BR112020003349A2 - composições e métodos para modular o crescimento capilar - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo inibidores da cadeia de transporte de elétrons (ETC), que são capazes de promover o crescimento do cabelo. A invenção ainda se refere a métodos para promover o crescimento do cabelo ou tratar condições ou distúrbios que afetam o crescimento do cabelo, como calvície ou alopecia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA MODULAR O CRESCIMENTO CAPILAR".

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US Nº 62/566.031, depositado em 29 de setembro de 2017. O conteúdo deste pedido é incorporado a título de referência neste documento em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[002] As células-tronco do folículo piloso (HFSCs) passam por sucessivas rodadas de quiescência (telogênio) pontuadas por breves períodos de proliferação correlacionadas com o início do ciclo capilar (transição telógeno-anágeno). Sabe-se que a proliferação ou ativação de HFSCs é um pré-requisito para o avanço do ciclo capilar. Apesar dos avanços nas opções de tratamento, a calvície e a alopecia continuam sendo condições que não são tratadas com sucesso em todos os indivíduos. Alguns dos tratamentos existentes são inconvenientes para os usuários, outros requerem intervenção cirúrgica ou outros procedimentos invasivos. Terapias adicionais são necessárias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas compreendendo inibidores da cadeia de transporte de elétrons (ETC). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração tópica.

[004] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento do cabelo, compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição conforme descrito neste documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[005] As Figuras 1A-1D mostram que o tratamento tópico com inibidor de ETC pode promover o ciclo capilar. Figura 1A: Os camundongos foram barbeados no dia 50 (Telogênio) e tratados topicamente com fenformina (5uM) todos os dias durante 2-3 semanas. A imagem demonstra nova pigmentação e, em seguida, crescimento capilar em resposta ao tratamento com fenformina aos 10 e 16 dias, e a coloração H e E confirma o avanço do ciclo capilar (INFERIOR). Figura 1B: Quantificação de alterações no ciclo capilar no tratamento e controle. A quantificação foi realizada em 13 camundongos machos tratados com veículos e 9 com fenformina. Figura 1C: Alterações na espessura da epiderme, derme e hipoderme foram avaliadas microscopicamente e quantificadas. Figura 1D: A imuno-histoquímica para um marcador de HFSCs (Sox9) e proliferação (Ki-67) demonstrou que os HFSCs foram ativados em resposta à inibição do ETC por fenformina, rotenona e antimicina A. As barras de escala para A e C indicam 50 micrômetros. As barras de escala para D indicam 25 micrômetros.

[006] As Figuras 2A e 2B mostram que a inibição tópica de ETC aumenta a produção de lactato. Figura 2A: Os camundongos foram tratados topicamente com o inibidor de ETC indicado por 48 horas. A epiderme total foi isolada, lisada e submetida ao teste de atividade da LDH. A atividade relativa de LDH é apresentada como a taxa de atividade ao longo de 30 min em dois animais diferentes. Figura 2B: Os camundongos foram tratados topicamente com inibidor de ETC por 48 horas (SUPERIOR) ou 10 dias (INFERIOR). A epiderme total foi isolada e os metabólitos foram extraídos e submetidos à metabolômica. O mapa de calor indica níveis relativos de metabólitos relacionados à glicólise e ao ciclo TCA.

[007] As Figuras 3A-3D mostram que o tratamento tópico com inibidor de ETC pode promover o ciclo capilar. Figura 3A: Os camundongos foram barbeados no dia 50 (Telogênio) e tratados topicamente com antimicina A ou Rotenona todos os dias durante 2-3 semanas. A imagem demonstra nova pigmentação em resposta ao tratamento com Rotenona ou Antimicina A, e a coloração H e confirma o avanço do ciclo capilar (INFERIOR). Figura 3B: Quantificação de alterações no ciclo capilar no tratamento e controle. A quantificação foi realizada com 13 animais machos tratados com veículo, 11 tratados com Rotenona e 9 tratados com Antimicina A. Figura 3C: Alterações na espessura da epiderme, derme e hipoderme foram avaliadas microscopicamente e quantificadas. Figura 3D: A imunolocalização foi realizada para detectar evidências de inflamação devido à aplicação tópica de inibidores de ETC. A pele tratada com veículo e inibidor de ETC foi imunocorada para EGFR de fósforo (receptor de quimiocina), CD11b (marcador de macrófagos) e IL6 (quimiocina). A pele tratada com veículo de um animal ferido com epiderme hiperplásica foi usada como controle positivo para marcadores de inflamação. As barras de escala indicam 50 micrômetros.

[008] As Figuras 4A e 4B. O tratamento com inibidores de ETC pode acelerar o ciclo capilar em camundongos idosos. Figura 4A: Os camundongos fêmeas foram barbeados aos 17 meses de idade e depois tratados com veículo ou o inibidor de ETC indicado a cada dois dias por até 30 dias. Imagens tiradas ao longo do tempo indicam que a inibição do ETC promove um recrescimento mais completo do cabelo após o barbear em camundongos idosos. A quantificação da emergência do fenótipo de dois pares de animais é apresentada à direita. Os dados mostrados são representativos de três experiências independentes com 10 camundongos cada. Figura 4B, os metabólitos foram isolados de HFSCs classificados da pele tratada com inibidores de ETC no final do experimento do ciclo capilar representado em A. O mapa de calor mostra níveis relativos dos metabólitos indicados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[009] Embora muitas vias de sinalização tenham sido implicadas no controle da ativação das células tronco do folículo piloso adulto (HFSCs) e do ciclo do cabelo, pouco se sabe sobre os mecanismos intrínsecos celulares ao controle das células tronco. A produção de lactato foi identificada como um regulador intrínseco das células-chave da atividade das células-tronco do folículo piloso, sugerindo que o metabolismo celular é importante na ativação das células-tronco. Métodos transgênicos têm sido utilizados para sugerir que o bloqueio transgênico da cadeia de transporte de elétrons (ETC) leva à degeneração do folículo piloso. No entanto, a presente divulgação fornece composição e métodos pelos quais a revogação farmacológica da atividade da ETC, em oposição à ablação completa da ETC, pode promover a ativação do ciclo capilar sem toxicidade celular significativa. Além disso, os dados metabólicos fornecidos neste documento sugerem que a inibição do ETC leva ao aumento da acessibilidade do piruvato para a enzima Ldh e, portanto, ao aumento da produção de lactato, o que pode promover a ativação do ciclo capilar. Finalmente, esse tipo de inibição da ETC pode até ser usado para acelerar o ciclo capilar em camundongos idosos. Esses resultados apontam para um método inesperado e seguro para promover a ativação de células-tronco do folículo piloso.

[0010] Nas últimas três décadas, foram identificadas várias vias de sinalização que atuam nos HFSCs para promover quiescência e ativação. Com relação aos mecanismos intrínsecos da regulação do HFSC, pouco se sabe sobre o metabolismo celular de tipos de células individuais na epiderme. Em geral, presume-se que as células somáticas usem principalmente a cadeia de transporte de elétrons

(ETC) para produzir energia a partir do piruvato que foi gerado pela absorção e processamento de glicose, enquanto se acredita que as células embrionárias e cancerígenas precoces também dependam da produção de lactato de piruvato. Os HFSCs equilibram a produção de energia através do ETC com a produção de lactato também. Os esforços anteriores para definir atividades metabólicas na epiderme focaram-se nas medidas das atividades enzimáticas em folículos inteiros. Além disso, vários estudos usaram modelos transgênicos visando toda a epiderme (incluindo o folículo) para a exclusão dos componentes da ETC. Esses estudos sugeriram que o bloqueio genético do ETC leva à degeneração do folículo. No entanto, não está claro se a inibição dos complexos de ETC - em oposição à ablação genética dos complexos de ETC - afetaria o metabolismo celular ou as decisões sobre o destino.

[0011] A presente divulgação mostra que a inibição da atividade da ETC causa a proliferação de HFSCs e promove o crescimento do cabelo. Conforme utilizado neste documento, o termo "inibidor de ETC" inclui qualquer agente que seja capaz de inibir os complexos ETC I, II, III ou IV, de preferência os complexos ETC I ou III. Os inibidores de cada um desses complexos são conhecidos na técnica. Os inibidores do complexo ETC I incluem metformina, fenformina, buformina, rotenona, epiberberina, piericidina A, amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, feniloína, clofibrato e fenofibrato. Os inibidores do complexo ETC II incluem malonato de sódio, tenoiltrifluoroacetona, ciclofosfamida e cetoconazol. Os inibidores do complexo ETC III incluem antimicina A, acetaminofeno, isoflurano e sevoflurano. Os inibidores do complexo ETC IV incluem cefaloridina, cefazolina e cefalotina. Certos inibidores de ETC são geralmente descritos na Patente US Nº 8.993.587, que é incorporada neste documento a título de referência como se completamente estabelecido neste documento.

[0012] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece composições farmacêuticas formuladas para administração tópica compreendendo inibidores da cadeia de transporte de elétrons (ETC). Conforme descrito neste documento, os inibidores de ETC causam proliferação de HFSCs e podem, assim, promover o crescimento do cabelo.

[0013] Em certas modalidades, o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é um inibidor do complexo I, II, III ou IV da cadeia de transporte de elétrons. Em certas modalidades, o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é metformina, fenformina, buformina, rotenona, epiberberina, piericidina A, amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, feniloína, clofibrato, fenofibrato, malonato sódico, tenoiltrifluoroacetona, ciclofosfamida, cetoconazol, antimicina A, acetaminofeno, isoflurano, sevoflurano, cefaloridina, cefazolina ou cefalotina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em certas modalidades, o inibidor de cadeia de transporte de elétrons é um inibidor do complexo de cadeia de transporte de elétrons I ou III. Em certas modalidades, o inibidor de cadeia de transporte de elétrons é metformina, fenformina, buformina, rotenona, epiberberina, piericidina A, amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, feniloína, clofibrato, fenofibrato, antimicina A, acetaminofeno, isoflurano ou sevoflurano. Em certas modalidades, o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é rotenona, fenformina ou antimicina A.

[0015] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece métodos para promover o crescimento do cabelo, compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um inibidor de ETC conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, a condição ou distúrbio é calvície ou alopecia. Composições Farmacêuticas

[0016] As composições e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar um indivíduo em necessidade destes. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, como um humano, ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, como um humano, a composição ou o composto é, preferencialmente, administrado como uma composição farmacêutica que compreende, por exemplo, um composto como divulgado neste documento e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas, como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tais como azeite, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em modalidades preferenciais, quando essas composições farmacêuticas são para administração humana, em particular para vias de administração invasivas (isto é, vias como injeção ou implantação, que contorna o transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é isenta de pirogênio, ou substancialmente isenta de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou direcionar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de unidade de dosagem tais como comprimido, cápsula (incluindo cápsulas por aspersão e cápsula de gelatina), grânulo, liofilizado para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode estar presente também em um sistema de distribuição transdérmica, por exemplo, um adesivo na pele. A composição também pode estar presente em uma solução adequada para administração tópica, como loção, creme ou pomada.

[0017] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou aumentar a absorção de um composto, tal como os compostos divulgados neste documento. Esses agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação ou composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de fármacos autoemulsificantes ou um sistema de distribuição de fármacos automicroemulsificantes. A composição (preparação) farmacêutica pode ser também um lipossoma ou outra matriz de polímero, que pode ter incorporado nela, por exemplo, um composto da invenção. Os lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios são carreadores fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de serem feitos e administrados.

[0018] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas de administração que estão, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma razão risco/benefício razoável.

[0019] A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" conforme usada neste documento, se refere um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um preenchimento,

diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como glicose, lactose e sacarose; (2) amidos, tais como o amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como o propileno glicol; (11) polióis, tais como a glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como o oleato de etil e laurato de etil; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.

[0020] Uma composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um sujeito por qualquer uma de várias vias de administração, incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, banhos como em soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), bólus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); absorção pela mucosa oral (por exemplo, sublingual); por via subcutânea; transdermicamente (por exemplo, como um adesivo aplicado na pele); e topicamente (por exemplo, como creme, pomada ou spray aplicado na pele). O composto pode ser formulado também para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Os detalhes das vias de administração apropriadas e composições adequadas para elas podem ser encontrados, por exemplo, em Pat. US Nº 6.110.973,

5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas nas mesmas.

[0021] As formulações podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêutica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material do carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo específico de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade irá variar de cerca de um por cento a cerca de noventa e nove cento de ingrediente ativo, preferencialmente de cerca de cinco por cento a cerca de setenta por cento, mais preferencialmente de cerca de dez por cento a cerca de trinta por cento.

[0022] Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de associar um composto ativo, tal como um composto divulgado neste documento, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando, de forma uniforme e íntima, um composto divulgado neste documento aos carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto.

[0023] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), cachets, pílulas, comprimidos, tabletes (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), liofilizado, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e semelhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto conforme divulgado neste documento como ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administrados como bólus, eletuário ou pasta.

[0024] Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas de aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinante, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores da solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônia quaternária; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes complexantes, tais como ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedoras em cápsulas preenchidas de gelatina moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[0025] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente surfactante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um líquido inerte diluente.

[0026] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcadas ou preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou nanopartículas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. O ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

[0027] As formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões, liofilizados para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e seus derivados, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos.

[0028] Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.

[0029] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas destes.

[0030] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.

[0031] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes como animal e gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas suas.

[0032] Pós e pulverizadores podem conter, adicionalmente a um composto ativo, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluorhidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.

[0033] Adesivos transdérmicos tem a vantagem adicional de fornecer distribuição controlada de um composto conforme divulgado neste documento para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[0034] As expressões "administração parentérica" e "administrados por via parenteral", como utilizado neste documento,

referem-se a modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, injeção intraespinal, injeção epidural e intraesternal e infusão. As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem incluir um ou mais compostos ativos em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes espessantes ou de suspensão.

[0035] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

[0036] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e afins. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasem a absorção, tais como o monoestearato de alumínio e gelatina.

[0037] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso.

[0038] As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da proporção de fármaco para o polímero e a natureza do polímero utilizado, a taxa de liberação de fármacos pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

[0039] Para utilização nos métodos da presente invenção, os compostos ativos podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0040] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo recentemente para a distribuição controlada de fármacos, incluindo agentes biofarmacêuticos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não degradáveis, pode ser utilizada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto a um sítio alvo em especial.

[0041] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.

[0042] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto em particular ou combinação de compostos empregada, ou o éster, ou sal, ou amido do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto ou compostos específicos sendo usado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto ou compostos específicos empregados, a idade, o gênero, o peso, a condição, a saúde geral e histórico médico anterior do paciente a ser tratado e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

[0043] Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, um médico ou veterinário poderia começar com doses da composição farmacêutica ou composto em níveis mais baixos do que o requerido para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se a concentração de um composto que é suficiente para provocar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, gênero, idade e histórico médico do sujeito. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão limitados a, gravidade da condição do paciente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, outro tipo de agente terapêutico a ser administrado com o composto divulgado neste documento. Uma dose total maior pode ser distribuída por múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e dosagem são conhecidos pelos versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13ª ed., 1814-1882, incorporado neste documento a título de referência).

[0044] Em geral, uma dose diária adequada de um composto utilizado nas composições e métodos da invenção será a quantidade do composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.

[0045] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente a intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez por dia.

[0046] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos, ovinos, gatos e cachorros; e aves e animais de estimação em geral.

[0047] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos ou conjuntamente administrados com outro tipo de agente terapêutico.

[0048] A presente divulgação inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes aqui divulgados neste documento nas composições e métodos da presente invenção. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônia. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N- metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4- (2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina, e sais de zinco. Em certas modalidades, os sais contemplados na invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais metálicos. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido de ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido 1-ascórbico, ácido 1-aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzoico, (+)-ácido canfórico, ácido (+)- canforo-10-sulfônico, ácido caproico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galacturônico, ácido gentísico, ácido d- glucoheptônico, ácido d-glucônico, ácido d-glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido l-málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido 1- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido 1-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido undecilênico.

[0049] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como diversos solvatos, tais como água, metanol, etanol, dimetilformamida e similares. Misturas desses solvatos também podem ser preparadas. A fonte desse solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou casual a esse solvente.

[0050] Os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[0051] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.

Definições

[0052] A menos que definido de outra forma neste documento, todos os termos técnicos e científicos usados neste pedido terão os significados como comumente entendidos por aqueles ordinariamente versados na técnica. Geralmente, a nomenclatura usada em conexão com e as técnicas de química, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética e química de proteínas e ácidos nucleicos, descritas neste documento, são aqueles bem conhecidos e comumente usados na técnica.

[0053] Os métodos e técnicas da presente divulgação são geralmente realizados, a menos que indicado de outra forma, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo deste relatório descritivo. Ver, por exemplo, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, Nova York, NY (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4ª ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7ª ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); e Gilbert et al., "Developmental Biology, 6ª ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).

[0054] Os termos químicos usados neste documento, a menos que definidos de outra forma neste documento, são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado pelo "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw- Hill, San Francisco, CA (1985).

[0055] Todas as anteriores, e quaisquer outras publicações, patentes e pedidos de patentes publicados referidos neste pedido são especificamente incorporados a título de referência neste documento.

Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições específicas, prevalecerá.

[0056] O termo "agente" é usado neste documento para denotar um composto químico (como um composto orgânico ou inorgânico, uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes do mesmo, bem como humanizado, anticorpos quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou uma porção dos mesmos, por exemplo, um peptídeo, um lipídio, um carboidrato) ou um extrato feito de materiais biológicos, como bactérias, plantas, fungos ou células ou tecidos de animais (particularmente mamíferos). Os agentes incluem, por exemplo, agentes cuja estrutura é conhecida e aqueles cuja estrutura não é conhecida.

[0057] Um "paciente", "sujeito" ou "indivíduo" são usados de forma intercambiável e se referem a um animal humano ou não humano. Esses termos incluem mamíferos, como seres humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, suínos etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[0058] "Tratar" uma condição ou paciente refere-se a medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Conforme usado neste documento, e como bem entendido na técnica, "tratamento" é uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, melhora ou alívio dos sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estado da doença estabilizado (isto é, não piora), prevenir que a doença se espalhe, retardamento ou diminuição da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença e remissão (tanto parcial quanto total), quer sejam detectáveis ou indetectáveis. "Tratamento" pode significar também prolongar a sobrevida em relação à sobrevida esperada se não receberem tratamento.

[0059] O termo "prevenção" é reconhecido na técnica e, quando usado em relação a uma condição, como uma recorrência local (por exemplo, dor), uma doença como câncer, um complexo de síndrome como insuficiência cardíaca ou qualquer outra condição médica, é bem compreendido na técnica e inclui a administração de uma composição que reduz a frequência ou atrasa o aparecimento de sintomas de uma condição médica em um sujeito em relação a um sujeito que não recebe a composição. Assim, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, a redução do número de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população de pacientes que recebem tratamento profilático em relação a uma população de controle não tratada e/ou atraso no aparecimento de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população tratada versus uma polução controle não tratada, por exemplo, por uma quantidade estatisticamente e/ou clinicamente significativa.

[0060] A "administração" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente a um sujeito pode ser realizada usando um de uma variedade de métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado por via intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, ocular, sublingual, oral (por ingestão), intranasal (por inalação), intraespinhal, intracerebral e transdérmica (por absorção, por exemplo, através de um ducto cutâneo). Um composto ou agente também pode ser adequadamente introduzido por dispositivos poliméricos recarregáveis ou biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, adesivos e bombas ou formulações, que fornecem a liberação prolongada, lenta ou controlada do composto ou agente. A administração pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de tempos e/ou sobre um ou mais períodos prolongados.

[0061] Os métodos adequados para administrar uma substância, um composto ou um agente a um sujeito também dependerão, por exemplo, da idade e/ou condição física do sujeito e das propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas modalidades, um composto ou um agente é administrado por via oral, por exemplo, a um sujeito por ingestão. Em algumas modalidades, o composto ou agente administrado por via oral está em uma formulação de liberação prolongada ou de liberação lenta, ou administrado usando um dispositivo para essa liberação lenta ou prolongada.

[0062] Conforme usada neste documento, a expressão frase "administração conjunta" se refere a qualquer forma de administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes de modo a que o segundo composto seja administrado enquanto o agente terapêutico administrado anteriormente ainda estiver em efeito no corpo (por exemplo, os dois agentes estão simultaneamente em efeito no paciente, o que pode incluir efeitos sinérgicos dos dois agentes). Por exemplo, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas, em simultâneo ou sequencialmente. Assim, um indivíduo que recebe esse tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de diferentes agentes terapêuticos.

[0063] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "dose terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou agente que, quando administrado a um sujeito, terá o efeito terapêutico pretendido. O efeito terapêutico total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade efetiva precisa necessária para um sujeito dependerá, por exemplo, do tamanho, saúde e idade do sujeito e da natureza e extensão da condição sendo tratada, como câncer ou MDS. O trabalhador versado na técnica pode determinar prontamente a quantidade efetiva para uma determinada situação por experimentação de rotina.

EXEMPLOS

[0064] A invenção agora, sendo descrita de forma geral, será mais facilmente compreendida pela referência aos exemplos seguintes, que estão incluídos apenas para fins de ilustração de determinados aspectos e modalidades da presente invenção e não são destinados a limitar a invenção. Exemplo 1: Efeito da atividade do ETC na ativação do HFSC

[0065] Para determinar se a manipulação da atividade do ETC poderia afetar a ativação do HFSC, vários inibidores dos componentes do ETC foram aplicados topicamente aos camundongos durante uma fase de repouso do ciclo capilar. A formulação tópica foi preparada suspendendo o ingrediente ativo em Gel PLO Ultramax (organogel de lecitina). No dia pós-natal 50, o folículo piloso está em telogênio, uma fase de repouso em que as células-tronco do folículo ficam inativas até o início do próximo ciclo capilar no dia 70-80. Rotenona, fenformina e antimicina A são inibidores estabelecidos do complexo I e do complexo III, respectivamente. Os animais foram barbeados no dia pós-natal 47 e tratados com os compostos ou veículo indicados na área raspada a cada 48 horas durante o período indicado. Após 3-4 tratamentos (8 a 12 dias), os animais tratados com inibidores de ETC começaram a mostrar sinais de ativação do ciclo capilar macroscopicamente,

julgados pela pigmentação da pele em ratos pretos, enquanto os ratos tratados com veículo não mostraram pigmentação significativa por pelo menos 20 dias (Figuras 1A e 3A). A epiderme da pele murina torna-se pigmentada com a indução do ciclo capilar, o que é indicativo da geração de melanócitos que injetam pigmento (melanina) nos queratinócitos que formam a haste capilar, assim como na epiderme interfolicular. Portanto, a indução de pigmentação observada após 8- 12 dias em camundongos tratados com inibidor de ETC foi mais provavelmente indicativa de ativação do ciclo capilar induzida por este tratamento. Exemplo 2: Patologia de tecidos inibidos por ETC

[0066] Para demonstrar que a pigmentação induzida pela inibição da ETC foi de fato devido a alterações na ativação das células-tronco do folículo piloso, o tecido foi colhido e sujeito a patologia. A análise histológica mostrou que os folículos da pele dorsal tratados com inibidores de ETC promoveram uma transição normal de telogênio para anágeno (Figuras 1B e 3B). Essas descobertas também contrastam fortemente com estudos anteriores, mostrando que a revogação transgênica do ETC levou à degeneração do folículo piloso. Exemplo 3: Medições de espessura da pele

[0067] Para determinar se a indução do ciclo capilar provocada pela inibição do ETC era típica, a espessura de cada camada de pele foi medida em diferentes estágios do tratamento. Conforme mostrado na Figura 1C, todos os inibidores de ETC aumentaram a espessura da epiderme, derme e particularmente da hipoderme, sugerindo uma forte expansão dos adipócitos. A análise da pele inibida pelo ETC mostrou um forte aumento no Ki67 nos HFSCs uma semana após o tratamento, evidência de ativação do HFSC em resposta à inibição do ETC (Figuras 1D e 3D). Para determinar se a aplicação dos inibidores da ETC promoveu inflamação, o que poderia obscurecer a interpretação dos dados do ciclo capilar, vários marcadores da resposta à quimiocina e a presença de células imunes inflamatórias foram avaliados após o tratamento. Não houve evidência de inflamação significativa por essas medidas em resposta à inibição do ETC (Figura 3D). Exemplo 4: Medições Metabólicas

[0068] Para determinar o efeito no metabolismo celular da inibição do ETC pela Rotenona, Fenformina e Antimicina A, foram realizadas duas medidas de vias metabólicas. Primeiro, a atividade de LDH foi quantificada em células isoladas da epiderme tratadas com inibidores de ETC por 48 horas (Figura 2A). Em seguida, a metabolômica foi empregada em HFSCs classificados com e sem tratamento por 48 horas ou 10 dias. Estas análises indicaram um aumento nos níveis de lactato, bem como vários outros intermediários glicolíticos em resposta à inibição do ETC por Rotenona, Fenformina e Antimicina A (Figura 2B). Exemplo 5: Efeito da inibição da ETC em camundongos idosos

[0069] À medida que os camundongos envelhecem, sabe-se que o ciclo capilar se prolonga de tal forma que, durante o barbear, apenas porções da pele dorsal mostram crescimento de pelos dentro de 1-2 meses. Vários lotes de camundongos idosos (pelo menos 17 meses) foram tratados por 30 dias com inibidores de ETC para determinar se essa manipulação metabólica poderia estimular o ciclo capilar, mesmo em folículos dormentes. A aplicação tópica de Fenformina, Rotenona ou Antimicina A levou a um recrescimento mais completo do cabelo em toda a pele dorsal em um período de tempo semelhante ao dos camundongos mais jovens (Figura 4A). Como em animais mais jovens, o tratamento com esses inibidores de ETC levou a um aumento nos níveis de agrupamento de lactato, conforme medido pela metabolômica (Figura 4B).

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[0070] Todas as publicações e patentes mencionadas neste documento são incorporadas por referência na sua totalidade, como se cada publicação individual, ou patente fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições contidas neste documento, prevalecerá.

EQUIVALENTES

[0071] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção tornar-se-ão aparentes àqueles versados na técnica mediante revisão deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo total da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de cadeia de transporte de elétrons e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é formulada para administração tópica.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é um inibidor do complexo I, II, III ou IV da cadeia de transporte de elétrons.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é metformina, fenformina, buformina, rotenona, epiberberina, piericidina A, amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, feniloína, clofibrato, fenofibrato, malonato sódico, tenoiltrifluoroacetona, ciclofosfamida, cetoconazol, antimicina A, acetaminofeno, isoflurano, sevoflurano, cefaloridina, cefazolina ou cefalotina; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é um inibidor do complexo I ou III da cadeia de transporte de elétrons.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o inibidor de cadeia de transporte de elétrons é metformina, fenformina, buformina, rotenona, epiberberina, piericidina A, amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, feniloína, clofibrato, fenofibrato, antimicina A, acetaminofeno, isoflurano ou sevoflurano.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor da cadeia de transporte de elétrons é rotenona, fenformina ou antimicina A.

7. Método para promover o crescimento do cabelo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

8. Método de tratamento de uma condição ou distúrbio que afeta o crescimento do cabelo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é calvície ou alopecia.