TW201817430A - 用於治療冠狀病毒相關感染之新穎抗病毒組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明有關於一種其用途在於預防和/或治療一MERS-CoV (中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物，其特徵在於包含有至少一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物在一適合的藥學載體。

Description

用於治療冠狀病毒相關感染之新穎抗病毒組成物
發明領域 本發明有關於其用途在於在人類和動物中治療MERS-CoV (中東呼吸症候群(Middle-East Respiratory Syndrome))冠狀病毒相關的病毒感染的組成物。
發明背景 MERS-CoV冠狀病毒是一種在2012年於沙烏地阿拉伯被鑑定的新穎新興病毒，造成嚴重的急性呼吸症候群和腎衰竭。自從它的鑑定以來，這個病毒已在26個國家(主要在中東)造成超過1806個感染病例。根據世界衛生組織，它造成643人死亡(接近35.6%的死亡率)(WHO來源，2016年9月28日)。
MERS-CoV屬於網巢病毒目(orderNidovirales )、冠狀病毒科(familyCoronaviridae )以及冠狀病毒屬(genusBetacoronavirus )。
冠狀病毒是套膜病毒，具有一個有一螺旋對稱的外殼。它們具有一單股正向RNA基因體，並且能夠感染來自鳥類和哺乳動物的細胞。該病毒屬於這個非常廣泛的科之成員，其被知曉為造成感冒(例如hCoV和OC43病毒)、細支氣管炎(bronchiolitis)(例如NL63病毒)或甚至一些形式的數種肺炎(如在SARS (諸如嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒，SARS-CoV)流行的期間被觀察到的那些)的病原體。
雖然不同的冠狀病毒同屬於一相同的病毒科，但顯著的差異存在於它們之間(在基因和結構位準這兩者，而且在生物學和對於抗病毒分子的敏感性方面)(參見參考文獻Dijkman & van der Hoek 2009；de Witet al ., 2016)。
雖然MERS-CoV在人類的多數病例歸因於人類-對-人類傳遞，但駱駝似乎是一永久的MERS-CoV感染的中間動物宿主，並且因此在人類中構成主要的感染動物來源。
至今，沒有預防性或治療性的解決辦法以有效地治療這個具有流行潛力的流行性呼吸病毒病原體。
數種治療途徑現今已被探索：使用利巴韋林(ribavirin)、干擾素(interferon)或甚至黴酚酸(mycophenolic acid)。不幸地，大多數這些化合物並未顯示足夠的效用，當被使用在被感染的病患時(Al-Tawfiqet al ., 2014)或在一預防性治療的範圍內(de Witet al. , 2016)。
一種用於鑑定活性化合物對抗MERS-CoV的第一策略已被試驗，該等活性化合物係在許多已知被使用以對抗SARS-CoV的抗病毒分子之中。因此，病毒複製抑制劑(諸如蛋白酶抑制劑、解旋酶抑制劑)和病毒進入抑制劑在標靶細胞中已被活體外試驗(參見回顧Adedeji & Sarafianos, 2014和Kilianski & Baker, 2014)。
Dyall等人(Dyallet al. , 2014)為了鑑定對SARS和/或MERS-COV冠狀病毒有活性的抗病毒劑，已試驗不同類型的藥物。在被試驗的不同試劑種類中，已被顯示的是：一些抗-發炎試劑抑制SARS-CoV增生，而MERS-CoV藉由一些離子輸送抑制劑、微管蛋白抑制劑或細胞凋亡抑制劑而被抑制。在被試驗的290個化合物中，僅33個對MERS-CoV具有抗病毒活性的化合物在細胞培養中被鑑定。
然而，許多文獻資料指示：對SARS-CoV有效的抗病毒化合物無法系統性地活化對抗MERS-CoV，並且反之亦然；這些病毒在蛋白質組成和與宿主細胞的功能性交互作用這兩者具有差異。(Dijkman & van der Hoek 2009；Dyallet al. , 2014)。
另一種鑑定新穎治療分子的策略是試驗在病毒標靶的細胞信號傳遞、生合成(biogenesis)和代謝途徑上具有一作用和/或轉移至它們的優點以進行它們的複製週期直到一成功的結局的分子。在Josset等人的文獻（Plos One, 2010）中被闡述的這個策略已經能夠使具有一對抗流感病毒的抗病毒活性的分子被鑑定，諸如在專利申請案FR 2 953 410、FR 3 033 701和FR 3 049 861中被闡述的分子。
另一方面，Josset等人已突出事實：MERS-CoV誘發它感染的標靶細胞的一基因表現圖譜，它與由SARS-CoV所誘發者是完全不同的。依據這個研究，糖皮質素(glucocorticoid)和激酶抑制劑可以是有利於用於活性抗病毒化合物在MERS-COV冠狀病毒上的研究的藥學種類。(Jossetet al .，2013)。
至今，沒有或非常少的治療分子被衛生主管機關認可和/或核准對抗MERS-CoV病毒感染。
另一方面，在市場上沒有對抗MERS-CoV病毒的疫苗。一些候選物現今被試驗在第一期臨床試驗 (Phase I，Open Label Dose Ranging Safety Study of GLS-5300 in Healthy Volunteers - Full Text View - ClinicalTrials.gov”，2016年3月24日被存取，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02670187?term=MERS+coronavirus&rank=7)。
在這些條件下，關於對抗MERS-COV冠狀病毒感染的新穎預防性和/或治療性解決辦法有一需要。
發明概要 在本發明的範疇內，數種化合物已在一病毒感染細胞試驗中被選擇和試驗。藉此，一些化合物對MERS-CoV冠狀病毒具有一未被預期的抗病毒效用。
該等被選擇的化合物先前已被描述用於其他治療應用。令人驚訝地，現在已被顯示的是：這些化合物(單獨或組合)具有一對抗MERS-CoV的抗病毒活性，並且能夠使藉由這個冠狀病毒的感染被治療和/或預防。
本發明有關於其用途在於預防和/或治療一MERS-CoV (中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物，其特徵在於：它包含有至少一選自於芹菜素(Apigenin)和小蘗鹼(Berberine)的化合物在一適合的藥學載體。
本發明亦關於一種其用途在預防和/或治療一MERS-CoV (中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物，其特徵在於：它包含有至少一選自於芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素(monensin)的化合物或這些化合物的至少兩個的一組合在一適合的藥學載體。
這些藥學或獸醫學組成物可有利地進一步包含有至少另一種抗病毒劑和/或抗菌劑。用於本發明的目的，另一種抗病毒劑是一種與芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素不同的試劑。又，用於本發明的目的，一抗菌劑是一種與芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素不同的試劑。
本發明的另一個標的亦是藥學或獸醫學組成物，其包含有至少一抗病毒劑組合以至少一選自於芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素的化合物或這些化合物的兩個的一組合或這三個化合物的一組合。
特別地，該組成物包含有至少2個選自於下列的化合物在一適合的藥學載體： (a)一抗病毒劑；以及 (b)一選自於芹菜素、小蘗鹼的化合物，以及這兩者的一組合。
本發明的另一個標的亦是藥學或獸醫學組成物，其包含有小蘗鹼和莫能菌素的一組合在一適合的藥學載體。
依據本發明的一特別方面，該等組成物是呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。
較佳實施例之詳細說明 本發明有關於一種其用途在於預防和/或治療一MERS-CoV (中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物，其特徵在於：它包含有至少一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物在一適合的藥學載體。
依據本發明的組成物被意欲特別地供使用在治療一MERS-CoV冠狀病毒感染。
關於“MERS-CoV冠狀病毒感染”，它被意指一人類或動物有機體具有已由MERS-CoV冠狀病毒感染的細胞。該感染可特別地藉由執行一來自呼吸樣品的偵測和/或病毒滴定或藉由分析血液-循環的MERS-CoV-特異性抗體而被建立。在被這個特定病毒感染的個體中的偵測是藉由慣常的診斷方法(特別地那些熟習此技藝者所熟知的分子生物學(PCR))而被做出。
術語“治療(treatment)/治療(treating)”指明在一人類或動物有機體中對抗MERS-CoV冠狀病毒感染。藉由投予依據本發明的至少一組成物，在該有機體中的病毒感染率(感染滴度)將減少，並且較佳地該病毒將完全地從有機體消失。術語“治療(treatment)治療(treating)”亦指明減弱與病毒感染有關的症狀(呼吸症候群、腎衰竭、發燒等等)。
依據本發明的組成物亦被意欲要被使用在預防一MERS-CoV感染。
為了本發明的目的，術語“預防(prevention)/預防(preventing)”指明停止或至少減少一在一人類或動物有機體中藉由MERS-CoV感染發生的可能性。藉由投予依據本發明的至少一組合物，該有機體的人類或動物細胞變得較不容許感染，並且因此更可能不被感染以冠狀病毒。
依據本發明的組成物可以是被意欲要被投藥給一人類的藥學類型，或者被意欲要被投藥給非-人類動物的獸醫學類型。
至於動物，被瞭解的是：該等其用途在於預防和/或治療一MERS-CoV (中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的獸醫學組成物被意欲要被投藥給被這個冠狀病毒感染的動物。這些組成物特別地被意欲用於哺乳動物(特別地商業動物)，以及特別地來自駱駝科(family camelidae)的哺乳動物和相當特別地駱駝(駱駝屬(genuscamelus ))。
依據本發明，術語“適合的藥學載體”指明載體或賦形劑，它是對在此所認為的感染不具有作用的化合物。這些載體或賦形劑是藥學上可接受的，其意指它們可被投藥給一個體或動物而沒有產生顯著的有害效用。
依據一第一方面，依據本發明所用的藥學或獸醫學組成物包含有至少一有效量的芹菜素。
依據一第二方面，依據本發明所用的藥學或獸醫學組成物包含有至少一有效量的小蘗鹼。
關於“有效量”，它被意指為了本發明的目的，一足以抑制冠狀病毒的增生和/或複製，和/或在有機體內病毒感染的發展的活性化合物量。這個抑制可被定量，例如如在本申請案的實施例中所展現的藉由測量病毒滴度。
依據本發明的一較佳方面，該藥學或獸醫學組成物用於如先前所提到的用途其特徵在於：它包含有下列化合物的至少二者的一組合：芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素。
該藥學組成物可特別地包含有下列組合的一者： - 芹菜素和小蘗鹼； - 芹菜素和莫能菌素； - 小蘗鹼和莫能菌素；或 - 芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素。
依據本發明的一特別方面，依據本發明所用的藥學組合物將由如上面所提到的化合物的組合的一者和一適合的藥學載體構成。
如在下面所提到的，這些化合物被知曉供使用在與一對抗MERS-CoV冠狀病毒的抗病毒活性大多無關的其它治療應用。芹菜素
芹菜素是一來自黃酮家族(flavone family)(類黃酮(flavonoids))的天然化合物，在香芹(parsley)、車前草(plantain)、西洋蓍草(milfoil)、西番蓮(passion flower)或甚至迷迭香(rosemary)中被發現。
它的結構化學式被描繪在下面：化學式I
這個分子被知曉它的抗發炎性質，即使它的作用模式未被詳細知曉。一些著作指出：芹菜素藉由抑制細胞色素P450而作用。
芹菜素已顯示對抗一些病毒的效力，諸如HVC (C型肝炎病毒)(Shibataet al . 2014)、腸病毒71 (Lvet al . 2014)或甚至γ疱疹病毒(WO 2016/013793)。小蘗鹼
小蘗鹼是一種在許多植物中被發現的天然生物鹼。
它的結構化學式被描繪在下面：化學式 II
這個分子被廣泛地使用在亞洲藥典，因為它的抗真菌、抗菌和抗發炎性質。
雖然沒有完全地被闡明，它的作用機制將實質上與AMP激酶(單磷酸腺苷活化的蛋白質激酶)活化有關。這個普遍存在的酵素在細胞能量恆定中扮演一角色。AMPK活化主要導致(i)刺激肝臟脂肪酸和酮生成，(ii)抑制膽固醇合成、三酸甘油酯脂質生成和合成，(iii)刺激在骨骼肌中的脂肪酸氧化和肌肉葡萄糖攝取，以及(iv)藉由胰臟β細胞調節胰島素分泌。
小蘗鹼具有對HSV病毒(Song et al. 2014)以及對流感病毒(influenza viruses)(Wu et al. 2011)之抗病毒活性。
再者，雖然沒有實驗數據是可獲得的，小蘗鹼可具有對抗SARS-CoV的抗病毒作用 (http://apps.who.int/medicinedocs/fr/d/ Js6170e/以及WO 2013/185126)。莫能菌素
莫能菌素是一種在一來自鏈黴菌屬的細菌中被分離的聚醚抗生素。這個分子非常廣泛地被使用作為一在反芻動物飼料的添加劑(如商標名Rumensin®)以預防球蟲病(coccidiosis)類型感染。
它的結構化學式被描繪在下面：
莫能菌素將作為一藉由干擾細胞內交通的離子載體(ionophore)。
這個分子當在高濃度被使用時被知曉具有一顯著的細胞毒性。在動物中，存在非常顯著差異的LD50 (致死劑量50%)。例如，在馬中，LD50要比在反芻動物少100倍，這在一些農場中引起非常高的飼料交叉污染中毒問題。
越來越多文獻數據亦顯示一抗瘧疾活性，以及一對抗數種病毒的抗病毒活性：對抗流感病毒(FR 3 033 701和FR 3 049 861)和更特別地對抗套膜病毒(包括冠狀病毒科的成員的一些病毒)。
專利申請案US 2009/0149545提到許多化合物，特別地莫能菌素，關於它對抗冠狀病毒感染的治療作用。
專利申請案WO 2015/157223(與具有一對抗冠狀病毒的抗病毒活性的化合物的研究有關)報導莫能菌素可被使用對抗MERS-CoV，然而不具有能夠作出這個結論的實驗結果。抗病毒劑
用於本發明的目的，關於術語“抗病毒劑”或“抗病毒化合物”它被意指在一被感染的有機體中藉由直接地或間接地抑制MERS-CoV冠狀病毒感染的複製和/或傳播而作用在病毒負荷量(亦被稱為感染滴度)上的活性劑。
關於“抗病毒活性”或“抗病毒作用”，它被意指一在病毒或在它的標靶細胞上的作用，特別地抑制病毒的複製週期或它在宿主細胞中感染和被再生成的能力的作用，其中這個抗病毒效用可藉由調節標靶細胞的許多基因而被獲得。
關於“標靶細胞”，它被意指被感染以冠狀病毒和/或可能在不久的將來被感染的細胞，因為它們與被感染的細胞緊密地接近。與另一種活性劑組合
被瞭解的是：依據本發明所用的組成物包含有芹菜素和/或小蘗鹼，並且除了適合的藥學載體以外，它亦可包含有其他活性化合物。
確實，芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素或它們的混合物單獨或與至少另一種活性劑組合可被採用在治療。
它可以是能使這些化合物的活性被改善的化合物，或者甚至被知曉用於一特定活性的其他活性劑。
這些進一步的活性化合物可選自於在申請案WO 2015/157223中被提到的藥學種類的試劑，那就是來自抗菌劑、抗寄生蟲劑(antiparasitic agents)、神經傳遞抑制劑(neurotransmission inhibitors)、雌激素受體抑制劑(estrogen receptor inhibitors)、DNA合成和複製抑制劑、蛋白質成熟抑制劑、激酶途徑抑制劑、細胞骨架抑制劑、脂質代謝抑制劑、抗發炎試劑、離子通道抑制劑、細胞凋亡抑制劑和組織蛋白酶抑制劑(cathepsin inhibitors)。
這些活性化合物可特別地選自於抗菌劑、離子通道抑制劑、免疫抑制劑和抗病毒劑。作為一抗病毒劑，阿昔洛韋(acyclovir)可特別地被提到。
依據本發明的一特別方面，該用途在於預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物包含有，除了芹菜素和/或小蘗鹼以外，至少另一種抗病毒劑。
依據本發明的另一個特別方面，該用途在於預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物包含有，除了至少2個選自於芹菜素、小蘗鹼和莫能菌素的化合物的一組合以外，至少另一種抗病毒劑。
被瞭解的是：這個抗病毒劑將以必須具有一抗病毒作用的劑量而被使用，這個劑量被指明為是“有效的”，這個劑量藉由那些熟習此技藝者可能容易地被決定。
為了本發明的目的，一抗病毒劑係為一藉由抑制和/或減慢和/或預防相關的病毒感染而作用在一病毒的化合物。
抗病毒劑視其作用模式被分類在不同的種類。這些特別地包括： -干擾或停止DNA或RNA合成的核苷酸類似物；以及涉及DNA或RNA合成的酵素(解旋酶、複製酶)的抑制劑； -在它的複製週期的期間抑制病毒成熟步驟的化合物； -在宿主細胞中干擾細胞膜結合或病毒進入的化合物(融合或進入抑制劑)； -藉由阻斷在細胞內病毒的分解而預防病毒在它進入之後在宿主細胞內被表現的試劑； -限制病毒增殖至其他細胞的試劑。
吾人可特別地提到那些熟習此技藝者所熟知被意欲在標靶細胞中對抗RNA病毒的抗病毒劑，諸如蛋白酶抑制劑、解旋酶抑制劑以及MERS-CoV病毒細胞進入抑制劑。
在那些熟習此技藝者所知曉的抗病毒劑中，吾人可更精確地提到利巴韋林(ribavirin)(一具有廣泛抗病毒譜的鳥嘌呤核苷類似物(guanosine nucleoside analogue))；以及藉由在宿主細胞中抑制病毒複製而作用的干擾素。
依據本發明的一特別方面，該藥學或獸醫學組成物特徵在於：其他的抗病毒劑是選自於下列化合物：利巴韋林、一干擾素或這兩者的一組合。
為了本發明的目的，關於“一干擾素”或“該干擾素”，它被意指一種屬於干擾素家族的化合物，它們是由免疫系統的細胞所分泌的糖蛋白。
該等干擾素是一個具有一約15 000至21 000道耳頓分子量的小蛋白質分子的家族。3個主要的干擾素種類已被鑑定：α、β和γ。這3個主要種類它們自己不是同源的並且可聚集數種不同的干擾素分子類別。超過14種基因上不同的人類α干擾素已被鑑定。
被瞭解的是：在依據本發明的藥學或獸醫學組成物中，該被使用的干擾素將是一在實驗室被合成的重組多肽。
特別地，該被使用的干擾素將是重組的干擾素α-2b，它在活體內和活體外病毒複製的效用已被證明。
此等抗病毒劑是商業上可獲得的，並且它們的使用情況被描述在參考書(諸如Le Dictionnaire Vidal)。
因此，依據本發明所用的藥學組成物可包含有下列組合的一者： -芹菜素、小蘗鹼和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼和干擾素； -芹菜素、小蘗鹼、干擾素和利巴韋林； -芹菜素、莫能菌素和利巴韋林； -芹菜素、莫能菌素和干擾素； -芹菜素、莫能菌素、干擾素和利巴韋林； -小蘗鹼、莫能菌素和利巴韋林； -小蘗鹼、莫能菌素和干擾素； -小蘗鹼、莫能菌、干擾素和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素和干擾素； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素、干擾素和利巴韋林。
依據本發明的一特別方面，依據本發明所用的藥學組成物將由活性劑的一組合(諸如上面所提到的)和一適合的藥學載體構成。藥學或獸醫學組成物的投藥模式
依據本發明所用的藥學或獸醫學組成物適合用於口服的、舌下的、吸入、皮下的、肌肉內的、靜脈內的、穿皮的、眼的或直腸的投藥。
依據本發明的一特別實施，依據本發明所用的藥學或獸醫學組成物特徵在於：它是呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。
該吸入係指藉由氣道的吸收。它特別地是一種吸收用於治療性目的之某些物質(如氣體、微滴或懸浮粉末)之化合物的方法。
藉由吸入(即是藉由鼻的和/或口的氣道)的藥學或獸醫學組成物的投藥是那些熟習此技藝者所熟知的。
兩種類型的藉由吸入的投藥被區別： · 當該等組成物呈粉末的形式時，藉由吸入法(insufflation)投藥，以及 · 當該等組成物呈氣溶膠(aerosols)(懸浮液)的形式或呈溶液(例如水性加壓溶液)的形式時，藉由霧化(nebulisation)投藥。一霧化器(nebuliser)或一噴霧器(sprayer)的使用將因此被建議用於投予該藥學或獸醫學組成物。
這裡考慮的劑量形式因此是選自於：一粉末、一液滴的水性溶液或一加壓溶液。組合產品
本發明亦有關於一種包含有下列的組合產品： -一依據本發明的組成物，選擇性地在莫能菌素的存在下，包含有至少一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物，以及 -至少一抗病毒劑， 用於一同時的、分開的或依序的使用以在人類或動物中預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染。
此一組合產品可在一同時的、分開的或依序的使用的範圍內被使用在預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染。因此，該等被包含在該組合產品的至少2個活性劑可被同時地、分開地或依序地投藥。
被瞭解的是：先前所提到的2個、3個或4個活性化合物的所有組合各個可呈一組合產品的形式，也就是2個、3個或4個活性化合物可被同時地、分開地或依序地投藥以預防和/或處理一MERS-CoV冠狀病毒感染。
本發明亦有關於一種用於在人類中預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染的治療方法，其中一有效數量的一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物或這兩者的一混合物選擇性地與莫能菌素聯合而被投藥給一病患。
本發明亦有關於一種用於在動物中預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染的治療方法，其中一有效數量的一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物選擇性地與莫能菌素聯合而被投藥給一動物。
本發明亦有關於一選自於芹菜素和小蘗鹼的化合物選擇性地與莫能菌素聯合用於製備一用於預防和/或治療一MERS-CoV冠狀病毒感染的藥學組成物的用途。藥學或獸醫學組成物
本發明亦有關於一種藥學或獸醫學組成物，其包含有至少2個選自於下列的化合物在一適合的藥學載體： (a)一抗病毒劑；以及 (b)一選自於芹菜素、小蘗鹼的化合物和這兩者的一組合。
特別地，該抗病毒劑被意欲用於對抗一MERS冠狀病毒感染。
該病毒劑可特別地選自於： -干擾或停止DNA或RNA合成的核苷酸類似物；以及涉及DNA或RNA合成的酵素(解旋酶、複製酶)的抑制劑； -在它的複製週期的期間抑制病毒成熟步驟的化合物； -在宿主細胞中干擾細胞膜結合或病毒進入的化合物(融合或進入抑制劑)； -藉由阻斷在細胞內病毒的分解而預防病毒在它的進入之後在宿主細胞內被表現的試劑； -限制病毒增殖至其他細胞的試劑。
吾人可特別地提到那些熟習此技藝者所熟知被意欲在標靶細胞中對抗RNA病毒的抗病毒劑，諸如蛋白酶抑制劑、解旋酶抑制劑以及病毒細胞進入抑制劑。
在那些熟習此技藝者所熟知的抗病毒劑中，吾人可更精確地提到利巴韋林(一具有一廣泛的抗病毒譜的鳥嘌呤核苷類似物)；以及藉由在宿主細胞中抑制病毒複製而作用的干擾素。
依據本發明的一特別方面，該組成物含有一干擾素、利巴韋林或這兩者的一組合作為一抗病毒劑。
依據本發明的藥學組成物亦可包含有莫能菌素。
因此，依據本發明的藥學組成物可包含有下列組合的一者： -芹菜素和利巴韋林； -芹菜素和干擾素； -芹菜素、干擾素和利巴韋林； -小蘗鹼和利巴韋林； -小蘗鹼和干擾素； -小蘗鹼、干擾素和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼和干擾素； -芹菜素、小蘗鹼、干擾素和利巴韋林； -芹菜素、莫能菌素和利巴韋林； -芹菜素、莫能菌素和干擾素； -芹菜素、莫能菌素、干擾素和利巴韋林； -小蘗鹼、莫能菌素和利巴韋林； -小蘗鹼、莫能菌素和干擾素； -小蘗鹼、莫能菌素、干擾素和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素和利巴韋林； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素和干擾素； -芹菜素、小蘗鹼、莫能菌素、干擾素和利巴韋林。
依據本發明的一特別方面，依據本發明的藥學或獸醫學組成物將由如上面所提到的活性劑的一組合和一適合的藥學載體構成。
更特別地，依據本發明的藥學或獸醫學組成物將包含有一干擾素、莫能菌素、芹菜素和小蘗鹼的至少一組合在一適合的藥學載體。
此等組成物可被使用在任何種類的治療性或預防性用途，並且將特別地被使用在治療和/或預防病毒感染。
依據本發明的組成物可以是被意欲要被投藥給一人類的藥學類型或被意欲要被投藥給非-人類動物的獸醫學類型。
至於動物，依據本發明的獸醫學組成物特別地被意欲用於哺乳動物(特別地商業動物)，一特別地駱駝科的哺乳動物，以及更特別地駱駝(駱駝屬)。
然而，被注意到的是：莫能菌素在馬(馬屬(genusEquus ))中具有一強的毒性以及依據本發明包含有莫能菌素的獸醫學組成物不被意欲用於一針對屬於馬屬的哺乳動物的投藥。
此等組成物可特別地被使用在治療和/或預防冠狀病毒感染，並且相當特別地藉由MERS-CoV冠狀病毒感染。
依據本發明的一特別實施，此等組成物可呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。小蘗鹼和莫能菌素組合
本發明亦有關於一種藥學或獸醫學組成物，其包含有小蘗鹼和莫能菌素的一組合在一適合的藥學載體。
該組成物可被使用在任何種類的治療性或預防性用途，並且將特別地被使用在治療和/或預防病毒感染。
此一包含有小蘗鹼和莫能菌素的一組合的組成物可特別地被使用在治療和/或預防冠狀病毒感染，並且相當特別地藉由MERS-CoV冠狀病毒。
依據本發明的一特別實施，這個組成物可呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。 實施例
在下面說明的實施例證明：上面所提到的化合物意外地在中等細胞毒性條件下在活體外於2種不同的哺乳動物細胞模型上對於MERS-CoV具有一顯著的抗病毒活性。
首先，在藉由MERS-CoV菌株France-UAE/1612/2013 (Genbank登錄編號KF745068)感染VERO-E6細胞的一背景下，該等化合物已在一慣常地被使用於文獻的濃度下於活體外被試驗。
VERO-E6細胞來自猴子腎上皮細胞，並且對於MERS-CoV感染是敏感的。它們構成被廣泛地使用在文獻的研究細胞模型的一者。
為了獲得最佳條件以觀察一可能的抗病毒效用，感染參數已事先被測定。
在該等被試驗的化合物的存在或缺乏下，在37℃、在5% CO2下VERO-E6細胞已在一為0.5的MOI (感染複數(Multiplicity Of Infection))被感染歷時一為24h的持續時間。
在一為24h培育之後，感染滴度(log10 DITC50/mL或DITC50/mL)已在被感染的細胞的培養懸浮液中被測定。
感染滴度呈TCID50/mL (50%組織培養感染劑量)被指示在圖1A (log10 TCID50/mL)和圖1B (TCID50/mL)。它們已藉由極限稀釋感染技術而被獲得並且藉由里得和明奇法計算。
一細胞毒性試驗和一冠狀病毒定量試驗在一為24h培育之後被做出。該等不同化合物的細胞毒性在各個試驗中在一盤未被感染的細胞上藉由一存活試驗(MTS試驗，Promega)而被測定。這個試驗是根據細胞的代謝活性的測量，它轉化一基質(MTS四唑(MTS tetrazolium))成為一可溶解在介質的產物(甲䐶(Formazan))，並且在490nm所測量的吸光度成比例地反應活細胞的數目。在各個井中的吸光度比對照細胞(未藉由該等化合物而被處理)的井的平均吸光度的比率被計算，並且在圖中被指示為一細胞存活指數(相對的細胞存活)。
在活體外病毒生產上的效用藉由測定在VERO-E6細胞上所做出的感染滴度(TCID50/mL)而被測量，滴度依據里得和明奇法被計算。在各個條件下的感染滴度的比率已被表示為在對照條件(沒有處理)下所測量的感染滴度的一函數。
結果在圖1A (呈log10 TCID50/mL被表示的感染滴度)和1B (呈TCID50/mL被表示的滴度)中被說明。
在該等被試驗的化合物的存在下在實驗條件被測量的感染滴度相較於對照條件(細胞被感染但未被處理)被強烈地降低。
確實，莫能菌素(6µM)、小蘗鹼(12.5µM)和芹菜素(15µM)相較於對照分別地容許一為97.8%、78.4%和97.8%的感染滴度的降低(參見圖1)。
從這些結果，在相同實驗條件下在VeroE6細胞上一較廣的濃度範圍已被試驗關於該等3個化合物的各個，為了測定有效濃度範圍，並且因此測定一IC50 (一半的最大抑制濃度)(那就是獲得一為50%病毒生產抑制必須的劑量)(參見圖2)。
測定關於這三個化合物的一IC50值已是可能的： - 1.25µM，用於莫能菌素 - 3.8µM 用於小蘗鹼以及 - 1.7µM 用於芹菜素。
相較於這些化合物在它們不是感染領域的應用已知的慣常濃度，這些IC50值是相對低的。這些值亦離細胞毒性濃度(CC50)非常遠。
相似的效用結果亦已被獲得關於這三個化合物在另一個優質細胞模型(人類呼吸上皮細胞株A549)(圖3)。 參考資料 專利 FR 2 953 410 FR 3 033 701 FR 3 049 861 WO 2016/013793 WO 2013/185126 US 2009/0149545 WO 2015/157223 非-專利 Emmie de Wit, Neeltje van Doremalen, Darryl Falzarano & Vincent J. Munster. SARSand MERS: recent insights into emerging coronaviruses . Nature Reviews Microbiology. 14, 523–534 (2016). R. Dijkman, L. van der Hoek.Human coronaviruses 229E and NL63 :close yet still so far . J Formos Med Assoc 108 (2009), pp. 270–279 Dyall J, Coleman CM, Hart BJ, Venkataraman T, Holbrook MR, Kindrachuk J, Johnson RF, Olinger GG Jr, Jahrling PB, Laidlaw M, Johansen LM, Lear-Rooney CM, Glass PJ, Hensley LE, Frieman MB.Repurposing of clinically developed drugs for treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection . Antimicrob Agents Chemother. 2014 Aug; 58(8): 4885-93. Jaffar A. Al-Tawfiqet al .,Ribavirin and Interferon Therapy in Patients Infected with the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus: An Observational Study . International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases 20 (March 2014): 42–46 Josset L, Menachery VD, Gralinski LE, Agnihothram S, Sova P, Carter VS, Yount BL, Graham RL, Baric RS, Katze MG.Cell host response to infection with novel human coronavirus EMC predicts potential antivirals and important differences with SARS coronavirus . MBio. 2013 Apr 30; 4 Adedeji AO, Sarafianos SG.Antiviral drugs specific for coronaviruses in preclinical development . Curr Opin Virol. 2014 Oct; 8: 45-53. Kilianski A, Baker SC.Cell-based antiviral screening against coronaviruses: developing virus-specific and broad-spectrum inhibitors . Antiviral Res. 2014 Jan; 101: 105-12. Shibata C, Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Goto K, Muroyama R, Kato N, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.The flavonoid apigenin inhibits hepatitis C virus replication by decreasing mature microRNA122 levels . Virology. 2014 Aug; 462-463: 42-8. Lv X, Qiu M, Chen D, Zheng N, Jin Y, Wu Z.Apigenin inhibits enterovirus 71 replication through suppressing viral IRES activity and modulating cellular JNK pathway . Antiviral Res. 2014 Jun 24; 109C: 30-41.) Song S, Qiu M, Chu Y, Chen D, Wang X, Su A, Wu Z.Berberine down-regulates cellular JNK and NF-κB activation and this may result in an inhibition of HSV replication . Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jun 9. Wu Y, Li JQ, Kim YJ, Wu J, Wang Q, Hao Y.In vivo and in vitro antiviral effects of berberine on influenza virus . Chin J Integr Med. 2011 Jun; 17(6): 444-52.
圖1.測量在感染後24小時在被處理的細胞(藉由莫能菌素、小蘗鹼或芹菜素)上的MERS-CoV感染滴度(infectious titres)相對於被感染、未被處理的對照細胞的感染滴度。感染滴度已藉由極限稀釋感染技術而被獲得並且藉由里得和明奇法(Reed and Muench method)計算。 A)結果呈log10 TCID/mL (50%組織培養感染劑量)而被表示 B) 結果呈TCID/mL而被表示。
圖2.測量被試驗的化合物(A-莫能菌素、B-小蘗鹼、C-芹菜素)在由MERS-CoV冠狀病毒所感染的VeroE6細胞上的IC50 (獲得50%的標準化病毒生產必須的濃度)。感染滴度已藉由極限稀釋感染技術而被獲得並且藉由里得和明奇法計算。
圖3.測量被試驗的化合物(A-莫能菌素、B-芹菜素、C-小蘗鹼)在由MERS-CoV冠狀病毒所感染的A549呼吸上皮人類細胞上的抗病毒效用：感染滴度已藉由極限稀釋感染技術而被獲得並且藉由里得和明奇法計算。標準化病毒生產與細胞存活被平行地測量，有如被使用的化合物的濃度的一函數。

Claims (9)

  1. 一種用於預防和/或治療一MERS-CoV(中東呼吸症候群)冠狀病毒感染的藥學或獸醫學組成物，其特徵在於包含有至少一選自於芹菜素(Apigenin)和小蘗鹼(Berberine)的化合物在一適合的藥學載體。
  2. 如請求項1所用之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於包含有下列化合物的至少二者的一組合：芹菜素、小蘗鹼以及莫能菌素(Monensin)。
  3. 如請求項1至2中任一項所用之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於進一步包含有至少另一種抗病毒劑。
  4. 如請求項3所用之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於該其他的抗病毒劑是選自於下列化合物：一蛋白酶抑制劑、一解旋酶抑制劑，以及一MERS-CoV病毒細胞進入抑制劑。
  5. 如請求項3或4所用之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於該其他的抗病毒劑是選自於下列化合物：利巴韋林(ribavirin)、一干擾素，或兩者之組合。
  6. 如請求項1至5中任一項所用之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。
  7. 一種藥學或獸醫學組成物，其包含有小蘗鹼和莫能菌素的一組合在一適合的藥學載體。
  8. 一種藥學或獸醫學組成物，其包含有一干擾素、莫能菌素、芹菜素和小蘗鹼的至少一組合在一適合的藥學載體。
  9. 如請求項7或8之藥學或獸醫學組成物，其特徵在於呈一被意欲用於藉由吸入投藥的劑量形式。
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