JP2020504740A - ホスホジエステラーゼ阻害剤および微生物処置の方法 - Google Patents
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Abstract
インビボでI型IFNの生産を増大および増強する処置のための方法および化合物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに開示されるのは、cGAS−STING反応を活性化および増強する方法、ならびに微生物感染の処置のためのホスホジエステラーゼの阻害剤の使用を含む。【選択図】図1
Description
<相互参照>
この特許出願は、2016年12月22日に出願された米国仮特許出願第62/438,344の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組込まれる。
この特許出願は、2016年12月22日に出願された米国仮特許出願第62/438,344の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組込まれる。
<本開示の背景技術>
疾病を引き起こすことができる微生物は病原体と呼ばれる。病原性微生物は細菌、ウイルス、菌類、原生動物、および蠕虫を含む。いくつかの例では、広域抗菌スペクトル・フルオロキノロンなどの抗菌剤およびオキサゾリジノンは、宿主内での微生物の繁殖を阻害することによって感染と戦う。他の例では、抗菌剤は、病原性感染に対する宿主の免疫反応を増強または強化する。
疾病を引き起こすことができる微生物は病原体と呼ばれる。病原性微生物は細菌、ウイルス、菌類、原生動物、および蠕虫を含む。いくつかの例では、広域抗菌スペクトル・フルオロキノロンなどの抗菌剤およびオキサゾリジノンは、宿主内での微生物の繁殖を阻害することによって感染と戦う。他の例では、抗菌剤は、病原性感染に対する宿主の免疫反応を増強または強化する。
ある実施形態では、インビボでのI型IFNの産生を増大および/または増強する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド(例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤)の阻害剤の投与によって、病原性感染を処置する方法を含む。他の実施形態では、STING活性化基質の分解を防ぐための選択的阻害剤および該選択的阻害剤を含む医薬組成物の設計および生成が本明細書にさらに記載される。
ある実施形態では、必要とする被験体を処置する方法が開示され、該方法は:2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、阻害剤が2’3’−cGAMPの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する。いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート(boranopolyphosphonate)、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はDNAウイルスによる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルスによる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による。いくつかの実施形態では、感染は細菌感染である。いくつかの実施形態では、細菌感染はグラム陰性菌による。いくつかの実施形態では、細菌感染はグラム陽性菌による。いくつかの実施形態では、細菌感染は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌による。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、予め決められた時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、1用量、2用量、3用量、4用量、5用量、6用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の阻害剤は、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドのATP加水分解の減少した阻害機能を有する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、阻害剤の不在下での2’3’−cGAMP分解ポリペプチドのATP加水分解に対して、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドのATP加水分解を50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、または1%未満だけ減少させる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド中のATP加水分解を阻害しない。幾つかの実施形態では、該方法は、追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗菌剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
ある実施形態では、病原体に感染した細胞における2’3’−cGAMPの枯渇を阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は:病原体に感染し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドを発現する細胞を、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド阻害剤付加物を生成するための阻害剤と接触させる工程であって、それによって、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが2’3’−cGAMPを分解することを阻害して、細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を防ぐ、工程を含む。いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはDNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞質DNAの増加した集団によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
ある実施形態では、病原体により感染した被験体においてI型インターフェロン(IFN)産生を増強する方法が本明細書に開示され、該方法は:(i)2’3’−cGAMPの加水分解を遮断するための、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤と;(ii)薬学的に許容可能な賦形剤と;を含む医薬組成物を病原体により感染した被験体に投与する工程を含み、ここで、2’3’−cGAMPの存在はSTING経路を活性化し、それによって、I型インターフェロンの産生を増強する。いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはDNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、予め決められた時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、1用量、2用量、3用量、4用量、5用量、6用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の阻害剤は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドのATP加水分解ではなく、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害する。いくつか実施形態では、方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗菌剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
ある実施形態では、病原体に感染した細胞中のインターフェロン遺伝子(STING)タンパク質二量体の刺激因子を安定させる方法が本明細書に開示され、該方法は:(a)2’3’−cGAMPの加水分解を阻害するために、病原体に感染し、細胞質DNAの増加した集団によって特徴付けられる細胞を、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤に接触させる工程と;(b)2’3’−cGAMP−STING複合体を生成するために、2’3’−cGAMPをSTINGタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、STINGタンパク質二量体を安定化させる工程とを含む。いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはDNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、PDE阻害剤に接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤は、PDEのATP加水分解の減少した機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される、工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される、工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞質DNAはウイルスDNAである。いくつかの実施形態では、細胞質DNAの増加した集団は、細胞へのウイルスの感染によるものである。いくつかの実施形態では、細胞質DNAの増加した集団は、ウイルス様粒子(VLP)を介するウイルスDNAの伝達によるものである。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤の不在下で、ATP加水分解の減少した阻害機能は、PDEのATP加水分解に関連する。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDE中のATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満だけ、または1%未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、PDEのATP加水分解を阻害しない。いくつかの実施形態では、ウイルスはDNAウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)である。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をPDE阻害剤に接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤は減少したPDEのATP加水分解の阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法が本明細書にさらに開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を触媒ドメイン特異的PDE阻害剤に接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤は減少したPDEのATP加水分解の阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は:2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をヌクレアーゼ様ドメイン特異的PDE阻害剤に接触させる工程であって、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、組換えDNAワクチンは、ウイルス抗原をコード化するDNAベクターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原はDNAウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原はレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に由来する。いくつかの実施形態では、組換えDNAワクチンは、細菌抗原をコード化するDNAベクターを含む。いくつかの実施形態では、細菌抗原はグラム陰性菌に由来する。いくつかの実施形態では、細菌抗原はグラム陽性菌に由来する。いくつかの実施形態では、細菌抗原は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌に由来する。いくつかの実施形態では、該方法は、細胞を組換えDNAワクチンと接触させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はPDE阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤の不在下で、ATP加水分解の減少した阻害機能は、PDEのATP加水分解に関連する。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDE中のATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満だけ、または1%未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、PDEのATP加水分解を阻害しない。
本開示の様々な態様は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる:
cGAS−STING経路のイラスト表現を例証する。
PDE阻害剤の化合物1(図2A)、化合物2(図2B)、および化合物3(図2C)の存在下における、cGAMP媒介IFNβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
PDE阻害剤の化合物1(図2A)、化合物2(図2B)、および化合物3(図2C)の存在下における、cGAMP媒介IFNβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
PDE阻害剤の化合物1(図2A)、化合物2(図2B)、および化合物3(図2C)の存在下における、cGAMP媒介IFNβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
自然免疫系は、微生物感染に対する最初の防衛線である。宿主自然免疫は、病原体関連分子パターン(PAMP)および宿主の損傷関連分子パターン(DAMP)と呼ばれる保存された微生物の特性の認識によって活性化される。微生物のPAMPおよびDAMPを感知すると、シグナルカスケードが活性化されて、I型インターフェロンおよび/または複数のサイトカインならびにケモカインを生成し、結果的に抗ウイルスタンパク質を合成する。その後、抗ウイルスタンパク質およびサイトカイン(例えば、インターフェロンまたはケモカイン)の存在は、アポトーシスを促進し、細胞タンパク質翻訳を阻害し、および感染部位に免疫細胞を補充して、適応免疫応答をさらに開始する。
パターン認識受容体(PRR)は、PAMPおよびDAMPを認識し、急速かつ効率的な自然免疫反応を容易にする、生殖系列コード化受容体である。細胞質DNAセンサは、病原体DNAの細胞内存在を検出するPRRの一種である。IFN制御因子(DAI)のDNA依存性活性化因子、細胞質DNAセンサ)は、I型インターフェロンの産生のためのcGAS−STING経路を利用する。
ミトコンドリアは、例えば、免疫細胞活性化および抗菌防御を高めることによって宿主免疫反応としての役割を果たす。ミトコンドリアDNA(mtDNA)は、細胞性ストレス、感染、または損傷中に曝される時、自然免疫反応を引き起こす。細胞質および細胞外のmtDNAの両方はPRRによって認識され、I型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を引き起こす。いくつかの例では、細胞質のmtDNAはPRRによって認識され、I型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を引き起こす。いくつかの例では、mtDNAは、BCL−2のようなタンパク質4(BAX)およびBCL−2相同アンタゴニスト/キラー(BAK)によって媒介されるアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、mtDNAは、cGAS−STING−IRF3シグナリングおよびI型IFN反応およびISGの発現に関与するアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、ミトコンドリアストレスは、cGAS−STING経路を介してI型IFNを引き起こす細胞質のmtDNAを解放する。いくつかの場合では、ストレスは病原体媒介性である。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体による感染は、ミトコンドリアDNA(mtDNA)の放出を誘導する。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体によるmtDNAの放出は、cGAS誘導性の抗ウイルス応答を誘導する。いくつかの場合では、ウイルス病原体は1本鎖RNAウイルスである。いくつかの場合では、ウイルス病原体はデングウイルスである。いくつかの例では、細胞外のmtDNAはPRRによって認識され、I型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を引き起こす。好中球細胞外トラップ(NET)形成−除菌性および無菌性炎症性疾患に関与するプロセス−は、細胞死、ならびに好中球DNAおよび/またはタンパク質複合体の細胞外空間への放出を結果としてもたらす。いくつかの例では、活性化した好中球から遊離されたmtDNAなどの細胞外のmtDNAは、I型IFN反応を引き起こすためにcGAS−STING経路に関与する。
いくつかの例では、リガンドのための細胞質DNAセンサは核DNAである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質DNAセンサはミトコンドリアDNAである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質DNAセンサは、細胞質ミトコンドリアDNAである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質DNAセンサは細胞外のミトコンドリアDNAである。
ある実施形態では、cGAS−STING経路を利用することによって、インビボでのI型IFN産生を増強および/または増大する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、本明細書に記載されるのは、cGAS−STING反応を活性化および増強する方法をさらに含む。場合によっては、該方法は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を投与する工程を含む。さらなる場合では、該方法は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤およびGMP分解ポリペプチドの酵素活性を評価するためのアッセイを設計する工程を含む。
<cGAS−STING経路およびI型IFNの産生>
細胞質DNAは、細胞内または周辺細胞に感染が存在するというシグナルを送ることができる。これらの細胞質DNA(例えば、二本鎖DNA)は、RNAポリメラーゼIII、DAI、IFI16、DDX41、LSm14A、サイクリックGMP−AMPシンターゼ、LRRFIP1、Sox2、DHX9/36、Ku70、およびAIM2などのDNAセンサよって調べられる。サイクリックGMP−AMPシンターゼ(cGASまたはcGAMPシンターゼ)は、細胞質DNAセンサのヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属する522アミノ酸タンパク質である。細胞質DNA刺激に際して、cGASはcGAMPを合成し、それは、GMPの2’−OHとAMPの5’−リン酸塩との間の第1の結合、ならびにAMPの3’−OHとGMPの5’−リン酸塩との間の第2の結合を含む。cGAMP(サイクリックGMP−AMP、2’3’−cGAMP、cGAMP(2’−5’)またはサイクリックGp(2’−5)Ap(3’−5)としても知られる)は、STINGに対するリガンドとして機能し、それによって、STING媒介IFN(例えば、IFNβ)産生を活性化する(図1)。
細胞質DNAは、細胞内または周辺細胞に感染が存在するというシグナルを送ることができる。これらの細胞質DNA(例えば、二本鎖DNA)は、RNAポリメラーゼIII、DAI、IFI16、DDX41、LSm14A、サイクリックGMP−AMPシンターゼ、LRRFIP1、Sox2、DHX9/36、Ku70、およびAIM2などのDNAセンサよって調べられる。サイクリックGMP−AMPシンターゼ(cGASまたはcGAMPシンターゼ)は、細胞質DNAセンサのヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属する522アミノ酸タンパク質である。細胞質DNA刺激に際して、cGASはcGAMPを合成し、それは、GMPの2’−OHとAMPの5’−リン酸塩との間の第1の結合、ならびにAMPの3’−OHとGMPの5’−リン酸塩との間の第2の結合を含む。cGAMP(サイクリックGMP−AMP、2’3’−cGAMP、cGAMP(2’−5’)またはサイクリックGp(2’−5)Ap(3’−5)としても知られる)は、STINGに対するリガンドとして機能し、それによって、STING媒介IFN(例えば、IFNβ)産生を活性化する(図1)。
STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子、TMEM173、MITA、ERIS、またはMPYSとしても知られる)は、4つのトランス膜ドメインを含むN末端領域、および二量化ドメインを含むC末端領域を含む、378アミノ酸タンパク質である。2’3’−cGAMPに結合すると、STINGは、2’3’−cGAMP分子を囲む立体構造的再配列(conformational rearrangement)を受ける。
2’3’−cGAMPの結合は事象のカスケードを活性化し、それによって、STINGはIκBキナーゼ(IKK)およびTANK結合キナーゼ(TBK1)を補充して活性化し、それらは、リン酸化に続いて、核転写因子κB(NF−κB)およびインターフェロン制御因子3(IRF3)をそれぞれ活性化させる。いくつかの例では、活性化されたタンパク質は核に移動し、細胞間の宿主免疫防御を促進するためにI型IFNおよびサイトカインをコード化する遺伝子の転写を誘導する。
いくつかの例では、STINGは、c[di−GMP]などのバクテリアサイクリックジヌクレオチド(CDN)を直接感知することができる。場合によっては、2’3’−cGAMPは、細胞質DNAに暴露された細胞に応答して、STINGと結合するセカンドメッセンジャーとして作用する。
<病原体>
上記のように、病原体からの細胞内核酸の存在はcGASを活性化し、2’3’−cGAMPの産生、および続くSTING経路の活性化に結びつく。いくつかの場合では、病原体はウイルス(例えば、DNAウイルス、RNAウイルス)である。ある場合には、病原体はレトロウイルスである。続くSTINGを活性化することができる例示的なウイルスとしては、限定されないが、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)68、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)が挙げられる。他の場合では、病原体は細菌である。例示的な細菌としては、限定されないが、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌が挙げられる。
上記のように、病原体からの細胞内核酸の存在はcGASを活性化し、2’3’−cGAMPの産生、および続くSTING経路の活性化に結びつく。いくつかの場合では、病原体はウイルス(例えば、DNAウイルス、RNAウイルス)である。ある場合には、病原体はレトロウイルスである。続くSTINGを活性化することができる例示的なウイルスとしては、限定されないが、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)68、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)が挙げられる。他の場合では、病原体は細菌である。例示的な細菌としては、限定されないが、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌が挙げられる。
<ウイルス>
いくつかの実施形態では、病原体はDNAウイルスである。いくつかの場合では、DNAウイルスは一本鎖DNAウイルスである。他の場合では、DNAウイルスは二本鎖DNAウイルスである。ある場合には、ウイルスは、複製のためにDNA依存性DNAポリメラーゼを利用する。
いくつかの実施形態では、病原体はDNAウイルスである。いくつかの場合では、DNAウイルスは一本鎖DNAウイルスである。他の場合では、DNAウイルスは二本鎖DNAウイルスである。ある場合には、ウイルスは、複製のためにDNA依存性DNAポリメラーゼを利用する。
いくつかの実施形態では、病原体はRNAウイルスである。いくつかの例では、RNAウイルスは、一本鎖RNAウイルス(例えば、一本鎖プラスRNAウイルスまたは一本鎖マイナスRNAウイルス)である。他の場合では、RNAウイルスは二本鎖RNAウイルスである。例示的なRNAウイルスとしては、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、センダイウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスまたはジカウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、RNAウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスである。
いくつかの実施形態では、ウイルス病原体による感染は、ミトコンドリアDNA(mtDNA)の放出を誘導する。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体によるmtDNAの放出は、cGAS誘導性の抗ウイルス応答を誘導する。いくつかの場合では、ウイルス病原体は1本鎖RNAウイルスである。いくつかの場合では、ウイルス病原体はデングウイルスである。
いくつかの実施形態では、病原体はレトロウイルスである。レトロウイルスはDNA中間体を有する一本鎖RNAウイルスである。ほとんどのウイルスでは、DNAはRNAへと転写され、その後、RNAはタンパク質へと翻訳される。しかしながら、レトロウイルスは、それらのRNAがDNAへと逆転写されるため、違うように機能する。レトロウイルスによって細胞が感染すると、レトロウイルスRNAゲノム、ウイルスゲノムによってコード化される逆転写酵素によって、その対応する二本鎖DNAへと転写され、それは、通常パターンの逆、したがって、レトロ(逆)である。このDNAは、その後、核へと進入し、ウイルスゲノムによってコード化されるインテグラーゼ酵素を使用して宿主DNAに組み込む。組み込まれたウイルスDNA(「プロウイルスの」DNA)は、宿主ゲノムの構成要素となり、それと共に複製され、ウイルスの新しいコピーを構築するのに必要なタンパク質を生成する。それが宿主に感染するまで、ウイルスを検出するのは難しい。したがって、レトロウイルス遺伝子に含まれる情報は、配列によって対応するタンパク質を生成するために使用される:RNA→DNA→RNA→ポリペプチド。
レトロウイルスのゲノム(RNAまたはDNAの形態のいずれか)は、概念的に2つに分割される。第1の「トランス作用性」カテゴリーは、ウイルスタンパク質をコード化する領域からなる。これらは、コアコートタンパク質の合成のための群特異抗原(「gag」)遺伝子、様々な酵素(逆転写酵素など)の合成のための「pol」遺伝子、およびエンベロープ糖タンパク質の合成のためのエンベロープ(「env」)遺伝子を含む。全長RNA転写物は、ウイルスタンパク質によってウイルス粒子へと包装され、その後、これは、env由来のペプチドが埋め込まれる細胞膜の一部で成長する。この細胞膜でコーティングされたウイルス粒子は、十分に能力のあるウイルス粒子であり、他の細胞を感染させ続ける。
一般的に、レトロウイルスゲノムの第2の部分は、「シス作用性」部分と呼ばれ、包装および複製を可能にするためにゲノム上になければならない領域からなる。これは、キャプシド形成されるものとしてウイルスタンパク質に対してそのRNA分子を識別する、ウイルスRNAなどのRNA分子上のパッケージングシグナル、レトロウイルス(「LTR」)を用いるプロモーターおよびポリアデニル化部位、またDNA複写の2つの開始部位を含む。プロモーター、エンハンサー、およびLTRの他の領域は、ウイルスが、たとえ他のものに感染するとしても、特定の細胞型において「発現する」(つまり、転写および翻訳される)しかしないような組織特異性を与えることができる。
例示的なウイルス
<単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)>
HSV−1は非常に感染力の高い感染であり、世界中で一般かつ風土病である。ほとんどのHSV−1感染は小児期に獲得される。HSV−1感染の大部分は、口腔ヘルペス(時々、口唇ヘルペス、口唇のヘルペス、または口腔顔面ヘルペスと呼ばれる、口内または口の周辺での感染)であるが、HSV−1感染の一部は性器ヘルペス(生殖器または肛門部での感染)である。HSV−1は、主に口から口の接触によって伝染し、傷、唾液、および口内または口の周辺の表面でのHSV−1ウイルスとの接触を介して、口腔ヘルペス感染を引き起こす。しかし、HSV−1はまた、口と生殖器の接触を介して生殖器部に伝染して、性器ヘルペスを引き起こす。
<単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)>
HSV−1は非常に感染力の高い感染であり、世界中で一般かつ風土病である。ほとんどのHSV−1感染は小児期に獲得される。HSV−1感染の大部分は、口腔ヘルペス(時々、口唇ヘルペス、口唇のヘルペス、または口腔顔面ヘルペスと呼ばれる、口内または口の周辺での感染)であるが、HSV−1感染の一部は性器ヘルペス(生殖器または肛門部での感染)である。HSV−1は、主に口から口の接触によって伝染し、傷、唾液、および口内または口の周辺の表面でのHSV−1ウイルスとの接触を介して、口腔ヘルペス感染を引き起こす。しかし、HSV−1はまた、口と生殖器の接触を介して生殖器部に伝染して、性器ヘルペスを引き起こす。
<マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)>
MHV−68は、げっ歯類病原体およびガンマヘルペスウイルスサブファミリーのメンバーである。MHV−68は、リンパ球内に潜伏感染を確立し、かつ細胞腫瘍と緊密に関連する能力を有する。宿主免疫系が損なわれない限り、MHV−68は潜伏を確立し、この潜伏は、潜伏の維持または溶菌サイクルの活性化を促進する遺伝子産物を結果としてもたらすウイルス特異的読み取り枠などの複数の細胞制御によって調整される。マウスのMHV−68の主な結果のうちの1つは、伝染性単核症である。MHV−68感染部位は、主に、肺上皮細胞、副腎、および心臓組織からなり、潜伏感染はBリンパ球に存在する。
MHV−68は、げっ歯類病原体およびガンマヘルペスウイルスサブファミリーのメンバーである。MHV−68は、リンパ球内に潜伏感染を確立し、かつ細胞腫瘍と緊密に関連する能力を有する。宿主免疫系が損なわれない限り、MHV−68は潜伏を確立し、この潜伏は、潜伏の維持または溶菌サイクルの活性化を促進する遺伝子産物を結果としてもたらすウイルス特異的読み取り枠などの複数の細胞制御によって調整される。マウスのMHV−68の主な結果のうちの1つは、伝染性単核症である。MHV−68感染部位は、主に、肺上皮細胞、副腎、および心臓組織からなり、潜伏感染はBリンパ球に存在する。
<カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)>
KSHVまたはヒトヘルペスウイルス8(HHV8)は、ヘルペスウイルスのファミリーに属するヒトラジノウイルス(γ−2ヘルペスウイルス)である。KSHVは、カプシドと呼ばれるその核酸を包装するタンパク質被覆を有する大きな二本鎖DNAウイルスであり、外皮と呼ばれる無定形のタンパク質層によって囲まれ、最後的に、細胞膜から部分的に由来する脂質エンベロープに囲い込まれる。このウイルスは、性的に、および体液(例えば、唾液および血液など)の両方によって伝染する。KSHVは、カポジ肉腫(KS)と呼ばれる血管癌体腔ベースのリンパ腫と呼ばれるリンパ腫(リンパ球の癌)、およびカストルマン病と呼ばれる何らかの形態の重度のリンパ節腫脹を引き起こす。
KSHVまたはヒトヘルペスウイルス8(HHV8)は、ヘルペスウイルスのファミリーに属するヒトラジノウイルス(γ−2ヘルペスウイルス)である。KSHVは、カプシドと呼ばれるその核酸を包装するタンパク質被覆を有する大きな二本鎖DNAウイルスであり、外皮と呼ばれる無定形のタンパク質層によって囲まれ、最後的に、細胞膜から部分的に由来する脂質エンベロープに囲い込まれる。このウイルスは、性的に、および体液(例えば、唾液および血液など)の両方によって伝染する。KSHVは、カポジ肉腫(KS)と呼ばれる血管癌体腔ベースのリンパ腫と呼ばれるリンパ腫(リンパ球の癌)、およびカストルマン病と呼ばれる何らかの形態の重度のリンパ節腫脹を引き起こす。
<ワクシニアウイルス(VACV)>
ワクシニアウイルス(VACVまたはVV)は、ポックスウイルスファミリーに属する大きく、複雑なエンベロープウイルスである。ポックスウイルスは最大の既知のDNAウイルスであり、感染細胞の細胞質内で完全に複製する能力により他のウイルスと区別される。ポックスウイルスは複製のために核因子を必要とせず、したがって、ほとんど障害なく除核細胞を複製する。VACVは、長さおよそ190kbの直鎖二本鎖DNAゲノムを有し、それは、約250の遺伝子をコード化する。ゲノムはリポタンパク質のコア膜に囲まれる。ワクシニアウイルスは、天然痘疾病を根絶したワクチンとしての役割でよく知られている。ワクシニアウイルスの自然宿主は不明であるが、雌牛およびヒトにおいて複製する。その複製サイクル中に、ワクシニアウイルスは、それらの外膜において異なる4つの感染形態を生成する:細胞内成熟ビリオン(IMV)、細胞内エンベロープビリオン(IEV)、細胞関連のエンベロープビリオン(CEV)、および細胞外エンベロープビリオン(EEV)。
ワクシニアウイルス(VACVまたはVV)は、ポックスウイルスファミリーに属する大きく、複雑なエンベロープウイルスである。ポックスウイルスは最大の既知のDNAウイルスであり、感染細胞の細胞質内で完全に複製する能力により他のウイルスと区別される。ポックスウイルスは複製のために核因子を必要とせず、したがって、ほとんど障害なく除核細胞を複製する。VACVは、長さおよそ190kbの直鎖二本鎖DNAゲノムを有し、それは、約250の遺伝子をコード化する。ゲノムはリポタンパク質のコア膜に囲まれる。ワクシニアウイルスは、天然痘疾病を根絶したワクチンとしての役割でよく知られている。ワクシニアウイルスの自然宿主は不明であるが、雌牛およびヒトにおいて複製する。その複製サイクル中に、ワクシニアウイルスは、それらの外膜において異なる4つの感染形態を生成する:細胞内成熟ビリオン(IMV)、細胞内エンベロープビリオン(IEV)、細胞関連のエンベロープビリオン(CEV)、および細胞外エンベロープビリオン(EEV)。
<アデノウイルス>
アデノウイルスは二本鎖DNAウイルスであり、現在、無症候性気道感染症の一般的な原因であることが知られている。非常に丈夫なウイルスであるアデノウイルスは、ヒトおよび動物の集団に遍在し、宿主の外で長期間生存し、かつ年間を通じた風土病である。アデノウイルスは、52の血清型を所有しており、様々な異なる症候群の病原体として認識される。それは、結膜への直接接種、糞口経路、アエロゾル化した飛沫、または感染した組織または血液への曝露を介して伝染する。ウイルスは複数の臓器系に感染することができる;しかし、ほとんどの感染は無症候性である。
アデノウイルスは二本鎖DNAウイルスであり、現在、無症候性気道感染症の一般的な原因であることが知られている。非常に丈夫なウイルスであるアデノウイルスは、ヒトおよび動物の集団に遍在し、宿主の外で長期間生存し、かつ年間を通じた風土病である。アデノウイルスは、52の血清型を所有しており、様々な異なる症候群の病原体として認識される。それは、結膜への直接接種、糞口経路、アエロゾル化した飛沫、または感染した組織または血液への曝露を介して伝染する。ウイルスは複数の臓器系に感染することができる;しかし、ほとんどの感染は無症候性である。
<ヒトパピローマウイルス(HPV)>
ヒトパピローマウイルス(HPV)(パピロマウイルスファミリーからのDNAウイルス)は、いぼを引き起こす一般的なウイルスである。100より多くのHPVの種類がある。大部分は無害であるが、約30種類が癌のリスクを有する。これらの種類は生殖器に影響を与え、感染したパートナーとの性的接触によって感染する。それらは低リスクまたは高リスクである。低リスクのHPVは性器疣贅を引き起こす。高リスクのHPVは、女性においては子宮頚部、外陰部、膣、および肛門の癌、ならびに男性においては肛門および陰茎の癌へとつながる。
ヒトパピローマウイルス(HPV)(パピロマウイルスファミリーからのDNAウイルス)は、いぼを引き起こす一般的なウイルスである。100より多くのHPVの種類がある。大部分は無害であるが、約30種類が癌のリスクを有する。これらの種類は生殖器に影響を与え、感染したパートナーとの性的接触によって感染する。それらは低リスクまたは高リスクである。低リスクのHPVは性器疣贅を引き起こす。高リスクのHPVは、女性においては子宮頚部、外陰部、膣、および肛門の癌、ならびに男性においては肛門および陰茎の癌へとつながる。
<B型肝炎ウイルス(HBV)>
ヘパドナウイルス科ファミリーのメンバーであるHBVは、レトロウイルスと類似する異常な特徴を有する小さなDNAウイルスである。HBVは、RNA中間体を介して複製し、宿主ゲノムに組み込まれる。B型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する、数少ない既知の非レトロウイルスの1つである。HBV複製サイクルの特徴は、ウイルスが感染細胞内で存続するための特徴的な能力を与える。HBV感染は、急性肝炎(劇症肝炎を含む)から慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌にわたる、広範囲の肝疾患につながる。急性HBV感染は、無症候性の急性肝炎であるか、症候性の急性肝炎を呈するかのいずれかである。感染した集団の約5%−10%はウイルスを排除することができず、慢性的に感染するようになる。慢性的に感染した多くの人が軽度の肝疾患を有する。慢性のHBV感染を患う他の個体は、肝硬変および肝臓癌へと進行する活動性疾患を発症する。
ヘパドナウイルス科ファミリーのメンバーであるHBVは、レトロウイルスと類似する異常な特徴を有する小さなDNAウイルスである。HBVは、RNA中間体を介して複製し、宿主ゲノムに組み込まれる。B型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する、数少ない既知の非レトロウイルスの1つである。HBV複製サイクルの特徴は、ウイルスが感染細胞内で存続するための特徴的な能力を与える。HBV感染は、急性肝炎(劇症肝炎を含む)から慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌にわたる、広範囲の肝疾患につながる。急性HBV感染は、無症候性の急性肝炎であるか、症候性の急性肝炎を呈するかのいずれかである。感染した集団の約5%−10%はウイルスを排除することができず、慢性的に感染するようになる。慢性的に感染した多くの人が軽度の肝疾患を有する。慢性のHBV感染を患う他の個体は、肝硬変および肝臓癌へと進行する活動性疾患を発症する。
<D型肝炎ウイルス(HDV)>
D型肝炎ウイルス(HDV)は、小さな球状のエンベロープビロイドである。HDVは、B型肝炎ウイルス(HBV)の存在下でのみ増殖することができるため、サブウイルスサテライトであると考えられる。HDVとの伝染は、HBVの同時の感染(共感染)によって起こるかまたは慢性B型肝炎またはB型肝炎保菌状態に重なって(重感染)起こるかのいずれかであり得る。HDVとの重感染および共感染の両方は、HBVだけとの感染と比較して、より重度の合併症を結果としてもたらす。これらの合併症は、急性感染症においては肝不全を経験し、および肝硬変へと急速に進行し、慢性感染症においては肝臓癌発症するリスクが高まる可能性が高くなる。B型肝炎ウイルスとの組み合わせで、D型肝炎は、すべての肝炎感染の中で最も高い致死率(20%)を有する。
D型肝炎ウイルス(HDV)は、小さな球状のエンベロープビロイドである。HDVは、B型肝炎ウイルス(HBV)の存在下でのみ増殖することができるため、サブウイルスサテライトであると考えられる。HDVとの伝染は、HBVの同時の感染(共感染)によって起こるかまたは慢性B型肝炎またはB型肝炎保菌状態に重なって(重感染)起こるかのいずれかであり得る。HDVとの重感染および共感染の両方は、HBVだけとの感染と比較して、より重度の合併症を結果としてもたらす。これらの合併症は、急性感染症においては肝不全を経験し、および肝硬変へと急速に進行し、慢性感染症においては肝臓癌発症するリスクが高まる可能性が高くなる。B型肝炎ウイルスとの組み合わせで、D型肝炎は、すべての肝炎感染の中で最も高い致死率(20%)を有する。
<ヒト免疫不全ウイルス(HIV)>
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、HIV感染症および経時的な後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすレンチウイルス(レトロウイルスのサブグループ)である。AIDSは、免疫系の進行性破壊によって生命を脅かす日和見感染および癌の繁殖が可能となる、ヒトの疾病である。HIVへの感染は、血液、精液、膣液、尿道球腺液、または母乳の移動によって起こる。これらの体液内で、HIVは、遊離性ウイルス粒子および感染した免疫細胞内のウイルスの両方として存在する。HIVは、ヘルパーT細胞(特に、CD4+T細胞)、マクロファージ、および樹状細胞などのヒト免疫系における重要な細胞に感染する。HIV感染症は、多くのメカニズムを介する低レベルのCD4+T細胞へとつながり、それは、限定されないが、不稔感染したT細胞のピロトーシス、感染していないバイスタンダー細胞のアポトーシス、感染細胞の直接的なウイルス死滅、感染細胞を認識するCD8細胞障害性リンパ球による感染したCD4+T細胞の死滅を含む。CD4+T細胞の数が臨界値より下にまで減少する場合、細胞媒介性免疫は失われ、身体は次第に日和見感染により感染しやすくなる。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、HIV感染症および経時的な後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすレンチウイルス(レトロウイルスのサブグループ)である。AIDSは、免疫系の進行性破壊によって生命を脅かす日和見感染および癌の繁殖が可能となる、ヒトの疾病である。HIVへの感染は、血液、精液、膣液、尿道球腺液、または母乳の移動によって起こる。これらの体液内で、HIVは、遊離性ウイルス粒子および感染した免疫細胞内のウイルスの両方として存在する。HIVは、ヘルパーT細胞(特に、CD4+T細胞)、マクロファージ、および樹状細胞などのヒト免疫系における重要な細胞に感染する。HIV感染症は、多くのメカニズムを介する低レベルのCD4+T細胞へとつながり、それは、限定されないが、不稔感染したT細胞のピロトーシス、感染していないバイスタンダー細胞のアポトーシス、感染細胞の直接的なウイルス死滅、感染細胞を認識するCD8細胞障害性リンパ球による感染したCD4+T細胞の死滅を含む。CD4+T細胞の数が臨界値より下にまで減少する場合、細胞媒介性免疫は失われ、身体は次第に日和見感染により感染しやすくなる。
<ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)>
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、ヒトにおいて生涯にわたる感染を引き起こすベータヘルペスウイルスである。HCMVは、ヒト個体群内での55−100%有病率を有する。原発性HCMV感染は、健康的な宿主においては一般に無症候性であるが、免疫無防備状態の個体、臓器移植レシピエント、ならびに新生児においては重度の疾患、および時々、致死的疾患を引き起こす。HCMVは、西洋世界における先天性異常の主要な感染原因であり、全ての出生の1−2.5%に影響を与える。感染後、HCMVは、生涯にわたって体内に潜伏したままであり、いつでも再活性化される。最終的に、HCMVは、粘表皮癌および前立腺癌などの他の悪性腫瘍を引き起こす。HCMV感染は体中にわたって見られるが、しばしば唾液腺と関連する。人から人へのHCMV伝染の形態は完全には不明であるが、体液によって生じると推定される。感染は、唾液、尿、または他の体液中にウイルスを分泌する人との接近し密接した接触を必要とする。HCMVは、性的に、および母乳を介して伝染し、移植器官または輸血を受けることでも伝染する。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、ヒトにおいて生涯にわたる感染を引き起こすベータヘルペスウイルスである。HCMVは、ヒト個体群内での55−100%有病率を有する。原発性HCMV感染は、健康的な宿主においては一般に無症候性であるが、免疫無防備状態の個体、臓器移植レシピエント、ならびに新生児においては重度の疾患、および時々、致死的疾患を引き起こす。HCMVは、西洋世界における先天性異常の主要な感染原因であり、全ての出生の1−2.5%に影響を与える。感染後、HCMVは、生涯にわたって体内に潜伏したままであり、いつでも再活性化される。最終的に、HCMVは、粘表皮癌および前立腺癌などの他の悪性腫瘍を引き起こす。HCMV感染は体中にわたって見られるが、しばしば唾液腺と関連する。人から人へのHCMV伝染の形態は完全には不明であるが、体液によって生じると推定される。感染は、唾液、尿、または他の体液中にウイルスを分泌する人との接近し密接した接触を必要とする。HCMVは、性的に、および母乳を介して伝染し、移植器官または輸血を受けることでも伝染する。
<デング熱ウイルス>
デング熱ウイルス(DENV)は、フラビウイルス科ファミリーのRNAウイルスである;フラビウイルス属。それは節足動物(蚊またはダニ)によって伝染し、したがって、アルボウイルス(節足動物媒介ウイルス)とも呼ばれる。デングウイルスは、主に、ヤブカ属の蚊(特に、ネッタイシマカ(A.aegypti))によって伝染する。疾患を伝染させる他のヤブカ属種は、ヒトスジシマカ(A.albopictus)、ポリネシアヤブカ(A.polynesiensis)およびA.scutellarisを含む。ヒトはデングウイルスの主要な宿主であるが、ヒト以外の霊長類でも感染する。発熱期間の最初の2−10日間中、デング熱に感染した人から血粉を摂取する雌の蚊は、腸の内側の細胞で該ウイルスに感染した。約8−10日後に、ウイルスは蚊の唾液腺を含む他の組織に広がり、続いてその唾液中に放出される。該ウイルスは、蚊に対して有害な効果を有しないように思われ、生涯にわたって感染したままである。
デング熱ウイルス(DENV)は、フラビウイルス科ファミリーのRNAウイルスである;フラビウイルス属。それは節足動物(蚊またはダニ)によって伝染し、したがって、アルボウイルス(節足動物媒介ウイルス)とも呼ばれる。デングウイルスは、主に、ヤブカ属の蚊(特に、ネッタイシマカ(A.aegypti))によって伝染する。疾患を伝染させる他のヤブカ属種は、ヒトスジシマカ(A.albopictus)、ポリネシアヤブカ(A.polynesiensis)およびA.scutellarisを含む。ヒトはデングウイルスの主要な宿主であるが、ヒト以外の霊長類でも感染する。発熱期間の最初の2−10日間中、デング熱に感染した人から血粉を摂取する雌の蚊は、腸の内側の細胞で該ウイルスに感染した。約8−10日後に、ウイルスは蚊の唾液腺を含む他の組織に広がり、続いてその唾液中に放出される。該ウイルスは、蚊に対して有害な効果を有しないように思われ、生涯にわたって感染したままである。
<黄熱ウイルス>
黄熱ウイルスはフラビウイルス属に属するRNAウイルスである。それは、西ナイル、セントルイス型脳炎、および日本脳炎ウイルスと関連する。黄熱ウイルスは、主に、感染したヤブカ属またはHaemagogus属の蚊に刺されることによって人々に伝染する。蚊は、感染した霊長類(ヒト、または非ヒト)を餌にすることによってウイルスを獲得し、次に、他の霊長類(ヒト、または非ヒト)にそのウイルスを伝染することができる。黄熱ウイルスに感染した人々は、発熱の直前または発熱の最大5日後まで蚊(「ウイルス血症」と呼ばれる)に感染する。
黄熱ウイルスはフラビウイルス属に属するRNAウイルスである。それは、西ナイル、セントルイス型脳炎、および日本脳炎ウイルスと関連する。黄熱ウイルスは、主に、感染したヤブカ属またはHaemagogus属の蚊に刺されることによって人々に伝染する。蚊は、感染した霊長類(ヒト、または非ヒト)を餌にすることによってウイルスを獲得し、次に、他の霊長類(ヒト、または非ヒト)にそのウイルスを伝染することができる。黄熱ウイルスに感染した人々は、発熱の直前または発熱の最大5日後まで蚊(「ウイルス血症」と呼ばれる)に感染する。
<エボラウイルス>
エボラウイルス(EBOV)は、エボラウイルス属内の5つの既知のウイルス1つである。EBOVを含む5つの既知のエボラウイルス属のうちの4つは、ヒトおよび他の哺乳動物において、エボラウイルス疾病(EVD)として知られている重度でしばしば致命的な出血熱を引き起こす。EBOVゲノムは一本鎖RNAであり、およそ19,000のヌクレオチド長である。それは7つの構造タンパク質をコード化する:核タンパク質(NP)、ポリメラーゼ補助因子(VP35)(VP40)、GP、転写活性化因子(VP30)、VP24、およびRNA依存性RNAポリメラーゼ(L)。
エボラウイルス(EBOV)は、エボラウイルス属内の5つの既知のウイルス1つである。EBOVを含む5つの既知のエボラウイルス属のうちの4つは、ヒトおよび他の哺乳動物において、エボラウイルス疾病(EVD)として知られている重度でしばしば致命的な出血熱を引き起こす。EBOVゲノムは一本鎖RNAであり、およそ19,000のヌクレオチド長である。それは7つの構造タンパク質をコード化する:核タンパク質(NP)、ポリメラーゼ補助因子(VP35)(VP40)、GP、転写活性化因子(VP30)、VP24、およびRNA依存性RNAポリメラーゼ(L)。
<マールブルグウイルス>
マールブルグウイルスは、フィロウイルス科のウイルスファミリーの出血熱ウイルスであり、およびマールブルグウイルス属のマールブルク種マールブルグウイルスのメンバーである。マールブルグウイルス(MARV)は、ヒトおよびヒト以外の霊長類においてマルブルクウイルス病(ウイルス性出血熱の形態)を引き起こす。該ウイルスは、非常に危険であると考えられる。
マールブルグウイルスは、フィロウイルス科のウイルスファミリーの出血熱ウイルスであり、およびマールブルグウイルス属のマールブルク種マールブルグウイルスのメンバーである。マールブルグウイルス(MARV)は、ヒトおよびヒト以外の霊長類においてマルブルクウイルス病(ウイルス性出血熱の形態)を引き起こす。該ウイルスは、非常に危険であると考えられる。
<ジカウイルス>
ジカウイルス(ZIKV)は、フラビウイルス科のウイルスファミリーのメンバーである。それは、ネッタイシマカおよびヒトスジシマカなどの昼間活性のヤブカ属蚊によって広められる。ジカウイルスは、デング熱、黄熱病、日本脳炎、および西ナイルウイルスと関連する。1950年代以来、アジアからアフリカへの狭い赤道帯内で発生することが知られている。ジカ熱またはジカウイルス疾病として知られる感染症は、しばしば症状が全くないか、デング熱の非常に軽度の形態に類似する軽度の症状のみを引き起こす。特定の療法はないが、パラセタモール(アセトアミノフェン)および安静が症状の改善に役立ち得る。ジカウイルスは、妊婦から妊婦の赤ん坊まで伝播する可能性がある。これは、小頭症、重度の脳奇形および他の先天性欠損を結果としてもたらす。成人のジカウイルス感染症は、ギランバレー症候群をめったにもたらさない。
ジカウイルス(ZIKV)は、フラビウイルス科のウイルスファミリーのメンバーである。それは、ネッタイシマカおよびヒトスジシマカなどの昼間活性のヤブカ属蚊によって広められる。ジカウイルスは、デング熱、黄熱病、日本脳炎、および西ナイルウイルスと関連する。1950年代以来、アジアからアフリカへの狭い赤道帯内で発生することが知られている。ジカ熱またはジカウイルス疾病として知られる感染症は、しばしば症状が全くないか、デング熱の非常に軽度の形態に類似する軽度の症状のみを引き起こす。特定の療法はないが、パラセタモール(アセトアミノフェン)および安静が症状の改善に役立ち得る。ジカウイルスは、妊婦から妊婦の赤ん坊まで伝播する可能性がある。これは、小頭症、重度の脳奇形および他の先天性欠損を結果としてもたらす。成人のジカウイルス感染症は、ギランバレー症候群をめったにもたらさない。
<ベネズエラウマ脳炎ウイルス(VEEV)>
ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ドガウイルス科、アルファウイルス属のウイルスファミリーのメンバーである。ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ベネズエラウマ脳炎または脳脊髄炎(VEE)を引き起こす、蚊媒介性のウイルス病原体である。VEEは、馬、ロバ、およびシマウマなどのすべてのウマ種に影響を与える場合がある。感染後、ウマは急に死ぬか、または進行性中枢神経系疾患を示すこともある。ヒトもまた、この疾病にかかる可能性がある。該ウイルスに感染した健康な成人は、高熱および頭痛などのインフルエンザのような症状を経験することもある。弱められた免疫系を有する人々および若者ならびに高齢者は、この疾病によって重病にかかるか、死亡する可能性がある。
ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ドガウイルス科、アルファウイルス属のウイルスファミリーのメンバーである。ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ベネズエラウマ脳炎または脳脊髄炎(VEE)を引き起こす、蚊媒介性のウイルス病原体である。VEEは、馬、ロバ、およびシマウマなどのすべてのウマ種に影響を与える場合がある。感染後、ウマは急に死ぬか、または進行性中枢神経系疾患を示すこともある。ヒトもまた、この疾病にかかる可能性がある。該ウイルスに感染した健康な成人は、高熱および頭痛などのインフルエンザのような症状を経験することもある。弱められた免疫系を有する人々および若者ならびに高齢者は、この疾病によって重病にかかるか、死亡する可能性がある。
VEEを引き起こすウイルスは、主に、感染した動物を噛み、次に、別の動物またはヒトを噛むか餌にする蚊によって伝染する。その疾患が伝播する速度は、VEEウイルスのサブタイプおよび蚊の個体数の密度に基づく。VEEの風土病のサブタイプは、特定の領域に特有の疾病である。一般に、これらの血清型は他の場所へと広がらない。風土病のサブタイプは、げっ歯類と蚊の伝播サイクルに関連する。ウイルスのこれらの形態は、ヒトの病気を引き起こす可能性はあるが、一般にウマの健康には影響を与えない。他方では、動物間流行病のサブタイプは、多くの集団を介して急速に伝播することもある。ウイルスのこれらの形態は、ウマに非常に対して病原性があり、ヒトの健康にも影響を与えることもある。
<細菌>
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される病原体は細菌である。細菌は、独立した(自由生活)生物または寄生生物(生涯他の生物に依存する)として存在し、多様な環境で繁殖する微視的な単細胞生物である。原核生物として、生物は単純な内部構造を有する単細胞からなる。細菌DNAは、核様体と呼ばれる、より糸のような集団で自由に浮遊する。細菌細胞はまた、プラスミドと呼ばれる別個のDNAの環状の部分を含む。細菌は、エネルギー生産からタンパク質の輸送まで、様々な細胞機能を実施するように設計される特殊な細胞組織である膜結合型の細胞小器官を欠いている。しかし、両方の細菌細胞はリボソームを含む。少数の異なる判断基準が細菌を分類するために使用される。細菌は、細胞壁の性質、形状、または遺伝的構造の違いによって識別される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される病原体は細菌である。細菌は、独立した(自由生活)生物または寄生生物(生涯他の生物に依存する)として存在し、多様な環境で繁殖する微視的な単細胞生物である。原核生物として、生物は単純な内部構造を有する単細胞からなる。細菌DNAは、核様体と呼ばれる、より糸のような集団で自由に浮遊する。細菌細胞はまた、プラスミドと呼ばれる別個のDNAの環状の部分を含む。細菌は、エネルギー生産からタンパク質の輸送まで、様々な細胞機能を実施するように設計される特殊な細胞組織である膜結合型の細胞小器官を欠いている。しかし、両方の細菌細胞はリボソームを含む。少数の異なる判断基準が細菌を分類するために使用される。細菌は、細胞壁の性質、形状、または遺伝的構造の違いによって識別される。
例示的な細菌
<リステリア菌>
リステリア菌は、リステリア症感染を引き起こす病原性菌の種である。リステリア菌は、酸素の存在下または不在下で生存することができるようにする好気性および通性嫌気性の特性を有する運動性、非胞子成形、グラム陽性桿菌である。リステリア菌は中性から弱アルカリ性のpHで最も増殖し、および1−45°Cの広範囲の温度で増殖することができる。リステリア菌はベータ溶血性であり、血液遊離寒天において青緑色の光沢を有する。それは、光顕微鏡検査法で見ると、特徴的な回転運動を示す。リステリア菌は、宿主の細胞内部で増殖および複製し、最も有毒な食物由来の病原体の1つであり、高リスクの個体における食物由来のリステリア症感染の20〜30%が致命的である。ほとんどの感染が、経口摂取後に起こり、腸内浸透後に体循環にアクセスする。CNS感染は、脳膜炎、髄膜脳炎、または膿瘍として現れる。心内膜炎は他の可能性のある症状である。限局性感染症は、敗血症性関節炎、骨髄炎、および、まれに肺炎として現れる。
<リステリア菌>
リステリア菌は、リステリア症感染を引き起こす病原性菌の種である。リステリア菌は、酸素の存在下または不在下で生存することができるようにする好気性および通性嫌気性の特性を有する運動性、非胞子成形、グラム陽性桿菌である。リステリア菌は中性から弱アルカリ性のpHで最も増殖し、および1−45°Cの広範囲の温度で増殖することができる。リステリア菌はベータ溶血性であり、血液遊離寒天において青緑色の光沢を有する。それは、光顕微鏡検査法で見ると、特徴的な回転運動を示す。リステリア菌は、宿主の細胞内部で増殖および複製し、最も有毒な食物由来の病原体の1つであり、高リスクの個体における食物由来のリステリア症感染の20〜30%が致命的である。ほとんどの感染が、経口摂取後に起こり、腸内浸透後に体循環にアクセスする。CNS感染は、脳膜炎、髄膜脳炎、または膿瘍として現れる。心内膜炎は他の可能性のある症状である。限局性感染症は、敗血症性関節炎、骨髄炎、および、まれに肺炎として現れる。
<結核菌>
結核菌は、ミコバクテリウム科のファミリーの偏性の病原性の細菌種であり、結核の病原体である。結核菌は、その細胞表面上に異常なワックス・コーティングを有し(主にミコール酸の存在による)、細胞をグラム染色に対して鈍感にする。結核菌の生理機能は、非常に好気性で、かつ高レベルの酸素を要求する。主に哺乳類の呼吸器系の病原体であり、肺に感染する。
結核菌は、ミコバクテリウム科のファミリーの偏性の病原性の細菌種であり、結核の病原体である。結核菌は、その細胞表面上に異常なワックス・コーティングを有し(主にミコール酸の存在による)、細胞をグラム染色に対して鈍感にする。結核菌の生理機能は、非常に好気性で、かつ高レベルの酸素を要求する。主に哺乳類の呼吸器系の病原体であり、肺に感染する。
<フランシセラ・ノビシダ菌>
フランシセラ・ノビシダ菌はフランシセラ科ファミリーの細菌であり、グラム陰性病原菌からなる。これらの細菌は、小さな球菌から桿状体まで様々であり、細胞内寄生性能力で最もよく知られている。この感染に関連する主な症状としては、肺炎、筋肉痛、および熱が挙げられる。
フランシセラ・ノビシダ菌はフランシセラ科ファミリーの細菌であり、グラム陰性病原菌からなる。これらの細菌は、小さな球菌から桿状体まで様々であり、細胞内寄生性能力で最もよく知られている。この感染に関連する主な症状としては、肺炎、筋肉痛、および熱が挙げられる。
<レジオネラ・ニューモフィラ菌>
レジオネラ・ニューモフィラ菌は、薄く、好気性の、多形態性の、鞭毛のある、レジオネラ属の非胞子成形グラム陰性菌である。レジオネラ・ニューモフィラ感染症は、レジオネラ症(重症の肺炎)を引き起こす。レジオネラ症の症状としては、錯乱、頭痛、下痢、腹痛症、熱、悪寒、および筋肉痛、ならびに乾性咳嗽が挙げられる。ポンティアック熱は非肺型のレジオネラ・ニューモフィラ感染である。症状は、熱、疲労、筋肉痛、頭痛、咽喉痛、悪心、および時々咳を含む、インフルエンザのような症状である。レジオネラ・ニューモフィラは、エアロゾルおよび汚染水の吸引によって伝染する。
レジオネラ・ニューモフィラ菌は、薄く、好気性の、多形態性の、鞭毛のある、レジオネラ属の非胞子成形グラム陰性菌である。レジオネラ・ニューモフィラ感染症は、レジオネラ症(重症の肺炎)を引き起こす。レジオネラ症の症状としては、錯乱、頭痛、下痢、腹痛症、熱、悪寒、および筋肉痛、ならびに乾性咳嗽が挙げられる。ポンティアック熱は非肺型のレジオネラ・ニューモフィラ感染である。症状は、熱、疲労、筋肉痛、頭痛、咽喉痛、悪心、および時々咳を含む、インフルエンザのような症状である。レジオネラ・ニューモフィラは、エアロゾルおよび汚染水の吸引によって伝染する。
<クラミジアトラコマチス菌>
クラミジアトラコマチス菌は、肺および眼などの非性器部位と同様に、子宮頚部、尿道、および直腸の円柱上皮に感染するグラム陰性菌である。該細菌は、アメリカで最も頻繁に報告された性感染症の原因である。これに感染したほとんどの人が無症候性である。未処置の感染は、女性における骨盤炎症性疾患、不妊症、および子宮外妊娠、および男性における精巣上体炎および精巣炎などの重症な合併症を結果としてもたらす。男性および女性は、クラミジア誘導性の反応性関節炎を経験する。新生児および幼児において、細菌は結膜炎ならびに肺炎を引き起こす。成人はさらに、クラミジアによって引き起こされる結膜炎を経験する。トラコーマは、クラミジアによって引き起こされる再発性の眼の感染症である。
クラミジアトラコマチス菌は、肺および眼などの非性器部位と同様に、子宮頚部、尿道、および直腸の円柱上皮に感染するグラム陰性菌である。該細菌は、アメリカで最も頻繁に報告された性感染症の原因である。これに感染したほとんどの人が無症候性である。未処置の感染は、女性における骨盤炎症性疾患、不妊症、および子宮外妊娠、および男性における精巣上体炎および精巣炎などの重症な合併症を結果としてもたらす。男性および女性は、クラミジア誘導性の反応性関節炎を経験する。新生児および幼児において、細菌は結膜炎ならびに肺炎を引き起こす。成人はさらに、クラミジアによって引き起こされる結膜炎を経験する。トラコーマは、クラミジアによって引き起こされる再発性の眼の感染症である。
<肺炎連鎖球菌>
肺炎連鎖球菌、または肺炎双球菌は、グラム陽性、α溶血性(好気条件下での)、ベータ溶血性(嫌気条件下での)、通性嫌気性の連鎖球菌属のメンバーであり、大半の市中感染性肺炎の原因となる。それはヒトの気道中の共生的生物であり、それは、人体を傷つけることなく利益を得ることを意味する。しかし、肺炎双球菌による感染は危険であり、結果肺炎だけではなく、気管支炎、中耳炎、敗血症、および脳膜炎も引き起こす。肺炎球菌肺炎は、熱および寒気、咳、呼吸困難、ならびに胸痛を引き起こす。感染が脳および脊髄に広がる場合、肩こり、熱、錯乱、および頭痛によって特徴付けられる肺炎球菌髄膜炎を引き起こす。肺炎連鎖球菌は、主に、咳およびくしゃみからのエアロゾル飛沫の形態で空気中に広がる。
肺炎連鎖球菌、または肺炎双球菌は、グラム陽性、α溶血性(好気条件下での)、ベータ溶血性(嫌気条件下での)、通性嫌気性の連鎖球菌属のメンバーであり、大半の市中感染性肺炎の原因となる。それはヒトの気道中の共生的生物であり、それは、人体を傷つけることなく利益を得ることを意味する。しかし、肺炎双球菌による感染は危険であり、結果肺炎だけではなく、気管支炎、中耳炎、敗血症、および脳膜炎も引き起こす。肺炎球菌肺炎は、熱および寒気、咳、呼吸困難、ならびに胸痛を引き起こす。感染が脳および脊髄に広がる場合、肩こり、熱、錯乱、および頭痛によって特徴付けられる肺炎球菌髄膜炎を引き起こす。肺炎連鎖球菌は、主に、咳およびくしゃみからのエアロゾル飛沫の形態で空気中に広がる。
<淋菌>
Gonococci(複数形)またはgonococcus(単数形)としても知られる淋菌は、性的に伝染した感染淋病の原因となる、グラム陰性、偏好性、コーヒー豆形の双球菌の細菌の一種である。淋菌は、男性および女性の粘膜、特に口、咽喉、および肛門で、ならびに女性の生殖器系の子宮頚部、ファロピウス管、および子宮で成長し、急速に増殖する。淋菌は、口の、膣の、および肛門の性的接触によって人から人へと伝染する。出産中、幼児は産道で感染症にかかり、それは結果として両側性結膜炎をもたらす。
Gonococci(複数形)またはgonococcus(単数形)としても知られる淋菌は、性的に伝染した感染淋病の原因となる、グラム陰性、偏好性、コーヒー豆形の双球菌の細菌の一種である。淋菌は、男性および女性の粘膜、特に口、咽喉、および肛門で、ならびに女性の生殖器系の子宮頚部、ファロピウス管、および子宮で成長し、急速に増殖する。淋菌は、口の、膣の、および肛門の性的接触によって人から人へと伝染する。出産中、幼児は産道で感染症にかかり、それは結果として両側性結膜炎をもたらす。
<ホスホジエステラーゼ>
ホスホジエステラーゼは、燐酸ジエステル結合の加水分解を触媒する酵素のクラスを含む。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼはウイルス感染に関連し、その阻害はウイルス複製の減少と相関している。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼのクラスは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ホスホリパーゼCおよびD、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、DNase、RNase、制限酵素、および小分子ホスホジエステラーゼをさらに含む。
ホスホジエステラーゼは、燐酸ジエステル結合の加水分解を触媒する酵素のクラスを含む。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼはウイルス感染に関連し、その阻害はウイルス複製の減少と相関している。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼのクラスは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ホスホリパーゼCおよびD、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、DNase、RNase、制限酵素、および小分子ホスホジエステラーゼをさらに含む。
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、サイクリックヌクレオチドcAMPおよびcGMPを制御する。いくつかの例では、cAMPおよびcGMPは、細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能して、ホルモン、光、および神経伝達物質を含む様々な細胞外の信号を伝達する。場合によっては、PDEは、サイクリックヌクレオチドをそれらの対応する一リン酸塩へと分解し、それによって、サイクリックヌクレオチドの細胞内濃度および情報伝達に対する影響を制御する。
いくつかの実施形態では、PDEは、クラスI、II、およびIIIに分類される。場合によっては、クラスI PDEに属する哺乳類PDEは、それらの基質特異性および親和性、補助因子への感度、ならびに阻害剤への感度に基づいて、12ファミリー(PDE1−PDE12)へとさらに分けられる。場合によっては、哺乳類PDEの異なるファミリーは、組織発現パターン、遺伝子制御、リン酸化および調節タンパク質による酵素制御、細胞内局在、ならびに関連タンパク質との相互作用において独特であり得るスプライスバリアントをさらに含む。
PDE1ファミリーはCa2+/カルモジュリン依存性PDEを含む。場合によっては、PDE1は少なくとも3つの異なる遺伝子によってコード化され、各々は少なくとも2つの異なるスプライスバリアント、PDE1AおよびPDE1Bを有する。場合によっては、PDE1アイソザイムは、リン酸化/脱リン酸化によってインビトロで制御される。例えば、リン酸化はカルモジュリンに対してPDEの親和性を減少させ、PDE1の活性を減少させ、cAMPの定常状態レベルを増加させる。場合によっては、PDE1は、肺、心臓、および脳において観察される。
PDE2は、小脳、新皮質、心臓、腎臓、肺、肺動脈、および骨格筋において観察されるcGMP刺激PDEである。場合によっては、PDE2は、カテコールアミン分泌に対するcAMPの効果を媒介し、アルドステロンの制御に関与し、嗅覚情報伝達の役割を果たす。
PDE3のファミリーは、cGMPおよびcAMPの両方に対して高い親和性を有する。PDE3は、心筋収縮性の刺激、血小板凝集の阻害、脈管および気道平滑筋の弛緩、Tリンパ球および培養された血管平滑筋細胞の増殖の阻害、ならびに脂肪組織からの遊離脂肪酸のカテコールアミン誘導性放出の制御の役割を果たす。いくつかの例では、PDE3のアイソザイムは、cAMP依存性プロテインキナーゼまたはインスリン依存性キナーゼによって制御される。
いくつかの実施形態では、PDE4はcAMPに特異的であり、cAMP依存性リン酸化によって活性化される。場合によっては、PDE4は、気道平滑筋、血管内皮、およびすべての炎症細胞に局在する。
PDE5は、基質としてのcGMPの選択的な認知を発揮し、2つのアロステリックcGMP特異的結合部位を含む。場合によっては、これらのアロステリック結合部位へのcGMPの結合は、PDE5のリン酸化をcGMP依存性プロテインキナーゼによって調節する。ある場合には、血管平滑筋、血小板、肺、および腎臓においてPDE5のレベルの上昇がみられる。
PDE6、光受容体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼは、光伝達カスケードに関与する。Gタンパク質トランスデューシンと関連して、PDE6は、cGMPを加水分解して、光受容体膜のcGMP依存性カチオンチャネルを制御する。PDE6はまた、cGMP結合活性部位に加えて、PDE6機能における制御的役割をさらに果たすことができる2つの高親和性cGMP結合部位を有する。
PDEのPDE7ファミリーはcAMP特異的であり、1つの既知のメンバーを有する複数のスプライスバリアントを含む。PDE7をコード化するmRNAは、骨格筋、心臓、脳、肺、腎臓、および膵臓において見られるが、PDE7タンパク質の発現は特定の組織タイプに制限される。さらに、PDE7はPDE4ファミリーに対して高度な相同性を共有する。
PDE8はcAMP特異的であり、PDE7に類似し、PDE4ファミリーと密接に関連する。場合によっては、PDE8は、甲状腺、精巣、眼、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、卵巣、および脳で発現する。
PDE9はcGMP特異的であり、PDEのPDE8ファミリーに非常によく類似している。場合によっては、PDE9は、腎臓、肝臓、肺、脳、脾臓、および小腸で発現する。
PDE10は、cAMPおよびcGMPの両方を加水分解する2重基質のPDEである。いくつかの例では、PDE10は、脳、甲状腺、および精巣で発現する。
PDE10に類似するPDE11は、cAMPおよびcGMPの両方を加水分解する2重基質のPDEである。いくつかの例では、PDE11は、骨格筋、脳、肺、脾臓、前立腺および睾丸で発現する。
PDE12は、cAMPおよびオリゴアデニル酸(例えば、2’および5’−オリゴアデニル酸)を加水分解する。場合によっては、PDE12は2’5連鎖を加水分解するが、PDE12は、2’3’−cGAMPに対する活性を示さない。
<エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ>
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼのクラスは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼをさらに含む。エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)またはヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(NPP)は、ヌクレオシド5’−一リン酸塩に対するそれらの基質のピロリン酸塩とリン酸ジエステルとの結合を加水分解するエクトヌクレオチダーゼのサブファミリーである。いくつかの実施形態では、ENPP(またはNPP)は7つのメンバーを含み、それは、ENPP−1、ENPP−2、ENPP−3、ENPP−4、ENPP−5、ENPP−6、およびENPP−7である。
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼのクラスは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼをさらに含む。エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)またはヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(NPP)は、ヌクレオシド5’−一リン酸塩に対するそれらの基質のピロリン酸塩とリン酸ジエステルとの結合を加水分解するエクトヌクレオチダーゼのサブファミリーである。いくつかの実施形態では、ENPP(またはNPP)は7つのメンバーを含み、それは、ENPP−1、ENPP−2、ENPP−3、ENPP−4、ENPP−5、ENPP−6、およびENPP−7である。
エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP−1)タンパク質(PC−1としても知られている)は、2つの同一のジスルフィド結合サブユニットを含むII型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ENPP−1は前駆細胞で発現し、骨芽細胞分化を促進し骨石灰化を制御する。いくつかの例では、ENPP−1は、細胞外ヌクレオチド三リン酸塩(NTP)を加水分解して、無機ピロリン酸塩(PPi)を生成することによって、骨石灰化を負に制御する。場合によっては、ENPP−1の発現は、膵臓、腎臓、膀胱、および肝臓で観察されている。
いくつかの実施形態では、ENPP−1は広範な特異性を有しており、ヌクレオチドとヌクレオチド糖とのリン酸ジエステル結合およびヌクレオチドとヌクレオチド糖とのピロリン酸結合を含む様々な基質を切断する。いくつかの例では、ENPP−1は、ヌクレオシド5’三リン酸塩をそれらの対応する一リン酸塩に加水分解し、さらにジアデノシンポリリン酸塩を加水分解するように機能する。場合によっては、ENPP−1は、サイクリックヌクレオチドの2’5連鎖を加水分解する。ある場合では、ENPP−1は、2’3’−cGAMP、STINGの基質を分解する。
いくつかの実施形態では、ENPP−1は、2つのN末端ソマトメジンB(SMB)様ドメイン(SMB1およびSMB2)、触媒ドメインならびにC末端ヌクレアーゼ様ドメインを含む。場合によっては、2つのSMBドメインは第1の可動性リンカーによって触媒ドメインに接続され、触媒ドメインが第2の可動性リンカーによってヌクレアーゼ様ドメインにさらに接続される。いくつかの場合では、SMBドメインはENPP−1二量体形成を促進する。ある場合には、触媒ドメインがNTP結合部位を含む。ある場合には、ヌクレアーゼ様ドメインがCa+2イオンを結合するEFハンドモチーフを含む。
場合によっては、ENPP−2およびENPP−3は、例えば、2つのN末端のSMB様ドメイン、触媒ドメイン、およびヌクレアーゼ様ドメインを含む、ENPP−1と同様の構造を共有するII型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ENPP−2はリゾリン脂質を加水分解して、リゾホスファチド酸(LPA)を生成するか、またはスフィンゴシルホスフォリルコリン(SPC)を加水分解してスフィンゴシン−1リン酸塩(S1P)を生成する。場合によっては、ENPP−3は、N−アセチルグルコサミン転移酵素 GnT−IX(GnT−Vb)を制御することが確認される。
いくつかの実施形態では、ENPP−4−ENPP−7は、ENPP−1−ENPP−3と比較してより短いタンパク質であり、触媒ドメインを含み、SMB様ドメインならびにヌクレアーゼ様ドメインを欠いている。ENPP−6は、リゾホスファチジルコリン(LPC)へのリゾホスホリパーゼC活性を有するコリン特異的グリセロホスホジエステラーゼである。ENPP−7は、検知できるヌクレオチダーゼ活性を有しないアルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ(alk−SMase)である。
<2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤>
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDEタンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDE5タンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDE10タンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドは全PDEタンパク質を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはENPP−1タンパク質を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は小分子阻害剤である。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤はPDE5阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤はPDE10阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は全PDE阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は、ENPP−1阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDEタンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDE5タンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはPDE10タンパク質を含む。いくつかの場合では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドは全PDEタンパク質を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはENPP−1タンパク質を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は小分子阻害剤である。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤はPDE5阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤はPDE10阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は全PDE阻害剤を含む。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は、ENPP−1阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は可逆的阻害剤である。可逆的阻害剤は、非共有結合性相互作用、例えば、水素結合、疎水的相互作用、および/またはイオン結合、を有する酵素と相互作用する。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、または混合型阻害剤としてさらに分類される。拮抗阻害剤では、阻害剤および基質の両方が同じ活性部位を奪い合う。アロステリック阻害では、阻害剤が非活性部位で酵素に結合し、それは酵素の活性を調節するが基質結合に影響を与えない。場合によっては、本明細書に記載される2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は拮抗阻害剤である。他の場合において、本明細書に記載される2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)はアロステリック阻害剤である。場合によっては、本明細書に記載される2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤は混合型阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は不可逆的阻害剤である。不可逆的阻害剤は、共有結合性相互作用を有する酵素と相互作用する。場合によっては、ENPP−1は不可逆的阻害剤である。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、本明細書に記載されるPDEの1以上のドメインに結合する。場合によっては、PDE阻害剤は、ENPP−1の1以上のドメインに結合する。上記のように、ENPP−1は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ENPP−1の触媒ドメインに結合する。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ENPP−1のヌクレアーゼド様メインに結合する。
場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、GMPによってさらに認識されるPDE(例えば、ENPP−1)上の領域に選択的に結合する。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、GMPによってさらに認識されるPDE(例えば、ENPP−1)上の領域に選択的に結合するが、AMPによって結合される領域と弱く相互作用する。いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、PDEのATP加水分解機能を阻害しない。
ある実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ATPアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、スキームIで例証されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)はARL67156である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネートである:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン三リン酸塩である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン三リン酸塩である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、オキサジアゾール誘導体である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、ビスクマリン誘導体である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、リアクティブブルー2である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)はスラミンである:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)はチオアセトアミド誘導体である:
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)はPSB−POM141である:
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。
いくつかの例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、Chang, et al., “Imidazopyridine− and purine−thioacetamide derivatives: potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I (NPP1),” J. of Med. Chem., 57:10080−10100 (2014)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、Lee, et al., “Thiazolo[3,2−α]benzimidazol−3(2H)−one derivatives: structure−activity relationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1 (NPP1) inhibitors,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24:3157−3165 (2016)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、Shayhidin, et al., “Quinazoline−4−piperidine sulfamides are specific inhibitors of human NPP1 and prevent pathological mineralization of valve interstitial cells,” British Journal of Pharmacology, 172:4189−4199 (2015)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、Li, et al., “Hydrolysis of 2’3’−cGAMP by ENPP−1 and design of nonhydrolyzable analogs,” Nature Chemical Biology, 10:1043−1048 (2014)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、化合物1:
いくつかの実施形態では2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、化合物2:
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤(例えば、ENPP−1阻害剤)は、化合物3:
<使用の方法>
いくつかの実施形態では、病原性の感染症を有する被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、該方法は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、阻害剤は2’3’−cGAMPの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する。
いくつかの実施形態では、病原性の感染症を有する被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、該方法は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、阻害剤は2’3’−cGAMPの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。いくつかの実施形態では、PDEは、上記のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを含む。いくつかの実施形態では、PDEはPDE5タンパク質を含む。場合によっては、PDEはPDE10タンパク質を含む。場合によっては、PDEは全PDEタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む。ある場合には、ENPPタンパク質が、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む。
いくつかの例では、本明細書に記載されるPDE阻害剤は小分子を含む。ある場合には、PDE阻害剤がPDE5阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤がPDE10阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤が全PDE阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤がENPP−1阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるPDE阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤またはアロステリック阻害剤としてさらに分類される。ある場合には、本明細書に記載されるPDE阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるPDE阻害剤はアロステリック阻害剤である。ある場合には、本明細書に記載されるPDE阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるENPP−1阻害剤は混合型阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるPDE阻害剤は不可逆的阻害剤である。場合によっては、ENPP−1は不可逆的阻害剤である。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、本明細書に記載されるPDEの1以上のドメインに結合する。場合によっては、PDE阻害剤は、ENPP−1の1以上のドメインに結合する。上記のように、ENPP−1は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。ある例では、PDE阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。ある場合には、PDE阻害剤がENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
場合によっては、PDE阻害剤は、GMPによってさらに認識されるPDE(例えば、ENPP−1)上の領域に選択的に結合する。場合によっては、PDE阻害剤は、GMPによってさらに認識されたPDE(例えば、ENPP−1)上の領域に選択的に結合するが、AMPによって結合される領域とは弱く相互作用する。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ATPアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、PDE阻害剤は、スキームIに例示されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。いくつかの場合では、PDE阻害剤はARL67156である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネートである。いくつかの例では、PDE阻害剤は、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩である。いくつかの例では、PDE阻害剤は、アデノシン5’(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はオキサジアゾール誘導体である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はビスクマリン誘導体である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はリアクティブブルー2である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はスラミンである。いくつかの場合では、PDE阻害剤は、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体である。いくつかの場合では、PDE阻害剤はチオアセトアミド誘導体である。いくつかの例では、PDE阻害剤は、PSB−POM141(Keggin型無機複合体)である。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、Chang, et al., “Imidazopyridine− and purine−thioacetamide derivatives: potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I (NPP1)、”J. of Med. Chem., 57:10080−10100 (2014)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、Lee, et al., “Thiazolo[3,2−α]benzimidazol−3(2H)−one derivatives: structure−activity relationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1 (NPP1) inhibitors,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24:3157−3165 (2016)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、hayhidin, et al., “Quinazoline−4−piperidine sulfamides are specific inhibitors of human NPP1 and prevent pathological mineralization of valve interstitial cells,” British Journal of Pharmacology, 172:4189−4199 (2015)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、Li, et al., “Hydrolysis of 2’3’−cGAMP by ENPP−1 and design of nonhydrolyzable analogs,” Nature Chemical Biology, 10:1043−1048 (2014)に記載されるPDE阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物2:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物3:
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、DNAウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による。
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
ある場合には、PDE阻害剤が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、1日以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、2日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、3日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、4日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、5日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、6日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、7日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、8日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、9日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、10日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、14日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、15日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、28日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、30日間以上連続的に投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で1日以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で2日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で3日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で4日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で5日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で6日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で7日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で8日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で9日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で10日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で14日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で15日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で28日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で30日間以上投与される。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36か月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で1ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で2ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で3ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で4ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で5ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で6ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で7ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で8ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で9ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で10ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で11ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で12ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で24ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で36ヶ月間以上投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、1日以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、2日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、3日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、4日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、5日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、6日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、7日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、8日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、9日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、10日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、14日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、15日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、28日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、30日間以上断続的に投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、1用量、2用量、3用量、4用量、5用量、6用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量PDE阻害剤は、1用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、2用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、3用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、4用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、5用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、6用量以上で被験体に投与される。
ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDEにおけるATP加水分解を、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、または1%未満だけさらに減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を50%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を40%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を30%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を20%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を10%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を5%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を4%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を3%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を2%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を1%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE中のATP加水分解を誘導しない。
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
<I型IFN産生を増強および/または増大する方法>
いくつかの実施形態では、さらに本明細書に記載されるのは、I型インターフェロン(IFN)産生を増大および/または増強する方法を含む。いくつかの例では、方法はインビボの方法を含む。場合によっては、該方法は、病原体による感染症を有する被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、i)2’3’−cGAMPの加水分解を遮断するための2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤と;(ii)薬学的に許容可能な賦形剤と;を含み、ここで、2’3’−cGAMPの存在はSTING経路を活性化し、それによってI型インターフェロンの産生を増強する。
いくつかの実施形態では、さらに本明細書に記載されるのは、I型インターフェロン(IFN)産生を増大および/または増強する方法を含む。いくつかの例では、方法はインビボの方法を含む。場合によっては、該方法は、病原体による感染症を有する被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、i)2’3’−cGAMPの加水分解を遮断するための2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤と;(ii)薬学的に許容可能な賦形剤と;を含み、ここで、2’3’−cGAMPの存在はSTING経路を活性化し、それによってI型インターフェロンの産生を増強する。
ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE5タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE10タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが全PDEタンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)である。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤はPDE阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は小分子である。ある場合には、PDE阻害剤はPDE5阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はPDE10阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は全PDE阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はENPP−1阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、PDE阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤含む、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。
場合によっては、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5(−b]−プリン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物2:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物3:
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、DNAウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による。
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌の感染による。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
ある場合には、PDE阻害剤が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、1日以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、2日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、3日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、4日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、5日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、6日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、7日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、8日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、9日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、10日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、14日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、15日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、28日間以上連続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、30日間以上連続的に投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で1日以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で2日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で3日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で4日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で5日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で6日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で7日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で8日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で9日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で10日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で14日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で15日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で28日間以上投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で30日間以上投与される。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36か月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で1ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で2ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で3ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で4ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で5ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で6ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で7ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で8ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で9ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で10ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で11ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で12ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で24ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、PDE阻害剤は、予め決められた時間間隔で36ヶ月間以上投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、1日以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、2日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、3日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、4日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、5日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、6日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、7日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、8日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、9日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、10日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、14日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、15日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、28日間以上断続的に投与される。ある場合には、PDE阻害剤は、30日間以上断続的に投与される。
ある場合には、PDE阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、1用量、2用量、3用量、4用量、5用量、6用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量PDE阻害剤は、1用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、2用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、3用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、4用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、5用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、6用量以上で被験体に投与される。
ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDEにおけるATP加水分解を、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、または1%未満だけさらに減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を50%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を40%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を30%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を20%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を10%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を5%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を4%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を3%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を2%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を1%未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のPDE阻害剤は、PDE中のATP加水分解を誘導しない。
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
<2’3’−cGAMP枯渇を阻害する方法>
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を阻害し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド(例えば、ENPP−1)を選択的に阻害する方法をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、病原体に感染した細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を阻害する方法を含み、該方法は、病原体に感染し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドを発現する細胞を、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド−阻害剤付加物を生成する阻害剤と接触させる工程を含み、それによって、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが2’3’−cGAMPを分解するのを阻害して、細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を防ぐ。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を阻害し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド(例えば、ENPP−1)を選択的に阻害する方法をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、病原体に感染した細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を阻害する方法を含み、該方法は、病原体に感染し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドを発現する細胞を、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド−阻害剤付加物を生成する阻害剤と接触させる工程を含み、それによって、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが2’3’−cGAMPを分解するのを阻害して、細胞中の2’3’−cGAMPの枯渇を防ぐ。
ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ(PDE)である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE5タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE10タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが全PDEタンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)である。
いくつかの例では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をPDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される。ある場合には、PDE阻害剤がPDE5阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤がPDE10阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤が全PDE阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤がENPP−1阻害剤である。
いくつかの例では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される。
いくつかの例では、本明細書に開示されるのはホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団はウイルスによって生成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をPDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ(PDE)を択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質DNAの増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少した阻害機能を含み、およびここで、細胞質DNA増加した集団は組換えDNAワクチンによって生成される。
ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ(PDE)である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)である。
いくつかの例では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をPDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解の減少された阻害機能を有する。ある場合には、PDE阻害剤は、ENPP−1の触媒現象のドメインに結合する。場合によっては、PDE阻害剤は、ENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
他の例では、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法は、2’3−cGAMPATP加水分解を阻害するために、細胞質DNA増加した集団で特徴付けられる細胞を触媒ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はPDEの減少した阻害機能を有する。
さらなる例において、ホスホジエステラーゼ(PDE)を選択的に阻害する方法は、2’3−cGAMPの加水分解を阻害するために、細胞質ゾルのDNAの増加した集団で特徴付けられる細胞をヌクレアーゼ様ドメイン特異的PDE阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、PDE阻害剤はATP加水分解のPDEの減少した阻害機能を有する。
場合によっては、ATP加水分解の減少した阻害機能は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に関連する。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、または1%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を50%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を40%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を30%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を20%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を10%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を5%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を4%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を3%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を2%未満だけ減少させる。場合によっては、PDE阻害剤は、PDE阻害剤の不在下でのPDEのATP加水分解に対して、PDE中のATP加水分解を1%未満だけ減少させる。ある場合には、PDE阻害剤はPDEのATP加水分解を阻害しない。
ある場合には、PDE阻害剤は小分子である。ある場合には、PDE阻害剤はENPP−1阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、PDE阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物2:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物3:
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、DNAウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による。
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細胞質DNAの増加した集団は、宿主細胞へのウイルス感染変化による。その他の場合において、細胞質DNAの増加した集団は、ウイルス様粒子(VLP)を介するウイルスDNAの送達によるものである。
いくつかの例では、細胞質DNAの増加した集団は、ウイルス抗原をコード化するDNAベクターを含む組換えDNAワクチンによるものである。ある場合には、ウイルス抗原はDNAウイルスに由来する。他の場合では、ウイルス抗原はレトロウイルスに由来する。場合によっては、ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に由来する。
場合によっては、組換えDNAワクチンは、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌由来の細菌抗原をコード化するDNAベクターを含む。ある場合には、細菌抗原は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌に由来する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるDNAベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸を含む。場合によっては、円形のプラスミドまたは線形の核酸は、適切な被験体の細胞の特定のヌクレオチド配列の発現を導くことができる。ある場合には、ベクターはまた、微生物抗原コード化ヌクレオチド配列に動作可能に連結されたプロモーターを含み、それは、終結シグナルに動作可能に連結する。いくつかの例では、ベクターはさらに、ヌクレオチド配列の適切な翻訳に必要とされる配列を含む。所望のヌクレオチド配列を含むベクターはキメラであり得、このことは、その成分の少なくとも1つがその他の成分の少なくとも1つに対して異種であることを意味する。発現カセット中のヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞が特定の外部刺激にさらされるときにのみ転写を開始することができる構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターにより制御可能である。
いくつかの例では、ベクターはプラスミドである。場合によっては、プラスミドは、微生物抗原をコード化する核酸で細胞をトランスフェクトするのに有用あり、形質転換された宿主細胞は、微生物抗原の産生が行われる条件下で培養および維持され得る。
いくつかの例では、プラスミドは、プラスミドを染色体外に維持し、かつ細胞中のプラスミドの複数のコピーを生成するために、哺乳動物起源の複製を含む。プラスミドは、Invitrogen(サンディエゴ、CA)のpVAXI、pCEP4またはpREP4であってもよい。
いくつかの例では、プラスミドは制御配列をさらに含み、これは、プラスミドが投与される細胞中での遺伝子発現を可能にする。場合によっては、コード配列は、宿主細胞中のコード配列のより効率的な転写を可能にするコドンをさらに含む。
いくつかの例では、ベクターは環状プラスミドであり、細胞ゲノムへの組込みによって標的細胞を形質転換するか、または染色体外に存在する(例えば、複製起点を有する自己複製プラスミド)。典型的なベクターとしては、pVAX、pcDNA3.0、またはprovax、あるいは、抗原をコード化するDNAを発現することができ、細胞が免疫系によって認識される抗原へと配列を翻訳することを可能にする他の発現ベクターが挙げられる。
いくつかの例では、組み換え核酸ワクチンはウイルスベクターを含む。ベクターベースの例示的なウイルスとしては、アデノウイルスベース、レンチウイルスベスト、アデノ関連(AAV)ベース、レトロウイルスベース、またはポックスウイルスベースのベクターが挙げられる。
いくつかの例では、組換えDNAワクチンは、直鎖DNAワクチン、または線状発現カセット(「LEC」)であり、それは、エレクトロポレーションを介して被験体に効率的に送達され、本明細書に開示される1以上のポリペプチドを発現することができる。LECは任意のリン酸塩骨格が欠けている任意の線形のDNAであり得る。該DNAは、1つ以上の微生物抗原をコード化することができる。LECはプロモーター、イントロン、終止コドン、および/またはポリアデニル化シグナルを含むことができる。場合によっては、LECは抗生物質耐性遺伝子および/またはリン酸塩骨格を含まない。場合によっては、LECは、微生物抗原と無関係な他の核酸配列を含まない。
<STINGタンパク質二量体を活性化する方法>
いくつかの実施形態では、細胞中のインターフェロン遺伝子(STING)タンパク質二量体の刺激因子を安定させる方法が記載され、該方法は、(a)2’3’−cGAMPの加水分解を阻害するために、病原体に感染し、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤と接触させる工程と;(b)2’3’−cGAMP−STING複合体を生成するために、2’3’−cGAMPをSTINGタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、STINGタンパク質二量体を安定化させる工程と、を含む。
いくつかの実施形態では、細胞中のインターフェロン遺伝子(STING)タンパク質二量体の刺激因子を安定させる方法が記載され、該方法は、(a)2’3’−cGAMPの加水分解を阻害するために、病原体に感染し、細胞質DNAの増加した集団で特徴付けられる細胞を2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤と接触させる工程と;(b)2’3’−cGAMP−STING複合体を生成するために、2’3’−cGAMPをSTINGタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、STINGタンパク質二量体を安定化させる工程と、を含む。
ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ(PDE)である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE5タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがPDE10タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドが全PDEタンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質である。ある場合には、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)である。
ある場合には、PDE阻害剤は小分子である。ある場合には、PDE阻害剤はPDE5阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はPDE10阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は全PDE阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はENPP−1阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、PDE阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、PDE阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、PDE阻害剤はENPP−1のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはPSB−POM141を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、2−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
いくつかの例では、PDE阻害剤は、2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩を含む。
ある場合には、PDE阻害剤は、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩を含む。
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物1:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物2:
いくつかの実施形態では、PDE阻害剤は、化合物3:
上述されるように、病原体は随意にウイルスまたは細菌である。ある場合には、病原体はウイルス(例えば、DNAウイルスまたはレトロウイルス)である。いくつかの場合、病原体は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)を含む。
他の場合では、病原体は、細菌(例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌)である。いくつかの場合、病原体は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌を含む。
<追加の治療剤>
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される1以上の方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は抗菌剤を含む。抗菌剤は、微生物を殺すか、または微生物の増殖を阻害する薬剤である。いくつかの例では、抗菌剤は、主に作用する微生物によってグループ化される。例えば、抗生物質が細菌に対して使用される。場合によっては、抗菌剤もまた、その機能によって分類される。単に増殖を阻害するものは生体静力学と呼ばれるが、微生物を殺す薬剤は殺菌剤と呼ばれる。感染を処置するための抗菌剤の使用は、抗菌性化学療法として知られているが、感染を防ぐための抗菌性薬剤は、抗菌予防として知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される1以上の方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は抗菌剤を含む。抗菌剤は、微生物を殺すか、または微生物の増殖を阻害する薬剤である。いくつかの例では、抗菌剤は、主に作用する微生物によってグループ化される。例えば、抗生物質が細菌に対して使用される。場合によっては、抗菌剤もまた、その機能によって分類される。単に増殖を阻害するものは生体静力学と呼ばれるが、微生物を殺す薬剤は殺菌剤と呼ばれる。感染を処置するための抗菌剤の使用は、抗菌性化学療法として知られているが、感染を防ぐための抗菌性薬剤は、抗菌予防として知られている。
いくつかの実施形態では、抗菌剤のクラスは抗生物質および抗ウイルス剤にさらに分類される。用語「抗生物質」は、合成抗菌剤と同様に生体由来の製剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される追加の治療剤は菌剤である。抗菌剤は細菌感染を処置するために使用される。抗菌剤は、細菌を殺す殺菌剤および細菌増殖を遅らせるか止める静菌剤へとさらに細分化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される追加の治療剤は抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤は、特に、ウイルス感染の処置のために使用される薬剤のクラスである。抗生物質のように、特定の抗ウイルス剤が特定のウイルスに使用される。利用可能な抗ウイルス剤の多くは、レトロウイルス(例えば、HIV)による感染を処置するように設計される。いくつかの例では、抗レトロウイルス剤の例示的なクラスは、プロテアーゼ阻害剤のクラスを含む。
いくつかの実施形態では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。他の例では、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。場合によっては、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤は、追加の治療剤の投与前に投与される。他の場合において、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドも阻害剤は、追加の治療剤の投与後に投与される。
<医薬組成物と製剤>
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および製剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、全身投与によって被験体に投与するために製剤化される。他の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与によって被験体に投与するために製剤化される。いくつかの例では、投与経路としては、限定されないが、非経口的(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内)、経口の、舌下の、鼻腔内の、頬側の、直腸の、あるいは経皮的投与経路が挙げられる。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、非経口的(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内)投与のために製剤化される。他の例では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、舌下投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内投与のために製剤化される。ある場合には、医薬組成物が注射として被験体に投与される。他の場合では、医薬組成物は注入として被験体に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および製剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、全身投与によって被験体に投与するために製剤化される。他の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与によって被験体に投与するために製剤化される。いくつかの例では、投与経路としては、限定されないが、非経口的(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内)、経口の、舌下の、鼻腔内の、頬側の、直腸の、あるいは経皮的投与経路が挙げられる。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、非経口的(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内)投与のために製剤化される。他の例では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、舌下投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内投与のために製剤化される。ある場合には、医薬組成物が注射として被験体に投与される。他の場合では、医薬組成物は注入として被験体に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬製剤としては、限定されないが、水性液分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアゾール、固体剤形、粉体、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、タブレット、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤(例えば、ナノ粒子製剤)、および即時放出および制御放出の混合製剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、本明細書に開示される組成物との互換性および所望の剤形の放出プロファイル特質に基づいて選択される担体またはキャリア材料を含む。模範的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが挙げられる。薬学的に適合性のあるキャリア材料としては、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよびセルロース抱合体、糖類ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンが挙げられる。参照(例えばレミングトン):The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;および、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
いくつかの例では、医薬製剤としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびに、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含むpH調節剤または緩衝剤をさらに含む。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。
いくつかの例では、医薬製剤は、組成物の浸透圧重量モル濃度を許容範囲にするのに必要な量の1以上の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
いくつかの例では、医薬製剤は、化合物を安定化させるために使用される希釈液をさらに含み、これは、希釈液がより安定した環境を提供することができるためである。緩衝液中に溶解した塩(pHの制御または維持をもたらし得る)は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。ある例では、希釈液は、組成物の容積を増加させて圧縮を促進するか、カプセル剤充填のための均質ブレンドに十分な容積を作り出す。そのような化合物は、例えば、ラクトース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(商標)などの微結晶性セルロース;リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム;無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース;α化デンプン、Di−Pac(商標)(Amstar)などの圧縮性糖;マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖;一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物;乳酸カルシウム三水和物、デキストラート(dextrates);加水分解したシリアル固形物、アミロース;粉末セルロース、炭酸カルシウム;グリシン、カオリン;マンニトール、塩化ナトリウム;イノシトール、ベントナイトなどを含んでもよい。
場合によっては、医薬製剤は、物質の分解または崩壊を促進する崩壊剤または崩壊剤を含む。用語「崩壊する」は、胃腸液に接触した時の剤形の溶解および分散の両方を含む。崩壊剤の例としては、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National1551またはAmijelRなどのα化デンプン、あるいはPromogelRまたはExplotabRなどのデンプングリコール酸ナトリウム、あるいは木材製品などのセルロース、メチル結晶セルロース(methylcrystalline cellulose)、例えば、Avicel(商標)、Avicel(商標)PH101、Avicel(商標)PH102、Avicel(商標)PH105、Elcema(商標)P100、Emcocel(商標)、Vivacel(商標)、Ming Tia(商標)、およびSolka−Floc(商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(商標))などの架橋セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Veegum(商標) HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)などの粘土、寒天などのゴム、ガウア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、サーファクタント、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどのデンプンが挙げられる。
いくつかの例では、医薬製剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などの充填剤が挙げられる。
潤滑剤および滑剤は、材料の接着または摩擦を防ぎ、減少させ、または阻害するために、本明細書に記載される医薬製剤に随意にさらに含まれる。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化大豆油(Sterotex(商標))などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属ならびにアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet(商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG−4000)またはCarbowax(登録商標)などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Syloid(登録商標)、キャブ−O−Sil(商標)などのコロイダル−シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、サーファクタントなどが挙げられる。
可塑剤としては、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、それほど脆くなくするために使用される化合物を含む。適切な可塑剤としては、例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、及びPEG800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンが挙げられる。可塑剤は、分散剤または湿潤剤としてさらに機能し得る。
可溶化剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム(sodium doccusate)、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・シクロデキストリン、エタノール、n−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200−600、グリコフロール、トランスクトール(transcutol)、プロピレングリコール、およびジメチル・イソソルビドなどの化合物が挙げられる。
安定化剤は、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの混合物を含む。
懸濁化剤は、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30などのポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコールは約300〜約6000、約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有する)、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース酢酸ステアリン酸、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース化合物、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ポビドンなどの化合物を含む。
サーファクタントは、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、またはTween 60または80、トリアセチン、ビタミンE TPGS、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、ポリソルベート、ポロクサマー(polaxomers)、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー(例えば、Pluronic(商標))(BASF)などの化合物が挙げられる。追加のサーファクタントとしては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセライドおよび植物油(例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油);ならびに、リオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル(例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40)が挙げられる。時々、サーファクタントは、物理安定度を増強するために、または他の目的のために含まれる。
増粘剤(viscosity enhancing agent)としては、例えば、メチルセルロース、ザンサンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
湿潤剤としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート(triethanolamine oleate)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ドクセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などが挙げられる。
<医薬組成物のための治療レジメン>
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は1日当たり一度、1日当たり2度、1日当たり3度、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、毎日、1日おき、週5日、週1日、1週おき、1か月当たり2週、1か月当たり3週、月1回、月2回、1か月当たり3回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、2年、3年、またはそれ以上の間投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は1日当たり一度、1日当たり2度、1日当たり3度、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、毎日、1日おき、週5日、週1日、1週おき、1か月当たり2週、1か月当たり3週、月1回、月2回、1か月当たり3回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、2年、3年、またはそれ以上の間投与される。
患者の状態が改善する場合、医者の裁量により組成物の投与が継続的に行われ;代替的に、投与されている組成物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中断される(つまり、「休薬期間」)。ある場合には、休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、2日から1年の間で変わる。休薬日中の投与量の減少は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、あるいは100%を含む、10%〜100%である。
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで減らすことができる。
いくつかの実施形態では、そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、被験体の同一性(例えば、体重)、処置を必要とする宿主などの要因によって変化するが、それにも関わらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置される被験体または宿主を含む、その症例を取り巻く特定の状況にしたがって当技術分野において既知の様式で慣例的に決定される。いくつかの例では、所望の投与量は一回量で、あるいは、例えば、1日当たり2、3、あるいは4以上の下位用量として、同時に(または短時間にわたって)あるいは適切な間隔を置いて、投与される分割量として都合よく提示される。
個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものに過ぎず、これらの推奨値からかなり逸脱することは珍しいことではない。そのような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
いくつかの実施形態では、こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、LD50(集団の50%までの致死投与量)と、ED50(集団の50%に治療上有効な投与量)の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはLD50とED50との間の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤するのに使用される。こうした化合物の投与量は好ましくは、最小限の毒性を有するED50を含む一連の循環濃度内に位置する。投与量は、使用された剤形と利用される投与経路に応じてこの範囲内で変わる。
<キット/製品>
ある実施形態において、本明細書に記載される1つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装または容器を含み、各容器は本明細書中に記載されている方法を使用するための分けられた要素の1つを備える。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
ある実施形態において、本明細書に記載される1つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装または容器を含み、各容器は本明細書中に記載されている方法を使用するための分けられた要素の1つを備える。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。製薬用包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、および選択された製剤と意図した投与および処置のモードに適する任意の包装材料が挙げられる。
例えば、該容器は、随意に1以上の本明細書に開示される追加の治療剤とともにPDE阻害剤を含むそのようなキットは、識別用の記載またはラベル、あるいは本明細書に記載される方法における使用に関する説明書を随意に含む。
キットは典型的には、使用される内容物および/または説明書を列挙するラベルと、使用される説明書を備えた添付文書とを含んでいる。1セットの説明書も典型的に含まれる。
1つの実施形態では、ラベルは容器上にあるか容器に付随する。1つの実施形態では、ラベルを形成する文字、数字または他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるかまたは刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられる。ラベルは、例えば添付文書として容器を保持するレセプタクルまたは運搬装置内に存在するとき、容器に付随する。1つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用するための指示を示すように使用されてもよい。
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む1以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサ装置で提示される。例えば、パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付してある。一実施形態において、パックまたはディスペンサには、医薬品の製造、使用または販売を制御する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。例えば、このような通知書は、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。一実施形態において、適合性の製薬担体で製剤される本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
<特定の用語>
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、いかなる本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」、および「その(the)」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、いかなる本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」、および「その(the)」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
本明細書で使用されるように、範囲と量は「約」特定の値または範囲として表現可能である。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約5μL」は、「約5μL」および「5μL」も意味する。一般に、用語「約」は、験誤差内であると予想される量、例えば±5%、±10%、または±15%を含む。
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、および「患者」は任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、保健従事者(例えば、医者、正看護師、臨床看護師、医師助手、看護助手、あるいはホスピスの職員)の監督(例えば、常時または断続的)を特徴とする状況に制限されない。
「処置」は、疾患の発症を防ぐか、あるいは病態または症状を変化させることを意図した介入である。それに応じて、治療的処置および予防的手段の両方の「処置」指す。処置を必要とする者は、すでに疾患を患う者および疾患が予防されることになる者を含む。例えば、微生物感染に関する用語「処置する」または「処置すること」は、前記感染の進行を止めること、前記細胞の存在に関連する症状を減速すること、または改善することを指す。感染病原体(infectious disease organism)を患う個体の処置は、個体から病原体を減少または排除することを指す。例えば、プラーク形成単位またはELISAなどの他の自動診断法によって測定されるようなウイルス粒子の減少。
「治療上有効な量」は、所望の治療効果をもたらすのに効果的な本明細書に記載される化合物の量を意味する。例えば、感染の広がりを遅らせるか、または感染源を除去するのに効果的な量。治療上有効な量は、処置されている特定の状況、患者の身体状況、治療されている哺乳動物または動物の種類、処置の持続時間、併用治療の性質(もしあれば)、および使用される特定の製剤、ならびに化合物またはその誘導体の構造などの要因によって変わる。
本明細書で使用されるように、「誘導体」は、親化合物に構造的に似ており、およびその親化合物から(実際にまたは理論上)誘導可能な化学化合物の化学的または生物学的に修正されたバージョンを指す。場合によっては、誘導体は、親化合物に対して異なる化学的または物理的性質を有する。例えば、誘導体は、親化合物と比較してより親水性であってもよく、または変更された反応性を有してもよい。誘導体化(つまり、修正)は、所望の目的のために分子の機能を実質的に変更しない分子内の1以上の部分の置換(例えば、官能基の変更)を含んでもよい。用語「誘導体」もまた、すべての溶媒和物、例えば、親化合物の水和物または付加物(例えば、アルコール類を伴う付加物)、活性代謝産物、および塩を記載するために使用される。調製される塩の種類は、化合物内の部分の性質に依拠する。例えば、酸性基(例えば、カルボン酸基)は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えば、ナプタラム、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、さらに第四級アンモニウムイオン塩、アンモニアを伴う酸付加塩、ならびに、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどの生理学的に許容できる有機アミン)を形成することができる。塩基性基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と共に、あるいは、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはpトルエンスルホン酸などの有機カルボン酸およびスルホン酸と共に酸付加塩を形成することができる。塩基性窒素原子に加えて、塩基性基および酸性基(例えば、カルボキシル基)を同時に含んでいる化合物は、双性イオンとして存在することができる。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、化合物を溶剤あるいは希釈剤中で無機酸または有機酸または塩基と組み合わせることによって、あるいは陽イオン交換または陰イオン交換による他の塩から得ることができる。
本明細書で使用されるように、「アナログ」は、他と構造的に類似するが、組成物がわずかに異なる化学化合物を指すが(1つの原子を異なる要素の原子で置換する場合、または特定の官能基の存在下において)、親化合物から誘導可能な場合と誘導可能でない場合がある。「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生成する出発物質でありうる一方、親化合物が「アナログ」を生成するために出発物質として必ずしも使用されなくてもよいという点で、「アナログ」とは異なる。
これらの実施例は説明目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。
<実施例1>ATP加水分解
ENPP−1は、STING基質2’3’−cGAMPを加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ENPP−1の阻害剤は、2’、3’−cGAMPの加水分解を選択的に遮断することができるが、ATPの加水分解を減少させるか最小化する。ある場合には、ENPP−1阻害剤の選択性を測定するために、ATP加水分解アッセイを使用する。この実験で使用される例示的なENPP−1阻害剤が次の表1で提供される。
ENPP−1は、STING基質2’3’−cGAMPを加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ENPP−1の阻害剤は、2’、3’−cGAMPの加水分解を選択的に遮断することができるが、ATPの加水分解を減少させるか最小化する。ある場合には、ENPP−1阻害剤の選択性を測定するために、ATP加水分解アッセイを使用する。この実験で使用される例示的なENPP−1阻害剤が次の表1で提供される。
50mMのTris−HCl、200mMのNaCl、0.1mMのCaCl2、1ng/μLの精製ENPP−1を含み、随意にENPP−1阻害剤を有する、pH7.6の50μLの溶液を調製する。反応をAMP−pNPの添加で開始し、約37℃の温度で10分間インキュベートする。ODを405nmで測定することによって、生成物放出の速度を連続的にモニタリングする。比活性を以下のように計算する:比活性(pmol/min/μg)=[調整されたVmax*(OD/分)*換算係数#(pmo/OD)]/μg酵素。
#換算係数は、校正標準4−ニトロフェノールを用いて導き出される。
制御は、背景信号を確立するために準備される。
<実施例2>2’、3’−cGAMP加水分解の間接定量
2’、3’−cGMPの加水分解はGMPを生成し、それはその後、ホスファターゼの存在下において遊離リン酸塩を放出する。いくつかの例では、ENPP−1阻害剤の選択性を測定するために遊離リン酸塩の産生を使用する。
2’、3’−cGMPの加水分解はGMPを生成し、それはその後、ホスファターゼの存在下において遊離リン酸塩を放出する。いくつかの例では、ENPP−1阻害剤の選択性を測定するために遊離リン酸塩の産生を使用する。
50mMのTris−HCl、200mMのNaCl、0.1mMのCaCl2、1ng/μLの精製ENPP−1を含み、随意にENPP−1阻害剤を有する、pH7.6の50μLの溶液を調製する。反応を2’3’−cGAMP添加で開始し、約37℃の温度で10分間インキュベートする。MgCl2、キレート剤、アルカリホスファターゼおよびENPP−1阻害剤のカクテルの添加によって、アッセイを停止する。遊離リン酸塩の速度を、マラカイトグリーン・リン酸塩検出キットを使用して検出する。この実験で使用される例示的なENPP−1阻害剤が次の表2で提供される。
比活性を以下のように計算する:比活性(pmol/min/μg)=[調整されたVmax*(OD/分)*換算係数](pmo/OD)/μg酵素。
<実施例3>ENPP−1阻害剤のインシリコの設計
シュレーディンガー/E−ファルマコフォアのモデル化ソフトウェアを使用して、既知のENPP−1阻害剤でリガンドベースの仮想スクリーニングを実行する。放射状−ECFP−DL2およびMOLPRINT2D方法を使用して、2D類似検索を行う。最初のヒットを10,000で設定し、その後の改良はリガンド部位残基相互作用の数および強度に依拠する。
シュレーディンガー/E−ファルマコフォアのモデル化ソフトウェアを使用して、既知のENPP−1阻害剤でリガンドベースの仮想スクリーニングを実行する。放射状−ECFP−DL2およびMOLPRINT2D方法を使用して、2D類似検索を行う。最初のヒットを10,000で設定し、その後の改良はリガンド部位残基相互作用の数および強度に依拠する。
インシリコのスクリーニング中に使用されるENPP−1 PDB構造は、4GTW、4GTX、4GTY、および4GTZを含む。
<実施例4>ENPP1によるATP加水分解の測定
ENPP1は、両方のSTING活性化因子2’、3’−cGAMPおよび5’ATP(ATP)を加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ENPP−1の阻害剤は、ATPの加水分解を最小限にしか阻害しないが、2’、3’−cGAMPの加水分解を選択的に遮断することができる。ATPアナログpニトロフェニル5’−アデノシン一リン酸(AMP−pNP)は、ENPP1 阻害剤1の様々なクラスによって天然のATPの加水分解を正確に反映することを実証し、前述のように合成した(Lee at al. Substrate−Dependence of Competitive Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase1 (NPP1) Inhibitors. Front Pharmacol. 2017 Feb 15);8:54)。AMP−pNP基質を有するENPP1アッセイは、50mMのTris−HCl(pH8.5)/250mMのNaCl/0.5mMのCaCl2/1μMのZnCl2/0.1%のDMSOを含む緩衝剤中で行われる。化合物に応じて10μMから30pMの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は40μLであり、ヒト組み換えENPP1は60ng/ウェルで存在する。アッセイを基質(300μMのAMP−pNP最終濃度)の添加によって開始し、37℃で20分間インキュベートした。その後、405nmの吸収度をTecan(商標)プレートリーダーで読み取る。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル(MIN OD)および阻害剤が添加されないウェル(MAX OD)をさらに含む。その後、各サンプルについてのENPP1のパーセント阻害を以下のように計算する:
%阻害={[(MAX OD−MIN OD)の平均−(サンプルOD−平均MIN OD)]/(MAX OD−MIN OD)の平均}x100%。
ENPP1は、両方のSTING活性化因子2’、3’−cGAMPおよび5’ATP(ATP)を加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ENPP−1の阻害剤は、ATPの加水分解を最小限にしか阻害しないが、2’、3’−cGAMPの加水分解を選択的に遮断することができる。ATPアナログpニトロフェニル5’−アデノシン一リン酸(AMP−pNP)は、ENPP1 阻害剤1の様々なクラスによって天然のATPの加水分解を正確に反映することを実証し、前述のように合成した(Lee at al. Substrate−Dependence of Competitive Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase1 (NPP1) Inhibitors. Front Pharmacol. 2017 Feb 15);8:54)。AMP−pNP基質を有するENPP1アッセイは、50mMのTris−HCl(pH8.5)/250mMのNaCl/0.5mMのCaCl2/1μMのZnCl2/0.1%のDMSOを含む緩衝剤中で行われる。化合物に応じて10μMから30pMの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は40μLであり、ヒト組み換えENPP1は60ng/ウェルで存在する。アッセイを基質(300μMのAMP−pNP最終濃度)の添加によって開始し、37℃で20分間インキュベートした。その後、405nmの吸収度をTecan(商標)プレートリーダーで読み取る。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル(MIN OD)および阻害剤が添加されないウェル(MAX OD)をさらに含む。その後、各サンプルについてのENPP1のパーセント阻害を以下のように計算する:
%阻害={[(MAX OD−MIN OD)の平均−(サンプルOD−平均MIN OD)]/(MAX OD−MIN OD)の平均}x100%。
パーセント阻害値をGraphPad Prism(商標)ソフトウェアにおけるS字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって、化合物のIC50値を計算した。内部決定に基づいて、Kmが151μMだった場合、チェン・プルソフ式(Cheng−Prusoff equation)を用いてIC50価をKi値に変換した。
<実施例5>2’、3’−cGAMP加水分解の計量
ENPP1による2’、3’−cGAMPの加水分解は5’−GMPおよび5’−AMPを生成する。いくつかの例では、2’、3’−cGAMP基質を有するENPP1活性を、5’−AMPの産生を定量するためにAMP−Glo(登録商標)アッセイキット(Promega株式会社)を使用して測定した。AMP−Glo(登録商標)アッセイ・キットは、連続して加えられる2つの試薬を含む。第1の試薬は、5’ADPへの反応中に生成された5’−AMPを変換する。第2の試薬は、5’−ADPを5’ATPに変換し、5’−ATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン対と反応させて発光信号を生成する。2’、3’−cGAMP基質を有するENPP1アッセイを、50mMのTris−HCl(pH8.5)/250mMのNaCl/0.5mMのCaCl2/1μMのZnCl2/0.1%のDMSOを含む緩衝剤中で行う。化合物に応じて10μMから30pMの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は18μLであり、ヒト組み換えENPP1は5ng/ウェルで存在する。アッセイを基質(20μMの2’3’cGAMP最終濃度)の添加によって開始し、37℃で30分間インキュベートした。反応を止めるために、12μlのAMP−Glo試薬Iを加えて、プレートを室温で60分間インキュベートした。その後、25μlのAMP検出試薬を加えて、ウェルを再び室温で60分間インキュベートした。その後、発光信号をプレート読み取りルミノメーターを使用して測定する。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル(MIN OD)および阻害剤が添加されないウェル(MAX OD)をさらに含む。その後、各サンプルについてのENPP1のパーセント阻害を以下のように計算する:
%阻害={[(MAX OD−MIN OD)の平均−(サンプルOD−平均MIN OD)]/(MAX OD−MIN OD)の平均}x100%。
ENPP1による2’、3’−cGAMPの加水分解は5’−GMPおよび5’−AMPを生成する。いくつかの例では、2’、3’−cGAMP基質を有するENPP1活性を、5’−AMPの産生を定量するためにAMP−Glo(登録商標)アッセイキット(Promega株式会社)を使用して測定した。AMP−Glo(登録商標)アッセイ・キットは、連続して加えられる2つの試薬を含む。第1の試薬は、5’ADPへの反応中に生成された5’−AMPを変換する。第2の試薬は、5’−ADPを5’ATPに変換し、5’−ATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン対と反応させて発光信号を生成する。2’、3’−cGAMP基質を有するENPP1アッセイを、50mMのTris−HCl(pH8.5)/250mMのNaCl/0.5mMのCaCl2/1μMのZnCl2/0.1%のDMSOを含む緩衝剤中で行う。化合物に応じて10μMから30pMの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は18μLであり、ヒト組み換えENPP1は5ng/ウェルで存在する。アッセイを基質(20μMの2’3’cGAMP最終濃度)の添加によって開始し、37℃で30分間インキュベートした。反応を止めるために、12μlのAMP−Glo試薬Iを加えて、プレートを室温で60分間インキュベートした。その後、25μlのAMP検出試薬を加えて、ウェルを再び室温で60分間インキュベートした。その後、発光信号をプレート読み取りルミノメーターを使用して測定する。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル(MIN OD)および阻害剤が添加されないウェル(MAX OD)をさらに含む。その後、各サンプルについてのENPP1のパーセント阻害を以下のように計算する:
%阻害={[(MAX OD−MIN OD)の平均−(サンプルOD−平均MIN OD)]/(MAX OD−MIN OD)の平均}x100%。
化合物のIC50値は、パーセント阻害値をGraphPad Prism(商標)ソフトウェアにおけるS字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって計算された。内部決定に基づいて、Kmが15μMだった場合、チェン・プルソフ式*2*を用いてIC50価値をKi値に変換した。
<実施例6>cGAMP活性化THP−1細胞におけるPDE阻害剤ライブラリースクリーン
物質:
物質:
2’、3’−cGAMP(InvivoGen、カタログ番号 tlrl−nacga23)−ENPP−1による加水分解に敏感なSTINGアゴニスト。
2’、3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)(InvivoGen、カタログ番号 tlrl−nacga2srs)−ENPP−1による加水分解に耐性があるSTINGアゴニスト(STINGアゴニストのENPP−1分解の不在下における最大のIFNβ反応の測定)。
IFNβアッセイ・キット:VeriKineヒトインターフェロンベータELISAキット(PBL Assay Science、カタログ番号41410)。キット(pg/mL)中の標準範囲:50、100、200、400、1000、2000、4000。
対照:
負の対照:刺激されていないTHP−1細胞(2’、3’−cGAMPまたは2’、3’−cGAMP(PS)2(Rp/Sp)がない)。
ビヒクル対照:0.1%のDMSO(化合物が加えられなかった対照−化合物を溶解するために使用されるビヒクル。10uLの培地(2’、3’−cGAMPまたは2’、3’−cGAMP(PS)2(Rp/Sp)が加えられなかったウェルに使用される対照))。
正の対照:ENPP1加水分解に敏感な2’、3’−cGAMPおよびENPP1加水分解に鈍感な2’3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)
IFNβサンプル分析稀釈倍率:50μLのサンプル中のIFNβのために分析されたニートサンプル(neat samples)(希釈なし)。
THP−1細胞活性化および試験化合物のスクリーニング:
(a)バルク培養からのTHP−1細胞を数えて、RPMI 1640、20%のFBS、2.5mMのL−アラニル−L−グルタミン中で、5.5x106細胞/mLの濃度で懸濁した。THP−1細胞を続いて96ウェル円底プレート−180μL/ウェル(1つのウェル当たり1x106細胞)の量−に播種し、およびプレートを37°C、5%のCO2で1時間インキュベートした。
(b)既知のホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE)を含む試験化合物を、THP−1細胞において三通り(N1、N2、N3)スクリーニングした。化合物スクリーニングについて、試験化合物を10μMの最終濃度で分析した。50:1の希釈で培地中の各化合物の10mMのDMSO原液を希釈することによって、各化合物の200μM(0.2のmM)の標準溶液を調製した(1640、20%のFBS、2.5mMのL−アラニル−L−グルタミン)。10μLの体積中において、180uLのTHP−1細胞懸濁液を含む三通りのウェルに各試験化合物の標準溶液を加え、STING経路を活性化する最終ステップにおける10μL量の2’、3’−cGAMPの添加に続いて、10μM濃度を達成した。
(c)メーカー指示に従って、InvivoGenによって滅菌粉体として提供されるSTINGアゴニスト2’3’−cGAMPリガンドを、滅菌したエンドトキシンフリー水中で希釈して、1mg/mLの溶液(1.4mMまたは1400μM)を産出した。600および800または1000μMの濃度(THP−1細胞中のSTING経路を活性化するために使用される20Xの最終濃度)の2’、3’−cGAMPの標準溶液を、細胞培養培地を用いて2’、3’−cGAMPの1mg/mLのストックのわずかな希釈液を作ることによって調製した。
(d)様々な試験化合物を有する細胞を1時間プレインキュベートした後、2’、3’−cGAMPの添加によってSTING経路を活性化した。THP−1細胞を活性化するために使用される2’、3’−cGAMPの最終濃度は30μM、および40または50μMのより高い濃度であった。2’、3’−cGAMPリガンドが、あらゆる試験化合物も不在下で30および50μMの濃度で加えられるビヒクル対照ウェルは、THP−1細胞のベースライン活性化を評価するために含まれた。
(e)2’、3’−cGAMPまたは2’、3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)の非加水分解性形態が追加の陽性対照として含まれ、40および80μMの濃度で2回または3回試験した。このアゴニストは、天然の2’、3’−cGAMPで生じるような、アゴニスト分解がない場合におけるSTING経路の最大の活性化を表わし、それは天然の2’3’−cGAMPで見られる反応より高いIFNβ反応を有する。
(f)三通りの「ビヒクルのみ」対照ウェルが、アゴニスト不在下でのSTING活性化の基礎レベルを評価するために各プレートに含まれた。
(g)最終のアッセイ量は200μL/ウェルであった。
1)THP−1細胞=180μL
2)試験化合物=10μL
3)2’、3’−cGAMPまたは2’3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)またはビヒクル対照=10μL
(h)プレートを、37°C、5%のCO2で24時間インキュベートした。
(i)プレートを200xgで10分間遠心分離機にかけることによって、細胞培養上澄みを採取した。その後、細胞培養上澄みを清潔なプレートに移し、IFNβレベルを分析する準備ができるまで−80°Cで保管した。
(j)メーカーの指示(VeriKine Human IFNβ Assay)に従って、ELISAによって細胞培養上澄みにおけるIFNβレベルを決定した。
(k)内挿されたデータを、ビヒクル対照、または刺激されていない対照に正規化して分析した。
(a)バルク培養からのTHP−1細胞を数えて、RPMI 1640、20%のFBS、2.5mMのL−アラニル−L−グルタミン中で、5.5x106細胞/mLの濃度で懸濁した。THP−1細胞を続いて96ウェル円底プレート−180μL/ウェル(1つのウェル当たり1x106細胞)の量−に播種し、およびプレートを37°C、5%のCO2で1時間インキュベートした。
(b)既知のホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE)を含む試験化合物を、THP−1細胞において三通り(N1、N2、N3)スクリーニングした。化合物スクリーニングについて、試験化合物を10μMの最終濃度で分析した。50:1の希釈で培地中の各化合物の10mMのDMSO原液を希釈することによって、各化合物の200μM(0.2のmM)の標準溶液を調製した(1640、20%のFBS、2.5mMのL−アラニル−L−グルタミン)。10μLの体積中において、180uLのTHP−1細胞懸濁液を含む三通りのウェルに各試験化合物の標準溶液を加え、STING経路を活性化する最終ステップにおける10μL量の2’、3’−cGAMPの添加に続いて、10μM濃度を達成した。
(c)メーカー指示に従って、InvivoGenによって滅菌粉体として提供されるSTINGアゴニスト2’3’−cGAMPリガンドを、滅菌したエンドトキシンフリー水中で希釈して、1mg/mLの溶液(1.4mMまたは1400μM)を産出した。600および800または1000μMの濃度(THP−1細胞中のSTING経路を活性化するために使用される20Xの最終濃度)の2’、3’−cGAMPの標準溶液を、細胞培養培地を用いて2’、3’−cGAMPの1mg/mLのストックのわずかな希釈液を作ることによって調製した。
(d)様々な試験化合物を有する細胞を1時間プレインキュベートした後、2’、3’−cGAMPの添加によってSTING経路を活性化した。THP−1細胞を活性化するために使用される2’、3’−cGAMPの最終濃度は30μM、および40または50μMのより高い濃度であった。2’、3’−cGAMPリガンドが、あらゆる試験化合物も不在下で30および50μMの濃度で加えられるビヒクル対照ウェルは、THP−1細胞のベースライン活性化を評価するために含まれた。
(e)2’、3’−cGAMPまたは2’、3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)の非加水分解性形態が追加の陽性対照として含まれ、40および80μMの濃度で2回または3回試験した。このアゴニストは、天然の2’、3’−cGAMPで生じるような、アゴニスト分解がない場合におけるSTING経路の最大の活性化を表わし、それは天然の2’3’−cGAMPで見られる反応より高いIFNβ反応を有する。
(f)三通りの「ビヒクルのみ」対照ウェルが、アゴニスト不在下でのSTING活性化の基礎レベルを評価するために各プレートに含まれた。
(g)最終のアッセイ量は200μL/ウェルであった。
1)THP−1細胞=180μL
2)試験化合物=10μL
3)2’、3’−cGAMPまたは2’3’−cGAM(PS)2(Rp/Sp)またはビヒクル対照=10μL
(h)プレートを、37°C、5%のCO2で24時間インキュベートした。
(i)プレートを200xgで10分間遠心分離機にかけることによって、細胞培養上澄みを採取した。その後、細胞培養上澄みを清潔なプレートに移し、IFNβレベルを分析する準備ができるまで−80°Cで保管した。
(j)メーカーの指示(VeriKine Human IFNβ Assay)に従って、ELISAによって細胞培養上澄みにおけるIFNβレベルを決定した。
(k)内挿されたデータを、ビヒクル対照、または刺激されていない対照に正規化して分析した。
結果:
図2A−2Cは、スクリーニングで識別された例示的な化合物を例証し、それはcGAMP媒介IFNβ産生を増大する。
AMP−GLO方法を用いて実施例5で記載されるように、2’、3’−cGAMPの最適以下の濃度で活性化されたTHP−1細胞中のIFNβ産生を増大すると分かった化合物を、2’3’−cGAMPのENPP1媒介加水分解の阻害を評価した。次の表3は、阻害剤に記載のENPP1である化合物を例証する。1および10μMの濃度の化合物1−3の存在下での、ENPP1による2’3’−cGAMP加水分解の阻害が示される。
阻害剤選択性の表
ENPP−1は、2’3’−cGAMP基質およびATP基質の両方の加水分解を触媒する。化合物を、2’3’−cGAMP基質およびAMP−pNP(ATPのアナログ)基質の両方のENPP−1媒介加水分解の阻害について試験し、実施例4および5に記載される方法を用いて化合物選択性を評価した。下記の表4において、ENPP1による2’3’cGAMP基質およびAMP−pNP基質の加水分解を阻害する化合物の効力は、Ki定量(nM)として提供される。さらに、選択性比率のための2’3’c−GAMP基質対AMP−pNP基質の阻害を計算した[Ki(AMP−pNP)/Ki(2’3’−cGAMP)]。ENPP1によるAMP−pNP加水分解に対するcGAMPの阻害の選択性は、化合物25に対して〜6.8倍から化合物4に対して最大〉37,500倍までの範囲にわたる。これらの結果は、ATPアナログの加水分解に対する制限された効果を有する一方、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に遮断するENPP−1の阻害剤を識別することが可能であることを実証する。
cGAMP基質:
AMP−pNP基質:
Claims (40)
- 必要とする被験体を処置する方法であって、該方法は:
2’3’−cGAMP分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、
ここで、阻害剤が2’3’−cGAMPの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する、方法。 - 2’3’−cGAMP分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ(PDE)である、請求項1に記載の方法。
- PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む、請求項2に記載の方法。
- ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む、請求項3に記載の方法。
- 阻害剤は小分子である、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤はPDE阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤はENPP−1阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、または不可逆的阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、PSB−POM1412−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩;2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩;N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミド、またはその塩;2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミド、またはその塩;((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミド、またはその塩;あるいは、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩、を含む、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 感染はウイルス感染である、請求項1に記載の方法。
- ウイルス感染は、DNAウイルスまたはレトロウイルスによる、請求項11に記載の方法。
- ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、 エプスタイン・バーウイルス(EBV)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ヒトヘルペスウイルス6A(HHV−6A)、ヒトヘルペスウイルス6B(HHV−6B)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV−7)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスによる、請求項11に記載の方法。
- 感染は細菌感染である、請求項1に記載の方法。
- 細菌感染は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による、請求項14に記載の方法。
- 細菌感染は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌による、請求項14に記載の方法。
- 阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、連続的に、予め決められた時間間隔で、または断続的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 治療上有効な量の阻害剤は、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害し、2’3’−cGAMP分解ポリペプチドのATP加水分解の減少した阻害機能を有する、請求項18に記載の方法。
- 被験体はヒトである、請求項1に記載の方法。
- 病原体による感染病を有する被験体においてI型インターフェロン(IFN)生産を増強する方法であって、該方法は:
i)2’3’−cGAMPの加水分解を遮断するための2’3’−cGAMPの分解ポリペプチドの阻害剤と;
ii)薬学的に許容可能な賦形剤と;
を含む医薬組成物を病原体による感染病を有する被験体に投与する工程を含み、
ここで、2’3’−cGAMPの存在はSTING経路を活性化し、それによってI型インターフェロンの産生を増強する、方法。 - 2’3’−cGAMP分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ(PDE)である、請求項21に記載の方法。
- PDEは、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(ENPP)タンパク質を含む、請求項22に記載の方法。
- ENPPタンパク質は、エクトヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー1(ENPP−1)を含む、請求項23に記載の方法。
- 阻害剤は小分子である、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤はPDE阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤はENPP−1阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、または不可逆的阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤は、ARL67156、ジアデノシン5’、5’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン5’−(α−ボラノ)−β、γ−メチレン 三リン酸塩、アデノシン5’−(γ−チオ)−α、β−メチレン 三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー2、スラミン、キナゾリン−4−ピペリジン−4−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、PSB−POM1412−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩;2−(6−アミノ−9H−プリン−8−イルチオ)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトアミド、またはその塩;N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドまたはその塩;2−(1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル スルファミドまたはその塩;((1−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルファミドまたはその塩;あるいは、SK4A(SAT0037)またはその誘導体あるいは塩、を含む、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤は、化合物1、化合物2、化合物3、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項21に記載の方法。
- 病原体はウイルスである、請求項21に記載の方法。
- ウイルスは、DNAウイルスまたはレトロウイルスである、請求項31に記載の方法。
- ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、マウスガンマヘルペスウイルス68(MHV68)、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)、ヒトヘルペスウイルス6A(HHV−6A)、ヒトヘルペスウイルス6B(HHV−6B)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV−7)、ワクシニアウイルス(VACV)、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスである、請求項31に記載の方法。
- 病原体は細菌である、請求項21に記載の方法。
- 細菌は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である、請求項34に記載の方法。
- 細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である、請求項34に記載の方法。
- 阻害剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30日間以上、連続的に、予め決められた時間間隔で、または断続的に投与される、請求項21に記載の方法。
- 阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される、請求項21に記載の方法。
- 治療上有効な量の阻害剤は、2’3’−cGAMP分解ポリペプチド中のATP加水分解ではなく、2’3’−cGAMPの加水分解を選択的に阻害する、請求項38に記載の方法。
- 被験体はヒトである、請求項21に記載の方法。
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