KR20220102595A - 잠재적인 호흡기 바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 대한 예방적 투여 방법 - Google Patents
잠재적인 호흡기 바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 대한 예방적 투여 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 잠재적인 잠재적인 호흡기바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기바이러스에 대한 예방적 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하며, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 투여되는 방식으로 호흡에 의해서 호흡기 세포에 투여하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 인터페론-베타를 비강 점막, 비강 인두(nasopharynx), 구강 인두(oropharynx), 후두 인두(laryngopharynx), 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐 (lung) 등의 호흡기에 호흡에 의해 투여하여 잠재적인 코로나바이러스 감염에 노출된 개체에서의 코로나바이러스의 자가 복제 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
Description
본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염 개체에 인터페론-베타를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 대한 예방적 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하며, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 투여되는 방식으로 호흡에 의해서 호흡기 세포에 투여하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
바이러스의 호흡기 감염으로 인한 호흡기 질환은 가장 발병률이 높은 질병으로 모든 감염 질환의 절반 정도를 차지하고 있다. 호흡기 바이러스 감염(respiratory virus infection)은 주로 소아, 노인 면역저하 환자에게 많이 발생하며 가장 많이 알려져 있는 대표적 호흡기 감염 바이러스에는 아데노바이러스(adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus, PIV), RS 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV), 라이노바이러스(rhinovirus), 코로나바이러스(coronavirus)등이 있다.
호흡기 바이러스 중 코로나바이러스는 4개의 속(genus)으로 구분이 되며, 알파, 베타 속은 사람과 동물에게 감염이 되며, 감마, 델타 속은 동물에게만 감염이 된다. 사람에게 감염 가능한 코로나바이러스는 총 6종으로 알려져 있다. 이 중 4종(229E, OC43, NL63, HKU1)은 감기의 원인이 되는 바이러스로 알려져 있으며 나머지 2종은 사람에게 중증 폐렴을 일으킬 수 있는 바이러스로 MERS 코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)와 SARS 코로나바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS-CoV)이다.
특히, 2019년 12월 중국 후베이성(Hubei Province) 우한시(Wuhan City)에서 발생한 폐렴 환자에서 최초 확인된 신종 호흡기 바이러스는 광범위한 확산성을 가져 의료 시스템에 심각한 영향을 주었다. 2019년 발생한 신종 코로나바이러스(novel coronavirus)는 기존의 메르스(MERS-CoV)와 사스(SARS-CoV) 바이러스와 다른 계열로 확인되었으며, 인간을 감염시키는 7번째 코로나바이러스 종으로 확인되었다. 해당 바이러스는 'SARS-CoV-2'라 명명되었으며 'Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)'라는 질병의 원인이 된다.
호흡기 바이러스 감염의 초기 증상은 바이러스에 상관없이 비슷한 증상과 징후를 나타내기 때문에 임상적 증상만으로는 원인을 감별하기 어렵고, 전염성이 매우 높기 때문에 단기간에 대유행을 일으킬 수도 있다.
Zhu, Na, et al. "A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019." New England Journal of Medicine (2020).
이에, 본 발명자들은 인터페론-베타를 호흡기 바이러스의 감염을 억제하는 데에 사용하기 위해 연구하던 중, 인터페론-베타를 호흡기 바이러스의 감염이 주로 일어나는 호흡기 부위에 적절히 투여하는 경우 호흡기 바이러스의 감염에 노출 우려가 있는 개체, 즉 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염을 억제할 수 있는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방(PEP, Post-Exposure Prophylaxis) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명의 명세서에 사용된 여러 용어들의 일반적인 정의를 갖는 기술(skill)의 하나를 제공한다: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY (2th ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walkered., 1988); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
인터페론-베타는 5개의 알파 헬릭스를 가지고 있는 구형 단백질로서 크기가 22kDa 이며, 항바이러스 활성, 세포 성장 억제 또는 항증식 활성, 림프구 세포 독성 증대 활성, 면역 조절 활성, 표적 세포의 분화 유도 또는 억제 활성, 대식세포의 활성화 활성, 사이토카인 생성의 증가 활성, 세포독성 T 세포의 효과 증가 활성, 자연 살해 세포(natural killing cell)의 증가 활성 등 다양한 면역학적 활성으로 암, 자가 면역 장애, 바이러스 감염, HIV와 관련된 질병, C형 간염, 류마티스성 관절염 등에 치료에 효과가 있다는 보고가 있다.
본 발명의 인터페론-베타는 천연형(야생형) 또는 돌연변이형 인터페론-베타일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 인터페론-베타(인터페론-베타 폴리펩티드 또는 인터페론-베타 단백질)은 야생형의 인터페론-베타의 27번 아르기닌(R27)부위가 트레오닌으로 변이(R27T)된 것으로서, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명의 인터페론-베타는 서열번호 1의 25번째 아미노산 및 80번째 아미노산의 2곳에 당쇄가 결합될 수 있으며, 인터페론-베타 활성을 지니는 폴리펩티드로서 이해되어야 한다. 바람직하게는 본 발명의 인터페론-베타는 인간 인터페론-베타를 나타낸다.
본 발명에서 인터페론-베타는 코로나바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 직접 도달되어 투여되는 방식으로 투여된다. 보다 구체적으로는 인터페론-베타는 흡입에 의한 투여에 의해서 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포에 접촉하게 되고, 이는 호흡기 바이러스에 감염되었거나 잠재적으로 감염된 세포로 인터페론-베타가 도달되어 세포의 인터페론 베타 수용체와 결합하는 방식으로 그 기능을 하게 된다.
흡입에 의한 투여는 호흡기의 구조상 구강 또는 비강을 통하여 투여되며, 예를 들어 인터페론-베타 또는 인터페론-베타를 포함하는 담체가 액상, 에어로졸상 또는 기체상의 상태로 구강 또는 비강을 통하여 호흡기 세포에 접촉되도록 분사 또는 주입되는 것에 의해서 투여될 수 있다.
본 발명에서 호흡기는 호흡이 이루어지는 기관을 전체적으로 말하는 것으로 코와 입에서 시작해 기도와 폐로 이어지는 각 기관을 말한다. 바람직하게는 본 발명에서 호흡기는 비강 점막, 비강 인두(nasopharynx), 구강 인두(oropharynx), 후두 인두(laryngopharynx), 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐(lung)를 포함한다.
본 발명에서 호흡기 바이러스는 아데노바이러스(Adenovirus), 조류 독감 바이러스(Avian Influenza Virus), 보카바이러스(Bocavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 한타바이러스(Hantavirus), 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus), 독감 바이러스(Influenza Virus), 홍역 바이러스(Measles), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza Virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 리노바이러스(Rhinovirus), 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-zoster Virus)로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 호흡기 바이러스는 코로나바이러스이다.
본 발명에서 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 개체일 수 있다. 임상적 또는 규정상으로 코로나바이러스 노출의 우려가 있는 개체(예를 들어, 코로나바이러스 감염자와의 밀접 접촉 개체이거나 밀접 접촉 개체와의 접촉 개체, 격리가 권고되거나 강제되는 개체, 코로나바이러스 치료에 종사하는 의료인), 코로나바이러스에 감염된 무증상 전파 개체, 코로나바이러스의 초기 감염 개체일 수 있으며, 코로나바이러스 감염 개체는 공지의 코로나바이러스 진단 키트를 이용하여 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 바람직하게는 본 발명에서 상기 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 사람일 수 있다. 따라서, 본 발명은 코로나바이러스에 감염된 개체가 무증상인 상태에서 주변으로 바이러스를 확산시키는 것을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
이러한 노출전 예방(Pre-Exposure Prophylaxis, PrEP)와 노출후 예방(PEP)은 HIV (human immunodeficiency virus) 예방에 있어서의 방법과 유사하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 코로나바이러스 감염 초기인 개체는 발열, 마른기침, 피로감, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 미각 또는 후각 상실, 피부 발진, 손가락 또는 발가락 변색으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 코로나바이러스 감염 증상이 나타나지 않은 개체일 수 있다.
본 발명에서 코로나바이러스는 i) 사람에 감염되는 229E, NL63 또는 사람에 감염되지 않는 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus : PEDV), (돼지) 전염성 위장염 바이러스(transmissible gastroenteritis virus : TGEV), 개코로나 바이러스(canine coronavirus : CCoV), 고양이 코로나 바이러스(feline coronavirus : FCoV), Miniopterus bat(박쥐) coronavirus 1, Miniopterus bat (박쥐) coronavirus HKU8, Rhinolophus bat (박쥐) coronavirus HKU2, Scotophilus bat (박쥐) coronavirus 512인 알파-코로나 바이러스(alphacoronavirus); ii) 사람에 감염되는 OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 또는 사람에 감염되지 않는 돼지 혈구 응집성뇌척수염 바이러스(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus : PHEV), 우코로나 바이러스(bovine coronavirus : BCoV), 말코로나 바이러스(equine coronavirus : EqCoV), 쥐코로나 바이러스(murine coronavirus : MuCoV), Tylonycteris bat (박쥐) coronavirus HKU4, Pipistrellus bat (박쥐) coronavirus HKU5,Rousettus bat (박쥐) coronavirus HKU9인 베타-코로나 바이러스(betacoronavirus); iii) 사람에 감염되지 않는 새코로나 바이러스(Avian coronavirus), 흰색 돌고래(Beluga whale)-코로나 바이러스 SW1인 감마-코로나 바이러스(gammacoronavirus); iv) 사람에 감염되지 않는 제주직박구리(Bulbul)-코로나 바이러스 HKU11, 개똥지빠귀(Thrush)-코로나 바이러스 HKU12, 킨바라(Munia)-코로나 바이러스 HKU13인 델타-코로나 바이러스(deltacoronavirus) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서 상기 자가 복제 감염(self replicating infection)은 코로나바이러스가 상기 개체의 호흡기 세포에서 복제되어 주변 세포로 감염되는 것을 나타낸다. 코로나바이러스의 생활사(life cycle)에 대해서는 잘 알려져 있다.
한편, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방(PEP) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
또한, 임상진행 중 또는 공지의 코로나바이러스 치료제를 공동 또는 순차적으로 투여하는 것을 추가로 포함하여 코로나바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법을 제공한다.
상기에서 코로나바이러스 치료제의 투여는 경구, 흡입, 복강내 또는 정맥내 투여일 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서는 인터페론-베타를 비강 점막, 비강 인두(nasopharynx), 구강 인두(oropharynx), 후두 인두(laryngopharynx), 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐(lung) 등의 호흡기에 호흡에 의해 투여하여 잠재적인 코로나바이러스 감염에 노출된 개체에서의 코로나바이러스의 자가 복제 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
도 1은 세포에 SARS-CoV-2를 감염시키기 전(A) 또는 감염시킨 후(B)에 인터페론-베타를 처리하여 인터페론의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 상기 도 1의 결과를 정량적으로 분석한 결과이다.
도 3은 렘데시비르와 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 플라크 분석법(좌) 및 실시간 정량적 RT-qPCR(우)로 확인한 결과이다.
도 4는 햄스터 감염 모델에서의 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 전 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 6은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 전 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 7은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 후 예방 또는 치료 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 8은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 후 예방 또는 치료 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 9는 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 10은 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 2는 상기 도 1의 결과를 정량적으로 분석한 결과이다.
도 3은 렘데시비르와 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 플라크 분석법(좌) 및 실시간 정량적 RT-qPCR(우)로 확인한 결과이다.
도 4는 햄스터 감염 모델에서의 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 전 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 6은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 전 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 7은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 후 예방 또는 치료 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 8은 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이 노출 후 예방 또는 치료 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
도 9는 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과 분석을 위한 개략적인 실험의 순서이다.
도 10은 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과를 플라크 분석법으로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 실험을 위하여, Vero E6 cell에 감염 후 인터페론-베타를 처리한 후 RNA를 추출하여 RT-qPCR을 수행하였다. 처리 조건은 다음과 같다.
Vero cell은 DMEM media에 2% heat-inactivated FBS와 2mM L-glutamine을 포함하는 배지로 키워 Vero Cell을 6-well에 5 x 105 cell/well로 seeding하여 약 80% confluency를 유지하게 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. Seed 후 다음 날 pre-infection 실험에서는 SARS-CoV-2 stock을 약 2 x 106 plaque-forming units (PFU/mL)로 먼저 감염시킨 후 ABN101 물질을 처리하였으며, post-infection의 경우 ABN101 물질을 농도별로 먼저 처리한 후 SARS-CoV-2 stock을 감염시켜 실험하였다.
Pre-infection 실험에서는 SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3mL추가 한 후, 인터페론-베타 (ABN101, R27T 인터페론-베타)를 농도별로 5000 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,000 IU/mL, 5,000 IU/mL까지 희석하여 처리하였다. 이를 3일동안 배양(incubation) 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 배양 상등액(supernatant)을 각각 회수하였다. 각 상등액을 필터 여과하여 세포를 제거하고, 전체 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 하고, SARS-CoV-2의 E 유전자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머를 사용하여 정량적 실시간 RT-qPCR을 통해 SARS-CoV-2 바이러스가 인터페론-베타의 처리에 의해서 감소되었는지 여부를 확인하였다. 해당 실험에 사용한 SARS-CoV-2의 E 유전자를 검출하는 primer 서열과 probe는 다음과 같다.
Probe sequence: 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3'
Primer-1 sequence : 5'-ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT-3'
Primer-2 sequence : 5'-ATATTGCAGCAGTACGCACACA-3'
Post-infection 실험에서는 인터페론-베타(ABN101, R27T 인터페론-베타)를 농도별로 5000 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,000 IU/mL, 5,000 IU/mL까지 희석하여 24시간 처리한 후 배양액을 제거하고, SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3 mL 추가 하였다. 이를 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 2일차에 배양 상등액(supernatant)을 각각 회수하여 필터 여과하고 세포를 제거하고, 전체 RNA를 분리하였다. RT-qPCR 실험은 pre-infection 실험과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 도 1에서 보듯이, pre-infection과 post-infection에서 모두 바이러스만 처리한 경우(virus only) Ct값이 14.896으로 나타난 것에 비해서, 인터페론-베타를 각각 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 5000 IU를 처리한 경우(ABN101 (처리량)) 인터페론-베타의 처리량이 증가할수록 Ct값이 증가하는 것으로 보아 농도 의존적으로 바이러스의 양이 감소함을 알 수 있었다.
이를 정량적으로 분석한 것을 도 2에 나타내었고, ABN101의 SARS-CoV-2에 대한 EC50는 각각 121.5 pM (pre-infection), 72.3 pM (post-infection)이 되는 것을 확인하였다.
실시예 2 : 렘데시비르와의 코로나바이러스 감염 억제 효과 비교
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 억제 효과를 렘데시비르와 비교하기 위하여 플라크 분석법(plaque assay) 및 실시간 정량적 RT-qPCR을 통해서 각각 비교하였다.
플라크 분석법은 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero cell은 DMEM media에 2% heat-inactivated FBS와 2mM L-glutamine을 포함하는 배지로 키워 Vero Cell을 6-well에 5 x 105 cell/well로 seeding하여 약 80% confluency를 유지하게 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. Seed 후 다음 날 SARS-CoV-2 stock을 약 2 x 106 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
SARS-CoV-2를 1시간 30분 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 culture media를 3mL 추가 한 후, 렘데시비르를 농도별로 처리하여 3일간 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 다음, 배양 상등액(supernatant)을 각각 회수하였다.
Remdesivir는 DMSO에 녹여 준비하였으며, DMSO가 포함된 물질을 control하는 것을 측정 기준으로 하고 있어, Mock-1과 Mock-2를 준비하였다.
실시간 정량적 RT-qPCR은 렘데시비르를 각각 0.01μM (10nM), 0.05μM (50nM), 0.1μM (100nM), 0.2μM (200nM), 0.5μM, 1μM, 2μM, 3μM을 처리한 것으로 하여 상기 실시예 1에서와 같이 실험을 진행하였다.
Mock-1과 Mock-2에 대한 처리 물질은 다음과 같다.
Mock-1 : Virus infection 후 culture media only
Mock-2 : Virus infection 후 culture media + DMSO
도 3의 좌측은 플라크 분석법의 결과이며, 인터페론-베타를 각각 pre-infection, post-infection 처리한 경우(좌측 하단) 감염된 세포가 그다지 확인되지 않은 것에 비해서, 렘데시비르를 처리한 경우(좌측 상단) 바이러스 감염이 그다지 저해되지 않음을 알 수 있었다. Remdesivir의 EC50은 74nM로 알려져 있으나, 이에 비해 인터페론-베타의 EC50은 그 보다 약 600배 낮은 농도에서 좋은 효능을 보이는 것을 확인하였다.
도 3의 우측은 실시간 정량적 RT-qPCR의 결과이며, 도 1과 같은 실험방법으로 실험하였다. 그 결과, remdesivir와 virus 간의 바이러스만 처리한 경우(virus only) Ct값의 차이가 거의 없는 반면에, 인터페론-베타를 각각 500IU를 처리한 경우(ABN101 (처리량)) 인터페론-베타와 바이러스만 처리한 Ct값 차이가 증가하는 것으로 보아 Remdesivir의 EC50보다 인터페론-베타의 효능이 우수한 것을 확인하였다.
실시예 3 : 햄스터 감염 모델에서의 인터페론-베타의 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상 억제 효과
SARS-CoV-2의 감염에 의해서 폐손상이 일어나는 것은 주지의 사실이므로 인터페론-베타가 코로나바이러스 감염에 의한 폐손상을 막아주는지를 확인하였다.
SARS-CoV-2의 감염 폐손상 정도를 확인하기 위하여 6주령의 male Syrian Hamster를 준비하여 비강(nasal)투여로 바이러스를 100 PFU/head로 감염시켰다. 감염 직후(0 day post-injection (d.p.i.)), 2일 후(2 d.p.i), 4일 후(4 d.p.i) 총 3회 인터페론-베타(ABN101)을 각각 0.15 MIU/head, 1 MIU/head로 처리한 후, 폐 조직 손상도를 평가하였다.
대조군은 바이러스만 투여하였고(control, virus only), 실험군은 각각 인터페론-베타를 비강 투여를 통해서 0.15MIU (백만 IU), 1MIU의 양으로 호흡기에 투여하였다. 폐 손상 정도는 수의사 자격증을 가진 제3자의 전문가에 의해 평가되었으며, 햄스터 희생 후 폐 전체를 채취하여 바이러스만 투여한 군 및 인터페론-베타 투여군의 폐 번호를 매겨 블라인드하여 평가 손상도를 측정하였다. 이는 0-10점 까지 폐 손상 점수 척도로, 폐 전체 면적 손상은 10점, 정상 수준은 0점까지 측정하여 평가하였다.
그 결과 도 4 및 표 1에서 보듯이, 바이러스만 투여한 경우 폐 손상 점수가 3.8±0.98로 나타난 것에 비해서 인터페론-베타를 투여한 경우 용량에 의존적으로 폐손상 점수가 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
| Group | 바이러스투여 (PFU/head) | 투여 시점 | 폐손상점수 |
| Virus only | 100 | - | 3.8±0.98 |
| ABN101 0.15 MIU Nasal 투여 |
100 | 0, 2, 4 DPI | 3.5±1.69 |
| ABN101 1 MIU Nasal 투여 |
100 | 0, 2, 4 DPI | 3.1±1.63 |
실시예 4 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 예방 효과
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 예방(노출 전 예방) 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 인터페론-베타를 처리한 후 제거한 뒤, Wuhan 또는 델타변이 코로나바이러스를 감염 후 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero E6 cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 Vero E6 Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant))은 예방 효과(Prophylactic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
예방 활성(prophylactic activity)을 확인하기 위해 ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL 처리하고 24시간 후에 ABN101을 제거하였다. 이후, SARS-CoV-2의 Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant)를 1시간 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 새 culture media에서 72시간 동안 incubation 한 후, plaque assay를 수행하였다.
본 실험의 순서는 도 5와 같다.
그 결과, 표 2과 도 6에서 보이는 바와 같이 두 코로나바이러스 strain에 대하여 250 IU/mL에서는 90% 이상의 감염 예방 효과를, 500 IU/mL 이상에서는 95% 이상의 감염 예방 효과를 보였으며, ABN101의 Wuhan strain에 대한 EC50 activity는 28.125 IU/mL, Delta strain에 대한 EC50 activity는 184.38 IU/mL로 나타났다.
| SARS-CoV-2 (Wuhan) | SARS-CoV-2 (Delta) | ||
| Concentration (IU/mL) | Plaque No. | Concentration (IU/mL) | Plaque No. |
| 25000 | 0 | 25000 | 0 |
| 10000 | 0 | 10000 | 0 |
| 5000 | 0 | 5000 | 0 |
| 2500 | 0 | 2500 | 1 |
| 1000 | 1 | 1000 | 1 |
| 500 | 2 | 500 | 3 |
| 250 | 2 | 250 | 7 |
| 100 | 8 | 100 | 23 |
| 50 | 11 | 50 | 23 |
| 25 | 23 | 25 | 26 |
| 0 | 43 | 0 | 28 |
| Non-Infection | 0 | Non-Infection | 0 |
실시예 5 : 인터페론-베타의 코로나바이러스 Wuhan strain 또는 델타변이(delta) 노출 후 예방 또는 치료 효과
인터페론-베타의 코로나바이러스 감염 치료 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 Wuhan 또는 델타변이 코로나바이러스를 감염 후 인터페론-베타를 농도별로 처리하여 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
Vero E6 cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 Vero E6 Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. SARS-CoV-2 stock (Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant))은 치료 효과(Therapeutic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
효능 확인을 위해 SARS-CoV-2의 Wuhan strain 또는 델타변이(delta variant)를 1시간 동안 Vero E6 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후, ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL를 72시간 동안 처리하고 media를 회수하여 바이러스 titration을 측정하여 감염 억제 효능을 확인하였다.
본 실험의 순서도는 도 7과 같다.
그 결과, 표 3과 도 8에서 보이는 바와 같이 두 코로나바이러스 strain에 대하여 500 IU/mL 이상에서 95% 이상 감염 억제 효능을 확인하였다. ABN101의 감염 억제 효능은 Wuhan strain에 대한 EC50 activity는 59.11 IU/mL, Delta strain에 대한 EC50 activity는 25 IU/mL로 나타났다.
| SARS-CoV-2 (Wuhan) | SARS-CoV-2 (Delta) | ||
| Concentration (IU/mL) | Titration (PFU/mL) | Concentration (IU/mL) | Titration (PFU/mL) |
| 25000 | 0.00 | 25000 | 1.00 x 102 |
| 10000 | 0.00 | 10000 | 1.10 x 102 |
| 5000 | 0.00 | 5000 | 1.80 x 102 |
| 2500 | 3.70 x 102 | 2500 | 3.10 x 104 |
| 1000 | 1.80 x 104 | 1000 | 3.00 x 103 |
| 500 | 3.50 x 105 | 500 | 3.00 x 104 |
| 250 | 8.00 x 105 | 250 | 9.00 x 104 |
| 100 | 1.90 x 106 | 100 | 1.30 x 105 |
| 50 | 3.20 x 106 | 50 | 1.80 x 105 |
| 25 | 3.00 x 106 | 25 | 4.00 x 105 |
| 0 | 6.00 x 105 | 0 | 8.00 x 105 |
실시예 6 : 인터페론-베타의 인플루엔자(H1N1) 예방 효과
인터페론-베타의 인플루엔자 감염 예방 효과 실험을 위하여, Vero E6 cell에 인터페론-베타를 처리한 후 제거한 뒤, 인플루엔자 바이러스(H1N1/A/PR8)를 감염 후 플라크 분석법으로 분석하였다.
플라크 분석법(plaque assay)는 세포에 아가로스를 오버레이(agarose overlay)한 뒤, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 바이러스 플라크를 분석하여 세포가 얼마나 바이러스에 감염되었는지를 확인하였다.
MDCK cell은 Complete DMEM media (10% FBS)로 키웠으며 MDCK Cell을 12-well에 seeding 하여 약 80% confluence를 유지하도록 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 인플루엔자 바이러스 stock (H1N1/A/PR8)은 예방 효과(Prophylactic Effect) 측정을 위해 약 100 plaque-forming units (PFU/mL)로 처리하였다.
예방 활성(prophylactic activity)을 확인하기 위해 ABN101을 농도별로 25 IU/mL, 50 IU/mL, 100 IU/mL, 250 IU/mL, 500 IU/mL, 1,000 IU/mL, 2,500 IU/mL, 5,000 IU/mL, 10,000 IU/mL 그리고 25,000 IU/mL 처리하고 24시간 후에 ABN101을 제거하였다. 이후, 인플루엔자 바이러스(H1N1/A/PR8)를 1시간 동안 MDCK 세포에 처리하여 세포를 감염시킨 뒤, 감염시킨 바이러스를 완전히 제거한 후 새 culture media에서 72시간 동안 incubation 한 후, plaque assay를 수행하였다.
본 실험의 순서는 도 9와 같다.
그 결과, 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, ABN101 처리 그룹에서 처리하지 않은 그룹에 비해 20% 이상의 인플루엔자 감염 예방 효과를 나타냈다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서는 인터페론-베타를 비강 점막, 비강 인두(nasopharynx), 구강 인두(oropharynx), 후두 인두(laryngopharynx), 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐(lung) 등의 호흡기에 호흡에 의해 투여하여 잠재적인 코로나바이러스 감염에 노출된 개체에서의 코로나바이러스의 자가 복제 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
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by respiratory virus
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<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human interferon beta R27T mutein (ABN101)
<400> 1
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Thr Leu Glu Tyr Cys Leu
20 25 30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
50 55 60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
85 90 95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
115 120 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
Claims (12)
- 인터페론-베타를 유효성분으로 포함하는 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 개체에서의 호흡기 바이러스의 자가 복제 감염 억제용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인터페론-베타는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인터페론-베타는 흡입에 의한 투여에 의해서 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 흡입에 의한 투여는 흡입에 의해서, 호흡기 세포에 접촉하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 호흡기는 비강 점막, 비강 인두(nasopharynx), 구강 인두(oropharynx), 후두 인두(laryngopharynx), 후두, 기관(trachea), 기관지(bronchi), 세기관지(bronchiole), 폐(lung)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스는 코로나바이러스이며, 상기 개체는 코로나바이러스에 감염되지 않았거나 코로나바이러스 감염 초기인 개체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염 초기인 개체는 발열, 마른기침, 피로감, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 미각 또는 후각 상실, 피부 발진, 손가락 또는 발가락 변색으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 코로나바이러스 감염 증상이 나타나지 않은 개체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스는 아데노바이러스(Adenovirus), 조류 독감 바이러스(Avian Influenza Virus), 보카바이러스(Bocavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 한타바이러스(Hantavirus), 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus), 독감 바이러스(Influenza Virus), 홍역 바이러스(Measles), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza Virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 리노바이러스(Rhinovirus), 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-zoster Virus)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 229E, NL63, OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus : PEDV), (돼지) 전염성 위장염 바이러스(transmissible gastroenteritis virus : TGEV), 개코로나 바이러스(canine coronavirus : CCoV), 고양이 코로나 바이러스(feline coronavirus : FCoV), Miniopterus bat (박쥐) coronavirus 1, Miniopterus bat (박쥐) coronavirus HKU8, Rhinolophus bat (박쥐) coronavirus HKU2, Scotophilus bat (박쥐) coronavirus 512, 돼지 혈구 응집성뇌척수염 바이러스(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus : PHEV), 우코로나 바이러스(bovine coronavirus : BCoV), 말코로나 바이러스(equine coronavirus : EqCoV), 쥐코로나 바이러스(murine coronavirus : MuCoV), Tylonycteris bat (박쥐) coronavirus HKU4, Pipistrellus bat (박쥐) coronavirus HKU5, Rousettus bat (박쥐) coronavirus HKU9, 새코로나 바이러스(Avian coronavirus), 흰색 돌고래(Beluga whale)-코로나 바이러스 SW1, 제주직박구리(Bulbul)-코로나 바이러스 HKU11, 개똥지빠귀(Thrush)-코로나 바이러스 HKU12 및 킨바라(Munia)-코로나 바이러스 HKU13로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 자가 복제 감염은 코로나바이러스가 상기 개체의 호흡기 세포에서 복제되어 주변 세포로 감염되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 노출 후 예방(PEP) 방법으로서, 상기 방법은 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 잠재적인 호흡기 바이러스 감염에 노출된 후 예방적 유효량의 인터페론-베타를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 바이러스에 의한 자가 복제 감염으로부터 개체를 보호하는 방법.
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