン皮内反
応、アレルゲン吸入誘発反応などに対する制御作
用を有し、アレルギー性疾患治療剤として知られ
ているＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アラントラニル酸などの一般式(4) （但し、式中R¹は低級アルコキシ基、R²は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。）
で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の新規な製造方法に関する。 従来の技術 従来より、上記(4)式で示される芳香族カルボン
酸アミド誘導体又はその塩を製造する方法として
は、下記〜XIの方法等が提案されている。 〔〕 特開昭49−93335号公報記載の方法 下記一般式(5) で示される芳香族カルボン酸の反応性官能的誘
導体と下記式(2) で示されるアントラニル酸とを反応させる方
法。 〔〕 特開昭50−135046号公報記載の方法 上記(5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的
誘導体とアントラニル酸エステルとを反応さ
せ、得られる反応生成物のエステル基を加水分
解する方法。 〔〕特開昭50−140413号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸と(2)式のアントラニ
ル酸又はアントラニル酸エステルとを縮合剤の
存在下で反応させ、次いでアントラニル酸エス
テルを使用した場合は反応生成物のエステル基
を加水分解する方法。 〔〕 特開昭52−65279号公報記載の方法 下記式(1) で示される芳香族アルデヒドと２−メチル−
３，１−ベンズオキサジン−４−オンとを高温
下で反応させ、下記一般式(6) で示されるベンゾオキサジノン誘導体を合成
し、次いでこの(6)式の化合物を加水分解する方
法。 〔〕 特開昭52−83428号公報記載の方法 (1)式の芳香族アルデヒドと２−メチル−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オンとを脱水縮合
剤の存在下に反応させて(6)式のベンゾオキサジ
ノン誘導体を合成し、次いでこの(6)式の化合物
を加水分解する方法。 〔〕 特開昭52−83429号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導
体と(2)式のアトラニル酸とを反応させて(6)式の
ベンゾオキサジノン誘導体を合成し、次いでこ
の(6)式の化合物を加水分解する方法。 〔〕 特開昭52−83473号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸とアントラニル酸と
をピリジン溶媒中、過剰量の縮合剤の存在下に
反応させて(6)式のベンゾオキサジノン誘導体を
合成し、次いでこの(6)式の化合物を加水分解す
る方法。 〔〕 特開昭56−135454号公報記載の方法 下記一般式(7) で示されるカルコン誘導体とアジ化水素酸又は
その塩とを水及び酸の存在下に反応させる方
法。 〔〕 特開昭57−38759号公報記載の方法 (1)式の芳香族アルデヒドと下記式(8) で示されるマロンアントラニル酸とをピリジン
溶媒中塩基性物質の存在下に反応させる方法。 〔〕 特開昭58−38244号公報記載の方法 (1)式の芳香族アルデヒドと(8)式のマロンアン
トラニル酸とを不活性有機溶媒中、等モル量の
環状アミンの存在下に反応させる方法。 〔XI〕 特開昭60−19754号公報記載の方法 下記一般式(9) （但し、式中R³は低級アルキル基、Halはハロ
ゲン原子である。以下、同様。）で示されるＮ
−ハロゲノアセチルアントラニル酸エステルから
下記一般式(10) 〔但し、式中Ｙは

【式】又は

【式】（なお、式中X¹は炭素数１〜10のア ルキル基、フエニル基又は置換フエニル基、X²
は炭素数１〜10のアルコキシ基、Hal′は塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕である。
以下、同様。〕 で示されるリン化合物を合成した後、この化合物
を塩基性物質で処理して下記一般式(11) 〔但し、式中Y′は（X¹）₃P −又は

【式】（なお、Ｂ は塩基性物質から 誘導される陽イオンを示す。）である。〕 で示されるリンイリド誘導体を得、次いでこの上
記(11)式のリンイリド誘導体と上記(1)式の芳香族ア
ルデヒドとを反応させ、更に反応生成物のエステ
ル基を加水分解する方法。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記〜XIのうち〜の方法
は、反応収率が21〜46％と非常に低く、目的とす
る(4)式の化合物を精製し難い上、出発原料である
(5)式の芳香族カルボン酸が高価なため、経済的に
不利である。 また、〜の方法は、いずれも(6)式のベンゾ
オキサジノン誘導体を合成した後、加水分解して
(4)式の化合物を得るものであり、及びの方法
はアントラニル酸を出発原料とし、２−メチル
３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを経て(6)式
のベンゾオキサジノン誘導体を合成するのに数段
階を要し、かつその合成収率も低く、一方及び
の方法は、上記〜の方法と同様、高価な芳
香族カルボン酸を出発原料として用いるため、(6)
式のベンゾオキサジノン誘導体の合成コストが高
いという欠点を有し、しかもこれら〜の方法
は目的物質の総合合成収率が低収率である。 更に、上記の方法においては、出発原料のア
ジ化水素酸が有毒かつ爆発性を有し、危険である
と共に、(7)式のカルコン誘導体合成に数段階を要
し、製造が面倒であること、加えて目的物質の総
合合成収率が低収率であるという問題点がある。 なおまた、上記の方法は、反応終了後、最終
工程として水又は含水アルコール中塩酸で目的物
質を晶析させるが、この際、反応液中に残存する
出発原料や酸性水溶液に難溶性の副生成物が析
出、混入し、目的物質の精製に支障をきたす上、
反応溶媒のピリジンが悪臭及び毒性を有し、人体
に悪影響を及ぼす問題がある。そこで、Ｘの方法
では不活性溶媒中、等モル量の環状アミン存在下
でと同様の反応を行ない、上記の方法の問題
点の大部分を解決している。しかし、及びの
方法は、どちらも出発原料として(8)式のマロンア
ントラニル酸を使用しており、このマロンアント
ラニル酸が下記反応式に示すように数段階を要
して合成されるために両方法とも目的物質の総合
合成収率が低い。 更に、XIの方法はアントラニル酸を出発原料と
し、(9)式のＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸
エステルを得、次いで(10)式のリン化合物を経て(11)
式のリンイリド誘導体を得た後、これと(1)式の芳
香族アルデヒドの反応後に加水分解して(4)式の目
的化合物を得るものであるが、反応段階数が多
く、総合合成収率が低収率である上、中間物質と
して不安定なリン化合物を経るため、工業的合成
方法として好ましくない。 従つて、上記方法はいずれも工業的に不利であ
り、このため従来より、工業的規模において満足
し得る(4)式の化合物又はその塩の製造方法の開発
が要望されていた。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、(4)式
の化合物を少ない反応段数で収率良く、安全かつ
経済的に有利に合成し得、しかも反応混合物から
反応生成物である目的物質を容易に単離生成する
ことができる工業的に有利な(4)式の化合物又はそ
の塩の製造方法を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段及び作用 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検
討を重ねた結果、下記一般式(1) （但し、式中R¹は低級アルコキシ基、R²は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。）
で示される芳香族アルデヒドと、下記式(2) で示されるアントラニル酸又は下記式(3) で示されるＮ−アセチルアントラニル酸とを無水
酢酸の存在下に反応させること、特に上記(1)式の
芳香族アルデヒドと上記(2)式のアントラニル酸と
を無水酢酸及び塩化ホスホリルの存在下に反応さ
せることにより、下記一般式(4) で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩を安全かつ比較的安価で入手容易な出発原料
や試薬を用いて、反応容器中一段階反応で簡単
に、しかも比較的短時間で収率良く合成し得ると
共に、反応終了後、反応混合物から反応生成物で
ある(4)式の化合物を容易に単離、精製することが
できることを知見し、本発明をなすに至つたもの
である。 以下、本発明につき更に詳述する。 本発明の製造方法は、上記(1)式で示される芳香
族アルデヒドと、(2)式のアントラニル酸又は(3)式
のＮ−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸の存
在下に反応させて、(4)式の芳香族カルボン酸アミ
ド誘導体又はその塩を製造するもので、このよう
に反応を行なうことにより、(1)式の化合物と、(2)
式又は(3)式の化合物、無水酢酸とが反応し、目的
とする(4)式の化合物を収率良く得ることができ
る。 ここで、(1)式の芳香族アルデヒドとして具体的
には、、置換基R¹が低級アルコキシ基、R²が水素
原子である４−メトキシベンズアルデヒド、４−
エトキシベンズアルデヒド、４−プロポキシベン
ズアルデヒド、４−ブトキシベンズアルデヒド等
やR¹及びR²が同一の低級アルコキシ基である３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−ジエ
トキシベンズアルデヒド、３，４−ジプロポキシ
ベンズアルデヒド、３，４−ジブトキシベンズア
ルデヒド等を挙げることができ、特にＮ−（３，
４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸を
製造する場合には３，４−ジメトキシベンズアル
デヒドが有効に用いられる。 なお、これら(1)式の芳香族アルデヒド、更には
(2)式のアントラニル酸及び(3)式のＮ−アセチルア
ントラニル酸は公知化合物であり、市販品として
容易に入手し得、また各種文献記載の方法に従つ
て簡単に製造することができる。 本発明においては上述したように(1)式の芳香族
アルデヒドと(2)式のアントラニル酸又は(3)式のＮ
−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸の存在
下、好ましくは更に塩化スルホリルの存在下に反
応させるものであるが、特に(1)式の芳香族アルデ
ヒドと(2)式のアントラニル酸とを無水酢酸及び塩
化ホスホリルの存在下で反応させることが最も好
ましい。このように(2)式のアントラニル酸を使用
し、(1)式の芳香族アルデヒドと無水酢酸及び塩化
スルホリルの存在下で反応させると、塩化スルホ
リルが脱水剤として作用して(1)式の芳香族アルデ
ヒド、(2)式のアントラニル酸、無水酢酸の反応が
効率良く進み、目的とする(4)式の芳香族カルボン
酸アミド誘導体を高収率で得ることができる。 ここで、出発原料及び試薬の配合量は種々選択
されるが、(1)式の芳香族アルデヒド１モルに対
し、(2)式又は(3)式の化合物を好ましくは0.8〜1.2
モル、無水酢酸を好ましくは１〜５モル配合する
と共に、塩化スルホリルを好ましくは０〜１モル
配合することができる。 更に、本発明に係る反応を進めるに際しては、
溶媒を用いなくてもよいが、所望によりベンゼ
ン、クロルベンゼン等の不活性溶媒を使用しても
よい。 また、反応条件は特に制限されず、種々設定さ
れるが、通常50〜120℃の温度で撹拌下に５〜20
時間程度反応させることが好ましく、特に80℃前
後で撹拌下に６時間程度反応させることにより、
目的とする(4)式の化合物を高収率で得ることがで
きる。 反応終了後には、反応混合物を氷水中に移し、
水酸化ナトリウム等を加えてアルカリ下で活性炭
処理し、次いで酸性下で析出物をろ取してメタノ
ール／水等の溶媒で再結晶することにより、反応
混合物から反応生成物である(4)式の化合物を容易
に単離、精製し得る。 なお、得られた(4)式の化合物は、必要に応じて
その塩に転化し得る。塩への転化は常法に従つて
行なうことができ、例えば(4)式の化合物をアルコ
ールに溶解した後、等モル量の水酸化ナトリウム
水溶液を加え、常温又は加温して転化を進める
と、(4)式の化合物のナトリウム塩を好適に得るこ
とができる。 発明の効果 以上説明したように、本発明の製造方法は、上
記(4)式で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体
又はその塩を少ない反応段数で簡単にかつ比較的
短時間に収率良く安全に製造し得、しかも反応生
成物である目的物質を容易に単離、精製すること
ができるので、工業的に非常に有利である。 更に、本発明の出発原料や試薬は比較的安価に
入手容易であり、中でも(2)式のアントラニル酸は
安価に入手でき、経済面では非常に有利である。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は下記実施例に制限されるものでは
ない。 なお、下記実施例において、生成物の融点はい
ずれも未補正値である。 実施例 １ 上記(1)式で示される３，４−ジメトキシベンズ
アルデヒド1.83ｇ（0.011モル）、塩化ホスホリル
1.53ｇ（0.01モル）、無水酢酸4.59ｇ（0.045モル）
及び(2)式のアントラニル酸1.37ｇ（0.01モル）を
混合し、80℃で６時間撹拌した。 反応終了後、この反応混合物を氷水中に移し、
水酸化ナトリウムを加えてアルカリ下で活性炭処
理した。次いで、塩酸酸性下で析出物をろ取して
水洗し、更にメタノール／水で再結晶して上記(4)
式で示される目的化合物Ｎ−（３，４−ジメトキ
シシンナモイル）アントラニル酸2.30ｇを得た
（収率70.3％、融点209〜211℃）。 得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル、マス
スペクトル及び元素分析結果を以下に示す。 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ3.81（ｓ、3H）、δ3.84（ｓ、3H）、 δ6.61〜8.71（ｍ、9H）、 δ11.27（ｓ、1H） マススペクトル Ｍ／ｅ＝327、309 元素分析値（C₁₈H₁₇NO₅
として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.05％ 5.24％ 4.28％ 実測値 65.90％ 5.16％ 4.36％ 実施例 ２ ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド1.83ｇ
（0.011モル）、塩化スルホリル1.53ｇ（0.01モル）、
無水酢酸4.59ｇ（0.045モル）及び上記(3)式のＮ
−アセチルアントラニル酸1.79ｇ（0.01モル）を
混合し、80℃で６時間撹拌した。 反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合
物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸2.03ｇを得た（収率62.0％）。 得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルの測
定結果から実施例１で得られた化合物と同一であ
ることが確認された。 実施例 ３ 上記式(1)式で示される４−メトキシベンズアル
デヒド1.50ｇ（0.011モル）、塩化スルホリル1.53
ｇ（0.01モル）、無水酢酸4.59ｇ（0.045モル）及
びアントラニル酸1.37ｇ（0.01モル）を混合し、
80℃で６時間撹拌した。 反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合
物Ｎ−（４−メトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸1.65ｇを得た（収率55.5％）。 得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルの測
定結果から実施例１で得られた化合物と同一であ
ることがわかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式(1) （但し、式中R¹は低級アルコキシ基、R²は水素
   原子又は低級アルコキシ基である。） で示される芳香族アルデヒドと、下記式(2) で示されるアントラニル酸又は下記式(3) で示されるＮ−アセチルアントラニル酸とを無水
   酢酸の存在下に反応させることを特徴とする下記
   一般式(4) （但し、式中R¹及びR²は上記と同じ意味を示
   す。） で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
   の塩の製造方法。 ２ 上記(1)式の芳香族アルデヒドが３，４−ジメ
   トキシベンズアルデヒドである特許請求の範囲第
   １項記載の製造方法。