JPS62252772A - 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 - Google Patents

選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法

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JPS62252772A
JPS62252772A JP61220149A JP22014986A JPS62252772A JP S62252772 A JPS62252772 A JP S62252772A JP 61220149 A JP61220149 A JP 61220149A JP 22014986 A JP22014986 A JP 22014986A JP S62252772 A JPS62252772 A JP S62252772A
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敬二 平井
Takayoshi Ishizaki
孝義 石崎
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野）　′ 本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。
（従来の技術との比較） 本発明化合物であるキノロンカルボン酸誘導体は、その
１位にシクロプロピル基、８位にアルコキシ基を有する
ことを特徴とする。
８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体に関して、特
開昭６０−２１４７７３号に記載される以下に示す８−
メ］〜キシ誘導体が公知である。
（Ｒ＝１−１．　ＣＩ−ｂ） しかしながら、その抗菌活性は弱く、抗菌剤としての有
利な特性は記載されていない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
近年、本発明者らにより開発されたノルフロキサシンは
、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し強い活性を示し、グ
ラム陰性菌に対しても有効な新しいキノロンカルボン酸
系抗菌剤として現在臨床で汎用されている。その後、類
似の置換基を有するキノロンカルボン酸、例えばオフロ
キサシン、シプロフロキサシンが開発され、ノルフロキ
サシンのバイオアベイラビリティの改善あるいは抗菌力
の強化に力が注がれている。
これら新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陰性
菌に対して他剤、例えばβ−ラクタム系抗菌剤あるいは
アミノグリコシド等と比較しても極めて良好な抗菌力を
有している。更に耐性化の比率が低いこともこれら薬剤
の好ましい特徴である。
反面、グラム陰性菌に対する抗菌力はグラム陰性菌のそ
れに比べてかなり劣るため、グラム陰性菌の分離頻度の
増加という現代臨床の場で抱えている問題点を遺憾なが
ら解決するには至っていない。
また、本発明者らの研究によれば、キノロンカルボン酸
誘導体のいくつかには抗菌力は優れているものの潜在す
る毒性のため医薬品としての使用が不可能なものがあり
、その抗菌力以外に選択毒性に優れていることが抗菌剤
としての重要な要素である。
〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明者ら
は、これら諸問題を解決し、真に臨、床上有利な薬剤開
発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規な本発明
化合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌に
対しても比類無き高活性を示すばかりか、従来キノロン
カルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さなかった嫌気
性菌やマイコプラズマ等に対しても強力な抗菌力を示す
事が分った。
また、本発明化合物は、真核生物と原核生物との間の選
択毒性に優れ、動物に経口的に投与した時に極めて良好
な吸収性を示すのみならず、経口及び非経口的投与にお
いて広い安全域を示し、特に問題となる毒作用を示さな
い事から、人及び家畜類の医薬として、ざらに魚介類及
び植物の抗菌剤として非常に有用である。
本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ１は
低級アルキル基を、滓は水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロ
ゲン原子または （ここでｎは１または２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、爬及び団は各々独立して、水素原子
、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアルキ
ル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 （ここでｋは０．１または２、ｌは０．１または２、ｍ
はＯまたは１であり、マは水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは水酸基を、Ｋは水素原子、低級ア
ルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｐは水素原子
。
低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あ
るいはアラルキル基を示す。）または、アゼチジノ基、
ピロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジ
ノ基９モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。
］で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導
体及びその塩並びにそれら水和物である。
ここでいう低級アルキル基とは炭素数１から５の直鎖状
あるいは分岐状のアルキル基で、例えばメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基。
ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基
等である。
また、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子である。
アシル基とは、炭素数１から１０の脂肪族または芳香族
のアシル基であり、例えば、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基等である。
アルコキシカルボニル基とは炭素数１から１０の脂肪族
または芳香族のアルコキシカルボニル基であり、例えば
エトキシカルボニル基、１−ブトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等である。
アラルキル基とは、炭素数７から２０のアラルキル基で
あり、例えばベンジル基、ペンツヒドリル基、トリチル
基等である。
置換低級アルキル基とは、アミノ基、水酸基またはハロ
ゲン原子で置換された既に定義したアルキル基であり、
例えばアミノメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノエ
チル基、ヒドロキシエチル基、フルオロエチル基等であ
る。
シクロアルキル基とは、炭素数３から７の環状アルキル
基を示し、例えばシクロプロピル基。
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
等である。
次で本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式［１１］ （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およ
びＸは前記と同じ） で表わされる化合物を 一般式［１［［］ ％式％［［［］ ［式中、Ｚｌは （ここでｎは１または２であり、Ｒ３は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ４及び団は各々独立して、水素原
子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シクロアル
キル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 （ここでｋは０，１または２，１は０．１または２．ｍ
はＯまたは１であり、団は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ７は水素原子、低級
アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、では水素原
子。
低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あ
るいはアラルキル基を示す。）またはアピチジノ基、ピ
ロリジノ基、３−ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ
基１モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示す。］
で表わされる環状アミン類とを縮合させることによって
、一般式［ＩＶ］ （式中、Ｒ，Ｒ’、　Ｒ２，ＸおよびＺｌは前記と同じ
）で表わされる化合物が製造される。
式［ＩＩ］で表わされる化合物と式［Ｉ１１］で表わさ
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水。
アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ＞、ヘキ
サメチルホスホリックアミド（トＩＭＰＡ）、ピリジン
、ピコリン等の極性溶媒の存在下で行なうことができる
。反応温度は室温〜２００℃、好ましくは室温〜１６０
℃の範囲で適宜選択される。更に詳しくは式［ＩＩ］で
表わされる化合物と１〜５倍モルの式［Ｉ１１］で表わ
される化合物を２〜１０倍容の前記溶媒中で、室温〜１
２０℃に１〜５０時間反応させるのが好適である。
この際、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基類や炭
酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。
また、一般式［Ｉ］で表わされる化合物のうちＲが低級
アルキルである化合物すなわち一般式［Ｖ］ （式中、ＡＩＫは低級アルキル基を示し、Ｒ’　ａ団、
ＸおよびＺは前記と同じ。） で表わされる化合物の場合は、常法に従って加水分解す
ることにより、一般式［ＶＩ］（式中、Ｒ’、　Ｒ２，
ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされるキノロンカル
ボンｒ１ｉ誘導体に変換される。
かかる加水分解は苛性ソーダや苛性カリの如きアルカリ
、塩酸やＷＬ酸の如き酸によって、水。
アルコール類あるいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸
点で容易に実施することができる。
次いで、一般式［Ｉ］で表わされる化合物のうち、一般
式［ＶＩ　］ ［式中、Ｚ２は （ここで時はアシル基、アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を示し、ｎ、Ｒ’および時は前記と同じ
。） あるいは、 （ここでＲ１０はアシル基、アルコキシカルボニル ｍ、　Ｒ’およびＲ７は前記と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ
’、Ｒ２およびＸは前記と同じ］で表わされる化合物を
、脱アシル化ないし脱アラルキル化することにより、 一般式［■コ ［式中、Ｚ３は または、 （ここで、ｋ、　、１２．　ｍ、　ｎ、　Ｒ’、　Ｒ６
，Ｒ８およびＲ７は前記と同じ。） を示し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＸは前記と同じ。］で表
わされる化合物に変換できる。。
かかる反応は、酸またはアルカリ触媒加水分解、接触還
元等通常良く知られた方法により容易に実施できる。
本発明化合物を製造するための一般式［Ｉ［］で表わさ
れる合成中間体もまた新規化合物であり、例えば以下の
経路から製造することができる。
一般式［ＩＶ］で表わされる本発明化合物はまた、以下
に示す様に、一般式［ＩＸ］で表わされる化合物に一般
式［Ｘ］で表わされるアルコールを作用させて製造する
こともできる。
［ＩＸ］　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　［Ｘコ（式中、１−ｆａｔはハロゲン原子
を示し、Ｒ，Ｒ’。
マ、ＸおよびＺｌは前記と同じ） かかる反応は、無溶媒下またはアルコール類。
アセトニトリル、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ＨＭＰＡ。
ジオキサン、ベンゼン等の溶媒中、脱酸剤存在下で実施
され、無水条件下で行なうことが副反応を抑えるために
望まれる。、脱酸剤としては、フッ化アルカリ、アルカ
リ金属アルコラード。
水素化アルカリ等を使用することができるが、一般式Ｒ
’ＯＨで表わされるアルコールを溶媒として用い、これ
にナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属を
作用させ、そのまま反応に供することが好適である。
更に詳しくは、式［ＩＸ］で表わされる化合物と少なく
とも当モル以上の前記脱酸剤及び一般式Ｒ’ＯＨで表わ
されるアルコールとを１〜５０倍容の前記溶媒中で変温
〜２００℃で１〜２００時間反応させるのが好適であり
、低沸点の溶媒を用いる場合は、封管中高温で反応させ
る方が有利でおる。
次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望ならば、常法
に従ってその塩に変換する事ができる。塩としては例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無ａ酸との塩、メタンスルホ
ン酸、乳酸、蓚酸。
酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム。
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、
セリウム、クロム、コバルト、ｗ４．鉄。
亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。
更に本発明化合物が大または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤１錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シ
ロップ剤、水剤。
点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される
。
〔実施例〕
次に本発明化合物およびその製造方法を、実施例をもっ
て詳細に説明する。
実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸２００１１１！ｊ、無水ピペラジン１８０１ｒＩ
ｆ！及び無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３ｍｅ
の混合物を７０〜８０℃の油浴上で２．５時間撹拌した
。
反応液を減圧濃縮し、残渣に冷水を加えて沈澱物を戸数
し、これを塩化メチレン−メタノール（１：１）混液か
ら再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物４０ｍｇを得た
。
融点１８７℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃ１ａ　Ｈ２ＯＦＮ３０４・２
Ｈ２０計算値：　Ｃ：　５４，４０　、　Ｈ：　６．０
９．　Ｎ　：　１０．５７実測値：　Ｃ：　５３．９６
　、　Ｈ：　５．９９．　Ｎ　：　１０．３４実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
２００ｍｙ、Ｎ−メチルピペラジン１４０ｍ３及び無水
ＤＭＳ０３ｄの混合物を７０〜９５℃の油浴上で５時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［展間溶媒；クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（２０：６：１）］で分離後、
メタノールから再結晶して無色針状晶の目的物５ｏｍｇ
を得た。
融点２２１〜２２２℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３０４計算値
：　Ｃ：　６０．７９　、ト１　：　５．９１．　Ｎ　
；　１１．１９実測値：　Ｃ：　６０．＆２　、　）−
１：　５．９０．　Ｎ　：　１１．２４実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボンｒ
Ｉｉ２００ｍ’ｊ、２−メチルピペラジン１４０ｍｇ及
び無水ＤＭＳ０３ｍの混合物を７０〜９５°Ｃの油浴上
で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホル
ムーメタノールー濃アンモニア水（２０：６：１）］で
分離後、メタノールから再結晶して白色粉末状結晶の目
的物５０ｍｇを得た。
融点１６２℃〜 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３０４・イ［
１２０計算値：　Ｃ：　５９．３７　、　Ｈ：　６．０
３．　Ｎ　：　１０．９３実測値：　Ｃ：　５９．９５
　、　ｌ−１；　６．０１．　Ｎ　：　１０．８１実施
例４ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン１
２ｇの無水アセトニトリル２０威懸濁液に３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノピロリジン１．８６９及び１，８
−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデセ−７−エン（
ＤＢＵ）１．０２ｇを加え３時間還流した。反応液を濃
縮し残渣にクロロホルム５０ｄを加えて溶かし１０％ク
エン酸水溶液２０ｄで洗浄した。有機層を更に飽和食塩
水で洗浄後無水芒硝で乾燥して濃縮し、残渣に熱メタノ
ール２０ｍ１を加え、冷後析出品を戸数して黄白色プリ
ズム晶の７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２．２５（ｊを得た。
融点２２４〜２２６℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ２ＯＦ　Ｎ３０６　・１／４　
Ｈ２０計算値：　Ｃ：　５９．２８　、ト１　：　６．
２２．　Ｎ　：　９．０２実測値：　Ｃ：　５９．１８
　、ト１　；　６．０８．　Ｎ　：　８．８２次いで、
この結晶２．２３ｇにメタノール１６ｍ１を加え懸濁状
とし、これに濃塩酸１６ｍ１をゆっくり滴下した。反応
液を竿部で３時間撹拌後、氷冷して濃アンモニア水で中
和し、析出晶を戸数して充分に水洗した。これを更にメ
タノール及びエーテルで順次洗浄して白色粉末の目的物
１．５２３を得た。
融点２１７〜２１８℃ 元素分析値：　Ｃｔａ　Ｈ２ＯＦ　Ｎ３０４・１／２　
ｔ４ｚ。
計算値：　Ｃ：　５Ｂ、３７　、　Ｈ：　５．７１．　
Ｎ　：　１１．３５実測値：　Ｃ：　５８．６８　、　
Ｈ：　６．１０．　Ｎ　：　１１．１４実施例５ ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸２００　Ｉｒｔｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチルピロリジン１５０Ｉｒｒｇ、
ＤＢＵｌｌｏｍｇ及び無水アセトニトリル３威の混合物
を５時間還流した。冷後、析出物を戸数し、次いでこれ
を濃塩酸−メタノール（１：１）混液６ｄに加えて１．
５時間室温で撹拌した。反応液を濃アンモニア水で中和
して氷室中に放置し、析出晶を戸数してこれを冷水で洗
浄して無色プリズム品の目的物９０ｍ’ｊを得た。
融点１８５〜１８８℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０４・
３／２　Ｎ２０ 計算値：　Ｃ；　５６．７１　、　Ｈ；　６．２６．　
Ｎ　；　１０．４４実測値：　Ｃ：　５Ｂ、５３　、　
ｌ−１：　６．１７．　Ｎ　；　１０．３７実施例６ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボンａｏ、ａｏｙ、トランス−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルピロリジン０．４１　ｇ、ＤＢ
Ｕｏ、２１ｇ及び無水アセトニトリル５ｄの混合物を２
．５時間速流後、反応液を減圧濃縮した。
残漬にクロロホルム４０ｍｇを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水苔々２０Ｉｎｌで順次洗浄して芒条 硝乾燥の後、減圧濃縮し、残漬をエタノールより結晶化
して７−（トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ１〜キ
シー４−オキソー３−キノリンカＪレボン酸を１ｑだ。
次いで、この結晶をメタノール５ｄに懸濁し、製塩ｆ１
５−を滴下し、室温にて１．５時間撹拌後、濃アンモニ
ア水で中和して析出晶を戸数し充分水洗して無色粉末品
の目的物０．２９９を得た。
融点２１４〜２１５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｎ２２　ＦＮ３０４計算
値：　Ｑ　：　６０．０７　、　Ｈ：　５，９７．　Ｎ
　：　１１．０６実測値：　Ｃ：　６０．４１　、　＋
（：　５．８０．　Ｎ　：　１１．０５参考例１ ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の合
成 １．２，３．４−テトラフルオロベンゼン５０ｇをバー
トンらの方法［テトラヘドロン２２２５４１（１９６６
）　］に準じてブロム化及びメトキシ化を行ない無色油
状の１−ブロモ−３−メトキシ−２，４，５−トリフル
オロベンゼンを２２．２１　ｇ得た。
得られた油状物２２ｇの無水Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン３７ｍ溶液を耐圧管に仕込みシアン化第−銅１０９を
加え１４０〜１５０℃で４．５時間加熱した。冷後反応
液に塩化第二鉄・６水和物４４ｇ及び濃塩酸１１ｄの水
溶液６０−を加え、５０〜６０℃に加温し２０分間撹拌
した。反応液をエーテルで抽出し、有機層は希塩酸水溶
液で洗浄後水洗し、ざらに飽和食塩水で洗浄した。芒硝
乾燥後濃縮し、残漬を減圧蒸留して無色油状の３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを１４
．２５３得た。沸点９４℃／８ＩＭＩＨｇ １ｑられた油状物１４．２９にｆｉ硫酸８．５ｄ及び水
４０ｄを加え１１０℃で１時間撹拌した。冷後反応液を
氷水５０ｄ中に注ぎ析出品を戸数して水洗し、得られた
結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキザン混液から再結晶して
白色針状晶の３−メトキシ−２゜４．５−１〜リフルオ
ロペンツアミドを１１．５９１１だ。
融点１３０〜１３３℃ 次いで、この結晶に１８規定硫酸１５０　ｍｉを加え３
．５時間１００℃に加熱した。冷後水４００　ｒｒＩＩ
！を加え析出品を戸数し、得られた結晶をｎ−へキサン
より再結晶して無色針状晶の目的物を９．６１　ｇ得た
。
融点９８〜１０１℃ 元素分析値：Ｃ８８５Ｆ３０３ 計算値：　Ｃ：　４６．６２　、　Ｈ：　２．４５分析
値：　Ｃ：　４６．６８　、　Ｈ：　２．４８参考例２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成 ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸９．
４ｇに塩化チオニル５０７を加え３時間速流した。塩化
チオニルを留去後残渣を減圧蒸留して黄色油状の３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロライ
ド８．８６ｇを得た。沸点１０８〜ｂ マグネシウムエトキサイド５．９ｇにマロン酸ジエチル
７ｇの無水トルエン３５ｒＩｄｌ溶液を滴下し５０〜６
０℃で２時間加温した。次に一１０℃に冷却後先の酸ク
ロライド８．８６ｇの無水トルエン１０Ｉｎ１溶液を１
５分間で滴下した。−５℃〜Ｏ℃で１時間撹拌後１ｔＡ
！８ｍを含む氷水３０ｄを加えトルエン層を分取した。
有機層は飽和食塩水で洗浄俊無水芒硝で乾燥して濃縮し
、かっ色油状のジエチル−３−メトキシ−２，４，５−
トリフルオロベンゾイルマロネート１３．６４　ＣＪを
得た。
得られた油状物１３．５５９に水２０ｄ及びｐ−トルエ
ンスルホンｒｔｉ１４ｍｌを加え９時間還流した。
冷後反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を７％炭酸
水素ナトリウムで洗い、次いで飽和食塩水で洗った。有
機層を無水芒硝で乾燥後濃縮し黄色油状の３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを１
０．２９　ｇ得た。
得られた酢酸エチル体９．７９９に無水酢Ｍ９．６９及
びオルトギ酸エチル８．４ｇを加え、３時間還流した。
更に無水酢Ｍ３．２　ｇ及びオルトギ酸エチル８．８ｇ
を追加し８時間遠流した。反応液を濃縮し茶かっ色油状
の２−（３−メトキシ−２，４゜５−トリフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシアクリル酸エヂルを９．７３ｇ
４＊だ。
得られた油状物９．７３ｇをエタノール２０ｍ１に溶か
し水冷下シクロプロピルアミン２．０ｇを滴下した。室
温で２時間撹拌後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト［溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製
をおこない黄白色結晶の２−（３−メトキシ−２，４，
５−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルア
ミノアクリル酸エチルを７．５２　ｇ得た。
融点５６〜５８℃ 元素分析値：　Ｃ１ａ　Ｈ２ＯＦ３　ＮＯ＋計算値：　
Ｃ；　５５．９Ｂ　、　Ｈ：　４．７０．　Ｎ　：　４
．０８分析値：　Ｃ；　５６．０７　、　Ｈ：　４．６
６、　Ｎ　；　４．０？得られた結晶６．６８Ｊを無水
ジメチルホルムアミド２６ｒｎ１に溶かし、フッ化ナト
リウム１．３１ｇを加え５時間還流した。冷後反応液を
氷水ｉｏｏ　ｓ中に注ぎ、析出晶を戸数して水洗し、こ
れを酢酸エチルから再結晶して無色針状晶の１−シクロ
　　。
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを４．５３ｇ得た。
融点１７８〜１８０℃ 元素分析値：　Ｃ１ｓ　ＨＩ３　Ｆ２　ＮＯ４計算値：
　Ｃ：　５９．４４　、　＠　：　４．６８．　Ｎ　：
　４．３３分析値：　Ｃ：　５９．３４　、　Ｈ：　４
．５９．　Ｎ　：　４．３３次いで、この結晶４．５ｇ
に酢酸３０ｍｆｆ　、濃硫酸４ｍｌ及び水２２ｄの混液
を加え１時間遠流した。
冷後氷水１００　ｄを加えて析出品を戸数し、水洗後屹
燥して無色粉末の目的物を４ｇ得た。
融点１８５〜１８６℃ 元素分析値：　Ｃ１４８１１Ｆ２　ＮＯ４計算値：　Ｃ
：　５６．９５　、　Ｈ：　３．７Ｂ、　Ｎ　；　４．
７４分析＋ｉＩ：Ｃ：５Ｂ、６８　、　Ｈ：　３．７０
．　Ｎ　：　４．７４実施例７ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボンｒ！１２００ｍ１．３−アミノメチルピロリジン８
０ｍ！Ｊ、　Ｄ　Ｂ　Ｕ　１１０　ｍｇ、無水アセトニ
トリル３ｒｎｉの混合物を２．５時間還流した。敢冷後
、析出物を戸数し、塩化メチレン−メタノール（１：１
）混液から再結晶して白色粉末状結晶の目的物９０ｍ３
を得た。
融点１９８〜２００℃ 元素分析値：　Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３０４計算値：　Ｃ：
　６０．７９　、ト１　：　５．９１．　Ｎ　：　１１
．１９実測値：　Ｃ：　６０．３９　、　ｌ−１：　５
．８７．　Ｎ　：　１１．０７実施例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸２００　ｍｇ、３−メチルアミノメチルピロリジ
ン９０ｍｇ、ＤＢＬｌｌｌｏｍｙ、無水アセトニトリル
３７！の混合物を７５分間還流した。放冷俊、析出物を
戸数し、塩化メチレン−メタノール（１：１）混液から
再結晶して白色粉末状結晶の目的物１３０ｍｇを得た。
融点２２６．５〜２３０℃ 元素分析値：　Ｃ２０１−１２４Ｆ　Ｎ　３０．１・１
／２　ＨｚＯ計算値：　Ｃ：　６０．２９　、　Ｈ：　
６．３２．　Ｎ　：　１０．５４実測値：　Ｃ：　６０
．４９　、　Ｈ：　６．０８．　Ｎ　：　１０．４８実
施例９ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸２ｏｏｍｇ、３−エヂルアミノメチルピロリジン
１００ｍｇ、ＤＢＬＪｌｌｏｍＦＩ、無水アセトニトリ
ル３ｄの混合物を６時間速流した。放冷後、析出物を戸
数し、メタノールから再結晶して無色プリズム晶の目的
物１２０ｍｙを得た。
融点２１７〜２１９℃ 元素分析値：　Ｃ２１Ｈｚｓ　ＦＮ３０４・２／３Ｈ２
０計剪１直：　　Ｃ：　６０．７１　　、　　Ｈ：　６
．６３．　　Ｎ　　：　１０．１１実測値：　Ｃ：　６
０．５９　、　）−１；　６．４３．　Ｎ　：　１０．
０３参考例３ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボンｒ！１４９０　ｒｙ）を濃硫酸５ｄに溶解さ°せ、
内温を５℃以下に保って撹拌しつつ、硝酸カリウム２３
５　ｌ１１ｇを少量づつ加えた。４５分俊に反応液を氷
水２５ｍ１に注ぎ析出物を戸数し、充分に冷水で洗った
。これを塩化メチレン−メタノール（１：１）混液から
再結晶して黄色プリズム晶の目的物３９２　ｍ９を得た
。
融点２１５．５〜２２１℃（分解） 元素分析値：　Ｃｚ４ＨＩＯＦ２　Ｎ２０ｓ計算値：　
Ｃ：　４９．４２　、　Ｈ：　２．９６．　Ｎ　：　８
．２３実測値：　Ｃ；　４９．３７　、　Ｈ；　２．９
４．　Ｎ　：　８．１２参考例４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸３２２１Ｆｌをエタノール−ＤＭＦ
（４：１）混液２５０　ｍに溶解させ、１０％パラジウ
ム−炭素２５ＩＩｌ！Ｊを加えて空温で６時間水素添加
した。触媒を枦去しクロロホルム−メタノール−溢アン
モニア水（１０：１０：３）ａ液で充分に洗浄し、先の
か液と合わせて濃縮した。得られた残渣はクロロホルム
−メタノール−瀧アンモニア水（２０：６：１）混液か
ら再結晶して黄色プリズム晶の目的物１８３ｍｇを得た
。
融点２９１〜２９１゜５℃（分解） 元素分析値：　Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２　Ｎ２０４計算値：　
Ｃ：　５４．２０　、　ｌ−１；　３．９０．　Ｎ　；
　９．０３実測値：　Ｃ：５４．４６　、　Ｈ：３．８
９．　Ｎ　：　Ｂ、９７実施例１０ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の合成５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸７２ｍ３、無水ピペラジン６０＃１９及び
無水ＤＭＳ０３ｄの混合物を２時間、内温７０〜８０℃
で撹拌した。反応液を減圧溌縮俊、含水エタノールに溶
解させ濃塩酸を滴下させｐＨを１以下として冷蔵庫に放
置した。析出品を戸数し含水エタノール、次いでエタノ
ールで洗浄して黄色鱗片状結晶の目的物３３ｍｇを１９
だ。
融点２７１〜２７３℃（分ｊＷ） 元素分析値：Ｃ１８ト１２電ＦＮ４０４・トＩＣＩ・ト
１２０計算値：　Ｃ；　５０．１８　、　Ｈ：　５．６
１．　Ｎ　：　１３．００実測値：　Ｃ；　５０．２８
　、　Ｈ：　５．４８．　Ｎ　：　１２．９７実施例１
１ ５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メ１〜キシー４−オキンー３
−キノリンカルボンｒ！１９０７１１３．３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノピロリジン１１５ｍ９、Ｄ　Ｂ　
Ｕ　５０ｍｇ及び無水アセトニトリル４ｄの混合物を２
０時間還流した。冷接、析出晶を戸数し、これを濃塩酸
−メタノール（１：１）混液２ｒＩ１１に加えて室温で
１０分間撹拌し、次いで濃アンモニア水で中和して析出
物を戸数した。この析出物を冷水にとかし、濃塩酸でｐ
Ｈを１以下にして冷蔵庫に放置した。析出品を戸数し、
冷希塩酸水溶液で洗浄して黄色針状晶の目的物３５■を
得た。
融点２５４〜２５７℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃｔａ　Ｈｚｔ　Ｆ　Ｎ４０４
・２ＨＣ１ 計算１直　：　　Ｃ：　　４８．１２　　、　　ト１　
　：　　５．１６．　　Ｎ　　：　　１２．４７実測値
：　Ｃ；　４８．１６　、ト１　：　５．５３．　Ｎ　
：　１２．５２実施例１２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボンＭＯ，５ｇを、金属ナトリウム０．２
ｇを無水メタノール９ＩＩＩｌに溶かした液に加え、１
４０〜１５０℃で７２，５時間反応させた。冷接、溶媒
を留去し、残渣に水４ｒｎｉを加えて酢酸でｐＨを７に
調整し、不溶物を濾去して氷室中に放置した。析出品を
濾取し、塩化メチレン−メタノール（２：１）６ｍから
再結晶して無色プリズム品の目的物０．１２ｇを１ｑだ
。
融点１８５〜１８７．５℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃｔａ　Ｎ２０　Ｆ　Ｎ３０４・　
１　／２１−１２０計算値：　Ｃ：　５８．３７　　Ｈ
：　　５．７１　　Ｎ　：　１１．３５実測値：Ｃ：５
７．９８　　Ｈ；　　５．５２　　Ｎ：１１．２Ｂ実施
例１３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸６０ｍ１を、ギ酸ナトリウム２２
ｍ３．８７％ギ酸０．３ｍ及び３７％ホルマリン２５μ
ｍの混合物中１００〜１２０℃で２時間撹拌した。冷接
、反応液に水１１ｎＩｌを加え濃縮し、残漬に水０．５
ｍを加え１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐｌ−］を７に調整し
て氷室中に放置した。析出晶を濾取し、水洗して無色針
状晶の目的物３３■を得た。融点２２９〜２３２℃（分
解） 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｎ２２　ＦＮ３０４計算
値：　Ｃ：　６０．７９　　ト１　：　　５．９１　　
Ｎ　：　１１．１９実測値：Ｃ：６０．８０　１−１：
　　５．９０　　Ｎ；１１．１５実施例１４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−メチル−１−ごペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン１１．１２ｇを金属ナトリウム
０．４ｇと無水メタノール２０ｍｆｌから製造したメチ
ラート溶液に加え、封管して１４０〜１５０℃で１０．
５時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣に少量の水を加え
て溶解し酢酸でｐＨを７に調整して濃縮した。この残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２０：６：
１）」で分離精製し、メタノールから再結晶して淡黄色
プリズム晶の目的物０．３３ｇを得た。
融点１６２℃〜 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０４・
１／２８２０ 計算値：Ｃ：５９．３７　　Ｈ；６゜０３　　Ｎ：１０
．９３実測値：　Ｃ；　５９゜４８　　ト１；５．７０
　　Ｎ；１１．０７Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｉｎ　ＣＤＣＪ！
３）８．７９（１Ｈ，３，２位）　、７．８５　（Ｉ　
Ｈ，ｄ。
Ｊ　　＝１２．３ＨＺ　　、　　　５　位）　　、　４
．１　〜３．９　　　（１ト１．　ｍ。
べ）、３．７７（３日、Ｓ、ＱＣ旦３）、３．５〜２．
９　　（７Ｈ，ｍ、ピペラジン）　、１．３〜１．０夫
側例１５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成７−（
３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸０．４７　ｇを、金属ナトリ
ウム０．２ｇと無水メタノール１０Ｉｎｉから製造した
メチラート溶液に加え、封管して１４０〜１５０℃で４
９時間撹拌した。溶媒を留去俊、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル２５９、展開溶媒：
クロロホルムーメタノールー濃アンモニア水（２０：６
：１）］で分離精製し、塩化メチレン−メタノール（１
：１）混液から再結晶して淡黄色プリズム品の目的物６
ｍｙを得た。
融点２０７．５〜２１２℃ 元素分析値（％）　　Ｃ１８Ｎ２０　ＦＮ３０４・Ｈ２
０計算値：Ｃ：５６．９９　　Ｈ：５．８２　　Ｎ：１
１．１３実測値：Ｃ：５７．１９　　Ｈ：５．３８　　
Ｎ：１０．８６貿は分析（ｍ／ｅ　）　：　３６１（Ｍ
”　）　。
３６２（Ｍ＋＋　１　） ト１−ＮＭＲ（δ　　ｉｎ　　Ｄｚ　　Ｏ，Ｎａ０Ｄ＞
８．４８（１ト１．　　Ｓ、　　　２　イ立）　　、　
７．６２　　（１Ｈ，ｄ。
Ｊ　　＝１４．５Ｈ２、５位）　　、　４．１　〜３．
９　　　（１ト１．　ｍ。
−Ｎ１　）　　、　３．５５　　（３ト１．　　Ｓ、　
　ＱＣ七り旦−）　、実施例１６ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ａｏｍｙ
をナトリウムメチラート・メタノール溶液（金属ナトリ
ウムｓｏｍｇ、無水メタノール３ｍｇ＞に加え封管して
１４０〜１５０℃の油浴中で８６時間反応させた。
冷機、溶媒を留去して少量の水を加えて次いで酢酸でｐ
Ｈを７とした。再び溶媒を留去して得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロ
ホルム−メタノール−溢アンモニア水（２０：６：１）
］で分離後、メタノールから再結晶して微黄色プリズム
晶の目的物９ｍｙを得た。
融点：　１９１．５〜１９３．５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１９Ｎ２２　ＦＮ３０４・　
７１５　１２０ 計停値：　Ｃ：　５Ｂ、９Ｂ　、ト１　：　６．２４．
　Ｎ　：　１０．４９実測値：　Ｃ：　５７．１０　、
　Ｈ：　５．９８．　Ｎ　：　１０．４２３．９　〜４
．１　　　（１Ｈ，ｍ、　　＜　　）　　。
７．５７（１Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝１４．５Ｈ２，５位Ｈ
）　。
８．４７（ＩＨ，Ｓ、　　２　位ト１　）実施例１７ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メＩ〜キシー４−オキソー３−キノリンカルボン酸の合
成 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン＠０．５９をナト
リウムメチラート・メタノール溶液（金属ナトリウム０
．２ｇ、無水メタノール９ｍ）に加−３７１ＡＯ−、，
１’＋ｎ　　°ρσ口山”ｌｔＮ　ｄ］Ｑ　Ｑ　ｌ）Ｓ
　Ｆ！Ｉ’ｌ　ｒ’；　ｒｆ　ｆ　＋上−ｒ−放冷後、
溶媒を留去して少量の水を加え酢酸でｐｌ−１を７とし
た。再び溶媒を留去して、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーし展開溶媒：クロロボルムーメタノールー溢ア
ンモニア水（２０：６：１）］で分離して、次いでメタ
ノールから再結晶して無色鱗片状結晶の目的物４０ｍｇ
を得た。
融点２２５〜２２８．５°Ｃ（分解） 元素分析値：　Ｃｔ９Ｈ２２Ｆ　Ｎ３０４・２／３　ｔ
ｌｚｏ　　。
計算（ｌｌＩ：　Ｃ：５Ｂ、９１　、　Ｈ：６．０７．
　Ｎ　：１０．８５実測値：　Ｃ：　５８．７３　、　
Ｈ：　５．９２．　Ｎ　；　１０．８８実施例１８ １−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）＝３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸０．８　ｇを、ナトリウムエトキシ
ド・エタノール溶液（ナトリウム・エトキシド０．７５
　’ｊ、無水エタノール３０ｒｒ１１）に加え封管して
、外温１４０〜１５０℃の油浴中５２時間撹拌しした。
反応液は減圧濃縮し、水６０ｒｎ１を加え酢皺でｐＨを
７に調整した。次いでクロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム層は飽和食塩水洗して無水芒硝で乾燥した。クロロ
ホルムを留去してシリカゲルカラムクロマ１〜グラフィ
ー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒：クロロホルム−メタ
ノール−２：１→クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水＝２０：６：１→ｉｏ：ｔｏ：１）で分離した後
、エタノールから再結晶して淡褐色プリズム晶の目的物
７５ｍ（ｊを１ｑた。
融点１１９〜１２２℃ 元素分析値：　Ｃ１９＋−１２２ＦＮ３０４・１／２１
−１２０計算１直　二　Ｃ；　５９゜３７　、　　ト１
　　：　　６．０３．　　　Ｎ　　；　　１０．９３実
測値：　Ｃ：　５９．６Ｑ　、　Ｈ：　６．０４．　Ｎ
　：　１０．Ｂ５試験例１　抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１に示す。
対照化合物 ＣＰＦＸ　ニジプロフロキサシン ＭＮＺ：メトロニダゾール 本発明化合物は、ダラム陽性菌に対しては従来知られる
シプロフロキサシンより優れ、嫌気性菌に対しては専門
富国に推奨されているメトロニダゾールに匹敵する高い
活性を示した。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾１
    は低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子
    、アミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚ
    はハロゲン原子または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
    級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
    いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して
    、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シ
    クロアルキル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
    は０または１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子
    、低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子
    、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾
    ８は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
    カルボニル基あるいはアラルキル基を示す。） または、アゼチジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシ
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あるいはチ
    オモルホリノ基を示す。］で表わされる８−アルコキシ
    キノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びにそれらの水
    和物。
  2. （２）特許請求の範囲第１項記載の化合物の、少なくと
    も１種以上を有効成分とする抗菌剤。
  3. （３）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ＾１は低
    級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、ア
    ミノ基またはニトロ基を、Ｘ及びＹは同一または異なる
    ハロゲン原子を示す。） で表わされる化合物と、 一般式［III］ Ｚ＾１Ｈ［III］ ［式中、Ｚ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
    級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
    いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して
    、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シ
    クロアルキル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
    は０または１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子
    、低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子
    、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾
    ８は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
    カルボニル基あるいはアラルキル基を示す。） またはアゼチジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシピ
    ロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あるいはチオ
    モルホリノ基を示す。］ で表わされるアミン類とを縮合させることを特徴とする
    一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＺ＾１は前記と
    同じ。） で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
  4. （４）一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、ＡｌＫは低級アルキル基を、Ｒ＾１は低級アル
    キル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基
    またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン
    原子または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
    級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
    いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々独立して
    水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シク
    ロアルキル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
    は０または１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子
    、低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子
    、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾
    ８は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
    カルボニル基あるいはアラルキル基を示す。） または、アゼチジノ基、ピロリジノ基、３−ヒドロキシ
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あるいはチ
    オモルホリノ基を示す。］ で表わされる化合物を加水分解することを特徴とする一
    般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＺは前記と同じ。）
    で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
  5. （５）一般式［VII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ＾１は低
    級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、ア
    ミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚ＾２
    は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾９はアシル基、ア
    ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、Ｒ＾４
    及びＲ＾５は各々独立して、水素原子、低級アルキル基
    、置換低級アルキル基、シクロアルキル基あるいはフェ
    ニル基を示 す。） あるいは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
    は０または１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子
    、低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子
    、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾
    １＾０はアシル基、アルコキシカルボニル基あるいはア
    ラルキル基を示す。） を示す。］で表わされる化合物を、脱アシル化ないし脱
    アラルキル化することを特徴とする、一般式［VIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VIII］ ［式中、Ｚ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎ、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記と同じ。）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋ、ｌ、ｍ、Ｒ＾６およびＲ＾７は前記と同じ
    。） を示し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは前記と同じ。］
    で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
  6. （６）一般式［IX］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IX］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、圧は水素原
    子、ハロゲン原子、アミノ基またはニトロ基を、Ｘ及び
    Ｈａｌは同一または異なるハロゲン原子を、Ｚ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾３は水素原子、低
    級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基ある
    いはアラルキル基を、Ｒ＾４及びＲ＾６は各々独立して
    、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、シ
    クロアルキル基あるいはフェニル基を示す。） あるいは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
    は０または１であり、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原子
    、低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ＾７は水素原子
    、低級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ＾
    ８は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシ
    カルボニル基あるいはアラルキル基を示す。） またはアゼチジノ基、ピロリジニル基、３−ヒドロキシ
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基あるいはチ
    オモルホリノ基を示す。］ で表わされる化合物を塩基触媒下、 一般式［Ｘ］ Ｒ＾１ＯＨ［Ｘ］ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。）で表わされ
    るアルコールと縮合させることを特徴とする、一般式［
    IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＺ＾１は前記と
    同じ。） で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
  7. （７）塩基触媒がアルカリ金属アルコラートである特許
    請求の範囲第６項記載の製造方法。
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DE3789878T DE3789878T2 (de) 1986-01-21 1987-01-19 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
HU87142A HU203339B (en) 1986-01-21 1987-01-19 Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives
CA000527627A CA1340316C (en) 1986-01-21 1987-01-19 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid salts thereof excellent in the selecti ve toxicity and process of preparing the same
CN87100580A CN1021052C (zh) 1986-01-21 1987-01-21 选择毒性极好的8-烷氧基-3-喹啉羧酸及其盐类的制备方法
KR1019870000455A KR940007308B1 (ko) 1986-01-21 1987-01-21 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
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HK79797A HK79797A (en) 1986-01-21 1997-06-12 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
CY202298A CY2022A (en) 1986-01-21 1998-02-20 8-Alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
NL300110C NL300110I2 (nl) 1986-01-21 2002-12-06 8-Alkoxychinoloncarbonzuur en zouten ervan met eenuitstekende selec-

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Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63104974A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗細菌剤
JPS63110064A (ja) * 1986-10-22 1988-05-14 アルフレツド・テヴエス・ゲーエムベーハー トラクションスリップ制御付きアンチロックブレーキ装置
JPS63264440A (ja) * 1986-12-04 1988-11-01 Ube Ind Ltd ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法
JPH01230558A (ja) * 1987-04-16 1989-09-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH037261A (ja) * 1990-06-12 1991-01-14 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH03130286A (ja) * 1989-10-06 1991-06-04 Pfizer Inc 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体
WO1991017988A1 (en) * 1990-05-11 1991-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fluoroquinolone antimicrobial
WO1992009579A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
JPH054968A (ja) * 1990-07-19 1993-01-14 Ss Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
WO1993002055A1 (en) * 1991-07-16 1993-02-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative
WO1993015070A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crystal of quinolonecarboxylic acid derivative hydrate
JPH0692937A (ja) * 1986-01-21 1994-04-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
WO1996019472A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrate d'acide 8-alcoxyquinolonecarboxylique ayant une excellente stabilite et procede de fabrication
JPH09100255A (ja) * 1996-07-12 1997-04-15 Sankyo Co Ltd ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
US5869661A (en) * 1991-07-16 1999-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative
WO2000010570A1 (fr) * 1998-08-21 2000-03-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations liquides aqueuses
WO2006009143A1 (ja) * 2004-07-21 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法
WO2008126384A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-23 Daiichi Sankyo Company, Limited キノロンカルボン酸誘導体の製法
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions
US8063221B2 (en) 2006-03-13 2011-11-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
JP4825398B2 (ja) * 2000-09-13 2011-11-30 杏林製薬株式会社 ガチフロキサシン・５水和物
US8071591B2 (en) 2009-03-11 2011-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8389514B2 (en) 2007-09-11 2013-03-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1019114B (zh) * 1986-03-31 1992-11-18 三共株式会社 喹啉-3-羟酸衍生物的制备方法
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
JPH0395177A (ja) * 1988-05-19 1991-04-19 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規キノロンカルボン酸誘導体
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
CA2036516A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-20 Yoshikazu Asahina Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
US5276041A (en) * 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA2152828A1 (en) * 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (ja) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
CA2210007A1 (en) * 1995-01-24 1996-08-01 Yasuo Ito Quinoline carboxylic acid
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
HUP0100051A3 (en) 1997-09-15 2002-08-28 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
WO2001057017A1 (fr) * 2000-02-01 2001-08-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Sel de sulfate de quinolone d'acide carboxylique et son utilisation
DK1262477T3 (da) * 2000-02-09 2008-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibakterielle midler, der er virksomme mod syrefaste bakterier og indeholder pyridoncarboxylsyrer som aktiv ingrediens
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
TWI287987B (en) * 2000-08-14 2007-10-11 Senju Pharma Co Cytokine inhibitor
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6589955B2 (en) 2001-06-20 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
EP1492535B1 (en) * 2002-04-08 2005-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anhydrous crystalline forms i and ii of 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (gatifloxacin)
US7423153B2 (en) * 2002-05-10 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of gatifloxacin
CN1665504A (zh) * 2002-05-10 2005-09-07 特瓦制药工业有限公司 新晶型的加替沙星
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
PL375437A1 (en) * 2002-08-14 2005-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of gatifloxacin
US20060258677A1 (en) * 2003-02-15 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of gatifloxacin and processes for preparation
WO2004087688A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of gatifloxacin
CA2525862A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparing omega-anhydrous gatifloxacin
WO2004101547A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Hetero Drugs Limited Purification methods of gatifloxacin and a novel form of gatifloxacin
ATE366734T1 (de) 2003-09-04 2007-08-15 Wockhardt Ltd Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat
ES2232311B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Forma cristalina de gatifloxacino.
WO2005118546A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Matrix Laboratories Ltd Novel crystalline forms of gatifloxacin
SI21799A (sl) * 2004-06-30 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo gatifloksacina in regeneracija razpadnih produktov
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
CN100341855C (zh) * 2005-02-22 2007-10-10 南京澳新医药科技有限公司 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途
US20060247255A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Patel Satishkumar A Method for preparing a stable gatifloxacin composition
US7365201B2 (en) 2006-03-02 2008-04-29 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of the boron difluoride chelate of quinolone-3-carboxylic acid
WO2007110834A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
JP2009531418A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体調製のためのカップリング方法
JP4876165B2 (ja) 2006-03-28 2012-02-15 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体を調製するための水素化物還元法
JPWO2008044734A1 (ja) 2006-10-12 2010-02-18 杏林製薬株式会社 ガチフロキサシン含有水性液剤
WO2008044733A1 (fr) 2006-10-12 2008-04-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Préparation liquide aqueuse à pénétration de gatifloxacine intraoculaire améliorée
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
CA2621616A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-19 Alcon Research, Ltd. Topical gatifloxacin formulations
CN102757419B (zh) * 2012-08-08 2015-03-11 四川百利药业有限责任公司 一种加替沙星的纯化方法
CA2903435A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan Inc. Antibiotic conjugates directly linked with steroid drugs
CA2899500A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Cyclosporine a-steroid conjugates
EP2969004A4 (en) 2013-03-15 2016-09-21 Melinta Therapeutics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND ADIPOSIVE PATIENTS USING ANTIBIOTICS
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
KR101537911B1 (ko) * 2014-11-11 2015-07-23 한서대학교 산학협력단 제어 방출형 가티플록사신 제제 및 이의 제조방법
CN110122493B (zh) * 2019-06-14 2022-04-12 山东省联合农药工业有限公司 喹诺酮类化合物用于防治有用植物中细菌性有害生物的用途
CN114716373B (zh) * 2022-04-14 2023-01-10 内蒙古源宏精细化工有限公司 一种加替沙星环合酯的制备方法
CN114989165A (zh) * 2022-05-30 2022-09-02 青岛大学附属医院 一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5967269A (ja) * 1982-09-09 1984-04-16 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗細菌化用化合物
JPS59212474A (ja) * 1983-05-18 1984-12-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
JPS60178867A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジハロゲノキノリン誘導体
JPS60214777A (ja) * 1984-02-17 1985-10-28 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤
JPS60214773A (ja) * 1984-02-17 1985-10-28 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604820B2 (ja) * 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH0395177A (ja) * 1988-05-19 1991-04-19 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規キノロンカルボン酸誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5967269A (ja) * 1982-09-09 1984-04-16 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗細菌化用化合物
JPS59212474A (ja) * 1983-05-18 1984-12-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
JPS60214777A (ja) * 1984-02-17 1985-10-28 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤
JPS60214773A (ja) * 1984-02-17 1985-10-28 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− 抗菌剤
JPS60178867A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジハロゲノキノリン誘導体

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0692937A (ja) * 1986-01-21 1994-04-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS63104974A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗細菌剤
JPS63110064A (ja) * 1986-10-22 1988-05-14 アルフレツド・テヴエス・ゲーエムベーハー トラクションスリップ制御付きアンチロックブレーキ装置
JPS63264440A (ja) * 1986-12-04 1988-11-01 Ube Ind Ltd ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸及びその製造法
JPH01230558A (ja) * 1987-04-16 1989-09-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH07138232A (ja) * 1987-04-16 1995-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
JPH03130286A (ja) * 1989-10-06 1991-06-04 Pfizer Inc 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体
WO1991017988A1 (en) * 1990-05-11 1991-11-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fluoroquinolone antimicrobial
JPH037261A (ja) * 1990-06-12 1991-01-14 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH054968A (ja) * 1990-07-19 1993-01-14 Ss Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
WO1992009579A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
WO1993002055A1 (en) * 1991-07-16 1993-02-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative
US5869661A (en) * 1991-07-16 1999-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative
US5597923A (en) * 1992-01-31 1997-01-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone carboxylic acid derivatives in crystalline hydrate form
WO1993015070A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crystal of quinolonecarboxylic acid derivative hydrate
WO1996019472A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrate d'acide 8-alcoxyquinolonecarboxylique ayant une excellente stabilite et procede de fabrication
KR100381644B1 (ko) * 1994-12-21 2003-08-30 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정성이우수한8-알콕시퀴놀론카복실산수화물및이의제조방법
JPH09100255A (ja) * 1996-07-12 1997-04-15 Sankyo Co Ltd ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
WO2000010570A1 (fr) * 1998-08-21 2000-03-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations liquides aqueuses
AU761040B2 (en) * 1998-08-21 2003-05-29 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Aqueous liquid preparations
JP5138128B2 (ja) * 1998-08-21 2013-02-06 千寿製薬株式会社 水性液剤
EP2275141A1 (en) 1999-03-17 2011-01-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tastemasked pharmaceutical compositions
JP4825398B2 (ja) * 2000-09-13 2011-11-30 杏林製薬株式会社 ガチフロキサシン・５水和物
WO2006009143A1 (ja) * 2004-07-21 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法
US8063221B2 (en) 2006-03-13 2011-11-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
WO2008126384A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-23 Daiichi Sankyo Company, Limited キノロンカルボン酸誘導体の製法
US7875722B2 (en) 2007-03-30 2011-01-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing quinolone carboxylic acid derivative
US8389514B2 (en) 2007-09-11 2013-03-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8901112B2 (en) 2007-09-12 2014-12-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
US8071591B2 (en) 2009-03-11 2011-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1021052C (zh) 1993-06-02
EP0230295A3 (en) 1987-11-04
US5043450A (en) 1991-08-27
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EP0230295B1 (en) 1994-05-25
AU6769087A (en) 1987-07-23
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AU610491B2 (en) 1991-05-23
HUT43583A (en) 1987-11-30
HK79797A (en) 1997-06-20
KR870007128A (ko) 1987-08-17
EP0230295A2 (en) 1987-07-29
CY2022A (en) 1998-02-20
JPH089597B2 (ja) 1996-01-31
KR940007308B1 (ko) 1994-08-12
DE3789878D1 (de) 1994-06-30
DE10299006I1 (de) 2002-07-04
CA1340316C (en) 1999-01-12
NL300110I2 (nl) 2003-05-01
DE10299006I2 (de) 2002-11-07

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