JPS6226272A - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカルボ
ン酸誘導体、その製造方法並びにその新規化合物を有効
成分とする抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

キノロンカルボン酸系抗菌剤はナリジクス酎に始まり、
ピロミド酸更にピペミド酸へと展開され好気性ダラム陰
性菌に有効な尿路感染症の治療薬として使用されている
。

近年本発明者により開発されたノロフロキサシンは好気
性グラム陽性菌のみならずグラム陽性菌にも活性を示し
、而もその抗菌力が茗しく強化された。このため視在臨
床に汎用されており、この分野に飛曜的進歩をもたらし
た。その後、類似の置換１　ｊｍびに特性を有するオフ
ロキサシン、シプロフロキサシンが開発されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

シプロフロキサシンはノルフロキサシンに比し更に強い
抗菌力を有する。しかし、グラム陽性菌に対する抗菌力
はグラム陽性菌のそれに比べてかなり劣るものである。

また一方、β−ラクタム系抗生物質、特に第三世代セフ
ァム系に高度耐性を示すメチシリン・セフ１ム耐性黄色
ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌等のブドウ球菌および腸球
菌、溶連菌等グラム陽性菌が再び臨床上問題となって来
た。

更に臨床検査技術の発達から嫌気性菌培養法が普及し、
皮膚や粘膜に常在する嫌気性菌が日和見感染症の起炎菌
となっている事が分って来た。呼吸器感染症、腹腔内感
染症、慢性中耳炎や副鼻腔炎その他婦人科（η域では嫌
気性菌単独あるいは好気性菌との温合で検出されるケー
スが５０％から８０％に達しているとされている。その
組合せは大腸菌、腸球菌、その他連鎖球菌と嫌気性菌が
約９５％にも達している。そのようななかＴ１従来クリ
ンダマイシン等の薬剤に感受性であった嫌気性菌の耐性
獲得率が高まって来ており、化学療法剤の選択に重大な
問題を投げかけている。

一方、現在開発中あるいは既に開発されたキノロンカル
ボン酸系抗菌剤で抗菌活性の強い化合物、例えばノルフ
ロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフ
ロキサシン等はいずれもキノロン環の６位にフッ素原子
を有している。このことは、化合物の原価コストの高騰
につながり、キノロン系抗菌剤発展の１つの障壁に成り
つつある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはこれら諸問題を解決し、真に臨床上有用な
薬剤開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、新Ｈな本
発明化合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム陽性
菌に対しても比類なき高活性を示ずばかりか、従来キノ
ロンカルボン酸系薬剤では弱い活性しか示さなかった嫌
気性菌に対しても強力な抗菌力を示すことが分った。更
に、キノロンカルボン酸化合物の抗菌活性特にグラム陽
性菌あるいは嫌気性菌に対する抗菌活性がとりわけ８位
の置換基に関係し、８位ハロゲン原子がその活性を強め
、６位フッ素原子が必須なものではない事を見い出し、
本発明に至ったのである。

また、本発明化合物は動物に経口的に投与した時極めて
良好な吸収性を示すのみならず、経口および非経口的投
与において特に問題となる副作用を示さない事から、人
、獣又は魚類の医薬として、更に植物の農薬として非常
に有用である。

（式中、Ｒは水素または低級アルキル基、Ｘは水素、塩
素、臭素、ニトロ基またはアミノ基、Ｙはハロゲン原子
、Ｚはハロゲン原子、ここで、Ｒ１およびＲ２は各々、
水素あるいは低級アルキル基　Ｒ３は水素、低級アルキ
ル基、低級アシル基あるいは低級アルコキシカルボニル
基　Ｒ４は水素あるいは低級アルキル基。

Ｒ５は水素、低級アルキル基、低級アシル基あるいは低
級アルコキシカルボニル基である。また、Ｒ４とＲ５と
でフタロイル基でもよい。Ｗは水素あるいは低級アルキ
ル基、ｎはＯまたは１である。） の新規な化合物、それらの酸付加物、アルカリＪＡまた
は水和物である。

次に本発明化合物の％ｊ　Ｗ方法について説明づる。

一般式（［） （式中、ＹおよびＺは前記と同じ。） で表わされるアニリン類とアルコキシメチレンマロンＭ
　Ｌｉ　１体、例えばエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルまたはオルトギ酸エステルおよびマロン酸ジ
エステルとの混合物を８０〜２００℃に加熱することに
より一般式（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ，ＹおよびＺは前記と
同じ。）で表わされる化合物とし、次いで１００〜２５
０℃で適当な触媒、例えばポリリン酸、ポリリン酸エス
テル、三フッ化ホウ素等の存在下または非存在下に加熱
環化するか、あるいは酸無水物と淵トＡ酸の存在下に室
温〜１００℃で連化して一般式（ＩＶ　）（式中、Ｚ、
ＲおよびＹは前記と同じ。）で表わされる化合物が製造
できる。

次に化合物（ＩＶ　）を適当な溶媒、例えばアルコール
類、酢酸等あるいはそれらの混合溶液中で、水素気流下
、適当な触媒例えばパラジウム炭素等の存在下に常温常
圧で水素添加を行なうか、あるいは金属または金属塩等
の１元剤を作用させることにより、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ，ＹおよびＺは前記と同じ。）で表わされる
化合物に変換することができる。

化合物（Ｖ）は亜硝酸あるいはそのエステルによってジ
アゾニウム塩（Ｖｌ　）とし、次いでハロゲン化銅を作
用させることにより一般式（Ｖｌ）でＸ′がハロゲンで
ある化合物に、また（Ｖｌ）を適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド、アセト二１〜リル、テトラヒドロフ
ランあるいはエタノールで処理するか、または次亜リン
酸を作用させることにより一般式（ＶＩ　）でＸ′が水
素である化合物に変換することができる。

（式中、Ｘ′は水素またはハロゲンを示し、Ｒ９Ｙおよ
びＺは前記と同じ。） 以上の反応から（ｑられる一般式（Ｔ）○ （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記と同じ。）で表わさ
れる化合物は、要すれば更に加水分解することによって
容易に一般式〔■］ （式中、Ｚ′はハロゲン原子、 ここで、Ｒ５およびＲ７は各々、水素または低級アルギ
ルｌ、ｎはＯまたは１である。Ｒ１゜Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、
ＹおよびＷは前記と同じ。）で表わされる化合物に変換
づることができる。

加水分解は、酸またはアルカリによる通常よく知られた
方法により実施することができる。また、一般式ＣＩ）
で表わされる化合物のうち、Ｒが低級アルキル基で、Ｚ
がＺ″　（式中、７　ｎはここで、Ｒ８およびＲ３は低
級アシル基あるいは低級アルコキシカルボニル基、Ｒ’
　、Ｒ２。

Ｒ４６よびＷは前記と同じ。またＲ４とＲ９とでフタロ
イルでもよい。） である化合物は、エステル基のみを加水分解して一般式
（ＩＸ　） （式中、Ｘ、ＹおよびＺ″は前記と同じ。）で表わされ
る化合物に変換することもできる。

また、一般式ＣＩ）でＺのＲ３あるいはＲ５が水素であ
る化合物は、適当なアルキル化剤、例えばアルキルハラ
イド等の反応性残基を有づるアルキル類、あるいはギ酸
とアルデヒド類との混合物を作用させることにより、Ｚ
のＲ３あるいはＲ５がアルキル基である化合物に変換す
ることができる。

本発明の出発原料となる一般式（Ｕ）で表わされるアニ
リン類もまたＮＪｊ　ｌ々化合物であり、例えば次のル
ートにより合成することができる。

（式中、Ｘ、ＹおよびＺ（但しハロゲン原子を除く）は
前記と同じ。） また、一般式（Ｘ） （式中、Ｈａ、Ｒはハロゲンを示し、Ｒ，Ｘ、Ｙおよび
Ｚ（但しハロゲン原子は除く）は前記と同じ。） で表わされるキノロン化合物に一般式（ＸＩ）で表わさ
れるアミン類を作用させ、要すれば加水分解することに
よっても、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する
ことができる。

次に式ＣＩ）で表わされる化合物は、所望ならば、その
塩に常法に従って変換することができる。

塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無（幾酸と
の塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有）１
酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、？グネシウ
ム、カルシウム、アルミニウム。

セリウム、クロム、コバルト、ｍ、ｔｚ、亜鉛、白金、
銀等の塩が挙げられる。

更に本発明化合物が大または動植物へ投与される時は、
従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用され
る。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟壽、注射剤、シ
ロップ剤、水剤、点眼剤、坐剤等により、経口または非
軽口的に使用される。

〔実施例〕

次に本発明化合物を、実施例をもって詳細に説明する。

実施例１ Ｎ−シクロプロピル−３−り４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−ニトロアニリ
ンの合成 ２．３．４−１〜リフルオロニトロベンゼン１０，００
９をトルエン５０戒に溶解し、１０℃以下に保ちながら
Ｎ−（エトキシカルボニル）ピペラジン１７．９０　ｇ
の１ヘルエン溶液３０ａ１２を３０分で滴下した。さら
に室温で２時間撹拌し、ベンピン２０ｄおよび炭酸カル
シウム水溶液を加えて、有機層を分Ｈし、水層にベンゼ
ンを加えＣ抽出した。有機層と抽出液を一緒にし、水洗
後、無水芒硝で乾燥して濃縮した。

残）古をシリカゲルカラム（ベンゼン）で分ｔｉ！ｌ　
ｔｉｊ　製し、黄色油状物１３，８２　ｇを得た。

次いでこの油状物をシクロプロピルアミン３．７５　Ｌ
Ｊおよびフッ化カリウム（スプレードライ）３．８５　
ｇと共にジメチルスルホキシド５０ｍ１に加え、封管し
て９０−１００°Ｃで７時間撹拌した。冷接、反応液に
氷水を加えクロロホルムで抽出し、水、炭酸カルシウム
水溶液、水で順次洗浄して無水芒硝で乾燥した。濃縮後
、黄色油状物の目的物＋４，７９７を得た。

実施例２ Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−４−ニトロアニリンの合成 ２．３．４−１−リフルＡ口二トロベンゼンｉｏ、ｏｏ
　ｙを１へルエン７０威に溶解し、１０℃以下に保持し
撹拌しながら、Ｎ−ホルミルピペラジン１２，８５９の
トルエン溶液４０ｍ１を滴下した。さらに２時間室温で
撹拌した後、反応液にベンゼン３０ｍを加え、炭酸カリ
ウム水溶液を加えて有機層を分離し、水で洗浄し、無水
芒硝で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲＪしカラム（
ｎ−ベキ１ナン：酢酸エチル−１：１）で分離ｖｉ製し
、油状物６．６６　ｇを１９だ。

次いでこの油状物１３．６５　ｇ、シクロプロピルアミ
ン２．１１９Ｊ３よびフッ化カリウム２．１６９をジメ
チルスルホキシド２０ｍ（ｌに加え、封管して９０−１
００℃で４時間撹拌した。室温まで冷接、反応液に氷水
を加え、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９にし、クロロホル
ムで抽出した。無水芒硝で乾燥し、溶媒留去して、油状
物である目的物７．２１　ｇを得た。

実施例３ Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−ニトロアニリンの合成２．
３．４−トリフルオロニトロベンピン１８ヒの１００ｄ
トルエン溶液に、水浴中撹拌下Ｎ−メチルビペラジン１
５ｇの３０ｄ　ｌ−ルエン溶液を１０°Ｃ以下で滴下し
た。室温２時間撹拌後反応液にベンゼン３０ｍ１を加え
、有機層を炭酸カリウム水溶液および水で順次洗浄し、
無水芒硝乾燥後、残渣を減圧蒸留して沸点１０５−１１
３°／　２　ｍｍ　ｌ−（Ｇの橙色油状物１６．３９を
（；また。

この油状物２，７６９、シクロプロピルアミン４ｄおよ
びフッ化カリウム１．２ｇをジメチルスルホキシド４戒
に加え、封管中９０−１００℃で７時間加熱した。冷接
、反応液に氷水３０ｒｄ！を加えクロロホルム４０ｒｒ
ｄ！で４回抽出し、有機層を水、炭酸カリウム水溶液、
水で順次洗浄して、無水芒硝で乾燥後１縮し残渣をｎ−
ヘキリーンから再結晶して黄褐色プリズム品の目的物２
，７６９を１ｑた。融点１１４−１１５°Ｃ元素分析値
（％）：　Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ＋　Ｏｚとして計算値　Ｃ
：　５７．１１　　Ｈ：　　６，５１　　Ｎ　：　４９
．０４実測値　Ｃ：　５７．３３　　Ｈ：　　６．６０
　　Ｎ　：　１８．９２実施例４ ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−＜４−工１−キ
シカルボニルー１−ピペラジニル）−４−二トロアニリ
ンの合成 ３−クロｆコー２．４−ジフルオロニトロヘンゼン１０
．００９をトルエン６０ｍに溶解し、水浴中撹拌しなが
ら、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジン１Ｇ、３６　！
７のトルエン溶液４０戒を１０°Ｃ以Ｆに保持しながら
滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。ベンゼン２０ｍ
ｐ、を加え、炭酸カリウム水溶液を加えて１１機層を分
離し、水で洗浄して無水芒硝で乾燥し、濃縮した。残漬
をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で分離精製して、黄色油状物５．７０　ｇを得た。

次いでこの油状物５．６８　ｆｆをジメチルスルホキシ
ド５０ｍｆ！に溶解し、シクロプロピルアミン　１．４
７９およびフッ化カリウム　Ｌ５０９を加え、１り管し
て９０１００℃で３．５時間撹拌した。氷水を加え、炭
酸カリウムでアルカリ性にして、クロロホルムで抽出し
、炭酸カリウム水溶液で洗浄して無水芒硝で乾燥した。

溶媒を留去し、黄色油状物の目的物６．２１９を得た。

実施例５ ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−ホルミル
−１−ピペラジニル）−４−ニトロアニリンの合成３−
クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン１０．００
　ｇをｈルエン６０ｍニ溶解し、１０℃以下ニ保持し撹
拌しながら、Ｎ−ホルミルピペラジン１１．８０３のト
ルエン溶液４０戒を滴下し、さらに室温で２時間撹拌し
た。反応液にベンゼンを加え、炭酸カリウム水溶液を加
えて右（幾層を分離し、水で洗浄して無水芒硝で乾燥し
た。濃縮後、残漬をシリカゲルカラム（塩化メチレン：
アセトン＝１ｏ：１）で分離精製し、黄色油状物３．０
９を得た。

次いでこの油状物２．８０　ｇ、シクロプロピルアミン
８４０１ＭＪＩ３よびフッ化カリ「クム８６０　ｍｇを
ジメチルスルホキシド２０ｄに加え、封管して９０−１
００’Ｃで４時間撹拌した。室温まで冷接、開管して氷
水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にして、クロロホ
ルムで抽出した。無水芒硝で乾燥して溶媒留去し、黄色
結晶である目的物３．１０９を１ｑた。

実施例６ ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−ニトロアニリンの合成３−ク
ロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン１ｏ、ｏｏ　
９をトルエン１ｏｏｄニ溶解し、１０℃以下に保持し撹
拌しながら、Ｎ−メチルピペラジン１０．４０　ｇのｉ
−ルエン溶液５０ｄ７を滴下し、さらに室温で２時間撹
拌した。反応液にベンゼンを加え、炭酸カリウム水溶液
を加えて有機層を分離し、水で洗浄して無水芒硝で乾燥
した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（叶ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で分１）！を精製し、黄色油状物
７．２３　ｇを得た。

次いでこの油状物７．２０　ｇ、シクロプロピルアミン
２．２５　！７およびフッ化カリウム２．３１　ｇをジ
メチルスルホキシド５０ｍｆ！に加え、封管して９０−
１００℃で４時間撹拌した。冷接、反応液に氷水を加え
、炭酸カリウムでアルカリ性にしてクロロホルムで１＋
ｂ出した。これを無水芒硝で乾燥してから溶媒留去し、
黄色結晶である目的物７．９２　ｇを得た。

実施例７ ２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（４〜■トキシ
力ルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−４−二
１〜ロアニリンの合成 ３−クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン２１．
５９をトルエン１５０雇に溶解し、０−５℃で撹拌しな
がら、２−メチルごペラジン２２．３ｇの１〜ル工ン溶
液５０ｍを２０分間で滴下し、さらに室温で２時間撹拌
した。次に、反応液にトリエチルアミン２２．５ｇを加
え、５−１０℃で撹拌しながらクロロ炭酸エチル２４．
１９を２０分間で滴下し、さらに室温で１時間撹拌した
。反応液を氷水へ注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ９にし、有
機層を分離、さらに水層からベンゼンで抽出した。有機
層を一緒にして、無水芒硝で乾燥、濃縮し、残漬をシリ
カゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で
分離精製し、油状物である目的物２１，５４７を得た。

次いでこの油状物２５．０ｇ、シクロプロピルアミン５
．７７およびフッ化カリウム６．４９を無水ジメチルス
ルホキシド５０ｍ１に加え、封管して９０−１００℃で
３時間撹拌した。室温まで冷却後、開管して反応液を氷
水へ注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性にしてクロロホル
ムで抽出し、炭酸カリウム水溶液で洗浄、無水芒硝で乾
燥し、濃縮して油状物である目的物２７．５９を得た。

実施例８ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−エトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−二トロ
フェニル〕アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成 Ｎ−シクロプロピル−３−（４−エトキシ力Ｊレボニル
ー１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−ニトロアニ
リン７．１８　（ｊおよびエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル８．８４　ｇの混合物を１５０℃で２０時間撹拌
し、冷後反応物を、シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル・・４：１ｖ／ｖ）で分離精製して黄色油状
物の目的物５．１２　ｇを得た。

実施例９ １−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルの合成 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−エトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−二１へ
ロフェニル）アミノメチレンマロン酸ジエチルａ、ｏｏ
　ｇおよびポリリン酸２０．００　！７の混合物を１２
０−１３０℃で１時間撹拌した。氷水を加えて、水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてクロロホルムで抽
出し、無水芒硝で乾燥して濃縮した。

残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝
１０：１）で分離精製し、褐色結晶の目的物２．６３　
ｇを得た。

実施例１Ｏ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔２−フルオロ−３−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）−４−ニトロフェニルコ
アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成Ｎ−シクロプロ
ピル−２−フルオロ−３−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）−４−ニトロアニリン７．００　ｇおよびエト
キシメチレンマロン酸ジエチル９．８２　ｇの混合物を
１６０−１７０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却し
、反応混合物をシリカゲルカラム（塩化メチレンニアヒ
ドン−３＝１）で分離精製し、油状物である目的物１０
．５’１　ｇを得た。

実施例１１ １−シクロプロピル−８−フ・ルオロ−７−（４−ホル
ミル−１−ごベラジニル）−１，４−ジヒドロ−６−ニ
トロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合
成Ｎ−シクロブｑピル−Ｎ−〔２−フルオロ−３〜（４
−ポルミル−１−ピペラジニル）−４−ニトロフェニル
〕アミノメヂレンマロン酸ジエチルｉｏ、ｓｏ　ｇＪ３
よびポリリンＭ１０．Ｏｇの混合物を１２０−１３０℃
で１時間撹拌した。冷接、反応混合物に氷水を加え、水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロ
ホルムで抽出した。これを無水芒硝で乾燥して濃縮後、
残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン；アセトン−３
：１）で分離精製し、ｎ−へキサン／ベンゼンから再結
して黄色粉末結晶である目的物３．１２　ｇを得た。融
点２０６−２０８℃実施例１２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔２−フルオロ、−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−二］〜ロフェニル
〕アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成Ｎ−シクロプ
ロピルアミノ−２−フルオロ−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−ニトロアニリン９９０Ｉｒｔｇお
よびエトキシメチレンマロン酸ジエチル１．５８　ｇの
混合物を１５０℃で２０時間撹拌した。

冷接、反応混合物をシリカゲルカラム（塩化メチレン：
酢酸エチル：メタノール＝３　：　１　：　　０．２）
で分離精製し、油状物である目的物９５０ｗＪを得た。

実施例１３ １−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル〉−６−二トロ
ー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−〔２−フルオロ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−二トロフェニル〕アミ
ノメチレンマロン酸ジエチル９５０ηおよびポリリンｌ
　５．０７の混合物を１２０−１３０℃で１時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応混合物に氷水を加え、水酸化
ナトリウム水溶液でｐｉ−１１０にし、クロロホルムで
抽出して、無水芒硝で乾燥した。

濃縮後、残漬をシリカゲルカラム（塩化メチレン：アセ
トン：メタノール＝３　：　１　：　　０，２）で分離
精製し、黄色結晶である目的物７８０Ｉｎｇを得た。こ
の結晶１００　ｍｇをｎ−ヘキサン／ベンゼンから再結
して黄色粉末結晶７６ｍ９を得た。融点＋６５−４６６
℃元素分析値（％）：　Ｃ２０Ｈ２ａＮ＋　Ｏｓ　Ｆと
して計口値　Ｃ：　５７，４１　　Ｈ：　　５．５４　
　Ｎ　＋　１３．３９実測値　Ｃ：　５７，１５　　Ｈ
：　　５．５６　　Ｎ　：　１３．２１実施例１４ Ｎニシクロプ［コピルーＮ−〔２−クロロ−３−（４−
エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−二トロ
フェニル〕アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成 ３−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−２−（４−エ
トキシカルボニル−１−ごベラジニルｒニトロベンゼン
６゜２０　（ｊおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル７．２７　ｇの混合物を窒素ガスを流し込みながら　
１６０−１７０℃で２゛６時間撹拌した。シリカゲルカ
ラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５＝１）で分離精製
して、油状物である目的物５．８６　ｇを得た。

実施例１５ ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（Ｌ−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルの合成 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔２−クロロ−３−（４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−二１〜ロ
フェニル］アミノメチレンマロン酸ジエチル６．９８　
ｇおよびポリリン酸３０．０ｇの混合物を　１２〇−１
３０℃で１時間撹拌した。氷水を加え、水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にしてクロロホルムで抽出し、無
水芒硝で乾燥した。これを濃縮してシリカゲルカラム（
塩化メチレン：メタノール−１０：１）で分離精製し、
黄色結晶の目的物　１．５６９を得た。

実施例１６ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−３−（４−ホ
ルミル−１−ピペラジニル）−４−二トロフェニル）ア
ミノメチレンマロン酸ジエチルの合成Ｎ−シクロプロピ
ル−２−クロロ−３−（４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル）−４−ニトロアニリン３．０８７およびエトキシメ
チレンマロン酸ジエチル４．１０　（ｊの混合物を１６
０−１７０℃で２２時間撹拌した。

冷接、反応混合物をシリカゲルカラム（塩化メヂレン：
アセトン＝１０：１）で分離精製し、油状物である目的
物４．２０Ｇ＠得た。

実施例１７ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−クロロ−３−（４−エ
トキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）ニ
トロフェニルコアミノメチレンマロン酸ジエチルの合成 ３−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−２−（４−■
トキシ力ルボニルー３−メチルー１−ピペラジニル）ニ
トロベンゼン２７．５７およびエトキシメチレンマロン
酸ジエチル３１．０９の混合物を１６０−１７０℃で２
０時間撹拌した。冷接、反応混合物をシリカゲルカラム
（０−ヘキサン：酢酸エチル−２：１）で分離精製し、
油状物である目的物２１．９ｇを１９だ。

実施例１８ ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルの合成 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔２−クロロ−３−（４−エ
トキシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）二
１ヘロフェニル）アミノメチレンマロン酸ジエチル２１
．８９およびポリリンｒｉｉ４０ｇの混合物を１１０−
１２０°Ｃで１時間撹拌した。冷接、反応混合物に氷水
を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホル
ムで抽出、無水芒硝セ乾燥し濃縮した。

残漬をシリカゲルカラムで分離精製し、エタノールから
再結して黄色粉末結晶である目的物５．９７７を得た。

融点２２０−２２２℃ 元素分析埴（％）：　Ｃ２ｇｆ−ｂ７ＣＪ！Ｎ＋　０７
として計算値　Ｃ：　５４．４９　　Ｈ：　　５．３７
　　Ｎ　：　１１，０５実測値　Ｃ：　５４．４３　　
Ｈ：　　５．３６　　Ｎ　：　１１．０７実施例１９ ６−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４−Ｉ　＋＝
キシカルボニルー１−ピペラジニル）−８−フルオロ−
１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルの合成 １−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−６−二トロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸工
デルｉ、ｏｏ　ｇを氷酢酸２０ｍ１に溶解し、１０％パ
ラジウム活性甲２５０ｍｇを加えて、室温で撹拌しなが
ら水素ガス３２０ａｔ！を吸収させた。反応液を痛過後
、浦波を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（塩化メヂレ
ン：メタノール−１０：１）で分離精製し、油状物であ
る目的物８３０■を得た。

実施例２０ ６−アミノ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−
く４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−Ａキラー３−キノリンカルボン酸の合成１−シ
クロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル１，００ｑを
氷酢酸８０ａｅに溶解し、１０％パラジウム活性炭２５
０ｍ１を加えて、室温で撹拌しながら水素ガス２２（７
を吸収させた。反応液を」過少、水酸化す１−リウム水
溶液でアルカリ性にして、濃縮後シリカゲルカラム（塩
化メチレン：メタノール＝５：１）で分離精製し、エタ
ノールから再結して褐色粉末結晶である目的物３６８■
を得た。

融点２８０°Ｃ以上 元素分析値（％）：ＣＩＢト１＋９ＦＮ＋　０４　　・
１１５１−１２０として 計算値　Ｃ：　５７．２０　１−ｔ　：　　５．１７　
　Ｎ　：　１４．８２実測値　Ｃ：　５７．０４　　Ｈ
：　　５，１０　　Ｎ　：　１４．５８実施例２１ ６−アミノ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（
４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルの合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
６−ニ１へロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル１．５０　ｇを氷酢酸２０ｄに溶解し、１０％パラ
ジウム活性炭２００ｍｇを加えて、室温で撹拌しながら
水素ガス２２０雁を吸収させた。反応液を濾過後、濾液
を濃縮し、氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和
してクロロホルムで抽出し無水芒硝で乾燥した。ｍ縮し
て残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール
＝１０：１）で分離精製し、油状物である目的物１．２
１　ｇを１ｑた。

実施例２２ ６−アミノル８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（
４−エトキシカルボニル− ニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルの合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−１．４
−ジヒドＯー６〜ニトロー４ーオキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル５，７０　９を氷酢酸５０ｒｄ．に加え
、１０％パラジウム活性炭１．２ｇを加えて、室温で撹
拌しながら水素ガス９７０ｄを吸収さゼた。触媒を除き
、濃縮して残渣に氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液
で中和し、クロロホルムで抽出、無水芒硝で乾燥し、濃
縮し、エタノールから再結して淡黄色粉末結晶である目
的物４．８７　（ｊを得た。

融点２１０−２１１℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ２ｓｌ−ｂｑ　ＣＪ！　Ｎ＋
０５として計０値　Ｃ　：　５７．９２　　＋−（　：
　　６．１３　　Ｎ　：　１１．７５実測値　Ｃ　：　
５７．９９　　＋（　：　　６．２０　　Ｎ　：　１１
，７７実施例２３ ６、８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合
成 乾燥塩化第二銅４　２　０　ｍ９および亜硝酸ターシャ
リ−ブチル４　０　０　１ｎ９を無水アセトニトリル３
０ｄに加え６５℃で撹拌しながら、６−アミノ−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシ力Ｊレ
ボニル−１−ピペラジニル）−１．４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル１．２０　ｇの
無水アセトニトリル溶液１０ｄを２０分で滴下し、さら
に同温で２０分撹拌した。冷接、氷水を加えクロロボル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥して
、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：
メタノール＝１０：１）で分離精製し、エタノールから
再結して、褐色粉末結晶の目的物３　４　０　ｍ９を１
！？た。

実施例２４ ６、８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１．４−ジヒ
ドロー４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸・塩酸塩の合成 ６．８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−〈４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３３
０■を５規定水酸化ナトリウム水溶液１０戒に加え、８
時Ｉ７！１還流した。氷酢酸で中和し、析出する結晶を
濾取し、シリカゲルカラム（りＯロホルム：メタノール
：アンモニア水＝１０：　１０：　３　）で分離精製し
、メタノール／塩酸に溶解し、溶媒を留去して水−エタ
ノールから再結し、褐色粉末結晶の目的物８ｏｍｇを得
た。融点２７５−２８５℃（分解）元素分析値（％）　
：　Ｃ１？　Ｈｅｒ　Ｃ，ｅｚ　Ｎ−３０３・ＨＣ（と
じて 計停値　Ｃ：　４８．７８　　Ｈ：　　４．３３　　Ｎ
　：　１０．０４実測値　Ｃ：４８，９６　　Ｈ：　　
４．２９　　Ｎ：　　９．９９実施例２５ ６−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシ
カルボニル−１〜ピペラジニル）−８−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 乾燥塩化第二銅　１３０ｍｇおよび亜硝酸ターシャリ−
ブチル１２０　ｍｇを無水アセトニトリル２０威に加え
６５°Ｃで撹拌しながら、６−アミノ−１−シクロプロ
ピル−７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−７１キソ
−３−キノリンカルボン酸エチル２５０〜の無水アセト
ニトリル溶液１０ｍ１を２０分で滴下し、さらに同温で
２０分撹拌した。冷接、氷水を加えクロロホルムで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥して、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノー
ル＝１０１）で分離精製し、目的物の結晶２５０ＩＦＪ
を得た。そのうら、ｓｏｍｇをエタノールから再結して
、淡緑色粉末結晶１６Ｉｒｒｇを得た。

融点２４２−２４４℃ 元素分析値く％）：　Ｃ７ＤＨ２１ＣＩ　ＦＮ３０Ｓと
して 計算値　Ｃ：　５４．８６　　Ｈ：　　４．８３　　Ｎ
　：　　９．６０実測値　Ｃ：　５４．８０　１−１　
：　　４．８０　　Ｎ　：　　９．４７実施例２６ ロークロロー１−シクロプロピル−８−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩の合成６−クロロ−
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニル−
１−ピペラジニル）−８−フルオロ−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１５０＋＋ｇを
５％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、還流下２時間撹
拌した。氷酢酸で中和し、析出する結晶を濾取して、水
、エーテルで洗浄し、メタノール／塩酸に溶解し、これ
を濃縮後、残渣をメタノールから再結して、褐色粉末結
晶の目的物２６１ｆｔｇを得た。融点２８０℃以上元以
上析値（％）：　Ｃ＋ｒ　ＨｌＦ　ＣＩＦＮ３０３・Ｈ
Ｃ（・１　／　５　Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ：　４９．８３　　Ｈ：　　４，５３　　Ｎ
　：　１０．２６実測値　Ｃ：　５０．０８　　Ｈ：　
　４，４６　　Ｎ　：　１０，１０実施例２７ ロークロロー１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成乾燥塩
化第二銅３２０ｆｒｔｇおよび亜硝酸ターシャリ−ブチ
ル３００ｍｇを無水アセトニトリル２０ｄに加え、６０
℃で撹拌しながら、６−アミノ−１−シクロプロピル−
８−フルオロ−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸７３０■の無水アセトニトリル溶液１０ｄを２０
分間で滴下した。さらに同温で２０分間撹拌し、冷接、
反応液に氷水を加え、クロロホルムで捕出し、無水芒硝
で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）で分離精製し、結晶で
ある目的物５００ηを得た。

実施例２８ ６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩の合成６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸４８０　ｍｇを塩酸水溶液
（濃塩酸：水＝　１　：　４　）　３０ｄに加え、４時
間還流した。溶媒を留去し、エタノールがら再結して、
褐色粉末結晶である目的物３０２　ｍｇを（ｑた。

融点　〉３００℃ 元素分析値（％）：　ＣＩＦ　Ｈ＋ｒ　Ｃ１！　ＦＮ３
０３　・ＨＣ（とじて 計算値　Ｃ：　５０．７６　　ト１　：　　４．５１　
　Ｎ　：　１０，４５実測ｆａ　　Ｃ：５０．４６　　
ｔ−１：　　４，４２　　Ｎ：１０．４６実施例２つ ６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の合成６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸・塩酸塩１５０Ｒｇおよび酢酸ナトリ
ウム（無水）６１■を９０％ギＩ　１ｍに溶解し、３５
％ホルムアルデヒド溶液１滴を加えて、１００−１２０
℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残漬に１規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、氷
酢酸を加えて中和した。この溶液を濃縮し、残漬をシリ
カゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝５：１）で
分離精製し、エタノールから再結して、褐色粉末結晶で
ある目的物５４ｍ９を得た。融点２３８−２４０℃元素
分析値（％）：ＣＩ８トｌｌ９Ｃ，ｆ！　ＦＮ３０３と
して 計算値　Ｃ：５６．９２　１−１：　　５．０４　　Ｎ
：１１．０６実測値　Ｃ：　５ｆ３．９４　　Ｈ：　　
５．０１　　Ｎ　：　１１．０１実施例３０ ６．８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩の合成６．８−
ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸・塩酸塩１１０ＯＲおよび酢酸ナトリウム（無
水）　４０１１１９を９０％ギ酸１−に溶解し、３５％
ホルムアルデヒド溶液１滴を加えて、１００−１２０℃
で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残漬に１規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出して、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残漬をシ
リカゲルカラム（クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水＝１０：　１０：　３　）で分離精製し、メタノー
ル／塩酸を加えて濃縮し、残渣を水／エタノールから再
結して、褐色粉末結晶である目的物（１水和物）５０ｆ
ｆｉｇを得た。

融点２６５−２７５℃（分解） 元素分析値（％）：　Ｃ＋ｅ　ｌ−１＋ｓ　Ｃ，ｅｚ　
Ｎ３０３・ＨＣ（・１−１２０として 計算値　Ｃ：４７．９６　　Ｈ：　　４．９２　　Ｎ：
　　９．３２実測値　Ｃ：４７，８７　　Ｈ：　　４．
９１　　Ｎ：　　９．２０実施例３１ ６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（
４−工１ヘキシカルボニルー１−ピペラジニル）−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
合成 臭化第二銅３８３ｍｇおよび亜硝酸ターシャリ−ブチル
２２１　ｍｇを無水アセトニトリル２０ｄに加え、６〇
−６５℃で撹拌しながら、６−アミノ−８−クロロ−１
−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸６２０ｍ９の無水アセトニトリル
溶液１０ｄを１０分間で滴下した。さらに同温で３０分
間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、濃縮した。残漬を
シリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール−１０：
１）で分離精製し、エタノールから再結晶して、澄色粉
末結晶である目的物７０ｒｆｔｇを得た。

実施例３２ ６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸塩酸塩の合成 ６−ブロモ−８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（
４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６５
ｍｇを１規定水酸化ナトリウム３ｍｌに加え、２時間還
流し、氷酢酸で反応液を中和して濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム（クロロホルム：メタノール：アンモニア
水＝１０：１０：２）で分離精製し、塩酸／メタノール
を加え、濃縮し、水−エタノールから再結して、褐色粉
末結晶である目的物３８ｍ９を得た。融点２６７−２７
０℃ 元素分析値く％）　　：　ＣＩＦ　ＨＩ７　Ｂｒ　Ｃ，
ｅ　Ｎ３０３・ｌ−Ｉ　Ｃ、ｅとして 計算値　Ｃ：４４，０９　１−１：　　３．９２　　Ｎ
：　　９．０７実測値　Ｃ：　４４．７２　　Ｈ：　　
３，４８　　Ｎ　：　１２．２９￥ｉ量分析値：　　４
２９（Ｍ＋　＋　４）　、４２７（Ｍ＋　＋２）　。

４２５　（Ｍ＋　　）、３４６　．３４８゜各エステル
を常法に従い加水分解して以下のカルボン酸を各々合成
した。

実施例３３ １−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−二トロ
ー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 融点２３１−２３２℃ 元素分析値（％）：　Ｃ＋＋＋　Ｈ＋ｓ　ＦＮ４０Ｓと
して計算値　Ｃ：　５５，３８　　Ｈ：　　４，９１　
　Ｎ　：　１４．３５実測値　Ｃ：　５５，０３　　Ｈ
：　　４．９３　　Ｎ　：　１４．２４実施例３４ １−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニル−
−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸融
点２３３−２３５℃ 元素分析値（％）二ＣπＩ−１２１ＦＮ４０７とじて計
算１直　　　Ｃ　　：　　５３．５７　　　　Ｈ　　：
　　　４．７２　　　　Ｎ　　：　　１２．４９実測値
　Ｃ　：　５３．７０　　Ｈ　：　　４．８３　　Ｎ　
：　１２．３８実施例３５ １−シクロプロピル−８−フルオロ−１．４−ジヒドロ
−６−二１へロー４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸・ｊ＝　ｍ　ｓ融点　〉３
００℃ 元素分析値（％）：　Ｃａｒ　Ｈ＋ｒ　ＦＮ４　０５　
・ＨＣＪ！・Ｉ−１２０として 計算値　Ｃ　：　４７．４０　　ト１　：　　４．６８
　　Ｎ　：　１３．００実測値　Ｃ　：　４７，５６　
　Ｈ　：　　４．２９　　Ｎ　：　１２．９７実施例３
６ ８−クロロ−１−シクロプロピル−１．４−ジヒドロ−
６−ニトロ−４−オキンー７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸・塩酸Ｊｎ 融点２７０−２８０℃（分解） 元素分析値（％）　：　Ｃ１０　１−１＋ｙ　Ｃｊ２Ｎ
＋　Ｏｓ　・１」Ｃ（・３１５Ｈ２０として 計算値　Ｃ　：　４６．４０　　Ｈ　：　　４．４０　
　Ｎ　：　１２．７３実測値　Ｃ　：　４６．７２　　
Ｈ　：　　４．２０　　Ｎ　：　１２．３５実施例３７ ８−クロロ−１−シクロプロピル−１．４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロ−
４＝オキソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩融点２７
０−２８０℃（分解） 元素分析値（％）：　ＣＨ３Ｉ−（Ｉ９ＣｆＮ＋　Ｏｓ
　・）（Ｃλ・１　／　５　＋２　０として計算値　Ｃ
　：　４８，３８　　Ｈ　：　　４．６０　　Ｎ　：　
１２，５４実測値　Ｃ　：　４８．２６　　Ｈ　：　　
４．５８　　Ｎ　：　１２．５４実施例３８ ６−アミノ−１−シクロプロピル−８−フロオロ−１。

４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩融点　
〉３００℃ 元素分析値（％）：ＣＩＢＨ２ＩＦＮ４ｏ３・ＨＣＪ２
・＋２０として 計算値　Ｃ：５２．１１　　Ｈ：　　５．８３　　Ｎ：
１３，５０実測値　Ｃ　：　５１，９７　　Ｈ　：　　
５．４４　　Ｎ　：　１３．３６実施例３つ ６−アミノ−１−シクロプロピル−８−フロオロ−１。

４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸・塩ＩＳ！２塩融点　〉３０
０℃ 元素分析端（％）　：　Ｃａｒ　ｔ−１ｍ　ＦＮ４　０
５　・ＨＣＪ！として 計１；；１イＭ　　　’ｃ　　：　　５３．３４　　　
　＋−１　　：　　　５．２７　　　　Ｎ　　：　　１
４．６４実測埴　Ｃ　：　５３，３４　　Ｈ　：　　５
，１８　　Ｎ　：　１４．７２実施例４０ ６、７．８−トリクロロ−１−シクロプロピル−１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸の合
成テトラクロロ安息香１ｉｏ．９ｏ　ｇを塩化チオニル
５０ｄに加え、１，５時間還流した。過剰の塩化チオニ
ルを留去し、減圧蒸留により精製して、黄色油状の２．
３，４．５−テトラクロロペンゾイルク０ライドｉｏ．
ｉｏ　ｇを得た。

沸点１３０−１４１℃／８ｍｍＨｇ ＩＲ　　νｃ＝，　　１　７８０ｃｍ　−’マグネシウ
ムの小片３１５Ｉｎｇを無水エタノール３ｄに加え、四
」ｎ化炭素０．２ｄ′を加えＴ　５０−　６０’Ｃで撹
拌しながらマロン酸ジエチル１．９０ｇ、無水１〜ルエ
ン１２７！および無水エタノール４ｄの混合物を１５分
で滴下し、さらに同温で１．５時間＋１？！痒した。

冷接、内温を０℃に保ちながら先の油状物３．００７の
無水トルエン溶液４戒を滴下し、さらに同温で１時間ｆ
ｔ′を打した。次に室温で１時間撹拌し、氷水１２ｄお
よびａ硫酸０．８戒の溶液を加え、有成層を分離し、水
層はトルエンで抽出して、抽出液を一緒にし飽和食１ｎ
水で洗浄、無水芒硝で乾燥して濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラム（ｎ−ヘキサン：塩化メチレン−１；１）で
分離精製して３．５３９の油状物を得た。

この油状物３．５３　ｇに水５ｄを加え、［）−１−ル
エンスルホン酸５ηを加えて激しく撹拌しながら４時間
■流した。冷接、塩化メチレンで抽出し、無水芒硝で乾
燥して濃縮後、残渣をエタノールから再結して　１．９
７　（ｊの淡黄色Ｈ状品の２．３，４．５−テ１〜ラク
ロロベンゾイル酢酸エチル１．９７　ｇを得た。

融点７８−７９．５℃ 元素分析値（％）：　Ｃｕ　Ｈａ　Ｃｆ４＋　０３とし
て計算値　Ｃ：　４０．０４　　Ｈ：　　２，４４実ｉ
ｎ＋１値　Ｃ：　３９，７１　　Ｈ：　　２．３３２．
３，４．５−テ１−ラクロロベンゾイル酢酸エチル１．
８０９、オルトギ酸エチル１，２１　（Ｊおよび無水酢
酸１．３９　ｇの混合物を１３０−１４０’Ｃで３時間
撹拌した。室温まで冷却し、シリカゲルカラム（Ｊ８化
メチレン）で分離し、２，５４　ｇの油状物を得た。

この油状物２，５４９を無水エタノール６威に溶解し、
水浴中撹拌しながらシクロプロピルアミン４１０１１１
１９の無水エタノール溶液４ｒｎ！！を滴下し、さらに
水浴中で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、エタノール
から聞結して無色粉末結晶の２−　（２，３，４゜５−
テトラクロロベンゾイル）−３−（シクロプロごルアミ
ノ）アクリル酸エチル１．９５　！７を得た。

融点１３０−１３１℃ 元素分析値（％）二〇１５日日ｃ（４ＮＯ３として計算
値　Ｃ：　４５，３７　１−１　：　　３．３０　　Ｎ
　：　　３．５３実測値　Ｃ：４５．３０　　Ｈ：　　
３．２３　　Ｎ：　　３．４４２−　（２，３，４，５
−テトラクロロベンゾイル）−３−（シクロプロピルア
ミノ〉アクリル酸エチル１．９０　ｇを無水１，４−ジ
オキサン２０７に加え、水浴中撹拌しながら水素化す１
〜リウム（５５％以上）２６０　ｍｇを少しずつ加え、
ざらに室温で３０分撹拌し、２時間還流した。反応液に
氷水を加え、これを濃縮し、この残渣に酢酸８ば、水６
蛇および濃硫酸２雇の溶液を加え、１時間還流した。氷
水を加え析出結晶を濾取し、酢酸エチル／エタノールか
ら再結して褐色粉末結晶の、６．γ、８−トリクロロー
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボンＨ１，３５ｇを１りた。

融点２３３−２３５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｏ　１−１ｓ　ＣＪ！３ＮＯ
Ｂ　トシ”Ｃｔ）算値　Ｃ：４６，９５　　Ｈ：　　２
．４２　　Ｎ：　　４．２１実測値　Ｃ：　４６，７２
　　＋−１：　　２．３２　　Ｎ　：　　４．２６実施
例４１ ６．８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−（４−工
ｌ・キシカルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成 無水塩化第二銅３４０ｍｇおよび亜硝酸タージャリーブ
ブール３３ｈ＋ｙを無水アセトニ１〜リル２０！ｎｆ！
に加え、６０−６５℃で撹拌しながら、６−アミノ−８
−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカ
ルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
１，ｏｏ　ｇの無水アセトニトリル溶液１０戒を１０分
間で滴下し、さらにＩ′ｉｌｉ）温で３０分間撹拌した
。冷接、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出、無
水芒硝で乾燥し、濃縮し、メタノールから再結して褐色
粉末結晶である目的物４７３ｍｇを１ｑた。

融点２０６〜２０８℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ２ヨＨ２Ｔ　ＣＪ！ｚ　Ｎ３
０５として 計算値　Ｃ：５５．６５　　Ｈ：　　５，４８　　Ｎ：
　　８，４７実測１直　　　Ｃ：５５．７０　　　　Ｈ
：　　　５．５０　　　　Ｎ：　　　８．５０実施例４
２ １−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成亜硝酸ターシ
ャリ−ブチル１２０ｍｇを無水ジメチルホルムアミド１
０戒に溶解し、５０−６０℃で撹拌しながら、６−アミ
ノ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホ
ルミル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル２２０Ｒｇの無
水ジメチルホルムアミド溶液６ｄを５分間で滴下し、さ
らに同温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残漬を
シリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝１０：
　１　　Ｖ／Ｖ　）で分離精製し、無色結晶である目的
物１５６＃ｉＦを得た。

実施例４３ １−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸・塩酸塩の合成 １−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチル１４０■を３規定塩
酸１０ｍに加え、１時間還流した。反応液を濃縮し、過
剰の塩酸をメタノールと共沸させ、水／エタノールから
再結して、褐色粉末結晶である目的物（１／２水和物）
　７５Ｒｇを得た。

融点３００℃以上 元素分析値く％）　：　Ｃ１？　Ｈ＋ａ　Ｆ　Ｎ３０３
　　・ＨＣ（・１／２Ｈ２０として 計算値　Ｃ：　５４，１９　１−１　：　　５．３５　
　Ｎ　：　１１．１５実測値　Ｃ：　５３，８８　１−
１　：　　５．１７　　Ｎ　：　１１．２１試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化季療法学会指定の方法に準じて実施さ
れた。その結果を第１表（１）〜（４）に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは水素または低級アルキル基、Ｘは水素、塩
   素、臭素、ニトロ基またはアミノ基、Ｙはハロゲン原子
   、Ｚはハロゲン原子、 ▲数式、化学式、表等があります▼ あるいは▲数式、化学式、表等があります▼を示す。 ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々、水素あるいは低級
   アルキル基、Ｒ＾３は水素、低級アルキル基、低級アシ
   ル基あるいは低級アルコキシカルボニル基、Ｒ＾４は水
   素、低級アルキル基、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基、
   低級アシル基あるいは低級アルコキシカルボニル基であ
   る。また、Ｒ＾４とＲ＾５とでフタロイル基でもよい。 Ｗは水素あるいは低級アルキル基、ｎは０または１であ
   る。） で表わされる化合物およびその酸付加物、アルカリ塩ま
   たは水和物。