JP2022509876A - 酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物 - Google Patents

酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022509876A
JP2022509876A JP2021531389A JP2021531389A JP2022509876A JP 2022509876 A JP2022509876 A JP 2022509876A JP 2021531389 A JP2021531389 A JP 2021531389A JP 2021531389 A JP2021531389 A JP 2021531389A JP 2022509876 A JP2022509876 A JP 2022509876A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acidosis
acid
disease
inducing agent
agent according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021531389A
Other languages
English (en)
Inventor
ベ キム、ヨン
ニョン パク、ソ
ソプ ユン、ギョン
ヒ チャン、ミン
ヨン チョン、セ
ジョン キム、ウン
サム イ、ジン
ヨル キム、ホン
Original Assignee
ハイムバイオ カンパニー、リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020190155223A external-priority patent/KR20200066213A/ko
Application filed by ハイムバイオ カンパニー、リミテッド filed Critical ハイムバイオ カンパニー、リミテッド
Publication of JP2022509876A publication Critical patent/JP2022509876A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Figure 2022509876000001
本発明は、酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物に関する。酸症とは、体内に多量の酸が生産されて蓄積されることで酸塩基平衡が崩れて酸症が発生するもので、多様な疾患の治療用薬剤において副作用として酸症が発生する場合が多くて問題になっている。本発明の薬学組成物は、酸症誘発薬剤の本来の投与目的を維持させるだけでなく、酸症誘発薬剤の投与によって生物体内に蓄積された酸濃度を減少させるのに著しい効果があるので、医学および保健分野において大きく利用されることが期待される。
【選択図】図１

Description

本発明は、酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物に関する。
酸症とは、正常人の動脈血ｐＨ７．４±０．０５を基準としてｐＨがこれより低い状態（水素イオン濃度が高い状態）を意味する。大きく、「呼吸酸症」と、「代謝酸症」とに区分し、代謝酸症の種類には、糖尿病性ケトン酸症、乳酸酸症、またはサリチル酸、メタノール、エチレングリコールなどの毒性物質の中毒などがある。そのうち、乳酸酸症は、体内に多量の乳酸が生産されて蓄積されることで酸塩基平衡が崩れて酸症が発生するもので、乳酸が４５ｍｇ／ｄｌ超過の状態と定義する。細胞は、酸素の存在下でブドウ糖を代謝してエネルギーを生産するが、酸素が足りない状態でブドウ糖代謝が起こると乳酸が生成される。乳酸酸症が持続して酸塩基平衡が崩れると、筋肉の弱化、過呼吸、悪心、嘔吐、発汗、または昏睡状態の症状が現れ、ひどい場合は命を失うこともあるので、体内過剰蓄積された乳酸濃度を減少させて酸塩基平衡を維持することが重要である。しかし、多様な疾患の治療用薬剤において副作用として乳酸酸症が発生する場合が多くて問題になっている。例えば、糖尿病治療剤のメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は非常に効果的な糖尿病治療剤であるが、メトホルミンの最も重要な副作用に胃腸管低下症と乳酸酸症が知られている。
したがって、本発明は、上記のような従来の技術上の問題点を解決するためになされたものであって、酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物に関する。本発明の薬学組成物は、酸症誘発薬剤の本来の投与目的を維持させるだけでなく、酸症誘発薬剤の投与によって生物体内に蓄積された酸濃度を減少させるのに著しい効果があるので、医学および保健分野において大きく利用されることが期待される。
本発明は、上記のような従来の技術上の問題点を解決するためになされたものであって、酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物に関する。
しかし、本発明がなそうとする技術的課題は以上に述べた課題に制限されず、述べていないさらに他の課題は、以下の記載から当業界における通常の知識を有する者に明確に理解されるであろう。
以下、本願に記載された多様な具体例を図面を参照して記載する。下記の説明において、本発明の完全な理解のために、多様な特異的な詳細事項、例えば、特異的形態、組成物および工程などが記載されている。しかし、特定の具体例は、これらの特異的詳細事項の１つ以上なしに、または他の公知の方法および形態とともに実行されてもよい。他の例において、公知の工程および製造技術は、本発明を不必要にあいまいにしないようにするために、特定の詳細事項として記載されない。「一つの具体例」または「具体例」に対する本明細書全体にわたる参照は具体例と結びつけて記載された特別な特徴、形態、組成または特性が本発明の一つ以上の具体例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる多様な位置において表現された「一つの具体例において」または「具体例」の状況は、必ずしも本発明の同一の具体例を示さない。追加的に、特別な特徴、形態、組成または特性は、一つ以上の具体例においていかなる好適な方法で組み合わされてもよい。
明細書において、特別な定義がなければ、本明細書に使われたすべての科学的および技術的な用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
本発明の一具体例において、「酸症」とは、正常人の動脈血ｐＨ７．４±０．０５を基準としてｐＨがこれより低い状態（水素イオン濃度が高い状態）を意味する。発生原因によって、肺での不十分な酸素吸収または減少した血流で組織に対する酸素供給が減少した「呼吸酸症」と、酸素の減少とは関係なく血中、または局所的に乳酸の量が増加する「代謝酸症」とに区分する。呼吸酸症を引き起こす原因には、出血によるショック、心臓麻痺、うっ血性心不全、肺浮腫、および激しい貧血などがある。代謝酸症は、酸の負荷やアルカリの損失、または腎臓の酸排泄障害の３つの機序の１つ以上によって発生するが、酸が増加する場合としては、糖尿病性ケトン酸症、乳酸酸症、またはサリチル酸、メタノール、エチレングリコールなどの毒性物質の中毒などがある。
本発明の一具体例において、「乳酸酸症」とは、酸症の一種で、体内に多量の乳酸が生産されて蓄積されることで酸塩基平衡が崩れて酸症が発生するもので、乳酸が４５ｍｇ／ｄｌ超過、ｐＨ７．４５以下の状態と定義する。細胞は、酸素の存在下でブドウ糖を代謝してエネルギーを生産するが、酸素が足りない状態でブドウ糖代謝が起こると乳酸が生成される。乳酸酸症が持続して酸塩基平衡が崩れると、筋肉の弱化、過呼吸、悪心、嘔吐、発汗、または昏睡状態の症状が現れ、ひどい場合は命を失うこともあるので、体内過剰蓄積された乳酸濃度を減少させて酸塩基平衡を維持することが重要である。前記乳酸酸症を引き起こす原因には、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、薬物と毒物、激しい感染（全身的敗血症と脳膜症）、腫瘍、筋ジストロフィーと正常ＡＴＰの生産に影響を及ぼす様々な遺伝的代謝およびミトコンドリア疾患、および激しい運動などがある。
本発明の一具体例において、「乳酸酸症誘発薬剤」とは、本来の投与目的以外の副作用として体内の乳酸酸症を誘発する薬剤を意味する。例えば、糖尿病治療剤のメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）は、非常に効果的な糖尿病治療効果の副作用として胃腸管低下症と乳酸酸症を引き起こすのである。前記のような薬物による乳酸酸症は、当該薬物を本来の目的のために自由に使用しにくくするという点で保健／医薬産業の大きな損失を誘発するので、前記乳酸酸症誘発薬剤と併用投与することで乳酸酸症の副作用を抑制できる薬物の開発が要求される。
本発明の一具体例において、「治療」とは、目的とする疾病の緩和または／および改善のために行われる一連の活動を意味する。本発明の目的上、治療は、酸症誘発薬剤の投与によって引き起こされる酸症の発生原因を除去したり、原因の除去が不可能な場合、発生した酸濃度を減少させて酸症の症状を改善させる活動を含む。
本発明の一具体例において、「薬学組成物」とは、特定の目的のために投与される組成物を意味する。本発明の目的上、本発明の薬学組成物は、酸症誘発薬剤の投与によって引き起こされる酸症を予防または治療するものであり、これに関与する化合物および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。また、本発明による薬学組成物は、組成物の総重量に対して、本発明の有効成分を０．１～５０重量％含む。本発明の組成物に含まれる担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の一具体例において、「投与」とは、何らかの適切な方法で患者に本発明の組成物を導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達できる限りいかなる一般的な経路を通して投与されてもよい。経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与、腔内投与、腹腔内投与、硬膜内投与が行われるが、これに限定されない。本発明において、有効量は、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分および他の成分の種類および含有量、剤形の種類および患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、同時使用される薬物を含めた多様な因子に応じて調節可能である。成人の場合、前記治療用薬学組成物を１回５０ｍｌ～５００ｍｌの量で体内投与可能であり、化合物の場合、０．１ｎｇ／ｋｇ－１０ｍｇ／ｋｇ、モノクロナール抗体の場合、０．１ｎｇ／ｋｇ－１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与可能である。投与間隔は、１日１回～１２回であってもよいし、１日１２回投与の場合には、２時間ごとに１回ずつ投与することができる。また、本発明の薬学組成物は、目的とする癌幹細胞の治療のために、単独または当業界にて公知の他の治療法、例えば、化学療法剤、放射線および手術とともに投与可能である。さらに、本発明の薬学組成物は、免疫反応を増進するために考案された他の治療、例えば、当業界にて周知のようなアジュバントまたはサイトカイン（またはサイトカインをコーディングする核酸）と混合して投与可能である。バイオリスティック（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ）伝達または生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）処理のような他の標準伝達方法が用いられてもよい。生体外処理において、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）、樹状細胞、末梢血液単核球細胞、または骨髄細胞を患者または適当な供与者から得て、本薬学組成物で生体外で活性化された後、その患者に投与される。
本発明の一具体例において、「食品組成物」とは、本発明において目的とする適応症の予防または改善のために多様に用いられるものであって、本発明の組成物を有効成分として含む食品組成物は、各種食品類、例えば、飲料、ガム、お茶、ビタミン複合剤、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、お菓子、餅、パンなどの形態に製造できる。本発明の食品組成物は、毒性および副作用がほとんどない既存の食品用摂取物から改良されて構成されたものであるので、予防の目的で長期間服用の際にも安心して使用可能である。本発明の組成物が食品組成物に含まれる時、その量は全体重量の０．１～１００％の比率で添加することができる。ここで、前記食品組成物が飲料形態に製造される場合、指示された比率で前記食品組成物を含有する以外に特別な制限点はなく、通常の飲料のように、様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。すなわち、天然炭水化物として、ブドウ糖などのモノサッカライド、果糖などのジサッカライド、スクロースなどのポリサッカライド、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールなどを含むことができる。前記香味剤としては、天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど）および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）などが挙げられる。その他、本発明の食品組成物は、様々な営養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。このような成分は、独立してまたは組み合わせて使用可能である。このような添加剤の比率は、通常、本発明の組成物１００重量部あたり０．１～１００重量部の範囲から選択されることが一般的であるが、これに限定されるものではない。
本発明の一具体例において、アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物を提供し、前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与される酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物を提供し、前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物を提供する。
本発明の他の具体例において、アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物を提供し、前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与される酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物を提供し、前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物を提供する。
本発明のさらに他の具体例において、個体に、アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む組成物を投与する段階を含む酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法を提供し、前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法を提供し、前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与される酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法を提供し、前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法を提供し、前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法を提供する。
本発明のさらに他の具体例において、アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物を提供し、前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与される酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物を提供し、前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物を提供し、前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である、酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物を提供する。
以下、前記本発明を段階ごとに詳しく説明する。
本発明は、酸症の予防または治療用薬学組成物に関し、本発明の薬学組成物は、酸症誘発薬剤の本来の投与目的を維持させるだけでなく、酸症誘発薬剤の投与によって生物体内に蓄積された酸濃度を減少させるのに著しい効果があるので、医学および保健分野において大きく利用されることが期待される。
本発明の一実施例による、Ａ５４９細胞を用いて、酸症誘発物質としてメトホルミンと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 本発明の一実施例による、Ａ５４９細胞を用いて、酸症誘発物質としてイソニアジドと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図３Ａと図３Ｂは、本発明の一実施例による、Ａ５４９細胞を用いて、酸症誘発物質としてベルベリンと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図４Ａと図４Ｂは、本発明の一実施例による、Ｌ１３２細胞を用いて、酸症誘発物質としてベルベリンと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図５Ａと図５Ｂは、本発明の一実施例による、Ａ５４９細胞を用いて、酸症誘発物質としてリネゾリドと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図６Ａと図６Ｂは、本発明の一実施例による、Ｌ１３２細胞を用いて、酸症誘発物質としてリネゾリドと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図７Ａと図７Ｂは、本発明の一実施例による、Ａ５４９細胞を用いて、酸症誘発物質としてフェンホルミンと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。 図８Ａと図８Ｂは、本発明の一実施例による、Ｌ１３２細胞を用いて、酸症誘発物質としてフェンホルミンと、酸症治療用候補物質との併用投与効果を確認した結果である。
本発明の発明者らは、酸症治療物質を開発するために多様なアルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の候補物質をスクリーニングして、前記候補物質と、本来の薬学的用途以外の副作用に乳酸酸症が知られた薬物との併用投与効果を確認した。その結果、単独投与時に乳酸減少効果が類似する酸症治療用候補物質であるとしても、乳酸酸症誘発物質との併用投与時に効果が非常に異なり、乳酸酸症誘発物質の種類によっても効果に差があることが分かった。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨により本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明であろう。
実施例１：酸症治療用候補物質のスクリーニング
本発明の発明者らは、酸症治療物質を開発するために多様なアルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の候補物質をスクリーニングした結果、下記表１の物質を導出した。
Figure 2022509876000002
実施例２：酸症誘発物質と、酸症治療用候補物質との併用投与効果の確認
乳酸酸症誘発物質としては、ビアグニド系（ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ）糖尿病治療剤としてメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、またはフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、抗結核剤または抗うつ剤としてイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗生剤としてベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、またはオキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）系抗生剤としてリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）を用いた。前記薬物は、本来の薬学的用途以外の副作用に乳酸酸症が知られた薬物である。
前記乳酸酸症誘発物質と、実施例１に記載の乳酸酸症治療用候補物質との併用投与効果の確認のために、Ａ５４９（癌細胞）、またはＬ１３２（正常細胞）を９６または２４ウェルプレートにそれぞれ１×１０４、または３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度でまき、一晩培養した後に、前記乳酸酸症誘発物質と、酸症治療用候補物質とを併用投与し、２４時間追加的に培養した。酸症治療用候補物質の投与濃度は５０μＭに一致させ、乳酸酸症誘発物質の投与濃度は、メトホルミンの場合に１～１００μＭ、イソニアジドの場合に１～５００μＭ、ベルベリンの場合に１０μＭ、リネゾリドの場合に２００μＭ、フェンホルミンの場合に１００μＭを投与した。物質はいずれも、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解し、併用物質を同時に投与した。以後、細胞培養液を、ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、Ｗｅｌｌｇｅｎｅ、Ｋｏｒｅａ）に希釈した希釈液５０μｌと乳酸アッセイ用反応バッファー（Ｌａｃｔａｔｅ ａｓｓａｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）５０μｌとを混合して、９６ウェルプレートに入れて、室温で１時間反応させた後に、分光光度計（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴＸ Ｍｕｌｔｉ－Ｒｅａｄｅｒ、ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、Ｖｅｒｍｏｎｔ、Ｕ．Ｓ）で発光を測定した。同時に各試料の細胞数を細胞生存率分析キット（Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８、Ｄｏｊｉｎｄｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋｕｍａｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）で測定し、陰性対照群の細胞数に比べて各試料で同一の細胞数対比の乳酸測定値が比較できるように算出した。前記実験の結果を図１～図８、および下記表２～表７に示した。
Figure 2022509876000003
Figure 2022509876000004
Figure 2022509876000005
Figure 2022509876000006
Figure 2022509876000007
Figure 2022509876000008
前記結果から、単独投与時に乳酸減少効果が類似する酸症治療用候補物質であるとしても、乳酸酸症誘発物質との併用投与時に効果が非常に異なり、乳酸酸症誘発物質の種類によっても効果に差があることが分かった。例えば、Ｌ１３２細胞に、酸症治療用候補物質ＤＥＡＢまたはジスルフィラムを単独投与する場合に、乳酸の数値は陰性対照群に比べてそれぞれ９３．４１±２．７１、および９３．３９±２．６４と類似する水準であったが、これにリネゾリドを併用投与すれば、乳酸レベルの減少率が陽性対照群に比べてそれぞれ５．２１％増加、１２．８４％減少と著しく異なることが明らかになった。
以上、本発明の特定の部分を詳細に述べたが、当業界における通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実施形態に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるわけではない点は自明である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付した請求項とその等価物によって定義される。
乳酸酸症は、体内に多量の乳酸が生産されて蓄積されることで酸塩基平衡が崩れて酸症が発生するもので、乳酸酸症が持続して酸塩基平衡が崩れると、筋肉の弱化、過呼吸、悪心、嘔吐、発汗、または昏睡状態の症状が現れ、ひどい場合は命を失うこともあるので、体内過剰蓄積された乳酸濃度を減少させて酸塩基平衡を維持することが重要である。しかし、多様な疾患の治療用薬剤において副作用として乳酸酸症が発生する場合が多くて問題になっている。本発明の薬学組成物は、酸症誘発薬剤の本来の投与目的を維持させるだけでなく、酸症誘発薬剤の投与によって生物体内に蓄積された酸濃度を減少させるのに著しい効果があるので、医学および保健分野において大きく利用されることが期待される。

Claims (20)

  1. アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む、酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物。
  2. 前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物。
  3. 前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与されるものである、請求項１に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物。
  4. 前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項３に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物。
  5. 前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である、請求項１に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物。
  6. アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む、酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物。
  7. 前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項６に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物。
  8. 前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与されるものである、請求項６に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物。
  9. 前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項８に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物。
  10. 前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である、請求項６に記載の酸症誘発薬剤の併用投与用食品組成物。
  11. 個体に、アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む組成物を投与する段階を含む、酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法。
  12. 前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項１１に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法。
  13. 前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与されるものである、請求項１１に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法。
  14. 前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項１３に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法。
  15. 前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である、請求項１１に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療する方法。
  16. アルデヒド脱水素酵素を有効成分として含む、酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物。
  17. 前記アルデヒド脱水素酵素は、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＤＬ－ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、シスプラチン（ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ；ＣＤＤＰ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シトラール（ｃｉｔｒａｌ）、ＣＶＴ－１０２１６（３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、または３－［［［３－［４－［（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｈｅｎｙｌ］－４－ｏｘｏ－４Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ］ｏｘｙ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、シアナミド（ｃｙａｎａｍｉｄｅ）、ダイジン（ｄａｉｄｚｉｎ）、ジエチルアミノベンズアルデヒド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ＤＥＡＢ）、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、モリネート（ｍｏｌｉｎａｔｅ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸モノナトリウム塩水和物（ｐｈｏｓｐｈｏ（ｅｎｏｌ）ｐｙｒｕｖｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ ｈｙｄｒａｔｅ）、フェニルグリオキサール（ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｏｘａｌ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－アセチル－Ｎ－アセトキシ－４－クロロベンゼンスルホンアミド（Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｎ－ａｃｅｔｏｘｙ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、およびシュウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｍａｔｅ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項１６に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物。
  18. 前記酸症誘発薬剤は、肝疾患、腎臓疾患、神経疾患、精神疾患、糖尿病、白血病、後天性免疫欠乏症（ＡＩＤＳ）、糖原蓄積疾患、感染、腫瘍、筋ジストロフィー、遺伝的代謝疾患、ミトコンドリア疾患、急性運動障害、または毒物中毒の治療のために投与されるものである、請求項１６に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物。
  19. 前記酸症誘発薬剤は、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ベルベリン（ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、およびリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）から構成されたグループより選択されるいずれか１つ以上であることを特徴とする、請求項１８に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物。
  20. 前記酸症は、動脈血ｐＨが７．３５以下の状態である、請求項１６に記載の酸症誘発薬剤の酸症副作用を予防または治療するための用途の組成物。
JP2021531389A 2018-11-30 2019-11-29 酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物 Pending JP2022509876A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180151783 2018-11-30
KR10-2018-0151783 2018-11-30
KR1020190155223A KR20200066213A (ko) 2018-11-30 2019-11-28 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물
KR10-2019-0155223 2019-11-28
PCT/KR2019/016729 WO2020111869A1 (ko) 2018-11-30 2019-11-29 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022509876A true JP2022509876A (ja) 2022-01-24

Family

ID=70852329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021531389A Pending JP2022509876A (ja) 2018-11-30 2019-11-29 酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220125745A1 (ja)
JP (1) JP2022509876A (ja)
WO (1) WO2020111869A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116978511B (zh) * 2023-09-25 2023-12-12 字节星球科技(成都)有限公司 基于大语言模型的用药风险识别方法、装置及存储介质

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3057773B1 (fr) * 2016-10-21 2020-06-19 Universite Claude Bernard Lyon 1 Nouvelles compositions antivirales pour le traitement des infections liees aux coronavirus
AU2017366192A1 (en) * 2016-11-23 2019-06-06 Bohne Askøy As Prevention and/or treatment of chronic fatigue syndrome
KR102011815B1 (ko) * 2018-11-30 2019-08-19 주식회사 하임바이오 산증의 예방 또는 치료용 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020111869A1 (ko) 2020-06-04
US20220125745A1 (en) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018065812A (ja) バクテロイデス門の胃腸管微生物相対フィルミクテス門の微生物相の比を上昇させるための組成物および製剤の使用
CN107115414A (zh) 用于预防及治疗第2型糖尿病的营养品组合
US11938123B2 (en) Use of 2,3,5-substituted thiophene compound to prevent, ameliorate, or treat breast cancers
US20240050456A1 (en) Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treat-ment of cardiac diseases in felines
TWI383753B (zh) 用於增強運動能力的組合物
KR101044961B1 (ko) 황기 및 단삼을 유효성분으로 하는 항암제 부작용 완화용, 항전이 및 항피로 조성물
KR102011815B1 (ko) 산증의 예방 또는 치료용 약학조성물
JP2022509876A (ja) 酸症誘発薬剤の併用投与用薬学組成物
JPWO2020080499A1 (ja) 新規医薬組成物
EP4122536A1 (en) Coenzyme q production promoter and coenzyme q production promoting method
TW202133850A (zh) 用於治療經Ｆｏｎｔａｎ氏手術緩解之患者之肺血管疾病及／或心臟功能異常的醫藥組成物
US20090004290A1 (en) Red yeast rice compound for cancer chemoprevention
TWI725317B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用
US20170028065A1 (en) Anticancer agent and side-effect-alleviating agent
JP2022509875A (ja) 酸症の予防または治療用薬学組成物
CN102836149A (zh) 一种抑制肿瘤细胞增殖的组合物及其应用
KR102088689B1 (ko) 산증의 예방 또는 치료용 약학조성물
KR20210101186A (ko) 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물
KR102209386B1 (ko) 호모해링토닌을 유효성분으로 함유하는 대사질환 예방 또는 치료용 약학조성물
KR102165805B1 (ko) 기호성이 증진된 개과 동물용 경구 투여 제제
CN110384692B (zh) 鼠尾草酸和迷迭香酸联合制备防治ⅱ型糖尿病肾病的药物的用途
EP3804705B1 (en) Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof
TWI722294B (zh) 新穿心蓮內酯之組成物用於改善肝功能之應用
TWI472324B (zh) 應用二甲雙胍與丁酸鈉於ｋｒａｓ基因突變癌症治療之用途、醫藥組合物與醫藥套組
Trojanowska-Grigoriew et al. Diabetic ketoacidosis without hyperglycemia as a complication of SGLT2 inhibitors treatment

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231215