CN113230254B - 一种抗SARS-CoV-2的药物及应用 - Google Patents

一种抗SARS-CoV-2的药物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗SARS‑CoV‑2的药物及应用。所述药物包括9‑甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物，所述衍生物包括铁屎米‑6‑酮、9‑甲氧基铁屎米酮N氧化物、5‑羟甲基‑9‑甲氧基铁屎米酮或1‑羟基‑9‑甲氧基铁屎米酮。本发明创造性地发现9‑甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物可以作为抗SARS‑CoV‑2的药物进行使用，其能够与SARS‑CoV‑2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2结合，从而阻断SARS‑CoV‑2的Spike protein与人体细胞的ACE2结合，阻断SARS‑CoV‑2进入细胞，实现了治疗SARS‑CoV‑2。

Description

一种抗SARS-CoV-2的药物及应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物的药物新用途，具体涉及一种抗SARS-CoV-2的药物及应用。
背景技术
冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一类病毒。某些冠状病毒会感染人类并引起疾病，比如中东呼吸综合征（MERS）、严重急性呼吸综合征（SARS）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎，其症状可从普通感冒到重症肺部感染。
SARS-CoV-2开始流行于2019年底，SARS-CoV-2引起的肺炎主要以发热、乏力和干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状，由于SARS-CoV-2出现时间较短，从头开发治疗药物的周期较长，难以满足治疗需求，从现有药物中筛选治疗SARS-CoV-2药物是一种快速有效的途径。
苦木为苦木科苦木属植物，具有清热燥湿、解毒杀虫、抗菌消炎之功效，可治疗胃肠炎、胆道感染、急性化脓性感染等疾病，临床证明苦木中生物碱为主要有效成分，生物碱可分为三类，分别为铁屎米酮类生物碱、咔巴啉类生物碱和二聚体类生物碱，其中以铁屎米酮类生物碱中的9-甲氧基铁屎米酮（9-Methoxycanthin-6-one）和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮含量最高。
9-甲氧基铁屎米酮可用于治疗全身炎症反应综合症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、败血性、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎和中枢神经损伤等。
目前现有技术中尚未有记载9-甲氧基铁屎米酮具有抗新型冠状病毒作用的报道。
发明内容
针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种抗SARS-CoV-2的药物及应用，即9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物用于抗SARS-CoV-2的新用途。
为达上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种抗SARS-CoV-2的药物，所述药物包括9-甲氧基铁屎米酮（9-Methoxycanthin-6-one）和/或其衍生物，所述衍生物包括铁屎米-6-酮（Canthin-6-one）、9-甲氧基铁屎米酮N氧化物（9-Methoxycanthin-6-one N-oxide）、5-羟甲基-9-甲氧基铁屎米酮（5-Hydroxymethyl-9-methoxycanthin-6-one）或1-羟基-9-甲氧基铁屎米酮（1-Hydroxy-9-methoxycanthin-6-one）。
本发明中，所述药物阻断SARS-CoV-2进入细胞。
本发明中，所述药物阻断SARS-CoV-2的刺突蛋白（Spike protein，S蛋白）与细胞的血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）结合。
本发明中，所述药物与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合，进而封闭SARS-CoV-2的刺突蛋白。
本发明中，所述药物与细胞的血管紧张素转换酶2结合，进而封闭细胞的血管紧张素转换酶2。
本发明中9-甲氧基铁屎米酮为一种铁屎米酮类生物碱，其分子结构如图1所示。本发明创造性地发现9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物可以作为抗SARS-CoV-2药物进行使用，SARS-CoV-2感染人类主要是通过其Spike protein的S1亚基RBD区域（S-RBD）与人体细胞的ACE2结合，9-甲氧基铁屎米酮能够与SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2结合，封闭SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2，从而阻断SARS-CoV-2的Spike protein与人体细胞的ACE2结合，阻断SARS-CoV-2进入细胞，实现了治疗SARS-CoV-2。
第二方面，本发明提供9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物在制备抗SARS-CoV-2的药物中的应用。
第三方面，本发明提供9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物在制备阻断SARS-CoV-2进入细胞的药物中的应用。
第四方面，本发明提供9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物在制备封闭SARS-CoV-2的刺突蛋白的药物中的应用。
第五方面，本发明提供9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物在制备封闭细胞的血管紧张素转换酶2的药物中的应用。
本发明中，第二、三、四、五方面中所述的衍生物包括铁屎米-6-酮、9-甲氧基铁屎米酮N氧化物、5-羟甲基-9-甲氧基铁屎米酮或1-羟基-9-甲氧基铁屎米酮。
优选地，第二、三、四、五方面中所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、粘合剂和润湿剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物可以作为抗SARS-CoV-2的药物进行使用，其能够与SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2结合，封闭SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2，从而阻断SARS-CoV-2的Spikeprotein与人体细胞的ACE2结合，阻断SARS-CoV-2进入细胞，实现了治疗SARS-CoV-2。本发明为研究使用9-甲氧基铁屎米酮及其衍生物治疗SARS-CoV-2提供了理论依据，为制备新的抗SARS-CoV-2的药物提供了一个嵌入点。
附图说明
图1为9-甲氧基铁屎米酮分子结构图；
图2为本发明药物9-甲氧基铁屎米酮分子在体外阻断S蛋白与ACE2结合的量效曲线图；
图3A为293T ACE2过表达细胞荧光图；
图3B为293T ACE2过表达细胞绿色荧光和红色荧光比值图；
图4A为Capan2 ACE2过表达细胞荧光图；
图4B为Capan2 ACE2过表达细胞绿色荧光和红色荧光比值图。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1
本实施例体外验证9-甲氧基铁屎米酮阻断S蛋白与ACE2结合的效果。
采用均相时间荧光分辨方法在体外筛选和验证能够阻断S蛋白与ACE2结合的化合物，其方法原理为将带有荧光基团标记的抗体分别于ACE2和S蛋白结合，当340 nm激发光照射时，会产生620 nm的第一发射光，如果ACE2与S蛋白结合，两个荧光基团空间距离较近，还会产生665 nm的发射光，当有小分子化合物能够阻断ACE2和S蛋白结合时，只有620 nm一种激发光，通过荧光检测即可筛选出有效的阻断ACE2和S蛋白结合的小分子化合物。
由于SARS-CoV-2病毒感染人类主要是通过Spike protein的S1亚基RBD区域与ACE2受体结合，因此，选择了Fc标记的ACE-2和His标记的S-RBD，并分别用检测试剂anti-human IgG-XL665和anti-6his-tb gold进行标记，构建ACE2和S-RBD结合复合体模型。
具体操作流程为：在384孔板中加入2 μL配置好的不同浓度的化合物，待测化合物组加入的化合物为9-甲氧基铁屎米酮（下文中命名为TS-984），阳性对照组加入的化合物为单宁酸（Tannic），阴性对照组加入的化合物为等体积的缓冲液，配制含BSA（0.1%）的PBS缓冲液，稀释S-RBD-His蛋白（购自novoprotein），ACE2-Fc蛋白（购自novoprotein）到相应浓度，加入响应体积溶液后37℃孵育1 h后；加入相应体积的标签抗体Anti 6His-TbcryptateGold与Anti HumanIgG-d2（购自CISBIO），配制体系按表1所示，避光反应30 min后进行检测。
表1
Figure 576641DEST_PATH_IMAGE001
将TS-984按照以上方法学进行验证，设置药物梯度浓度分别为：100 μM，50 μM，25μM，12.5 μM，6.25 μM，3.125 μM，1.563 μM，0.7815 μM，0.3908 μM，0.195 μM，0 μM。
结果如图2所示，随着TS-984浓度增加，650 nm荧光/620 nm荧光的比值逐渐降低并趋向于0，说明体系中650 nm荧光不断减少并趋于消失，表明TS-984能够有效的阻断ACE2和S-RBD结合，且EC50=16.38 μM。
实施例2
本实施例在293T ACE2过表达细胞中验证9-甲氧基铁屎米酮阻断SARS-COV-2假病毒进入细胞的效果。
具体过程为：
（1）实验对象：293T ACE2过表达细胞（红色荧光mCherry）；
（2）实验材料：SARS-CoV-2_S（D614G）蛋白假慢病毒（>108 TU/mL，10x100 μL，HBSS缓冲液，载体为VB900088-2229upx，具有绿色荧光EGFP）；Polybrene（5 mg/mL，200 μL），以上两种材料均购于云舟生物；
（3）实验药物：本发明药物9-甲氧基铁屎米酮，即TS-984。
（4）实验方法：
1）SARS-COV-2假病毒转导前1天（第0天），将293T ACE2接种到新的无菌96孔板中，每孔接种的细胞密度为3x105/mL（计数仪计数），共接种12个孔，每孔100 μL，分别接种到96孔板的第1、2、4、5竖排，放置于37℃、5% CO2的二氧化碳培养箱中培养过夜；
2）SARS-COV-2假病毒转导当天（第1天），首先在冰上融解冻结的病毒液，轻柔吹打几下，混匀融解后的病毒颗粒，再取50 μL的病毒液加至450 μL含有5 μg/mL的Polybrene的新鲜的完全培养基（DMEM+10% FBS）中，使病毒液的体积比为10%，轻柔混匀，然后吸出原有培养基，向细胞中加入完全培养基，得到含病毒颗粒的培养基；
3）向步骤1）的培养细胞的96孔板中加入病毒进行转染，实验共设置对照组（Control）、病毒组（Pseudovirus）、病毒+TS-984（工作浓度50 μM)、病毒+TS-984（工作浓度100 μM)等4个组，每组2个复孔，复孔相邻，每组之间间隔一横排，其中，对照组加入70 μL新鲜的培养基，病毒组、病毒+TS-984（工作浓度50 μM）组和病毒+TS-984（工作浓度100 μM）组分别加入上述含病毒颗粒的培养基70 μL、66.5 μL和63 μL，病毒+TS-984（工作浓度50 μM）组和病毒+TS-984（工作浓度100 μM）组加入相应量的药物母液，最后轻柔地摇动培养板以使病毒液都能覆盖每一处细胞，然后放置于37℃、5% CO2的二氧化碳培养箱中培养过夜；
4）SARS-COV-2假病毒转导第2天，病毒转染24 h后拍照，比较各组荧光表达情况，结果如图3A和图3B所示。
图3A为不同细胞荧光图片，从左到右分别为只显示红光、只显示绿光和同时显示红光和绿光的混合光，293T ACE2过表达细胞自身能产生红色荧光，假病毒能产生绿色荧光，转染假病毒的细胞能够产生绿色荧光，可见每个实验组均有正常红光，表明细胞正常生长，而病毒组具有明显的绿光，表明假病毒能够正常进入细胞，而加入50 μM TS-984的实验组的绿色荧光明显减弱，加入100 μM TS-984的实验组几乎观察不到绿色荧光，进一步地，由图3B绿光和红光的比值（EGFP/mCherry）结果可知，随着加入TS-984的浓度的增加，绿色荧光逐渐降低，即感染假病毒的细胞数量大大降低，综合上述表明9-甲氧基铁屎米酮可以有效阻断SARS-COV-2假病毒进入293T ACE2过表达细胞，且成剂量依赖性。
实施例3
本实施例在Capan2 ACE2过表达细胞中验证9-甲氧基铁屎米酮阻断SARS-COV-2假病毒进入细胞的效果。
本实施例在293T ACE2过表达细胞中验证9-甲氧基铁屎米酮阻断SARS-COV-2假病毒进入细胞的效果。
具体过程为：
（1）实验对象：Capan2 ACE2过表达细胞（红色荧光）；
（2）实验材料：SARS-CoV-2_S（D614G）蛋白假慢病毒（>108 TU/mL，10x100 μL，HBSS缓冲液，载体为VB900088-2229upx，具有绿色荧光）；Polybrene（5 mg/mL，200 μL），以上两种材料均购于云舟生物；
（3）实验药物：本发明药物9-甲氧基铁屎米酮，即TS-984。
（4）实验方法：
1）SARS-COV-2假病毒转导前1天（第0天），将Capan2 ACE2接种到新的无菌96孔板中，每孔接种的细胞密度为3x105/mL（计数仪计数），共接种12个孔，每孔100 μL，分别接种到96孔板的第1、2、4、5竖排，放置于37℃、5% CO2的二氧化碳培养箱中培养20 h；
2）SARS-COV-2假病毒转导当天（第1天），首先在冰上融解冻结的病毒液，轻柔吹打几下，混匀融解后的病毒颗粒，再取50 μL的病毒液加至450 μL含有5 μg/mL的Polybrene的新鲜的完全培养基（DMEM+10% FBS）中，使病毒液的体积比为10%，轻柔混匀，然后吸出原有培养基，向细胞中加入完全培养基，得到含病毒颗粒的培养基；
3）向步骤1）的培养细胞的96孔板中加入病毒进行转染，实验共设置对照组（Control）、病毒组（Pseudovirus）、病毒+TS-984（工作浓度50 μM)、病毒+TS-984（工作浓度100 μM)等4个组，每组2个复孔，复孔相邻，每组之间间隔一横排，其中，对照组加入70 μL新鲜的培养基，病毒组、病毒+TS-984（工作浓度50 μM）组和病毒+TS-984（工作浓度100 μM）组分别加入上述含病毒颗粒的培养基70 μL、66.5 μL和63 μL，病毒+TS-984（工作浓度50 μM）组和病毒+TS-984（工作浓度100 μM）组加入相应量的药物母液，最后轻柔地摇动培养板以使病毒液都能覆盖每一处细胞，然后放置于37℃、5% CO2的二氧化碳培养箱中培养过夜；
4）SARS-COV-2假病毒转导第2天，病毒转染24 h后拍照，比较各组荧光表达情况，结果如图4A和图4B所示。
图4A为不同细胞荧光图片，从左到右分别为只显示红光、只显示绿光和同时显示红光和绿光的混合光，Capan2 ACE2过表达细胞自身能产生红色荧光，假病毒能产生绿色荧光，转染假病毒的细胞能够产生绿色荧光，可见每个实验组均有正常红光，表明细胞正常生长，而病毒组具有明显的绿光，表明假病毒能够正常进入细胞，而加入50 μM TS-984的实验组的绿色荧光明显减弱，加入100 μM TS-984的实验组几乎观察不到绿色荧光，进一步地，由图4B绿光和红光的比值（EGFP/mCherry）结果可知，随着加入TS-984的浓度的增加，绿色荧光逐渐降低，即感染假病毒的细胞数量大大降低，综合上述表明9-甲氧基铁屎米酮可以有效阻断SARS-COV-2假病毒进入Capan2 ACE2过表达细胞，且成剂量依赖性。
综上所述，本发明创造性地发现9-甲氧基铁屎米酮和/或其衍生物可以作为抗SARS-CoV-2的药物进行使用，其能够与SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2结合，封闭SARS-CoV-2的Spike protein和/或人体细胞的ACE2，从而阻断SARS-CoV-2的Spike protein与人体细胞的ACE2结合，阻断SARS-CoV-2进入细胞，实现了治疗SARS-CoV-2。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (1)

1. 9-甲氧基铁屎米酮在制备抗SARS-CoV-2的药物中的应用。
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10-羟基铁屎米酮酯衍生物的合成及其体外抗菌活性研究;赵菲;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）工程科技I缉》;20170115;B0 *

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