JPS63264440A

JPS63264440A - ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法

Info

Publication number: JPS63264440A
Application number: JP30331287A
Authority: JP
Inventors: Kikuo Ataka; 喜久雄安宅; Masayoshi Oku; 正吉奥
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1986-12-04
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1988-11-01
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: JPH0778033B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明は、新規物質２，４．５−トリフルオロ−３−ヒ
ドロキシ安息香酸及びその製造法に関し、更に詳しくは
、キノロンカルボン酸系抗菌剤の合成中間体として有用
な２　、４　、５−１−リフルオロ−３−ヒドロキシ安
、Ｃ１香酸及びその製造法に関するものである。

（従来の技術及びその問題点）従来、合成抗菌剤としては、次式：で示されるナリジクス酸、次式：で示されるピペミド酩。

次式：で示されるピロミド酸及び次式：で示されるノルフロキサシン等が開発され、各種感染症
の治療に供されている。

更に、前記抗菌剤の種々の特性を改良するものとして、
８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸系抗、菌剤
が開発されている（例えば、特公昭６１−１１９５５号
）。

しかしながら、８位に酸素原子を有するキノロンカルボ
ン酸誘導体の合成には、多工程を要し、製造工程の短縮
が望まれている。

次式（Ｉ）：ＯＨで示される２、４．５−）リフルオロ−３−ヒドロキシ
安息香酸は、前記キノロンカルボン酸誘導体の合成中間
体として有用と考えられる。

しかしながら、２，３，４．５−テトテフルオロ安息香
酸にＲＯ’″又はＯＨ−等の求核試剤を反応させても、
カルボキシル基のメタ位への求核反応は起こらず、すべ
てパラ位又はオルト位に選択的に反応し、２，４．５−
）リフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸を得ることはで
きない、また、他の方法によっても、２，４．５−）リ
フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸は得られていない。

［発明の構成］（問題点を解決するための手段及び作用）本発明は、新
規化合物２，４．５−）リフルオロ−３−ヒドロキシ安
息香酸及びその塩並びにそれらの製造法に関するもので
ある。

本発明の化合物は１例えば、次のようにして製造するこ
とができる。

即ち１次式（Ｉｔ）：ＯＯＨＲ（式中、Ｒは水素原子又は加水分解により水酸基を形成
しうる有機基を表す、）で示される化合物を水又は水性溶媒中において、８０〜
２３０℃で自然発生圧力下に処理することにより目的化
合物を得ることができる。

前記反応において、原料化合物（ＩＩ　）のＲが有機基
である場合、本反応は３，５．６−）リフルオロ−４−
ヒドロキシフタル酸を経由し、その後、水酸基のパラ位
のカルボキシル基のみが選択的に脱炭酸し、目的化合物
（Ｉ）を与える。従って、前記式（Ｈ）におけるＲとし
ての有機基は、加水分解により水酸基を形成するもので
あれば如何なるものでもよいが、特に、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数７〜ｌＯのアラルキル基、炭素数５
〜１０のシクロアルキル基又は炭素数１〜１０のアシル
基であることが好まＬい。

前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、　５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

前記炭素数７〜１０のアラルキル基としては、例えば、
ベンジル基、ｐ−クロロフェニルメチル基等が挙げられ
る。

前記炭素数５〜１０のシクロアルキル基としては１例え
ば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。

前記炭素数１−１０のアシル基としては、ホルミル基、
アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、ブチニル
基等が挙げられる。

原料化合物（ＩＩ　）の具体例としては、例えば、３．
５．６−１リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸、３，
５．６−１リフルオロ−４−エトキシフタル酸、３，５
．６−１リフルオロ−４−エトキシフタル酸、３，５．
６−１リフルオロ−４−プロポキシフタル酸、３，５．
６−）リフルオロ−４−ブトキシフタル酸、３，５．６
−１リフルオロ−４−ベンジルオキシフタル酸、３，５
．ロートリフルオロ−４−アセトキシフタル酸、３゜５
．６−ドリフルオロー４−ベンゾイルオキシフタル酸等
が挙げられる。

かかる原料化合物（ｒＩ）の合成法は、例えば、石川能
９日本化学会誌２００頁（１９７６年）に記載されてい
る。

本発明の製造法において、溶媒の量は、原料化合物（Ｉ
Ｉ　）に対して３〜ｌＯＯ重量倍の範囲内であることが
好ましい。水性溶媒としては水及び水と任意の割合で溶
解し、酸性条件下において反応しない溶媒との混合物が
使用できる。水性溶媒の具体例としてはメタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジオキサン等のエーテル類
と水との混合物が挙げられる。水の含有量は１０％以上
が好ましい０反応は８０〜２３０℃の範囲内で自然発生
圧力下に行うが、反応温度が１００〜１９０　’Ｃ！の
範囲内であることが更に好ましい。反応時間は反応温度
に依存するが、通常、０．５〜２０時間で完結する。本
反応は、不活性ガス、例えば、窒素、アルゴンの存在下
で行ってもよい。

反応生成物は、冷却後、反応混合物を’ａＥｉすると結
晶又は粉末として析出するので、濾過等通常の方法で単
離可能である。

（実施例）以下、本発明を実施例により具体的に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１３．５．６−）リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸　
０．４７ｇ及び水１０−を封管中にいれ、窒素置換して
１４０℃で３時間加熱した。

反応終了後、室温まで冷却し、濃縮すると結晶が析出し
た。その結晶をろ過し、洗浄（クロロホルム５−）後、
乾燥した。無色の結晶として２．４．５−）リフルオロ
−３−ヒドロキシ安息香酸０．３５ｇを得た。収率９０
％。融点１４４〜１４６℃。プロトンＮＭＲスペクトル
（ｉｎＣＤ３０Ｄ）　　δｐｐｍ　７．２５　　（ｍ、
ＩＨ，３ＪＨＦ１０　、７４Ｈｚ、　’ＪＨＦ　　８　
、３０Ｈｚ、　’ＪＨＦ５．８６Ｈｚ）芳香族プロトン
、４．９４（ｂｓ。

ＩＨ）　ヒドロキシプロトン。質量分析　Ｍ十１９２゜実施例２３．５．６−１リフルオロ−４−メトキシフタルＭ　　
Ｏ，８４ｇ及び水Ｌｏｗ／を封管中にいれ、窒素置換し
て１９０℃で８時間加熱した。反応終了後、室温まで冷
却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶をろ過し、
洗浄（クロロホルム５−）後、乾燥した。無色の結晶と
して２゜４．５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香
酸　０．４８ｇを得た。収率７４％。融点１４４〜１４
６℃。プロトンＮＭＲスペクトル（ｉｎＣＤ３０Ｄ）δ
ｐｐｍ　７．２５　（ｍ、　ＬＨ，３ＪＨＦ１０　、７
４Ｈｚ、　　’ＪＨＦ　　８　、３０Ｈｚ、　　’ＪＨ
Ｆ５．８６Ｈｚ）芳香族プロトン、４．９４（ｂｓ。

ＬＨ）ヒドロキシプロトン。質−）分析　Ｍ＋１９２゜参考例２．４．５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（
Ｉ）を出発原料として、抗菌剤オフロキサシン（ｍ）（
９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジピドロー７Ｈ
−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオ
キサジン−ローカルポン酸）を合成する際の重要な中間
体である９、１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄ
ｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン−ローカルポン酸
エチル（ｎ７）を下記の反応式に従って合成した。

〇− 工程１２，４．５−）リフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（
Ｉ）１２．６ｇ　（０，０６６モル）に無水酢酸４０ｄ
を添加し、１５５時間加熱還流た。

反応混合物を氷水中に注加後、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮し、残
渣をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、３−アセトキ
シ−２，、４、５−）リフルオロ安息香酸（Ｖ）６．１
０ｇを無色粉末として得た。

質量分析（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２３５　（Ｍ÷＋１）
。

２　１　７　　（Ｍ”　　−０Ｈ）　　。

１７５　（Ｍ”−ＣＨ３ＣＯＯ）工程２〜６３−アセトキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸（
Ｖ）６　、Ｌｏｇ　（０，０２６モル）をベンゼン２０
０−に溶解し、塩化チオニル１５−を加えて４時間加熱
還流した。反応後、ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを
完全に減圧留去し、３−アセドキシー２，４．５−１リ
フルオロ安息香酸クロリド（ＶＩ）を得た。

一方、マグネシウムエトキシＩ”３．１７ｇ（０，０２
８モル）及びマロン酸ジエチル４．３０ｇ　（０，０２
７モル）を無水ジエチルエーテル１００−中で３時間加
熱還流することによって、エトキシマグネシウムマロン
酸ジエチルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに、
攪拌下室温で前記酸クロリドの無水ジエチルエーテル５
〇−溶液を滴下し、滴下終了後、更に室温で１時間攪拌
した。反応終了後、ＩＮ塩酸を加えて酸性として酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を減
圧留去し、３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイルマロン酸ジエチル（■）１０．３９ｇを黄色
油状物として得た。

次いで、この黄色油状物をジオキサン１２０．／に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物４．９０ｇ（０
，０２６モル）を添加し、１５時間加熱還流した０反応
終了後、ジオキサンを減圧留去し、残渣に水１００−及
び炭酸水素ナトリウム２．１５ｇ　（０，０２６モル）
を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、乾燥した後、減圧留去し、３−アセ
トキシ−２，４，５−１リフルオロベンゾイル酢酸エチ
ル（■）７．６４ｇを赤色油状物として得た。

このようにして得た３−７セトキシー２，４゜５−トリ
フルオロベンゾイル酢酸エチル（■）７．６４ｇ　（０
，０２５モル）に無水酢酸２０＋、Ｊ及びオルトギ酸エ
チル６−を添加し、２時間加熱還流後、減圧濃縮した。

残渣をジクロロメタン５０−に溶解し、ＤＬ−２−アミ
ノプロパツール１．９１ｇ　（０，０２６モル）を添加
して室温で一夜放置した。ジクロロメタンを減圧留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
トルエンー酢酸エチルの１　：　ｔｃ合液）に付し、２
−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロヘンジ
イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ア
ミンアクリル酸エチル（Ｘ）４．３７ｇを微黄色油状物
として得た。

質量分析：ｍ／ｅ　　３８９　（Ｍ”）。

３５８　　（Ｍ”　　−ＣＨ２０Ｈ）　　。

４３　　（＋ＣＯＣＨ３）工程７前述のようにして得た２−（３−アセトキシ−２，４，
５−１リフルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）アミンアクリル酸エチル（Ｘ）４
．３０ｇ　（０，０１１モル）をジメチルホルムアミド
３０．、／に溶解し、フッ化カリウム１．９２ｇ　（０
，０３３モル）を添加し、１４０−１５０’０で２時間
攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を
加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗し、乾（
：ψした後、減圧濃縮した。

次いで、残留物をエタノールで洗浄し、得られた粗結晶
をアセトンから再結晶して９．１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド
［１、２、３−ｄｅ］［１、４］ベンツ゛オキサジン−
６−カルボン酸エチル（ｒＶ）１．４０ｇを微褐色微１
＠針状結晶として得た。

融点＝２５５〜２５６℃ 元素分析値（％）：ＣｔｓＨ１３Ｆ２　ＮＯａとしてＣ
ＨＮ理論値　５８．２５　　４．２４　　４．５３測定値　
５８．０９　　４．１４　　４．２４［発明の効果］本発明によれば、抗菌剤として有用なキノロンカルボン
酸誘導体の合成中間体として有用な新規化合物２．４．
５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸を提供でき
、該化合物を用いることにより、前記キノロンカルボン
酸誘導体の製造工程を大幅に短縮できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
安息香酸及びその塩。
（２）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素原子又は加水分解により水酸基を形成
しうる有機基を表す。）で示される化合物を水又は水性溶媒中において、８０〜
２３０℃で自然発生圧力下に処理することを特徴とする
次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ
安息香酸又はその塩の製造法。
（３）前記式（II）において、Ｒによって表される加水
分解により水酸基を形成しうる有機基が炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数５
〜１０のシクロアルキル基又は炭素数１〜１０のアシル
基である特許請求の範囲第２項記載の製造法。