KR20190126283A - 포스포디에스테라아제 저해제 및 미생물 치료 방법 - Google Patents

포스포디에스테라아제 저해제 및 미생물 치료 방법 Download PDF

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KR20190126283A
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KR1020197017508A
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윌리엄 마이클 갈라틴
그레고리 엔 디치
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마브파마, 인크.
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Abstract

본원에서 개시된 것은 생체 내에서 I형 IFN의 생산을 증대 및 증진 처리 하기위한 방법 및 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 또한 cGAS-STING 반응을 활성화 및 증진시키는 방법 및 미생물 감염의 치료를 위한 포스포디에스테라아제의 저해제의 용도를 포함한다.

Description

포스포디에스테라아제 저해제 및 미생물 치료 방법
상호 참조
본 특허 출원은 2016년 12월 22일자 출원된 미국 가 특허 출원 제62/438,344호의 이익을 주장하며, 이는 본원에 그 전체가 참고로 통합된다.
본 발명의 배경
질환을 유발할 수 있는 미생물을 병원체라고 지칭한다. 병원성 미생물은 세균, 바이러스, 진균, 원생 동물 및 기생충을 포함한다. 일부 경우, 광역 스펙트럼의 플루오로퀴놀론 및 옥사졸리디논과 같은 항미생물제가 숙주 내에서의 미생물 번식을 저해하여 감염에 대항한다. 기타 예에서, 항미생물제는 병원성 감염에 대한 숙주의 면역 반응을 증진 또는 강화시킨다.
개시의 요약
특정 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 생체 내에서 I형 IFN의 생산을 증대 및/또는 증진시키는 방법이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, 포스포디에스테라아제의 저해제)를 투여함에 의한 병원성 감염의 치료 방법을 포함한다. 기타 실시양태에서, 또한 본원에서 기재된 것은 STING 활성화 기질의 분해를 방지하는 선택적 저해제의 설계 및 생성, 및 선택적 저해제를 포함하는 약학 조성물이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 대상에게 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이며, 여기에서 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 방지하며 대상은 감염되어 있다. 일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2(reactive blue 2), 수라민(suramin), 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 DNA 바이러스에 기인한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 레트로바이러스에 기인한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 기인한다. 일부 실시양태에서, 감염은 세균 감염이다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 그람 음성 세균에 기인한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 그람 양성 세균에 기인한다. 일부 실시양태에서, 세균 감염은 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 프란시셀라 노비시다(Francisella novicida), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 또는 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae)에 기인한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 연속적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량 또는 그 이상으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 저해한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 저해제는 저해제의 부재하에 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 저해제는 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해를 저해하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항미생물제이다. 일부 실시양태에서, 저해제 및 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제 및 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 추가의 치료제 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 추가의 치료제의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 하기 단계 포함하는 병원체에 의해 감염된 세포에서 2'3'-cGAMP의 디플리션을 저해하는 방법이다: 병원체에 감염된 세포를 접촉시키고 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드를 저해제로 발현시켜 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제 부가물을 생성하고, 이에 의해 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드가 2'3'-cGAMP를 분해하는 것을 저해하여 세포에서 2'3'-cGAMP의 디플리션을 방지한다. 일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 음성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 양성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다. 일부 실시양태에서, 세포는 추가로 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 방법은 생체 내 방법이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 병원체로 인한 감염을 갖는 대상에서 I형 인터페론(IFN) 생산을 증진시키는 방법이다: (i) 2'3'-cGAMP의 가수분해를 차단하기 위한 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제; 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 병원체에 기인한 감염을 갖는 대상에게 투여하는 단계; 여기에서 2'3'-cGAMP의 존재는 STING 경로를 활성화하며, 이에 의해 I형 인터페론의 생산을 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 음성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 양성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 연속적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량 또는 그 이상으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 저해제는 선택적으로 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해하지만 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드에서 ATP 가수분해는 저해하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항미생물제이다. 일부 실시양태에서, 저해제 및 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제 및 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 추가의 치료제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 저해제는 추가의 치료제의 투여 후에 투여된다. 일부 실시양태에서 대상은 인간이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 하기를 포함하는 병원체에 의해 감염된 세포내에서 인터페론 유전자 자극제(STING: stimulator of interferon gene) 단백질 이합체를 안정화하는 방법이다: (a) 병원체에 의해 감염되고 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제와 접촉시켜 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계; 및 (b) 2'3'-cGAMP를 STING 단백질 이합체와 상호 작용시켜 2'3'-cGAMP-STING 복합체를 생성하고, 이에 의해 STING 단백질 이합체를 안정화시키는 단계. 일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스터라제(PDE)이다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 병원체는 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)이다. 일부 실시양태에서, 병원체는 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 음성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 그람 양성 세균이다. 일부 실시양태에서, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다. 일부 실시양태에서, 방법은 생체 내 방법이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 또한 본원에서 개시된 것은, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 추가로 본원에서 개시된 것은, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제 유사 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 시토졸 DNA는 바이러스 DNA이다. 일부 실시양태에서, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 세포로의 바이러스 감염에 기인한다. 일부 실시양태에서, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스 유사 입자(VLP)를 통한 바이러스 DNA의 전달에 기인한다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 ATP 가수분해의 저해 기능은 감소된다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 저해하지 않는다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 DNA 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 레트로바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 생체 내 방법이다.
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 또한 본원에서 개시된 것은, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 추가로 본원에서 개시된 것은, 하기를 포함하는 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법이다: 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제 유사 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 가지며, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 재조합 DNA 백신은 바이러스 항원을 코딩하는 DNA 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 DNA 바이러스에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 레트로바이러스에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 항원은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 재조합 DNA 백신은 세균 항원을 코딩하는 DNA 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세균 항원은 그람 음성 세균에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 세균 항원은 그람 양성 세균에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 세균 항원은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에에서 유래된 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포와 재조합 DNA 백신을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다. 일부 실시양태에서,저해제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 ATP 가수분해의 저해 기능은 감소된다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 저해하지 않는다.
도면의 간단한 설명
본 개시의 다양한 양상은 특히 첨부된 청구범위에서 설명된다. 본 개시의 특징 및 이점의 더 나은 이해는 본 개시의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 cGAS-STING 경로의 카툰 표상을 나타낸다.
도 2A - 도 2C는 PDE 저해제 화합물 1(도 2A), 화합물 2(도 2B) 및 화합물 3(도 2C)의 존재하에 cGAMP 매개된 IFNβ 생산의 증대를 예시하는 막대 그래프의 예이다.
선천성 면역계는 미생물 감염에 대한 첫 번째 방어선이다. 숙주 선천성 면역은 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 숙주 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 지칭되는 보존된 미생물 시그니처의 인식을 통해 활성화된다. 미생물 PAMP 및 DAMP를 감지하면, 신호 캐스케이드가 활성화되어 I형 인터페론 및/또는 다중 사이토카인 및 케모카인이 생성되어 항바이러스 단백질 합성이 이루어진다. 항바이러스 단백질 및 사이토카인(예컨대, 인터페론 또는 케모카인)의 존재는 후속하여 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하고, 세포 단백질 번역을 저해하며, 면역 세포를 감염 부위로 동원하여 적응 면역 반응을 또한 개시한다.
패턴 인식 수용체(PRR)는 PAMP 및 DAMP를 인식하고 신속하고 효율적인 선천성 면역 반응을 용이하게 하는 생식 계열 코딩된 수용체이다. 시토졸 DNA 센서는 병원성 DNA의 세포내 존재를 검출하는 PRR의 유형이다. 시토졸 DNA 센서인 IFN 조절 인자(DAI)의 DNA 의존 활성화제는 I형 인터페론의 생산을 위해 cGAS-STING 경로를 이용한다.
미토콘드리아는 예를 들어, 면역 세포 활성화 및 항미생물 방어(antimicrobial defense)를 증대시킴으로써 숙주 면역 반응에서 역할을 한다. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 세포 스트레스, 감염 또는 상해 동안 노출될 때 선천성 면역 반응을 유발한다. 시토졸 및 세포외 mtDNA 모두는 PRR에 의해 인식되며 I형 인터페론 및 인터페론 자극 유전자(ISG) 발현을 유발한다. 일부 예에서, 시토졸 mtDNA는 PRR에 의해 인식되며 I형 인터페론 및 인터페론 자극 유전자(ISG) 발현을 유발한다. 일부 예에서, mtDNA는 BCL-2 유사 단백질 4(BAX) 및 BCL-2 상동 길항제/킬러(BAK)에 의해 매개된 아폽토시스 동안 방출된다. 일부 예에서, 아폽토시스 동안 방출된 mtDNA는 cGAS-STING-IRF3 신호 전달에 관여하며, I형 IFN 반응 및 ISG의 발현을 유발한다. 일부 예에서, 미토콘드리아 스트레스는 cGAS-STING 경로를 통해 I형 IFN을 유발하는 시토졸 mtDNA를 유리시킨다. 일부 예에서, 스트레스는 병원체 매개성이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 병원체에 기인한 감염은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 방출을 유도한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 병원체에 기인한 mtDNA의 방출은 cGAS 유도된 항바이러스 반응을 유도한다. 일부 경우에, 바이러스 병원체는 ssRNA 바이러스이다. 일부 경우에, 바이러스 병원체는 뎅기 바이러스이다. 일부 예에서, 세포외 mtDNA는 PRR에 의해 인식되며, I형 인터페론 및 인터페론 자극 유전자(ISG) 발현을 유발한다. 세균 제거 및 멸균 염증성 질환에 관여하는 과정인 호중구 세포외 트랩(NET) 형성은 세포사멸 및 세포외 공간으로의 호중구 DNA 및/또는 단백질 복합체의 압출을 초래한다. 일부 예에서, 세포외 mtDNA, 예컨대 mtDNA는 I형 IFN 반응을 유발하는 cGAS-STING 경로에 관여하는 활성화된 호중구로부터 방출된다.
일부 예에서, 시토졸 DNA 센서를 위한 리간드는 핵 DNA이다. 일부 예에서, 시토졸 DNA 센서를 위한 리간드는 미토콘드리아 DNA이다. 일부 예에서, 시토졸 DNA 센서를 위한 리간드는 시토졸 미토콘드리아 DNA이다. 일부 예에서, 시토졸 DNA 센서를 위한 리간드는 세포외 미토콘드리아 DNA이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 cGAS-STING 경로의 이용을 통해 생체 내에서 I형 IFN의 생산을 증대 및/또는 증진시키는 방법이다. 일부 예에서, 또한 본원에서 포함되는 것은 cGAS-STING 반응을 활성화 및 증진시키는 방법이다. 일부 경우에, 방법은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 경우에, 방법은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제의 설계 및 GMP 분해 폴리펩티드의 효소 활성을 평가하기 위한 어세이를 포함한다.
cGAS-STING 경로 및 I형 IFN의 생산
시토졸 DNA는 세포내에서 또는 인근 세포에서의 감염의 존재를 신호할 수 있다. 이들 시토졸 DNA(예컨대, 이중 가닥 DNA)는 DNA 센서 예컨대 RNA pol III, DAI, IFI16, DDX41, LSm14A, 시클릭-GMP-AMP 신타아제, LRRFIP1, Sox2, DHX9/36, Ku70 및 AIM2에 의해 조사된다. 시클릭-GMP-AMP 신타아제(cGAS 또는 cGAMP 신타아제)는 시토졸 DNA 센서의 뉴클레오티딜트랜스퍼라아제 패밀리에 속하는 522 아미노산 단백질이다. 시토졸 DNA 자극시에, cGAS는 cGAMP을 합성하며, 이것은 GMP의 2'-OH와 AMP의 5'-포스페이트 사이의 제1 결합 및 AMP의 3'-OH와 GMP의 5'-포스페이트 사이의 제2 결합을 포함한다. cGAMP(시클릭 GMP-AMP, 2'3'-cGAMP, cGAMP(2'-5') 또는 시클릭 Gp(2'-5')Ap(3'-5')로도 공지되어 있음)는 STING에 대한 리간드로서 작용하며, 이에 의해 STING 매개 IFN(예컨대, IFNβ) 생산을 활성화한다(도 1).
STING(인터페론 유전자의 자극제, TMEM173, MITA, ERIS, 또는 MPYS로도 또한 공지되어 있음)은 4개의 막 관통 도메인을 함유하는 N 말단 영역 및 이합체화 도메인을 포함하는 C 말단 도메인을 포함하는 378 아미노산 단백질이다. 2'3'-cGAMP에 결합시에, STING은 2'3'-cGAMP 분자를 둘러싸는 배좌 전위가 수행된다.
2'3'-cGAMP의 결합은 STING이 IκB 키나아제(IKK) 및 TANK-결합 키나아제(TBK1)를 동원 및 활성화하고, 이들의 인산화 후에, 핵 전사 인자 κB(NF-κB) 및 인터페론 조절 인자 3(IRF3)을 각기 활성화하는 일련의 사건을 활성화한다. 일부 예에서, 활성화된 단백질은 핵으로 전좌하여 세포 간 숙주 면역 방어를 촉진하기 위해 I형 IFN 및 사이토카인을 코딩하는 유전자의 전사를 유도한다.
일부 예에서, STING은 c[di-GMP]와 같은 세균성 환상 디뉴클레오티드(CDN)를 직접 감지 할 수 있다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP는 시토졸 DNA에 노출된 세포에 반응하여 STRING으로 결합하는 2차 메신저로 작용한다.
병원체
상기 기술된 바와, 병원체로부터의 세포내 핵산의 존재는 cGAS를 활성화시켜, 2'3'-cGAMP의 생산 및 후속하는 STING 경로의 활성화를 유도한다. 일부 경우에, 병원체는 바이러스, 예컨대, DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스이다. 일부 경우에, 병원체는 레트로바이러스이다. STING의 후속 활성화가 가능한 예시적인 바이러스는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)를 포함한다. 기타 예에서, 병원체는 세균이다. 예시적인 세균은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에를 포함한다.
바이러스
일부 실시양태에서, 병원체는 DNA 바이러스이다. 일부 예에서, DNA 바이러스는 단일 가닥 DNA 바이러스이다. 기타 예에서, DNA 바이러스는 이중 가닥 DNA 바이러스이다. 일부 경우에, 바이러스는 복제를 위해 DNA 의존성 DNA 폴리머라아제를 이용한다.
일부 실시양태에서, 병원체는 RNA 바이러스이다. 일부 경우에, RNA 바이러스는 단일 가닥 RNA 바이러스(예컨대, 단일 가닥 양성 센스 또는 단일 가닥 음성 센스)이다. 기타 예에서, RNA 바이러스는 이중 가닥 RNA 바이러스이다. 예시적인 RNA 바이러스는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 센다이 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, RNA 바이러스는 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 바이러스 병원체에 기인한 감염은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 방출을 유도한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 병원체에 기인한 mtDNA의 방출은 cGAS 유도 항바이러스 반응을 유도한다. 일부 예에서, 바이러스 병원체는 ssRNA 바이러스이다. 일부 예에서, 바이러스 병원체는 뎅기 바이러스이다.
일부 실시양태에서, 병원체는 레트로바이러스이다. 레트로바이러스는 DNA 중간체가 있는 단일 가닥 RNA 바이러스이다. 대부분의 바이러스에서, DNA는 RNA로 전사되고, 그 후 RNA는 단백질로 번역된다. 그러나, 레트로바이러스는 이들의 RNA가 DNA로 역전사되어 기능이 상이하다. 레트로바이러스에 의한 세포의 감염시에, 레트로바이러스 RNA 게놈은 바이러스 게놈에 의해 코딩되는 역 트랜스크립타아제 효소에 의해 상응하는 이중 가닥 DNA로 전사되며, 이는 일반적인 패턴의 반대이며, 따라서 레트로(역방향)이다. 이 DNA는 그 후 핵으로 들어가 바이러스 게놈에 의해 또한 코딩된 인테그라아제 효소를 사용하여 숙주 DNA에 통합된다. 통합된 바이러스 DNA("프로바이러스" DNA)는 숙주 게놈의 구성요소가되어, 이것과 함께 복제하고 새로운 바이러스 복제물을 어셈블링하는데 필요한 단백질을 생산한다. 숙주를 감염시킬때까지 바이러스를 검출하는 것은 어렵다. 따라서 레트로바이러스 유전자에 함유된 정보는 RNA → DNA → RNA → 폴리펩티드 순서를 통해 상응하는 단백질을 생성하는데 사용된다.
레트로바이러스의 게놈(RNA 또는 DNA 형태)은 개념적으로 두 부분으로 나누어진다. 첫 번째, 또는 "트랜스 작용(trans-acting)" 카테고리는 바이러스성 단백질을 코딩하는 영역으로 구성된다. 이들은 코어 코트 단백질의 합성을 위한 군 특이적 항원("gag") 유전자, 다양한 효소(예컨대 역 트랜스크립타아제)의 합성을 위한 "pol"유전자, 및 엔벨로프 당단백질의 합성을위한 엔벨로프("env") 유전자를 포함한다. 전장 RNA 전사체는 바이러스성 단백질에 의해 바이러스 입자로 패키지되고 그 후 env 유래 펩티드가 임베딩된 세포 막의 단편에서 출아(buds off)된다. 이러한 막으로 코팅된 바이러스 입자는 완전한 역량 바이러스 입자(competent viral particle)이며 다른 세포를 계속 감염시킨다.
일반적으로, 레트로바이러스 게놈의 두 번째 부분은 "시스 작용(cis-acting)" 부분으로 지칭되며, 그 패키징 및 복제를 허용하기 위해 게놈 상에 있어야하는 영역으로 구성된다. 이것은 바이러스 단백질에 대한 그 RNA 분자를 캡시드하는 것으로써 식별하는 바이러스 RNA와 같은 RNA 분자, 프로모터 및 폴리아데닐화 부위가 있는 긴 말단 반복("LTR") 및 DNA 복제를 위한 2개의 시작 부위에 대한 패키지 신호를 포함한다. LTR의 프로모터, 인핸서 및 기타 영역은 또한 바이러스가 다른 세포를 감염시키더라도 특정 세포 유형에서 바이러스가 "발현"(즉, 전사 및 번역 됨)만이 될 수 있도록 조직 특이성을 부여할 수 있다.
예시적인 바이러스
단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1)
HSV-1은 매우 전염성이 강한 감염이며, 전 세계적으로 일반적이며 풍토병적인 것이다. 대부분의 HSV-1 감염은 유년기 동안 습득된다. HSV-1 감염의 대다수는 구강 헤르페스(구강 내 또는 구강 주위의 감염, 때때로 구순, 구강-입술 또는 구강-안면 헤르페스로 지칭됨)이지만, HSV-1 감염의 일부는 생식기 헤르페스(생식기 또는 항문 부위의 감염)이다. HSV-1은 구강 대 구강 접촉에 의해 구강 헤르페스 감염을 일으키며, 궤양, 타액 및 입 안 또는 입 주위의 표면에 HSV-1 바이러스와의 접촉을 통해 주로 전염된다. 그러나, HSV-1은 또한 생식기 헤르페스를 야기하는 구강-생식기 접촉을 통해 생식기 영역으로 전염된다.
뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68)
MHV-68은 설치류 병원체 및 감마 헤르페스바이러스 하위패밀리(subfamily)의 구성원이다. MHV-68은 림프구 내에서 잠복 감염을 확립하고 세포 종양과 밀접하게 관련하도록 하는 능력이 있다. MHV-68은 숙주 면역계가 손상되지 않는 한 잠복기를 확립하며, 이 잠복기는 바이러스 특이적 오픈 리딩 프레임과 같은 다중 세포 제어에 의해 조절되어 잠복기의 유지 또는 용균 주기의 활성화를 촉진하는 유전자 산물을 생성한다. 마우스의 MHV-68의 주요 결과 중 하나는 감염 단핵구증이다. MHV-68 감염 부위는 B 림프구에 잠복 감염이 있는 주로 폐 상피 세포, 부신 및 심장 조직으로 구성되어 있다.
카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV)
KSHV 또는 인간 헤르페스바이러스 8(HHV8)은 헤르페스바이러스 패밀리에 속하는 인간 라디노바이러스(감마-2 헤르페스바이러스)이다. KSHV는 캡시드로 지칭되는 핵산을 패키지하는 단백질 피막이 있는 큰 이중 가닥 DNA 바이러스이며, 이것은 그 후 외피(tegument)로 지칭되는 무정형 단백질 층으로 둘러싸이고, 마지막으로 세포 막으로부터 부분적으로 유래된 지질 엔벨로프 내에 포위된다. 이 바이러스는 성적으로 및 체액, 예를들어 타액 및 혈액을 통해 전염된다. KSHV는 카포시 육종(KS)으로 지칭되는 혈관암, 체강 기반 림프종으로 지칭되는 림프종(림프구의 암) 및 캐슬만 병(Castleman's disease)으로 지칭되는 일종의 중증 림프절 비대의 형태를 유발한다.
백시니아 바이러스(VACV)
백시니아 바이러스(VACV 또는 VV)는 폭스바이러스 패밀리에 속하는 크고 복잡한 엔벨로프 바이러스이다. 폭스바이러스는 알려진 가장 큰 DNA 바이러스이며 감염된 세포의 세포질에서 완전히 복제 할 수 있는 이들의 능력에 의해 다른 바이러스와 구별된다. 폭스바이러스는 복제에 핵 인자가 필요 없으며, 따라서 제핵 세포에서 거의 방해받지 않고 복제한다. VACV는 대략 190 kb 길이의 선형, 이중 가닥 DNA 게놈을 가지고 있으며 약 250개의 유전자를 코딩한다. 게놈은 리포단백질 코어 막으로 둘러싸여 있다. 백시니아 바이러스는 천연두 질환을 근절한 백신으로 그 역할이 공지되어 있다. 백시니아 바이러스의 자연 숙주는 알려지지 않았지만 이 바이러스는 소와 인간에서 복제된다. 이의 복제주기 동안, 백시니아 바이러스는 이들 외막의 상이한 4가지 감염 형태를 생성한다: 세포내 성숙 비리온(IMV), 세포내 엔벨로프 비리온(IEV), 세포 관련 엔벨로프 비리온(CEV) 및 세포외 엔벨로프 비리온(EEV).
아데노바이러스
아데노바이러스는 이중가닥 DNA 바이러스이며, 현재 무증상 기도 감염의 일반적인 원인인 것으로 알려져있다. 극도로 강건한 바이러스인 아데노바이러스는 인간과 동물의 집단에 편재하며, 숙주 밖에서 오랜 기간 생존하고, 일년 내내 풍토병적이다. 52종의 혈청형을 보유하고 있는 아데노바이러스는 다양한 증후군의 기병성 인자로 인식되고있다. 이는 직접 접종을 통해 결막, 분변 구강 경로, 에어로졸화된 액적 또는 감염된 조직이나 혈액에 노출로 전염된다. 이 바이러스는 여러 장기계를 감염 시킬 수 있다; 그러나 대부분의 감염은 무증상이다.
인간 유두종바이러스(HPV)
유두종바이러스 패밀리의 DNA 바이러스인 인간 유두종바이러스(HPV)는 사마귀를 유발하는 일반적인 바이러스이다. 이들은 100가지 이상의 유형의 HPV가 있다. 대부분은 무해하지만 약 30 가지 유형이 암의 위험에 놓여있다. 이들 유형은 생식기에 영향을 미치며 감염된 파트너와의 성적 접촉을 통해 이들을 얻는다. 이들은 저 위험 또는 고 위험이다. 저 위험 HPV는 생식기 사마귀를 유발한다. 고 위험 HPV는 여성에게 자궁경부, 외음부, 질, 및 항문의 암을 유발하며 남성에게 항문 및 음경의 암을 유발한다.
B형 간염 바이러스(HBV)
헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 패밀리의 구성원인 HBV는 레트로바이러스와 유사한 특이한 특징을 갖는 작은 DNA 바이러스이다. HBV는 RNA 중간체를 통해 복제하고 숙주 게놈으로 통합된다. B형 간염은 역전사를 복제 과정의 일부로 사용하는 몇 가지 공지된 비 레트로바이러스 바이러스 중 하나이다. HBV 복제주기의 특징은 바이러스가 감염된 세포에서 지속될 수있는 확실한 능력을 부여한다. HBV 감염은 급성(전격 간부전 포함)에서 만성 간염, 경화증 및 간세포 암종에 이르기까지 광범위한 간 질환을 유발한다. 급성 HBV 감염은 무증상이거나 증상이있는 급성 간염으로 나타난다. 감염된 인구의 약 5 % -10 %는 바이러스를 제거할 수 없으며 만성적으로 감염된다. 많은 만성 감염자는 경미한 간 질환이 있다. 만성 HBV 감염을 갖는 다른 개체는 활동성 질환이 발병하고, 이것은 경화증 및 간암으로 진행한다.
D형 간염 바이러스(HDV)
D형 간염 바이러스(HDV)는 작은 구형의 엔벨로프된 바이로이드이다. HDV는 B 형 간염 바이러스(HBV)가 존재하는 곳에서만 전파될 수 있기 때문에 서브바이러스 위성체로 간주된다. HDV의 전염은 HBV와 동시에 감염(동시 감염) 또는 만성 B형 간염 또는 B형 간염 캐리어 상태에 중첩(중복 감염)될 수 있다. HBV 단독 감염에 비해 HDV와의 중복 감염 및 동시 감염 양자는 더 중증의 합병증을 초래한다. 이들 합병증은 급성 감염에서 간 부전을 경험할 가능성이 더 높아지고 만성 감염에서 간암이 발생할 위험 증가와 함께 간경화로의 급속한 진행을 포함한다. B형 간염 바이러스와 조합하여, D형 간염은 모든 간염 감염의 치명률이 20 %로 가장 높다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 HIV 감염 및 시간이 지남에 따라 면역결핍 증후군(AIDS)을 유발하는 렌티바이러스(레트로바이러스의 하위군)이다. AIDS는 면역계의 진행 실패로 생명을 위협하는 기회 감염 및 성장하는 암이 되도록 하는 인간의 상태이다. HIV 감염은 혈액, 정액, 질액, 쿠퍼액(pre-ejaculate), 또는 모유의 전달에 의해 발생한다. 이러한 체액 내에서, HIV는 감염된 면역 세포내에서 유리 바이러스 입자 및 바이러스 양자로 존재한다. HIV는 헬퍼 T 세포(특히 CD4+ T 세포), 대식세포 및 수지상 세포와 같은 인간 면역계에서 중요한 세포를 감염시킨다. HIV 감염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 불발적으로 감염된 T 세포의 파이롭토시스(pyroptosis), 감염되지 않은 방관자 세포의 아폽토시스, 감염된 세포의 직접 바이러스 살상, 및 감염된 세포를 인식하는 CD8 세포독성 림프구에 의한 감염된 CD4+ T 세포의 살상을 포함하는 다수의 메커니즘을 통해 CD4+ T 세포의 낮은 레벨을 유도한다. CD4+ T 세포수가 임계 레벨 미만으로 감소되면, 세포 매개 면역성이 사라지고, 신체는 점차로 더 용이하게 기회 감염될 수 있다.
인간 거대세포바이러스(HCMV)
인간 거대세포바이러스(HCMV)는 인간에서 평생 감염을 야기하는 베타 헤르페스바이러스이다. HCMV는 인간 집단 내에서 55-100 %의 유병률을 갖는다. 일차 HCMV 감염은 일반적으로 건강한 숙주에게는 증상이 없지만 면역약화된 개체, 장기 이식 수령인 및 신생아에게 중증의 때때로 치명적인 질환을 야기한다. HCMV는 서구 세계에서 선천성 이상을 유발하는 주요 감염 원인이며, 전체 출생의 1-2.5 %에 영향을 준다. 감염 후 HCMV는 평생 동안 신체 내에서 잠복되어 있으며 언제든지 재활성화된다. 결국, 이것은 점막표피양 암종(mucoepidermoid carcinoma) 및 전립선 암과 같은 기타 악성 종양을 유발한다. 이들은 전신에서 발견되지만, HCMV 감염은 빈번히 타액선과 관련이 있다. 개인에서 개인으로의 HCMV 전염 방식은 완전히 알려지지 않았지만 체액을 통해 발생하는 것으로 추정된다. 감염은 타액, 소변 또는 기타 체액에서 바이러스를 분비하는 개인과 가깝고 밀접한 접촉이 필요하다. HCMV는 성적으로 및 모유를 통해 전염되며, 또한 이식된 장기 또는 수혈을 받아 발생한다.
뎅기열 바이러스
뎅기열 바이러스(DENV)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 패밀리; 플라비바이러스(Flavivirus) 속의 RNA 바이러스이다 이것은 절지 동물(모기 또는 진드기)에 의해 전염되며, 따라서 아르보바이러스(절지동물 매개 바이러스)로도 지칭된다. 뎅기 바이러스는 주로 아에데스(Aedes) 모기, 특히 에이. 아에집티(A. aegypti)에 의해 전염된다. 질병을 전염시키는 기타 아에데스 종에는 에이. 알보픽투스(A. albopictus), 에이. 폴리네시엔시스(A. polynesiensis), 및 에이. 스쿠텔라리스(A. scutellaris)를 포함한다. 인간은 바이러스의 주요 숙주이지만 비인간 영장류에서도 또한 퍼져있다. 초기 2일 내지 10일의 발열 기간 동안 뎅기열에 감염된 개인으로부터 혈액을 섭취한 암컷 모기는 그의 내장을 감싸는 세포에서 바이러스로 그 자체가 감염되게 된다. 약 8-10 일 후, 모기의 타액선을 포함하는 기타 조직으로 바이러스가 퍼지고 후속하여 그의 타액으로 방출된다. 이 바이러스는 평생동안 감염된 것으로 남아있는 모기에 대하여 유해한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
황열 바이러스
황열 바이러스는 플라비바이러스(Flavivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 이것은 웨스트 나일(West Nile), 세인트 루이스 뇌염(St. Louis encephalitis), 및 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus)와 관련이 있다. 황열 바이러스는 주로 감염된 아에데스 또는 하에마고구스(Haemagogus) 종 모기에 물려 사람들에게 전염된다. 모기는 감염된 영장류(인간 또는 비인간)를 먹이로하여 바이러스를 획득한 다음 바이러스를 다른 영장류(인간 또는 비인간)에 전염시킬 수 있다. 황열 바이러스에 감염된 사람들은 발열 직전 및 발열 후 5 일 이내에 모기를 감염("바이러스 혈증(viremic)"으로 지칭됨) 시킨다.
에볼라 바이러스
에볼라 바이러스(EBOV)는 에볼라바이러스 속의 5종의 알려진 바이러스 중 하나이다. EBOV를 포함한 5종의 알려진 에볼라바이러스 중 4종이 에볼라 바이러스 질환(EVD)으로 알려진 인간 및 다른 포유동물에서 심하고 종종 치명적인 출혈 열을 유발한다. EBOV 게놈은 대략 19,000 뉴클레오타이드 길이의 단일 가닥 RNA이다. 이것은 7 개의 구조 단백질인 핵단백질(NP), 폴리머라아제 보조 인자(VP35), (VP40), GP, 전사 활성화제(VP30), VP24 및 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제(L)를 코딩한다.
마르부르그 바이러스
마르부르그 바이러스는 필로비리다에과(Filoviridae) 패밀리 바이러스의 출열혈 바이러스이며 마르부르그 마르부르그바이러스(Marburg marburgvirus) 종, 마르부르그바이러스(Marburgvirus) 속의 구성원이다. 마르부르그 바이러스(MARV)는 인간 및 비인간 영장류에서 바이러스 출혈 열의 형태인 마르부르그 바이러스 질환을 유발한다. 바이러스는 매우 위험한 것으로 간주된다.
지카 바이러스
지카 바이러스(ZIKV)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 패밀리의 바이러스의 구성원이다. 이것은 에이. 아에집티 및 에이. 알보픽투스와 같은 낮에 활동하는 아에데스 모기에 의해 퍼진다. 지카 바이러스는 뎅기, 황열, 일본 뇌염, 및 웨스트 나일 바이러스와 관련이 있다. 1950년대 이래로, 이것은 아프리카에서 아시아까지의 좁은 적도대 내에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 지카 열 또는 지카 바이러스 질환으로 알려진 이 감염은 매우 경미한 형태의 뎅기열과 유사하게 종종 전혀 증상이 없거나 또는 경미한 증상만을 유발한다. 구체적인 치료법은 없지만, 파라세타몰(아세트아미노펜)과 휴식이 증상에 도움이될 수 있다. 지카는 임신부로부터 그녀의 아기에게 퍼질 수 있다. 이것은 소두증, 심한 뇌 기형 및 기타 선천적 결함을 초래할 수 있다. 성인의 지카 감염은 길랑 바레 증후군을 드물게 초래할 수 있다.
베네주엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV)
베네주엘라 말 뇌염 바이러스는 토가비리다에(Togaviridae) 패밀리, 알파바이러스(Alphavirus)속의 바이러스 구성원이다. 베네주엘라 말 뇌염 바이러스는 베네주엘라 말 뇌염 또는 뇌척수염(VEE)을 유발하는 모기 매개 바이러스성 병원체이다. VEE는 말, 당나귀, 및 얼룩말과 같은 모든 말 종에 영향을 줄 수 있다. 감염 후, 말은 갑자기 사망하거나 진행성 중추 신경계 장애를 나타낼 수 있다. 인간도 또한 이 질환에 걸릴 수 있다. 바이러스에 감염된 건강한 성인은 독감과 같은 증상, 예컨대 고열 및 두통을 경험할 수 있다. 약화된 면역계를 가진 사람들 및 젊은 사람들과 노인은 이 질환으로 인해 심하게 아프거나 사망하게 될 수 있다.
VEE를 유발하는 바이러스는 감염된 동물을 물고, 그 후 또 다른 동물 또는 인간을 물어서 먹이로하는 모기에 의해 주로 전염된다. 질환이 퍼지는 속도는 VEE 바이러스의 아형(subtype)과 모기 집단의 밀도에 의존한다. VEE의 동물토착병 아형은 특정 지역에서의 특유의 풍토병이다. 일반적으로 이러한 혈청형은 다른 지역으로 확산되지 않는다. 동물토착병 아형은 설치류 - 모기 전염 주기와 관련이 있다. 이러한 형태의 바이러스는 인간의 질병을 유발할 수 있지만, 일반적으로는 말의 건강에는 영향을주지 않는다. 한편, 동물토착병 아형은 대규모 집단을 통해 급속히 퍼질 수 있다. 이러한 형태의 바이러스는 말에 매우 병원성이며, 또한 인간의 건강에 영향을 미칠 수 있다.
세균　
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 병원체는 세균이다. 세균은 독립적인(자유 생활) 유기체 또는 기생물질(생명을 다른 유기체에 의존함)로서 존재하며 다양한 환경에서 번식하는 미세한 단세포 미생물이다. 원핵 생물로서, 유기체는 단순한 내부 구조를 가진 단일 세포로 구성된다. 세균 DNA는 뉴클레오이드로 지칭되는 꼬인 실 같은 덩어리 속에 자유롭게 부유한다. 세균 세포는 또한 플라스미드로 지칭되는 별도의 환상 DNA 조각을 함유한다. 세균은 에너지 생산에서 단백질의 수송에 이르기까지 다양한 세포 기능을 수행하도록 설계된 특화된 세포 구조인 막 경계 세포소기관이 부족하다. 그러나 양자의 세균 세포는 리보솜을 함유한다. 세균을 분류하기 위해 몇 가지 상이한 기준이 사용된다. 이것은 이들의 세포벽의 성질, 이들의 형상, 또는 이들의 유전적 구성의 차이에 의해 구별된다.
예시적인 세균
리스테리아 모노사이토게네스
리스테리아 모노사이토게네스는 감염 리스테리아증을 유발하는 병원성 세균의 종이다. 엘 모노사이토게네스(L monocytogenes)는 산소의 존재 또는 부재하에서 생존가능하게 하는 호기성 및 통성 혐기성 특성을 갖는 운동성, 비 포자 형성, 그람 양성 간균이다. 이것은 중성 내지 약간 알칼리성 pH에서 가장 잘 성장하며 1-45℃의 다양한 온도 범위에서 성장할 수 있다. 이것은 베타 용혈성이며 혈액이없는 한천 상에서 청녹색 광택이 있다. 이것은 광학 현미경(light microscopy)으로 관찰하였을 때 특징적인 텀블링 운동성을 나타낸다. 이것은 숙주의 세포내부에서 성장 및 번식하며 가장 맹독성인 식품매개 병원체 중 하나로서 고 위험 개체에서 식품매개 리스테리아증 감염의 20 내지 30 %가 치명적이다. 대부분의 감염은 경구 섭취 후 체순환에 접근하여 장관 침투 후에 발생한다. CNS 감염은 수막염, 수막뇌염 또는 농양으로 나타난다. 심내막염은 또 다른 가능성이 있는 제시이다. 국소 감염은 패혈증성 관절염, 골수염 및 드물게 폐렴으로 나타난다.
마이코박테리움 투베르쿨로시스
마이코박테리움 투베르쿨로시스는 마이코박테리아세아에(Mycobacteriaceae) 패밀리의 필수 병원성 세균 종이며 결핵의 원인 물질이다. 엠. 투베르쿨로시스는 세포가 그람 염색에 영향을 받지 않게 하는 세포 표면 상의 특이한 밀랍 코팅(주로 마이콜산의 존재로 인함)을 갖는다. 엠. 투베르쿨로시스의 생리학은 고도로 호기성이며 높은 레벨의 산소가 필요하다. 이것은 주로 포유동물 호흡계의 병원체로 폐를 감염시킨다.
프란시셀라 노비시다
프란시셀라 노비시다는 그람 음성 병원성 세균으로 구성된 프란시셀라세아에(Francisellaceae) 패밀리의 세균이다. 이들 세균은 작은 구균에서 막대 형상까지 다양하며, 이들의 세포내 기생 능력에 대하여 가장 잘 알려져 있다. 이러한 감염과 관련된 주요 증상 중 일부는 폐렴, 근육통 및 열을 포함한다.
레지오넬라 뉴모필라
레지오넬라 뉴모필라는 레지오넬라 속의 얇은, 호기성, 다형성, 편모화, 무포자 형성, 그람 음성 세균이다. 엘. 뉴모필라(L. pneumophila) 감염은 심각한 형태의 폐렴인 레지오네르병(Legionnaires' disease)을 유발한다. 레지오네르병의 증상은 착란, 두통, 설사, 복통, 열, 오한, 및 근육통뿐만 아니라 비습성 기침(non-productive cough)을 포함한다. 폰티악 열은 엘. 뉴모필라 감염의 비 폐렴 형태이다. 증상은 열, 피로, 근육통, 두통, 인후염, 구역질, 및 때때로 기침을 포함하는 독감과 유사하다. 엘.뉴모필라는 에어로졸 및 오염된 물의 흡인에 의해 전염된다.
클라미디아 트라코마티스
클라미디아 트라코마티스는 자궁 경부, 요도 및 직장의 원주 상피뿐만 아니라 폐 및 눈과 같은 비생식기 부위를 감염시키는 그람 음성 세균이다. 세균은 미국에서 가장 빈번하게 보고된 성 전염성 질환의 원인이다. 이러한 감염이 있는 대부분의 사람들은 무증상이다. 치료되지 않은 감염은 여성에게는 골반염, 불임, 및 자궁외 임신, 및 남성에게는 부고환염 및 고환염과 같은 심각한 합병증을 초래한다. 남성과 여성은 클라미디아 유발 반응성 관절염을 경험한다. 신생아 및 유아에서, 세균은 결막염 및 폐렴을 유발한다. 성인은 또한 클라미디아에 의해 유발된 결막염을 경험한다. 트라코마는 클라미디아에 의애 야기된 재발성 눈 감염이다.
스트렙토코쿠스 뉴모니아에
스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 폐렴구균은 스트렙토코쿠스 속의 그람 양성, 알파 용혈성(호기성 조건 하에) 또는 베타 용혈성(혐기성 조건 하에), 통성 성 혐기성 구성원으로, 대부분의 지역 사회 획득 폐렴에 대한 원인이다. 이것은 인간 기도에서의 공생 유기체이며, 인체에 해를 주지 않고 유익하다는 것을 의미한다. 그러나 폐렴구균에 의한 감염은 위험하며, 폐렴뿐만 아니라 기관지염, 중이염, 패혈증 및 수막염을 유발한다. 폐렴구균성 폐렴은 열과 오한, 기침, 호흡 곤란 및 흉통을 유발한다. 감염이 뇌 및 척수로 확산되면 이것은 목 경직, 열, 착란 및 두통을 특징으로 하는 폐렴구균성 수막염을 유발한다. 에스. 뉴모니아에는 주로 기침과 재채기로부터 에어로졸 액적 형태로 공기를 통해 확산한다.
네이세리아 고노르호에아에
고노코시(gonococci)(복수), 또는 고노코쿠스(gonococcus)(단수)로서도 또한 알려진 네이세리아 고노르호에아에는 성 전염된 감염 임질에 책임이 있는 그람 음성의 까다로운, 커피콩형 디플로코쿠스 세균의 종이다. 네이세리아 고노르호에아에는 점막, 특히 남성과 여성의 입, 인후, 및 항문과 여성 생식관의 자궁 경부, 난관 및 자궁에서 성장하고 급속하게 증식한다. 엔. 고노르호에아는 구강, 질 및 항문의 성적 접촉을 통해 개인에서 개인으로 전염된다. 출산 중 유아가 산도로 감염에 걸리면 양쪽 결막염을 초래한다.
포스포디에스테라아제
포스포디에스테라아제는 포스포디에스테르 결합의 가수분해를 촉매작용하는 효소의 부류를 포함한다. 일부 예에서, 포스포디에스테라아제는 바이러스 감염과 연관되어 있으며 이의 저해는 바이러스 복제의 감소와 상관 관계가 있다. 일부 예에서, 이러한 부류는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제, 포스포리파아제 C 및 D, 오토탁신, 시핑고미엘린 포스포디에스테라아제, DNase, RNase, 제한 엔도뉴클레아제, 및 소 분자 포스포디에스테라아제를 더 포함한다.
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제(PDE)는 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP를 조절한다. 일부 예에서, cAMP 및 cGMP는 호르몬, 광, 및 신경전달물질을 포함하는 다양한 세포외 신호를 변환하는 세포내 2차 메신저로서 기능한다. 일부 경우에, PDE는 시클릭 뉴클레오티드를 이들의 상응하는 모노포스페이트로 분해함으로써, 시클릭 뉴클레오티드의 세포내 농도 및 신호 변환에 대한 이의 효과를 조절한다.
일부 실시양태에서, PDE는 클래스 I, II 및 III으로 분류된다. 일부 경우에, 클래스 I PDE에 속하는 포유동물 PDE는 이들의 기질 특이성 및 친화성, 보조인자에 대한 감수성, 및 저해제에 대한 감수성을 근거로 12 패밀리(PDE1-PDE12)로 더 나뉜다. 일부 경우에, 포유동물 PDE의 상이한 패밀리는 조직 발현 패턴, 유전자 조절, 인산화 및 조절 단백질에 의한 효소 조절, 세포하 위치결정(subcellular localization), 및 관련 단백질과의 상호작용에서 유일할 수 있는 스플라이스 변이체를 더 함유한다.
PDE1 패밀리는 Ca2+/칼모둘린 의존성 PDE를 포함한다. 일부 경우에, PDE1은 적어도 3개의 상이한 유전자에 의해 코딩되며, 이들 각각은 적어도 2개의 상이한 스플라이스 변이체, PDE1A 및 PDE1B를 갖는다. 일부 경우에, PDE1 동종효소는 인산화/탈인산화에 의해 시험관 내에서 조절된다. 예를 들어, 인산화는 칼모둘린에 대한 PDE의 친화성을 감소시키고, PDE1의 활성을 감소시키며, cAMP의 정상 상태 레벨을 증가시킨다. 일부 경우에, PDE1은 폐, 심장, 및 뇌에서 관찰된다.
PDE2는 소뇌, 신피질, 심장, 신장, 폐, 폐동맥, 및 골격근에서 관찰된 cGMP- 자극 PDE이다. 일부 경우에, PDE2는 카테콜아민 분비에 대한 cAMP의 효과를 매개하고 알도스테론의 조절에 참여하며, 후각 신호 변환에 역할을 한다.
PDE3의 패밀리는 cGMP 및 cAMP 모두에 대하여 높은 친화성을 갖는다. PDE3는 심근 수축성 자극, 혈소판 응집 저해, 혈관 및 기도 평활근의 이완, T-림프구 및 배양된 혈관 평활근 세포의 증식 저해, 및 지방 조직(adipose tissue)으로부터 유리 지방산의 카테콜아민 유도 방출의 조절에 역할을 한다. 일부 예에서, PDE3의 동종효소는 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의해, 또는 인슐린 의존성 키나아제에 의해 조절된다.
일부 실시양태에서, PDE4는 cAMP에 대하여 특이적이며 cAMP-의존성 인산화에 의해 활성화된다. 일부 경우에, PDE4는 기도 평활근, 혈관 내피, 및 모든 염증 세포에 국재되어 있다.
PDE5는 기질로서 cGMP에 대한 선택적 인식을 발휘하며 두 알로스테릭 cGMP-특이적 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 이들 알로스테릭 결합 부위로의 cGMP의 결합은 cGMP-의존성 단백질 키나아제에 의한 PDE5의 인산화를 조절한다. 일부 경우에, 증가된 레벨의 PDE5는 혈관 평활근, 혈소판, 폐, 및 신장에서 발견된다.
PDE6, 광수용체 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제는 광전달 캐스케이드에 관여한다. G 단백질 트랜스듀신과 관련하여, PDE6는 cGMP를 가수분해하여 광 수용체 막에서 cGMP 게이트 양이온 채널을 조절한다. cGMP 결합 활성 부위 이외에, PDE6는 또한 PDE6 기능에서 조절 역할을 더 할 수 있는 2개의 고 친화성 cGMP 결합 부위를 갖는다.
PDE의 PDE7 패밀리는 cAMP 특이적이며 다수의 스플라이스 변이체를 갖는 공지의 한 구성원을 포함한다. PDE7을 코딩하는 mRNA는 골격근, 심장, 뇌, 폐, 신장 및 췌장에서 발견되지만, PDE7 단백질의 발현은 특정 조직 유형으로 제한된다. 또한 PDE7은 PDE4 패밀리와 높은 상동성을 공유한다.
PDE8은 cAMP 특이적이며, PDE7과 유사하게, PDE4 패밀리와 밀접한 관련이있다.일부 경우에, PDE8은 갑상선, 고환, 눈, 간, 골격근, 심장, 신장, 난소 및 뇌에서 발현된다.
PDE9는 cGMP 특이적이며 PDE의 PDE8 패밀리와 매우 유사하다. 일부 경우에, PDE9는 신장, 간, 폐, 뇌, 비장 및 소장에서 발현된다.
PDE10은 cAMP 및 cGMP 모두를 가수분해하는 이중 기질 PDE이다. 일부 예에서, PDE10은 뇌, 갑상선 및 고환에서 발현된다.
PDE10과 유사한 PDE11은 cAMP 및 cGMP 모두를 가수분해하는 이중 기질 PDE이다. 일부 예에서, PDE11은 골격근, 뇌, 폐, 비장, 전립선 및 고환에서 발현된다.
PDE12는 cAMP 및 올리고아데닐레이트(예컨대, 2', 5'-올리고아데닐레이트)를 가수분해한다. 일부 경우에, PDE12가 2'5' 결합을 가수분해하지만, PDE12는 2'3'-cGAMP에 대한 활성을 나타내지 않는다.
엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제
일부 실시양태에서, 포스포디에스테라아제의 부류는 또한 엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제를 포함한다. 엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 또는 뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(NPP)는 이들의 기질의 피로포스페이트 및 포스포디에스테르 결합을 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트로 가수분해하는 엑토뉴클레오티다아제의 하위패밀리이다. 일부 실시양태에서, ENPP(또는 NPP)는 ENPP-1, ENPP-2, ENPP-3, ENPP-4, ENPP-5, ENPP-6 및 ENPP-7의 7 구성원을 포함한다.
엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 1(ENPP-1) 단백질(PC-1으로도 또한 공지되어 있음)은 2개의 동일한 디술피드 결합 서브유닛을 포함하는 II형 막관통 당단백질이다. 일부 예에서, ENPP-1은 전구 세포에서 발현되며 골모세포 분화를 촉진하고 뼈의 무기질침착(bone mineralization)을 조절한다. 일부 예에서, ENPP-1은 세포외 뉴클레오티드 트리포스페이트(NTP)를 가수분해하여 무기 피로포스페이트(PPi)를 생성함으로써 뼈의 무기질침착을 부정적으로 조절한다. 일부 경우에, ENPP-1의 발현은 췌장, 신장, 방광, 및 간에서 관찰되어 왔다.
일부 실시양태에서, ENPP-1은 광범위한 특이성이 있고 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 슈거의 포스포디에스테르 결합 및 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 슈거의 피로포스페이트 결합을 비롯한 다양한 기질을 절단한다. 일부 예에서, ENPP-1은 뉴클레오시드 5' 트리포스페이트를 이의 상응하는 모노포스페이트로 가수분해하고, 또한 디아데노신 폴리포스페이트를 가수분해하는 기능을 한다. 일부 경우에, ENPP-1은 시클릭 뉴클레오티드의 2'5'결합을 가수분해한다. 일부 경우에, ENPP-1은 STING의 기질인 2'3'-cGAMP를 분해한다.
일부 실시양태에서, ENPP-1은 2개의 N-말단 소마토메딘 B(SMB) 유사 도메인 (SMB1 및 SMB2), 촉매 도메인 및 C- 말단 뉴클레아제 유사 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 2개의 SMB 도메인은 제1 가요성 링커에 의해 촉매 도메인에 연결되는 한편, 촉매 도메인은 제2 가요성 링커에 의해 뉴클레아제 유사 도메인에 더 연결된다. 일부 예에서, SMB 도메인은 ENPP-1 이합체화를 용이하게한다. 일부 경우에, 촉매 도메인은 NTP 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 뉴클레아제 유사 도메인은 Ca+2 이온에 결합하는 EF 핸드 모티프를 포함한다.
일부 경우에, ENPP-2 및 ENPP-3은 예를 들어, 2 개의 N 말단 SMB 유사 도메인, 촉매 도메인, 및 뉴클레아제 유사 도메인을 포함하는 ENPP-1과 유사한 구조를 공유하는 II형 막관통 당단백질이다. 일부 예에서, ENPP-2는 리소포스포리피드를 가수분해하여 리소포스파티드산(LPA) 또는 스핑고실포스포릴콜린(SPC)을 생산하여 스핑고신-1 포스페이트(S1P)를 생산한다. 일부 경우에, ENPP-3은 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 GnT-IX(GnT-Vb)를 조절하는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, ENPP-4-ENPP-7은 ENPP-1-ENPP-3에 비해 더 짧은 단백질이고 촉매 도메인을 포함하며 SMB 유사 및 뉴클레아제 유사 도메인이 결여되어 있다. ENPP-6은 리소포스파티딜콜린(LPC)에 대한 리소포스포리파아제 C 활성을 갖는 콜린 특이적 글리세로포스포디에스테라아제이다. ENPP-7은 검출 가능한 뉴클레오티다아제 활성이 없는 알칼리성 시핑고미엘리나아제(alk-SMase)이다.
2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE 단백질을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE5 단백질을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE10 단백질을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 Pan-PDE 단백질을 포함한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 ENPP-1 단백질을 포함한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 소분자 저해제이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 PDE5 저해제를 포함한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 PDE10 저해제를 포함한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 Pan-PDE 저해제를 포함한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 ENPP-1 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 가역적 저해제이다. 가역적 저해제는 비공유 상호 작용, 예컨대, 수소 결합, 소수성 상호작용 및/또는 이온 결합으로 효소와 상호 작용한다. 일부 예에서, 가역적 저해제는 경쟁적 저해제, 알로스테릭 저해제 또는 혼합 저해제로 더 분류된다. 경쟁적 저해에서, 저해제 및 기질 모두는 동일한 활성 부위에 대하여 경쟁한다. 알로스테릭 저해에서, 저해제는 효소의 활성을 조절하지만 기질의 결합에는 영향을 주지 않는 비 활성 부위에서 효소에 결합한다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 경쟁적 저해제이다. 기타 경우에, 본원에서 기재된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 알로스테릭 저해제이다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 혼합 저해제이다. 일부 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 경쟁적 저해제이다. 기타 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 기타 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 혼합 저해제이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 비가역적 저해제이다. 비가역적 저해제는 공유결합 상호작용으로 효소와 상호작용한다. 일부 경우에, ENPP-1은 비가역적 저해제이다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 본원에서 기재된 PDE의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 본원에서 기재된 바와 같이, ENPP-1은 촉매 도메인 및 뉴클레아제 유사 도메인을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 선택적으로 GMP에 의해서도 또한 인식되는 PDE(예컨대, ENPP-1) 상의 영역에 결합한다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 선택적으로 GMP에 의해서도 인식되는 PDE(예컨대, ENPP-1) 상의 영역에 결합하지만 AMP에 의해 결합된 영역과 약하게 상호작용한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 PDE의 ATP 가수분해 기능을 저해하지 않는다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 디-아데노신 펜타포스페이트 유사체, ATP 유사체, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 또는 조합을 포함한다. 일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 도식 I에서 도시된 바의 화합물, 이의 유사체, 또는 이의 유도체를 포함한다.
도식 I.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다.
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 ARL67156이다:
Figure pct00002
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트이다:
Figure pct00003
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트이다:
Figure pct00004
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트이다:
Figure pct00005
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 옥사디아졸 유도체이다:
Figure pct00006
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 비스쿠마린 유도체이다:
Figure pct00007
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 리액티브 블루 2이다:
Figure pct00008
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 수라민이다:
Figure pct00009
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체이다:
Figure pct00010
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 티오아세트아미드 유도체이다:
Figure pct00011
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 PSB-POM141이다:
Figure pct00012
(케긴 유형 무기 복합체).
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다.
일부 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 문헌[Chang, et al., "Imidazopyridine- and purine-thioacetamide derivatives: potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase /phosphodiesterase I(NPP1)," J. of Med. Chem., 57:10080-10100 (2014)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 문헌[Lee, et al., "Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives: structure-activity relationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(NPP1) inhibitors, "Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24:3157-3165 (2016)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 문헌[Shayhidin, et al., "Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific inhibitors of human NPP1 and prevent pathological mineralization of valve interstitial cells, "British Journal of Pharmacology, 172:4189-4199 (2015)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 문헌[Li, et al., "Hydrolysis of 2'3'-cGAMP by ENPP-1 and design of nonhydrolyzable analogs," Nature Chemical Biology, 10:1043-1048 (2014)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 하기 화합물 1, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 하기 화합물 2, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제(예컨대, ENPP-1 저해제)는 하기 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00015
사용 방법
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 병원성 감염이 있는 대상의 치료 방법이다. 일부 경우에, 그 방법은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 방지하고, 대상은 감염이 있다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 실시양태에서, PDE는 상술한 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE는 PDE5 단백질을 포함한다. 일부 경우에, PDE는 PDE10 단백질을 포함한다. 일부 경우에, PDE는 Pan-PDE 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, PDE는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함한다. 일부 경우에, ENPP 단백질은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함한다.
일부 예에서, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 소분자를 포함한다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE5 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE10 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 Pan-PDE 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 예에서, 가역적 저해제는 경쟁적 저해제 또는 알로스테릭 저해제로서 더 분류된다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 경쟁적 저해제이다. 기타 경우에, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 경우에, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 경쟁적 저해제이다. 기타 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 일부 예에서, 본원에서 기재된 ENPP-1 저해제는 혼합 저해제이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 PDE 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 경우에, ENPP-1은 비가역적 저해제이다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 본원에서 기재된 PDE의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1의 하나 이상의 도메인에 결합한다. 상기 기재된 바와 같이, ENPP-1은 촉매 도메인 및 뉴클레아제 유사 도메인을 포함한다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
일부 경우에, PDE(예컨대, ENPP-1)상의 영역에 선택적으로 결합하는 PDE 저해제는 또한 GMP에 의해서도 인식된다. 일부 경우에, PDE(예컨대, ENPP-1)상의 영역에 선택적으로 결합하는 PDE 저해제는 또한 GMP에 의해서도 인식되지만 AMP에 의해 결합된 영역과 약하게 상호작용한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 디-아데노신 펜타포스페이트 유사체, ATP 유사체, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 또는 조합을 포함한다. 일부 예에서, PDE 저해제는 도식 I에서 도시된 바와 같은 화합물, 이의 유사체, 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ARL67156이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 옥사디아졸 유도체이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 비스쿠마린 유도체이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 리액티브 블루 2이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 수라민이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 티오아세트아미드 유도체이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PSB-POM141(케긴 유형 무기 복합체)이다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염 을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 문헌[Chang, et al., "Imidazopyridine- and purine-thioacetamide derivatives: potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I(NPP1)," J. of Med. Chem., 57:10080-10100 (2014)]에서 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 문헌[Lee, et al., "Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives: structure-activity relationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(NPP1) inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24:3157-3165 (2016)]에서 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 문헌[Shayhidin, et al., "Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific 저해제s of human NPP1 and prevent pathological mineralization of valve interstitial cells, "British Journal of Pharmacology, 172:4189-4199 (2015)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 문헌[Li, et al., "Hydrolysis of 2'3'-cGAMP by ENPP-1 and design of nonhydrolyzable analogs," Nature Chemical Biology, 10:1043-1048 (2014)]에 기재된 PDE 저해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 1, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00016
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 2, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00017
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염, 예컨대, DNA 바이러스 또는 레트로바이러스로부터의 감염이다. 일부 경우에, 바이러스 감염은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 기인한다.
일부 경우에, 감염은 세균 감염, 예컨대, 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균으로부터의 감염이다. 일부 경우에, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 11개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 12개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 24개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 36개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다.
일부 예에서, PDE 저해제는 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 예를 들어, 치료적 유효량은 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량 또는 그 이상으로 임의로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 1 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 2 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 3 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 4 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 5 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 6 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다.
일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 선택적으로 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 더 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만으로 PDE 의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 유도하지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
I형 IFN 생산의 증진 및/또는 증대 방법
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 것은 또한 I형 인터페론(IFN) 생산의 증진 및/또는 증대의 방법을 포함한다. 일부 예에서, 방법은 생체 내 방법을 포함한다. 일부 경우에, 방법은 병원체에 기인한 감염이 있는 대상에게 (i) 2'3'-cGAMP의 가수분해를 차단하기 위한 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제; 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며; 여기에서 2'3'-cGAMP의 존재는 STING 경로를 활성화하고, 이에 의해 I형 인터페론의 생산을 증진시킨다.
일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE5 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE10 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 Pan-PDE 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 PDE 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 소분자이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE5 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE10 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 Pan-PDE 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 기타 경우에, PDE 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 기타 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 1, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00019
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 2, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00020
.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00021
.
일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염, 예컨대, DNA 바이러스 또는 레트로바이러스로부터의 감염이다. 일부 경우에, 바이러스 감염은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 기인한다.
일부 경우에, 감염은 세균 감염, 예컨대, 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균으로부터의 감염이다. 일부 경우에, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로 투여된다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 11개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 12개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 24개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 36개월 또는 그 이상 동안 소정의 시간 간격으로 투여된다.
일부 경우에, PDE 저해제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 1일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 2일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 3일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 4일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 5일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 6일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 7일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 8일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 9일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 10일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 14일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 15일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 28일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 예에서, PDE 저해제는 30일 또는 그 이상 동안 간헐적으로 투여된다.
일부 예에서, PDE 저해제는 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 예를 들어, 치료적 유효량은 1 용량, 2 용량, 3 용량, 4 용량, 5 용량, 6 용량 또는 그 이상으로 임의로 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 1 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 2 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 3 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 4 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 5 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다. 일부 예에서, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 6 또는 그 이상의 용량으로 대상에게 투여된다.
일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 저해한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 PDE의 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 더 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, 치료적 유효량의 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 유도하지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상은 인간이다.
2'3'-cGAMP 디플리션 저해 방법
일부 실시양태에서, 본원에서 더 개시된 것은 세포에서 2'3'-cGAMP의 디플리션 저해 방법 및 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드(예컨대, ENPP-1)의 선택적 저해를 포함한다. 일부 예에서, 본원에서 개시된 것은 병원체에 의해 감염된 세포에서 2'3'-cGAMP의 디플리션을 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 병원체에 의해 감염된 세포를 접촉시키고 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드를 저해제로 발현시켜 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드 저해제 부가물을 생성하고, 이에 의해 2'3'-cGAMP의 분해로부터 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드를 저해하여 세포내의 2'3'-cGAMP의 디플리션을 방지하는 것을 포함한다.
일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE5 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE10 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 Pan-PDE 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 예에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE5 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE10 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 Pan-PDE 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다.
일부 예에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다.
일부 예에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제 유사 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스에 의해 생성된다.
일부 예에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 것은 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법을 포함하며, 이것은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제 유사 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖고, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 재조합 DNA 백신에 의해 생성된다.
일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스터라제(PDE)이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖는다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 일부 경우에, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
기타 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 촉매 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖는다.
추가의 예에서, 포스포디에스테라아제(PDE)를 선택적으로 저해하는 방법은 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 뉴클레아제 유사 도메인 특이적 PDE 저해제와 접촉시켜 2'3-cGAMP의 가수분해를 저해하는 것을 포함하며, 여기에서 PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖는다.
일부 경우에, ATP 가수분해의 저해 기능은 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 감소된다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE 의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 50% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 40% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 30% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 20% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 10% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 5% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 4% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 3% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 2% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE 저해제의 부재하에 PDE의 ATP 가수분해에 비해 1% 미만으로 PDE의 ATP 가수분해를 감소시킨다. 일부 경우에, PDE 저해제는 PDE의 ATP 가수분해를 저해하지 않는다.
일부 예에서, PDE 저해제는 소분자이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 기타 경우에, PDE 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 기타 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 1, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00022
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 2, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00023
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00024
일부 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염, 예컨대, DNA 바이러스 또는 레트로바이러스로부터의 감염이다. 일부 경우에, 바이러스 감염은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에 기인한다.
일부 경우에, 감염은 세균 감염, 예컨대, 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균으로부터의 감염이다. 일부 경우에, 세균은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에이다.
일부 예에서, 시토졸 DNA는 바이러스 DNA를 포함한다. 일부 경우에, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 숙주 세포에 대한 바이러스 감염에 기인한다. 기타 경우에, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스 유사 입자(VLP)를 통한 바이러스 DNA의 전달에 기인한다.
일부 예에서, 증가된 시토졸 DNA의 집단은 바이러스 항원을 코딩하는 DNA 벡터를 포함하는, 재조합 DNA 백신에 기인한다. 일부 경우에, 바이러스 항원은 DNA 바이러스에서 유래된 것이다. 기타 경우에, 바이러스 항원은 레트로바이러스에서 유래된 것이다. 일부 경우에, 바이러스 항원은 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)에서 유래된 것이다.
일부 경우에, 재조합 DNA 백신은 예컨대 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균으로부터 유래하는 세균 항원을 코딩하는 DNA 벡터를 포함한다. 일부 경우에, 세균 항원은 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에로부터 유래된 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 DNA 벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산을 포함한다. 일부 경우에, 원형 플라스미드 또는 선형 핵산은 적절한 대상 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 일부 경우에, 벡터는 종결 신호에 작동 가능하게 연결된 미생물 항원 코딩 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 갖는다. 일부 예에서, 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적절한 번역에 필요한 서열을 함유한다. 관심의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라 일 수 있으며, 이는 그의 성분 중 적어도 하나가 그의 다른 성분 중 적어도 하나에 대해 이종이라는 것을 의미한다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 숙주 세포가 몇몇 특정 외부 자극에 노출된 경우에만 전사를 개시할 수 있는 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다.
일부 예에서, 벡터는 플라스미드이다. 일부 경우에, 플라스미드는 미생물 항원을 코딩하는 핵산으로 세포를 트랜스펙션하는 데 유용하며, 형질전환된 숙주 세포는 미생물 항원의 생산이 일어나는 조건 하에서 배양 및 유지될 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 염색체 외로 플라스미드를 유지하고 세포내에서 플라스미드의 다중 복제물을 생산하기 위해 포유동물 복제 기점을 포함한다. 플라스미드는 인비트로젠(캘리포니아주 샌 디에고 소재)의 pVAXI, pCEP4 또는 pREP4일 수 있다.
일부 예에서, 플라스미드는 플라스미드가 투여되는 세포에서 유전자 발현을 가능하게 하는 조절 서열을 더 포함한다. 일부 경우에, 코딩 서열은 숙주 세포에서 코딩 서열의 보다 효율적인 전사를 허용하는 코돈을 더 포함한다.
일부 예에서, 벡터는 원형 플라스미드이며, 이는 세포 게놈으로의 통합에 의해 표적 세포를 형질 전환하거나 또는 염색 체 외(예를 들어, 복제 기점을 갖는 자율 복제 플라스미드)에 존재한다. 예시적인 벡터는 pVAX, pcDNA3.0 또는 프로박스(provax) 또는 항원을 코딩하는 DNA를 발현할 수 있고 세포가 서열을 면역계에 의해 인식되는 항원으로 번역할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 핵산 백신은 바이러스 벡터를 포함한다. 예시적인 바이러스 기반 벡터는 아데노바이러스 기반, 렌티바이러스 기반, 아데노 관련(AAV) 기반, 레트로바이러스 기반, 또는 폭스바이러스 기반 벡터를 포함한다.
일부 예에서, 재조합 DNA 백신은 일렉트로포레이션을 통해 대상으로 효율적으로 전달될 수 있고 본원에서 개시된 하나 이상의 폴리펩티드를 발현할 수 있는 선형 DNA 백신 또는 선형 발현 카세트("LEC")이다. LEC는 임의의 포스페이트 골격이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 미생물 항원을 코딩할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈, 및/또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 일부 경우에, LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 포스페이트 골격을 함유하지 않는다. 일부 경우에, LEC는 미생물 항원과 무관한 다른 핵산 서열을 함유하지 않는다.
STING 단백질 이합체의 활성화 방법
일부 실시양태에서, 세포내에서 인터페론 유전자의 자극제(STING) 단백질 이합체를 안정화하는 방법은 (a) 병원체에 의해 감염되고 증가된 시토졸 DNA의 집단을 특징으로 하는 세포를 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제와 접촉시켜 2'3'-cGAMP의 가수분해를 저해하는 단계; 및 (b) 2'3'-cGAMP를 STING 단백질 이합체와 상호 작용시켜 2'3'-cGAMP-STING 복합체를 생성하고, 이에 의해 STING 단백질 이합체를 안정화시키는 단계를 포함한다.
일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 포스포디에스테라아제(PDE)이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE5 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 PDE10 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 Pan-PDE 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질이다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)이다.
일부 예에서, PDE 저해제는 소분자이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE5 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 PDE10 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 Pan-PDE 저해제이다. 일부 예에서, PDE 저해제는 ENPP-1 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 경쟁적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 알로스테릭 저해제이다. 기타 경우에, PDE 저해제는 비가역적 저해제이다. 일부 경우에, PDE 저해제는 혼합 저해제이다. 일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 촉매 도메인에 결합한다. 기타 실시양태에서, PDE 저해제는 ENPP-1의 뉴클레아제 유사 도메인에 결합한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체 또는 PSB-POM141을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다.
일부 예에서, PDE 저해제는 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염을 포함한다.
일부 경우에, PDE 저해제는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 1, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00025
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 2, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00026
일부 실시양태에서, PDE 저해제는 하기 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함한다:
Figure pct00027
상기 기술된 바와 같이, 병원체는 임의로 바이러스 또는 세균이다. 일부 경우에, 병원체는 바이러스, 예컨대, DNA 바이러스 또는 레트로바이러스이다. 일부 경우에, 병원체는 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)를 포함한다.
다른 경우에, 병원체는 세균, 예컨대, 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균이다. 일부 경우에, 병원체는 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에를 포함한다.
추가의 치료제
일부 실시양태에서, 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 하나 이상의 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 항미생물제를 포함한다. 항미생물제는 미생물을 죽이거나 그의 성장을 억제하는 약제이다. 일부 경우에 항미생물제는 주로 작용하는 미생물에 따라 분류됩니다. 예를 들어, 항생제는 세균에 대하여 사용된다. 일부 경우에, 항미생물제는 또한 그의 기능에 따라 분류된다. 미생물을 죽이는 약제는 살미생물제라고 지칭하고, 한편 그의 성장을 단순히 저해하는 약제는 생물정역학제(biostatic)로 지칭한다. 감염을 치료하기 위한 항미생물제의 사용은 항미생물 화학요법으로 알려져 있으며, 한편 감염을 예방하기 위한 항미생물 의약의 사용은 항미생물제 예방법으로 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 항미생물제의 부류는 항생제 및 항세균제로 더 분류된다. 용어 "항생제"는 합성 항미생물제뿐만 아니라 살아있는 유기체로부터 유도된 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 추가의 치료제는 항세균제이다. 항세균제는 세균 감염을 치료하기 위해 사용된다. 항세균제는 세균을 죽이는 살세균제와 세균의 성장을 지연 또는 멈추게하는 세균발육저지제로 더 세분화된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 추가의 치료제는 항바이러스제이다. 항바이러스제는 바이러스 감염 치료를 위해 특이적으로 사용되는 의약의 한 부류이다. 항생제와 마찬가지로 특이적 항 바이러스제가 특이적 바이러스에 사용된다. 이용 가능한 항바이러스 약물의 대부분은 레트로바이러스, 예컨대 HIV에 의한 감염을 치료하도록 설계된다. 일부 예에서, 항레트로바이러스 약물의 예시적인 부류는 프로테아제 제해제의 부류를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 및 추가의 치료제는 동시에 투여된다. 기타 예에서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제 및 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 추가의 치료제 투여 전에 투여된다. 기타 경우에, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제는 추가의 치료제 투여 후에 투여된다.
약학 조성물 및 제제
특정 실시양태에서, 본원에서 개시된것은 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 약학 조성물은 전신 투여로 대상에게 투여하기 위해 제제화된다. 기타 실시양태에서, 본원에서 기재된 약학 조성물은 국소 투여로 대상에게 투여하기 위해 제제화된다. 일부 예에서, 투여 경로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 비경구(예컨대, 정맥 내, 피하, 근육 내, 뇌 내(intracerebral), 뇌실 내, 관절 내, 복강 내, 또는 두개 내), 경구, 설하, 비내, 협측, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함한다. 일부 예에서, 본원에서 기재된 약학 조성물은 비경구(예컨대, 정맥 내, 피하, 근육 내, 뇌 내, 뇌실 내, 관절 내, 복강 내, 또는 두개 내) 투여를 위해 제제화된다. 기타 예에서, 본원에서 기재된 약학 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 추가의 경우에, 본원에서 기재된 약학 조성물은 설하 투여를 위해 제제화된다. 추가의 경우에, 본원에서 기재된 약학 조성물은 비 내 투여를 위해 제제화된다. 일부 경우에, 약학 조성물은 주사로 대상에게 투여된다. 기타 예에서, 약학 조성물은 주입으로 대상에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학적 제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수성 액체 분산액, 자기 유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출(delayed release) 제제, 지속 방출(extended release) 제제, 박동 방출(pulsatile release) 제제, 다중미립자 제제(예컨대, 나노입자 제제), 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 제제는 본원에서 개시된 조성물과의 상용성 및 원하는 제형의 방출 프로파일 성질을 기초하여 선택된 캐리어 또는 캐리어 물질을 포함한다. 예시적인 캐리어 물질은 예컨대, 결합제, 현탁제, 붕괴제(disintegration agent), 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. 약학적으로 상용성인 캐리어 물질은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카제인 나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 콘주게이트, 슈거 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 예비젤라틴화 전분, 등을 포함한다. 예컨대, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999] 참조.
일부 예에서, 약학적 제제는 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화 나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충액 예컨대 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산 나트륨 및 염화 암모늄을 포함하는 pH 조정제 또는 완충제를 더 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
일부 예에서, 약학적 제제는 조성물의 삼투압을 허용 가능한 범위 내로 만드는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산 나트륨 및 황산 암모늄을 포함한다.
일부 예에서, 약학적 제제는 화합물이 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키기 위해 사용되는 희석제를 더 포함한다. 완충 용액(이것은 또한 pH 제어 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염은 당해 기술 분야에서 희석제로서 이용되며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 특정 예에서, 희석제는 조성물의 부피를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 또는 캡슐 충전을 위해 균일 블렌드에 대하여 충분한 부피를 생성한다. 이러한 화합물은 예컨대, 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로오스, 미세결정질 셀룰로오스 예컨대 아비셀®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 2수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토오스, 분무 건조된 락토오스; 예비젤라틴화 전분, 압축성 슈거, 예컨대 Di-Pac®(Amstar); 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스 기재 희석제, 컨펙셔너 슈거(confectioner's sugar); 일염기성 황산칼슘 1수화물, 황산칼슘 2수화물; 칼슘 락테이트 3수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 시리얼 고형물, 아밀로오스; 분말 셀룰로오스, 탄산 칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트, 등을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 약학적 제제는 물질의 파괴 또는 붕괴를 용이하게 하는 붕괴제 또는 붕해제를 포함한다. 용어 "붕괴(disintegrate)"는 위장관액과 접촉하였을 때 제형의 용해 및 분산 모두를 포함한다. 붕괴제의 예는 전분, 예컨대, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분 예컨대 내셔널 1551 또는 아미젤(Amijel)®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 예컨대 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®, 셀룰로오스 예컨대 우드 생성물, 메틸결정성 셀룰로오스, 예컨대, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)®, 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 또는 가교 결합된 셀룰로오스, 예컨대 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Ac-Di-Sol®), 가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교 결합된 크로스카멜로오스, 가교 결합된 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합된 중합체 예컨대 크로스포비돈, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 소듐 알기네이트, 클레이 예컨대 비검(Veegum)® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈(locust bean), 카라야(Karaya), 펙틴, 또는 트라가간트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지 예컨대 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 소듐 라우릴 술페이트, 전분과 조합된 소듐 라우릴 술페이트, 등을 포함한다.
일부 예에서, 약학적 제제는 충전제 예컨대 락토오스, 탄산 칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 등을 포함한다.
윤활제 및 활택제(glidant)도 또한 물질의 접착 또는 마찰을 예방, 감소, 또는 저해하기 위해 본원에 기재된 약학적 제제에 임의로 포함된다. 예시적인 윤활제는 예컨대, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 소듐 스테아릴 푸머레이트, 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 또는 경화 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil) 예컨대 경화 대두유(스테로텍스(Sterotex)®), 고급 지방산 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 소듐 벤조에이트, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 카보왁스(Carbowax)™, 소듐 올레에이트, 소듐 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카 예컨대 실로이드(Syloid)™, Cab-O-Sil®, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제, 등을 포함한다.
가소제는 미세캡슐화 물질 또는 필름 피복물을 연화시켜 이들을 보다 덜 취성이 되도록 하기 위해 사용되는 화합물을 포함한다. 적합한 가소제는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로오스 및 트리아세틴을 포함한다. 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서도 기능할 수 있다.
가용화제는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨(transcutol), 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드 등과 같은 화합물을 포함한다.
안정화제는 임의의 항산화제, 완충액, 산, 방부제 등과 같은 화합물을 포함한다.
현탁제는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 검, 예컨대, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 포함하는 크산탄, 슈거, 셀룰로오스, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 소듐 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 플루로닉®(BASF), 등과 같은 화합물을 포함한다. 추가의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀(octoxynol) 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 때때로, 계면활성제는 물리적 안정성을 증진시키거나 또는 다른 목적을 위해 포함된다.
점도 증진제는 예컨대, 메틸 셀룰로오스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함한다.
습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 소듐 도쿠세이트, 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄염 등과 같은 화합물을 포함한다.
약학 조성물을 위한 치료 요법
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 약학 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. 약학 조성물은 날마다, 매일, 격일, 주 5일, 주 1회, 격주, 월 2주, 월 3 주, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 또는 그 이상 투여된다. 약학 조성물은 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 18 개월, 2 년, 3 년, 또는 그 이상 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 조성물의 투여가 연속적으로 제공되며; 대안적으로, 투여되는 조성물의 용량은 일시적으로 감소되거나 또는 특정 기간 동안 일시적으로 중단된다(즉, "휴약기(drug holiday)"). 일부 예에서, 휴약기의 기간은 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함하여 2일 내지 1년 사이로 변한다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함하여 10%-100%이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요하다면 유지 용량을 투여한다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이러한 양에 상응하는 주어진 약제의 양은 특정 화합물, 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 동일성(예컨대 중량)과 같은 인자에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 예컨대, 투여되는 특이적 약제, 투여 경로 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함한 경우를 둘러싼 특정 환경에 따라 당 업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정된다. 일부 예에서, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단시간 동안) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상의 서브용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공되는 것이 편리하다.
전술한 범위는 개별 치료 요법에 관한 변수가 크고, 이들 권장 값으로부터의 상당한 일탈은 드문일이 아니기 때문에 단지 시사적인 것이다. 이러한 투여량은 다수의 변수, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상의 요구 사항, 치료되는 질환 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단에 따라 변경된다.
일부 실시양태에서, 이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 LD50(집단의 50 %에서 치사 용량) 및 ED50(집단의 50 %에서 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함하는 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50의 비로서 표현된다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변한다.
키트/제품의 제조
본원에서 개시된 것은, 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 방법으로 사용하기 위한 키트 및 제품의 제조이다. 이러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 구획되어 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 보틀, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 다수의 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.
본원에서 제공된 제조 제품은 패키징 물질을 함유한다. 약학적 패키징 물질의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 블리스터 팩, 보틀, 튜브, 백, 용기, 보틀, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에서 개시된 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 PDE 저해제를 포함한다. 이러한 키트는 임의로 본원에서 기재된 방법에서 이의 용도에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물을 나열하는 라벨 및/또는 사용 치침서, 및 사용 지침서가 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 한 세트의 지침서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
한 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 존재하거나 용기와 연계되어 있다. 한 실시양태에서, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착, 성형, 또는 에칭될 때 용기 상에 있고; 예컨대, 패키지 삽입물로서 용기를 또한 유지하는 리셉터클 또는 캐리어 내에 존재하는 경우, 라벨은 용기와 연계되어 있다. 한 실시양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용되는 것임을 나타내기 위하여 사용된다. 라벨은 또한, 예컨대 본원에 기재된 방법에서, 내용물의 용도에 대한 지시를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 약학 조성물은 팩 또는 디스펜서 디바이스로 제시된다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대, 블리스터 팩을 함유한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여 지침서에 의해 달성된다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연계된 지침을 수반하며, 이 지침은 인간 또는 수의학 투여용 약물의 형태를 기관이 승인하였음을 반영한다. 이러한 지침은, 예를 들어, 약물 처방에 대한 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 실시양태에서, 상용성 약학적 캐리어 중에 제제화된 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 또한 제조하고, 적합한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료에 대하여 라벨화한다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적일 뿐, 청구된 임의의 주제를 제한하는 것은 아님이 이해된다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별하게 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 기타 형태, 예를 들어, "포함한다" 및 "포함된다"는 제한적이지 않다.
본원에서 사용된 바의 범위 및 양은 특정 값 또는 범위에 대해 "약"으로 표현될 수있다. 약은 또한 정확한 양도 포함한다. 따라서 "약 5 μL"는 "약 5 μL" 와 또한 "5 μL"도 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예컨대 ±5 %, ±10 %, 또는 ±15 %인 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.
본원에서 사용된 섹션 표제는 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바의, 용어 "개체(들)", "대상(들)"및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이 아니다. 어떤 용어도 건강 관리 종사자(예컨대, 의사, 정규 간호사, 견습 간호사, 의사 보조원, 잡역 또는 호스피스 작업자)의 감독(예컨대, 상시 또는 간헐적)에 의해 특징 지어지는 상황을 필요로하지 않고, 또는 그것으로 한정되지 않는다.
"치료"는 장애의 발병을 예방하거나 병리학 또는 증상을 변경하고자하는 의도로 수행되는 중재이다. 따라서 "치료"는 치료적 치료와 방지 또는 예방적 수단 모두를 의미한다. 치료가 필요한 대상은 이미 장애가 있는 대상뿐만 아니라 장애가 예방되어야하는 대상도 포함한다. 예를 들어 미생물 감염에 대하여 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 상기 감염의 진행 정지, 성장 감속, 또는 상기 세포의 존재와 관련된 증상의 호전을 의미한다. 감염성 질환 유기체로 고통받는 개체의 치료는 개체로부터 질환 유기체의 감소 및 제거를 의미한다. 예를 들어, 플라크 형성 단위 또는 ELISA 등과 같은 기타 자동 진단 방법으로 측정된 바의 바이러스 입자의 감소.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 원하는 치료 반응을 일으키는 데 효과적인 본원에서 기재된 화합물의 양을 의미한다. 예를 들어, 감염 확산을 지연 시키거나 감염원을 제거하는데 효과적인 양이다. 치료적 유효량은 치료되는 특정 상태, 환자의 신체 상태, 치료되는 포유동물 또는 동물의 유형, 치료 기간, 병용 요법(있다면)의 성질, 및 사용된 특정 제제 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 인자에 따라 변할 것이다.
본원에서 사용된 바의, "유도체"는 모 화합물과 구조적으로 유사하고 그 모 화합물로부터 (실제로 또는 이론적으로) 유도할 수 있는 화학적 또는 생물학적으로 개질된 버전의 화학적 화합물을 의미한다. 일부 경우에, 유도체는 모 화합물에 비해 상이한 화학 또는 물리적 성질을 갖는다. 예를 들어, 유도체는 더 친수성일 수 있거나 모 화합물에 비해 변경된 반응성이 있을 수 있다. 유도체화(즉, 개질)는 원하는 목적을 위해 분자의 기능을 실질적으로 변경시키지 않는 분자 내의 하나 이상의 모이어티의 치환(예를 들어, 작용기의 변화)을 포함할 수 있다. 용어 "유도체"는 또한 모든 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 부가물(예컨대, 알콜과의 부가물), 활성 대사산물 및 모 화합물의 염을 기술하기 위해 사용된다. 제조될 수 있는 염의 유형은 화합물 내의 모이어티의 성질에 의존한다. 예를 들어, 산성기, 예를 들어 카르복실산 기는 예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염(예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 및 또한 사차 암모늄 이온 염 및 암모니아와 예를 들어, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 tris- (2-히드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 아민과의 산 부가염)을 형성할 수 있다. 염기성 기는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 카르복실산 및 술폰산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소 원자 이외에 예를 들어 카르복실기인 염기성기 및 산성기를 동시에 함유하는 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 염은 예를 들어 용매 또는 희석제 중에 화합물을 무기 또는 유기 산 또는 염기와 조합 시키거나, 또는 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 다른 염으로부터 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, "유사체"는 조성물에서 구조적으로 다른 것과 유사하지만 약간 상이한 화학적 화합물을 의미하지만(상이한 원소의 원자로 한 원자를 대체하거나 또는 특정 작용기의 존재), 모 화합물로부터 유도 될 수 있거나 또는 유도될 수 없다. 모 화합물은 "유도체"를 생성하는 출발 물질일 수 있지만, "유사체"를 생성하는 출발 물질로서 모 화합물을 반드시 사용할 필요가 없다는 점에서 "유도체"는 "유사체"와 상이하다.
실시예
이들 실시예는 본원에서 제공된 청구범위를 제한함이 없이 예시적인 목적 만을 위해 제공된다.
실시예 1. ATP 가수분해
ENPP-1은 STING 기질 2',3'-cGAMP를 가수분해하는 엑토뉴클레오티다아제이다. 일부 예에서, ENPP-1의 저해제는 2',3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 차단할 수 있지만 ATP의 가수분해는 감소 또는 최소한으로 저해할 수 있다. 일부 경우에, ATP 가수분해 어세이는 선택적으로 ENPP-1 저해제를 측정하기 위해 사용된다. 하기 표 1은 이 실험으로 사용되는 예시적인 ENPP-1 저해제를 제공한다.
Figure pct00028
50mM Tris-HCl, 200mM NaCl, 0.1 mM CaCl2, 1ng/μL 정제된 ENPP-1, 및 임의로 ENPP-1 저해제를 포함하는 50 μL 용액을 pH 7.6에서 제조한다. 반응은 AMP-pNP의 첨가로 개시하고 약 37 ℃의 온도에서 약 10 분 동안 인큐베이션한다. 생성물 방출 속도는 405nm에서 OD를 측정하여 연속적으로 모니터한다. 특이적 활성은 하기와 같이 계산한다:
특이적 활성(pmol/min/μg) = [조정된 Vmax*(OD/min)*전환 인자#(pmo/OD)]/μg 효소
#전환 인자는 보정 표준 4-니트로페놀을 사용하여 유도된다.
대조는 배경 신호를 확립하기 위해 준비한다.
실시예 2. 2',3'-cGAMP 가수분해의 간접 정량
2',3'-cGMP의 가수분해는 포스파타아제의 존재하에 유리 포스페이트를 후속하여 방출하는 GMP를 생성한다. 일부 경우에, 유리 포스페이트의 제조는 ENPP-1 저해제의 선택성을 측정하기 위하여 사용된다.
50mM Tris-HCl, 200mM NaCl, 0.1 mM CaCl2, 1ng/μL 정제된 ENPP-1, 및 임의로 ENPP-1 저해제를 포함하는 50 μL 용액을 pH 7.6에서 제조한다. 반응을 2'3'-cGAMP의 첨가로 개시하고 약 37℃의 온도에서 약 10분 동안 인큐베이션한다. 어세이는 MgCl2, 킬레이터, 알칼리성 포스파타아제 및 ENPP-1 저해제의 칵테일을 첨가하여 정지된다. 유리 포스페이트의 속도는 말라카이트 그린 포스페이트 검출 키트(Malachite Green Phosphate Detection kit)를 사용하여 검출한다. 하기 표 2는이 실험에 사용되는 예시적인 ENPP-1 저해제를 제공한다.
Figure pct00029
특이적 활성은 하기와 같이 계산한다:
특이적 활성(pmol/min/μg) = [조정된 Vmax*(OD/min)*전환 인자(pmo/OD)]/ μg 효소
실시예 3. ENPP-1 저해제의 인 실리코 설계
리간드 기반의 가상 스크리닝은 슈뢰딩거/E-약물작용발생단(pharmacophore) 모델링 소프트웨어를 사용하여 공지의 ENPP-1 저해제로 수행한다. 2D 유사성 검색은 래디얼(Radial)-ECFP-DL2 및 몰프린트2D(MOLPRINT2D) 방법을 사용하여 수행한다. 초기 히트는 리간드 부위 잔기 상호작용의 수 및 강도에 기초한 후속 정밀화와 함께 10,000으로 설정한다.
인 실리코 스크리닝 동안 사용된 ENPP-1 PDB 구조는 4GTW, 4GTX, 4GTY 및 4GTZ을 포함한다.
실시예 4. ENPP1에 의한 ATP 가수분해 측정
ENPP1은 STING 활성화제 2',3'-cGAMP 및 5'ATP(ATP) 모두를 가수분해하는 엑토뉴클레오티다아제이다. 일부 경우에, ENPP-1의 저해제는 2',3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 차단하는 한편 ATP의 가수분해를 단지 최소한으로 저해할 수 있다. ATP 유사체 p-니트로페닐 5'-아데노신 모노포스페이트(AMP-pNP)는 상이한 부류의 ENPP1 저해제에 의한 천연 ATP의 가수분해를 정확히 반영하는 것으로 입증되었으며 이전의 문헌(Lee at al. Substrate-Dependence of Competitive Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(NPP1) inhibitors. Front Pharmacol. 2017 Feb 15;8:54)에서 기재된 바와 같이 합성하였다. AMP-pNP 기질을 사용한 ENPP1 어세이는 50 mM 트리스-HCl(pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2/1μM ZnCl2/0.1 % DMSO를 함유하는 완충액에서 수행한다. 저해제는 화합물에 따라 10 μM과 30 pM 사이의 최종 농도 범위로 첨가한다. 이중 웰을 각각의 저해제 농도에서 수행한다. 최종 어세이 부피는 40 μL이고 인간 재조합 ENPP1은 60 ng/웰로 존재한다. 어세이는 기질(300 μM AMP-pNP 최종 농도)을 첨가하여 개시하고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한다. 그 후, 405nm에서의 흡광도를 테칸(Tecan)® 플레이트 리더에서 판독한다. 각각의 어세이 플레이트는 또한 효소가 첨가되지 않은 웰(MIN OD) 및 저해제가 첨가되지 않은 웰(MAX OD)을 포함한다. 각각의 샘플에 대한 ENPP1의 퍼센트 저해는 그 후 하기와 같이 계산한다:
% 저해 = {[(MAX OD - MIN OD)의 평균 - (샘플 OD - 평균 MIN OD)]/(MAX OD - MIN OD)의 평균} × 100 %.
GraphPad Prism® 소프트웨어에서 시그모이달 가변 기울기 비선형 회귀 모델에 퍼센트 저해 값을 입력하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 IC50 값을 Ki 값으로 변환하였고, 여기에서 Km은 내부 결정을 근거로 151μM이었다.
Figure pct00030
실시예 5. 2',3'-cGAMP 가수분해의 정량
ENPP1에 의한 2',3'-cGAMP의 가수분해는 생성물 5'-GMP 및 5'-AMP를 생성한다. 일부예에서, 2', 3'-cGAMP 기질을 사용한 ENPP1 활성을 AMP-GloTM 어세이 키트(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))를 사용하여 측정하여 5'-AMP의 제조를 정량화한다. AMP-GloTM 어세이 키트는 순차적으로 첨가된 2가지 시약을 함유한다. 첫 번째는 반응에서 생성된 5'-AMP가 5'ADP로 변환한다. 두 번째는 5'-ADP가 5'ATP로 변환하고 5'- ATP와 루시페라아제/루시페린 쌍이 반응하여 발광 신호를 생성한다. 2',3'-cGAMP 기질을 사용한 ENPP1 어세이는 50 mM 트리스-HCl(pH 8.5)/250 mM NaCl/0.5 mM CaCl2/1μM ZnCl2/0.1 % DMSO를 함유하는 완충액에서 수행한다. 저해제는 화합물에 따라 10 μM과 30 pM 사이의 최종 농도 범위로 첨가한다. 이중 웰을 각각의 저해제 농도에서 수행한다. 최종 어세이 부피는 18 μL이고 인간 재조합 ENPP1은 5 ng/웰로 존재한다. 어세이는 기질(20 μM 2'3'cGAMP 최종 농도)을 첨가하여 개시하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 반응을 정지시키기 위해, 12μl의 AMP-Glo 시약 I을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 25 μl의 AMP-검출 시약을 그 후 첨가하고 웰은 다시 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 그 후 발광 신호는 플레이트-판독 루미노미터를 사용하여 측정한다. 각각의 어세이 플레이트는 또한 효소가 첨가되지 않은 웰(MIN OD) 및 저해제가 첨가되지 않은 웰(MAX OD)을 포함한다. 각각의 샘플에 대한 ENPP1의 퍼센트 저해는 그 후 하기와 같이 계산한다:
% 저해 = {[(MAX OD - MIN OD)의 평균 - (샘플 OD - 평균 MIN OD)]/(MAX OD - MIN OD)의 평균} × 100 %.
GraphPad Prism® 소프트웨어에서 시그모이달 가변 기울기 비선형 회귀 모델에 퍼센트 저해 값을 입력하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 쳉-프루소프 식을 사용하여 IC50 값을 Ki 값으로 변환하였고, 여기에서 Km은 내부 결정을 근거로 15μM이었다.
Figure pct00031
실시예 6. cGAMP 활성화된 THP-1 세포에 대한 PDE 저해제 라이브러리 스크린
물질:
2',3'-cGAMP(인비보젠(InvivoGen), 카탈로그 # tlrl-nacga23) - ENPP-1에 의한 가수분해에 감수성인 STING 작용제.
2',3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(인비보젠, 카탈로그 # tlrl-nacga2srs) - ENPP-1에 의한 가수분해 내성의 STING 작용제(ENPP-1 분해의 부재 하에 STING 작용제의 최대 IFNβ 반응 측정).
IFNβ 어세이 키트: 베리킨 인간 인터페론 베타 ELISA 키트(VeriKine Human Interferon Beta ELISA Kit)(PBL 어세이 사이언스(PBL Assay Science), 카탈로그 # 41410). 키트의 표준 범위(pg/mL): 50, 100, 200, 400, 1000, 2000, 4000.
대조:
음성 대조: 비자극된 THP-1 세포(2',3'-cGAMP 또는 2',3'-cGAMP(PS)2(Rp/Sp) 없음).
비히클 대조 : 0.1% DMSO(화합물을 첨가하지 않은 대조 - 화합물을 용해하기 위해 사용된 비히클. 10μL 배지(2', 3'- cGAMP 또는 2', 3'-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)를 첨가하지 않은 웰에 대하여 사용된 대조)
양성 대조: ENPP1 가수분해에 감수성인 2',3'-cGAMP 및 ENPP1 가수분해에 감수성이 없는 2',3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)
IFNβ 샘플 어세이 희석 인자: 50 μL의 샘플에서 IFNβ에 대하여 분석된 순수한 샘플(희석 없음).
시험 화합물의 THP-1 세포 활성화 및 스크리닝:
(a) 벌크 배양액으로부터의 THP-1 세포를 계수하고 5.5 x 106 세포/mL의 농도로 RPMI 1640, 20% FBS, 2.5 mM L-알라닐-L-글루타민에 현탁시켰다. THP-1 세포를 후속하여 96 웰 둥근 바닥 플레이트 - 180 μL /웰의 부피(웰 당 1x106 세포)에 접종하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 인큐베이션 하였다.
(b) 공지된 포스포디에스테라아제 저해제(PDE)를 포함하는 시험 화합물을 THP-1 세포에서 삼중(N1, N2, N3)으로 스크리닝 하였다. 화합물 스크리닝을 위해, 시험 화합물을 10 μM의 최종 농도로 어세이하였다. 각 화합물의 200 μM(0.2 mM) 작업 용액은 50:1(1640, 20 % FBS, 2.5 mM L- 알라닐-L-글루타민)의 희석으로 배지 내의 각각의 화합물의 10 mM DMSO 스톡 용액을 희석하여 제조하였다. 각각의 시험 화합물의 작업 용액을 STING 경로를 활성화하기 위한 마지막 단계에서 10 μL 부피2',3'-cGAMP의 첨가 후 10 μM 농도를 달성하기 위해 10μL 부피 중에 180 uL의 THP-1 세포 현탁액을 함유하는 3중 웰에 첨가하였다.
(c) 인비보젠에 의해 멸균 분말로 제공되는 STING 작용제 2',3'-cGAMP 리간드를 제조자의 지침서에 따라 멸균된 내독소가 없는 물로 희석하여 1 mg/mL 용액 (1.4 mM 또는 1400 μM )을 수득하였다. 600 및 800 또는 1000 μM 농도(THP-1 세포에서 STING 경로를 활성화시키기 위해 사용된 최종 농도의 20 배)로 2',3'-cGAMP의 작업 용액을 세포 배양 배지를 갖는 2', 3'-cGAMP의 1 mg/mL 스톡의 작은 희석액을 만들어 제조하였다.
(d) 다양한 시험 화합물과 세포의 1 시간 예비 인큐베이션후, 2',3'-cGAMP를 첨가함으로써 STING 경로를 활성화하였다. THP-1 세포를 활성화시키기 위해 사용된 2', 3'-cGAMP의 최종 농도는 30 μM 및 고 농도의 40 또는 50 μM이었다. THP-1 세포의 기준선 활성을 평가하기 위해 임의의 시험 화합물의 부재하에 30 및 50 μM의 농도로 2', 3'-cGAMP 리간드가 첨가된 비히클 대조 웰을 포함시켰다.
(e) 비가수성 형태의 2',3'-cGAMP 또는 2',3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)를 추가 양성 대조로 포함시켰다 - 이중 또는 삼중의 40, 및 80 μM의 농도로 시험됨. 이 작용제는 천연 2',3'-cGAMP에서 발생하는 것과 같이 작용제 분해의 부재시에 STING 경로의 최대 활성화를 나타내며, IFNβ 반응은 천연 2',3'-cGAMP에서 보이는 반응보다 더 높다.
(f) 작용제의 부재하에 STING 활성화의 기초 레벨을 평가하기 위해 각각의 플레이트 상에 삼중의 "비히클 만의" 대조 웰을 포함시켰다.
(g) 최종 어세이 부피는 200 μL/웰이었다
1) THP-1 세포 = 180 μL
2) 시험 화합물 = 10 μL
3) 2',3'-cGAMP 또는 2',3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp) 또는 비히클 대조 = 10μL
(h) 플레이트는 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
(i) 플레이트를 200 x g에서 10 분간 원심 분리하여 세포 배양 상청액을 회수하였다. 세포 배양 상청액을 그 후 깨끗한 플레이트로 옮기고 -80℃에서 IFNβ 레벨을 분석할 준비가 될 때까지 저장하였다.
(j) 세포 배양 상청액 중의 IFNβ 레벨을 제조자의 지침서(베리킨 인간 IFNβ 어세이)에 따라 ELISA에 의해 결정 하였다.
(k) 보간된 데이터를 비히클 대조 또는 비자극 대조로 정규화하고 분석하였다.
결과:
도 2A - 도 2C는 cGAMP 매개된 IFNβ 생산을 증대시키는 스크린에서 확인된 예시적인 화합물을 나타낸다.
2'3'-cGAMP의 차선 농도(suboptimal concentration)로 활성화된 THP-1 세포에서 IFNβ 생산을 증대시키는 것으로 밝혀진 화합물을 AMP-GLO 방법을 사용하여 실시예 5에서 기재된 바와 같이 ENPP1 매개 2'3'-cGAMP의 가수분해 저해에 대하여 평가하였다. 하기 표 3은 ENPP1의 저해제인 화합물을 예시한다. 1 및 10 μM의 농도에서 화합물 1 내지 3의 존재하에 ENPP1에 의한 2'3'-cGAMP 가수분해의 저해를 나타낸다.
Figure pct00032
저해제 선택성 표
ENPP-1은 2'3'-cGAMP 및 ATP 기질 양자의 가수분해를 촉매작용한다. 화합물은 실시예 4 및 5에서 기재된 방법을 사용하여 화합물 선택성을 평가하기 위해 2'3'-cGAMP 및 AMP-pNP(ATP의 유사체) 기질 양자의 ENPP-1 매개 가수분해의 저해를 시험하였다. 하기 표 4에서, ENPP1에 의한 2'3'cGAMP 및 AMP-pNP 기질 가수분해를 저해하는 화합물의 효능은 Ki 결정(nM)으로 제공된다. 또한, 2'3'c-GAMP 대 AMP-pNP 기질 저해에 대한 선택성 비를 계산하였다[Ki(AMP-pNP)/Ki(2'3'-cGAMP)]. ENPP1에 의한 AMP-pNP에 대한 cGAMP 가수분해의 저해 선택성은 화합물 25에서 ~ 6.8 배, 화합물 4에서 최대 > 37,500 배 범위이다. 이들 결과는 ATP 유사체의 가수분해에 대하여 제한적인 효과를 가지면서, 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 차단하는 ENPP-1의 저해제를 확인하는 것이 가능하다는 것을 입증한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
cGAMP 기질:
Figure pct00037
AMP-pNP 기질:
Figure pct00038
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 당업자에게는 이러한 실시양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 명백할 것 이다. 본 발명을 벗어남이 없이 당업자에게 다양한 변형, 변화 및 대체가 지금 발생할 것이다. 본원에서 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 이하의 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조와 이들의 균등물이 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (40)

  1. 2'3'-cGAMP의 가수분해를 방지하는, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제를 감염이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드가 포스포디에스테라아제(PDE)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, PDE가 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, ENPP 단백질이 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 저해제가 소분자인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 저해제가 PDE 저해제인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 저해제가 ENPP-1 저해제인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 저해제가 가역적 저해제, 경쟁적 저해제, 알로스테릭 저해제, 혼합 저해제, 또는 비가역적 저해제인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 저해제가 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2(reactive blue 2), 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체, PSB-POM1412-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염; 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염; N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염; 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염; ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염; 또는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 저해제가 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 감염이 바이러스 감염인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 바이러스 감염이 DNA 바이러스, 또는 레트로바이러스에 기인하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 바이러스 감염이 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2(HSV-2), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 인간 헤르페스바이러스 6A(HHV-6A), 인간 헤르페스바이러스 6B(HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), D형 간염 바이러스(HDV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스에 기인하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 감염이 세균 감염인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 세균 감염이 그람 음성 세균 또는 그람 양성 세균에 기인하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 세균 감염이 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 프란시셀라 노비시다(Francisella novicida), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 또는 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae)에 기인하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 저해제를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로, 소정의 시간 간격으로 또는 간헐적으로 투여하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 저해제를 치료적 유효량으로 대상에게 투여하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 치료적 유효량의 저해제가 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 저해하며 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해의 감소된 저해 기능을 갖는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
  21. 병원체에 기인한 감염이 있는 대상에서 I형 인터페론(IFN) 생산을 증진시키는 방법으로서,
    i) 2'3'-cGAMP의 가수분해를 차단하기 위한 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 저해제; 및
    ii) 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 약학 조성물을, 병원체에 기인한 감염이 있는 대상에게 투여하는 단계
    를 포함하고, 이때 2'3'-cGAMP의 존재는 STING 경로를 활성화시키고, 이에 의해 I형 인터페론의 생산을 증진시키는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드가 포스포디에스테라아제(PDE)인 방법.
  23. 제22항에 있어서, PDE가 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 단백질을 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, ENPP 단백질이 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 1(ENPP-1)을 포함하는 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 저해제가 소분자인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 저해제가 PDE 저해제인 방법.
  27. 제21항에 있어서, 저해제가 ENPP-1 저해제인 방법.
  28. 제21항에 있어서, 저해제가 가역적 저해제, 경쟁적 저해제, 알로스테릭 저해제, 혼합 저해제, 또는 비가역적 저해제인 방법.
  29. 제21항에 있어서, 저해제가 ARL67156, 디아데노신 5',5"-보라노폴리포스포네이트, 아데노신 5'-(α-보라노)-β,γ-메틸렌 트리포스페이트, 아데노신 5'-(γ-티오)-α,β-메틸렌 트리포스페이트, 옥사디아졸 유도체, 비스쿠마린 유도체, 리액티브 블루 2, 수라민, 퀴나졸린-4-피페리딘-4-에틸술파미드 유도체, 티오아세트아미드 유도체, PSB-POM1412-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염; 2-(6-아미노-9H-푸린-8-일티오)-N-(3,4-디메톡시페닐)-아세트아미드, 또는 이의 염; N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-일티오)아세트아미드 또는 이의 염; 2-(1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)에틸 술파미드 또는 이의 염; ((1-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)술파미드 또는 이의 염; 또는 SK4A(SAT0037) 또는 이의 유도체 또는 염을 포함하는 것인 방법.
  30. 제21항에 있어서, 저해제가 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 염을 포함하는 것인 방법.
  31. 제21항에 있어서, 병원체가 바이러스인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 바이러스가 DNA 바이러스, 또는 레트로바이러스인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 바이러스가 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2(HSV-2), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 뮤린 감마-헤르페스바이러스 68(MHV68), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 인간 헤르페스바이러스 6A(HHV-6A), 인간 헤르페스바이러스 6B(HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), D형 간염 바이러스(HDV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 거대세포바이러스(HCMV), 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 또는 지카 바이러스인 방법.
  34. 제21항에 있어서, 병원체가 세균인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 세균이 그람 음성 세균, 또는 그람 양성 세균인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 세균이 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에인 방법.
  37. 제21항에 있어서, 저해제를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 28, 30일 또는 그 이상 동안 연속적으로, 소정의 시간 간격으로 또는 간헐적으로 투여하는 것인 방법.
  38. 제21항에 있어서, 저해제를 치료적 유효량으로 대상에게 투여하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 치료적 유효량의 저해제가 2'3'-cGAMP의 가수분해를 선택적으로 저해하되 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 ATP 가수분해는 저해하지 않는 것인 방법.
  40. 제21항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
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