JPS63297354A - 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、激】」！■すまた訪 本発明は、抗原抗体反応時の白血球からのヒスタミン遊
離、ブラウスニツツ・キュストネル反応（Ｐ　ｒａｕｓ
ｎｉｔｚ　−Ｋ　ｕｓｔｎｅｒ反応）、アレルゲン皮肉
反応、アレルゲン吸入誘発反応などに対する抑制作用を
有し、アレルギー性疾患治療剤等として知られているＮ
−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アラントラニル
酸などの一般式（４） （但し１式中Ｒ１は低級アルコキシ基、Ｒ２は水素原子
又は低級アルコキシ基である。以下、同様、）で示され
る芳香族カルボン酸アミド誘導体又はその塩の新規な製
造方法に関する。

炙末免技嵐 従来より、上記（４）式で示される芳香族カルボン酸ア
ミド誘導体又はその塩を製造する方法としては、下記１
−ＸＩの方法等が提案されている。

（１）特開昭４９−９３３３５号公報記載の方法下記一
般式（５） で示される芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と下
記式（２） で示されるアントラニル酸とを反応させる方法。

（ＩＩ）特開昭５０−１３５０４６号公報記載の方法 上記（５）式の芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体
とアントラニル酸エステルとを反応させ、得られる反応
生成物のエステル基を加水分解する方法。

（ｍ）特開昭５０−１４０４１３号公報記載の方法 （５）式の芳香族カルボン酸と（２）式のアントラニル
酸又はアントラニル酸エステルとを縮合剤の存在下で反
応させ、次いでアントラニル酸エステルを使用した場合
は反応生成物のエステル基を加水分解する方法。

（ＩＶ）特開昭５２−６５２７９号公報記載の方法下記
式（１） で示される芳香族アルデヒドと２−メチル−３，１−ベ
ンズオキサジン−４−オンとを高温下で反応させ、下記
一般式（６） で示されるベンゾオキサジノン誘導体を合成し、次いで
この（６）式の化合物を加水分解する方法。

（Ｖ）特開昭５２−８３４２８号公報記載の方法（１）
式の芳香族アルデヒドと２−メチル−３，１−ベンゾオ
キサジン−４−オンとを脱水縮合剤の存在下に反応させ
て（６）式のベンゾオキサジノン誘導体を合成し、次い
でこの（６）式の化合物を加水分解する方法。

（ＶＩ）特開昭５２−８３４２９号公報記載の方法（５
）式の芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導体と（２）
式のアントラニル酸とを反応させて（６）式のベンゾオ
キサジノン誘導体を合成し、次いでこの（６）式の化合
物を加水分解する方法。

〔■〕特開昭５２−８３４７３号公報記載の方法（５）
式の芳香族カルボン酸とアントラニル酸とをピリジン溶
媒中、過剰量の縮合剤の存在下に反応させて（６）式の
ベンゾオキサジノン誘導体を合成し１次いでこの（６）
式の化合物を加水分解する方法。

〔■〕特開昭５６−１３５４５４号公報記載の方法 下記一般式（７） で示されるカルコン誘導体とアジ化水素酸又はその塩と
を水及び酸の存在下に反応させる方法。

（ＩＸ）特開昭５７−３８７５９号公報記載の方法（１
）式の芳香族アルデヒドと下記式（８）で示されるマロ
ンアントラニル酸とをピリジン溶媒中塩基性物質の存在
下に反応させる方法。

（Ｘ）特開昭５８−３８２４４号公報記載の方法（１）
式の芳香族アルデヒドと（８）式のマロンアントラニル
酸とを不活性有機溶媒中、等モル量の環状アミンの存在
下に反応させる方法。

〔刀〕特開昭６０−１９７５４号公報記載の方法下記一
般式（９） （但し、式中Ｒ３は低級アルキル基、Ｈａｆｉはハロゲ
ン原子である。以下、同様、） で示されるＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸エステ
ルから下記一般式（１０） ル基又は置換フェニル基、ｘ２は炭素数１〜１０のアル
コキシ基、ＨａＱ’は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子を示す、）である、以下、同様。〕で示されるリン化
合物を合成した後、この化合物を塩基性物質で処理して
下記一般式（１１）（なお、Ｂ・は塩基性物質から誘導
される陽イオンを示す、）である、〕 で示されるリンイリド誘導体を得、次いでこの上記（１
１）式のリンイリド誘導体と上記（１）式の芳香族アル
デヒドとを反応させ、更に反応生成物のエステル基を加
水分解する方法。

明が　　しようとする間　貞 しかしながら、上記■〜夏の方法のうち■〜■の方法は
、反応収率が２１〜４６％と非常に低く、目的とする（
４）式の化合物を精製し難い上、出発原料である（５）
式の芳香族カルボン酸が高価なため、経済的に不利であ
る。

また、■〜■の方法は、いずれも（６）式のベンゾオキ
サジノン誘導体を合成した後、加水分解して（４）式の
化合物を得るものであり、■及び■の方法はアントラニ
ル酸を出発原料とし、２−メチル−３，１−ベンゾオキ
サジン−４−オンを経て（６）式のベンゾオキサジノン
誘導体を合成するのに数段階を要し、かつその合成収率
も低く、一方■及び■の方法は、上記■〜■の方法と同
様、高価な芳香族カルボン酸を出発原料として用いるた
め、（６）式のベンゾオキサジノン誘導体の合成コスト
が高いという欠点を有し、しかもこれらＩＶ〜■の方法
は目的物質の総合合成収率が低収率である− 更に、上記■の方法においては、出発原料のアジ化水素
酸が有毒かつ爆発性を有し、危険であると共に、（７）
式のカルコン誘導体合成に数段階を要し、製造が面倒で
あること、加えて目的物質の総合合成収率が低収率であ
るという問題点がある。

なおまた、上記■の方法は、反応終了後、最終工程とし
て水又は含水アルコール中塩酸で目的物。

質を晶析させるが、この際、反応液中に残存する出発原
料や酸性水溶液に難溶性の副生成物が析出。

混入し、目的物質の精製に支障をきたす上、反応溶媒の
ピリジンが悪臭及び毒性を有し、人体に悪影響を及ぼす
問題がある。そこで、Ｘの方法では不活性溶媒中、等モ
ル量の環状アミン存在下で■と同様の反応を行ない、上
記■の方法の問題点の大部分を解決している。しかし、
■及びＸの方法は、どちらも出発原料として（８）式の
マロンアントラニル酸を使用しており、このマロンアン
トラニル酸が下記反応式■に示すように数段階を要して
合成されるために両方法とも目的物質の総合合成収率が
低い。

更に、■の方法はアントラニル酸を出発原料とし、（９
）式のＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸エステルを
得、次いで（１０）式のリン化合物を経て（１１）式の
リンイリド誘導体を得た後、これと（１）式の芳香族ア
ルデヒドとの反応後に加水分解して（４）式の目的化合
物を得るものであるが、反応段数が多く、総合合成収率
が低収率である上、中間物質として不安定なリン化合物
を経るため、工業的合成法として好ましくない。

従って、上記方法はいずれも工業的に不利であり、この
ため従来より、工業的規模において満足し得る（４）式
の化合物又はその塩の製造方法の開発が要望されていた
。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、（４）式の化
合物を少ない反応段数で収率良く、安全かつ経済的に有
利に合成し得、しかも反応混合物から反応生成物である
目的物質を容易に単離生成することができる工業的に有
利な（４）式の化合物又はその塩の製造方法を提供する
ことを目的とする。

−を　　するための　　　び 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ね
た結果、下記一般式（１） （但し、式中Ｒ１は低級アルコキシ基、Ｒ２は水素原子
又は低級アルコキシ基である。以下、同様。）で示され
る芳香族アルデヒドと、下記式（２）で示されるアント
ラニル酸又は下記式（３）で示されるＮ−アセチルアン
トラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させること、特
に上記（１）式の芳香族アルデヒドと上記（２）式のア
ントラニル酸とを無水酢酸及び塩化ホスホリルの存在下
に反応させることにより、下記一般式（４）で示される
芳香族カルボン酸アミド誘尋体又はその塩を安全かつ比
較的安価で入手容易な出発原料や試薬を用いて、反応容
器中一段階反応で簡単に、しかも比較的短時間で収率良
く合成し得ると共に、反応終了後１反応混合物から反応
生成物である（４）式の化合物を容易に単離、精製する
ことができることを知見し１本発明をなすに至ったもの
である。

以下１本発明につき更に詳述する。

本発明の製造方法は、上記（１）式で示される芳香族ア
ルデヒドと、（２）式のアントラニル酸又は（３）式の
Ｎ−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸の存在下に反
応させて、（４）式の芳香族カルボン酸アミド誘導体又
はその塩を製造するもので、このように反応を行なうこ
とにより、（１）式の化合物と、（２）式又は（３）式
の化合物、無水酢酸とが反応し、目的とする（４）式の
化合物を収率良く得ることができる。

ここで、（１）式の芳香族アルデヒドとして具体的には
、置換基Ｒ１が低級アルコキシ基、Ｒ２が水素原子であ
る４−メトキシベンズアルデヒド、４−エトキシベンズ
アルデヒド、４−プロポキシベンズアルデヒド、４−ブ
トキシベンズアルデヒド等やＲ１及びＲ２が同一の低級
アルコキシ基である３、４−ジメトキシベンズアルデヒ
ド、３．４−ジェトキシベンズアルデヒド、３，４−ジ
プロポキシベンズアルデヒド、３，４−ジブトキシベン
ズアルデヒド等を挙げることができ、特にＮ−（３，４
−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸を製造する
場合には３，４−ジメトキシベンズアルデヒドが有効に
用いられる。

なお、これら（１）式の芳香族アルデヒド、更には（２
）式のアントラニル酸及び（３）式のＮ−アセチルアン
トラニル酸は公知化合物であり、市販品として容易に入
手し得、また各種文献記載の方法に従って簡単に製造す
ることもできる。

本発明においては上述したように（１）式の芳香族アル
デヒドと（２）式のアントラニル酸又は（３）式のＮ−
アセチルアントラニル酸とを無水酢酸の存在下、好まし
くは更に塩化ホスホリルの存在下に反応させるものであ
るが、特に（１）式の芳香族アルデヒドと（２）式のア
ントラニル酸とを無水酢酸及び塩化ホスホリルの存在下
で反応させることが最も好ましい、このように（２）式
のアントラニル酸を使用し、（１）式の芳香族アルデヒ
ドと無水酢酸及び塩化ホスホリルの存在下で反応させる
と、塩化ホスホリルが脱水剤として作用して（１）式の
芳香族アルデヒド、（２）式のアントラニル酸、無水酢
酸の反応が効率良く進み、目的とする（４）式の芳香族
カルボン酸アミド誘導体を高収率で得ることができる。

ここで、出発原料及び試薬の配合量は種々選択されるが
、（１）式の芳香族アルデヒド１モルに対し、（２）式
又は（３）式の化合物を好ましくは０．８〜１．２モル
、無水酢酸を好ましくは１〜５モル配合すると共に、塩
化ホスホリルを好ましくはＯ〜１モル配合することがで
きる。

更に、本発明に係る反応を進めるに際しては、溶媒を用
いなくてもよいが、所望によりベンゼン、クロルベンゼ
ン等の不活性溶媒を使用してもよい。

また、反応条件は特に制限されず、種々設定されるが１
通常５０〜１２０℃の温度で攪拌下に５〜２０時間程時
間路させることが好ましく、特に８０’Ｃ前後で攪拌下
に６時間程度反応させることにより、目的とする（４）
式の化合物を高収率で得ることができる。

反応終了後は、反応混合物を氷水中に移し、水酸化ナト
リウム等を加えてアルカリ下で活性炭処理し、次いで酸
性下で析出物をろ取してメタノール／水等の溶媒で再結
晶することにより、反応混合物から反応生成物である（
４）式の化合物を容易に単離、精製し得る。

なお、得られた（４）式の化合物は、必要に応じその塩
に転化し得る。塩への転化は常法に従って行なうことが
でき、例えば（４）式の化合物をアルコールに溶解した
後、等モル量の水酸化ナトリウム水溶液を加え、常温又
は加温して転化を進めると、（４）式の化合物のナトリ
ウム塩を好適に得ることができる。

１泗Ｊす碩１ 以上説明したように、本発明の製造方法は、上記（４）
式で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はその塩
を少ない反応段数で簡単にかつ比較的短時間に収率良く
安全に製造し得、しかも反応生成物である目的物質を容
易に単離、精製することができるので、工業的に非常に
有利である。

更に、本発明の出発原料や試薬は比較的安価に入手容易
であり、中でも（２）式のアントラニル酸は安価に入手
でき、経済面で非常に有利である。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが１本
発明は下記実施例に制限されるものではない。

なお、下記実施例において、生成物の融点はいずれも未
補正値である。

〔実施例１〕 上記（１）式で示される３、４−ジメトキシベンズアル
デヒド１．８３ｇ（０，０１１モル）、塩化ホスホリル
１．５３ｇ（０，０１モル）、無水酢酸４．５９ｇ（０
，０４５モル）及び（２）式のアントラニル酸１．３７
ｇ（０，０１モル）を混合し、８０℃で６時間攪拌した
。

反応終了後、この反応混合物を氷水中に移し。

水酸化ナトリウムを加えてアルカリ下で活性炭処理した
６次いで、塩酸酸性下で析出物をろ取して水洗し、更に
メタノール／水で再結晶して上記（４）式で示される目
的化合物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸２．３０ｇを得た（収率７０．３％、融点２
０９〜２１１℃）。

得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル、マススペクト
ル及び元素分析結果を以下に示す。

核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）６３．８１（
ｓ、３Ｈ）、δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６６．６１〜８
．７１（ｍ、９Ｈ）。

６１１．２７（ｓ、ＩＨ） マススペクトル Ｍ／ａ＝３２７，３０９ 元素分析値（Ｃ□＠Ｈ１？ＮＯＳとして）ＣＨＮ 計算値　　６６．０５％　５．２４％　４．２８％実測
値　　１３５．９０％　５．１６％　４．３６％〔実施
例２〕 ３．４−ジメトキシベンズアルデヒド１．８３　ｇ（０
，０１１モル）、塩化ホスホリル１．５３ｇ（０，０１
モル）、無水酢酸４．５９ｇ（０，０４５モル）及び上
記（３）式のＮ−アセチルアントラニル酸１．７９ｇ（
０，０１モル）を混合し、８０℃で６時間攪拌した。

反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合物Ｎ−（
３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸２．
０３ｇを得た（収率６２．０％）。

得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトル、マススペクトルの測定結果から実施
例１で得られた化合物と同一であることが確認された。

〔実施例３〕 上記（１）式で示される４−メトキシベンズアルデヒド
１．５０ｇ（０，０１１モル）、塩化ホスホリル１．５
３ｇ（０，０１モル）、無水酢酸４．５９ｇ（０，０４
５モル）及びアントラニル酸１．３７ｇ（０，０１モル
）を混合し、８０℃で６時間攪拌した。

反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合物Ｎ−（
４−メトキシシンナモイル）アントラニル酸１．６５ｇ
を得た（収率５５．５％）。

得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトル、マススペクトルの測定結果から実施
例１で得られた化合物と同一であることがわかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（１） （但し、式中Ｒ＾１は低級アルコキシ基、Ｒ＾２は水素
   原子又は低級アルコキシ基である。） で示される芳香族アルデヒドと、下記式（２）▲数式、
   化学式、表等があります▼・・・・・・（２） で示されるアントラニル酸又は下記式（３）▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・・・・（３） で示されるＮ−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸の
   存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（４） （但し、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は上記と同じ意味を示す
   。）で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はその
   塩の製造方法。 ２、上記（１）式の芳香族アルデヒドが３，４−ジメト
   キシベンズアルデヒドである特許請求の範囲第１項記載
   の製造方法。