CN110035767B - 用于治疗与冠状病毒相关的感染的抗病毒组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于其预防和/或治疗MERS‑CoV冠状病毒(中东呼吸道综合征冠状病毒)感染用途的药物组合物或兽医用组合物，其特征在于其包含在合适的药物载体中的至少一种选自芹菜素和小檗碱的化合物。

Description

用于治疗与冠状病毒相关的感染的抗病毒组合物
技术领域
本发明涉及用于其治疗人和动物的MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒相关的病毒感染用途的组合物。
背景技术
MERS-CoV冠状病毒是2012年在沙特阿拉伯鉴定的新出现的病毒，其为严重急性呼吸系统综合征和肾衰竭的原因。自鉴定以来，该病毒已在26个国家(主要是中东地区)造成超过1806例感染病例。根据世界卫生组织(Source OMS，2016年9月28日)，该病毒造成643人死亡，接近35.6％的死亡率。
MERS-CoV属于网巢病毒目(Nidovirales)，冠状病毒科(Coronaviridae)和β冠状病毒属(Betacoronavirus)。
冠状病毒是包膜病毒，具有螺旋对称的壳体蛋白。其具有单链正义RNA基因组，能够感染鸟类和哺乳动物的细胞。已知作为这个非常广泛家族的成员的病毒是感冒的致病因素(例如hCoV和OC43病毒)、细支气管炎的致病因素(例如NL63病毒)、甚至是如在SARS(如严重急性呼吸系统综合征冠状病毒，SARS-CoV)流行期间观察到的某些形式的几种肺炎的致病因素。
尽管它们属于同一病毒家族，但不同的冠状病毒在遗传和结构水平上存在显著差异，而且在生物学和对抗病毒分子的敏感性方面也存在显著差异(见参考文献Dijkman&vander Hoek 2009；de Wit等人,2016)。
虽然大多数人类MERS-CoV病例归因于人与人之间的传播，但骆驼似乎是一种永久性感染MERS-CoV的中间动物宿主，因此构成人类中主要的感染动物来源。
迄今为止，没有有效治疗这种具有大流行潜力的流行性呼吸道病毒病原体的预防或治疗方案。
最近已经探索了几种治疗途径：使用利巴韦林、干扰素或甚至霉酚酸。不幸的是，当在感染患者中使用时(Al-Tawfiq等人，2014)或在预防性治疗的范围内(de Wit等人，2016)使用时，这些化合物中的大多数未显示出足够的功效。
鉴定针对MERS-CoV的活性化合物的第一策略是在众多已知的抗病毒分子中测试用于对抗SARS-CoV的那些。因此，已经在体外测试了靶细胞中的病毒复制抑制剂，如蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂和病毒进入抑制剂(参见综述Adedeji&Sarafianos,2014和Kilianski&Baker,2014)。
Dyall等人(Dyall等人，2014)已经测试了不同类别的药物，目的是鉴定对SARS和/或MERS-COV冠状病毒具有活性的抗病毒剂。在所测试的不同药剂类别中，已经显示一些抗炎剂抑制SARS-CoV增殖，而MERS-CoV则被一些离子转运抑制剂、微管蛋白抑制剂或细胞凋亡抑制剂抑制。在所测试的290种化合物中，仅在细胞培养物中鉴定出33种化合物对MERS-CoV具有抗病毒活性。
然而，许多文献资料表明，对SARS-CoV有效的抗病毒化合物对MERS-CoV没有系统的活性，反之亦然；这些病毒在蛋白组成和与宿主细胞的功能性相互作用两方面都有差异(Dijkman&van der Hoek 2009；Dyall等人,2014)。
鉴定新的治疗分子的另一种策略是测试对细胞信号传导、生物发生和代谢途径具有作用的分子，病毒靶向这些途径和/或利用这些途径的优势进行其复制循环直至成功结束。这一策略载于Josset等人(Plos One,2010)的文章中，并且已经使得能够鉴定针对流感病毒具有抗病毒活性的分子，如专利申请FR 2 953 410、FR 3 033 701和FR 3 049 861中所述的分子。
另一方面，Josset等人已经强调了以下事实：MERS-CoV诱导其感染的靶细胞的基因表达谱，该基因表达谱与SARS-CoV诱导的基因表达谱完全不同。根据这项研究，糖皮质激素和激酶抑制剂可能是有利于研究针对MERS-COV冠状病毒的活性抗病毒化合物的药物类别。(Josset等人，2013)。
迄今为止，没有或很少有治疗分子被卫生当局认可和/或批准用于对抗MERS-CoV病毒感染。
另一方面，市场上没有针对MERS-CoV病毒的疫苗。一些候选物目前正在进行I期临床试验(I期，健康志愿者中GLS-5300的开放标签剂量范围安全性研究(Phase I,OpenLabel Dose Ranging Safety Study of GLS-5300 in Healthy Volunteers)-全文查看-ClinicalTrials.gov，2016年3月24日访问，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02670187？term＝MERS+coronaviru s&rank＝7)。
在这些情况下，需要针对MERS-COV冠状病毒感染的新的预防和/或治疗溶液。
发明内容
在本发明的范围内，已经选择了几种化合物并在病毒感染细胞试验中进行了测试。因此，一些化合物对MERS-CoV冠状病毒具有意想不到的抗病毒作用。
之前已经描述了所选化合物用于其他治疗应用。令人惊奇的是，现已表明这些化合物单独或组合具有针对MERS-CoV的抗病毒活性，并且能够治疗和/或预防该冠状病毒的感染。
本发明涉及用于其预防和/或治疗MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒感染用途的药物组合物或兽医用组合物，其特征在于其包含在合适的药物载体中的至少一种选自芹菜素和小檗碱的化合物。
本发明还涉及用于其预防和/或治疗MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒感染用途的药物组合物或兽医用组合物，其特征在于其包含在合适的药物载体中的至少一种选自芹菜素、小檗碱和莫能菌素的化合物，或这些化合物中至少两种的组合。
这些药物组合物或兽医用组合物可有利地进一步包含至少另一种抗病毒剂和/或抗菌剂。出于本发明的目的，另一种抗病毒剂是不同于芹菜素、小檗碱和莫能菌素的药剂。而且，出于本发明的目的，抗菌剂是不同于芹菜素、小檗碱和莫能菌素的药剂。
本发明的另一个目的还在于药物组合物或兽医用组合物，其包含至少一种抗病毒剂与至少一种选自芹菜素、小檗碱和莫能菌素的化合物、或这些化合物中两种的组合、或这三种化合物的组合组合。
特别地，所述组合物包含在合适的药物载体中的至少两种选自以下的化合物：
(a)抗病毒剂；和
(b)选自芹菜素、小檗碱的化合物和两者组合。
本发明的另一个目的还在于药物组合物或兽医用组合物，其包含在合适的药物载体中的小檗碱和莫能菌素的组合。
根据本发明的一个特别方面，所述组合物为旨在通过吸入施用的剂型。
附图说明
图1.相对于感染的、未治疗对照细胞的感染滴度，在感染后24小时，在(通过莫能菌素、小檗碱或芹菜素)治疗细胞上测量MERS-CoV感染滴度。通过极限稀释感染技术获得感染滴度并通过Reed和Muench方法计算。
A)结果以log10TCID/mL(50％组织培养感染剂量)表示。
B)结果以TCID/mL表示。
图2.测试化合物(A-莫能菌素、B-小檗碱、C-芹菜素)对被MERS-CoV冠状病毒感染的VeroE6细胞的IC50(获得50％标准化病毒产生所必需的浓度)的测量。通过极限稀释感染技术获得感染滴度并通过Reed和Muench方法计算。
图3.测试化合物(A-莫能菌素、B-芹菜素、C-小檗碱)对被MERS-CoV冠状病毒感染的A549呼吸道上皮人细胞的抗病毒功效的测量：通过极限稀释感染技术获得感染滴度并通过Reed和Muench方法计算。标准化病毒产生与细胞活力平行测量，作为所用化合物浓度的函数。
具体实施方式
本发明涉及用于其预防和/或治疗MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒感染用途的药物组合物或兽医用组合物，其特征在于其包含在合适的药物载体中的至少一种选自芹菜素和小檗碱的化合物。
根据本发明的组合物特别地旨在用于治疗MERS-CoV冠状病毒感染。
“MERS-CoV冠状病毒感染”是指人或动物生物体具有已被MERS-CoV冠状病毒感染的细胞。特别地，可以通过从呼吸道样品中进行检测和/或病毒滴定、或通过测定血液循环的MERS-CoV特异性抗体来确认感染。感染该特定病毒的个体中的检测通过常规诊断方法进行，特别是分子生物学(PCR)，这是本领域技术人员公知的。
术语“治疗/处理(traitement)”表示在人或动物生物体中对抗MERS-CoV冠状病毒感染。通过施用至少一种本发明的组合物，生物体中的病毒感染率(感染滴度)将降低，并且优选病毒将完全从生物体中消失。术语“治疗/处理”还表示减轻与病毒感染相关的症状(呼吸道综合征、肾衰竭、发热等……)。
根据本发明的组合物还旨在用于预防MERS-CoV感染。
出于本发明的目的，术语“预防/防止(prévention)”表示停止或至少降低MERS-CoV在人或动物有机体中发生感染的可能性。通过施用至少一种根据本发明的组合物，所述生物体的人或动物细胞变得不太容易感染，因此更可能不被所述冠状病毒感染。
根据本发明的组合物可以是旨在施用于人类的药物类型，或者是旨在施用于非人动物的兽医用类型。
关于动物，应理解，用于其预防和/或治疗MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒感染用途的兽医用组合物旨在施用于感染该冠状病毒的动物。这些组合物特别旨在用于哺乳动物，特别是商业动物，特别是来自骆驼科的哺乳动物，相当特别是骆驼(骆驼属(Camelus))。
根据本发明，术语“合适的药物载体”表示载体或赋形剂，即不具有本文考虑的针对感染的特有作用的化合物。这些载体或赋形剂是药学上可接受的，这意味着它们可以施用于个体或动物而不产生显著的有害作用。
根据第一方面，根据本发明的用于其用途的药物组合物或兽医用组合物包含至少一种有效量的芹菜素。
根据第二方面，根据本发明的用于其用途的药物组合物或兽医用组合物包含至少一种有效量的小檗碱。
对于本发明的目的，“有效量”是指足以抑制冠状病毒的增殖和/或复制和/或抑制在生物体内病毒感染发展的活性化合物的量。该抑制可以量化，例如通过测量病毒滴度，如本申请实施例中所示。
根据本发明的一个优选方面，如上所述所述用于其用途的药物组合物或兽医用组合物的特征在于其包含至少两种以下化合物的组合：芹菜素、小檗碱和莫能菌素。
所述药物组合物尤其可以包含以下组合之一：
-芹菜素和小檗碱；
-芹菜素和莫能菌素；
-小檗碱和莫能菌素；或者
-芹菜素、小檗碱和莫能菌素。
根据本发明的一个特别方面，根据本发明的用于其用途的药物组合物由如上所述的化合物的组合之一和适合的药物载体组成。
已知这些化合物可用于其他治疗应用，这些治疗应用与针对MERS-CoV冠状病毒的抗病毒活性基本无关，如下所述。
芹菜素
芹菜素是一种来自黄酮家族(黄酮类)的天然化合物，存在于欧芹、大蕉、西洋耆草、西番莲或甚至迷迭香中。
其结构化学式如下所示：
Figure GDA0002088842900000061
该分子以其抗炎特性而闻名，即使其作用方式未详细了解。一些工作表明芹菜素通过抑制细胞色素P450起作用。
芹菜素已经显示出其针对某些病毒的功效，如HVC(丙型肝炎病毒)(Shibata等人2014)、肠道病毒71(Lv等人2014)或甚至γ疱疹病毒(WO 2016/013793)。
小檗碱
小檗碱是在许多植物中发现的天然生物碱。
其结构化学式如下所示：
Figure GDA0002088842900000071
该分子因其抗真菌、抗细菌和抗炎特性而广泛用于亚洲药典。
虽然其作用机制未完全阐明，但基本上与AMP激酶(腺苷单磷酸激活的蛋白激酶)激活有关。这种普遍存在的酶在细胞能量平衡中起作用。AMPK激活主要导致(i)刺激肝脏脂肪酸和酮生成，(ii)抑制胆固醇合成、甘油三酯脂肪生成和合成，(iii)刺激骨骼肌中的脂肪酸氧化和肌肉葡萄糖摄取，和(iv)调节胰腺β细胞的胰岛素分泌。
小檗碱针对HSV病毒(Song等人，2014)和流感病毒(Wu等人，2011)具有抗病毒活性。
此外，小檗碱可能针对SARS-CoV具有抗病毒作用(http://apps.who.int/medicinedocs/fr/d/Js6170e/和WO 2013/185126)，尽管没有可获得的实验数据。
莫能菌素
莫能菌素是在链霉菌属(Streptomyces)的细菌中分离的聚醚抗生素。该分子被广泛用作反刍动物饲料中的添加剂(商品名为
Figure GDA0002088842900000072
)，以防止球虫病类感染。
其结构化学式如下所示：
Figure GDA0002088842900000081
莫能菌素通过扰乱细胞内运输而作为离子载体发挥作用。
已知该分子在高浓度下使用时具有显著的细胞毒性。在动物中，DL50(50％致死量)存在非常显著的差异。例如，在马中，DL50比在反刍动物中低100倍，这在一些农场中导致非常高的饲料交叉污染中毒问题。
越来越多的文献资料也表明其抗疟疾活性，以及针对几种病毒的抗病毒活性：针对流感病毒(FR 3 033 701和FR 3 049 861)，以及更特别地针对包膜病毒(包括冠状病毒科成员的一些病毒)的抗病毒活性。
专利申请US2009/0149545提到了许多化合物，特别是莫能菌素，其针对冠状病毒感染的治疗作用。
涉及对针对冠状病毒具有抗病毒活性的化合物的研究的专利申请WO 2015/157223，报道了莫能菌素可用于对抗MERS-CoV，但是没有实验结果能够得出该结论。
抗病毒剂
出于本发明的目的，术语“抗病毒剂”或“抗病毒化合物”是指在受感染的生物体内通过直接或间接抑制MERS-CoV冠状病毒感染的复制和/或传播而对病毒载量(也称为感染滴度)起作用的活性剂。
“抗病毒活性”或“抗病毒作用”是指对病毒或其靶细胞起作用，特别是抑制病毒复制周期的作用或抑制其在宿主细胞中感染和繁殖的能力的作用，其中这种抗病毒作用可以通过调节靶细胞的许多基因来获得。
“靶细胞”是指被冠状病毒感染的病毒和/或因为它们与被感染的细胞非常接近而可能在不久的将来被感染的细胞。
与另一种活性剂的组合
应当理解，根据本发明的用于其用途的组合物包含芹菜素和/或小檗碱，并且除合适的药物载体之外，其还可以包含其他活性化合物。
实际上，芹菜素、小檗碱和莫能菌素或其混合物可单独用于治疗，或与至少另一种活性剂组合使用。
它可以是能够改善这些化合物活性的化合物，或甚至是已知用于特定活性的其他活性剂。
这些其他活性化合物可选自申请WO 2015/157223中提及的药物类药剂，即来自抗菌剂、抗寄生虫剂、神经传递抑制剂、雌激素受体抑制剂、DNA合成和复制抑制剂、蛋白成熟抑制剂、激酶途径抑制剂、细胞骨架抑制剂、脂质代谢抑制剂、抗炎剂、离子通道抑制剂、细胞凋亡抑制剂和组织蛋白酶抑制剂的药剂。
这些活性化合物特别地可选自抗菌剂、离子通道抑制剂、免疫抑制剂和抗病毒剂。作为抗病毒剂，特别地可以提及阿昔洛韦。
根据本发明的一个特别方面，用于其预防和/或治疗MERS-CoV冠状病毒感染用途的药物组合物或兽医用组合物除包含芹菜素和/或小檗碱之外还包含至少另一种抗病毒剂。
根据本发明的另一个特别方面，用于其预防和/或治疗MERS-CoV冠状病毒感染用途的药物组合物或兽医用组合物除包含选自芹菜素、小檗碱和莫能菌素中至少两种化合物的组合之外，还包含至少另一种抗病毒剂。
应当理解，该抗病毒剂将以具有抗病毒作用所必需的剂量使用，该剂量被指定为“有效”，该剂量可能是本领域技术人员容易确定的。
出于本发明的目的，抗病毒剂是指通过抑制和/或减缓和/或预防相关病毒感染对病毒起作用的化合物。
抗病毒剂根据其作用方式分为不同类别。这些类别特别地包括：
-核苷酸类似物，其干扰或阻止DNA或RNA合成；以及参与DNA或RNA合成的酶的抑制剂(解旋酶、复制酶)；
-在病毒复制周期中抑制病毒成熟步骤的化合物；
-干扰细胞膜结合或病毒进入宿主细胞中的化合物(融合或进入抑制剂)；
-在病毒进入后，通过阻止其在细胞内的分解，防止病毒在宿主细胞内表达的药剂；
-限制病毒传播到其他细胞的药剂。
可以特别地提及本领域技术人员熟知的旨在对抗靶细胞中RNA病毒的抗病毒剂，如蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂和MERS-CoV病毒细胞进入抑制剂。
在本领域技术人员熟知的抗病毒剂中，可以更精确地提及利巴韦林，其是一种广谱抗病毒的鸟苷核苷类似物；以及干扰素，其通过抑制病毒在宿主细胞中的复制起作用。
根据本发明的一个特别方面，药物组合物或兽医用组合物的特征在于其他抗病毒剂选自以下化合物：利巴韦林、干扰素或两者的组合。
出于本发明的目的，“干扰素(un interféron)”或“干扰素(l’interféron)”是指属于干扰素家族的化合物，其是免疫系统细胞分泌的糖蛋白。
干扰素是小蛋白质分子家族，分子量约为15000至21000道尔顿。已经鉴定了三种主要的干扰素类别：α、β和γ。这3个主要类别本身不是同源的，可以集合几种不同的干扰素分子种类。已经鉴定了超过14种遗传上不同的人α干扰素。
应理解，在根据本发明的药物组合物或兽医用组合物中，使用的干扰素是在实验室中合成的重组多肽。
特别地，使用的干扰素是重组干扰素α-2b，已经证明其在体内和体外病毒复制中的功效。
这些抗病毒剂是可商购的，并且它们的使用条件在参考书中描述，例如LeDictionnaire Vidal。
因此，根据本发明的用于其用途的药物组合物可以包含以下组合之一：
-芹菜素、小檗碱和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱和干扰素；
-芹菜素、小檗碱、干扰素和利巴韦林；
-芹菜素、莫能菌素和利巴韦林；
-芹菜素、莫能菌素和干扰素；
-芹菜素、莫能菌素、干扰素和利巴韦林；
-小檗碱、莫能菌素和利巴韦林；
-小檗碱、莫能菌素和干扰素；
-小檗碱、莫能菌素、干扰素和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素和干扰素；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素、干扰素和利巴韦林。
根据本发明的一个特别方面，根据本发明的用于其用途的药物组合物将由如上所述的活性剂的组合和适合的药物载体组成。
药物组合物或兽医用组合物的施用方式
根据本发明的用途的药物组合物或兽医用组合物适用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、眼或直肠施用。
根据本发明的具体实施方案，根据本发明的用于其用途的药物组合物或兽医用组合物的特征在于其为旨在通过吸入施用的剂型。
吸入表示通过气道吸收。特别地，其是一种吸收用于治疗目的的化合物、一些物质如气体、微滴或悬浮粉末的方法。
通过吸入，即通过鼻和/或口腔气道施用药物组合物或兽医用组合物是本领域技术人员公知的。
通过吸入施用分为两种类型：
·当组合物为粉末形式时通过吹入施用，和
·当组合物为气溶胶(悬浮液)形式或溶液(例如加压水溶液)形式时，通过雾化施用。由此推荐使用雾化器或喷雾器施用药物组合物或兽医用组合物。
因此，本文考虑的剂型选自：粉末、液滴的水溶液或加压溶液。
组合产品
本发明还涉及一种组合产品，其包含：
-根据本发明的组合物，其包含至少一种选自芹菜素和小檗碱的化合物，任选地在莫能菌素存在下，和
-至少一种抗病毒剂，
用于同时、分开或依次使用以预防和/或治疗人或动物的MERS-CoV冠状病毒感染。
在同时、分开或依次使用的范围内，这种组合产品可用于预防和/或治疗MERS-CoV冠状病毒感染。因此，组合产品中包含的至少两种活性剂可以同时、分开或依次施用。
应当理解，前面提到的两种、三种或四种活性化合物的所有组合可以各自为组合产品的形式，即可以同时、分开或依次施用两种、三种或四种活性化合物，以预防和/或治疗MERS-CoV冠状病毒感染。
本发明还涉及用于预防和/或治疗(traitement)人MERS-CoV冠状病毒感染的治疗(thérapeutique)方法，其中向患者施用有效量的选自芹菜素和小檗碱的化合物，或两者的混合物，任选地与莫能菌素联合。
本发明还涉及用于预防和/或治疗动物中MERS-CoV冠状病毒感染的治疗方法，其中向动物施用有效量的选自芹菜素和小檗碱的化合物，任选地与莫能菌素联合。
本发明还涉及选自芹菜素和小檗碱的化合物(任选地与莫能菌素联合)在制备用于预防和/或治疗MERS-CoV冠状病毒感染的药物组合物中的用途。
药物组合物或兽医用组合物
本发明还涉及药物组合物或兽医用组合物，其包含在合适的药物载体中的至少两种选自以下的化合物：
(a)抗病毒剂；和
(b)选自芹菜素、小檗碱的化合物和两者组合。
特别地，抗病毒剂旨在对抗MERS冠状病毒感染。
病毒剂特别地可以选自：
-核苷酸类似物，其干扰或阻止DNA或RNA合成；以及参与DNA或RNA合成的酶的抑制剂(解旋酶、复制酶)；
-在病毒复制周期中抑制病毒成熟步骤的化合物；
-干扰细胞膜结合或病毒进入宿主细胞中的化合物(融合或进入抑制剂)；
-在病毒进入后，通过阻止其在细胞内的分解，防止病毒在宿主细胞内表达的药剂；
-限制病毒传播到其他细胞的药剂。
可以特别地提及本领域技术人员熟知的旨在对抗靶细胞中RNA病毒的抗病毒剂，如蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂和病毒细胞进入抑制剂。
在本领域技术人员熟知的抗病毒剂中，可以更精确地提及利巴韦林，其是一种广谱抗病毒的鸟苷核苷类似物；以及干扰素，其通过抑制病毒在宿主细胞中的复制起作用。
根据本发明的一个特别方面，组合物包含作为抗病毒剂的干扰素、利巴韦林或两者的组合。
根据本发明的药物组合物还可以包含莫能菌素。
因此，根据本发明的药物组合物可以包含以下组合之一：
-芹菜素和利巴韦林；
-芹菜素和干扰素；
-芹菜素、干扰素和利巴韦林；
-小檗碱和利巴韦林；
-小檗碱和干扰素；
-小檗碱、干扰素和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱和干扰素；
-芹菜素、小檗碱、干扰素和利巴韦林；
-芹菜素、莫能菌素和利巴韦林；
-芹菜素、莫能菌素和干扰素；
-芹菜素、莫能菌素、干扰素和利巴韦林；
-小檗碱、莫能菌素和利巴韦林；
-小檗碱、莫能菌素和干扰素；
-小檗碱、莫能菌素、干扰素和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素和利巴韦林；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素和干扰素；
-芹菜素、小檗碱、莫能菌素、干扰素和利巴韦林。
根据本发明的一个特别方面，根据本发明的药物组合物或兽医用组合物将由如上所述的活性剂的组合和适合的药物载体组成。
更特别地，根据本发明的药物组合物或兽医用组合物将包含在合适的药物载体中的干扰素、莫能菌素、芹菜素和小檗碱中的至少一种组合。
这些组合物可用于任何类型的治疗或预防用途，并且特别地用于治疗和/或预防病毒感染。
根据本发明的组合物可以是旨在施用于人类的药物类型，或者可以是旨在施用于非人动物的兽医用类型。
关于动物，根据本发明的兽医用组合物特别旨在用于哺乳动物，特别是商业动物，特别是骆驼科的哺乳动物，更特别是骆驼(骆驼属)。
然而，应注意莫能菌素在马(马属(Equus))中具有强毒性，根据本发明的包含莫能菌素的兽医用组合物不旨在施用于属于马属的哺乳动物。
这些组合物特别可用于治疗和/或预防冠状病毒感染，非常特别是MERS-CoV冠状病毒感染。
根据本发明的具体实施方案，这些组合物可以为旨在通过吸入施用的剂型。
小檗碱和莫能菌素的组合
本发明还涉及药物组合物或兽医用组合物，其包含在合适的药物载体中的小檗碱和莫能菌素的组合。
所述组合物可用于任何类型的治疗或预防用途，特别是用于治疗和/或预防病毒感染。
包含小檗碱和莫能菌素的组合的这种组合物可特别用于治疗和/或预防冠状病毒感染，非常特别是MERS-CoV冠状病毒感染。
根据本发明的具体实施方案，该组合物可以为旨在通过吸入施用的剂型。
实施例
下面列出的实施例表明，在中度细胞毒性条件下，上述化合物在体外两种不同的哺乳动物细胞模型上意想不到地对MERS-CoV具有显著的抗病毒活性。
首先，在MERS-CoV菌株France-UAE/1612/2013，Genbank登录号KF745068感染的VERO-E6细胞的背景下，在文献中常规使用的浓度下体外测试化合物。
VERO-E6细胞来自猴肾上皮细胞，其对MERS-CoV感染敏感。它们构成了文献中广泛使用的研究细胞模型之一。
已经预先确定了感染参数，以便获得观察可能的抗病毒效果的最佳条件。
在存在或不存在测试化合物的情况下，VERO-E6细胞在0.5的MOI(感染复数)下、在37℃、5％CO2下感染，持续时间24小时。
孵育24小时后，测定感染细胞培养上清液中的感染滴度(log10DITC50/mL或DITC50/mL)。
感染滴度以TCID50/mL(50％组织培养感染剂量)表示在图1A(log10TCID50/mL)和图1B(TCID50/mL)中。其已经通过极限稀释感染技术以及通过Reed和Muench方法计算获得。
孵育24小时后进行细胞毒性测试和冠状病毒定量测试。通过活力测试(Test MTS，Promega)在非感染细胞平板上的每次测试中测定不同化合物的细胞毒性。该测试基于细胞代谢活性的测量，其将底物(MTS四唑)转化为可溶于培养基中的产物(甲瓒)，并且在490nm处测量的该产物的吸光度按比例地反映活细胞的数量。计算每个孔中的吸光度与对照细胞(未用化合物处理)孔的平均吸光度的比率，并在方案中表示为细胞活力指数(相对细胞活力)。
通过测定在VERO-E6细胞上产生的感染滴度(TCID50/mL)来测量对体外病毒产生的影响，根据Reed和Muench技术计算滴度。每种条件下的感染滴度的比率表示为在对照条件(未处理)下测量的感染滴度的函数。
结果列于图1A(感染滴度以log10TCID50/mL表示)和图1B(滴度以TCID50/mL表示)中。
与对照条件(其中细胞被感染但未被处理)相比，在测试化合物存在下在实验条件下测量的感染滴度大大降低。
实际上，相对于对照，莫能菌素(6μM)、小檗碱(12.5μM)和芹菜素(15μM)分别使感染滴度降低97.8％、78.4％和97.8％(参见图1)。
根据这些结果，在相同的实验条件下，在VeroE6细胞上测试了三种化合物中每一种的更宽的浓度范围，以确定有效浓度范围，从而确定IC50(半数最大抑制浓度)，即获得50％病毒产生抑制所需的剂量(参见图2)。
可以确定这三种化合物的IC50值：
-莫能菌素为1.25μM
-小檗碱为3.8μM，和
-芹菜素为1.7μM。
与这些化合物在感染领域之外的其应用中的已知常规浓度相比，这些IC50值相对较低。这些值也远离细胞毒性浓度(CC50)。
在另一种优质细胞模型(即人呼吸道上皮细胞系A549)中，这三种化合物也获得了类似的功效结果(图3)。
参考文献
专利文献
FR 2 953 410
FR 3 033 701
FR 3 049 861
WO 2016/013793
WO 2013/185126
US 2009/0149545
WO 2015/157223
非专利文献
Emmie de Wit,Neeltje van Doremalen,Darryl Falzarano&VincentJ.Munster.SARS and MERS:recent insights into emerging coronaviruses.NatureReviews Microbiology.14,523–534(2016).
R.Dijkman,L.van der Hoek.Human coronaviruses 229E and NL63:close yetstill so far.J Formos Med Assoc 108(2009),pp.270–279
Dyall J,Coleman CM,Hart BJ,Venkataraman T,Holbrook MR,Kindrachuk J,Johnson RF,Olinger GG Jr,Jahrling PB,Laidlaw M,Johansen LM,Lear-Rooney CM,Glass PJ,Hensley LE,Frieman MB.Repurposing of clinically developed drugs fortreatment of Middle East respiratory syndrome coronavirusinfection.Antimicrob Agents Chemother.2014 Aug；58(8):4885-93.
Jaffar A.Al-Tawfiq等人,Ribavirin and Interferon Therapy in PatientsInfected with the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus:AnObservational Study.International Journal of Infectious Diseases:IJID:Official Publication of the International Society for Infectious Diseases 20(March 2014):42–46
Josset L,Menachery VD,Gralinski LE,Agnihothram S,Sova P,Carter VS,Yount BL,Graham RL,Baric RS,Katze MG.Cell host response to infection withnovel human coronavirus EMC predicts potential antivirals and importantdifferences with SARS coronavirus.MBio.2013 Apr 30；4
Adedeji AO,Sarafianos SG.Antiviral drugs specific for coronavirusesin preclinical development.Curr Opin Virol.2014 Oct；8:45-53.
Kilianski A,Baker SC.Cell-based antiviral screening againstcoronaviruses:developing virus-specific and broad-spectruminhibitors.Antiviral Res.2014 Jan；101:105-12.
Shibata C,Ohno M,Otsuka M,Kishikawa T,Goto K,Muroyama R,Kato N,Yoshikawa T,Takata A,Koike K.The flavonoid apigenin inhibits hepatitis Cvirus replication by decreasing mature microRNA122 levels.Virology.2014 Aug；462-463:42-8.
Lv X,Qiu M,Chen D,Zheng N,Jin Y,Wu Z.Apigenin inhibits enterovirus71replication through suppressing viral IRES activity and modulating cellularJNK pathway.Antiviral Res.2014 Jun 24；109C:30-41.)
Song S,Qiu M,Chu Y,Chen D,Wang X,Su A,Wu Z.Berberine down-regulatescellular JNK and NF-κB activation and this may result in an inhibition of HSVreplication.Antimicrob Agents Chemother.2014 Jun 9.
Wu Y,Li JQ,Kim YJ,Wu J,Wang Q,Hao Y.In vivo and in vitro antiviraleffects of berberine on influenza virus.Chin J Integr Med.2011 Jun；17(6):444-52.

Claims (6)

1.一种药物组合物或兽医用组合物在制备用于预防和/或治疗MERS-CoV(中东呼吸道综合征)冠状病毒感染的药物中的用途，其特征在于所述组合物包含在合适的药物载体中的至少一种选自芹菜素和小檗碱的化合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物包含至少两种以下化合物的组合：芹菜素、小檗碱和莫能菌素。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述组合物还包含至少另一种抗病毒剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于另一种抗病毒剂选自以下化合物：蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂和MERS-CoV病毒细胞进入抑制剂。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于另一种抗病毒剂选自以下化合物：利巴韦林、干扰素或两者的组合。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述组合物为旨在通过吸入施用的剂型。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108721271B (zh) * 2018-05-04 2022-04-01 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 莫能霉素在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用
JP2022509876A (ja) * 2018-11-30 2022-01-24 ハイムバイオ カンパニー、リミテッド 酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物
CN114984009A (zh) * 2019-08-31 2022-09-02 广州自远生物科技有限公司 异喹啉类化合物制备抗冠状病毒产品中的用途
WO2021183456A1 (en) * 2020-03-08 2021-09-16 Humanigen, Inc. Methods for treating coronavirus infection and resulting inflammation-induced lung injury
FR3108033B1 (fr) 2020-03-10 2023-04-21 Univ Claude Bernard Lyon COMPOSES ANTIVIRAUX ET LEURS COMBINAISONS POUR TRAITER L’INFECTION VIRALE PAR LE SARS-CoV-2
CN113384688A (zh) * 2020-03-11 2021-09-14 上海上药第一生化药业有限公司 一种糜蛋白酶在抗冠状病毒中的应用
WO2021207176A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Humanetics Corporation Genistein treatment of inflammatory pulmonary injury
EP4138832A1 (en) * 2020-04-24 2023-03-01 Topelia Aust Limited Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections
WO2021224914A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of viral infection, disease or disorder using a selective s1r agonist
DE102020002742A1 (de) 2020-05-07 2021-11-11 Mathias Ebert Florviamin
EP4243809A2 (en) * 2020-11-12 2023-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compounds and methods for treating viral infections
CN112220808A (zh) * 2020-11-18 2021-01-15 上海中医药大学 一种麻黄提取物及其活性成分和用途
EP4000606A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-25 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Compounds for coronavirus infection treatment and/or prevention
WO2022115654A1 (en) * 2020-11-30 2022-06-02 Academia Sinica Methods for treating sars-cov-2 infection
KR20220102595A (ko) * 2021-01-13 2022-07-20 에이비온 주식회사 잠재적인 호흡기 바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 대한 예방적 투여 방법
WO2022192093A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Humanigen, Inc. Methods for treating coronavirus infection and resulting inflammation-induced lung injury
CN113230254B (zh) * 2021-05-27 2022-08-23 广州市朝利良生物科技有限公司 一种抗SARS-CoV-2的药物及应用
CN113975265A (zh) * 2021-12-13 2022-01-28 天津中医药大学 芹菜素在制备预防和/或治疗SARS-CoV-2感染的药物中的用途
CN114874174B (zh) * 2022-02-25 2023-09-22 云南民族大学 具有抗乙肝病毒和冠状病毒作用的苯并二氢吡喃类化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108200A (zh) * 2006-04-21 2008-01-23 朱耕新 繁缕磺酸或硫酸多糖酯总酚苷组合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2016146836A2 (fr) * 2015-03-19 2016-09-22 Universite Claude Bernard Lyon 1 Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995027A (en) * 1975-06-04 1976-11-30 Eli Lilly And Company Anti-viral method in animals
CN1089851A (zh) * 1993-01-20 1994-07-27 曹青春 防治感冒喷雾剂及其制备方法
PL203216B1 (pl) * 2000-07-28 2009-09-30 Immupharm Aps Zastosowanie lecznicze hydroksyetylorutozydów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, zestaw zawierający hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, oraz zastosowanie lecznicze kompozycji farmaceutycznej lub zestawu zawierającego hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺
GB0212405D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Insignion Holdings Ltd Composition and its therapeutic use
DE60318237T2 (de) * 2002-10-24 2008-12-18 Immupharm A/S Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol
TWI343810B (en) 2003-05-28 2011-06-21 Nat Health Research Institutes A pharmaceutical composition for inhibiting coronavirus
WO2007085088A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Tbl Substainability Group Three dimensional geometric puzzle
WO2008063727A2 (en) 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US20130072513A1 (en) * 2009-04-22 2013-03-21 James Spencer COMBINATIONS OF BERBERINE, ARTEMISININ, Loperamide AND THEIR DERIVATIVES TO TREAT MALARIA, DIARRHEA, TRAVELERS' DIARRHEA, DYSENTERY, DENGUE FEVER, PARASITES, CHOLERA AND VIRUSES
CN101829113B (zh) * 2009-07-14 2012-12-12 武汉大学 黄连素在治疗或预防流感病毒药物中的应用
FR2953410B1 (fr) 2009-12-09 2012-02-24 Univ Claude Bernard Lyon Compositions antivirales pharmaceutiques ou veterinaires
US20110218241A1 (en) * 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
FR2962739B1 (fr) * 2010-07-13 2014-01-31 Univ Claude Bernard Lyon Souches virales modifiees et procede pour ameliorer la production de semences vaccinales de virus influenza
FR2967072B1 (fr) * 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
US20150140121A1 (en) 2012-06-08 2015-05-21 Lankenau Institute For Medical Research Compositions and Methods for Tight Junction Modulation
WO2015157223A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 University Of Maryland, Baltimore Methods of treating coronavirus infection
WO2016013793A1 (ko) 2014-07-24 2016-01-28 고려대학교 산학협력단 감마 허피스바이러스 감염의 개선 및 치료에 사용하기 위한 아까시나무 추출물, 아카세틴 및 아피제닌의 용도
FR3025107B1 (fr) * 2014-08-29 2018-10-05 Calixar Procede de preparation d'un antigene vaccinal, antigene vaccinal obtenu et utilisations
CN104225026B (zh) 2014-09-23 2016-03-16 辽宁恩群蟾蜍科技有限公司 用于治疗急慢性咽喉炎、上呼吸道感染、病毒性感染药物
CN107850941A (zh) 2015-06-26 2018-03-27 沙特基础工业全球技术公司 用于电子设备中的触觉反馈的机电致动器
FR3049861A1 (fr) 2016-04-07 2017-10-13 Univ Claude Bernard Lyon Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108200A (zh) * 2006-04-21 2008-01-23 朱耕新 繁缕磺酸或硫酸多糖酯总酚苷组合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2016146836A2 (fr) * 2015-03-19 2016-09-22 Universite Claude Bernard Lyon 1 Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development of Small-Molecule MERS-CoV Inhibitors;LIANG，R.Y. 等;《VIRUS》;20181217;第10卷;第1-25页 *
小檗碱类抗微生物化合物研究进展;方波 等;《国际药学研究杂志》;20100430;第37卷(第2期);第105页左栏第一段，108页左栏第二段 *
方波 等.小檗碱类抗微生物化合物研究进展.《国际药学研究杂志》.2010,第37卷(第2期),第105页左栏第一段，108页左栏第二段. *

Also Published As

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