CN110446503A

CN110446503A - 磷酸二酯酶抑制剂及微生物治疗方法

Info

Publication number: CN110446503A
Application number: CN201780082255.9A
Authority: CN
Inventors: 威廉·迈克尔·加勒廷; 格雷戈里·N·迪奇
Original assignee: Mafu Pharmaceutical Co
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2019-11-12
Also published as: BR112019012618A2; WO2018119328A1; JP2020504740A; MX2019007256A; KR20190126283A; AU2017382297A1; US20200085828A1; EA201991556A1; AU2017382297A8; EP3558352A1; IL267455A; CA3047589A1

Abstract

本文公开了用于在体内治疗增加和增强I型IFN的产生的方法和化合物。在一些实施方案中，本文公开的内容还包括激活和增强cGAS‑STING响应的方法以及磷酸二酯酶的抑制剂用于治疗微生物感染的用途。

Description

磷酸二酯酶抑制剂及微生物治疗方法

交叉引用

本专利申请要求于2016年12月22日提交的第62/438,344号美国临时专利申请的权益，其通过引用整体并入本文。

发明背景

能够引起疾病的微生物被称为病原体。致病微生物包括细菌、病毒、真菌、原生动物和蠕虫。在一些情况下，抗微生物剂如广谱氟喹诺酮和噁唑烷酮通过抑制宿主内的微生物繁殖来对抗感染。在其他情况下，抗微生物剂增强或加强宿主对病原体感染的免疫应答。

发明内容

在某些实施方案中，本文公开了在体内增加和/或增强I型IFN的产生的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)来治疗病原体感染的方法。在其他实施方案中，本文还描述了用于防止STING激活底物降解的选择性抑制剂和包含所述选择性抑制剂的药物组合物的设计和生成。

在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，其中所述抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中所述受试者具有感染。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述感染是病毒感染。在一些实施方案中，所述病毒感染由DNA病毒引起。在一些实施方案中，所述病毒感染由逆转录病毒引起。在一些实施方案中，所述病毒感染由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)引起。在一些实施方案中，所述感染是细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染由革兰氏阴性细菌引起。在一些实施方案中，所述细菌感染由革兰氏阳性细菌引起。在一些实施方案中，所述细菌感染由单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、新凶手弗朗西丝氏菌(Francisella novicida)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)引起。在一些实施方案中，所述抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，所述抑制剂对所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些实施方案中，相对于在不存在所述抑制剂的情况下的2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，所述抑制剂使所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述抑制剂不抑制2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗微生物剂。在一些实施方案中，同时施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。

在某些实施方案中，本文公开了抑制被病原体感染的细胞中2’3’-cGAMP的消耗的方法，其包括：使被病原体感染并表达2’3’-cGAMP降解多肽的细胞与抑制剂接触以生成2’3’-cGAMP降解多肽-抑制剂加合物，从而抑制所述2’3’-cGAMP降解多肽对2’3’-cGAMP的降解，以防止所述细胞中2’3’-cGAMP的消耗。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述病原体是病毒。在一些实施方案中，所述病毒是DNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒是逆转录病毒。在一些实施方案中，所述病毒是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在一些实施方案中，所述病原体是细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。在一些实施方案中，所述细胞的特征进一步在于增多的胞质DNA群体。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。

在某些实施方案中，本文公开了在具有由病原体引起的感染的受试者中增强I型干扰素(IFN)的产生的方法，其包括：向具有由病原体引起的感染的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及(ii)药学上可接受的赋形剂；其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述病原体是病毒。在一些实施方案中，所述病毒是DNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒是逆转录病毒。在一些实施方案中，所述病毒是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在一些实施方案中，所述病原体是细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。在一些实施方案中，所述抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解，而不抑制所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗微生物剂。在一些实施方案中，同时施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。

在某些实施方案中，本文公开了使被病原体感染的细胞中干扰素基因刺激物(STING)蛋白二聚体稳定的方法，其包括：(a)使被病原体感染并以胞质DNA群体增多为特征的细胞与2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解；以及(b)使2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用以生成2’3’-cGAMP-STING复合物，从而稳定STING蛋白二聚体。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述病原体是病毒。在一些实施方案中，所述病毒是DNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒是逆转录病毒。在一些实施方案中，所述病毒是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在一些实施方案中，所述病原体是细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，所述细菌是单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。

在某些实施方案中，本文公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由病毒生成。在一些实施方案中，本文还公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由病毒生成。在一些实施方案中，本文另外公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由病毒生成。在一些实施方案中，所述胞质DNA是病毒DNA。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体由病毒对细胞的感染引起。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体由病毒DNA通过病毒样颗粒(VLP)的递送引起。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述对ATP水解的抑制功能降低是相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解。在一些实施方案中，相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂不抑制所述PDE的ATP水解。在一些实施方案中，所述病毒是DNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒是逆转录病毒。在一些实施方案中，所述病毒是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。

在某些实施方案中，本文公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对所述PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。在一些实施方案中，本文还公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对所述PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。在一些实施方案中，本文另外公开了选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对所述PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中所述增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。在一些实施方案中，所述重组DNA疫苗包括编码病毒抗原的DNA载体。在一些实施方案中，所述病毒抗原来源于DNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒抗原来源于逆转录病毒。在一些实施方案中，所述病毒抗原来源于单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在一些实施方案中，所述重组DNA疫苗包括编码细菌抗原的DNA载体。在一些实施方案中，所述细菌抗原来源于革兰氏阴性细菌。在一些实施方案中，所述细菌抗原来源于革兰氏阳性细菌。在一些实施方案中，所述细菌抗原来源于单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。在一些实施方案中，所述方法进一步包括使所述细胞与所述重组DNA疫苗接触。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述对ATP水解的抑制功能降低是相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解。在一些实施方案中，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述PDE抑制剂使所述PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂不抑制所述PDE的ATP水解。

附图说明

本公开内容的各个方面在所附权利要求书中具体阐述。通过参考对在其中利用到本公开内容原理的示例说明性实施方案加以阐述的以下详细描述和附图，将会对本公开内容的特征和优点获得更好的理解，在附图中：

图1示出了cGAS-STING途经的卡通表示。

图2A-图2C是在PDE抑制剂化合物1(图2A)、化合物2(图2B)和化合物3(图2C)的存在下增加cGAMP介导的IFNβ产生的示例性条形图。

具体实施方式

先天免疫系统是对抗微生物感染的第一道防线。通过识别被称为病原体相关分子模式(PAMP)和宿主损伤相关分子模式(DAMP)的保守微生物特征来激活宿主先天免疫力。当感测到微生物PAMP和DAMP时，信号级联被激活，以产生I型干扰素和/或多种细胞因子和趋化因子，最终导致抗病毒蛋白质的合成。抗病毒蛋白质和细胞因子(例如，干扰素或趋化因子)的存在随后促进凋亡，抑制细胞蛋白质翻译，并将免疫细胞募集到感染部位以进一步引发适应性免疫应答。

模式识别受体(PRR)是识别PAMP和DAMP并有利于快速和有效的先天免疫应答的种系编码的受体。胞质DNA传感器是检测细胞内是否存在病原体DNA的一类PRR。IFN-调节因子的DNA依赖性激活物(DAI)—一种胞质DNA传感器—利用cGAS-STING途经产生I型干扰素。

线粒体在宿主免疫应答中起作用，例如，通过增强免疫细胞激活和抗微生物防御。在细胞应激、感染或损伤期间暴露时，线粒体DNA(mtDNA)会触发先天免疫应答。胞质和细胞外mtDNA均被PRR识别并触发I型干扰素和干扰素刺激基因(ISG)的表达。在一些情况下，胞质mtDNA被PRR识别并触发I型干扰素和干扰素刺激基因(ISG)的表达。在一些情况下，mtDNA在由BCL-2样蛋白4(BAX)和BCL-2同源拮抗因子/杀伤因子(BAK)介导的凋亡期间释放。在一些情况下，在凋亡期间释放的mtDNA参与cGAS-STING-IRF3信号传导并触发I型IFN响应和ISG的表达。在一些情况下，线粒体应激释放胞质mtDNA，该胞质mtDNA经由cGAS-STING途经触发I型IFN。在一些情况下，该应激是病原体介导的。在一些实施方案中，由病毒病原体引起的感染诱导线粒体DNA(mtDNA)的释放。在一些实施方案中，由病毒病原体引起的mtDNA的释放诱导cGAS诱导的抗病毒应答。在一些情况下，病毒病原体是ssRNA病毒。在一些情况下，病毒病原体是登革热病毒。在一些情况下，细胞外mtDNA被PRR识别并触发I型干扰素和干扰素刺激基因(ISG)的表达。嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)形成—一种参与细菌清除和无菌炎性疾病的过程—导致细胞死亡和嗜中性粒细胞DNA和/或蛋白质复合物排出到细胞外空间。在一些情况下，细胞外mtDNA，如从激活的嗜中性粒细胞释放的mtDNA，参与cGAS-STING途经以触发I型IFN响应。

在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是核DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是线粒体DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是胞质线粒体DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是细胞外线粒体DNA。

在某些实施方案中，本文公开了通过利用cGAS-STING途经在体内增加和/或增强I型IFN产生的方法。在一些情况下，本文还包括激活和增强cGAS-STING响应的方法。在一些情况下，该方法包括施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在另外的情况下，该方法包括设计2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂和用于评估GMP降解多肽的酶活性的测定。

cGAS-STING途径和I型IFN的产生

胞质DNA可以指示细胞内或在细胞附近存在感染。通过DNA传感器如RNA pol III、DAI、IFI16、DDX41、LSm14A、环GMP-AMP合酶、LRRFIP1、Sox2、DHX9/36、Ku70和AIM2来探查这些胞质DNA(例如，双链DNA)。环GMP-AMP合酶(cGAS或cGAMP合酶)是一种属于胞质DNA传感器的核苷酰转移酶家族的522个氨基酸的蛋白质。在胞质DNA刺激后，cGAS合成cGAMP，cGAMP包含在GMP的2’-OH与AMP的5’-磷酸之间的第一键和在AMP的3’-OH与GMP的5’-磷酸之间的第二键。cGAMP(也称为环GMP-AMP、2’3’-cGAMP、cGAMP(2’-5’)或环Gp(2’-5’)Ap(3’-5’))充当STING的配体，从而激活STING介导的IFN(例如，IFNβ)产生(图1)。

STING(也称为干扰素基因刺激物、TMEM173、MITA、ERIS或MPYS)是一种具有378个氨基酸的蛋白质，其包含含有四个跨膜结构域的N末端区域和包含二聚化结构域的C末端结构域。在与2’3’-cGAMP结合后，STING经历围绕2’3’-cGAMP分子的构象重排。

2’3’-cGAMP的结合激活了一系列事件，由此STING募集并激活IκB激酶(IKK)和TANK结合激酶(TBK1)，所述激酶在其磷酸化后分别激活核转录因子κB(NF-κB)和干扰素调节因子3(IRF3)。在一些情况下，激活的蛋白质易位至细胞核以诱导编码I型IFN和用于促进细胞间宿主免疫防御的细胞因子的基因的转录。

在一些情况下，STING能够直接感测细菌环状二核苷酸(CDN)，如c[di-GMP]。在一些情况下，2’3’-cGAMP充当响应于暴露于胞质DNA的细胞与STING结合的第二信使。

病原体

如上所述，来自病原体的细胞内核酸的存在激活cGAS，导致2’3’-cGAMP产生，并随后激活STING途径。在一些情况下，该病原体是病毒，例如DNA病毒或RNA病毒。在一些情况下，该病原体是逆转录病毒。能够随后激活STING的示例性病毒包括但不限于单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。在其他情况下，该病原体是细菌。示例性细菌包括但不限于单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。

病毒

在一些实施方案中，病原体是DNA病毒。在一些情况下，该DNA病毒是单链DNA病毒。在一些情况下，该DNA病毒是双链DNA病毒。在一些情况下，该病毒利用DNA依赖性DNA聚合酶进行复制。

在一些实施方案中，病原体是RNA病毒。在一些情况下，该RNA病毒是单链RNA病毒(例如，单链-正义或单链-负义RNA病毒)。在其他情况下，该RNA病毒是双链RNA病毒。示例性RNA病毒包括水泡性口膜炎病毒(VSV)、仙台病毒、丙型肝炎病毒、登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉马脑炎病毒或寨卡病毒。在一些实施方案中，RNA病毒是登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉马脑炎病毒或寨卡病毒。

在一些实施方案中，由病毒病原体引起的感染诱导线粒体DNA(mtDNA)的释放。在一些实施方案中，由病毒病原体引起的mtDNA的释放诱导cGAS诱导的抗病毒应答。在一些情况下，病毒病原体是ssRNA病毒。在一些情况下，病毒病原体是登革热病毒。

在一些实施方案中，病原体是逆转录病毒。逆转录病毒是具有DNA中间体的单链RNA病毒。在大多数病毒中，DNA被转录成RNA，然后RNA被翻译成蛋白质。然而，逆转录病毒的运转方式不同，因为它们的RNA被逆转录成DNA。在细胞被逆转录病毒感染后，逆转录病毒RNA基因组通过由病毒基因组编码的逆转录酶转录成其相应的双链DNA，这与通常的模式相反，因此称为逆转录(反向)。然后该DNA进入细胞核并使用整合酶整合到宿主DNA中，该整合酶也由病毒基因组编码。整合的病毒DNA(“原病毒”DNA)成为宿主基因组的组成部分，随宿主基因组复制并产生组装新病毒拷贝所需的蛋白质。在病毒感染宿主之前很难检测到病毒。因此，逆转录病毒基因中包含的信息可用于经由以下顺序产生相应的蛋白质：RNA→DNA→RNA→多肽。

逆转录病毒的基因组(以RNA或DNA形式)在概念上分为两部分。第一或“反式作用”类别由编码病毒蛋白质的区域组成。这些区域包括用于合成核心外壳蛋白的组特异性抗原(“gag”)基因、用于合成各种酶(如逆转录酶)的“pol”基因，以及用于合成包膜糖蛋白的包膜(“env”)基因。全长RNA转录物被病毒蛋白包装成病毒颗粒，然后在一片细胞膜上发芽，在其中嵌入env衍生的肽。这种膜包被的病毒颗粒是一种完全活性的病毒颗粒，并继续感染其他细胞。

通常，逆转录病毒基因组的第二部分被称为“顺式作用”部分，并且由必须在基因组上以允许其包装和复制的区域组成。这包括RNA分子如病毒RNA上的将病毒蛋白质的RNA分子标识为待包壳的分子包装信号、具有启动子和多腺苷酸化位点的长末端重复序列(“LTR”)、以及用于DNA复制的两个起始位点。LTR的启动子、增强子和其他区域也能够赋予组织特异性，使得病毒仅在特定细胞类型中“表达”(即，转录和翻译)，即使它会感染其他细胞。

示例性病毒

单纯疱疹病毒1型(HSV-1)

HSV-1是一种高度传染性感染，在世界范围内普遍流行。大多数HSV-1感染是在儿童时期获得的。绝大多数HSV-1感染是口腔疱疹(口内或口周感染，有时称为口唇疱疹或口面部疱疹)，但一部分HSV-1感染是生殖器疱疹(生殖器或肛门区感染)。HSV-1主要通过口-口接触传播，经由与口内或口周的疡、唾液和表面中的HSV-1病毒接触而引起口腔疱疹感染。然而，HSV-1也通过口-生殖器接触传播到生殖器区域以引起生殖器疱疹。

鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)

MHV-68是啮齿动物病原体和γ疱疹病毒亚科的成员。MHV-68具有在淋巴细胞内建立潜伏感染并与细胞肿瘤密切相关联的能力。MHV-68会建立潜伏期，除非宿主免疫系统受到损害，并且这种潜伏期受多种细胞控制(如产生基因产物而促进潜伏期的维持或裂解周期的激活的病毒特异性开放阅读框)调节。MHV-68在小鼠中的主要后果之一是传染性单核细胞增多症。MHV-68感染部位主要由肺上皮细胞、肾上腺和心脏组织组成，并且B淋巴细胞中有潜伏感染。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)

KSHV或人疱疹病毒8型(HHV8)是属于疱疹病毒科的人棒状病毒属(γ-2疱疹病毒)。KSHV是一种大的双链DNA病毒，具有包封其核酸、被称为衣壳的蛋白质覆盖物，该蛋白质覆盖物然后被称为间层的无定形蛋白质层包围，最后封闭在部分来自细胞膜的脂质包膜中。这种病毒通过性和体液例如唾液和血液传播。KSHV引起被称为卡波西肉瘤(KS)的血管癌、一种被称为基于体腔的淋巴瘤的淋巴瘤(淋巴细胞癌)和称为Castleman病的一些形式的严重淋巴结肿大。

痘苗病毒(VACV)

痘苗病毒(VACV或VV)是一种大的、复杂的包膜病毒，属于痘病毒科。痘病毒是已知最大的DNA病毒，并且通过它们在受感染细胞的细胞质中完全复制的能力而与其他病毒区别开来。痘病毒的复制不需要核因子，因此在无核细胞中几乎不受阻碍地复制。VACV具有长度大约为190kb的线性双链DNA基因组，该基因组编码约250个基因。该基因组被脂蛋白核心膜包围。痘苗病毒以其作为根除天花病的疫苗的作用而闻名。痘苗病毒的天然宿主未知，但该病毒在牛和人类体内复制。在其复制周期中，痘苗病毒产生外膜不同的四种感染形式：细胞内成熟病毒粒子(IMV)、细胞内包膜病毒粒子(IEV)、细胞关联包膜病毒粒子(CEV)和细胞外包膜病毒粒子(EEV)。

腺病毒

腺病毒是双链DNA病毒，现在已知是无症状呼吸道感染的常见原因。腺病毒是一种极其耐寒的病毒，遍布在人类和动物群体中，在宿主体外长期存活，并且是全年地方性流行的。由于具有52种血清型，腺病毒被认为是各种不同综合征的病原体。它经由直接接种到结膜、排泄物-口途径、雾化小液滴或暴露于受感染的组织或血液来传播。该病毒能够感染多个器官系统；然而，大多数感染是无症状的。

人乳头瘤病毒(HPV)

人乳头瘤病毒(HPV)是来自乳头瘤病毒科的DNA病毒，也是导致疣的常见病毒。存在超过100种HPV类型。大多数是无害的，但大约30种类型使人具有患癌症的风险。这些类型影响生殖器，通过与受感染的伴侣的性接触获得。它们要么是低风险的，要么是高风险的。低风险HPV引起生殖器疣。高风险HPV导致女性子宫颈、外阴、阴道和肛门的癌症以及男性肛门和阴茎的癌症。

乙型肝炎病毒(HBV)

HBV是嗜肝DNA病毒科的成员，是一种小型DNA病毒，具有与逆转录病毒相似的不寻常特征。HBV通过RNA中间体复制并整合到宿主基因组中。乙型肝炎是使用逆转录作为其复制过程的一部分的少数已知非逆转录病毒之一。HBV复制周期的特征赋予病毒在感染细胞中持续存在的独特能力。HBV感染导致广泛的肝脏疾病，包括急性肝炎(包括暴发性肝衰竭)到慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性HBV感染要么是无症状的，要么是有症状的急性肝炎。受感染群体中的大约5％-10％无法清除病毒并成为慢性感染者。许多慢性感染者患有轻度肝病。其他具有慢性HBV感染的个体发展出活动性疾病，该疾病发展为肝硬化和肝癌。

丁型肝炎病毒(HDV)

丁型肝炎病毒(HDV)是一种小型球形包膜类病毒。HDV被认为是一种亚病毒卫星，因为它只能在乙型肝炎病毒(HBV)的存在下传播。HDV的传播可以经由与HBV同时感染(共感染)或叠加在慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态(重复感染)上发生。与单独感染HBV相比，重复感染和与HDV共感染导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝功能衰竭的可能性更大，以及向肝硬化进展迅速、在慢性感染中发展出肝癌的风险增加。与乙型肝炎病毒相结合时，丁型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高，为20％。

人免疫缺陷病毒(HIV)

人免疫缺陷病毒(HIV)是一种慢病毒(逆转录病毒亚组)，可引起HIV感染并随着时间导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。AIDS是人类的一种疾病，其中免疫系统的进行性衰竭允许危及生命的机会性感染和癌生长。HIV感染通过血液、精液、阴道液、射精前液或母乳的传播而发生。在这些体液中，HIV同时作为游离的病毒颗粒和位于受感染免疫细胞内的病毒存在。HIV感染人体免疫系统中的重要细胞，如辅助T细胞(特别是CD4⁺T细胞)、巨噬细胞和树突细胞。HIV感染通过许多机制导致CD4⁺T细胞的低水平，该机制包括但不限于感染失败的T细胞的焦亡、未感染的旁观细胞的凋亡、感染细胞的直接病毒杀伤，以及识别感染细胞的CD8细胞毒性淋巴细胞对感染CD4⁺T细胞的杀伤。当CD4⁺T细胞数目下降到临界水平以下时，细胞介导的免疫力就会丧失，身体逐渐变得更容易受到机会性感染。

人巨细胞病毒(HCMV)

人巨细胞病毒(HCMV)是一种β疱疹病毒，可导致人类终身感染。HCMV在人群中的发生率为55％-100％。原发性HCMV感染在健康宿主中通常是无症状的，但在免疫功能低下的个体、器官移植接受者和新生儿中引起严重且有时致命的疾病。HCMV是西方世界中先天性异常的主要传染性原因，影响所有活产婴儿中的1％-2.5％。感染后，HCMV终生在体内潜伏，可在任何时候重新激活。最终，它导致粘液表皮样癌和其他恶性肿瘤，如前列腺癌。虽然它们遍布全身，但HCMV感染常常与唾液腺相关。人与人之间的HCMV传播的模式完全未知，但推测是通过体液发生的。感染需要与在唾液、尿液或其他体液中分泌病毒的人进行密切、亲密的接触。HCMV经由性和母乳传播，也通过接受移植器官或输血而发生。

登革热病毒

登革热病毒(DENV)是黄病毒科、黄病毒属的RNA病毒。它由节肢动物(蚊子或蜱)传播，因此也被称为虫媒病毒(节肢动物传播的病毒)。登革热病毒主要通过伊蚊(Aedes)，特别是埃及伊蚊(A.aegypti)传播。传播该疾病的其他伊蚊种包括白纹伊蚊(A.albopictus)、坡利尼西亚伊蚊(A.polynesiensis)和盾纹伊蚊(A.scutellaris)。人类是该病毒的主要宿主，但它也在非人类灵长类动物中传播。在最初的2到10天的发热期间，从感染登革热的人身上吸血的雌蚊会在内衬其肠道的细胞中感染该病毒。大约8-10天后，病毒扩散到其他组织，包括蚊子的唾液腺，随后释放到其唾液中。该病毒似乎对蚊子没有任何不利影响，蚊子保持终生感染。

黄热病病毒

黄热病病毒是属于黄病毒属的RNA病毒。它与西尼罗病毒、圣路易斯脑炎病毒和日本脑炎病毒有关。黄热病病毒主要通过被感染的伊蚊或趋血蚊(Haemagogus)的叮咬传播给人。蚊子通过在受感染的灵长类动物(人或非人)上吸食而获得该病毒，然后可以将病毒传播给其他灵长类动物(人或非人)。感染黄热病病毒的人在发热前不久和发病后至多5天对蚊子有传染性(称为“病毒血症的”)。

埃博拉病毒

埃博拉病毒(EBOV)是埃博拉病毒属中五种已知病毒之一。五种已知的埃博拉病毒中有四种，包括EBOV，在人和其他哺乳动物中引起严重且通常致命的出血热，称为埃博拉病毒病(EVD)。EBOV基因组是大约19,000个核苷酸长的单链RNA。它编码七种结构蛋白质：核蛋白(NP)、聚合酶辅因子(VP35)、(VP40)、GP、转录激活物(VP30)、VP24和RNA依赖性RNA聚合酶(L)。

马尔堡病毒

马尔堡病毒是纤丝病毒科病毒中的出血热病毒，也是马尔堡病毒属、马尔堡病毒种的成员。马尔堡病毒(MARV)在人和非人灵长类动物中引起马尔堡病毒病，这是一种病毒性出血热。该病毒被认为是非常危险的。

寨卡病毒

寨卡病毒(ZIKV)是黄病毒科的成员。它由日间活跃的伊蚊，如埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。寨卡病毒与登革热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒有关。自20世纪50年代以来，已知其发生在从非洲到亚洲的狭窄赤道带内。被称为寨卡病或寨卡病毒病的感染通常不会引起症状或仅引起轻微症状，类似于非常轻微形式的登革热。虽然没有具体的治疗方法，但扑热息痛(乙酰氨基酚)和休息可以有助于缓解症状。寨卡病毒可以从孕妇传播给她的宝宝。这可能导致小头畸形、严重的脑畸形和其他出生缺陷。成人寨卡病毒感染可以罕见地导致格林-巴利综合征(Guillain–Barrésyndrome)。

委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)

委内瑞拉马脑炎病毒是披膜病毒科(Togaviridae)，甲病毒属(Alphavirus)的成员。委内瑞拉马脑炎病毒是一种由蚊子传播的病毒病原体，可导致委内瑞拉马脑炎或脑脊髓炎(VEE)。VEE可以影响所有马种，如马、驴和斑马。感染后，马可能会突然死亡或出现进行性中枢神经系统疾病。人也可以感染这种疾病。被病毒感染的健康成年人可能会经历类似流感的症状，如高热和头痛。免疫系统减弱的人以及青少年和老人可能会变得病重或死于这种疾病。

导致VEE的病毒主要通过蚊子传播，这些蚊子叮咬受感染的动物，然后在另一种动物或人上叮咬并吸食。疾病传播的速度取决于VEE病毒的亚型和蚊子种群的密度。VEE的地方性亚型是某些地区流行的疾病。通常这些血清型不会传播到其他地方。地方性亚型与啮齿动物-蚊子传播周期有关。这些形式的病毒可引起人类疾病，但通常不会影响马的健康。另一方面，流行性亚型可以通过大量群体迅速传播。这些形式的病毒对马具有高致病性，并且也可影响人类健康。

细菌

在一些实施方案中，本文所述的病原体是细菌。细菌是微观的单细胞微生物，作为独立(自由生存)的生物或寄生虫(依赖于另一种生物而生存)存在，并在不同的环境中快速生长。作为原核生物，该生物体由具有简单内部结构的单个细胞组成。细菌DNA漂浮在一个被称为类核的扭曲线状物质中。细菌细胞还含有被称为质粒的单独环形DNA片段。细菌缺乏膜结合的细胞器——用来执行从能量产生到蛋白质转运等一系列细胞功能的特定细胞结构。然而，细菌细胞均含有核糖体。使用一些不同的标准将细菌分类。细菌之间的区别在于其细胞壁的性质、其形状，或其基因组成的差异。

示例性细菌

单核细胞增生利斯特氏菌

单核细胞增生利斯特氏菌是引起感染利斯特氏菌病的病原菌种。单核细胞增生利斯特氏菌一种能动的、非孢子形成的革兰氏阳性杆菌，其具有好氧和兼性厌氧特性，使其能够在存在或不存在氧气的情况下存活。它在中性至弱碱性pH下生长最好，能够在1-45℃的宽温度范围内生长。它是β溶血性的并且在无血琼脂上有蓝绿色的光泽。当用光学显微术观察时，它表现出特有的翻滚运动。它在宿主细胞内生长和繁殖，并且是最致命的食源性病原体之一，在高危个体中20％至30％的食源性利斯特氏菌感染是致命的。大多数感染在口服摄入后发生，在肠道渗透后可进入体循环。CNS感染表现为脑膜炎、脑膜脑炎或脓肿。心内膜炎是另一种可能的表现形式。局部感染表现为脓毒性关节炎、骨髓炎和肺炎(罕见)。

结核分枝杆菌

结核分枝杆菌是分枝杆菌科(Mycobacteriaceae)中的专性病原菌种，并且是结核病的致病病原体。结核分枝杆菌在其细胞表面具有不寻常的蜡状外衣(主要是由于分枝菌酸的存在)，这使得细胞不受革兰氏染色的影响。结核分枝杆菌的生理学是高度需氧的并且需要高水平的氧气。它主要是哺乳动物呼吸系统的病原体，感染肺部。

新凶手弗朗西丝氏菌

新凶手弗朗西丝氏菌是弗朗西丝氏菌科的细菌，由革兰氏阴性病原菌组成。这些细菌从小球菌到棒状细菌之间变化，并且主要以其细胞内寄生能力而闻名。与其感染相关联的一些主要症状包括肺炎、肌肉疼痛和发热。

侵肺军团菌

侵肺军团菌是军团菌属的细小的、需氧的、多形的、鞭毛的、非孢子形成的革兰氏阴性细菌。侵肺军团菌感染导致军团病(Legionnaires’disease)——一种严重形式的肺炎。军团病的症状包括精神错乱、头痛、腹泻、腹痛、发热、发冷和肌痛以及无痰干咳。庞蒂亚克热(Pontiac fever)是非肺炎形式的侵肺军团菌感染。症状类似于流感，包括发热、疲倦、肌痛、头痛、喉咙痛、恶心、有时还有咳嗽。侵肺军团菌通过气溶胶和吸入受污染的水传播。

砂眼衣原体

砂眼衣原体是一种感染子宫颈、尿道和直肠的柱状上皮细胞以及肺和眼等非生殖部位的革兰氏阴性细菌。该细菌是美国最常报告的性传播疾病的原因。大多数具有这种感染的人是无症状的。未经治疗的感染会导致严重的并发症，如女性的盆腔炎、不孕和异位妊娠以及男性的附睾炎和睾丸炎。男性和女性经历衣原体诱导的反应性关节炎。在新生儿和婴儿中，该细菌会引起结膜炎和肺炎。成人还会经历由衣原体引起的结膜炎。砂眼是由衣原体引起的复发性眼部感染。

肺炎链球菌

肺炎链球菌或肺炎球菌(pneumococcus)是链球菌属的革兰氏阳性、α溶血性(在有氧条件下)或β溶血性(在无氧条件下)的兼性厌氧成员，其导致大多数社区获得性肺炎。它是人呼吸道中的共生生物，意味着它可以从人体获益，而不会伤害人体。然而，被肺炎球菌感染是危险的，不仅引起肺炎，还会引起支气管炎、中耳炎、败血症和脑膜炎。肺炎球菌肺炎引起发热和发冷、咳嗽、呼吸困难和胸痛。如果感染扩散到脑和脊髓，将会导致肺炎球菌性脑膜炎，其特征是颈部僵硬、发热、意识模糊和头痛。肺炎链球菌主要通过空气以来自咳嗽和打喷嚏的气溶胶小液滴形式传播。

淋病奈瑟氏球菌

淋病奈瑟氏球菌又称淋球菌(gonococci，复数)或淋球菌(gonococcus，单数)，是一种革兰氏阴性、难养的咖啡豆形双球菌，导致性传播感染——淋病。淋病奈瑟氏球菌在粘膜，尤其是男性和女性的口、咽喉和肛门，以及女性生殖道的子宫颈、输卵管和子宫中生长并迅速繁殖。淋病奈瑟氏球菌通过口腔、阴道和肛门的性接触在人与人之间传播。在分娩期间，婴儿在产道中获得感染，导致双侧结膜炎。

磷酸二酯酶

磷酸二酯酶包含一类催化磷酸二酯键水解的酶。在一些情况下，磷酸二酯酶与病毒感染有关，并且其抑制与病毒复制的减少相关联。在一些情况下，该类别的磷酸二酯酶进一步包括环核苷酸磷酸二酯酶、磷脂酶C和D、自分泌运动因子(autotaxin)、鞘磷脂磷酸二酯酶、DNA酶、RNA酶、限制性内切核酸酶和小分子磷酸二酯酶。

环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)调节环核苷酸cAMP和cGMP。在一些情况下，cAMP和cGMP作为细胞内第二信使用来转导多种细胞外信号，包括激素、光和神经递质。在一些情况下，PDE将环核苷酸降解为其相应的单磷酸，从而调节环核苷酸的细胞内浓度及其对信号转导的影响。

在一些实施方案中，将PDE分类为I、II和III类。在一些情况下，属于第I类PDE的哺乳动物PDE基于其底物特异性和亲和力、对辅因子的敏感性以及对抑制物质的敏感性进一步分为12个家族(PDE1-PDE12)。在一些情况下，哺乳动物PDE的不同家族进一步包含剪接变体，这些剪接变体在组织表达模式、基因调节、通过磷酸化和调节蛋白质进行的酶促调节、亚细胞定位以及与缔合蛋白质的相互作用方面是独特的。

PDE1家族包括Ca²⁺/钙调蛋白依赖性PDE。在一些情况下，PDE1由至少三种不同基因编码，每种基因具有至少两种不同的剪接变体——PDE1A和PDE1B。在一些情况下，PDE1同工酶在体外通过磷酸化/去磷酸化进行调节。例如，磷酸化降低PDE对钙调蛋白的亲和力，降低PDE1的活性，并增加cAMP的稳态水平。在一些情况下，在肺、心脏和脑中观察到PDE1。

PDE2是在小脑、新皮质、心脏、肾、肺、肺动脉和骨骼肌中观察到的cGMP刺激的PDE。在一些情况下，PDE2介导cAMP对儿茶酚胺分泌的影响，参与醛固酮的调节，并在嗅觉信号转导中发挥作用。

PDE3家族对cGMP和cAMP两者都具有高亲和力。PDE3在刺激心肌收缩、抑制血小板聚集、松弛血管和气道平滑肌、抑制T淋巴细胞和培养的血管平滑肌细胞增殖，以及调节脂肪组织中儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸释放方面发挥作用。在一些情况下，PDE3的同工酶由cAMP依赖性蛋白激酶或胰岛素依赖性激酶调节。

在一些实施方案中，PDE4对cAMP具有特异性并且通过cAMP依赖性磷酸化来激活。在一些情况下，PDE4定位于气道平滑肌、血管内皮和所有炎性细胞中。

PDE5发挥对作为底物的cGMP的选择性识别，并包含两个变构cGMP特异性结合位点。在一些情况下，cGMP与这些变构结合位点的结合通过cGMP依赖性蛋白激酶调节PDE5的磷酸化。在一些情况下，在血管平滑肌、血小板、肺和肾中发现PDE5水平升高。

PDE6(光感受器环核苷酸磷酸二酯酶)参与光转导级联。与G蛋白转导蛋白缔合，PDE6水解cGMP以调节光感受器膜中的cGMP门控阳离子通道。除了cGMP结合活性位点之外，PDE6还具有两个高亲和力cGMP结合位点，其可进一步起到PDE6功能中的调节作用。

PDE的PDE7家族是cAMP特异性的，并且包含一个具有多个剪接变体的已知成员。尽管在骨骼肌、心脏、脑、肺、肾和胰腺中发现了编码PDE7的mRNA，但PDE7蛋白的表达仅限于特定的组织类型。此外，PDE7与PDE4家族具有高度同源性。

PDE8是cAMP特异性的，并且类似于PDE7，与PDE4家族密切相关。在一些情况下，PDE8在甲状腺、睾丸、眼睛、肝、骨骼肌、心脏、肾、卵巢和脑中表达。

PDE9是cGMP特异性的并且非常类似于PDE的PDE8家族。在一些情况下，PDE9在肾、肝、肺、脑、脾和小肠中表达。

PDE10是双底物PDE，水解cAMP和cGMP两者。在一些情况下，PDE10在脑、甲状腺和睾丸中表达。

PDE11，类似于PDE10，是双底物PDE，其水解cAMP和cGMP两者。在一些情况下，PDE11在骨骼肌、脑、肺、脾、前列腺和睾丸中表达。

PDE12水解cAMP和寡腺苷酸(例如，2’,5’-寡腺苷酸)。在一些情况下，尽管PDE12水解2’5’键，但PDE12对2’3’-cGAMP没有表现出活性。

外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶

在一些实施方案中，这类磷酸二酯酶还包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)或核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)是外核苷酸酶的亚家族，其将其底物的焦磷酸键和磷酸二酯键水解为核苷5’-单磷酸。在一些实施方案中，ENPP(或NPP)包括七个成员，即ENPP-1、ENPP-2、ENPP-3、ENPP-4、ENPP-5、ENPP-6和ENPP-7。

外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP-1)蛋白(也称为PC-1)是II型跨膜糖蛋白，其包含两个相同的二硫键键合的亚单位。在一些情况下，ENPP-1在前体细胞中表达，并且促进成骨细胞分化并调节骨矿化。在一些情况下，ENPP-1通过使细胞外核苷酸三磷酸(NTP)水解以产生无机焦磷酸盐(PPi)来负调节骨矿化。在一些情况下，已经在胰腺、肾、膀胱和肝脏中观察到ENPP-1的表达。

在一些实施方案中，ENPP-1具有广泛的特异性并切割多种底物，包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸键。在一些情况下，ENPP-1用于将核苷5’三磷酸水解为其相应的单磷酸并且还水解二腺苷多磷酸。在一些情况下，ENPP-1水解环核苷酸的2’5’键。在一些情况下，ENPP-1使2’3’-cGAMP(STING的底物)降解。

在一些实施方案中，ENPP-1包含两个N-末端生长调节素B(SMB)样结构域(SMB1和SMB2)、催化结构域和C-末端核酸酶样结构域。在一些情况下，两个SMB结构域通过第一柔性连接体与催化结构域连接，而催化结构域通过第二柔性连接体进一步与核酸酶样结构域连接。在一些情况下，SMB结构域促进ENPP-1二聚化。在一些情况下，催化结构域包含NTP结合位点。在一些情况下，核酸酶样结构域包含结合Ca⁺²离子的EF-手形模体。

在一些情况下，ENPP-2和ENPP-3是II型跨膜糖蛋白，其与ENPP-1具有类似的架构，例如，包含两个N-末端SMB样结构域、催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，ENPP-2将溶血磷脂水解以产生溶血磷脂酸(LPA)，或将鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)水解以产生鞘氨醇-1磷酸(S1P)。在一些情况下，ENPP-3被鉴定为调节N-乙酰葡糖胺转移酶GnT-IX(GnT-Vb)。

在一些实施方案中，与ENPP-1-ENPP-3相比，ENPP-4-ENPP-7是更短的蛋白质，并且包含催化结构域并缺少SMB样结构域和核酸酶样结构域。ENPP-6是胆碱特异性的甘油磷酸二酯酶，其对溶血磷脂酰胆碱(LPC)具有溶血磷脂酶C活性。ENPP-7是碱性鞘磷脂酶(alk-SMase)，其没有可检测到的核苷酸酶活性。

2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂

在一些实施方案中，本文公开的内容包括2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括ENPP-1蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂是小分子抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括PDE5抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括PDE10抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括泛-PDE抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括ENPP-1抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是可逆抑制剂。可逆抑制剂通过非共价相互作用(例如，氢键、疏水相互作用和/或离子键)与酶相互作用。在一些情况下，可逆抑制剂进一步分类为竞争性抑制剂、变构抑制剂或混合抑制剂。在竞争性抑制中，抑制剂和底物两者竞争相同的活性位点。在变构抑制中，抑制剂在非活性位点处与酶结合，该位点调节酶的活性但不影响底物的结合。在一些情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是混合抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是混合抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是不可逆抑制剂。不可逆抑制剂通过共价相互作用与酶相互作用。在一些情况下，ENPP-1是不可逆抑制剂。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与本文所述的PDE的一个或多个结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的一个或多个结构域结合。如上所述，ENPP-1包含催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别但与被AMP结合的区域较弱地相互作用。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)不抑制PDE的ATP水解功能。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括二腺苷五磷酸类似物、ATP类似物、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物或组合。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括如方案I中所示的化合物、其类似物或其衍生物。

方案I.

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是ARL67156：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是噁二唑衍生物：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是双香豆素衍生物：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是活性蓝2：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是苏拉明：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是硫代乙酰胺衍生物：

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是PSB-POM141：

(Keggin型无机复合物)。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Chang等人,“Imidazopyridine-and purine-thioacetamide derivatives:potent inhibitorsof nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I(NPP1),”J.of Med.Chem.,57:10080-10100(2014)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Lee等人,“Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives:structure-activityrelationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1(NPP1)inhibitors,”Bioorganic&Medicinal Chemistry,24:3157-3165(2016)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Shayhidin等人,“Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific inhibitors ofhuman NPP1 and prevent pathological mineralization of valve interstitialcells,”British Journal of Pharmacology,172:4189-4199(2015)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Li等人,“Hydrolysis of 2’3’-cGAMP by ENPP-1 and design of nonhydrolyzableanalogs,”Nature Chemical Biology,10:1043-1048(2014)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物1：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物2：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物3：

或其衍生物、类似物或盐。

使用方法

在一些实施方案中，本文公开了治疗患有致病感染的受试者的方法。在一些情况下，该方法包括向受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，其中抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中受试者具有感染。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，PDE包括上文所述的环核苷酸磷酸二酯酶。在一些实施方案中，PDE包括PDE5蛋白。在一些情况下，PDE包括PDE10蛋白。在一些情况下，PDE包括泛-PDE蛋白。在一些实施方案中，PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。

在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂包括小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，可逆抑制剂进一步分类为竞争性抑制剂或变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是混合抑制剂。

在一些实施方案中，本文所述的PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，ENPP-1是不可逆抑制剂。

在一些实施方案中，PDE抑制剂与本文所述的PDE的一个或多个结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的一个或多个结构域结合。如上所述，ENPP-1包含催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在一些情况下，PDE抑制剂与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别。在一些情况下，PDE抑制剂与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别但与被AMP结合的区域较弱地相互作用。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括二腺苷五磷酸类似物、ATP类似物、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物或组合。在一些情况下，PDE抑制剂包括如方案I中所示的化合物、其类似物或其衍生物。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些情况下，PDE抑制剂是ARL67156。在一些情况下，PDE抑制剂是二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸。在一些情况下，PDE抑制剂是腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸。在一些情况下，PDE抑制剂是腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸。在一些情况下，PDE抑制剂是噁二唑衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是双香豆素衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是活性蓝2。在一些情况下，PDE抑制剂是苏拉明。在一些情况下，PDE抑制剂是喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是硫代乙酰胺衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是PSB-POM141(Keggin型无机复合物)。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括在Chang等人,“Imidazopyridine-and purine-thioacetamide derivatives:potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I(NPP1),”J.of Med.Chem.,57:10080-10100(2014)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Lee等人,“Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives:structure-activity relationships of selectivenucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1(NPP1)inhibitors,”Bioorganic&Medicinal Chemistry,24:3157-3165(2016)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Shayhidin等人,“Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific inhibitors of human NPP1 and preventpathological mineralization of valve interstitial cells,”British Journal ofPharmacology,172:4189-4199(2015)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Li等人,“Hydrolysis of 2’3’-cGAMP byENPP-1 and design of nonhydrolyzable analogs,”Nature Chemical Biology,10:1043-1048(2014)中描述的PDE抑制剂。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，感染是病毒感染，例如，来自DNA病毒或逆转录病毒的感染。在一些情况下，病毒感染由单纯疱疹病毒1(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)引起。

在一些情况下，感染是细菌感染，例如，来自革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的感染。在一些情况下，细菌是单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。

在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用30天或更多天。

在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用30天或更多天。

在一些实施方案中，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用11个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用12个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用24个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用36个月或更多个月。

在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用30天或更多天。

在一些情况下，PDE抑制剂以治疗有效量施用于受试者。例如，治疗有效量任选地以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个或更多个剂量施用。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以1个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以2个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以3个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以4个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以5个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以6个或更多个剂量施用于受试者。

在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。

在一些实施方案中，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂进一步使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于40％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于30％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于20％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于10％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于5％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于4％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于3％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于2％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于1％。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂不诱导PDE的ATP水解。

在一些实施方案中，所述受试者是人。

增强和/或增加I型IFN产生的方法

在一些实施方案中，本文所描述的还包括增强和/或增加I型干扰素(IFN)产生的方法。在一些情况下，该方法包括体内方法。在一些情况下，该方法包括向患有由病原体引起的感染的受试者施用药物组合物，该药物组合物包含(i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及(ii)药学上可接受的赋形剂；其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。

在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂是PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。

在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。

在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，感染是病毒感染，例如，来自DNA病毒或逆转录病毒的感染。在一些情况下，病毒感染是由单纯疱疹病毒1(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)引起。

在一些实施方案中，所述受试者是人。

抑制2’3’-cGAMP消耗的方法

在一些实施方案中，本文进一步公开的内容包括抑制细胞中2’3’-cGAMP的消耗和选择性抑制2’3’-cGAMP降解多肽(例如，ENPP-1)的方法。在一些实施方案中，本公开内容包括抑制被病原体感染的细胞中2’3’-cGAMP的消耗的方法，其包括使被病原体感染且表达2’3’-cGAMP降解多肽的细胞与抑制剂接触，以生成2’3’-cGAMP降解多肽-抑制剂加合物，从而抑制2’3’-cGAMP降解多肽对2’3’-cGAMP的降解，以防止细胞中2’3’-cGAMP的消耗。

在一些情况下，本公开内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的功能，并且其中增多的胞质DNA群体由病毒生成。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。

在一些情况下，本文公开的内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中增多的胞质DNA群体由病毒生成。

在一些情况下，本文公开的内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中增多的胞质DNA群体由病毒生成。

在一些实施方案中，本文公开的内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。

在一些实施方案中，本文公开的内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。

在一些实施方案中，本文公开的内容包括选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能，并且其中增多的胞质DNA群体由重组DNA疫苗生成。

在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。

在一些情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在其他情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。

在另外的情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。

在一些情况下，对ATP水解的抑制功能降低是相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于40％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于30％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于20％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于10％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于5％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于4％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于3％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于2％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于1％。在一些情况下，PDE抑制剂不抑制PDE的ATP水解。

在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些情况下，胞质DNA包含病毒DNA。在一些情况下，增多的胞质DNA群体是由宿主细胞的病毒感染引起。在其他情况下，增多的胞质DNA群体是由通过病毒样颗粒(VLP)递送病毒DNA引起。

在一些情况下，增多的胞质DNA群体是由重组DNA疫苗引起的，该重组DNA疫苗包含编码病毒抗原的DNA载体。在一些情况下，病毒抗原来源于DNA病毒。在其他情况下，病毒抗原来源于逆转录病毒。在一些情况下，病毒抗原来源于单纯疱疹病毒1(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。

在一些情况下，重组DNA疫苗包含编码细菌抗原，例如，来源于革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的细菌抗原的DNA载体。在一些情况下，细菌抗原来源于单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。

在一些实施方案中，本文所述的DNA载体包含环状质粒或线性核酸。在一些情况下，环状质粒或线性核酸能够指导特定核苷酸序列在合适的受试者细胞中的表达。在一些情况下，载体具有与编码微生物抗原的核苷酸序列可操作地连接的启动子，该启动子与终止信号可操作地连接。在一些情况下，载体还含有正确翻译核苷酸序列所需的序列。包含感兴趣的核苷酸序列的载体可以是嵌合的，意味着其至少一种组分相对于其至少一种其他组分是异源的。表达盒中核苷酸序列的表达可处于组成型启动子或诱导型启动子的控制下，该启动子可以仅在宿主细胞暴露于一些特定外部刺激时才启动转录。

在一些情况下，载体是质粒。在一些情况下，质粒可用于用编码微生物抗原的核酸来转染细胞，所转化的宿主细胞可在其中发生微生物抗原产生的条件下培养和维持。

在一些情况下，质粒包含哺乳动物复制起点，以便在染色体外维持质粒并在细胞中产生质粒的多个拷贝。质粒可以是来自Invitrogen(San Diego,CA)的pVAXI、pCEP4或pREP4。

在一些情况下，质粒进一步包含调节序列，其使得能够在质粒所施用至的细胞中进行基因表达。在一些情况下，编码序列进一步包含允许编码序列在宿主细胞中更有效转录的密码子。

在一些情况下，载体是环状质粒，其通过整合到细胞基因组中或在染色体外存在(例如，具有复制起点的自主复制质粒)来转化靶细胞。示例性载体包括pVAX、pcDNA3.0或provax，或者能够表达编码抗原的DNA并使得细胞能够将序列翻译成被免疫系统识别的抗原的任何其他表达载体。

在一些情况下，重组核酸疫苗包含病毒载体。示例性的基于病毒的载体包括基于腺病毒的载体、基于慢病毒的载体、基于腺相关病毒(AAV)的载体、基于逆转录病毒的载体或基于痘病毒的载体。

在一些情况下，重组DNA疫苗是线性DNA疫苗或线性表达盒(“LEC”)，其能够通过电穿孔有效递送至受试者并表达本文公开的一种或多种多肽。LEC可以是任何不含任何磷酸骨架的线性DNA。该DNA可编码一种或多种微生物抗原。LEC可含有启动子、内含子、终止密码子和/或多腺苷酸化信号。在一些情况下，LEC不含任何抗生素抗性基因和/或磷酸骨架。在一些情况下，LEC不含与微生物抗原无关的其他核酸序列。

激活STING蛋白二聚体的方法

在一些实施方案中，使细胞中的干扰素基因刺激物(STING)蛋白二聚体稳定的方法，其包括(a)使被病原体感染且以胞质DNA群体增多为特征的细胞与2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解；以及(b)使2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用，以生成2’3’-cGAMP-STING复合物，从而稳定STING蛋白二聚体。

在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。

在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：

或其衍生物、类似物或盐。

在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：

或其衍生物、类似物或盐。

如上所述，病原体任选地是病毒或细菌。在一些情况下，病原体是病毒，例如DNA病毒或逆转录病毒。在一些情况下，病原体包括单纯疱疹病毒1(HSV-1)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或人巨细胞病毒(HCMV)。

在其他情况下，病原体是细菌，例如，革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。在一些情况下，病原体包括单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。

另外的治疗剂

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些情况下，另外的治疗剂包括抗微生物剂。抗微生物剂是杀死微生物或抑制其生长的药剂。在一些情况下，抗微生物剂根据它们主要针对的微生物进行分组。例如，抗生素用于抵抗细菌。在一些情况下，抗微生物剂也根据其功能进行分类。杀死微生物的药剂被称为杀菌剂，而那些仅抑制其生长的药剂被称为生物抑制剂。使用抗微生物剂治疗感染被称为抗微生物化学疗法，而使用抗微生物药物预防感染被称为抗微生物预防。

在一些实施方案中，抗微生物剂的类别进一步划分为抗生素和抗病毒剂。术语“抗生素”包括来源于活生物体的制剂以及合成的抗微生物剂。

在一些实施方案中，本文所述的另外的治疗剂是抗菌剂。抗菌剂用于治疗细菌感染。抗菌剂进一步细分为杀死细菌的杀菌剂以及减缓或阻止细菌生长的抑菌剂。

在一些实施方案中，本文所述的另外的治疗剂是抗病毒剂。抗病毒剂是一类专门用于治疗病毒感染的药物。与抗生素一样，特定的抗病毒剂用于特定的病毒。许多可用的抗病毒药物被设计用于治疗逆转录病毒(例如，HIV)的感染。在一些情况下，示例性的一类抗逆转录病毒药物包括一类蛋白酶抑制剂。

在一些实施方案中，同时施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂和另外的治疗剂。在其他情况下，顺序施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂和另外的治疗剂。在一些情况下，在施用另外的治疗剂之前施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在其他情况下，在施用另外的治疗剂之后施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。

药物组合物和制剂

在某些实施方案中，本文公开的内容包括包含本文所述的化合物的药物组合物和制剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于通过全身给药施用于受试者。在其他实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于通过局部给药施用于受试者。在一些情况下，给药途径包括但不限于肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、脑内、脑室内、关节内、腹膜内或颅内)、口服、舌下、鼻内、口腔、直肠或透皮给药途径。在一些情况下，本文所述的药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、脑内、脑室内、关节内、腹膜内或颅内)给药。在其他情况下，本文所述的药物组合物被配制用于口服给药。在另外的情况下，本文所述的药物组合物被配制用于舌下给药。在另外的情况下，本文所述的药物组合物被配制用于鼻内给药。在一些情况下，将药物组合物作为注射液施用于受试者。在其他情况下，将药物组合物作为输注液施用于受试者。

在一些实施方案中，药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、快速溶解制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂(例如，纳米颗粒制剂)，以及立即释放和控制释放混合型制剂。

在一些实施方案中，药物制剂包含基于与本文公开的组合物的相容性以及所需剂型的释放谱特性而选择的载体或载体材料。示例性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。药学上相容的载体材料包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)。

在一些情况下，药物制剂进一步包含pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包含在内。

在一些情况下，药物制剂包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围所需的量的一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

在一些情况下，药物制剂进一步包含用于稳定化合物的稀释剂，因为它们可提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可提供pH控制或维持)用作本领域的稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在一些情况下，稀释剂增加组合物的体积，以有利于压片或产生足以用于胶囊填充的均匀共混物体积。这类化合物可包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、微晶纤维素如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖粉(confectioner’s sugar)；一代硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂(dextrate)；谷物水解固形物(hydrolyzed cereal solids)、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。

在一些情况下，药物制剂包含崩解试剂或崩解剂以促进物质的解体或崩解。术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。崩解剂的实例包括淀粉，例如，天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National 1551或或者羟基乙酸淀粉钠如或纤维素如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素，交联淀粉如羟基乙酸淀粉钠，交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸盐如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，粘土如HV(硅酸铝镁)，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘果肉，十二烷基硫酸钠，在组合淀粉中的十二烷基硫酸钠等。

在一些情况下，药物制剂包含填充剂，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。

润滑剂和助流剂也任选地包含在本文所述的药物制剂中，以用于防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦。示例性润滑剂包括例如硬脂酸，氢氧化钙，滑石，硬脂酰富马酸钠，烃，如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬脂酸钠，甘油，滑石，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇如Carbowax^TM，油酸钠，苯甲酸钠，山萮酸甘油酯，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，胶体二氧化硅如Syloid^TM、淀粉如玉米淀粉，硅油，表面活性剂等。

增塑剂包括用于软化微胶囊化材料或薄膜包衣以使其不易碎的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇，如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸，三乙基纤维素和三醋精。增塑剂也可用作分散剂或润湿剂。

增溶剂包括诸如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、卡必醇(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等化合物。

稳定剂包括诸如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等化合物。

悬浮剂包括诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟甲基纤维素硬脂酸酯、聚山梨酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯胶)、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶)、糖、纤维素(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等化合物。

表面活性剂包括诸如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素ETPGS、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如，(BASF)等化合物。另外的表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。有时，包含表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。

粘度增强剂包括例如甲基纤维素、黄原胶树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。

润湿剂包括诸如油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等化合物。

药物组合物的治疗方案

在一些实施方案中，施用本文所述的药物组合物用于治疗应用。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或更多次地施用药物组合物。每日、每天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多次地施用药物组合物。施用药物组合物至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更长时间。

在患者的状况得到改善的情况下，根据医生的判断，连续进行组合物的给药；或者，将正在施用的组合物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间(即“休药期(drugholiday)”)。在一些情况下，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

一旦患者的病况出现改善，根据需要施用维持剂量。随后，根据症状的变化，可将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。

在一些实施方案中，对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重)等因素而变化，但是仍然是根据病例相关的具体情况以本领域已知的方式常规确定，该具体情况包括例如所施用的特定药剂、给药途径和所治疗的受试者或宿主。在一些情况下，所需剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时(或在较短的一段时间内)施用或以适当的间隔(例如，每天两、三、四个或更多个子剂量)施用。

前述范围仅仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且与这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。此类剂量根据多个变量而改变，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医师的判断。

在一些实施方案中，此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。具有高治疗指数的化合物是优选的。使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。

试剂盒/制品

在某些实施方案中，本文公开了与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。此类试剂盒包括载具、包装或容器，它们被分区以接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将会在本文所述的方法中使用的一个单独要素。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，该容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

本文提供的制品含有包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶和适于所选制剂以及预期给药和治疗方式的任何包装材料。

例如，容器包含PDE抑制剂，任选地具有本文公开的一种或多种另外的治疗剂。此类试剂盒任选地包含关于其在本文所述方法中的使用的标识性描述或标签或说明书。

试剂盒通常包含列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明的包装插页。通常还会包括一组说明书。

在一个实施方案中，标签处于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻在容器本身上时，该标签处于该容器上；当标签存在于还容纳容器的器皿或载具内(例如作为包装插页)时，该标签与容器相关联。在一个实施方案中，使用标签来指示内容物将要用于特定治疗应用。标签还指示关于内容物使用的指导，例如在本文所述方法中使用的指导。

在某些实施方案中，药物组合物在含有一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中提供。例如，该包装包含金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附有给药说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附有由监管药物制造、使用或销售的政府机构所规定形式的、与容器相关联的提示，该提示反映出该机构批准该药物形式用于人或兽医给药。例如，这样的提示是由美国食品和药品管理局批准用于处方药物的标记，或已批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备含有在相容性药物载体中配制的本文提供的化合物的组合物，将该组合物置于适当容器中，并标出对所示病况的治疗。

某些术语

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。应当理解，前面的一般描述和以下的详细描述仅为示例性和解释性的，并不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确指出，否则单数的使用包括复数。必须注意，如在本说明书和所附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”包括复数指示物。在本申请中，除非另外指出，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“包括”的使用并非是限制性的。

如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。“约”还包括该确切量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差(例如，±5％、±10％或±15％)内的量。

本文所用的章节标题仅仅是为了组织编排目的，而不应理解为限制所描述的主题。

如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物不是人。这些术语均不要求且均不限于以医疗工作者(例如，医生、注册护士、执业护士、医师助理、养老院或收容所工作者)的照看(例如，持续或间歇的照看)为特征的情况。

“治疗”是为了预防病症的发展或改变病症的病理学或症状而进行的干预。因此，“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性措施两者。需要治疗的个体包括那些已经患有病症的个体以及需要预防该病症的个体。例如，关于微生物感染的术语“治疗”或“处理”是指停止所述感染的进展、减缓或改善与所述细胞的存在相关的症状。对受传染病生物体困扰的个体的治疗是指从个体中减少和消除该疾病生物体。例如，通过噬斑形成单位或其他自动诊断方法如ELISA等测量的病毒颗粒减少。

“治疗有效量”意指本文所述化合物有效产生所需治疗反应的量。例如，有效延迟感染扩散或消除感染源的量。治疗有效量将随着诸如所治疗的具体病况、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗的持续时间、并行治疗的性质(如果有的话)以及所采用的特定制剂和化合物或其衍生物的结构等因素而变化。

如本文所用，“衍生物”是指化学化合物的化学或生物学修饰形式，其在结构上类似于母体化合物并且(实际上或理论上)衍生自该母体化合物。在一些情况下，衍生物相对于母体化合物具有不同的化学或物理性质。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更具有亲水性或者其可具有改变的反应性。衍生化(即，修饰)可涉及取代分子内的一个或多个部分(例如，官能团的变化)，其基本上不改变分子用以达到所需目的的功能。术语“衍生物”还用于描述所有溶剂化物，例如水合物或加合物(例如，与醇的加合物)，活性代谢物和母体化合物的盐。可制备的盐的类型取决于化合物内的部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团，可形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如，钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)，以及季铵离子盐，和与氨和生理上可耐受的有机胺例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺的酸加成盐。碱性基团可例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时含有碱性基团和酸性基团的化合物，例如除碱性氮原子以外还有羧基基团，可作为两性离子存在。盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或稀释剂中将化合物与无机或有机酸或碱混合，或者通过阳离子交换或阴离子交换从其他盐获得。

如本文所用的，“类似物”是指在结构上类似于另一化合物但在组成上略有不同的化学化合物(如用不同元素的原子代替一个原子或在特定官能团的存在下)，但可以或无法衍生自母体化合物。“衍生物”与“类似物”的不同之处在于母体化合物可以是用于生成“衍生物”的起始材料，而母体化合物可以不必用作用于生成“类似物”的起始材料。

实施例

提供这些实施例仅用于说明目的，而不是为了限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1.ATP水解

ENPP-1是胞外核苷酸酶，其水解STING底物2’3’-cGAMP。在一些情况下，ENPP-1的抑制剂能够选择性地阻断2’3’-cGAMP的水解，但是减少或最低程度地抑制ATP的水解。在一些情况下，使用ATP水解测定测量ENPP-1抑制剂的选择性。以下表1提供了待用于该实验的说明性ENPP-1抑制剂。

制备50μL溶液，其包含50mM Tris-HCl、200mM NaCl、0.1mM CaCl₂、1ng/μL纯化的ENPP-1和可选的ENPP-1抑制剂，pH 7.6。通过添加AMP-pNP引发反应，并将反应在约37℃的温度下温育约10分钟。通过测量405nm处的OD来连续监测产物释放速率。比活性如下计算：

比活性(pmol/min/μg)＝[调整后的Vmax*(OD/min)*换算因子#(pmo/OD)]/μg酶

#换算因子使用校准用标准4-硝基苯酚得到。

制备对照以建立背景信号。

实施例2.2’3’-cGAMP水解的间接定量

2’3’-cGAMP的水解生成GMP，GMP随后在磷酸酶的存在下释放游离磷酸根。在一些情况下，游离磷酸根的产生用于测量ENPP-1抑制剂的选择性。

制备50μL溶液，其包含50mM Tris-HCl、200mM NaCl、0.1mM CaCl₂、1ng/μL纯化的ENPP-1和可选的ENPP-1抑制剂，pH 7.6。通过添加2’3’-cGAMP引发反应，并将反应在约37℃的温度下温育约10分钟。通过添加MgCl₂、螯合剂、碱性磷酸酶和ENPP-1抑制剂的混合物来终止测定。使用孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒检测游离磷酸根的比率。以下表2提供了待用于该实验的说明性ENPP-1抑制剂。

比活性如下计算：

比活性(pmol/min/μg)＝[调整后的Vmax*(OD/min)*换算因子(pmo/OD)]/μg酶

实施例3.ENPP-1抑制剂的计算机设计

使用药效团建模软件，用已知的ENPP-1抑制剂进行基于配体的虚拟筛选。使用Radial-ECFP-DL2和MOLPRINT2D方法进行2D相似性搜索。初始命中设定为10,000，随后基于配体-位点残基相互作用的数目和强度进行改进。

在计算机筛选期间使用的ENPP-1PDB结构包括4GTW、4GTX、4GTY和4GTZ。

实施例4.测量由ENPP1引起的ATP水解

ENPP1是胞外核苷酸酶，其水解STING激活剂2’3’-cGAMP和5’ATP(ATP)两者。在一些情况下，ENPP-1的抑制剂能够选择性地阻断2’3’-cGAMP的水解，同时仅最低限度地抑制ATP的水解。ATP类似物对硝基苯基5’-单磷酸腺苷(AMP-pNP)已经被证明准确地反映不同类别的ENPP1抑制剂₁对天然ATP的水解，并且如前所述合成(Lee等人,Substrate-Dependenceof Competitive Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase1(NPP1)Inhibitors.Front Pharmacol.2017年2月15日；8:54)。采用AMP-pNP底物的ENPP1测定在含有50mM Tris-HCl(pH 8.5)/250mM NaCl/0.5mM CaCl₂/1μM ZnCl₂/0.1％DMSO的缓冲液中进行。以10μM至30pM的终浓度添加抑制剂，该终浓度取决于化合物。在每个抑制剂浓度下运行重复的孔。最终测定体积为40μL，并且人重组ENPP1以60ng/孔存在。通过添加底物(300μMAMP-pNP终浓度)启动测定，并在37℃温育20分钟。然后在读板仪中读取405nm处的吸光度。每个测定板还包括没有添加酶的孔(MIN OD)和没有添加抑制剂的孔(MAX OD)。然后如下计算每个样品的ENPP1抑制百分比：

％抑制＝{[(MAX OD-MIN OD)的平均值-(样品OD-平均MIN OD)]/(MAX OD-MIN OD)的平均值}×100％。

通过在GraphPad软件中将抑制百分比值输入S形可变斜率非线性回归模型中来计算化合物的IC₅₀值。基于内部测定，使用Cheng-Prusoff方程将IC50值转换为Ki值，其中K_m为151μM

实施例5.2’3’-cGAMP水解的定量

ENPP1水解2’3’-cGAMP生成产物5’-GMP和5’-AMP。在一些情况下，使用AMP-Glo^TM测定试剂盒(Promega Corporation)测量采用2’3’-cGAMP底物的ENPP1活性，以对5’-AMP的产生进行定量。AMP-Glo^TM测定试剂盒含有顺序添加的两种试剂。第一种试剂将反应中产生的5’-AMP转化为5’ADP。第二种试剂将5’-ADP转化为5’ATP并使5’-ATP与萤光素酶/萤光素对反应以产生发光信号。采用2’3’-cGAMP底物的ENPP1测定在含有50mM Tris-HCl(pH 8.5)/250mM NaCl/0.5mM CaCl₂/1μM ZnCl₂/0.1％DMSO的缓冲液中进行。以10μM至30pM的终浓度添加抑制剂，该终浓度取决于化合物。在每个抑制剂浓度下运行重复的孔。最终测定体积为18μL，并且人重组ENPP1以5ng/孔存在。通过添加底物(20μM 2’3’-cGAMP终浓度)启动测定，并在37℃下温育30分钟。为了终止反应，添加12μl的AMP-Glo试剂I并将该板在室温下温育60分钟。然后添加25μl的AMP检测试剂，并再次将孔在室温下温育60分钟。然后使用读板发光计测量发光信号。每个测定板还包括没有添加酶的孔(MIN OD)和没有添加抑制剂的孔(MAX OD)。然后如下计算每个样品的ENPP1抑制百分比：

通过在软件中将抑制百分比值输入S形可变斜率非线性回归模型中来计算化合物的IC50值。基于内部测定，使用Cheng-Prusoff方程₂将IC50值转换为Ki值，其中K_m为15μM

实施例6.对cGAMP激活的THP-1细胞的PDE抑制剂文库筛选

材料：

2’3’-cGAMP(InvivoGen，目录号tlrl-nacga23)—一种对ENPP-1引起的水解敏感的STING激动剂。

2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)(InvivoGen，目录号tlrl-nacga2srs)—一种对ENPP-1引起的水解具有抗性的STING激动剂(在没有STING激动剂的ENPP-1降解的情况下测得最大IFNβ响应)。

IFNβ检测试剂盒：VeriKine人干扰素βELISA试剂盒(PBL Assay Science，目录号41410)。试剂盒中的标准范围(pg/mL)：50、100、200、400、1000、2000、4000。

对照：

阴性对照：未刺激的THP-1细胞(无2’3’-cGAMP和2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp))。

媒介物对照：0.1％DMSO(其中未添加化合物的对照)-用于溶解化合物的媒介物。10uL介质(用于孔的对照，其中未添加2’3’-cGAMP和2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp))。

阳性对照：对ENPP1水解敏感的2’3’-cGAMP和对ENPP1水解不敏感的2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)。

IFNβ样品分析稀释倍数：在50μL样品中分析净样品(无稀释)中的IFNβ。

THP-1细胞激活和测试化合物的筛选：

(a)对来自批量培养物的THP-1细胞进行计数并以5.5x10⁶个细胞/mL的浓度将其悬浮于RPMI 1640、20％FBS、2.5mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中。随后将THP-1细胞接种到96孔圆底板中—体积为180μL/孔(每孔1x10⁶个细胞)，并将该板在37℃、5％CO₂下温育1小时。

(b)在THP-1细胞上一式三份地(N1、N2、N3)筛选包含已知磷酸二酯酶抑制剂(PDE)的测试化合物。对于化合物筛选，在终浓度为10μM下测定测试化合物。通过在介质(1640、20％FBS、2.5mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)中以50:1的稀释度稀释每种化合物的10mM DMSO储备溶液来制备每种化合物的200μM(0.2mM)工作溶液。将10μL体积的每种测试化合物的工作溶液添加到含有180uL的THP-1细胞悬浮液的一式三份的孔中，以在最后的步骤中添加10μL体积的2’3’-cGAMP后达到10μM浓度，从而激活STING途径。

(c)按照制造商的说明书，将由InvoringGen以无菌粉末提供的STING激动剂2’3’-cGAMP配体稀释于无菌、无内毒素的水中，得到1mg/mL溶液(1.4mM或1400μM)。通过用细胞培养基制备1mg/mL的2’3’-cGAMP储备液的小稀释液来制备浓度为600和800或1000μM(是用于激活THP-1细胞中的STING途径的终浓度的20倍)的2’3’-cGAMP工作溶液。

(d)在细胞与各种测试化合物预温育1小时后，通过添加2’3’-cGAMP激活STING途径。用于激活THP-1细胞的2’3’-cGAMP的终浓度为30μM，更高浓度为40或50μM。包括媒介物对照孔以评估THP-1细胞的基线激活，其中在不存在任何测试化合物的情况下以30和50μM的浓度添加2’3’-cGAMP配体。

(e)包括2’3’-cGAMP或2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)的不可水解形式作为另外的阳性对照——在40和80μM的浓度下一式两份或一式三份地进行测试。该激动剂代表在没有激动剂降解(在有天然2’3’-cGAMP时会发生)的情况下STING途径的最大激活，其中IFNβ响应高于对天然2’3’-cGAMP所见的响应。

(f)每个板上包括一式三份的“仅媒介物”对照孔，用于评估在不存在激动剂的情况下STING激活的基础水平。

(g)最终测定体积为200μL/孔

1)THP-1细胞＝180μL

2)测试化合物＝10μL

3)2’3’-cGAMP或2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)或媒介物对照＝10μL

(h)将板在37℃、5％CO₂下温育24小时。

(i)通过将该板以200x g离心10分钟来收获细胞培养上清液。然后将细胞培养上清液转移到干净的板中并储存在-80℃下直至准备分析IFNβ水平。

(j)根据制造商的说明(VeriKine Human IFNβ Assay)，通过ELISA测定细胞培养上清液中的IFNβ水平。

(k)将插值数据相对于媒介物对照或未刺激的对照进行归一化，并进行分析。

结果：

图2A-图2C示出了在筛选中鉴定的增加cGAMP介导的IFNβ产生的示例性化合物。

如使用AMP-GLO方法的实施例5中所述，针对对ENPP1介导的2’3’-cGAMP水解的抑制，评价了发现在用次优浓度的2’3’-cGAMP激活的THP-1细胞中增加IFNβ产生的化合物。以下表3例示了作为ENPP1的抑制剂的化合物。示出了在浓度为1μM和10μM的化合物1-3的存在下，对ENPP引起的2’3’-cGAMP水解的抑制。

抑制剂选择性表

ENPP-1催化2’3’-cGAMP底物和ATP底物两者的水解。使用实施例4和5中描述的方法，测试了化合物对ENPP-1介导的2’3’-cGAMP底物和AMP-pNP底物两者水解的抑制，从而评估化合物选择性。在以下表4中，化合物抑制ENPP1对2’3’-cGAMP底物和AMP-pNP底物的水解的效力以Ki测定(nM)的方式提供。另外，计算了2’3’-cGAMP底物抑制与AMP-pNP底物抑制的选择性比[Ki(AMP-pNP)/Ki(2’3’-cGAMP)]。对cGAMP的ENPP1水解相对于AMP-pNP的ENPP1水解的抑制的选择性在化合物25时的约6.8倍直至化合物4时的>37,500倍的范围内。这些结果表明，有可能鉴定出选择性阻断2’3’-cGAMP水解，同时对ATP类似物的水解具有有限影响的ENPP-1抑制剂。

cGAMP底物：

AMP-pNP底物：

虽然本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims

1.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括：

向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，其中所述抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中所述受试者具有感染。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂是小分子。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂是PDE抑制剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂是可逆抑制剂、竞争性抑制剂、变构抑制剂、混合抑制剂或不可逆抑制剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物、PSB-POM141、2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐；2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐；N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐；2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐；((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐；或SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染是病毒感染。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病毒感染由DNA病毒或逆转录病毒引起。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病毒感染由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、人疱疹病毒6A型(HHV-6A)、人疱疹病毒6B型(HHV-6B)、人疱疹病毒7型(HHV-7)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、人巨细胞病毒(HCMV)、登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉马脑炎病毒或寨卡病毒引起。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述感染是细菌感染。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述细菌感染由革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述细菌感染由单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌引起。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂连续地、以预定时间间隔或间歇地施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗有效量的所述抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解，并且对所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解具有降低的抑制功能。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。

21.一种在具有由病原体引起的感染的受试者中增强I型干扰素(IFN)产生的方法，其包括：

向所述具有由病原体引起的感染的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：

i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及

ii)药学上可接受的赋形剂；

其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂是小分子。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂是PDE抑制剂。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂是ENPP-1抑制剂。

28.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂是可逆抑制剂、竞争性抑制剂、变构抑制剂、混合抑制剂或不可逆抑制剂。

29.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物、PSB-POM141、2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐；2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐；N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐；2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐；((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐；或SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。

30.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。

31.根据权利要求21所述的方法，其中所述病原体是病毒。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述病毒是DNA病毒或逆转录病毒。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述病毒是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、鼠γ-疱疹病毒68(MHV68)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、人疱疹病毒6A型(HHV-6A)、人疱疹病毒6B型(HHV-6B)、人疱疹病毒7型(HHV-7)、痘苗病毒(VACV)、腺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、人巨细胞病毒(HCMV)、登革热病毒、黄热病病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、委内瑞拉马脑炎病毒或寨卡病毒。

34.根据权利要求21所述的方法，其中所述病原体是细菌。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述细菌是单核细胞增生利斯特氏菌、结核分枝杆菌、新凶手弗朗西丝氏菌、侵肺军团菌、砂眼衣原体、肺炎链球菌或淋病奈瑟氏球菌。

37.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂连续地、以预定时间间隔或间歇地施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。

38.根据权利要求21所述的方法，其中所述抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗有效量的所述抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解，而不抑制所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。

40.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者是人。