WO2022245171A1 - 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Definitions
- Diabetes mellitus is one of the common metabolic disorders affecting middle-aged and elderly dogs, characterized by hyperglycemia, glycosuria, and weight loss due to absolute or relative deficiency of insulin.
- the main treatment method for diabetic dogs is still insulin therapy, but it is difficult to strictly control diabetes due to the inconvenience of having to take insulin injections several times a day and the limited dose due to hypoglycemia.
- insulin and adjuvant therapy to address the twin problems of hyperglycemia and hypoglycemia.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes in canine animals comprising inavogliflozin as an active ingredient.
- the pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes in canine animals containing inavogliflozin as an active ingredient of the present invention exhibits an excellent blood sugar control effect, and thus can be usefully used for treating diabetes in canines.
- Figure 3a is a result of confirming fasting blood sugar after co-administration of insulin and inavogliflozin for 6 months to diabetic dogs:
- TOD is a test in which inavogliflozin is administered once every 3 days at a dose of 0.025 mg / kg Group
- SID is a test group administered with inavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once a day.
- Bar graphs represent the mean of each variable and error bars represent SD, and p -values less than 0.05 were considered statistically significant.
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Abstract
본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 우수한 혈당 조절 효과를 나타내므로 개과 동물의 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 (diabetes mellitus, DM)은 고혈당증, 당뇨 (glycosuria) 및 인슐린의 절대적 또는 상대적 결핍으로 인한 체중 감소를 특징으로 하는 중년 및 노년 개에게 영향을 미치는 일반적인 대사 장애 중 하나이다.
반려견을 기르는 인구가 급증하면서 반려견의 건강에 관심을 쏟는 가구가 증가하고 있다. 반려견은 피부 질환, 습진 등이 흔한데, 나이가 들수록 당뇨병, 심장 질환, 신장 질환, 암이 증가한다. 특히 반려견이 다음, 다뇨 증상을 보이고 급격하게 체중이 빠진다면 당뇨병을 의심해야 한다. 비만과 운동 부족으로 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병)이 많은 사람과 달리 당뇨견은 거의 모두 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병)을 앓는다.
당뇨견의 주요 치료 방법은 여전히 인슐린 요법이나, 매일 여러번 인슐린 주사를 맞아야 하는 불편함과 저혈당증으로 인한 제한 용량 때문에 당뇨병을 엄격하게 통제하는 것은 어렵다. 결과적으로 고혈당증과 저혈당증이라는 두 가지 문제를 해결하기 위해 인슐린과 보조 치료에 대한 미충족 수요가 존재한다.
한편, SGLT2 (Sodium-glucose cotransporter 2) 억제제는 새로운 부류의 항고혈당제이다. SGLT-2 억제제는 근위 네프론에서 포도당 재흡수를 감소시켜 인슐린과 무관한 메커니즘을 통해 포도당 배설을 증가시키며, 제2형 당뇨병 치료에 대한 SGLT2 억제제의 안전성과 효능이 많은 연구에서 확인되었다. 특히, 미국 공개특허공보 제2015/0152075호는 SGLT2에 대한 억제 활성을 나타내는 다이페닐메탄 잔기를 갖는 화합물로 이나보글리플로진 (enavogliflozin)을 개시하고 있으며, 상기 문헌은 이나보글리플로진이 인간 SGLT2 활성에 대한 억제 효과가 우수하여 당뇨병 치료에 효과적임을 개시하고 있다.
본 발명자들은 당뇨견의 치료에 있어 인슐린 주사 이외에 적절한 치료 방법이 없는 문제를 해결하기 위해 당뇨견에 이나보글리플로진을 투여해 본 결과, 이나보글리플로진이 혈당 조절 효과가 우수한 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
앞서 설명한 바와 같이, 개과 동물의 당뇨병은 고혈당증, 인슐린 결핍, 체중 감소 등의 대사 장애를 특징으로 한다. 이는 사람에게 있어서 제1형 당뇨병에 해당하며, 주로 인슐린 주사를 통해 치료해 왔다.
당뇨병이 있을 때의 임상적 증상은 다음, 다뇨, 다식이다. 개과 동물의 정상적인 음수량이 50 ㎖/㎏인데 반하여, 당뇨병을 앓는 개과 동물의 경우 음수량이 100 ㎖/㎏ 이상으로 늘어날 수 있다. 당뇨를 앓는 개과 동물의 경우 당뇨성 백내장이나 포도막염, 케톤성 산증 등의 합병증을 동반할 수 있다.
당뇨병의 진단은 위와 같은 임상증상, 혈당체크, 요당검출, 프룩토사민 (fructosamine) 수치 검사 등의 결과를 종합하여 판단하게 된다.
하기 실시예에서 확인한 바와 같이, 이나보글리플로진은 당뇨를 앓고 있는 개에서 혈당을 감소시키고, 프룩토사민 농도를 개선하며, 필요로 하는 일일 인슐린의 용량을 줄이고, 수축기 혈압을 낮추는 효과를 나타내었다.
이에, 본 발명은 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 개과 동물의 대표적인 예는 개이다. 개 이외에도, 여우, 늑대, 너구리 등이 개과 동물에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 당뇨의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 명세서에 사용된 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 당뇨가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 보다 구체적으로는 혈당관리 지표인 프룩토사민 농도나 공복 혈당, 또는 체지방을 감소시키는 등에 의해 판단할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병, 즉 제1형 당뇨병일 수 있다. 제1형 당뇨병은 췌장에서 인슐린이 생성되지 않기 때문에 발병하며, 그 원인은 췌장 베타세포의 파괴나 소실이다. 인슐린을 직접 주사하는 것 이외에는 아직까지 효과적인 치료 방법이 없다. 한편, 당뇨병은 상승된 혈당 수치로 인해 합병증이 발생하기 쉬우므로 상기 개과 동물은 당뇨병 이외에 이에 제한되는 것은 아니나 당뇨성 백내장, 포도막염, 케톤성 산증 등의 합병증을 동반할 수 있다.
개과 동물의 당뇨병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있는 이나보플라진의 용량은 특별히 제한되지 않으며, 투여의 대상인 개과 동물의 질환의 중증도, 체중, 연령, 성별, 기타 합병증의 유무 등에 의해 적절히 조절될 수 있다
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 이나보글리플로진은 1일 1회 0.01 내지 0.1 ㎎/㎏, 예컨대, 0.01 내지 0.08 ㎎/㎏, 0.01 내지 0.05 ㎎/㎏, 0.02 내지 0.05 ㎎/㎏ 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 이나보글리플로진은 1일 1회 0.02 내지 0.03 ㎎/㎏ 용량으로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 이나보글리플로진은 3일 1회 0.01 내지 0.1 ㎎/㎏, 예컨대, 0.01 내지 0.08 ㎎/㎏, 0.01 내지 0.05 ㎎/㎏, 0.02 내지 0.05 ㎎/㎏ 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이나보글리플로진은 3일에 1회 0.02 내지 0.03 ㎎/㎏ 용량으로 투여될 수 있다.
하기 실시예에서, 본 발명자들은 당뇨견에 인슐린과 함께 이나보글리플로진을 0.025 ㎎/㎏ 용량으로 3일에 1회 또는 1일 1회씩 8주 동안 투여하였다. 그 결과, 이나보글리플로진을 3일에 1회 투여하는 것보다 1일 1회 투여하였을 때 당뇨견의 수축기 혈압이 더 감소하고 (도 1B), 프룩토사민, 공복 혈당 및 인슐린 용량 또한 현저히 감소하는 것을 확인하였다 (도 2). 또한, 동일한 용법 및 용량으로 6개월 동안 투여한 결과, 1일 1회 투여 시에 공복 혈당 및 인슐린 용량이 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 확인하였다 (도 3). 이 결과들을 통해 본 발명은 당뇨견의 치료에 있어 이나보글리플로진의 투여 횟수, 즉 1일 1회 투여가 최적의 효과를 이끌어내고, 장기간 이나보글리플로진을 투여하여도 안전함을 밝혔다.
이나보글리플로진의 투여 기간은 이나보글리플로진의 투여에 따른 개과 동물의 당뇨병의 예방 또는 치료 효과에 근거하여 임상의에 의해 적절히 조절가능하다. 이에 제한되는 것은 아니나, 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료를 위해 최소 8주 동안, 최소 6개월 동안 1일 1회 투여될 수 있다. 또한, 최소 8주 내지 6개월 동안 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여는 프룩토사민, 공복 혈당 및 수축기 혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 감소시키는 효과를 나타낸다.
일 구체예에서, 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병이고, 본 발명의 약학 조성물은 제1형 당뇨병 치료제와 병용 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 제1형 당뇨병 치료제는 인슐린일 수 있다. 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물의 투여는 당뇨병을 앓고 있는 개과 동물에서의 인슐린 투여량을 현저히 감소시키는 효과를 나타내므로, 치료상 큰 이점을 제공한다.
한편, 본 발명에 따른 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물의 투여 방법은 이에 제한되는 것은 아니나, 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 다양한 형태, 예컨대 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지를 선택할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 임의적으로 향미제 또는 착색제를 포함하는, 액체 담체에서의 화합물의 현탁액 또는 용액, 또는 이의 염, 예컨대 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물을 함유할 것이다. 상기 조성물이 정제 형태로 존재하는 경우, 고체 제제를 제조하기 위해 일반적으로 사용된 약학 담체들 중 임의의 하나가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우, 일반적 캡슐화 절차들 중 하나가 사용될 수 있는데, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 쉘 (shell) 내의 상기 언급된 담체를 사용하는 것이다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐 형태로 제조되는 경우, 분산제 또는 현탁액에 일반적으로 사용되는 약학 조성물들 중 임의의 하나가 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있다. 근육 내 또는 피하 투여를 위한 제제는 액체 형태, 예컨대 수성 용매, 예컨대 물, 생리 식염수 및 링거 (Ringer) 용액, 또는 친유성 용매, 예컨대 지방유, 참기름, 옥수수 기름 및 합성 지방산 에스테르를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 선택할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 치료가 필요한 개과 동물에 투여하는 것을 포함하는 개과 동물의 당뇨병 치료 방법을 제공한다.
치료가 필요한 개과 동물은 이에 제한되는 것은 아니나, 고혈당증, 인슐린 결핍 및 체중 감소로 이루어진 군에서 선택되는 대사 장애를 갖고 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 치료 방법은 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 인슐린과 병용 투여하는 것일 수 있다.
상기 당뇨병 치료 방법은 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 사용하므로 이 둘 사이에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물은 우수한 혈당 조절 효과를 나타내므로 개과 동물의 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 질병 활성도 지표를 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 1b는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 수축기 혈압을 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 1c는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 체중 감소 정도를 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 1d는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 체중 감소 정도를 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 2a는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 공복 혈당을 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 2b는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 프룩토사민 농도를 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 2c는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 병용 투여한 후 인슐린 투여량을 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 3a는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 6개월 동안 병용 투여한 후 공복 혈당을 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 3b는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 6개월 동안 병용 투여한 후 프룩토사민 농도를 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
도 3c는 당뇨견에 인슐린과 이나보글리플로진을 6개월 동안 병용 투여한 후 인슐린 투여량을 확인한 결과이다: TOD는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 3일에 1회 투여한 시험군, SID는 이나보글리플로진을 0.025 mg/kg 용량으로 1일 1회 투여한 시험군이다. 막대 그래프는 각 변수의 평균을 나타내고 오차 막대는 S.D를 나타내며, 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험 방법
1. 연구 설계
본 연구는 전향적, 공개 라벨, 비 무작위, 다기관, 개념 증명 (Proof-of concept) 연구로, 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병)이 있는 개에서 인슐린 요법과 함께 이나보글리플로진의 안전성과 효능을 평가하였다. 이나보글리플로진의 효능 및 안전성은 치료 기간 동안 미리 지정된 시간에 평가하였다.
2. 약물 정보
이나보글리플로진은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 현재 소듐-포도당 공동수송체 2 (sodium-glucose cotransporter 2)의 선택적 억제를 통한 당뇨병 치료제로 개발 중이다.
[화학식 1]
3. 임상 참여견
다음 기준을 만족하는 당뇨견을 임상 시험에 참여시켰다: 15세 미만의 소형견 (10 ㎏ 미만), 13세 미만의 중형견 (11-22 ㎏), 스크리닝 방문 최소 1개월 전 안정된 기저 용량의 인슐린 치료, 인슐린 투약 후 최저점 (Nadir) 혈당 수치 최소 200 ㎎/dl, 혈중 케톤 수치 0.6 mmol/L 미만.
단, 다음 기준에 해당하는 당뇨견은 제외하였다: 만성 신장 질환이 있는 개 (CKD IRIS 단계>2), 저혈압 평가, 이뇨제 또는 관련 약물 투여, 임신 확실, 검사 시작 전 14일 이내에 검사에 영향을 미치는 약물 복용.
4. 연구 과정
연구는 8주 동안 진행하였고, 이나보글리플로진의 투여 용량에 따라 임상 참여견을 TOD 시험군과 SID 시험군의 두 그룹으로 나누었다. TOD 시험군은 3일에 한 번 0.025 ㎎/㎏을 투여했고, SID 시험군은 하루에 한 번 0.025 ㎎/㎏을 투여하였다. 적절한 평가를 위해 개에게 아침 식사와 함께 약물을 투여하였으며, 투여가 완료된 후 개는 혈압, 혈액 검사 및 소변 검사와 같은 신체 검사를 수행하였다. 이후 연구자들은 모니터링 중에 목표 혈당 수준을 충족하기 위해 인슐린 용량을 조정하였다 (Nadir 포도당 수준, 80-150 ㎎/dl).
1차 평가 변수는 무작위로 그룹을 나눈 후 심각한 저혈당증이나 당뇨병성 케톤 산증 (diabetic ketoacidosis, DKA)이 발생하지 않고 혈중 프룩토사민 수치가 감소하는지 여부였다. 2차 평가 변수는 기준일에서 8주까지 공복 혈당 수준, 체중 및 인슐린의 평균 일일 1회(bolus) 용량의 변화였다. 중증 저혈당증은 개의 포도당 수준에 관계없이 도움이 필요하거나 의식을 잃거나 발작을 일으키는 저혈당 상태로 정의하였다. 당뇨병성 케톤산증의 진단은 다른 원인 없이 과도한 케톤 생성과 관련된 음이온-차이 대사성 산증 (anion-gap metabolic acidosis)의 존재를 기반으로 평가하였다. 임상 및 실험 값과 부작용에 대한 데이터를 포함한 안전성 정보는 각 시험 방문 시에 수집하였다.
또한, 임상 시험에 참여한 반려견을 대상으로 동일한 용법 및 용량 (SID 또는 TOD)으로 6개월까지 추가로 투약하여 장기적인 유효성을 확인하였다.
5. 통계 분석
그룹 내 약물 투여 전후의 차이는 Student paired t-test 또는 Wilcoxon rank test를 사용하여 비교하였다. 또한 혼합 ANOVA 테스트를 통해 약물 투여 후 그룹 간의 차이를 확인하였다. 통계 분석은 R 프로그래밍 언어 (https://cran.r-project.org/) 및 GraphPad Prism 버전 7 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, California)로 수행하였다. p-값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험 결과
1. 임상 참여견 특성
임상 참여견 18 마리를 이나보글리플로진의 투여 용량에 따라 두 시험군 (TOD 및 SID 시험군)으로 나누었으며, 각 그룹에 대한 참여견의 성별, 연령, BCS (신체 상태 점수; body condition score), 수축기 혈압 분포는 표 1에 기재하였다. 표 1에서 연령과 BCS는 범위와 함께 중앙값으로 표시하였으며, 수축기 혈압 및 인슐린 용량 값은 평균±SD로 기재하였다.
| 파라미터 | 기준 범위 |
시험군 | |
| TOD(n=10) | SID(n=8) | ||
| 성별 | NA | CM(5), SF(2), F(1), Unknown(2) | CM(5), SF(1), F(1), Unknown(1) |
| 연령(세) | NA | 12(5-16) | 10.5(8-15) |
| BCS | NA | 4(4-6) | 5(3-7) |
| 수축기 혈압 (mmHg) | <140 | 141.8 ± 20.5 | 157.3 ± 24.9 |
| 인슐린 용량(IU/kg/day) | NA | 1.6 ± 0.4 | 2.0 ± 0.8 |
2. 이나보글리플로진 투여 후 부작용 평가
이나보글리플로진 투여 후 식욕, 활동 및 대변 상태를 확인하여 부작용이 없는지 확인하였다. 표 2의 질병 활성도 지표 (disease activity index)를 확인한 결과 각 시험군에서 투여 전과 후에 차이가 없는 것을 확인하였다.
| 점수 | 식욕 | 활성도 | 대변 상태 |
| 1 | All intake of any type | Very energetic and active | Normal stool |
| 2 | Leave the food don't like | Good vitality | Hard and dry stool |
| 3 | Less than 3/4 of the usual intake | Normal vitality | Soft stool |
| 4 | Less than 1/2 of the usual intake | Lack of energy | Shapeless stools |
| 5 | Don't eat favorite food | Loss of energy and slow motion | Liquid stool |
실험 시작 시에 TID 시험군에서 2마리, SID 시험군에서 1마리가 세균성 방광염을 앓고 있음을 확인하였는데, 이나보글리플로진 투여 후 TOD 시험군의 2마리 중에서 1마리가 방광염이 완치되었고, SID 시험군의 1마리는 임상 시험 종료 후에도 방광염이 호전되지 않았다. 그러나 모든 시험군에서 세균성 방광염이 신규로 발병하는 사례는 없었다.
모든 시험군에서 의식 상실 또는 발작을 유발하는 심각한 저혈당증은 발생하지 않았다.
3. 이나보글리플로진 투여 후 체중 및 혈압 평가
이나보글리플로진 투여 후 체중과 혈압의 변화도 확인하였다. 체중의 경우 두 그룹 모두에서 감소하는 경향이 있었고, BCS에는 차이가 없었다. 혈압은 SID 시험군에서 유의하게 감소했다 (p=0.033) (도 1B).
4. 이나보글리플로진 투여 후 신장 기능 평가
혈액 검사와 소변 검사를 통해 이나보글리플로진 투여 전후 신장 기능의 변화를 확인하였다. 혈액 검사 항목은 혈액 요소 질소 (blood urea nitrogen, BUN), 크레아티닌 (Creatinine), 대칭성 디메틸 아르기닌 (symmetric di-methyl-arginine, SDMA), 시스타틴-C (Cystatin-C), 베타-2-마이크로글로불린 (beta-2-microglobulin, B2M) 및 NAG (N-acetyl-β-D-glucosaminidase)이다. 소변 검사 항목은 USG (urine specific gravity, 요비중) 및 UPC (urine protein to creatinine, 소변 단백질/크레아틴 비)이다.
TOD 시험군에서 이나보글리플로진 투여 전후로 BUN (21.3±11.7 내지 22.5±11.7, p=0.723), 크레아티닌 (0.9±0.2 내지 0.9±0.2, p=0.733), SDMA (8.8±2.9 내지 9.2±5.5, p=0.943), 시스타틴-C (0.6±0.3 내지 0.5±0.2, p=0.082), NAG (7.0±8.3 내지 7.6±5.8, p=0.293), USG (1.032±0.016 내지 1.034±0.011, p=1) 및 UPC (1.9±3.0 내지 1.1±1.8, p=0.185)의 유의미한 변화는 없었다.
SID 시험군에서는 이나보글리플로진 투여 전후로 크레아티닌 (0.6±0.1 내지 0.6±0.1, p=0.316), SDMA (8.9±2.6 내지 7.8±1.4, p=0.124), 시스타틴-C (0.5±0.1 내지 0.5±0.1, p=0.335), NAG (11.0±7.3 내지 9.0±4.3, p=0.293), USG (1.035±0.016 내지 1.043±0.008, p=0.16) 및 UPC (1.2±2.2 내지 1.1±1.6, p=0.779)의 유의미한 변화가 없었다. 그러나 BUN의 경우 투여 후 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다 (15.2±4.9 내지 21.9±6.8, p=0.003). 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 농도는 두 시험군 모두에서 투여 전후 0.16 미만으로 나타났다 (표 3). 표 3에서 모든 값은 평균±S.D로 표시하고, p-값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
| Parameter | Reference range |
TOD 시험군(n=10) | SID 시험군(n=8) | ||||
| basal | treatment | p-value | basal | treatment | p-value | ||
| BUN (mg/dL) | 5-30 | 21.3±11.7 | 22.5±11.7 | 0.723 | 15.2±4.9 | 21.9±6.8 | *0.003 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.5-1.5 | 0.9±0.2 | 0.9±0.2 | 0.733 | 0.6±0.1 | 0.6±0.1 | 0.316 |
| SDMA (μg/dL) | ≤14 | 8.8±2.9 | 9.2±5.5 | 0.943 | 8.9±2.6 | 7.8±1.4 | 0.124 |
| Cystatin-C (mg/L) | NA | 0.6±0.3 | 0.5±0.2 | 0.082 | 0.5±0.1 | 0.5±0.1 | 0.335 |
| NAG (U/g) | NA | 7.0±8.3 | 7.6±5.8 | 0.4755 | 11.0±7.3 | 9.0±4.3 | 0.293 |
| B2M (mg/dL) | NA | <0.16 | <0.16 | - | <0.16 | <0.16 | - |
| USG | NA | 1.032±0.016 | 1.034±0.011 | 1 | 1.035±0.016 | 1.043±0.008 | 0.16 |
| UPC | ≤0.5 | 1.9±3.0 | 1.1±1.8 | 0.185 | 1.2±2.2 | 1.1±1.6 | 0.779 |
5. 이나보글리플로진 투여 후 대사성 산증 평가
이나보글리플로진 투여 8주 후 혈중 케톤의 변화가 확인되었고 SID 시험군에서 증가하는 경향이 관찰되었으나 유의하게 증가하지는 않았다. 또한 젖산 탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH)를 측정하였을 때 투여 전과 비교하여 두 시험군 모두에서 유의한 변화가 없었다. 정맥혈 가스 검사를 통해 혈중 pH, 중탄산염 (HCO3), 음이온 차를 확인하였으며, 투여 전후로 유의한 차이는 없었다(표 4). 그 결과 당뇨병성 케톤 산증이 발생하지 않았음을 확인하였다. 표 4에서 모든 값은 평균±S.D로 표시하고, p-값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
| Parameter | Reference range |
TOD 시험군(n=10) | SID 시험군(n=8) | ||||
| basal | treatment | p-value | basal | treatment | p-value | ||
| Ketone (mmol/L) | 0.3-0.6 | 0.2±0.1 | 0.2±0.1 | 0.2325 | 0.3±0.1 | 0.4±0.1 | 0.0567 |
| LDH (U/L) | 65-269 | 435.6±412.1 | 444.5±584.7 | 0.475 | 383.2±443.0 | 230.8±79.6 | 1 |
| pH | 7.35-7.45 | 7.4±0.1 | 7.4±0.1 | 0.08 | 7.4±0.1 | 7.4±0.1 | 0.38 |
| HCO3 (mmol/L) | 17-28 | 22.8±4.2 | 24.3±3.6 | 0.265 | 24.9±3.2 | 25.0±2.5 | 0.898 |
| Anion Gap (mmol/L) | 10-20 | 13.8±5.4 | 12.0±4.2 | 0.38 | 13.2±6.3 | 13.2±4.5 | 0.983 |
6. 이나보글리플로진 투여 후 지질 대사 평가
혈중 콜레스테롤을 측정하여 이나보글리플로진이 지질 대사에 미치는 영향을 확인하였다. 트리글리세라이드와 총 콜레스테롤 (total cholesterol, T-Chol)의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. 리파아제 또한 투여 전후로 유의한 차이가 없었다 (표 5). 표 5에서 모든 값은 평균±S.D로 표시하고, p-값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
| Parameter | Reference range |
TOD 시험군(n=10) | SID 시험군(n=8) | ||||
| basal | treatment | p-value | basal | treatment | p-value | ||
| T-Chol (mg/dL) | 127-340 | 377.5±159.6 | 327.6±114.7 | 0.414 | 351.8±230.7 | 261.3±150.5 | 0.058 |
| Triglyceride (mg/dL) | 21-116 | 529.7±846.9 | 384.9±425.3 | 0.308 | 417.8±852.8 | 515.2±977.9 | 0.293 |
| Lipase (U/L) | 5-90 | 176.1±145.2 | 197.3±230.1 | 1 | 177.1±121.6 | 226.8±215.0 | 0.944 |
7. 이나보글리플로진 투여 후 혈당 조절 평가
혈액 검사 (프룩토사민 및 공복 포도당)와 인슐린 일일 투여량을 통해 투여 전후 혈당 조절을 확인하였다. TOD 시험군에서는 공복 혈당, 일일 인슐린 투여량은 감소하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 그러나 프룩토사민 농도는 개선되었다 (p=0.041). 한편, SID 시험군에서 프룩토사민 수치는 475.3±107.6에서 393.1±122.9 μmol/L (p=0.034), 공복 혈당은 330.8±118.0에서 215.5±126.2 ㎎/dL (p=0.0078), 일일 인슐린 투여량은 2.0±0.8에서 1.5±0.5 units/㎏/day (p=0.029)로 나타나 모든 지표가 통계적으로 유의하게 개선되었다. 또한, 8주차에 시험군 간 차이를 비교한 결과 공복 혈당, 프룩토사민, 인슐린 감소율에 유의한 차이가 없었다. 그러나 이나보글리플로진을 3일에 한 번 복용하는 TOD 시험군과 비교하여 하루에 한 번 복용하는 SID 시험군에서 감소하는 경향이 있었다 (도 2A 내지 2C).
또한, 동일한 용법 및 용량으로 6개월까지 투약하여 장기적인 유효성을 확인한 결과, SID/TOD 시험군 모두에서 공복 혈당, 프룩토사민 및 인슐린 감소율이 개선되었다. 구체적으로 SID 투여군은 통계적으로 유의한 공복 혈당 감소 (p<0.0234) 및 인슐린 감소율 (p<0.0234)을 보였고 (도 3A 및 3C), TOD 시험군은 통계적으로 유의한 프룩토사민 감소를 보였다 (p<0.0313) (도 3B).
결론
본 발명에서 8주 간의 이나보글리플로진과 인슐린 병용 투여는 1형 당뇨견에서 프룩토사민 농도를 개선하고, 인슐린 용량을 줄였다. 또한, 이나보글리플로진을 1일 1회 당뇨견에게 투여하면 수축기 혈압을 낮추는 효과가 있었다. 6개월 간의 이나보글리플로진과 인슐린 병용 투여는 1형 당뇨견에서 공복 혈당 및 인슐린 용량을 유의하게 감소시켰다.
상기 결과는 SGLT2 억제제 이나보글리플로진과 인슐린의 병용 요법이 당뇨견에서 인슐린 단독 치료보다 혈당 조절 측면에서 더 효과적임을 시사한다. 또한 이나보글리플로진을 하루에 한 번 복용하는 것이 3일에 한 번 복용하는 것보다 프룩토사민과 인슐린 용량을 현저히 감소시키는 것을 확인하였다.
Claims (14)
- 이나보글리플로진을 유효성분으로 포함하는 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병인, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진은 1일 1회 0.01 내지 0.1 ㎎/㎏ 용량으로 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진은 1일 1회 0.02 내지 0.05 ㎎/㎏ 용량으로 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진은 3일 1회 0.01 내지 0.1 ㎎/㎏ 용량으로 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진은 3일 1회 0.02 내지 0.05 ㎎/㎏ 용량으로 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 최소 8주 동안 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 최소 6개월 동안 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 프룩토사민, 인슐린 용량, 공복 혈당 및 수축기 혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 감소시키는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병이고, 상기 약학 조성물은 제1형 당뇨병 치료제와 병용 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여되는, 개과 동물의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항의 약학 조성물을 치료가 필요한 개과 동물에 투여하는 것을 포함하는 개과 동물의 당뇨병 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 개과 동물은 고혈당증, 인슐린 결핍 및 체중 감소로 이루어진 군에서 선택되는 대사 장애를 갖고 있는 것인, 개과 동물의 당뇨병 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 방법은 개과 동물에 제1항의 약학 조성물과 인슐린을 병용 투여하는 것인, 개과 동물의 당뇨병 치료 방법.
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