WO2020111869A1 - 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다. 산증이란 체내에 다량의 산이 생산되어 축적됨으로서 산염기평형이 깨어져 산증이 발생하는 것으로, 다양한 질환의 치료용 약제에서 부작용으로 산증이 발생하는 경우가 많아 문제가 되고 있다. 본 발명의 약학조성물은 산증 유발 약제의 본래 투여 목적을 유지시킬 뿐만 아니라, 산증 유발 약제의 투여로 인해 생물체 내에 축적된 산 농도를 감소시키는 데 현저한 효과가 있으므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.

Description

산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물
본 발명은 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다.
산증이란 정상인의 동맥혈 pH 7.4±0.05를 기준하여 pH가 이보다 낮은 상태(수소이온 농도가 높은 상태)를 의미한다. 크게 "호흡산증"과 "대사산증"으로 구분하며, 대사산증의 종류에는 당뇨병성 케톤산증, 젖산산증, 또는 살리실산, 메탄올, 에틸렌글리콜 등의 독성 물질의 중독 등이 있다. 그 중 젖산산증은 체내에 다량의 젖산이 생산되어 축적됨으로서 산염기평형이 깨어져 산증이 발생하는 것으로, 젖산이 45㎎/㎗를 초과하는 상태로 정의한다. 세포는 산소의 존재하에 포도당을 대사하여 에너지를 생산하는데, 산소가 부족한 상태에서 포도당 대사가 일어나면 젖산이 생성된다. 젖산산증이 지속되어 산염기평형이 깨지면 근육약화, 과호흡, 오심, 구토, 발한, 또는 혼수상태의 증상이 나타나고, 심한 경우 생명을 잃을 수도 있으므로, 체내 과축적된 젖산 농도를 감소시켜 산염기평형을 유지하는 것이 중요하다. 그러나 다양한 질환의 치료용 약제에서 부작용으로 젖산산증이 발생하는 경우가 많아 문제가 되고 있다. 예를 들어, 당뇨병 치료제인 메트포민(metformin)은 매우 효과적인 당뇨병 치료제이나, 메트포민의 가장 중요한 부작용으로 위장관 저하증과 젖산산증이 알려져있다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학조성물은 산증 유발 약제의 본래 투여 목적을 유지시킬 뿐만 아니라, 산증 유발 약제의 투여로 인해 생물체 내에 축적된 산 농도를 감소시키는 데 현저한 효과가 있으므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 "산증"이란, 정상인의 동맥혈 pH 7.4±0.05를 기준하여 pH가 이보다 낮은 상태(수소이온 농도가 높은 상태)를 의미한다. 발생 원인에 따라 폐에서의 불충분한 산소흡수 또는 감소된 혈류로 조직에 대한 산소공급이 감소된 "호흡산증"과, 산소의 감소와는 관계가 없이 혈중, 또는 국소적으로 젖산의 양이 증가되는 "대사산증"으로 구분한다. 호흡산증을 야기하는 원인으로는 출혈로 인한 쇼크, 심장마비, 울혈성 심부전, 폐부종, 및 심한 빈혈 등이 있다. 대사산증은 산의 부하나 알칼리의 손실, 또는 신장의 산 배설 장애의 세 기전 중 하나 이상에 의하여 발생하는데, 산이 증가하는 경우로는 당뇨병성 케톤산증, 젖산산증, 또는 살리실산, 메탄올, 에틸렌글리콜 등의 독성 물질의 중독 등이 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “젖산산증”이란, 산증의 일종으로, 체내에 다량의 젖산이 생산되어 축적됨으로서 산염기평형이 깨어져 산증이 발생하는 것으로, 젖산이 45㎎/㎗를 초과하고 pH 7.45 이하인 상태로 정의한다. 세포는 산소의 존재하에 포도당을 대사하여 에너지를 생산하는데, 산소가 부족한 상태에서 포도당 대사가 일어나면 젖산이 생성된다. 젖산산증이 지속되어 산염기평형이 깨지면 근육약화, 과호흡, 오심, 구토, 발한, 또는 혼수상태의 증상이 나타나고, 심한 경우 생명을 잃을 수도 있으므로, 체재 과축적된 젖산 농도를 감소시켜 산염기평형을 유지하는 것이 중요하다. 상기 젖산산증을 야기하는 원인으로는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 약물과 독극물, 심한 감염(전신적 폐혈증과 뇌막증), 종양, 근이영양증과 정상 ATP생산에 영향을 미치는 여러 유전적 대사 및 미토콘드리아 질환들, 및 심한 운동 등이 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “젖산산증 유발 약제"란, 본래의 투여 목적 이외의 부작용으로 체내 젖산산증을 유발하는 약제를 의미한다. 예를 들면, 당뇨병 치료제인 메트포민(metformin)이 매우 효과적인 당뇨병 치료 효과의 부작용으로 위장관 저하증과 젖산산증을 일으키는 것이다. 상기와 같은 약물에 의한 젖산산증은 해당 약물을 본래의 목적을 위해 자유롭게 사용하기 어렵게 만든다는 점에서 보건/의약 산업의 큰 손실을 유발하므로, 상기 젖산산증 유발 약제와 병용 투여함으로서 젖산산증 부작용을 억제할 수 있는 약물의 개발이 요구된다.
본 발명의 일 구체예에서 “치료”란, 목적하는 질병의 완화 또는/및 개선을 위해 수행되는 일련의 활동을 의미한다. 본 발명의 목적상 치료는 산증 유발 약제의 투여로 인해 야기되는 산증의 발생 원인을 제거하거나, 원인 제거가 불가능할 경우 발생된 산 농도를 감소시켜 산증의 증상을 개선시키는 활동을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서 “약학조성물”이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 약학조성물은 산증 유발 약제의 투여로 인해 야기되는 산증을 예방 또는 치료하는 것이며, 이에 관여하는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 유효성분을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서 “투여”란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 성인의 경우, 상기 치료용 약학조성물을 1회 50ml~500ml의 양으로 체내에 투여 가능하며, 화합물일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg, 모노클로날 항체일 경우 0.1ng/kg-10㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 투여간격은 1일 1회 내지 12회일 수 있으며, 1일 12회 투여할 경우에는 2시간마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 목적하고자 하는 암 줄기세포의 치료를 위해 단독 또는 당업계에 공지된 다른 치료법, 예를 들어 화학요법제, 방사선 및 수술과 같이 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 면역 반응을 증진하기 위하여 고안된 다른 치료, 예를 들어 당업계에 주지된 것과 같은 어쥬번트 또는 사이토카인(또는 사이토카인을 코딩하는 핵산)과 혼합하여 투여될 수 있다. 바이오리스틱(biolistic) 전달 또는 생체 외(ex vivo) 처리와 같은 다른 표준 전달 방법들이 사용될 수도 있다. 생체 외 처리에서 예를 들어 항원제시 세포들(APCs), 수지상세포들, 말초혈액 단핵구 세포들, 또는 골수세포들을 환자 또는 적당한 공여자로부터 얻어서 본 약학조성물로 생체 외에서 활성화된 후 그 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “식품 조성물”이란, 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 예방 또는 개선을 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물을 제공하고, 상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물을 제공하며, 상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물을 제공하고, 상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물을 제공하며, 상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 개체에게 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물을 제공하고, 상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물을 제공하며, 상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물을 제공하며, 상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 산증의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학조성물은 산증 유발 약제의 본래 투여 목적을 유지시킬 뿐만 아니라, 산증 유발 약제의 투여로 인해 생물체 내에 축적된 산 농도를 감소시키는 데 현저한 효과가 있으므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, A549 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 메트포민과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, A549 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 이소니아지드와 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 3a와 도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른, A549 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 베르베린과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 4a와 도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른, L132 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 베르베린과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 5a와 도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른, A549 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 리네졸리드와 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 6a와 도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른, L132 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 리네졸리드와 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 7a와 도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른, A549 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 펜포르민과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
도 8a와 도 8b는 본 발명의 일 실시예에 따른, L132 세포를 이용하여 산증 유발 물질로서 펜포르민과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과를 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 산증 치료 물질을 개발하기 위해 다양한 알데히드탈수소효소(ALDH inhibitors) 후보 물질을 스크리닝하여, 상기 후보 물질들과 본래 약학적 용도 이외의 부작용으로 젖산산증이 알려진 약물들의 병용투여 효과를 확인하였다. 그 결과, 단독 투여시 젖산 감소 효과가 비숫한 산증 치료용 후보 물질이더라도 젖산산증 유발 물질과 병용 투여시에 효과가 매우 상이하며, 젖산산증 유발 물질 종류에 따라서도 효과가 차이가 있음을 알 수 있었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 산증 치료용 후보 물질의 스크리닝
본 발명의 발명자들은 산증 치료 물질을 개발하기 위해 다양한 알데히드탈수소효소(ALDH inhibitors) 후보 물질을 스크리닝한 결과, 하기 표 1의 물질들을 도출하였다.
No. 물질명
1 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine; 3-HDK)
2 베노밀(benomyl)
3 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP)
4 클로르프로파마이드(chlorpropamide)
5 시트랄(citral)
6 CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid)
7 사이안아마이드(cyanamide)
8 다이진(daidzin)
9 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB)
10 디설피람(disulfiram)
11 고시폴(gossypol)
12 키누렌산(kynurenic acid)
13 모리네이트(molinate)
14 파르질린(pargyline)
15 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate)
16 페닐글리옥산(phenylglyoxal)
17 레티노산(retinoic acid)
18 N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide)
19 옥살산나트륨(sodium oxamate)
실시예 2: 산증 유발 물질과 산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과 확인
젖산산증 유발 물질로는 바이구아니드계(biguanides) 당뇨병 치료제로서 메트포민(metformin), 또는 펜포르민(phenformin), 항결핵제 또는 항우울제로서 이소니아지드(isoniazid), 항바이러스제, 항진균제, 또는 항생제로서 베르베린(berberine), 또는 옥사졸리디논(oxazolidinone)계 항생제로서 리네졸리드(linezolid)를 이용하였다. 상기 약물들은 본래 약학적 용도 이외의 부작용으로 젖산산증이 알려진 약물들이다.
상기 젖산산증 유발 물질과 실시예 1에 기재된 젖산산증 치료용 후보 물질의 병용투여 효과 확인을 위해, A549(암세포), 또는 L132(정상세포)를 96 또는 24-웰 플레이트에 각각 1×104, 또는 3×105 cells/well 농도로 파종하고, 하룻밤 배양한 후에, 상기 젖산산증 유발 물질과 산증 치료용 후보 물질을 병용 투여하고, 24시간 추가로 배양하였다. 산증 치료용 후보 물질의 투여 농도는 50μM로 통일하였고, 젖산산증 유발 물질의 투여 농도는 메트포민의 경우 1 내지 100μM, 이소니아지드의 경우 1 내지 500μM, 베르베린의 경우 10μM, 리네졸리드의 경우 200μM, 펜포르민의 경우 100μM을 투여하였다. 물질들은 모두 DMSO(Dimethyl Sulfoxide, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, USA)에 용해하였고, 병용 물질을 동시에 투여하였다. 이후 세포 배양액을 DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, Wellgene, Korea)로 희석한 희석액 50μl와 젖산 어세이용 반응버퍼(Lactate assay reaction buffer, Promega, Madison, WI, USA) 50μl를 혼합하여 96-웰 플레이트에 넣고, 실온에서 1시간 반응시킨 후에, 분광광도계(Synergy HTX Multi-Reader, BioTek, Winooski, Vermont, U.S)로 발광을 측정하였다. 동시에 각 시료의 세포 수를 세포생존율 분석 키트(Cell Counting Kit-8, Dojindo molecular technologies, Kumamoto, Japan)로 측정하고, 음성대조군의 세포 수에 대비하여 각 시료에서 동일한 세포 수 대비 젖산 측정값이 비교될 수 있도록 산출하였다. 상기 실험 결과를 도 1 내지 도 8, 및 하기 표 2 내지 표 7에 나타내었다.
세포: A549 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Berberine (10 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.24 - - -
젖산산증 유도물질 (양성 대조군; PC) - 133.35 ± 3.66*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 91.52 ± 1.46*** 123.42 ± 7.78 92.55 7.45
Benomyl 87.71 ± 1.21*** 118.08 ± 2.36## 88.55 11.45
CDDP 75.98 ± 2.34*** 98.94 ± 3.52### 74.20 25.80
Chlorpropamide 96.97 ± 1.24* 120.93 ± 2.88# 90.69 9.31
Citral 100.48 ± 0.81 127.58 ± 3.61 95.67 4.33
CVT-10216 96.46 ± 1.04** 127.73 ± 4.05 95.79 4.21
Cyanamide 97.02 ± 0.81** 128.76 ± 4.45 96.56 3.44
Daidzin 97.42 ± 1.10* 123.33 ± 2.62# 92.49 7.51
DEAB 96.72 ± 0.78*** 122.62 ± 4.07 91.95 8.05
Disulfiram 86.10 ± 1.66*** 100.91 ± 3.69### 75.67 24.33
Gossypol 87.59 ± 1.87*** 83.52 ± 1.73### 62.63 37.37
Kynurenic acid 93.86 ± 1.10*** 135.85 ± 9.82 101.87 -1.87
Molinate 109.57 ± 1.91 141.06 ± 5.84 105.78 -5.78
Pargyline 95.68 ± 0.70*** 135.87 ± 5.30 101.89 -1.89
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 100.07 ± 1.80 120.11 ± 4.90 90.07 9.93
Phenylglyoxal 97.26 ± 1.03* 120.26 ± 2.93## 90.18 9.82
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
세포: A549 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Linezolid (200 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.24 - - -
젖산산증 유도물질(양성 대조군; PC) - 138.85 ± 2.60*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 91.52 ± 1.46*** 116.19 ± 2.54### 83.68 16.32
Benomyl 87.71 ± 1.21*** 117.08 ± 3.87### 84.32 15.68
CDDP 75.98 ± 2.34*** 108.81 ± 4.46### 78.37 21.63
Chlorpropamide 96.97 ± 1.24* 120.54 ± 3.88### 86.81 13.19
Citral 100.48 ± 0.81 143.30 ± 5.38 103.20 -3.20
CVT-10216 96.46 ± 1.04** 129.03 ± 3.60# 92.93 7.07
Cyanamide 97.02 ± 0.81** 121.85 ± 2.71### 87.76 12.24
Daidzin 97.42 ± 1.10* 114.48 ± 2.81### 82.45 17.55
DEAB 96.72 ± 0.78*** 121.72 ± 4.16### 87.66 12.34
Disulfiram 86.10 ± 1.66*** 112.37 ± 6.99## 80.93 19.07
Gossypol 87.59 ± 1.87*** 94.22 ± 2.91### 67.86 32.14
Kynurenic acid 93.86 ± 1.10*** 127.10 ± 4.28# 91.54 8.46
Molinate 109.57 ± 1.91 147.02 ± 8.95 105.88 -5.88
Pargyline 95.68 ± 0.70*** 136.40 ± 5.27 98.24 1.76
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 100.07 ± 1.80 129.07 ± 6.22 92.96 7.04
Phenylglyoxal 97.26 ± 1.03* 114.89 ± 4.77### 82.74 17.26
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
세포: A549 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Phenformin (100 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.24 - - -
젖산산증 유도물질 (양성 대조군; PC) - 137.16 ± 2.67*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 91.52 ± 1.46*** 125.28 ± 2.51## 91.34 8.66
Benomyl 87.71 ± 1.21*** 127.20 ± 4.47# 92.74 7.26
CDDP 75.98 ± 2.34*** 109.77 ± 4.37### 80.03 19.97
Chlorpropamide 96.97 ± 1.24* 130.12 ± 2.45 94.87 5.13
Citral 100.48 ± 0.81 128.66 ± 3.38 93.80 6.20
CVT-10216 96.46 ± 1.04** 126.37 ± 2.97# 92.13 7.87
Cyanamide 97.02 ± 0.81** 135.56 ± 2.80 98.83 1.17
Daidzin 97.42 ± 1.10* 136.83 ± 0.93 99.76 0.24
DEAB 96.72 ± 0.78*** 129.31 ± 3.07 94.28 5.72
Disulfiram 86.10 ± 1.66*** 124.58 ± 5.45# 90.83 9.17
Gossypol 87.59 ± 1.87*** 92.23 ± 4.44### 67.24 32.76
Kynurenic acid 93.86 ± 1.10*** 126.98 ± 2.42## 92.58 7.42
Molinate 109.57 ± 1.91 125.00 ± 3.24## 91.13 8.87
Pargyline 95.68 ± 0.70*** 131.11 ± 4.42 95.59 4.41
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 100.07 ± 1.80 130.18 ± 1.81# 94.91 5.09
Phenylglyoxal 97.26 ± 1.03* 122.91 ± 3.16## 89.61 10.39
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
세포: L132 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Berberine (10 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.29 - - -
젖산산증 유도물질(양성 대조군; PC) - 180.47 ± 4.06*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 87.48 ± 1.65*** 157.57 ± 6.63## 87.31 12.69
Benomyl 85.37 ± 1.55*** 154.09 ± 5.00### 85.38 14.62
CDDP 76.97 ± 2.13*** 128.90 ± 3.32### 71.42 28.58
Chlorpropamide 92.44 ± 1.05*** 184.77 ± 3.41 102.38 -2.38
Citral 102.44 ± 0.98 184.14 ± 5.78 102.03 -2.03
CVT-10216 97.70 ± 1.10* 186.15 ± 4.42 103.15 -3.15
Cyanamide 92.07 ± 1.56*** 180.22 ± 3.21 99.86 0.14
Daidzin 91.95 ± 1.14*** 173.14 ± 6.14 95.94 4.06
DEAB 93.41 ± 2.71* 191.48 ± 4.00 106.10 -6.10
Disulfiram 93.39 ± 2.64* 124.82 ± 5.30### 69.16 30.84
Gossypol 84.30 ± 2.90*** 91.96 ± 8.20### 50.96 49.04
Kynurenic acid 93.70 ± 1.30*** 163.49 ± 3.85## 90.59 9.41
Molinate 154.71 ± 3.38 189.56 ± 5.84 105.04 -5.04
Pargyline 96.12 ± 1.32** 183.29 ± 5.41 101.56 -1.56
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 94.55 ± 1.37*** 167.93 ± 6.59 93.05 6.95
Phenylglyoxal 93.72 ± 1.34*** 162.53 ± 7.06# 90.06 9.94
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
세포: L132 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Linezolid (200 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.29 - - -
젖산산증 유도물질(양성 대조군; PC) - 134.13 ± 2.76*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 87.48 ± 1.65*** 115.88 ± 5.40## 86.39 13.61
Benomyl 85.37 ± 1.55*** 113.78 ± 4.63### 84.83 15.17
CDDP 76.97 ± 2.13*** 91.59 ± 9.73### 68.28 31.72
Chlorpropamide 92.44 ± 1.05*** 120.87 ± 2.06### 90.11 9.89
Citral 102.44 ± 0.98 136.84 ± 6.03 102.02 -2.02
CVT-10216 97.70 ± 1.10* 134.51 ± 5.70 100.28 -0.28
Cyanamide 92.07 ± 1.56*** 119.36 ± 1.28### 88.99 11.01
Daidzin 91.95 ± 1.14*** 117.76 ± 2.20### 87.80 12.20
DEAB 93.41 ± 2.71* 141.12 ± 6.19 105.21 -5.21
Disulfiram 93.39 ± 2.64* 116.91 ± 5.09## 87.16 12.84
Gossypol 84.30 ± 2.90*** 91.00 ± 4.58### 67.84 32.16
Kynurenic acid 93.70 ± 1.30*** 125.45 ± 4.95 93.53 6.47
Molinate 154.71 ± 3.3 168.58 ± 7.49 125.68 -25.68
Pargyline 96.12 ± 1.32** 118.97 ± 2.06### 88.70 11.30
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 94.55 ± 1.37*** 119.78 ± 3.96## 89.30 10.70
Phenylglyoxal 93.72 ± 1.34*** 119.23 ± 6.15# 88.89 11.11
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
세포: L132 Luminescence intensity (%) PC 대비 젖산 수치(%) PC 대비 젖산 감소율(%)
Phenformin (100 μM)
- +
Control (음성 대조군; NC) 100.00 ± 0.29 - - -
젖산산증 유도물질(양성 대조군; PC) - 197.99 ± 4.82*** 100.00 0.00
3-hydroxy-DL-kynurenine 87.48 ± 1.65*** 181.68 ± 5.51 91.76 8.24
Benomyl 85.37 ± 1.55*** 184.19 ± 5.25 93.03 6.97
CDDP 76.97 ± 2.13*** 166.27 ± 8.17### 83.98 16.02
Chlorpropamide 92.44 ± 1.05*** 191.42 ± 4.96 96.68 3.32
Citral 102.44 ± 0.98 197.14 ± 5.12 99.57 0.43
CVT-10216 97.70 ± 1.10* 196.43 ± 5.54 99.21 0.79
Cyanamide 92.07 ± 1.56*** 194.40 ± 5.56 98.19 1.81
Daidzin 91.95 ± 1.14*** 194.40 ± 4.24 98.19 1.81
DEAB 93.41 ± 2.71* 183.71 ± 5.42 92.79 7.21
Disulfiram 93.39 ± 2.64* 154.84 ± 5.42### 78.21 21.79
Gossypol 84.30 ± 2.90*** 102.12 ± 2.97### 51.58 48.42
Kynurenic acid 93.70 ± 1.30*** 181.56 ± 5.82 91.70 8.30
Molinate 154.71 ± 3.38 196.32 ± 5.38 99.16 0.84
Pargyline 96.12 ± 1.32** 199.74 ± 5.94 100.88 -0.88
Phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate 94.55 ± 1.37*** 181.06 ± 15.09 91.45 8.55
Phenylglyoxal 93.72 ± 1.34*** 190.30 ± 6.09 96.12 3.88
* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (vs. Control)# p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 (vs. 젖산산증 유도물질)Data are presented as the mean ± standard error of the mean (SEM). Statistical significance was evaluated with Student’s t-test. A p value of < 0.05 was considered statistically significant (n = 10 ≤ 46).
상기 결과로부터 단독 투여시 젖산 감소 효과가 비숫한 산증 치료용 후보 물질이더라도 젖산산증 유발 물질과 병용 투여시에 효과가 매우 상이하며, 젖산산증 유발 물질 종류에 따라서도 효과가 차이가 있음을 알 수 있었다. 예를 들면 L132 세포에 산증 치료용 후보 물질 DEAB 또는 디설피람을 단독 투여할 경우에 젖산 수치는 음성 대조군에 비하여 각각 93.41±2.71, 및 93.39±2.64로 비슷한 수준이었으나, 여기에 리네졸리드를 병용 투여하면 젖산 레벨 감소율이 양성 대조군에 비하여 각각 5.21% 증가, 12.84% 감소로 현저하게 상이한 것으로 나타났다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
젖산산증은 체내에 다량의 젖산이 생산되어 축적됨으로서 산염기평형이 깨어져 산증이 발생하는 것으로, 젖산산증이 지속되어 산염기평형이 깨지면 근육약화, 과호흡, 오심, 구토, 발한, 또는 혼수상태의 증상이 나타나고, 심한 경우 생명을 잃을 수도 있으므로, 체내 과축적된 젖산 농도를 감소시켜 산염기평형을 유지하는 것이 중요하다. 그러나 다양한 질환의 치료용 약제에서 부작용으로 젖산산증이 발생하는 경우가 많아 문제가 되고 있다. 본 발명의 약학조성물은 산증 유발 약제의 본래 투여 목적을 유지시킬 뿐만 아니라, 산증 유발 약제의 투여로 인해 생물체 내에 축적된 산 농도를 감소시키는 데 현저한 효과가 있으므로, 의학 및 보건 분야에서 크게 이용될 것으로 기대된다.

Claims (20)

  1. 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인, 산증 유발 약제의 병용 투여용 약학조성물.
  6. 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인, 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인, 산증 유발 약제의 병용 투여용 식품조성물.
  11. 개체에게, 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법.
  15. 제 11항에 있어서,
    상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하는 방법.
  16. 알데히드탈수소효소를 유효성분으로 포함하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 알데히드탈수소효소는 3-히드록시키누레닌(3-hydroxy-DL-kynurenine), 베노밀(benomyl), 시스플라틴(cis-diamminedichloridoplatinum; CDDP), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 시트랄(citral), CVT-10216(3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]methyl]-benzoic acid, 또는 3-[[[3-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-4-oxo-4H-chromen-7-yl]oxy]methyl]benzoic acid), 사이안아마이드(cyanamide), 다이진(daidzin), 디에틸아미노벤즈알데히드(diethylaminobenzaldehyde; DEAB), 디설피람(disulfiram), 고시폴(gossypol), 키누렌산(kynurenic acid), 모리네이트(molinate), 파르질린(pargyline), 포스포(에놀)피루브산 모노나트륨염 수화물(phospho(enol)pyruvic acid monosodium salt hydrate), 페닐글리옥산(phenylglyoxal), 레티노산(retinoic acid), N-아세틸-N-아세톡시-4-클로로벤젠설폰아미드(N-acetyl-N-acetoxy-4-chlorobenzenesulfonamide), 및 옥살산나트륨(sodium oxamate)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 간질환, 신장질환, 신경질환, 정신질환, 당뇨병, 백혈병, 후천성면역결핍증(AIDS), 당원축적질환, 감염, 종양, 근이영양증, 유전적 대사질환, 미토콘드리아 질환, 급성 운동장애, 또는 독극물 중독의 치료를 위해 투여되는 것인, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 산증 유발 약제는 메트포민(metformin), 펜포르민(phenformin), 이소니아지드(isoniazid), 베르베린(berberine), 및 리네졸리드(linezolid)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물.
  20. 제 16항에 있어서,
    상기 산증은 동맥혈 pH가 7.35 이하 상태인 것인, 산증 유발 약제의 산증 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 용도의 조성물.
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