PT100850B - Composicoes farmaceuticas contendo uma mistura sinergica de um agente uricosurico, em especial,de probenecid, com um agente antagonista de aminoacidos excitantes, em especial,um derivado de quinoxalina substituido e sua utilizacao no tratamento de doencas neurodegenerativas - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a uma composição farmac^utica s ao processo para a co-administração de um agente uricosúrico e semelhante, tal como probenecid ou sunfinpirasona e um antagonista de aminoácidos excitantes (EAA), que inclui, por exemplo, um antagonista de AMPA, um antagonista de glicina insensível a estricnina ou um antagonista de NMDA competitivo. A presente invenção tem como resultado um significativo aumento de duração s do valor do efeito desses antagonistas de EAA.

Foram descritos numerosos antagonistas de aminoácidos excitantes que inibem potentemente a activação tanto de N-meti1-D-aspartato (NMDA) como de AmPA e de canais de iões associados ao receptor do ácido caínica in vitro. No entanto, a actividade in vivo de uma gama de modelos farmacclógicos veri-Ficou-se ser significativamente muitas veses menor do que o esperado a partir do conhecimento do perfil de ligação do receptor in vitro. Pensa-se que esta diminuição d® actividade iii vivo resultai do acesso limitado destes compostos ao cérebro em resultado da incapacidade de passarem passivamente através da barreira da sangue cerebral (BBB). A fraca permeabilidade da barreira de sangue cerebral observou-se muitas vezes ou in-Fu— riu-se no caso de compostos polares ou hidrofílicos (veja-se por exemplo, R. P. Compton e col . em Neurosciencs Letters, 84 ; 339 - 344 (1988) e A. 8. Champman e col. em Neurose!ene®

Letters 37 g 75 - 80 (1983). No entanto, além da incapacidade para atravessar a barreira do sangue cerebral, a incapacidade para estabelecer uma concentração suficiente d® agente farmacológico no cérebro também tem como resultado a existência d® sistemas de transporte unidireccionais que se sabe existirem na parisde do 1 úmsn das células sndotel iais que compreende® a barreira do sangue do cérebro (veja-se R. Spector, em Pharmaco1ogy 40 § 1-7 (1990)= A função endógena sugerida destes si&tsfíífeã de transporte consiste em remover moléculas biologicamente indesejáveis e subprodutos metabólicos do fluído cérebro™ espinal que rodeia o cérebro. No entanto, no caso de um agents farmacológico desejável, estes sistemas de transporte pude® pelo contrário a.ctuar de maneira a limitar inapropriadasienite·· o acesso desses compostos so cérebro. 0 resultctdo desta situação A que, para se atingir as concentrações suficientes no cérebro d . s agentes farmacológicos necessários ao efeito farmatolópretendido, é necessário que esses compostos sejam administrados em doses mais elevadas e com intervalos mais frequentes. Este ausento de penetração no cérebro é muitas vezss conseguido elevando as concentrações de fármaco no soro até ao ponto em que são evidentes efeitos secundários periféricos ou toxicidade dos órgãos significativos. Compostos que actuem de

Ξ maneira a inibir o -Funcionamento desses sistemas de transporte unidireccional endotelial para o cérebro previsivelmente reduzem a quantidade de agente farmacológico necessário para provocar um efeito farmacológico além de prolongar a sus duração de acção. Essa redução de dosagem necessária minimiza evidentement® a ocorrência de efeitos secundários periféricos e limita a toxicidade de órgãos específiçasConhece-se muito sobre estes efeitos^ como, por exempla, sabre a excreção renal de Fármacos uricosúricos (veja-S‘.j Gutman, Uricosuric Drugs, Wi th Special Reter erice to Probenecid and Sulfinpyrazane, Advances in Pharmacoloqy 4 § 91 - 142 (1966) a, particularmente, de probenecial (veja-se Bayer, “Factors Basic to the Deveiopment of Useful Uníiibitors of Renal Transport Mschanisms, Arch. int° Pharmacodyn. '(CVII (1) s 97 - 117 (1954)§ Weiner s col., On the Mechanism of Aútion of Pr obeneci d on Renal Tubular Secretion, Buli. Juhns Hopkins Hospital 156 s 333 - 346 (1960)p Hedaya e co!·, Prohs— necid Inhibits the Metabolic and Renal Clearances of Zidorudin® (AZT) in Human Volunteers % Pharmaç.., Res,. 7 (4) s 411 - 41/ (1990) s “PrGbenecid”, Goodman e Gilman, 8â. Edição, páginas 745 - 746).

De facto, geralmente, Cunningham e col. em Clinicai Pharmacokinetics of Prabenecid”, Clinicai Pharmaço ki natics 6 s 135 - 151 (1981) afirasaras que a maior parta das interacçfres fármaco-fármaco que envolve® probenecid são devidas a um efeito sobre o bloqueio dos rins do transporte de fármacos acídicos.

Já em 1950 se reconheceu outro efeito de probenecid sobre o ácido para—amino-salicálico e penicilina (veja-se Boger & col., “The Influence of a New Benzoic Acid Derivativa of the· Metabolism of Paraami nosal i cyl i c Acid (PAS) and Penicil1in”, que foi apresentada à 31ã Secção Anual do American College of Phusicians, Boston, Abril de 1950). Outras indicaçbes sobre os efeitos do probenecid encontrara-se nas seg u i n t es r ef er ®’n c 1 as s

Gibaldi e col., Apparent Effect of Probenecid on the Distrlku·tion of Penicillins in Man”, Clinicai Pharmacoloqy and Thera-

peutics 9 (3) § 345 - 349 Dewharst, K_M Ths Uss of Probenecid for Increasing Penicillin Concentrations in Cerebro-Spinal Flui d”, Ac t & Meu.r o 3.. Sc an d i π a v „ 45 s 253 - 256 (1969); FL

Sjostrom, Steady-State Leveis of Probenecid and Their Relation to Acid Monamine Metabolites in Human Cerebrospinal Fluiu', Psvchopharamcoloqia (Berl.) 25? 96 - 100 (1972). Spector R. s A. V. Lcrenso, The Effsct of Salicylate and Probenecid on th® Cerebrospinal Flui d transport on Penicillin, Aminosalicylic Acid and 1 n d i d, The Journal of Pharmacoloqy and Experimental Therapeuti cs 1988 (1) s 55 - 65 (1974)§ Roos ® col., Quantita™ tion of CSF Concentrations and Biological Activity of Probenecid Metabolitss, Eur. J. Clin. Pharmaco1. 17 g 223 - 226 (1980)§ F. W. van der Poel e col., Evidence for a Probenecid.....

Sensitive Transport Sysiem of Acid Monoamine Meiaboliies from the Spinal Suharachnoid Space, Psychopharmaccjloqy 52 ? 35 - 40 (1977)Bode ⁷? col. , Aciive transport of Methotrexate from Cerebrospinal Flui d in Human s¹¹, Câncer Res. 40 g 2184 - 2187 (Julho de 1980); Μ. A. Hedaya e R» J. Savíchuk, Effect of Probenecid on the Renal and Nonrenal Clearances of Zidovudine and its Distribution into Cerebrospinal Fluid in the Rabbit, la..............QiarfflaLgitical__Scisncgs 78 (9) g 716 - 722 (Setembro de

1989) § R. J. Sawehuk e Μ. A. hedaya, Modelirig the Enh&nced Uptake of sidovudin® (ΑΣΤ) into Cerebrospinal Fluid. I. Effect of Probenecid, Pharmaceutical Research 7 (4) g 332 - 338 (1990).

Estudos relativamente à farmacocinética ds antagonistas de aminoâcidos excitantes não proporcionam qualquer base que conduza qualquer perito no assunto a prever as diferenças da presente invenção. Veja-se Champman e col., Uptake of a Novel Anticonvulsant Compound, 2-Amino-7-Phusphono- (4,5-⁵ H) Heptanoic Acid, into Mouse Brain, Neuroscience Letters 37 g 75 - 80 (1983) e Compton e col., Determination of the Pharmacokinetics of 2-Amino-7-Fhosphonoheptanoato in Rat Plasma and Ce-rebruspinal Fluid, Neuroscience Letters 84 s 339 - 344 (1983).

Especificamente, I. McDonald de MerrelDow apresentou uma comunicação no Excitatori Amino Acid Sympo4 sium reunido no American Chemical Society Spring National Meeting em Atlanta, Seorgia, em 15 de Abril de 1991, em que afirmava que os estudos metabólicos preliminares mostram uma maior duração da protecção contra perturbações provocadas par ácido quinolínico em ratos quando previamente tratados com probenecid, seguido da administração de um composto de ácido 4-C(carboximeti11-iminc3-5,7-dicloro—1,4—di-hidrο-2-quinolinocarboxílico (MDL 100 746)= Este facto foi demonstrado pelos seguintes dados=

Estudas Metabólicas Freiiminares $cido_____4-Γ (carboxi -metil) -i mi no 3-5,7-dicl oro-1 ?, 4-di-hidro-2quinolino-carboxílico (MDL 100 748)

Efeito de MDL 100 748 (65 mg/kg? IV) sobre o modelo de perturbação provocada pelo ácido quinolínico em ratos

Momento de Administração de

MDL 100 748 antes de QA minutos minutas

Protecção

9/10

0/10

Ratos previamente tratadas (trinta minutos) com probenecid (200 mg/kg) (IP), 30 minutas antes de recebereis 65 mg/kg (IV) de MDL 100 746=

Momento de Administração de

MDL 100 748 antes de ΏΑ minutos minutos

Protecção

9/10

7/10

No entanta, a protecção prolongada proporeionada pelo probenecid descrita na comunicação foi atribuída ao metabolismo reduzida resultante da inibição dos mecanismos de transporte renais» Esta conclusão difere da τ

conclusão da presente invenção agora descoberta para proporcio

A presente invenção difere da comunica ção oral porque se baseia na prevenção do transporte unilateral de antagonistas de NMDA de ácido EAA do cérebro para o sangue por co-administração de probenecid e compostos ralacionados.

Por outras palavras, o processo invenção prolonga o efeito destes no fluxo dos antagonistas do sítio não na

A co-administração de acorda com presente invenção é peri to no assunto corrente dos conhecimentos acima mencionao efeito farmacocinético predominante do probenecid sobre competitivos no presente processo de co-administração se baseia antagonistas em relação barreira do sangue cerebral.

Geralmente, Kang e col»,

Drug Transport In Vivo Through

a.

A Role s 158

163 (1990), transportados por um si stema monocarboxí na

BBB o sistema de transporte não

Aspects of elementos de permeabilidade da barreira do sangue tribuição limitada pelo caudal. Foi agora descoberto que o presente da pelo caudal da administração sozinha do antagonista.

Evi dentemente, não existem quaiquer •7 processa de acordo com a presente invenção.

SUMfiRID DA INVENgftD

A presente invenção refere-se a um processo de tratamento de uma doença, vantajosamente afectada por um antagonista de EAA em seres humanos que sofrem dessa doença, compreendendo a co-administração de um agente uricosúrico, preferivelmente probenscid s (1) um antagonista de EAA. A quantidade de agente e a quantidade de antagonista é uma quantidade ópticamente eficaz de cada um deles quando administrados em conjunto para o tratamento da doença.

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença vantajosamente afectada por um antagonista de aminoácidos excitantes que compreende uma quantidade de probenecid eficaz para inibir o efluxo unidireccianal de uma quantidade do antagonista dos aminoácidos excitante a partir do cérebro efectiva para o tratamento da doença da quantidade de aminoácidos excitante conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se ainda a um processo para o tratamento de uma doença vantajosamente afectada por um antagonista de aminoácidos excitantes num ser humano que sofre dessa doença compreendendo a administração da composição farmacêutica acima mencionada sob uma forma de dosagem unitária.

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença vantajosamente afectada por um antagonista de aminoácidos excitantes que contém uma quantidade de probenecid efectiva para inibir o efluxo do cérebro do antagonista que consiste num antagonista de aminoácidos excitantes e a quantidade efectiva do antagonista para tratar a doença neurodsgenerativa juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se a uma composição e a um processo de tratamento de perturbações

neurodegerativas.

excitação provocada por neurotransmissores pode provocar a degeneração e a morte de· neurónios. Supõe-se que em excitantes CEAA), particularmente de glutamato e de aspartato met i1-D-asp ar t at o C NMD A) ácido alfa-amino-S-hidroxi-S-meti1 isoxasol-propiúnico CAMPA' pela perda de neurónios em perturba cerebral resultante? de um conjunto de condições tais como brais, hipoglicémia, paragem asfixia perinatal, anoxia tal provocada por afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral, assim como latirismo, doenças de Alzheiner e de

Este· compostos podem também ser. úteis no tratamento de esquizofrenia, epilepsia,

As terapias sugeridas para estas doenças neurodegener aí i vas incluem compostos que actuam especificamente como antagonistas de receptor de NMDA

CR

Schwarz e B» Meldrum,

The Lancet 140

C1P85)?; B« Meldrum em

Ph ar mac o 1 o g i c a 1 por

Neuron s 623 (1988)

As presente composição (9 mente uma perturbação eidos excitantes incluindo, por exemplo.

as caracterizadas como neur odegenerat i vas

Estas doenças ou perturbações incluem as que vulgarmente se designam por apople· xia, convulsões, dores de cabeça ou sensibilidade, mas mais particularmente resultam de isquémia cerebral £ respondem a antagonistas de aminoácidos excitantes incluem estado epiléptico^ ou trauma cerebral. As condições que também

esquizofrenia, epilepsia, dor, ansiedade, perturbações neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington ou controlo de sísbes» As doenças preferivelmente tratadas com um antagonista de aminoácidos excitantes são convulsões ou epilepsia ou apoplexia»

BREVE DESGRigSO DOS DESENHOS

Os desenhos consistem nas Figuras 1,2,3 e 4»

A Figura 1 representa o efeito da acção anticonvulsiva ao longo do tempo de 25 mg/kg de 2,3-di-hidroxi6-ni tro-7-sulfamoi1-benzo(F)-qui noxali na, NBQX, administrada por injecção intravenosa, identificada na presente memória descritiva como,|a dez ratos, e o efeito da acção anticonvulsiva ao longo do tempo de 25 mg/kg de NBQX também administrada por injecção intravenosa a ratos previamente tratados (trinta minutos antes da injecção de NBQX) por injecção intraperitonial d® 200 mg/kg de probenecid V «

A Figura 2 representa a prevenção de perturbações de extensão tónica a partir do electrochoque máximo em ratos por administração de NBQX com (·) e sem ( V ) tratamento combinado com probenecid, 200 mg/kg, intraperitonialmente. As curvas arredondadas são as que se adaptam melhor aos dados por análise de probites CJ»T» Litchfield e F = IaIíIcoxon in Journal of Pharmacology 96 ? 99 - 113, 1949)» Indicam-se os valores de DE_SO a partir da análise de probites, com intervalos de 95/ de confiança Centre parêntesis)»

A Figura 3 representa graficamente o efeito da acção anticonvulsiva ao longo do tempo de 3 mg/kg de áci do 4- (3-f osf ono-propi 1) -2-pi perazi no-carboxí 1 i co, CPP, administrado por injecção intravenosa a dez ratos, comofe o efeito da acção anticonvulsiva ao longo do tempo de 3 mg/kg de CPP, administrado por injecção intravenosa a ratos previamente tratados ( trinta minutos antes da injecção intraperitonial de CPP) com injecção intraperitonial de 200 mg/kg de probenecid c V)-

A Figura 4 representa a percentagem de protecção do cérebro por ácido 5,7-dicI oro-quinurénico (coinjectado) sobre a perturbação provocada por NMDA no cérebro de ratazanas sem tratamento prévio com' probenecid como uma dose nanomolar por#e com tratamento prévia i = p. com 200 mg/kg de probenecid, trinta minutas antes da injecção representada como

DESCRIÇhQ PORMENORIZADA

Q antagonista de aminoâcidos excitantes da composição e do processo de acorda com a presente invenção incluem cada um dos compostos das seguintes patentes ou pedidas de patente que se incorporam como refer’ã‘nci a na presente memória descritivas

I» Quinoxalino-dionas em?

EP 377 112-A? EP 374 534-A? EP 348 872-A§

EP 315 959-A5 EP 260 467-A5 US 4 889 855p e Patente US NS. 4 812 458.

II. Derivados de ácido quinoxalínico em;

pedidos de patentes US números 624 156, depositado em 7 de Dezembro de 1990§ e 631 139, depositado em 20 de Dezembro de 1990.

III

Derivados de indol referidos nas seguintes patentes e pedidos de patente copendentess números 670 860, depositado em 18 de

Março de 1991§ de

19915 e de

Derivados do ácido quinurénico em

EP 386 839-A

V.

Derivadas de pirrolidinona ems

US 4 925 867, í—j outros compostos ems

EP

387

867, EP 378 134 e US 4 904 681.

VII.

Derivados de isatina ems

VI

pedidos de patente US números 624 157, depositado em 7 de Dezembro de 1990, 624 409, depositado em 7 de Dezembro de 1990 e 670 061, depositado em 15 de Março de 1991? e também Ref» N2» NS12» antagonista de NMDA competitivo da composição e o processo de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos das seguintes patentes ou pedidos de patente, que se incorporam na presente memória descritiva como referências

GB 2104078-A? ΕΡ 420B06-A, EP 391850, Patente US N2. 4906621, Patente US Nfi» 4898854, EP 302826-A, Patente US N2» 4746653, EP 275820, Patente US N2. 4705781, Patente US NS» 4968678, Patente US N2. 4902687, Pedido de Patente US NÍL· 902695, EP 41BB63-A, Patente US ΝΞ. 4761405, Patente US NP.» 4657899, Parke-Davis? seguintes pedidos de patentes GB Ξ157685-Β, GB 2198134—E, GB 2201676-A, GB 2156818-B, Patente US N2» 4918064, EP 364996-A,

EP 342558»

Os efeitos de cada um dos antagonistas acima referidos (EAA, incluindo, por exemplo, um antagonista de AMPA, um antagonista de glicina sensível a estricnina ou um antagonista de MMDA competitivo) são central mente mediados pelo agente uricosúrico, preferivelmente probenecid, no processo de acordo com a presente invenção de tal modo que os efeitos de cada um dos compostos são alargados e a sua eficácia é aumentada por dose do antagonista, sem efeitos secundárias aumentados. Estes efeitos são. devidos a maiores quantidades dos antagonistas de acordo com a presente invenção no cérebro porque o probenecid inibe o transporte unidireccional a partir do cérebro. Evidentemente, esse facto difere da inibição da excreção renal como se referiu na discussão oral acima mencionada que essa inibição da excreção seria compreendida como aumentado os níveis no sangue dos antagonistas através do corpo» De acordo com este raciocínio, os efeitos secundários periféricos provocadas pela antagonista espera-se que aumentassem quando combinados com probenecid em vez do que acontece na presente invenção que proporciona uma menor dose de probenecid para obter uma maior eficácia, minimizando ao mesmo tempo os 'ϊ' administra-se uma combinação um antagonista de NMDA e quantidade eficaz para tratar

i nvenção,

EAA ou de efeitos periféricos secundários.

As combinações preferidas da invenção incluem NBQX e probenecid e CPP e probenecid

De acordo com a presente de ou um antagonista de preferivelmente probenecid numa uma doença neurodegenerativa.

A combinação compreende uma dose diária de um agente uricosúrico compreendida entre cerca de 4 g/dia e, preferivelmente, igual a cerca de 2 g/dia necid. Este pode ser administrado em quatro porções

Bilman, “Probenecid, col., Pharmacokinetics

Human Volunteers, J.

1982)? e A. Selen, Dose Dependent Pharmacokinetics of Probenecid Following Single and Repeated Doses, tede· de doutoramento para obtenção do grau de Doutor em Filosofia da Universidade de Wisconsin-Madison.

de 500	mg/dose	(veja-se Goodman	. e
Edição,	páginas	745 - 746? Selen
Probene	cid Foll	owing Oral Doses	of
Pharma.	Sei. 71	(11) (Novembro	de

Bâ of

Para os antagonistas de EAA de acordo com a presente invenção, a combinação também compreende uma quantidade de antagonista que á aproximadamente dez vezes menor do que a do antagonista sozinho para se obter uma actividade no tratamentos de doenças π eur o degenerativas. Por NBQX sozinho (definido mais adiante na presente varia entre 0,1 mg/kg e compreendida entre 0,5 a presente invenção a do que 0,1 mg/kg, com mg/kg/dia, de tal administrado duas comparável ex emp1 o, memória para descritiva), a gama de dosagem , com uma dose diária total mg/kg/dia e 5, dosagem varia entre ^! uma dose diária de mg/kg maneira que vezes por dia de acordo ende uma com mg/kg/dia, mas para

0,01 mg/kg e menos >

‘ 0,02 mg/kg/dia e apenas precisa de não quatro a cinco vezes

Para um antagonista ds NMDA competitivo presente invenção, a combinação também compreé aproximadamente duas do antagonista sozinho. Por exemplo, d® dosagem varia entre 0,03 e 0,30 total compreendida entre 0,10 e 1,0

NBQX quantidade de antagonista que vezes menor do que para CPP sozinho, mg/kg com uma dose no caso cl ÇjctrRõl d i ár i a

O, ser por di a»

mg/kg/dia, mas para a presente invenção a dosagem varia entre 0,015 mg/kg até mas não diária compreendida entre incluindo O₃15 mg/kg, com uma dose 0,05 e 0,5 mg/kg/dia_o composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem variedade de formas ds arg a de dosagem compreendem (ou um antagonista de def i ni u previ amente e ter uma qualquer de uma dosagem orais e parentéricas. As como componentes activos um antagonista EAA ou um antagonista de NMDA) como se um agente uricosúrico, preferivelmente probenecid, como se definiu anteriormente farmacêuticas, utilizam-se farmaceuticamente acei táveie

As grãnulos veicular

C3. âS C]L£E* tí?S, sólida incluem pós, s supositórios.

compri mi dos,

A substância preparações com a forma dispersáveis, cápsulas sólida pode ser podem também actuar agentes solubi1izantes, suspensão, agentes ligantes comprimidos? pode também ser pós, a substância veicular é um sólido uti 1 i constituída por u.ma ou. mais substâncomo diluentss, agentes apaladanagentes lubrificantes, agentes de ou agentes de desintegração de um material de encapsulagem. Nos namente dividido que é zado em mistura com os compostos activos finamente divididos. Nos comprimidos, os compostos acti os são misturados com a substância veicular rias em proporções apropriadas e compactados de maneira a terem a forma e o tamanha pretendidos. Preferivelmente, os pós e os comprimidos contêm entre 5 ou 10% até cerca de 70% de ingredientes activos. As substâncias veiculares sólidas apropriadas de magnésio, estearato de magnésio, talco, são carbonato açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, meti1-celulose, sal de; sódio de carboximeti 1-celul o se, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo preparação pretende-se que inclua a formulação dos activos com materiais de encapsulagem como agente proporeionando uma cápsula em que os componentes (com ou sem outras substancias veiculares) estão compostos vei cular, activos rodeados por a substância veicular, que está assim em associa

ção com ele. Semelhantemente, incluem-se também cápsulas» Os comprimidas, pós e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas apropriadas para administração por via oral.

As preparações com a forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões» Como exemplo, podem mencionar-se soluções em água ou água/proprilenoglicol para injecção par via parentérica» As preparações líquidas podem também se formuladas como uma solução em polieti1enoglicol aquoso» As soluções aquosas apropriadas para utilização por via oral podem preparar-se dissolvendo o componente activo em água e adicionando agentes corantes, agentes apaladantes, agentes estabi1izantes e agentes espessantes apropriados como se pretenda» As suspensões aquosas apropriadas para administração por via oral podem preparar-se- dispersando os componentes activos finamente divididos em água com um material viscoso, por exemplo, gomas naturais ou sistéticas, resinas, metilcelulose, sal de sódio de carboximeti1-celulose e outros agentes de suspensão bem conhecidos»

Preferivelmente, a preparação farmacêutica encontra-sa sob a forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação pode subdividir-se em doses unitárias que- contêm quantidades apropriadas de antagonista e de probenecid individualmente ou sob a forma de combinação, isto é, sob a forma de mistura. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo cada embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas» A dosagem unitária pode também ser uma cápsula ou um comprimido ou pode ser um certo número apropriado destas unidades de dosagem sob a forma de embalagem. Adicionalmente, a forma de unidade de dosagem pode ser uma forma divisível tendo o antagonista numa parte e o probenecid noutra parte, por exemplo, uma cápsula divisível, uma embalagem divisível ou uma ampola, frasco ou semelhante dividida em duas partes.

A quantidade de antagonista e de probenecid numa unidade de dosagem da. preparação pode variar ou ser ajustada desde cerca de 0,01 a 10 mg/kg, preferivelmente desde

0,03 a menos de 0,1 mg/kg de antagonista, em conjunto com cerca

de 500 a 2o000 mi li grames de agente uricosúrico, preferivelmente cerca de 500 mg de probenecid, de acordo com a aplicação particular e a potência dos ingredientes activos»

As composições farmacêuticas são preferivelmente constituídas de tal maneira que passam ser administradas parentericamente ou oralmente» As soluções dos compostos activos sob a forma de bases livres e de ácidos livres ou de sais farmaceuticamente aceitáveis podem preparar-se em água apropriada misturada com um agente tênsio-activo, tal como hidroxipropil-celulose» As dispersões podem também preparaf—se em glicerol, polietileno-glicóis líquidas e as suas misturas e sm óleos» Nas condições vulgares de armazenagem e utilização, estas preparações contêm um agente preservante para evitar o desenvolvimento de microganismos»

As formas farmacêuticas apropriadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas esterilizadas e pós esterilizados para as preparações extemporâneas de soluções ou dispersões injectáveis esterilizadas» Em todos os casos, a forma tem de ser esterilizada e tem de ser fluída na medida em que existe a possibilidade de ser aplicada por seringa» Deve ser estável sob as condições de fabricação e de armazenagem e deve ser preservada contra a acção contaminante de microgani. smos, tais cama bactérias e fungas» A substância veicular pode ser um dissolvente ou um meio de dispersão contenda, par exempla, etanol, água, poliol (por exempla, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), as suas misturas apropriadas e óleos vegetais» A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção da granulometria requerida no caso de dispersão e por utilização de agentes tensio-activos» A prevenção da acção dos microrganismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabsnes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal s semelhantes» Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injectáveis de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, mono15

X estearato de alumínio e gelatina é também possível.

As preparam-se i requerida no ingredientes esterilisacão na quantidade vários outros soluções injectáveis os compostos activos apropriado com os acima mencionadas, casa se requeira, seguida de por filtração. Geralmente, preparam-se as dispersões incorporando os vários ingredientes activos esterilizados num veículo esterilizado que contém o meio de dispersão básico requeridas dos acima mencionados. No para a preparação de soluções injectáveis esterilizadas, os métodos de preparação preferidos são a secagem em vácuo e a técnica de liofilização que origina um pó de ingredientes activos mais um ingrediente adicional pretendido a partir de uma sua solução previamente filtrada para esterilização.

descritiva, a expressão Substância aceitável inclui qualquer dispersão, revestimentos, antifúngicos, agentes isotónicos ção e semelhantes. A utilização substâncias

Tal como é utilizada na presente memória veicular farmaceuti camente e todos mei os de e agentes da absorfarmaceuticamente e agentes de atraso desses meios e agentes para activas é bem conhecida na técnica. Excepto na medida em que quaisquer meios ou agentes convencionais sejam incompatíveis com o ingrediente activo, a sua utilização nas composições terapêuticas não é contemplada. Também podem incorporar-se nas composições ingredientes activas suplementares.

é especialmente vantajoso furmular as composições parentéricas sob a forma de unidades para facilitar a administração forma de dosagem unitária tal memória descritiva refere-se a a a uniformidade de como é utilizada na unidades fisicamente de dosagem dosagem. A presente discretas como dosagens unitárias para os mamíferos a serem lá tratados, contendo cada unidade uma quantidade previamente determinada de materiais activos calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com a substância veicular farmacêutica requerida. As especificações para as novas formas de unidade de ·<

dosagem de acordo com a directamente dependentes materiais activos conseguido e (b> a

presente invenção são ditadas por efeito terapêutica particular a ser limitação, inerente na técnica de misturar doenças em pacientes vivas que têm uma condição de doença, em que a saúde corporal é prejudicada como se refere na presente memória descritiva pormenorizadamente.

Os ingredientes activos principais são formulados para a administração conveniente e efectiva em quantidades efectivas com uma substância veicular farmacêutica· mente aceitável apropriada sob a forma de unidade de dosagem como ss referiu anteriormente na presente memória descritiva

Uma forma de unidade de dosagem parentérica pode conter, por ex emp1 o , antagonista de

EAA, em quantidades compreendi das entre cerca de

0,5 e cerca d®

100 mg, sendo as quantidades mais preferidas entre cerca de 0,1 e 50 mg, em combinação com cerca de 500 mg de probenecid» As doses diárias parentéricas para a administra de 0,1 a 1 mg/kg

Os antagonistas acima descritos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis conhecidos corrente mente tais corno sais de metais alcalinos ou de outras bases correntes ou sais de adição de ácido, etc» As referências às substâncias básicas pretende-se portanto que incluam os sais vulgares conhecidos como sendo substancial mente equivalentes ao composto de que derivam e descritos nos pedidos de patente ou nas patentes acima referenciados»

Os Exemplos seguintes pretende-se que ilustrem os processos para a determinação de elementos críticos da invenção e são não limitativos» da

EXEMPLOS

Exemplo 1 em ratos mostram que o ácido 5,7-dicloro-1,4-di-hidro-4-oxo

NMDA, atravessa a barreira de sangue-cérebro, mas retorna ao sangue a maior velocidade devido ao efluxo unidireccional.

seguir à administração por via intravenosa de ácido 5,7-dicloro-1,4-di-hidro-4-oxo-2-qu.inolino-carboxí1ico (ácido ³H -5,7c.

ratos, observa—se uma muito pequena penetração e/ou retenção de material rádio-marcado no tecido do cérebro durante um período de quatro horas, é preciso determicarboxílico não atravessa a barreira do sangue do cérebro ou penetra, mas é rapidamente eliminado a partir do cérebro.

Realiza-se um estudo de seguimento posterior em que se i njecta directamente níveis de dose. Por administração de uma dose posterior ao fim de 60 minutos, 12% e 33,4% da radiactividade total permanece no tecido cerebral a partir da concentração inicial a seguir è administração de uma dose de 0,3 e mente. A proporção da área por baixo da curva ds radiactividade da cérebro

1,3 mg/kg para 0,3 mg/kg é i gual a 12, aproximadamente tr®s vezes menor do que o valor anteci pado por ensaio de cinética linear. Estes dados mostram lico é activamente transportado do cérebro para o sangue por um processo saturável. A co-administração de probenecid com ácido 5,7-d i c1 o r o-1,4-d i h i dr o-4“0x o-2-qui η o1i η o~carb o x í1i c o diminui a velocidade do processo do transporte activo e aumenta a quantidade

C5 quinolino-carboxílico no cérebro a seguir à administração intravenosa a ratos. Conclui

ES que existe a capacidade de o

probenecid para bloquear o transporte unilateral activo para •fora do cérebro.

Exemplo 2

23~Di-hi dr oxi-&-nitrQ-7--5LÍlf amei 1--benzo (F)-quinoxalina ou MBQX

Obtêm—se ratos da estirpe CF1 do sexo masculino adultos (peso corporal : 18 a 24 gramas) da firma Clarles Ri ver Laboraiories. Os ratos tem livre acesso á alimentação e a água antes da realização do ensaio. Realiza-se o electrochoque máximo de acordo com os métodos convencionais (R. L. Krall e col. Antiepileptic Drug Deveiopement s II. Anticonvulsant Drug Screening, Epi1epsia 19 s 40? - 428 (1978). Aplica-se corrente eléctrica (50 mA sinusoidal a 60 Hz), por meio de eléctrodos metálicos durante 0,2 segundos. Esta intensidade de corrente eléctrica é cinco vezes o valor necessário para produzir perturbações de extensão tónica em ratos não tratados. 0 tratamento prévio de ratos com fármacos anticonvulsivos conhecidos evita perturbações de extensão tónicas de maneira relacionada com a dose. (R. L= Krall e col., Antiepileptic Drug Deveiopement s II. Anticonvulsant Drug Screening, Epilepsia 19 s 409 - 428 (1.978). Prepara-se um fármaco para administração intravenosa por dissolução em meio aquoso contendo 0,9% de cloreto de sódio. 0 probenecid é finamente dividido com almofariz e pilão e suspenso em 0,2% d® carboximeti 1celulose em água s é administrada por injecção intraperitonial trinta minutos antes da administração dos fármacos anticonvulsivos. (Prebenecid (200 mg/kg), seguido de administração intravenosa de veículo contendo 0,09% de cloreto de sódio não provoca acções anticonvulsivas em nenhum qualquer de dez ratos).

Quer dizer, grupos de dez ratos cada são previamente tratados com probenecid (200 mg/kgj i. p.) ou veículo salino trinta minutos depois, a cada grupo é administrada uma dose de agente anticonvulsivo conhecida de um dos diversos fármacos anticonvulsivos. A avaliação do tempo de actividade anticonvulsiva é determinada por ensaio de electro1?

choque máximo

em grupos de ratos em vários instantes depois da administração do agente ant i convulsi vo.

expressos como extensão tónica do ratos que falharam em terem uma membros posteriores (percentagem de ratos protegidos).

A variação em função do tempo da acção anticonvulsiva com o antagonista de glutamato do tipo AMPA conhecido NBQX (2,3-di-h i dr ox i-6~ni tr ο-7-sulf amoi1-benz o(F) quinoxalina) é representada na Figura 1» Com apenas NBQX (25 mg/kg administrado intravenosamente), administrado depois do veículo salina, as acç&es anticonvulsivas significativas estão presentes até três minutos (180 segundos) depois da dosagem, mas só se observa uma insignificante acção anticonvulsiva quinze minutas (900 segundos) depois da dosagem. No entanto, com a co-administração de NBQX e probenecid (200 mg/kg), observam-se efeitos anticonvulsivos significativos quinze minutos (900 segundos), trinta minutos (1=800 segundos, uma hora (3.600 segundos) e duas horas (7.200 segundos) depois do doseamento, mas não quatro horas (14.400 segundos) depois do doseamento. Estes resultados indicam uma acentuada potenciação dos efeitos anticonvulsivos de NBQZ quando é administrado em combinação com α probenecid.

Outros efeitos de· comportamento sobre o CNS de NBQX são também acentuadamente aumentados por co-administraçãa com probenecid, como é evidenciada pela ptose, actividade locomotora profundamente diminuída, reflexo do endireitemente grandemente atrasado e sonolência a seguir à combinação de probenecid com 25 mg/kg de NBQX mas não com a administração de 25 mg/kg de NBQX e de cloreto de sódio.

Exemplo 3

Utilizando procedimentos idênticos aos descritos no Exemplo 2, mas com administração de diversas doses diferentes de NBQX, determinaram-se os valores de DEg₀ por análise de probites (J. T. Litchield e F= Nilcoxon em Journal of Pharmacology 96 s 99 - 113 (1949).), com tempos de ensaio

escolhidos a aproximadamente o tempo de máximo (trinta segundos para NBBX sozinho co—adrninistração de NBQX com probenecid resultados estão representados na Figura.

do

DE_S0 para NBBX sozinho igual a 13,1 nu nistrado com probenecid igual a 2,57 957» de confiança dos valores de figura entre parêntesis» Estes valor; mente (p < 0,05), demonstrando um potência de NBQX aproximadamente igual a cinco vezes a seguir a co-administração com probenecid» para NBQX co-admiOs intervalos com ₅₀ são representados diferem significativaaumento quantitativa da na

Exemplo 4

Cloridrato do ácido 4-(3-fosfono-proqi1)-2-piperazino-carboxí antagonista de glutamato competitivo CPP, as acções anticonvulsivas são

Num estudo análogo realizado com α do tipo de NMDA conhecida, também aumentadas por coadministração com probenecid, muito (Figura 3).

mg/kg de probenecid

A duração

CPP aumenta de ambora em menor proporção da acção anticonvulsiva significativa de cento e vinte minutos (2 horas) sem

A percentagem e quarenta minutos (4 horas) com de ratos protegidos das perturbações probeneci d.

máximas provocadas por electrochoques é também aumentada pela co-administração de probenecid em cada tempo ensaiado. No entanto, muita embora a extensão do efeito aumentado de probenecid seja menor com CPP do que com NBQX, o efeito é ainda quantitativamente maior para, os agentes co-administrados.

„7-01çlcro-quinurenato

A acção neuroprotectora de 5,7-dicloroquinurenato é avaliada utilizando um modela de ensaia com animais (ratazanas jovens).

Crias de ratazanas albinas com a idade ds sete dias de ambas os sexos são anestesiadas e administra-se-lhes N-metil-D-aspartato (NMDA) por injecção com uma agulha hipodérmica fina no corpo estriado posterior direito» Quatro dias depois, estuda-se o grau de danificação do cérebro provocada pela injecção de NMDA comparando os pesas húmidas das hemisféricos cerebrais injectados» 0 método é semelhante ao descrito por J» 14= McDonald e col» em Experimental Neuroloqy 106 s 28? 296 (1989), com a excepção de se utilizarem 15 nanomoles de NMDA em vez de 25 nanomoles do método de McDonald. Avalia-se a acçãc neuroprotectora do ácido 5,7-dicloro-quinurénico injectando-o directamente no corpo estriado do cérebro em combinação com NMDA» Como se representa na figura 4, a acção neuroprotectora do ácido 5,7-dicloro-quinorénico em três doses diferentes é significativamente aumentada pelo tratamento prévio das crias de ratazanas com 200 mg/kg de probenecid» A administração de probenecid sozinho não altera a extensão de danificação do cérebro em comparação com animais não tratados»

Estes resultados suportam a presente invenção mostrando que o tratamento prévio com probenecid evita o tratamento ds 5,7-dicloro-quinurenato para fora do cérebro e aumenta assim a sua arção neuroprotectora»

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã» Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença neurodegenerativa afectada por tratamento com um aminaácido excitante, caracterizada por compreender uma quantidade de um agente uricosúrico eficaz para inibir o efluxo unidireccional do cérebro de uma quantidade de efluxo inibida de um antagonista de amino-ácido excitante eficaz para tratar a doença e um veículo farmacêutico»

   Composição farmacêutica reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o rico ser probenecid»

   Composição farmacêutica reivindicação 2, caracterizada pelo facto de probenecid ser igual a cerca de 500 miligramas» de acorda com a a quantidade de

   Composição farmacêutica reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o um antagonista cie aminoâcidos excitantes» de acordo com a ga

   Composição farmacêutica reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o antagonista ser um antagonista competitivo de N-meti1-D-aspartato (NMDA).

   rei vindicação 3, um antagonista propiónico (AMFA)

   Composição farmacêutica de acordo com a caracterizada pelo facto de o antagonista ser de ácido -amino-3-hidroxi-5-meti1-isoxazolComposição farmacêutica de acorda com a caracterizada pelo facto de o antagonista ser

   Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o antagonista ser 2,3-di-hi dro-6-ni tro-7-sulfamoi1-benzo(F)qui noxali na.

   -- «?a„ Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o antagonista ser ácido 4-(3-fosfonopropi1)-2~piperazinocarboxί1ico <CPF') .

   - lOâ.

   Composição farmacêutica reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o ácido 5,7-dicloroquinurénico.

   de acordo com a antagonista ser

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente americano

   1991, sob o NO. 756,401.

   apresentado em 9 de Setembro de

   Lisboa, S de Setembro de 1992.

   AGEHTE OEICIàL DA OOESESDAD® ffiDtJSTBIAI

   Tempo (segundos) % de protecção =*

   R o

   Variacao em funcao do tempo da accao anticónvulsiva dé NBQX com e sem pre'-tratamento> com probenecid em ratos iv

   Percentagem protegida dose (mg/kg IV)

   Protecçab contra o electrochoque máximo em ratos produzida por NBQX com e som probenecid