TW202133850A - 用於治療經Ｆｏｎｔａｎ氏手術緩解之患者之肺血管疾病及／或心臟功能異常的醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者(Fontan-palliated patient)之肺血管疾病及/或心臟功能異常的高劑量馬西替坦(macitentan) (INN)（即丙基胺磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺）或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式(morphological form)。此外，本發明係關於一種高劑量馬西替坦用於製造藥劑之用途、以及一種用於治療該等疾病之方法。再者，本發明係關於一種劑量方案、以及一種馬西替坦與一或多種第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、前列腺環素類似物、前列腺環素受體促效劑、或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物之組合。此外，本發明係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的醫藥組成物，其包含高劑量的馬西替坦。此外，本發明係關於一種高劑量阿普羅西替坦(aprocitentan)用於相同目的之用途。

Description

用於治療經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的醫藥組成物
本發明係關於用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者(Fontan-palliated patient)之肺血管疾病及/或心臟功能異常的高劑量馬西替坦(macitentan) (INN)（即丙基胺磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺）或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式(morphological form)。此外，本發明係關於一種高劑量馬西替坦用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之用途、以及一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，該方法包含向患者投予高劑量的馬西替坦。再者，本發明係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的劑量方案、以及一種馬西替坦與一或多種第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑、前列腺環素類似物、前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物之組合。此外，本發明係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的醫藥組成物，其包含高劑量的馬西替坦。此外，本發明係關於一種高劑量阿普羅西替坦(aprocitentan)用於相同目的之用途。
Fontan氏手術是一種用於患有單室心(univentricular heart)或其他相關先天性心臟疾病之患者（一般為兒童）中的緩解性(palliative)外科手術。其涉及將來自下腔靜脈(IVC)及上腔靜脈(SVC)之靜脈血液轉向至肺動脈而不經過形態右心室(morphologic right ventricle)；即，將體循環及肺循環與功能性單一心室串接起來。手術最初是在1968年由Francis Fontan及Eugene Baudet執行。當代對外科技術之修改已顯著改善了存活率。然而，所產生之Fontan生理學與高發病率有所關聯(Van der Ven et al,F1000 Research (2018),7 (F1000 Faculty Rev), 935)。Fontan循環隨時間過去仍會有損耗及失效之漸進風險，此導致這些患者隨時間過去會發生臨床惡化(Beghetti et al,Heart (2010),96 , 911-916)。
隨著結果改善及手術執行次數增加，存活患者的數目已經上升，並預期會進一步大幅上升。雖然在手術當下拯救了生命，但Fontan氏手術會導致與生理條件極為不同之肺循環，而隨時間過去具有損耗之漸進風險(Hosein et al.,Eur.J. Cardiothorac.Surg. (2007),31 , 344-352)。可能受到影響之患者數目未知，但Fontan循環可能在許多患者中會失效，導致嚴重且可能危及生命之後遺症(Gewillig,Heart (2005),91 , 839-846)。總體而言，Fontan患者之長期存活率下降、功能狀態逐漸惡化、且猝死風險增加，這意指該程序被視為是緩解性而非治癒性的(Fontan et al.,Circulation (1990),81 , 1520-1536)。
除了Fontan生理學之影響以外，老化過程本身對肺血管病理生理學具有潛在之重要影響，諸如肺動脈壓(PAP)增加(Kovacs et al.,Eur. Respir. J. (2009),34 , 888-894)及心室舒張功能異常(ventricular diastolic dysfunction)。因此，Fontan生理學之保留及失效之預防係至關重要的，但尚未有治療顯示是有療效的。假使Fontan循環失效，外科或醫療選項目前是有限的，且缺乏基於證據之準則以協助管理。
由於Fontan氏手術在大約三十年前就已發展出來，第一批患者現在才到達其壽命之第三十年及第四十年，且具有Fontan生理學之較高齡患者中的數據將變得越來越可取得。雖然Fontan失效之潛在病理學可能具有多重因素，但主要根本原因可能是肺血管之改變及損傷。
許多Fontan術後之併發症是由於靜脈壓增加及充血、及慢性低血流量/心輸出量產生。有鑑於缺乏心室力驅動血流通過肺動脈，低阻力（肺血管阻力[PVR]）及高容量系統對於運作良好之Fontan迴路而言是必要的。儘管手術在技術上很成功，在術後期間，即使PVR之小量增加也可能導致與心輸出量減少相關聯之全身性靜脈高血壓(Kirklin et al.,Eur. J. Cardiothorac. Surg. (1990),4 , 2-7)。事實上，PVR在任何時候稍微增加至在正常生理中能輕易耐受之程度都可能導致Fontan循環之漸進失效。重要的是，高PVR是死亡率之強預測因子(Griffiths et al.,Ann. Thorac. Surg. (2009),88 , 558-563)。
前列腺環素很少用於圍手術期(perioperative) Fontan患者；貝前列素(beraprost)會降低具有輕度肺高血壓之術前Fontan候選人的平均肺動脈壓(PAP)及PVR (Takahashi et al.,Pediatr. Int. (2003),45 , 671-675)，且依前列醇(epoprostenol)已顯示會預防早期術後階段中之吸入一氧化氮(NO)停止後的反彈效應(Miyaji et al.,J. Thorac. Cardiovasc. Surg. (2003),125 , 437-439)。當口服投予變得可能時，西地那非(sildenafil)係常在術後期間中使用，因為其被認為是安全的，且快速生效並具有良好有效性。然而，這些藥物（貝前列素、依前列醇、或西地那非）皆未核准用於這些用途，且沒有已發表之數據能確認其等在此適應症中之療效或安全性。
波生坦(bosentan)已顯示會改善具有肺動脈高血壓(PAH)之患者的運動能力、功能分級、健康相關之生活品質、及血液動力學參數（包括PVR及PAP）(Gabbay et al.,Vasc. Health Risk Manag. (2007),3 , 887-900; Valerio and Coghlan,Vasc. Health Risk Manag. (2009),5 , 607-619)。使用波生坦進行長期治療會改善患有塑形性支氣管炎(plastic bronchitis)之患者在Fontan氏手術後的症狀及主動脈氧飽和度、功能分級、最大及次大運動能力、柏格呼吸困難(Borg dyspnoea)指數、平均PAP、肺血流量、及PVR（Apostolopoulou et al.,J. Heart Lung Transplant. (2005),24 , 1174-1176；及Hebert et al., “The effect of Bosentan on exercise capacity in Fontan patients; rationale and design for the TEMPO study,”BMC Cardiovasc. Disord. 2013; 13: 36）。長期波生坦治療對於肝臟之效應係治療Fontan患者的潛在疑慮，尤其是在患有肝併發症之患者中。然而，波生坦並未核准用於這些用途。
有鑑於肺血管循環在Fontan生理學中具有重要角色且已證明PAP會隨年齡增加，對於開發用於具有惡化或失效Fontan系統之患者的有效且安全醫療預防或治療具有重大需求。
本發明之目的在於提供一種用於功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥物及/或治療方案。具體而言，本發明之目的在於改善身體之攝氧量/耗氧量（峰值VO2 ）。本發明之進一步目的在於降低功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險。本發明之進一步目的在於提供一種用於功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的組合藥物及/或治療。
本發明人已認知到，儘管可能發生臨床上相關之血紅素降低、血壓降低、及/或水腫或體液滯留(fluid retention)增加，但使用高劑量的馬西替坦治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常係可能且安全且有效的。具體而言，可以減少肺血管疾病及/或心臟功能異常之進展，或甚至改善肺血管疾病及/或心臟功能異常之狀態。
在本發明中，馬西替坦係定義為丙基胺磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺，即式(I)化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式。
馬西替坦係一種內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist, ERA)，其作用為兩個內皮素(ET)受體亞型（ETA 及ETB ）的拮抗劑(Kholdani et al, Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Vasc. Health Risk Manag. (2014),10 , 665-673)。
目前，馬西替坦係以一天一次10 mg口服劑量服用。其在人體中的半衰期係約16小時且藉由第三天施用達到穩定狀態(Bruderer et al., Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans.Xenobiotica (2012),42 (9), 901-910)。其被緩慢地吸收至血漿中(Sidharta et al., Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist.Eur. J. Clin. Pharmacol. (2011),67 , 977–984)。馬西替坦脫烷基化成活性代謝物ACT-132577（即，阿普羅西替坦），其在投予第一劑量後約30小時達到其峰值血漿濃度，且其具有大約48小時之半衰期。雖然ACT-132577對於其母體化合物具有較低親和力(Iglarz et al., Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist.J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008),327 (3), 736-745)，其維持的血漿濃度高於馬西替坦。兩種化合物皆可透過尿液或糞便從身體排泄。
在下文中，將解釋本發明的數個態樣。
(a)本發明之一個態樣係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天20 mg至每天300 mg。劑量亦可大於每天20 mg至每天300 mg。劑量可係每天25 mg至每天300 mg。例如，劑量等於或大於每天20 mg至每天250 mg。較佳地，劑量係每天25 mg至200 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
目前，馬西替坦係以一天一次10 mg口服劑量投予。然而，在本發明中，建議投予高劑量的馬西替坦以改善疾病狀態、防止疾病惡化發生、及改善長期存活率及/或降低住院率。有利的是，例如若相較於波生坦(bosentan)，對肝功能的副作用較少甚至沒有，並且沒有肝毒性或不顯著。
進一步的優點係血紅素沒有進一步臨床上相關地降低、血壓沒有進一步臨床上相關地降低、及/或水腫/體液滯留沒有進一步臨床上相關地增加。
(b)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中該治療意指功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低。
功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低可藉由心肺運動測試(CPET)評估。
運動不耐（由施力期間之呼吸困難及疲勞指示）係心臟衰竭(HF)之主要徵象（R. Malhotra et al., Cardiopulmonary Exercise Testing in Heart Failure, JACC: HEART FAILURE VOL. 4, NO. 8, pp. 607-616, 2016，將其視為以引用方式全文併入本文中）。
心肺運動測試(CPET)透過測量峰值攝氧量(VO2 )來精確定義最大運動能力。心肺運動測試(CPET)提供3個變數之每次呼吸(breath-by-breath)氣體交換量度：O2 攝取量(VO2 )、二氧化碳輸出量(VCO2 )、及換氣量(VE)。
在最大症狀限制性CPET期間所測得之VO2 是評估功能性能力之最客觀方法，且係由下列部分所組成（Balady GJ et al., Clinician’s Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2010; 122: 191–225，將其視為以引用方式全文併入本文中）： 峰值VO2 = HRMAX × SVMAX × (CaO2 -CvO2 )MAX 其中SV係心搏出量，且(CaO2 – CvO2 )係周圍組織之淨氧氣提取量(net oxygen extraction)且係取決於血紅素濃度。 VO2 值係以ml/kg/min表示
此外，功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險之改善可藉由日常活動展現，如藉由下列方式測量：加速度測定法測量（例如，活動力偵測儀(actigraphy)）；或6分鐘步行測試距離；或生活品質問卷。
(c)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg。較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(d)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天25至50 mg。較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。亦揭示每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天36至39 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(e)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天110至200 mg。較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天110至175 mg、每天110至160 mg、或每天110至150 mg。亦揭示每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天145至155 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(f)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次60至90 mg。較佳地，劑量係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天兩次60至85 mg、每天兩次60至80 mg、或每天兩次60至75 mg。亦揭示每天兩次65至90 mg、或每天兩次65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天兩次72至78 mg。
(g)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天兩次25至45 mg、或每天兩次25至40 mg。亦揭示每天兩次30至50 mg、或每天兩次30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天兩次36至39 mg。
(h)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg。其中，「接著每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。亦揭示每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天36至39 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
再者，詞組「可選地接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
目前，在臨床試驗中研究之馬西替坦用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的劑量係每天10 mg。獲得此劑量之患者可能會立即將劑量增加至每天37.5 mg，可選地接著每天75 mg。
本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg，可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg，可選地接著每天110至200 mg、較佳地每天150 mg。
詞組「可選地接著每天110至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天110至175 mg、每天110至160 mg、或每天110至150 mg。亦揭示每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天145至155 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(i)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。
詞組「可選地接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，可選地接著每天110至200 mg、較佳地每天150 mg。
詞組「可選地接著每天110至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天110至175 mg、每天110至160 mg、或每天110至150 mg。亦揭示每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天145至155 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
目前，馬西替坦用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的劑量係每天10 mg。獲得此劑量之患者可能會立即將劑量增加至每天75 mg或至每天150 mg。
(j)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(h)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天25至50 mg、較佳地每天一次37.5 mg，較佳地達15至45天；且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，即約一個月。
此外，詞組「接著每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。亦揭示每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天36至39 mg。
此外，詞組「接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
本發明之進一步態樣係關於根據態樣(h)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天25至50 mg、較佳地每天一次37.5 mg，較佳地達15至45天；可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，較佳地達15至45天；可選地接著每天110至200 mg、較佳地每天150 mg。
詞組「可選地接著每天110至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天110至175 mg、每天110至160 mg、或每天110至150 mg。亦揭示每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天145至155 mg。根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(k)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(i)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，即約一個月。
詞組「接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
本發明之進一步態樣係關於根據(i)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg，較佳地達15至45天；可選地接著每天110至200 mg、較佳地每天150 mg。詞組「可選地接著每天110至200 mg」意指較佳地，劑量係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天110至175 mg、每天110至160 mg、或每天110至150 mg。亦揭示每天125至160 mg、或140至175 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天145至155 mg。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(l)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(d)中任一者之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係增加至每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg；較佳地達15至45天；可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。此意指患者已經用內皮素受體拮抗劑治療或係用內皮素受體拮抗劑治療。應理解的是，在不容許較高劑量的情況下，任何增加至較高劑量的操作皆可接著返回至較低劑量。
其中，用語「15至45天」意指較佳地係20至40天，更佳地係21至35天，且最佳地係28至30天，即約一個月。
此外，詞組「接著每天25至50 mg」意指較佳地，劑量係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天25至45 mg、或每天25至40 mg。亦揭示每天30至50 mg、或30至40 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天36至39 mg。
此外，詞組「接著每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
應理解的是，可選地，馬西替坦之劑量可進一步提高以達到每天110至200 mg。劑量從而如態樣(i)、(j)、或(k)中增加。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(m)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(c)中任一者之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為患者已經以內皮素受體拮抗劑治療，該受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。
詞組「每天60至90 mg」意指較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳範圍係每天72至78 mg、或每天兩次36至39 mg。
應理解的是，可選地，馬西替坦之劑量可進一步提高以達到每天110至200 mg。劑量從而如態樣(i)、(j)、或(k)中增加。
根據更佳態樣，一天施用一次這些劑量。
(n)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)至(m)中任一者之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。
環狀鳥苷單磷酸酯(cGMP)降解酶第5型磷酸二酯酶的抑制可透過NO/cGMP途徑在表現此酶的位點處造成血管舒張。由於肺血管含有大量的第5型磷酸二酯酶，因此已在PAH中研究第5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)的潛在臨床效益。此外，PDE5i展現抗增生效應（ESC/ERS指南；European Heart Journal (2016),37 , 67-119）。
前列環素主要由內皮細胞產生，並誘導所有血管床的有效血管舒張。此化合物係血小板凝集之最有效內源性抑制劑，並且亦似乎具有細胞保護及抗增生活性兩者。藉由降低肺動脈中前列腺環素合成酶表現及前列腺環素尿代謝物的評估，在PAH患者中已顯示前列腺環素代謝途徑的失調。前列腺環素在PAH患者中的臨床用途已藉由合成具有不同藥物動力學性質但共享定性上類似的藥效動力學效應之穩定類似物而得到擴展（ESC/ERS指南；European Heart Journal (2016),37 , 67-119）。
到目前為止，尚未觀察到馬西替坦及其活性代謝物ACT-132577之藥物與藥物的相互作用。
例如，馬西替坦每天o.d. 10 mg尚未顯示出對1 mg羅舒伐他汀(rosuvastatin)之藥物動力學的任何影響，表示BCRP運輸蛋白並未受到抑制。BCRP係位於腸、肝小管膜、及腎中之流出泵，且係暴露於肝臟及腎臟中的細胞內藥物濃度。
馬西替坦及ACT-132577活化人類PXR，EC50 值分別為1.1至1.2 µM及7.2至8.7 µM。在人類肝細胞中，兩種化合物皆引起CYP3A4 mRNA及酶活性的濃度-依賴性增加。
基於PK子研究及假設劑量線性，預期PAH患者在每天75 mg劑量下馬西替坦及ACT-132577的預測峰值血漿濃度分別為約5 µM及14 µM。考慮到蛋白質的高度結合，對於馬西替坦及ACT-132577而言預期游離血漿濃度分別在0.02 µM至0.07 µM之範圍內。馬西替坦及ACT-132577的這些未結合濃度不太可能導致肝臟或腎臟中BCRP之任何抑制或者肝臟中CYP3A4酶之誘導。
因此，在態樣(n)中馬西替坦之劑量可係每天60至90 mg。較佳地，劑量係每天65至85 mg，更佳地劑量係每天70至80 mg，且最佳地劑量係每天75 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即劑量亦可係每天60至85 mg、60至80 mg、或60至75 mg。亦揭示每天65至90 mg、或65至75 mg之劑量。進一步較佳劑量範圍係每天72至78 mg。
再者，馬西替坦之劑量可從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg，接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg，可選地接著每天100至200 mg、較佳地每天150 mg。
(o)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(n)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、及烏地那非(udenafil)；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普(selexipag)及瑞力普(ralinepag)；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)及維利西呱(vericiguat)。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(l)及(n)中任一者之劑量或劑量方案。
(p)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(n)或(o)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普或瑞力普組合。替代地，馬西替坦係與烏地那非及/或西列普或瑞力普組合。較佳地，馬西替坦係與他達拉非及/或西列普組合。替代地，馬西替坦係與烏地那非及/或西列普組合。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(k)及(n)中任一者之劑量或劑量方案。
(q)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(p)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中他達拉非（若適用）具有每天20至40 mg、較佳地每天40 mg之劑量，烏地那非（若適用）具有每天5至200 mg、較佳地每天100至200 mg、較佳地每天150至200 mg、較佳地每天175 mg、較佳地每天兩次87.5 mg、較佳地每天四次43.5 mg、較佳地每天三次58 mg之劑量，西列普（若適用）具有每天兩次0.2至1.6 mg之劑量，且瑞力普（若適用）具有每天0.05至1.45 mg之劑量。
其中，馬西替坦具有根據態樣(a)至(k)及(n)中任一者之劑量或劑量方案。
(r)本發明之進一步態樣係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的醫藥組成物，其包含馬西替坦及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物含有馬西替坦之量係20 mg至300 mg，例如大於20 mg至300 mg，例如大於20 mg至250 mg，例如25 mg至200 mg，較佳地係37.5 mg、75 mg、或150 mg，更佳地係37.5 mg或75 mg，最佳地係75 mg。
應理解的是，馬西替坦可具有根據態樣(a)至(e)中任一者之每天劑量的劑量。
(s)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(r)之醫藥組成物，其包含 i)       馬西替坦，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至50重量%， ii)      填充劑，其係由乳糖單水合物與微晶纖維素所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至85重量%， iii)     崩解劑，其係由羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)或羥乙酸澱粉鈉與聚乙烯吡咯啶酮之組合所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為1至10重量%， iv)     界面活性劑，其係由聚山梨醇酯所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.1至1重量%，以及 v)      潤滑劑，其係由硬脂酸鎂所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.05至5重量%。
(t)本發明之進一步態樣係關於根據態樣(r)或(s)之醫藥組成物，其係呈膠囊或錠劑之形式（尤其是呈錠劑之形式，特別是含有75 mg的馬西替坦之錠劑）。
在下文中，本發明係以用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦的格式來描述。
(a’)本發明之一個態樣係關於一種用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天20 mg至每天300 mg。應理解的是，態樣(a)的揭露內容類似地適用。
(b’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中該治療意指功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低。應理解的是，態樣(b)的揭露內容類似地適用。
(c’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(c)的揭露內容類似地適用。
(d’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，態樣(d)的揭露內容類似地適用。
(e’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天110至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，態樣(e)的揭露內容類似地適用。
(f’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，態樣(f)的揭露內容類似地適用。
(g’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(g)的揭露內容類似地適用。
(h’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg。應理解的是，態樣(h)的揭露內容類似地適用。
(i’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)或(b’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(i)的揭露內容類似地適用。
(j’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(h’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天25至50 mg、較佳地每天一次37.5 mg，較佳地達15至45天；且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(j)的揭露內容類似地適用。
(k’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(i’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(k)的揭露內容類似地適用。
(l’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)至(d’)中任一者之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg開始增加，較佳地達15至45天；可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(l)的揭露內容類似地適用。
(m’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)至(c’)中任一者之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(m)的揭露內容類似地適用。
(n’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’)至(m’)中任一者之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。應理解的是，態樣(n)的揭露內容類似地適用。
(o’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(n’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非、伐地那非、及烏地那非；該前列腺環素類似物係選自依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、及貝前列素；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普及瑞力普；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱及維利西呱。應理解的是，態樣(o)的揭露內容類似地適用。
(p’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(n’)或(o’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普或瑞力普組合，較佳地係與他達拉非及/或西列普組合。替代地，馬西替坦係與烏地那非及/或西列普或瑞力普組合，較佳地係與烏地那非及/或西列普組合。應理解的是，態樣(p)的揭露內容類似地適用。
(q’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(p’)之用於製造用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的藥劑之馬西替坦，其中他達拉非（若適用）具有每天20至40 mg、較佳地每天40 mg之劑量，烏地那非（若適用）具有每天5至200 mg、較佳地每天100至200 mg、較佳地每天150至200 mg、較佳地每天175 mg、較佳地每天兩次87.5 mg、較佳地每天四次43.5 mg、較佳地每天三次58 mg之劑量，西列普（若適用）具有每天兩次0.2至1.6 mg之劑量，且瑞力普（若適用）具有每天0.05至1.45 mg之劑量。應理解的是，態樣(q)的揭露內容類似地適用。
應理解的是，態樣(a)至(q)的註解及細節亦適用於態樣(a’)至(q’)。
此外，應理解的是，所有揭示的態樣(a)至(q)皆被視為亦以治療方法的形式揭示：
在下文中，本發明係以治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法之格式來描述：
(a’’)本發明之一個態樣係關於一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，該方法包含向該等患者投予馬西替坦，馬西替坦之劑量係每天20 mg至每天300 mg。應理解的是，態樣(a)的揭露內容類似地適用。
(b’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中該治療意指功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低。應理解的是，態樣(b)的揭露內容類似地適用。
(c’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。應理解的是，態樣(c)的揭露內容類似地適用。
(d’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。應理解的是，態樣(d)的揭露內容類似地適用。
(e’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天110至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。應理解的是，態樣(e)的揭露內容類似地適用。
(f’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。應理解的是，態樣(f)的揭露內容類似地適用。
(g’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(g)的揭露內容類似地適用。
(h’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg。應理解的是，態樣(h)的揭露內容類似地適用。
(i’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)或(b’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(i)的揭露內容類似地適用。
(j’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(h’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天25至50 mg、較佳地每天一次37.5 mg，較佳地達15至45天；且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(j)的揭露內容類似地適用。
(k’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(i’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。應理解的是，態樣(k)的揭露內容類似地適用。
(l’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)至(d’’)中任一者之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係從每天25至50 mg、較佳地每天37.5 mg開始增加，較佳地達15至45天；可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(l)的揭露內容類似地適用。
(m’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)至(c’’)中任一者之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg、較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。應理解的是，態樣(m)的揭露內容類似地適用。
(n’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(a’’)至(m’’)中任一者之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。應理解的是，態樣(n)的揭露內容類似地適用。
(o’’)本發明之另一態樣係關於根據態樣(n’’)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非、他達拉非、伐地那非、及烏地那非；該前列腺環素類似物係選自依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、及貝前列素；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普及瑞力普；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱及維利西呱。應理解的是，態樣(o)的揭露內容類似地適用。
(p’’)本發明之另一態樣係關於態樣(n’’)或(o’’)之治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普或瑞力普組合，較佳地係與他達拉非及/或西列普組合。替代地，馬西替坦係與烏地那非及/或西列普或瑞力普組合，較佳地係與烏地那非及/或西列普組合。應理解的是，態樣(p)的揭露內容類似地適用。
(q’’)本發明之另一態樣係關於態樣(p’’)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的方法，其中他達拉非（若適用）具有每天20至40 mg、較佳地每天40 mg之劑量，烏地那非（若適用）具有每天5至200 mg、較佳地每天100至200 mg、較佳地每天150至200 mg、較佳地每天175 mg、較佳地每天兩次87.5 mg、較佳地每天四次43.5 mg、較佳地每天三次58 mg之劑量，西列普（若適用）具有每天兩次0.2至1.6 mg之劑量，且瑞力普（若適用）具有每天0.05至1.45 mg之劑量。應理解的是，態樣(q)的揭露內容類似地適用。
應理解的是，態樣(a)至(q)的註解及細節亦適用於態樣(a’’)至(q’’)。
根據本發明之進一步態樣，在上述態樣之各者中，即在態樣(a)至(r)及(t)、(a’)至(q’)、以及(a’’)至(q’’)之各者中，馬西替坦可由其活性代謝物置換，該活性代謝物係以代號ACT-132577及國際非專利藥品名稱阿普羅西替坦而為已知的，其具有化學式
Figure 02_image003
藉此，任何重量的馬西替坦將由5倍重量的阿普羅西替坦來置換。
以上述的本發明之態樣(c)為例，本發明之進一步態樣係關於根據態樣(a)或(b)之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中馬西替坦之重量將以5倍重量的阿普羅西替坦置換，其中阿普羅西替坦之劑量係每天300至450 mg。較佳地，阿普羅西替坦的劑量係每天325至425 mg，更佳地阿普羅西替坦的劑量係每天350至400 mg，且最佳地阿普羅西替坦的劑量係每天375 mg。應理解的是，以上所揭示的下限之各者可與上限之各者結合，即阿普羅西替坦的劑量亦可係每天300至425 mg、300至400 mg、或300至375 mg。亦揭示每天325至450 mg、或325至375 mg之阿普羅西替坦的劑量。進一步較佳範圍係每天360至390 mg之阿普羅西替坦。根據一更佳態樣，一天一次施用阿普羅西替坦的這些劑量。
可說明的是，所引用參考文獻之相關部分係各以引用方式併入本文中。
再者，以下縮寫用於整個說明書中。 縮寫
AE 不良事件
ALT 丙胺酸轉胺酶
AST 天冬胺酸轉胺酶
BCRP 乳癌抗性蛋白
BMI 身體質量指數
bpm 每分鐘心跳數
CI 心臟指數
CYP 細胞色素P450
ECG 心電圖
eGFR 估計腎絲球濾過率
EOS 研究結束
EOT 治療結束
ERA 內皮素受體拮抗劑
ET 內皮素
HR 心率
IB 研究主持人手冊
IVC 下腔靜脈
MDRD 腎臟病飲食調整
PAH 肺動脈高血壓
PAP 肺動脈壓
PD 藥效動力學
PDE5 環狀鳥苷3',5'-單磷酸酯(cGMP)第5型磷酸二酯酶
PDE5i PDH抑制劑
PH 肺高血壓
PK 藥物動力學
PVR 肺血管阻力
qd 每日一次
QTcB 根據Bazett公式校正之QT間隔
QTcF 根據Fridericia公式校正之QT間隔
RBC 紅血球
SVC 上腔靜脈
tid 每日3次
WBC 白血球
實驗部分
下列非限制實例說明本發明。 實例實例 1 ：馬西替坦對血紅素濃度降低之效應
血紅素測量係匯集自健康志願者的3項第I期臨床研究： •     研究AC-055-102：在男性對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Sidharta et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects.J. Clin. Pharmacol. (2013),53 (11),1131-1138） •     研究AC-055-116：在男性日本對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Yokoyama et al., Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Macitentan, a New Endothelin Receptor Antagonist, in Healthy Japanese Male Subjects.Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2016),47 , 143-150） •     研究AC-055-117：在男性韓國對象中馬西替坦之PK、PD、安全性、及耐受性的研究（研究規程係描述於下列出版物中：Ahn et al., Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan, a new endothelin receptor antagonist, after multiple dosing in healthy Korean subjects,Am. J. Cardiovasc. Drugs (2014),14 (5), 377-385）
在分析中使用馬西替坦處理的第11天早上及第-1天之基線所測量的血紅素濃度。相較於基線之血紅素濃度的變化係針對馬西替坦（包括安慰劑）之不同劑量水平進行回歸。
將具有基線的Emax曲線擬合，並藉由非線性回歸估計下列參數： •     E0：沒有馬西替坦的血紅素變化 •     Emax：理論上可藉由馬西替坦誘發的血紅素最大變化 •     ED50：導致血紅素降低50%的劑量
使用下列式： 血紅素變化= E0 +（（馬西替坦劑量× Emax）/（馬西替坦劑量+ ED50））
所得之劑量反應曲線顯示於圖1中。
基於分析，馬西替坦對血紅素降低的最大效應將係約1.23 g/dL，且在10 mg劑量下馬西替坦對血紅素的影響已經降低平線區(plateau)（參見圖1）。因此，在人類中高於10 mg劑量的馬西替坦臨床上預期不會使血紅素減少。實例 2 ：高劑量馬西替坦之投予
此係針對健康男性對象之單一順序、開放標籤、單中心的第1期研究。研究評估75 mg qd投予馬西替坦之效應。研究包括在第一次馬西替坦投予前之21天篩選階段，接著是開放標籤治療階段。未使用隨機分派且對象接受相同治療。 A.對象群體
收案29位對象。按照不包括馬西替坦治療之向上調升劑量(up-titration)的初始規程收案11位對象；按照包括馬西替坦治療之向上調升劑量的修改規程收案18位對象。 B.研究治療 B.1.沒有馬西替坦向上調升劑量之研究治療
在第1天開始投予75 mg qd馬西替坦。在每天早上8:00與11:00之間將馬西替坦與240 mL的非碳酸水一起投予。因此，在進食狀況下投予一顆75-mg馬西替坦膜衣錠作為多次qd口服劑量。
對象接受標準化餐食，且在進食狀態下投予馬西替坦之給藥日，在下列時間點接受餐食： •     晚餐不晚於隔天馬西替坦投予前10小時。 •     早餐在馬西替坦投予前30分鐘內（第1至9天及第11至12天）。 •     午餐在馬西替坦投予後大約4小時。 •     點心在馬西替坦投予後大約7小時。 •     晚餐在馬西替坦投予後大約10小時。
計畫讓對象服用馬西替坦75 mg達15天。然而，研究在第8天早上中斷，即當對象已接受7劑的馬西替坦75 mg時。 B.2.包括馬西替坦向上調升劑量之研究治療
在每天早上8:00與11:00之間將馬西替坦以向上調升劑量方案與240 mL的非碳酸水一起投予。在進食狀況下在第1至9天及第11至12天、及在禁食狀況下在第10及13天，投予一顆馬西替坦膜衣錠（10 mg、37.5 mg、或75 mg）作為多次qd口服劑量。向上調升劑量方案係由2個qd劑量的10 mg馬西替坦及3個qd劑量的37.5 mg馬西替坦、接著8個qd劑量的75 mg馬西替坦所組成。在第-4、-3、10、及13天（即，在禁食狀況下給藥的日子），在馬西替坦投予前1小時直到投予後1小時，除了在馬西替坦投予時攝取的水以外不允許攝取任何流體。
對象接受標準化餐食，且在進食狀態下投予馬西替坦之給藥日，在下列時間點接受餐食： •     晚餐不晚於隔天馬西替坦投予前10小時。 •     早餐在馬西替坦投予前30分鐘內（第1至9天及第11至12天）。 •     午餐在馬西替坦投予後大約4小時。 •     點心在馬西替坦投予後大約7小時。 •     晚餐在馬西替坦投予後大約10小時。 C.安全性測量
表1A、表1Ba、及表1Bb彙總安全性測量之頻率及時機。
表 1A ：篩選階段
研究日 第 -25 至 -6 天
身體檢查 X
體重/身高(kg/cm) X
心電圖(ECG)b X
生命徵象b X
血清學 X
eGFRf X
血液學、化學、及尿分析d X
表 1Ba ：治療階段（無向上調升劑量）
研究日 第 1 天 第 2 至 9 天
時間 給藥前 0
身體檢查 X    第 9 天
症狀導向之身體檢查 X    第 2 至 9 天
體重 (kg) X    第 2 至 9 天
ECGa X    第 9 天
生命徵象 a,b X    第 3 、 5 、 7 、 9 天
血液學、化學、及尿分析 d X    第 5 、 9 天 c
馬西替坦給藥 e    Xc 第 2 至 9 天
不良事件 持續
a. 在仰臥姿勢下休息 5 分鐘後測量生命徵象及 ECG ， ECG 使用標準 12 導程 ECG 。在站立姿勢下大約 2 分鐘後測量血壓。 b. 生命徵象包括血壓（仰臥及站立）、脈搏率、呼吸率、及體溫。在仰臥姿勢下休息 5 分鐘後測量血壓及呼吸率。在站立姿勢下大約 2 分鐘後測量站立血壓。在至少 30 秒內測量呼吸率。 c. 對象在給藥前禁食至少 10 小時。水（除了用於給藥之 240 mL 以外）在馬西替坦投予前 1 小時直到投予後 1 小時受到限制。 d. 對象禁食至少 10 小時。 e. 在進食狀況下給藥。 f. 根據 MDRD 方程式計算 eGFR 。
表 1Bb ：治療階段（有向上調升劑量）
研究日 第 1 天 第 2 至 9 天 第 10 至 12 天 第 13 天
時間 給藥前 0
身體檢查 X 第 9 天 X X
重量 X 第 2 至 9 天 X X
ECG(a),(b) X 第 9 天 X X
生命徵象 (a),(b) X 第 3 、 5 、 7 、 9 天 X X
藥物 / 酒精篩檢 X
血液學、化學、及尿分析 (a),(d) X 第 5 及 9 天 (e) X X
馬西替坦給藥 X X X X
不良事件 持續
a. 在仰臥姿勢下休息 5 分鐘後測量生命徵象及 ECG ， ECG 使用標準 12 導程 ECG 。在站立姿勢下大約 2 分鐘後測量血壓。 b. 生命徵象包括血壓（仰臥及站立）、脈搏率、呼吸率、及體溫。在仰臥姿勢下休息 5 分鐘後測量血壓及呼吸率。在站立姿勢下大約 2 分鐘後測量站立血壓。在至少 30 秒內測量呼吸率。 c. 對象在給藥前禁食至少 10 小時。水（除了用於給藥之 240 mL 以外）在馬西替坦投予前 1 小時直到投予後 1 小時受到限制。 d. 對象禁食至少 10 小時。 e. 在進食狀況下給藥。 f. 根據 MDRD 方程式計算 eGFR 。
執行下列測試（表2）：
表2
血液學項目
血紅素 血小板計數 RBC計數
血比容 血球分類計數 WBC分類計數
血清化學項目
鈉 肌酸酐 乳酸去氫酶
鉀 葡萄糖 肌酸磷酸激酶
氯化物 AST 尿酸
鈣 ALT 白蛋白
碳酸氫鹽 γ-麩胺醯轉化酶 總蛋白質
磷酸鹽 總、間接、及直接膽紅素 總膽固醇
尿素 鹼性磷酸酶 三酸甘油酯
尿分析
試紙 酮 上皮細胞
比重 膽紅素 結晶
pH 尿膽素原 圓柱體
葡萄糖 沉渣 細菌
蛋白質 RBC 亞硝酸鹽
血液 WBC 白血球酯酶
D.安全性分析
在治療階段期間發生之所有通報AE皆包括在分析中。評估對心血管變數之效應並收集下列變數：PR (ms)、QRS (ms)、QT (ms)、QTcB (ms)、QTcF (ms)、心率(bpm)、及RR。生命徵象之正常範圍係定義如下： •     收縮壓：100至140 mmHg •     舒張壓：60至90 mmHg •     脈搏率：45至90 bpm •     呼吸率：每分鐘8至20次 •     體溫：35.0℃至37.5℃
AE係時間上與馬西替坦之使用相關聯的任何不利醫學事件，即任何不利及非預期的徵象（包括異常發現）、症狀、或疾病。因治療出現之AE係新發生或相對於基線狀況嚴重性加重之任何事件。下列係用於評估所有AE： •     相關的：在馬西替坦投予與AE之間有合理因果關係。 •     不相關的：在馬西替坦投予與AE之間沒有合理因果關係。
使用下列一般類別描述詞評估AE嚴重性等級： •     輕度：察覺到可輕易耐受、造成極小不適、且不干擾日常活動的症狀。 •     中度：存在足夠的不適，造成對正常活動的干擾。 •     嚴重：極度痛苦，造成顯著的功能障礙或失能。妨礙正常的日常活動。 E.結果
接著分析第一群組中有及無向上調升劑量之對象的AE。見表4。
表 4
N AE 嚴重性 （無調升劑量） N AE 嚴重性 （有調升劑量） 在馬西替坦 10 mg 下觀察到之頻率
患者總數 6 6
頭痛 6 5位輕度 1位中度 6 5位輕度 1位中度 非常常見
鼻竇炎/鼻炎/鼻塞 5 全部皆輕度 1 輕度，少於24小時 常見
面部及/或手部潮紅/感覺發熱/發紅 4 3位輕度 1位中度 0 不常見
畏光 3 全部皆輕度 0 未知
頻率係定義為：非常常見(≥ 1/10)；常見（≥ 1/100至＜ 1/10）；不常見（≥ 1/1,000至＜ 1/100）；罕見（≥ 1/10,000至＜ 1/1,000）；非常罕見(＜ 1/10,000)；未知（無法從可得數據估計）。
從第2天開始有AE被通報，且主要是輕度的。在停止馬西替坦後四天，大多數AE均消退。關於生命徵象、ECG、及實驗室參數，未通報任何臨床顯著變化。再者，觀察到血紅素降低，且在預期範圍內（未減少＞2 g/dL）。
總而言之，數據顯示引入向上調升劑量方案改善了75 mg馬西替坦之耐受性。在向上調升劑量方案群組中，所有對象皆完成馬西替坦之治療。
無
［圖1］係顯示血紅素(HGB)隨投予至人類的馬西替坦的劑量而變動之劑量反應曲線。

Claims (28)

  1. 一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者(Fontan-palliated patient)之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦(macitentan)，其中馬西替坦之劑量係每天20 mg至每天300 mg。
  2. 如請求項1之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中該治療意指功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低。
  3. 如請求項1或2之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天20 mg至每天250 mg。
  4. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天65至85 mg，更佳地係每天70至80 mg，且最佳地係每天75 mg。
  5. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天25至50 mg，較佳地係每天30至45 mg，更佳地係每天35至40 mg，且最佳地係每天37.5 mg。
  6. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天110至200 mg，較佳地係每天125至175 mg，更佳地係每天140至160 mg，且最佳地係每天150 mg。
  7. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次60至90 mg，較佳地係每天兩次65至85 mg，更佳地係每天兩次70至80 mg，且最佳地係每天兩次75 mg。
  8. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天兩次25至50 mg，較佳地係每天兩次30至45 mg，更佳地係每天兩次35至40 mg，且最佳地係每天兩次37.5 mg。
  9. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天25至50 mg，較佳地每天37.5 mg，且可選地接著每天60至90 mg，較佳地每天75 mg。
  10. 如請求項1至3中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天10 mg開始增加，接著每天60至90 mg，較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。
  11. 如請求項9之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天25至50 mg，較佳地每天一次37.5 mg，較佳地達15至45天；且可選地接著每天60至90 mg、較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。
  12. 如請求項10之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天一次10 mg開始增加，較佳地達15至45天；接著每天60至90 mg，較佳地每天一次75 mg或每天兩次37.5 mg。
  13. 如請求項1至4中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係從每天25至50 mg，較佳地每天37.5 mg開始增加，較佳地達15至45天；可選地接著每天60至90 mg，較佳地每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。
  14. 如請求項1至4中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦之劑量係每天60至90 mg，較佳地係每天75 mg；其限制條件為該患者已經用內皮素受體拮抗劑治療，該內皮素受體拮抗劑較佳係選自波生坦及安立生坦。
  15. 如請求項1至14中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦係與PDE5抑制劑及/或前列腺環素類似物、及/或前列腺環素受體促效劑、及/或可溶性鳥苷酸環化酶刺激物組合。
  16. 如請求項15之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中該PDE5抑制劑係選自西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、及烏地那非(udenafil)；該前列腺環素類似物係選自依前列醇(epoprostenol)、曲羅尼爾(treprostinil)、伊洛前列素(iloprost)、及貝前列素(beraprost)；該前列腺環素受體促效劑係選自西列普(selexipag)及瑞力普(ralinepag)；且該可溶性鳥苷酸環化酶刺激物係選自利奧西呱(riociguat)及維利西呱(vericiguat)。
  17. 如請求項15或16之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中馬西替坦係與他達拉非及/或西列普或瑞力普組合，較佳地係與他達拉非及/或西列普組合。
  18. 如請求項17之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的馬西替坦，其中他達拉非(若適用)具有每天20至40 mg，較佳地每天40 mg之劑量，西列普(若適用)具有每天兩次0.2至1.6 mg之劑量，且瑞力普(若適用)具有每天0.05至1.45 mg之劑量。
  19. 一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的醫藥組成物，其包含馬西替坦及至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該醫藥組成物含有馬西替坦之量係20 mg至300 mg。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其含有馬西替坦之量係20 mg至250 mg，較佳地係37.5 mg、75 mg、或150 mg，更佳地係37.5 mg或75 mg，最佳地係75 mg。
  21. 如請求項19或20之醫藥組成物，其包含 (i) 馬西替坦，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至50重量%， (ii) 填充劑，其係由乳糖單水合物與微晶纖維素所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為10至85重量%， (iii) 崩解劑，其係由羥乙酸澱粉鈉或羥乙酸澱粉鈉與聚乙烯吡咯啶酮之組合所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為1至10重量%， (iv) 界面活性劑，其係由聚山梨醇酯所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.1至1重量%，以及 (v) 潤滑劑，其係由硬脂酸鎂所組成，以該醫藥組成物之總重量計，其總量為0.05至5重量%。
  22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物，其係呈膠囊或錠劑之形式。
  23. 一種用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦(aprocitentan)，其中阿普羅西替坦之劑量係每天100 mg至每天1500 mg。
  24. 如請求項23之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中該治療意指功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的發病率及/或死亡風險降低。
  25. 如請求項23或24之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦之劑量係每天100 mg至每天1250 mg。
  26. 如請求項23至25中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦之劑量係每天300至450 mg，較佳地係每天325至425 mg，更佳地係每天350至400 mg，且最佳地係每天375 mg。
  27. 如請求項23至26中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦之劑量係每天125至250 mg，較佳地係每天150至225 mg，更佳地係每天175至200 mg，且最佳地係每天187.5 mg。
  28. 如請求項23至27中任一項之用於治療功能性單一心室心臟病患者、特別是經Fontan氏手術緩解之患者之肺血管疾病及/或心臟功能異常的阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦之劑量係從每天50 mg開始增加，接著每天125至250 mg，較佳地每天187.5 mg，且可選地接著每天300至450 mg，較佳地每天375 mg。
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