KR20210136874A

KR20210136874A - 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도

Info

Publication number: KR20210136874A
Application number: KR1020210058828A
Authority: KR
Inventors: 한서정; 최준원; 이상희; 박찬선; 김성준; 정재은; 정희진; 오도희
Original assignee: 주식회사 티씨노바이오사이언스
Priority date: 2020-05-08
Filing date: 2021-05-06
Publication date: 2021-11-17

Abstract

본 발명은 ENPP1의 억제를 위한 화합물, ENPP1의 억제를 위한 조성물 및 ENPP1의 억제를 위한 방법과 관련된 신규한 프탈라진 유도체 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체에 대한 발명이다.

Description

엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도{Novel phthalazine derivatives as a Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase inhibitors and use thereof}

본 발명은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제 (Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase, ENPP) 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

암은 통제되지 않은 세포 증식과 관련된 질병군으로 신체의 다른 부분으로 침입하거나 퍼져서, 삶의 질을 떨어뜨리고 결국에는 사망에 이를 수 있는 질환이다. 비록 유전자 이상(genetic aberrations)이 암 세포의 통제되지 않은 증식의 직접적인 원인이지만, 면역 감시의 실패 및/또는 암 세포에 대한 면역 시스템의 적절한 면역 반격의 부재 역시 암 세포 증식의 원인이며, 또한 항암면역반응이 억제된 종양미세환경(Tumor microenvironment, TME)의 형성으로 이어진다. 상기와 같은 치명적인 질병을 치료하기 위한 치료제들은 크게 2가지 카테고리로 발전되어 왔다. 첫번째는 암세포 자체를 직접적인 타겟으로 하는 것이며, 두번째는 종양미세환경(TME)의 구성요소들을 타겟으로 하여 더이상의 암세포의 증식 또는 생존을 방지하는 것이다.

암 면역요법은 면역 세포가 종양 세포를 공격하도록 유도하기 위해 TME에 존재하는 면역 인자들을 표적으로 하는 치료 접근법 중 하나이다. 일부예에서, 암 면역 요법은 TME에서 종양-관련 항원들의 방출을 통해 종양 세포의 인식을 촉진하게 하는 것을 목표로 한다 (예를들면, 항암백신(Cancer vaccines)). 다른 경우에, 암 면역 요법은 선천적 및/또는 적응성 면역 세포들의 활성을 조절함으로써 종양 세포에 대한 공격을 촉진하는 것을 목표로 한다 (예를들면, 면역관문억제 요법(immune checkpoint blockade)).

미생물 감염은 전 세계적으로 다양한 질병을 일으킬 수 있다. 병원성 미생물은 다양하며 바이러스, 박테리아, 곰팡이 및 원생 동물들이 이에 포함된다. 일부 경우에, 치료제는 미생물 증식을 직접적으로 방지하는 화학 물질이다. 다른 경우에, 치료제는 병원성 미생물에 대한 숙주 면역 기능을 향상시키거나 자극하기 위한 치료 물질들이다.

종양 미세 환경(TME)은 악성 종양 세포뿐만 아니라 다양한 유형의 면역 세포(예를들어, 대식세포, 림프구, NK 세포, 수지상 세포) 및 비면역 세포(예를 들어, 암과 연관된 섬유아세포(cancer-associated fibroblast), 주위세포(pericyte), 내피세포(endothelial cells), 지방세포)로 구성된다. 한편, 종양-침투 림프구의 존재는 상이한 유형의 암에서 여러 파이프 라인의 면역 요법에 반응하여 긍정적인 임상 결과를 초래할수 있음이 보고되어있다. 림프구외 다른 종류의 면역 세포, 특히 선천성 면역 세포의 조절 또는 상승은 전임상 연구에서 종양에 대한 항암 치료법의 반응성을 조절하는 것으로 보고된 사례가 있다. 선천성 면역 시스템은 척추 동물에서 숙주 면역 방어 시스템의 두가지의 주요한 구성요소들 중 하나이다. 선천성 면역의 주요 기능은 1) 체내조직에서 이물질 (예: 박테리아, 바이러스)을 식별하고 제거하는 것, 2) 사이토카인을 생성하고 적응성 면역 반응을 촉진함으로써 특정 부위에 면역 세포를 모으는 것, 및 3) 보체 연쇄반응(complement cascade)을 활성화시키는 것이다. 이와 같은 선천성 면역은 미생물 병원체 (병원체 관련 분자 패턴, pathogen-associated molecular pattern, PAMP) 또는 파괴된 세포의 잔류물(손상 관련 분자 패턴, damage-associated molecular pattern, DAMP)에서 유래된 분자 패턴들을 인식함으로써 활성화된다.

패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRRs)는 주로 선천성 면역 세포에 의해 발현되는 몇몇 상이한 유형의 수용체이며, 그의 리간드 특이성에 의존하여 특정한 PAMP 또는 DAMP를 인식할 수 있다. 세포질 DNA는 세포질 DNA센서(PRR의 한 유형)에 의해 인식되는 분자 패턴의 유형이며 선천성 면역 반응을 유발한다. cGAS-STING 경로(cGAS, cyclic GMP-AMP synthase; STING, stimulator of interferon genes)는 1) 미생물 감염 또는 자체 DNA 손상으로 인한 생겨나는 세포질 DNA 인식 및 2) 화학적 인자의 생성, 주로 IRE3 전사 인자의 활성화에 의한 1형 인터페론(IFNs) 모두에 관여한다.

형질전환된 암 세포때문에 TME에서 생산되는 1형 IFN은 종양 부위에서 NK 세포를 포함한 염증성 세포의 동원 및 활성화를 촉진하고, 종양 세포 사멸 및 적응성 면역 반응을 촉진하는 화학 유인물질의 생성 두 가지 모두를 유도한다

1형 IFN의 전신투여는 전임상 마우스 모델에서 IFN-베타의 전신투여 주사에 의해 종양 퇴행 및 개선된 생존율을 나타내어 암 환경에서의 입증된 효능을 보여 주었다. 그러나, 1형 IFN의 전신투여는 치료 효능을 나타내기 위한 치료학적 유효량에 도달하기 위하여 고용량이 필요한 문제가 있었다. 이 경우, 내약성 문제가 보고되었다.

최근 발표된 보고에는 외인성 STING 작용제(변형된 시클릭 디 뉴클레오티드)의 임상 결과들이 공개되었고, 친-염증성 사이토카인 생성의 명백한 증가에도 불구하고 예상 보다 낮은 질병 제어율결과를 보였다.

따라서, cGAS-STING 경로를 활성화시킬 수 있는 새로운 치료 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.

중국공개특허 CN 110575458 A 국제공개공보 WO 2019/233300 A1 국제공개공보 WO 2018/119325 A1 국제공개공보 WO 2018/119328 A1 국제공개공보 WO 2019/046778 A1 국제공개공보 WO 2019/177971 A1 일본공개공보 JP 2020-15670 국제공개공보 WO 2019/051269 A1 미국공개공보 US 2020/0039979 A1 국제공개공보 WO 2019/023635 A1 국제공개공보 WO 2019/051269 A1

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본원발명은 cGAS-STING 경로의 활성을 증가시킬 수 있는 방법을 제공하고자 한다.

따라서 본 발명의 일 측면은 ENPP1의 저해활성을 가지는 신규의 프탈라진 유도체 화합물을 제공하고자 한다. 또한, 본 발명의 일 측면은 체내에서 1형 인터페론(IFNs)의 생산을 향상 및/또는 조절하는 신규의 프탈라진 유도체 화합물을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이것을 필요로 하는 환자 혹은 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방, 경감 혹은 치료하는 방법을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이것을 필요로 하는 환자 혹은 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 감염성 질환을 예방, 경감 혹은 치료하는 방법을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이것을 필요로 하는 환자 혹은 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치주 질환을 예방, 경감 혹은 치료하는 방법을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이것을 필요로 하는 환자 혹은 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 연조직(soft tissue)의 병리학적 미네랄라이제이션(pathological mineralization)을 예방, 경감 혹은 치료하는 방법을 제공하고자 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 하기의 메커니즘을 구현하는 것을 목적으로 한다. 일 측면에 있어서, 상기 방법은 cGAS-STING 경로를 자극하기 전에 ICD (면역원성 세포사멸, Immunogenic cell death)를 유발하는 작용제를 사용하여 암을 프라이밍하는 경우를 포함한다. 또 다른 측면은, 상기 방법은 ICD를 유발하는 작용제로 암을 프라이밍하기 전에 내인성 STING 리간드의 분해를 차단하는 경우를 포함한다. 또 하나의 측면은, 상기 방법은 암 치료를 위한 ICD를 유도하는 작용제와 함께 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 억제제를 사용하는 경우를 포함한다. 일측면에서, 본원 발명은 2'3'-cGAMP 분해 폴리펩티드의 억제제를 설계하는 방법 및 cGAMP 분해 폴리펩티드의 효소 활성을 평가하기 위한 상세한 분석 방법을 제공한다.

상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

Y₁ 및 Y₂는 각각 독립적으로, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₁-C₆ 알콕시기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 이며,

R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬); 또는 R₁는 R₂과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;

R₃ 는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬);

R₄는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₁-C₆ 알케닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;

상기 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₁₃ 알킬기 또는 C₃-C₁₀ 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,

상기 C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R₅R₆); 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬기; 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알콕시기; C₆-C₁₀ 페녹시; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,

상기 R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆ 알킬기; C₁-C₆ 알케닐기; C₁-C₆ 알키닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 R₅는 R₆과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,

상기 C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 ENPP1의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 효과적으로 ENPP1을 억제하여 STING 경로를 활성화시켜, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.

특히 본 발명에 따른 화합물은 ENPP 1이 관여하는 질환의 예방, 경감 또는 치료에 유효하다.

정의

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.

본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본원에 사용된 바의, 용어 "개체(들)", "대상(들)"및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이 아니다. 어떤 용어도 건강 관리 종사자(예컨대, 의사, 정규 간호사, 견습 간호사, 의사 보조원, 잡역 또는 호스피스 작업자)의 감독(예컨대, 상시 또는 간헐적)에 의해 특징 지어지는 상황을 필요로하지 않고, 또는 그것으로 한정되지 않는다.

"치료"는 한 질환의 병변이 발전되거나 변경되는 것을 예방하는 의도로 수행되는 시도이다. 따라서, "치료"는　치료법적　치료　및 예방적인 차원의 것들 모두를 가리킨다.　 치료할 필요가 있는 것들은 이미 질환을 가지고 있는 상태뿐만 아니라 질환이 예방되어야 할 상태를 포함한다. 종양 치료에 있어서, 치료제는 종양 세포의 병리를 직접적으로 감소시키거나 종양 세포를 다른 치료제, 예를 들어 방사선 및/또는 화학 요법 및/또는 면역 요법에 의한 치료에 더욱 민감하게 하는 것을 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어인 "경감" 또는 "치료됨"은 통상적인 통계 테스트로 측정된 정규화된 값에 접근하는 징후를 의미한다. 여기서 정규화된 값에 접근하는 징후는, 예를 들어, 건강한 환자 또는 개체에게서 수득된 값으로 정규화된 값과 50% 미만으로 차이를 보이는 값, 바람직하게 25% 미만으로 차이를 보이는 값, 더 바람직하게 10% 미만으로 차이를 보이는 값, 더욱 더 바람직하게 정규화된 값과 크게 차이를 보이지 않는 값일 수 있다.

"암의 치료"는 하기 효과들 중 어느 하나 이상을 의미한다; 1) i) 둔화 또는 ii) 완전한 성장 정지를 포함하는 종양 성장의 억제; 2) 종양 세포 수의 감소; 3) 종양 크기의 유지; 4) 종양 크기의 감소; 5) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함하는 말초 기관으로의 종양 세포 침윤 억제; 6) i) 감소 또는 ii) 둔화 또는 iii) 완전한 예방을 포함한 전이의 억제; 7) 항 종양 면역 반응의 향상으로, i) 종양 크기 유지 또는 ii) 종양 크기 감소 또는 iii) 종양의 성장 둔화 또는 iv) 침습의 감소, 둔화 또는 예방을 야기할 수 있는, 항-종양 면역반응의 증진.

본 명세서에서 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료해야할 질환 또는 상태(예를 들어, 암 또는 염증성 질환, 치주 질환 또는 연조직 석회화 )의 증상을 어느 정도 경감시키는, 본 명세서에 개시된 화합물의 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 결과는 1) 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 2) 임상 환경에서 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경이다. 일부 구현예에 있어서, 어떤 개별 사례에 있어서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.

일부 구현예에서, "유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 처리하지 않은 개체에서 ENPP1 활성과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 개체에서 ENPP1 활성과 비교하였을때, ENPP1을 약 20 % (20 % 억제), 적어도 약 30 % (30 % 억제), 적어도 약 40 % (40 % 억제), 적어도 약 50 % (50 % 억제), 약 60 % 이상 (60 % 억제), 약 70 % 이상 (70 % 억제), 약 80 % 이상 (80 % 억제), 약 90 % 이상 (90 % 억제) 만큼 억제하는 데 효과적인 양이다.

일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체의 종양 부담과 비교하거나, 또는 화합물로 처리하기 전 또는 후에 객체의 종양 부담과 비교하였을 때, 객체의 종양 부담을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상의 양만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "종양 부담"은 암을 가진 객체가 지니고 있는 종양 조직의 총 질량이다.

일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 조합 요법에서 개시된 화합물의 양, 즉, 하나 이상의 용량으로 투여 될 때, 화합물로 치료하지 않은 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선 요법의 용량과 비교하여, 객체에서 종양 수축을 관찰하기 위해 필요한 방사선요법의 양을 약 20 %, 약 30 % 이상, 약 40 % 이상, 약 50 % 이상, 약 60 % 이상, 약 70 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상 줄이기에 효과적인 양이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, ENPP1의 억제를 위한 화합물, ENPP1의 억제를 위한 조성물 및 ENPP1의 억제를 위한 방법을 개발하였다. 일측면에서, 상기 ENPP1의 억제를 위한 신규 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다. 일구현예에서, 상기 방법은 세포 투과성 ENPP1 억제제로 샘플을 처리하여 ENPP1에 의한 cGAMP 가수 분해를 억제하는 것을 포함한다. 일구현예에서, 상기 방법은 환자 혹은 대상에게 암을 치료하기 위해 치료학적 유효량의 세포 투과성(cell-permeable) ENPP1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 일 측면에 따른 화합물, 이를 포함하는 조성물 혹은 상기 화합물과 조성물은 ENPP1의 억제가 요구되는 다양한 용도 혹은 질환에 사용될 수 있다.

cGAS-STING 경로, 면역원성 세포사멸, 및 1 형 IFNs의 생산

세포질 이중 가닥 DNA는 미생물 감염 또는 근처의 죽은 세포로부터의 수포 전이(vesicular transfer )를 통해 세포 외부에서 유입 될 수 있다. 또한 세포질 DNA는 세포 내부에서 손상된 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA로부터 생겨날수 있다. 세포질 DNA가 나타나면, RNA 중합 효소 III, DDX41, DAI, IFI6, cGAS, LEEFIP1, DHX9, DHX36, Ku70 및 AIM2와 같은 다양한 DNA 센서에 의해 세포질 DNA가 검출될 수 있다.

cGAS(시클릭-GMP-AMP 신티아제)는 이량체로서 존재하는 세포질 단백질로써 2 개의 DNA 결합 도메인과 뉴클레오티딜트랜스퍼라제 도메인 (ATP 및 GTP를 2'5 '및 3'5'포스포디에스테르 결합을 갖는 시클릭 디뉴클레오티드 2'3-cGAMP로 전환시킨다)으로 구성되어있다. 또한, cGAMP는 2 차 메신저 역할을 하며 높은 친화력(Kd ~ 4 nM)으로 STING에 결합하여 1형 IFN 발현을 유도한다.

STING (또한 TMEM173, MITA, MPYS로도 알려져 있음)은 N- 말단에 4 개의 막 횡단 도메인 및 C- 말단에 이량체화 도메인을 포함하는 ER (endoplasmic reticulum) 고정 단백질이다. cGAMP 결합시, STING은 사량체를 형성하여 ER에서 ER-Golgi 중간 구획으로 전위된다. 골지체에서 STING은 TBK1 (Tank binding kinase1)을 끌어들여 활성화시키고, 활성화된 TBK1은 STING의 C- 말단 도메인을 인산화하게되고 STING은 IRF3 (interferon regulator factor 3)을 모집, 활성화하게된다. 이후 활성화된 IRF3는 핵으로 이동하여 ISG (immune-stimulated genes) 및 1 형 IFN의 발현을 증가시킨다. 활성화 후, STING은 엔도리소좀으로 보내져 분해됨으로써 cGAS-STING 경로 활성화를 종결하게된다.

면역원성 세포 사멸(ICD)

ICD (immunogenic cell death, 면역원성 세포사멸)는 세포 사멸의 한 형태로써, 통제된 면역반응의 활성화를 유발하는 세포현상이다. 상기 세포 사멸은 apoptotic morphology를 특징으로하며, 생체막의 완전성을 유지한다. ICD는 또한 DAMP (예를 들어, Calreticulin, HMGB1 (high mobility group box1), ATP 및 Hsp70 / 90 단백질)의 분비뿐만 아니라 세포에 고유하거나 돌연변이된 단백질에 의해 형성된 폴리펩티드를 노출시키는 것을 특징으로 한다. 상기 노출된 폴리펩타이드(항원으로 작용)는 DC (dendritic cells)에 의해 인식되고, 후속적으로 적응성 면역 반응을 활성화시키기 위해 이펙터 T세포 림프구를 초회항원자극 하게된다.

ICD는 또한 서로 다른 유형의 ICD 유도제에 의해 추가로 분류될 수 있다. 1) 방사선 (예: UV 방사선 또는 감마 방사선), 2) 화학 요법 소분자 (예: 독소루비신 또는 파클리탁셀) 및 3) 생물학적 제제 (예 : 폴리펩티드, 올리고당, 지질 또는 핵산) 와 같은 ICD 유도제에 의해 분류될 수 있다.

방사선 치료법

방사선 요법은 잘 알려져 있으며, 다양한 질병을 앓고 있는 환자들의 치료를 위해 사용된다. 방사선 요법은 전형적으로 바람직하지 않은 조직(예컨대 암 조직)의 사멸 또는 성장을 억제하는데 사용된다. 결정된 양의 고 에너지 전자기 방사선 및/또는 고 에너지 입자는 방사선이 통과되는 경로상에 있는 바람직하지 않은 조직 또는 병변을 직접적으로 손상시키면서 바람직하거나 건강한 조직에 의도하지 않은 손상을 최소화는것을 목적으로한다.

이제까지의 연구결과에 의하면 정상 조직에 미치는 영향은 투여량보다 분할선량(fraction size)에 의해 더 큰 영향을 받기 때문에 1.8-2.0-Gy 분할투여는 기존 방사선 치료의 표준으로 간주되어 치료 시간이 길어진다. 실제로, 분획 당 소량의 투여량은 암 세포의 유사 분열 사멸에 의해 종양 효과를 유발하는 동시에 투여후 정상 조직의 준치사 손상을 회복시킬 수 있게한다. SBRT (stereotactic body radiation therapy)는 종양의 3 차원 위치를 정확하게 파악하여 방사선이 암 세포에 보다 정확하게 전달될 수 있도록 하는 정교한 이미지 안내를 사용하는 개선된 방사선 요법이다. 직접적인 세포 독성에 더하여, SBRT는 미세 혈관 손상을 수반하는 고용량에서 종양 세포 사멸에 실질적인 영향을 주게 되어 방사선 유발 손상의 새로운 기전을 추가할 수 있게된다. 그러나 최근의 보고서는 고 선량의 방사선이 뉴클레아제 효소의 발현을 유도하여 STING-매개 선천성 면역 활성화에 대한 방사선의 효과를 약화시킬 수 있다고 보고하고 있다.

병원체

상기 기술한 바와 같이, 병원체로부터 유래된 핵산의 세포내침입은 cGAS-STING 경로를 활성화시켜 병원체에 대한 면역 반응을 증가시킨다. 일부 경우에, 병원체는 바이러스, 예컨대, DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스이다. 일부 경우에, 병원체는 레트로바이러스이다. cGAS-STING 경로를 활성화시키는 예시적인 바이러스는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 단순 헤르페스 바이러스 1(HSV-1), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 백시니아 바이러스(VACV), 아데노바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), C 형 간염 바이러스 (HCV), 뎅기 바이러스 (DENV), Zika 바이러스 (ZIKV), 인플루엔자 A 바이러스 (IAV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 또는 인간 거대세포바이러스(HCMV)를 포함한다. 기타 예에서, 병원체는 세균이다. 예시적인 세균은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 리스테리아 모노사이토게네스, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 노비시다, 레지오넬라 뉴모필라, 클라미디아 트라코마티스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 네이세리아 고노르호에아에를 포함한다.

포스포디에스테라아제(Phosphodiesterases)

포스포디에스테라아제(Phosphodiesterases, PDEs)는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제, 포스포리파아제 C 및 D, 오토탁신, 스핑고미엘린 포스포디에스테라아제, DNase, RNase, 제한 엔도뉴클레아제, 및 많은 종류의 잘 알려져있지않은 소분자 포스포디에스테라아제를 포함한다. PDE 효소의 예시적인 그룹은 시클릭 뉴클레오티드 아데노신 3'5'-시클릭모노포스페이트(cAMP) 및 구아노신 3'5'-시클릭모노포스페이트(cGMP)를 그들의 불활성 5 '모노 포스페이트로 가수 분해하는 중요한 효소군이다.

시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제는 시클릭 뉴클레오티드 2차 메신저 분자인 cAMP 및 cGMP의 포스포다이에스테르 결합을 분해하는 효소 그룹을 포함한다. 이들은 subcellular 도메인 내에서 시클릭 뉴클레오티드 신호의 위치 결정, 지속성 및 증폭을 조절한다.

엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 (Ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterase)

포스포디에스테라아제의 부류는 또한 엑토-뉴클레오티드 로포스파타아제/포스포디에스테라아제를 포함한다. 엑토-뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(ENPP) 또는 뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제(NPP)는 이들의 기질들이 가지고 있는 피로포스페이트 및 포스포디에스테르 결합을 가수분해하여 뉴클레오티드 5'-모노포스페이트 (또는 포스포리피드 및 포스포콜린)를 생성하는 엑토뉴클레오티다아제의 효소군이다. 일부 실시양태에서, ENPP 효소군은 세포표면에 있는 단백질구조가 유사한 엑토-뉴클레오티다아제로 7개의 효소 구성원을 포함한다 (ENPP-1, ENPP-2, ENPP-3, ENPP-4, ENPP-5, ENPP-6 및 ENPP-7).

ENPP효소들은 대개 400 개 아미노산의 촉매 도메인을 포함하는 모듈식 구조를 갖는다. 이 촉매 도메인은 부분적으로 중첩되는 활성을 나타내더라도 포스포 리파제, 누딕스 하이드로레이즈 또는 엑토뉴클레오티드 트리포스페이트 디포스포하이드로레이즈와 관련이 없다. ENPP 1 및 3은 N-말단에 막 통과 도메인을, C-말단에 뉴클레아제-유사 도메인을 가지고 있으며 함유하는 촉매 도메인이 세포 외 공간을 향한 2형 단일 스패닝 막 통과 단백질인 것으로 예측된다. N- 말단 또는 C- 말단에 막 횡단 도메인이 없는 ENPP 2는 N- 말단에 신호 펩티드를 가지며 세포외로 분비될 것으로 예상된다. 추정 N- 말단 신호 펩티드 및 C- 말단 막 횡단 도메인을 함유하는 ENPP 4, 5, 6, 7들은 촉매 도메인이 또한 세포 외 공간을 향한 1형 단일 스패닝 막 횡단 단백질 인 것으로 예측된다.

ENPP1, 2 및 3은 뉴클레오티드 및 이의 유도체를 기질로 사용하여 뉴클레오사이드 모노포스페이트 (ENPP1,2,3) 또는 뉴 클레오사이드 디포스페이트 (ENPP1,2)를 생성하는 것으로 알려져 있다. ENPP2만이 리소 인지질을 이용하는 것으로 알려져있다. ENPP6 및 7은 콜린 포스페이트 에스테르를 기질로 사용하고 콜린 포스페이트를 생성하는 것으로 알려져있다. ENPP4 및 5의 경우 알려진 기질은 없다.

NPP1 또는 PC-1로도 불리는 ENPP1은 2형 막 관통 당 단백질이며 많은 조직 (췌장, 신장, 방광 및 간)에서 발현된다. ENPP1은 포유 동물에서 심혈관, 신경, 면역 및 혈액 기능의 조절에 중요한 역할을 하는 푸린성 신호전달(purinergic signaling)에 중요하다. ENPP1은 ATP 또는 GTP를 AMP 또는 GMP 로 가수 분해하여 무기 피로포스페이트 (PPi)를 생성하는 것을 촉매한다. 일반적으로, 무기 피로포스페이트는 뼈 및 연골의 미넬랄라이제이션을 조절하기 때문에, ENPP1에 의한 PPi의 생성은 ENPP1을 뼈 및 연골 발달의 중심 조절자 역활을 한다. 관절 조직에서 ENPP1에 의해 생성된 과잉 PPi가 억제 효과를 보이는 것과 대조적으로, ENPP1에 의해 생성된 PPi로부터의 인산 칼슘 형성은 뼈 조직의 미넬랄라이제이션에 필수적이다. ENPP1은 광범위한 특이성을 가지며, 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 포스포디에스테르 결합 및 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 피로포스페이트 결합을 포함하는 다양한 기질을 가수 분해한다.

최근에, ENPP1은 cGAS-STING 경로를 활성화하는 다양한 외부신호들에 대한 면역 학적 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. cGAMP 분자를 분해하는 효소 활성에 대한 탐색연구는 ENPP1이 cGAMP의 주요 가수 분해 효소로서 기능함을 밝혀냈다. 이러한 발견과 일치하는 결과로서, ENPP1 녹아웃 마우스에서 훨씬 더 긴 cGAMP 반감기를 입증함으로써 cGAMP의 반감기가 ENPP1에 크게 의존하는 것으로 보고되었다.

ENPP1 가수 분해에 내성이 있는 cGAMP의 비스포스포티오네이트 유사체는 cGAMP에 비해 10배 이상 STING을 활성화시키는 것으로 나타 났으며, 이는 ENPP1의 억제에 의한 cGAMP 가수 분해의 지연 또는 감소가 STING의 활성화를 상당히 증가시킬 것이라는 것을 암시한다. ENPP1의 억제는 지속적인 cGAMP의 존재를 유도하여 STING 경로를 활성화시킴으로써 슈도레이비스 바이러스 감염을 약화시키고, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염을 감소시키는 것으로 보고되어있다.

이에 본원 발명의 일측면은 cGAMP 분해 폴리펩티드인 ENPP1의 억제제를 제공한다.

일 측면에 있어서, 상기 ENPP1 억제제는 가역적 억제제(reversible inhibitor )이다.

일 측면에 있어서, 상기 ENPP1 억제제는 경쟁적 억제제(competitive inhibitor )이다.

다른 측면에 있어서, 상기 ENPP1 억제제는 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor )이다.

다른 측면에 있어서, 상기 ENPP1 억제제는 비가역적 억제제(irreversible inhibitor )이다.

일 측면에 있어서, 상기 ENPP1의 억제제는 AMP 또는 GMP가 결합되어있는 PDE (phosphodiesterase) 촉매 도메인에 결합한다.

일 측면에 있어서, 상기 ENPP1의 억제제는 PDE 촉매 도메인에 결합하지만 AMP가 결합되는 경우 약하게 결합한다.

다른 측면에 있어서, 상기 ENPP1의 억제제는 촉매 도메인의 ATP 가수 분해 활성을 억제하지 않거나 ATP 가수 분해 활성을 약하게 억제한다.

ENPP1을 억제하는 방법

상기에서 언급된 바와 같이, 본원발명은 하기의 내용을 포함한다. 1) ENPP1 억제제; 2) 상기 ENPP1 억제제로 ENPP1 효소를 억제하는 방법; 3) cGAMP에 대한 ENPP1의 가수분해효소활성을 억제하는 방법; 4) STING 경로 활성화의 신호 출력을 향상시키는 방법; 5) 단일 요법 또는 병용 요법 환경에서 적절한 마우스 종양 모델에서 종양 성장을 억제하는 방법.

일부 구현예에 있어서, ENPP1의 억제는 ENPP1의 활성이 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 10 % 이상, 예컨대 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상 감소됨을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, ENPP1의 억제는 ENPP1의 활성이 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 2배 이상으로, 예컨대 3 배 이상으로, 5 배 이상으로, 10 배 이상으로, 100 배 이상으로 또는 1000 배 이상으로 감소함을 의미한다

일부 구현예에 있어서, 세포 투과성 ENPP1 억제제는 본 명세서에 언급한 억제제이다. 일부 구현예에 있어서, 세포 투과성 ENPP1 억제제는 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물 중 어느 하나에 따른 억제제이다.

[화학식 1]

일부 실시 양태에서, 투과성 ENPP1 억제제는 하기 화합물 중 어느 하나이다.

화합물번호 1 : 4-페닐프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호 2 : tert-뷰틸 (3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트;

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화합물번호 28 : tert-뷰틸 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;

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화합물번호 30 : 4-(3-아미노페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 31 : 4-(3-아미노페닐)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 32 : 4-(3-아미노페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 33 : 4-(3-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 34: 4-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1-(2H)-온 하이드로클로라이드;

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화합물번호 36 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 37 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

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화합물번호 40 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-페닐프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 41 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 42: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 43 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

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화합물번호 45: (4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인아미늄 클로라이드;

화합물번호 46: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 47 : 4-(4-(아미노메틸)-페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 48 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 49 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 50 : 4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 51 : (R)-4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 52 : 4-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 53 : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 54 : 4-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 55 : 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 56 : 2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 57 : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 58 : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로 클로라이드;

화합물번호 59 : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프탈라진-1(2H)-온;

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화합물번호 87 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;

화합물번호 88: N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 89: N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 90 : N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 91 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드

화합물번호 92 : N-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;

화합물번호 93 : N-(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;

화합물번호 94: N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산;

화합물번호 95 : N-(3-(3-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 96 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 97 : N-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 98 : N-(4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 99 : N-(4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산;

화합물번호 100 : N-(4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 101 : N-(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 102: N-(4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 103 : N-(4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 104 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 105: N-(4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드

화합물번호 106: N-(4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드

화합물번호 107: N-(4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

화합물번호 108 : N-(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 109 : N-(3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드;

화합물번호 110 : N-(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드;

화합물번호 111 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 112 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 113 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 114 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 115 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 116 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 117 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 118 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 119 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 120 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 121 : 7-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소귀놀린-2(1H) 설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 122 : 7-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-당하이드로아이소귀놀린-2(1H)-설파미드;

화합물번호 123: N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 124 : (R)-N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 125 : N-(2-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)프로판-2-일)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 126 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 127 : N-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드;

화합물번호 128 : 6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일_3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 129 : 6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이아이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 130 : 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 131 : 6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 132 : tert-뷰틸 ((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;

화합물번호 133 : tert-뷰틸 ((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;

화합물번호 134 : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 135 : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 136 : tert-뷰틸 N-((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트;

화합물번호 137 : tert-뷰틸 N-((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트;

화합물번호 138 : N-((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 139 : N-((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 140 : N-(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 141 : N-(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 142 : N-(2-(1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에틸)설파미드 트리플루오로아세트산;

화합물번호143 : 4-벤질프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호144 : 4-벤질-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호 145 : tert-뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 146 : tert-뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 147 : tert-뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 148 : tert-뷰틸 (4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 149 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 150 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;

화합물번호 151 : tert-뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;

화합물번호 152 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;

화합물번호 153 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;

화합물번호 154 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트;

화합물번호 155 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트;

화합물번호 156 : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 157 : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 158 : 4-(4-아미노벤질)-프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 159 : 4-(4-아미노벤질)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 160 : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 161 : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 162 : 4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 163 : 6,7-다이메톡시-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 164 : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 165 : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 166 : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;

화합물번호 167 : tert-뷰틸 (N-(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 168 : tert-뷰틸 (N-(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 169 : tert-뷰틸 (N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 170 : tert-뷰틸 (N-(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 171 : tert-뷰틸 (N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 172 : tert-뷰틸 (N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;

화합물번호 173 : tert-뷰틸 N-메틸-N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일카바메이트;

화합물번호 174 : tert-뷰틸 N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파모일카바메이트;

화합물번호 175 : tert-뷰틸 N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파모일카바메이트;

화합물번호 176 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트;

화합물번호 177 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트;

화합물번호 178 : (N-(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 179 : (N-(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 180 : N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 181 : N-(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 182 : N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 183 : (N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 184 : N-메틸-N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 185 : N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 186 : N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 187 : 5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 188 : 5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 189 : N-(3-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 190 : N-(2-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 191 : N-(3-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호 192 : N-(2-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;

화합물번호193 : 4-(3-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호194 : 4-(4-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호 195: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)메테인설폰아마이드;

화합물번호 196: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)사이클로프로페인설폰아마이드;

화합물번호 197: 4-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)벤젠설폰아마이드;

화합물번호 198: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)싸이오펜-2-설폰아마이드;

화합물번호 199: (4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;

화합물번호 200: N-메틸-1-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인설폰아마이드;

화합물번호 201: 2-메틸-4-(4-((몰폴리노설포닐)메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호 202: 2-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에테인-1-설폰아마이드; 및

화합물번호 203 : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐-6,7-다이메톡시 프탈라진-1(2H)-온 하이드로 클로라이드.

일부 구현예에 있어서, 본원발명의 화합물은 추가효소에 대한 활성을 반영하는 ENPP1 억제 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 본원발명의 화합물은 하나 이상의 다른 효소에 대한 의도하지 않은 억제 없이 ENPP1을 특이적으로 억제한다.

일부 구현예에 있어서, 본원발명의 화합물은 억제 분석, 예를 들어 IC50 또는 EC50을 각각 측정함으로써, 대조군과 비교하여 본원발명 화합물로 처리한 후 세포가 없는 시스템 또는 세포 시스템에서 효소의 활성도를 결정하는 분석에 의해 결정되는 것과 같이 ENPP 1을 억제한다. 일부 구현예에 있어서, 본원발명의 화합물은 10 uM 이하, 예를 들어 3 uM 이하, 1 uM 이하, 500 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM이하, 30 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 3 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 심지어 더 낮은 값의 IC50 값 (또는 EC50 값)을 갖는다.

ENPP1의 활성을 결정하는데 사용될 수 있는 분석 절차는 하기와 같은 많은 것들을 포함할 수 있으나, 상기 분석 절차가 하기의 분석 절차에 의해 한정되는 것은 아니다. 세포가 없는 분석 시스템, 예를 들어 결합력 분석, 정제된 효소를 사용한 분석, 세포의 표현형이 측정되는 세포 분석, 예를 들어 유전자 발현분석, 및 특정 동물과 관련된 생체내 분석일 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 본원발명의 방법은 암 세포 증식을 감소시키는 방법이며, 상기 방법은 세포에 유효량의 본원발명의 화합물로 처리하여 암 세포 증식을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 방법은 화학요법과 병행하여 수행될 수 있다. 이용가능한 암 세포라면 어떠한 암세포도 사용될 수있다.

치료 방법

상기에서 언급한 바와 같이, 본원 발명은 cGAMP에 대한 ENPP1 활성을 억제하여 cGAMP의 수준 증가 및/또는 STING 경로의 하위 인자의 조절을 야기하는 방법을 포함한다. 최근 보고에 따르면, ENPP1 억제가 생체 내에서 STING 활성을 조절할 수 있고, 따라서 다양한 질환의 치료, 예를 들어 암 면역 요법 또는 전염병의 대상으로 한 치료에 대한 용도로 사용될 수 있다. 상기와 같이 본원발명의 방법은 객체에서 STING 매개 반응을 증가시키고 면역 반응을 조절하는 방법이다.

일부 실시 양태에서, STING 매개 반응은 객체에서 인터페론 (예를 들어, 1 형 인터페론, 3 형 인터페론)의 생성을 증가시키는 것을 포함한다. 인터페론 (IFN)은 하나 이상의 병원체에 대한 주변 세포의 방어를 강화하기 위해 하나 이상의 병원체의 존재에 반응하여 숙주 세포에 의해 제조되고 방출되는 신호 단백질의 그룹이다. IFN은 또한 다양한 다른 기능을 가지고 있다. 1) 면역 세포, 예컨대 NK 세포 및 대식세포를 활성화시키고; 2) 주요조직적합성복합체(MHC) 항원의 발현 증가를 통해 항원 제시를 상향 조절함으로써 숙주 방어를 증가시킨다. IFN은 일반적으로 세가지 클래스로 분류된다: 1 형 IFNs, 2 형 IFNs, 3 형 IFNs. 포유동물 1 형 INFs는 IFN-α (alpha), IFN-β (beta), IFN-δ(delta), IFN-ε (epsilon), IFN-κ (kappa), IFN-τ (tau), IFN-ω (omega), and IFN-ζ(zeta)를 포함한다.모든 1 형 IFNs는 IFNAR1 및 IFNAR2 체인으로 이루어진 IFN-α/β receptor (IFNAR)으로 알려진 특이한 세포표면 리셉터 복합체에 결합한다.

인터페론은 종양-내재적 효과 및/또는 면역조절 효과의 두가지 다른 효과를 나타내는 이들의 항 종양활성 때문에 암 치료법으로 연구되어 왔다. IFN은 종양 세포 성장, 증식, 분화, 생존, 이동 및 기타 특별한 기능에 직접적으로 영향을 미치는 많은 유전자의 발현을 조절한다. 일부 경우에, 1 형 IFN을 사용한 시험관내 치료는 IFN에 의해 세포주기의 모든 단계가 연장됨으로 인한 직접적인 항증식효과를 갖는다. 일부 경우에, 1 형 IFN에 의해 활성화된 CRK 단백질 중 하나인 CRKL은 종양 억제유전자인 작은 G-단백질 RAP1A와 상호 작용하여 RAS 패밀리 GTPase를 억제함으로 암 세포의 성장 정지를 초래한다. IFNs는 두가지 주요한 세포사멸 반응(apoptotic response)를 조절하는 것으로 알려져 있다. 상기 두자지 세포사멸 반응은 외인성(사멸 수용체-매개경로) 및 내인성(미토콘드리아) 경로이다. 1 형 IFN에 반응하여, 센서 단백질 활성화 (예를 들어, DR 수용체)의 상향 조절이 일어나며, 이는 종양세포의 세포사멸(apoptosis)을 유발한다.

IFN은 혈관신생, 파골세포형성 및 면역과 같은 과정의 조절을 통해 종양에 대한 외적인 영향을 미친다. 내인성 및 외인성 1 형 IFNs 모두 항암 면역의 활성에 있어서 주요한 역할을 한다. 예를 들어 α/β T 세포, γ/δ T 세포, NK 세포 및 수지상 세포의 활성을 증지시키는 것 뿐만 아니라, 면역-억제성 세포의 활성을 억제하는 것, 예를 들어 조절T 세포, 골수유래억제세포 및 종양관련 대식세포의 전환을 억제한다. 1 형 IFN은 또한 종양 세포에 직접 작용하여 항원 발현을 개선하고 수많은 면역-상호 작용 분자 (예를 들어, 주요조직적합성복합체 클래스 1 (MHC I) 및 생식선-인코딩된 면역수용체에 의해 인식되는 스트레스 리간드)를 상향 조절한다.

상기 방법의 일 측면에는 암을 가진 객체에게 치료학적 유효량의 ENPP1 억제제를 투여하여 상기 객체를 치료하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 객체는 암으로 진단되거나 암이 의심되는 객체일 수 있다. 임의의 적합한 ENPP1억제제를 상기 객체에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 암은 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 결장, 위, 난소, 자궁 경부, 자궁, 식도, 결장 직장, 전립선, 췌장, 폐 (소세포 및 비소 세포), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종, 흑색종 및 다양한 두경부로부터 선택된 어느 하나의 암이다. 일 구현예에서, 상기 암은 림프종이다.

일 구현예에 있어서, 화합물의 유효량은 약 10 ng 내지 약 100 mg 범위, 예를 들어, 약 10 ng 내지 약 50 ng, 약 50 ng 내지 약 150 ng, 약 150 ng 내지 약 250 ng, 약 250 ng 내지 약 500 ng, 약 500 ng 내지 약 750 ng, 약 750 ng 내지 약 1 ug, 약 1 ug 내지 약 10 ug, 약 10 ug 내지 약 50 ug, 약 50 ug 내지 약 150 ug, 약 150 ug 내지 약 250 ug, 약 250 ug 내지 약 500 ug, 약 500 ug 내지 약 750 ug, 약 750 ug 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 범위 일 수 있다. 상기 양은 단일 용량 혹은 일일 총량일 수 있다. 상기 일일 총량은 10 ng 내지 100 mg의 범위일 수 있으며, 또는 100 mg 내지 약 500 mg의 범위, 또는 500 mg 내지 약 1000 mg의 범위 일 수 있다.

일 구현예에서, 단일 용량의 화합물이 투여된다. 다른 구현예에서, 다중 용량이 투여된다. 상기 다중 용량이 일정기간 동안 투여되는 경우, 상기 화합물은 1일 2회(bid), 매일(qd), 격일 (qod), 3일마다, 주당 3회 (tiw), 또는 주당 2회 (biw) 투여될 수 있다.

병용 요법

본원발명의 ENPP1 억제제 화합물은 객체에게 단독으로 또는 추가의 활성제 또는 추가 요법, 예를 들어 방사선 요법과 함께 투여될 수있다. 용어 "제제(agent)", "화합물(compoud)" 및 "약물(drug)"은 본 명세서에서 상호 교환 적으로 사용된다. 일 구현예에서, 본원 발명의 방법은 객체에게 추가 제제, 예를 들어 소분자, 화학요법제제, 항체, 항체-약물 접합체, 압타머, 단백질, 면역관문 억제제 또는 방사선요법실행을 병행하여 또는 순차적으로 병용 또는 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

"함께-투여(co-administration)" 또는 "와의 병용(in combination with)"은 특정한 시간의 제한 없이 동시에, 겸하여 또는 순차적으로 둘 이상의 치료제의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 작용제들 또는 제제들은 세포 또는 객체의 신체에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 일부 구현예에서, 치료제들은 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 치료제들은 별도의 조성물 또는 단위 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 첫번째 제제는 두번째 치료제의 투여와 선행하여(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주 전에), 부수적으로 함께, 또는 다음에(예를 들어 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 12 주 후에) 투여될 수 있다.

공지된 치료제 또는 본원발명의 개시된 화합물을 포함하는 조성물에 의한 추가 요법의 "병용 투여(concomitant administration)"는 공지된 제제 및 개시된 화합물의 조성물 모두가 치료 효과를 갖도록 화합물 및 제 2 작용제 또는 추가 요법을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 병용 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 약물의 동시 또는 이전 투여를 포함할 수있다. 2 가지 제제의 투여 경로는 다양할 수 있으며, 대표적인 투여 경로는 하기에 상세히 기재되어있다. 당업자는 약물 또는 요법 및 본원발명에 개시된 화합물에 대한 적절한 투여시기, 순서 및 투여량을 결정하는 데 어려움이 없을 것이다.

암의 치료를 위해, ENPP1 억제제 화합물은 알킬화제, 항 대사제, 항 종양 항생제, 식물 알칼로이드, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 티미 딜레이트-표적 약물, 세포사멸 조절제, 세포주기 조절 억제제, 콜로니 자극 인자-1 수용체 억제제, CD47 억제제 및 기타로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 요법 제와 병용하여 투여될 수있다.

암의 치료를 위해, ENPP1 억제제 화합물은 면역 치료제와 병용하여 투여될 수있다. 면역 치료제는 면역 반응을 유도, 향상 또는 억제함으로써 암 치료에 사용되는 임의의 적합한 작용제이다. 일부 구현예에서, 면역치료제는 면역관문억제제이다. 어떠한 면역곽문억제제도 사용될 수 있으며, 예를 들어 세포독성 T-림프구-관련 항원 4 (CTLA-4) 억제제, 예정된 사멸 1 (PD-1) 억제제 및 예정된 세포사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 면역관문억제제는 이필리무맙(ipilimumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두루발루맙(durvalumab), 세미필리맙(cemiplimab) 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 면역 치료제는 면역 세포 요법이다. 임의의 적절한 세포요법도 사용될 수 있으며, 키메라 항원 수용체 T 세포 요법, 키메라 항원 수용체 NK 세포 요법 및 다른 세포 요법을 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.

암의 치료를 위해, ENPP1 억제제 화합물은 적합한 암 백신 요법, 예를 들어 Th1/ Th17 면역을 촉진하는 수지상 세포 백신제제와 병용하여 투여될 수있다. 일부 경우에, ENPP1 억제제 화합물은 Th-17- 유도 백신접종과 조합된 보조 치료제로서 사용하기에 적합하다.

방사선 치료법과의 조합

암 치료 방법의 경우, ENPP1 억제제 화합물은 방사선 요법과 함께 투여될 수있다. 일부 구현예에서, ENPP1 억제제 화합물은 방사선 요법의 투여 전 또는 후에 투여될 수있다. 방사선 요법 및 본원발명 화합물 투여의 조합은 상승적 치료 효과를 제공할 수있다. 방사선 요법 (RT) 동안 개체에 적합한 투여량 및/또는 빈도의 방사선으로 치료(RT) 될 때, 개체에서 cGAMP의 생성이 유도될 수있다. 유도된 cGAMP 수준은 ENPP1 억제제 화합물이 cGAMP의 분해를 방지함으로써, 예를 들어 RT 단독으로 달성된 수준과 비교하여 향상시킴으로써 대상에게 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 본원발명 방법의 세부 사항은 방사선 치료 단독의 치료 효과의 투여량 및/또는 빈도/환원과 비교하여 감소된 투여량 및/또는 방사선 치료의 빈도/요법의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 방사선 요법은 대상체에 대한 방사선 손상의 위험을 감소시키기에 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 본원발명의 화합물과 조합하여 투여되며, 예를 들어 치료학적 유효한 투여량하에서 발생할 것으로 예상되는 방사선 손상 위험을 줄이기에 효과적이다.

일 구현예에서, 상기 방법은 방사선 요법 전에 대상체에게 ENPP1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체를 방사선 요법에 노출시킨 후 대상체에 ENPP1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 방사선 요법, 이어서 ENPP1 억제제, 이어서 면역관문 억제제를 필요로 하는 객체에게 순차적적으로 투여하는 방법을 포함한다.

약학 조성물

비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제는 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다. pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 보조 물질은 통상의 기술자가 쉽게 이용 가능하다.

일부 구현예에서, 본원발명의 화합물은 수성 완충제로 제형화된다. 적합한 수성 완충제는 5mM 내지 1000mM의 강도가 다양한 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 등장 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 염화나트륨, 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충제는 폴리소르 베이트 20 또는 80과 같은 비이온성계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체 예에서, 제형은 약 4 ℃로 저장된다. 제제는 또한 동결 건조될 수 있으며, 이들은 일반적으로 자당, 트레할로스, 락토스, 말토오스, 만니톨 등과 같은 동결 방지제를 포함한다. 동결 건조 제제는 상온도에서도 장기간에 걸쳐 저장될 수있다.

본 명세서에서, 약학조성물은 본원 발명에 개시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 이성질체, 그의 호변 이성질체를 포함하거나, 필수적으로 구성될 수 있으며, 추가적으로 약학조성물은 하나 이상의 추가의 관심있는 활성제를 포함하거나 필수적으로 구성될 수 있는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 편리한 활성제가 본원발명 화합물과 함께 본 방법에 사용될 수있다. 일 구현예에서, 병용 요법에 대해 본원발명에 기재된 바와 같은 추가의 치료제뿐만 아니라 본원발명의 화합물 및 면역관문억제제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 다른 경로로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원발명의 화합물 및 화학요법제제 (특히 생체 내에서 cGAMP의 생성을 유도할 수 있는 화학요법제제), 및 병용요법을 위한 본원발명에 기재된 추가의 치료제는 경구, 피하, 근육내, 비강내, 비경구 또는 기타 경로로 투여될 수 있다. 본원발명의 화합물 및 제 2 활성제 (존재하는 경우)는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 영향을 받는 기관으로 경구, 직장, 코, 국소, 질, 비경구, 정맥내, 비강내, 종양 내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수있다.

본원발명 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있고 당 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수있다. 이러한 방법은 본원발명 화합물을 하나 이상의 보조 성분 중 하나를 구성하는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 객체 또는 환자에 해를 끼치지 않는다는 점에서 "약학적으로 허용 가능" 해야한다. 이 담체는 고체 또는 액체 일 수 있으며, 유형은 일반적으로 사용되는 투여 유형에 따라 선택된다.

적합한 고체 담체의 예는 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 한천 및 벌크 분말을 포함한다. 적합한 액체 담체의 예는 물, 약학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 기타 유기 용매, 예를 들어 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 제(elixirs), 현탁액 및 비발포성과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 이러한 액체 담체는 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수있다.

이하, 본 발명의 다양한 측면을 설명한다.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.

용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.

용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-뷰틸, -O-3-메틸-1-뷰틸, -O-2-메틸-3-뷰틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-뷰틸, -O-3,3-디메틸-뷰틸, -O-2-에틸-1-뷰틸, -O-뷰틸, -O-이소뷰틸, -O-t-뷰틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-뷰틸, -NH-3-메틸-1-뷰틸, -NH-2-메틸-3-뷰틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-뷰틸, -NH-3,3-디메틸-뷰틸, -NH-2-에틸-1-뷰틸, -NH-뷰틸, -NH-이소뷰틸, -NH-t-뷰틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-뷰틸, -N-메틸-N-이소뷰틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-뷰틸, -N-에틸-N-이소뷰틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-뷰틸, -N-프로필-N-이소뷰틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디뷰틸, -N-뷰틸-N-이소뷰틸, -N-뷰틸-N-펜틸, -N-뷰틸-N-이소펜틸, -N-뷰틸-N-헥실, -N-뷰틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.

용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일측면에 있어서, 상기 Y₁ 및 Y₂는 각각 독립적으로, 수소; 또는 C₁-C₁₃ 알킬기; 이며, R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; C₁-C₁₃ 알킬기; 또는 C₁-C₆ 알콕시기;이며, R₃ 는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; 또는 C₆-C₁₀ 아릴기;이며, R₄는 C₁-C₁₃ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기; 인 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 있어서, Y₁ 및 Y₂는 각각 수소이며, R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄ 알킬기; 또는 C₁-C₄ 알콕시기;이며, R₃ 는 수소; C₁-C₄ 알킬기; 또는 C₆-C₁₀ 아릴기;이며, R₄는 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬기; 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 헥산; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 사이오펜; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 벤조퓨란; 치환 또는 비치환된 나프탈렌; 치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 치환 또는 비치환된 페나트렌; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피페리딘; 치환 또는 비치환된 몰폴린; 치환 또는 비치환된 피롤리딘; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퀴놀린; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 퓨린; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 또는 치환 또는 비치환된 사이클로부탄;인 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 있어서, Y₁ 및 Y₂는 각각 수소이며, R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 또는 메톡시기이며, R₃ 는 수소; C₁-C₄ 알킬기; 페닐기; 또는 벤질기;이며, R₄는 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기,

,

,

,

,

,

, 또는

인,

화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 203로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:

화합물번호 1 : 4-페닐프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호143 : 4-벤질프탈라진-1(2H)-온;

화합물번호144 : 4-벤질-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 일측면에 따른 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 일측면에 따른 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, ENPP 1 억제제를 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 일측면에 따른 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, STING 경로 활성제를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 ENPP 1을 억제와 관련된 암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약학조성물은 ENPP 1의 활성을 저해하는 능력이 우수하다.

따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, ENPP 1 억제제를 제공한다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, STING 경로 활성제를 제공한다.

상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.

본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.

또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.

일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.

상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.

구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.

상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.

상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.

또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.

바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다. 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

일 구현예에서 본원발명 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 제조방법 1 내지 4 중 어느 하나 이상의 방법으로 제조될 수 있다.

제조방법 1

본 발명의 일측면에 따른 화학식 1의 프탈라진 유도체 화합물은 하기 반응식 1-1 내지 반응식 1-3에 따른 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 1-1]

[반응식 1-2]

[반응식 1-3]

제조방법 2

본 발명의 일측면에 따른 화학식 1의 프탈라진 유도체 화합물은 하기 반응식 2에 따른 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 2]

제조방법 3

본 발명의 일측면에 따른 화학식 1의 프탈라진 유도체 화합물은 하기 반응식 3-1 내지 반응식 3-2에 따른 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 3-1]

[반응식 3-2]

이하, 본 발명을 합성예, 제조예, 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예, 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 구현예들에 의해 한정되는 것은 아니다.

[제조예 1]

제조예 1은 생성물 4(제조예 1-1) 또는 생성물 6(제조예 1-2)을 제조하는 공정을 거친다. 이 후 상기 생성물 4 또는 6을 반응물 7로 하여 제조하는 제조예 1-3을 거쳐 프탈라진 유도체를 제조하였다.

제조예 1-1 : 반응물 4의 제조

[반응식 1-1]

단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 반응물1 (1.0 당량)과 하이드라진-수화물 (1.7 당량)을 에탄올에 넣고 2시간 동안 환류 하였다. 반응물을 실온으로 식혀 여과하여 고체 2 (71-94% 수율)을 얻었다.

상기 단계 1에 사용된 반응물 1의 예시는 하기와 같다.

반응물 1-1 : 2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 2H), 8.15-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 2H).

반응물 1-2 : 6,7-다이메톡시-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (br s, 2H), 7.42 (s, 2H), 3.93 (s, 6H).

반응물 1-3 : 6-메톡시-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 2H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

단계 2-1: 둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 1에서 수득한 반응물 2 (1.0 당량)와 무수 피리딘 (5.0 당량)을 무수 아세토나이트릴 (0.61 M)에 질소 하에서 용해시킨 후, 0 ℃로 온도를 낮추어 10분동안 교반하였다. 트리플릭 안하이드라이드 (1.05 당량)을 0 ℃에서 첨가한 뒤 실온으로 온도를 높여 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 5% 염산 수용액으로 씻어준 뒤, 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 재결정 하여, 3 을 수득 하였다 (67-79% 수율).

반응물 3-1 : 4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.12 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (apparent d, J = 7.7 Hz 1H).

반응물 3-2 : 6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).

반응물 3-3 : 7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

반응물 3-4 : 6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일 트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).

단계 2-2 : 둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 2-1에 의해 수득된 반응물 3 (1.0 당량)을 무수 아세토나이트릴 (0.2 M)에 용해시키고, K₂CO₃ (3.0당량)과 알킬 할라이드 (3.0 당량)을 첨가 한 후, 80 ℃ 에서 4시간 교반 하였다. 에틸 아세테이트로 씻어주면서, 셀라이트로 필터하여 고체를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 화합물을 정제하였다 (60-87% 수율).

반응물 3-5 : 3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).

반응물 3-6 : 3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (td, J = 7.2 Hz, 3H).

반응물 3-7 : 3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dtd, J = 15.0, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 5.18 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.43 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H).

반응물 3-8 : 3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 2H).

반응물 3-9 : 6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.99 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 3.68 (s, 3H).

제조예 1-2 : 반응물 6의 제조

[반응식 1-2]

단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 1 (1.0 당량)과 아릴하이드라진 (3.0 당량)을 10% HCl 수용액에 넣고 10시간 동안 환류 하였다. 반응물을 실온으로 식혀 1M Na₂CO₃ 수용액을 가한 후, 고체를 제거한다. 여과액을 다시 2N HCl 수용액을 가한 후, 여과하여, 고체 5 (65% 수율)를 얻었다.

반응물 5-1 : 2-페닐-2,3-다이하이드로프탈라진-1,4-다이온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, br, 1H), 8.30 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H).

단계2: 둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 반응물 5 (1.0 당량)와 무수 피리딘 (5.0 당량)을 무수 아세토나이트릴 (0.61 M)에 질소 하에서 용해시킨 후, 0 ℃로 온도를 낮추어 10분동안 교반하였다. 트리플릭 안하이드라이드 (1.05 당량)을 0 ℃에서 첨가한 뒤 실온으로 온도를 높여 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 5% 염산 수용액으로 씻어준 뒤, 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 화합물을 정제하여, 6을 수득하였다 (77% 수율).

반응물 6-1 : 4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일-트라이플루오로메테인설포네이트

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H).

제조예 1-3

상기 제조예 1-1에서 제조된 4 또는 상기 제조예 1-2에서 제조된 6을 반응물 7로 하여 하기와 같은 반응식 1-3으로 제조하였다.

[반응식 1-3]

단계1 (대표 합성법 A): 반응식 1-3에서 둥근 바닥 플라스크에 7 (1.0 당량)와 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.1 당량), 8 (1.05 당량) 및 삼인산칼륨(1.5 당량)을 1,4-다이옥세인(0.3 M)에 용해시키고 질소 하에서 4시간 동안 환류한다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 9 (40-80% 수율)을 얻었다.

단계1 (대표 합성법 B): 반응식 1-3에서 둥근 바닥 플라스크에 7 (1.0 당량)와 테트라키스(트라이페틸포스핀)팔라듐(0) (0.06 당량), 8 (1.25 당량) 및 탄산 칼륨(3.75 당량)을 1,4-다이옥세인(0.09 M)과 물(0.9 M)에 용해시키고 질소 하에서 4시간 동안 환류한다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 9 (40-80% 수율)을 얻었다.

상기와 같은 제조예 1에 따라 제조된 본원발명 실시예들은 하기와 같다.

[실시예 1] : 4-페닐프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.91 (td, J = 6.0, 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H).

[실시예 2] : tert -뷰틸 (3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.99 - 8.16 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).

[실시예 3] : tert -뷰틸 (3(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.61 - 8.20 (m, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

[실시예 4] : [ tert -뷰틸 (3(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 7H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).

[실시예 5] : tert -뷰틸(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).

[실시예 6]: tert -뷰틸 3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.44 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[실시예7] : tert-뷰틸 (3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.37 (m, 7H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

[실시예 8] : tert -뷰틸 (4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진 -1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd,　J　= 6.3, 2.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (d,　J　= 3.3 Hz, 1H), 7.70 (d,　J　= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d,　J　= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d,　J　= 7.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).

[실시예 9] : tert- 뷰틸 (4-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

[실시예 10] : tert -뷰틸 (4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.40 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[실시예 11]: tert -뷰틸 4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 - 10.43 (m, 1H), 9.79 - 9.65 (m, 3H), 9.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 9H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[실시예 12] : tert- 뷰틸 (4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 4H), 7.49 (ddd, J = 22.9, 15.2, 7.4 Hz, 5H), 4.34 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).

[실시예 13] : tert- 뷰틸 (4-3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).

[실시예 14]: tert -뷰틸 (4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (dd,　J　= 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.91 (dd,　J　= 6.0, 3.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d,　J　= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t,　J　= 9.3 Hz, 5H), 7.16 (t,　J　= 8.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 15] : tert -뷰틸 (4-(7z-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.70 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 16]: tert -뷰틸 4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

[실시예 17]: tert -뷰틸 4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

[실시예 18]: tert -뷰틸 (4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 19] : tert -뷰틸 (4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

[실시예 20] : tert -뷰틸 (4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

[실시예21] : tert-뷰틸 (1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 0.85 (m, 1H).

[실시예 22] : tert -뷰틸 (R)-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).

[실시예 23] : tert -뷰틸 (2-(4-(4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)페닐)프로판-2-일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).

[실시예 24] : tert -뷰틸 4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 8.37―8.34 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 4H), 7.68-7.62 (m, 3H), 4.42 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).

[실시예 25] : tert-뷰틸 메틸(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H)

[실시예 26] : tert -뷰틸 6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )- 카복실레이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).

[실시예 27] : tert -뷰틸-6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-카복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 - 8.33 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).

[실시예 28] : tert -뷰틸 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-카복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

[실시예 29] : tert -뷰틸-6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-카복실레이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).

단계 2 : 반응식 1-3에서 둥근 바닥 플라스크에 9 (1.0 당량)를 넣고 다이크로로메테인 (0.04 M)을 가하여 녹인다. 이후, 하이드로 클로라이드 용액 (4.0 M in 1,4-다이옥세인, 0.2 M)을 첨가하여 4시간 동안 상온에서 교반한다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 다이에틸 에터로 씻어준 후 여과 및 건조하여 10 (50-90% 수율)를 얻었다.

[실시예 30] : 4-(3-아미노페닐)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 8.33 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (m, J = 5.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.91 (m, 3H).

[실시예 31] : 4-(3-아미노페닐)-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

[실시예 32] : 4-(3-아미노페닐)-2-벤질프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 6.92 (s, 3H), 5.38 (s, 2H).

[실시예 33] : 4-(3-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 4H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2H).

[실시예 34]: 4-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1-(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

[실시예 35] : 4-(3-(아미노메틸)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 4.24 (s, 2H).

[실시예 36] : 4-(4-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1( 2H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.42-8.20 (m, 4H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 5H), 4.20-4.12 (m, 2H).

[실시예 37] : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.92 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 7.66 (qd, J = 7.2, 6.1, 3.0 Hz, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (d, J = 3.1 Hz, 3H).

[실시예 38] : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-에틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[실시예 39]: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-아이소프로필프탈라진-1-(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.34 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

[실시예 40] : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-페닐프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 7.94 (td, J = 7.1, 6.3, 3.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H).

[실시예 41] : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).

[실시예 42]: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로벤질)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 5H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H).

[실시예 43] : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).

[실시예 44]: (4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인아미늄 클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).

[실시예 45]: (4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인아미늄 클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

[실시예 46]: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 2H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

[실시예 47] : 4-(4-(아미노메틸)-페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), ), 4.14 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).

[실시예 48] : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

[실시예 49] : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

[실시예 50] : 4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.39 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[실시예 51] : (R)-4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

[실시예 52] : 4-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 5H), 1.83 (s, 6H).

[실시예 53] : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 13.00 (s, 1H), 8.50 (br s, 3H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.61-7.59 (m, 1H), 4.30 (s, 2H).

[실시예 54] : 4-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.91 (dt, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 7.82 - 7.65 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).

[실시예 55] : 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

[실시예 56] : 2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.32 (t, 2H).

[실시예 57] : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H).

[실시예 58] : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로 클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.11 (t, 2H).

[실시예 59] : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 9.32 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 7.53 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1 H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.44-3.45 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 2H)

단계 3 : 질소 하에서 상기 반응식 1-3의 10 (1.0 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 0

에서 다이클로로메테인(0.2 M)을 가한다. 이 용액에 tert-뷰탄올 (1.0 당량)을 다이클로로메테인(0.2 M)에 녹인 용액을 한 방울씩 천천히 가하여 준다. 용액을 30분 동안 상온에서 교반한다. 이후, 11(1.0 당량)와 트라이에틸아민(2.5 당량)을 다이클로로메테인(0.1 M)에 녹인 용액을 0

에서 한 방울씩 천천히 가하여 주고 하루 동안 상온에서 교반한다. 반응이 종결되면 감압 농축하여 건조한 후, 얻은 잔사를 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피(DCM : MeOH = 40 : 1)를 통해 12 (20-40% 수율)를 얻었다.

[실시예 60] : tert -뷰틸 ( N -(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈리진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).

[실시예 61]: tert -뷰틸 ( N -(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d,　J　= 7.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.70 (d,　J　= 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d,　J　= 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d,　J　= 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).

[실시예 62]: tert -뷰틸 ( N -(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).

[실시예 63] : tert -뷰틸 ( N -(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 64]: tert -뷰틸 N -(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

[실시예 65] : tert-뷰틸 (N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.85 (ddq, J = 13.6, 6.4, 3.4 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).

[실시예 66] : tert -뷰틸 ( N -(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.45 (d, J = 1.6 Hz, 9H).

[실시예 67] : tert -뷰틸 ( N -(4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 4.38 - 4.31 (m, 4H), 1.47 - 1.41 (m, 12H).

[실시예 68]: tert -뷰틸 N -(4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.62 (s, 4H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H).

[실시예 69] : tert -뷰틸 ( N -(4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 23.6, 7.9 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 70] : tert -뷰틸 ( N -(4-3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 - 8.38 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).

[실시예 71]: tert -뷰틸 ( N -(4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).

[실시예 72] : tert -부틸 (4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[실시예 73]: tert -뷰틸 N -(4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[실시예 74]: tert -뷰틸 N -(4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[실시예 75]: tert -뷰틸 ( N -(4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

[실시예76] : tert -부틸 ( N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

[실시예 77] : tert -뷰틸 ( N -(4-(6,7-다이메톨시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 4H), 7.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

[실시예 78] : tert-뷰틸 (N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 - 8.33 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (m, 1H).

[실시예 79] : tert-뷰틸 (R)-(N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.40 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.56 (s, 4H), 4.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).

[실시예 80] : tert-뷰틸 (N-(2-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)프로판-2-일)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).

[실시예 81] : tert -뷰틸 N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).

[실시예 82] : tert-뷰틸 (N-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.45 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

[실시예 83] : tert -뷰틸 ((6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)설포닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.38 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).

[실시예 84] : tert- 뷰틸 ((6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)설포닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 - 8.27 (m, 1H), 8.18 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).

[실시예 85] : tert -뷰틸 ((6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)설포닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).

[실시예 86] : tert -뷰틸 ((6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-일)설포닐)카바메이트

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).

단계 4 : 상기 반응식 1-3에서 둥근 바닥 플라스크에 12 (1.0 당량)을 넣고 다이크로로메테인 (0.04 M)을 가하여 녹인다. 이후, 하이드로 클로라이드 용액 (4.0 M in 1,4-다이옥세인, 0.1 M)을 첨가하여 24시간 동안 상온에서 교반한다. 반응이 종결된 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 다이에틸 에터로 씻어준 후 여과 및 건조하여 13 (20-40% 수율)를 얻었다.

[실시예 87] : N -(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.50 - 8.23 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 3H).

[실시예 88]: N -(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

[실시예 89]: N -(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 7H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 5.39 (s, 2H).

[실시예 90] : N -(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 4H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).

[실시예 91] : N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H).

[실시예 92] : N -(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

[실시예 93] : N -(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 7.35 - 7.18 (m, 7H), 6.85 - 6.81 (m, 2H).

[실시예 94]: N -(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

[실시예 95] : N -(3-(3-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 4.38 (d, J = 2.6 Hz, 2H).

[실시예 96] : N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 8.43-8.29 (m, 1H), 8.01-7.84 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H).

[실시예 97] : N -(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.88 (td, J = 7.2, 6.4, 3.5 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.59 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).

[실시예 98] : N -(4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 4H), 4.38 - 4.30 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[실시예 99]: N -(4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 4H), 5.44 (p,　J　= 6.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.45 (d,　J　= 6.7 Hz, 6H).

[실시예 100] : N -(4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 - 8.49 (m, 1H), 7.94 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 11.8, 7.9 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H).

[실시예 101] : N -(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 - 8.32 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.32 (s, 2H).

[실시예 102]: N -(4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.32 (s, 2H).

[실시예 103] N -(4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 11.70 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).

[실시예 104] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

[실시예 105]: N -(4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

[실시예 106]: N -(4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).

[실시예 107]: N -(4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 4H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).

[실시예 108] : N -(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.10 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).

[실시예 109] : N -(3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 3 H), 7.22 (brs, 1 H), 7.10 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.08 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H)

[실시예 110] : N -(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 3 H), 7.22 (t, J = 6.32 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.20 (d, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3H)

[실시예 111] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드

LC/MS [M+H]⁺409.07

[실시예 112] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺409.16

[실시예 113] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)- N -메틸 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺423.10

[실시예 114] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)- N -메틸 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺423.29

[실시예 115] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺427.17

[실시예 116] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺459.20

[실시예 117] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)- N -메틸 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺441.29

[실시예 118] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질)- N -메틸 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺458.33

[실시예 119] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺459.1

[실시예 120] : N -(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)- N -메틸 설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺473.10

[실시예 121] : 7-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소귀놀린-2(1 H ) 설파미드 하이드로클로라이드

[실시예 122] : 7-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-당하이드로아이소귀놀린-2(1 H )-설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71(s, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.07 (s, 3H), 6.97 (s, 1 H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H)

[실시예 123]: N -(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

[실시예 124] : (R)- N -(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dq, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 7.81 (dt, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.48 (m, 4H), 4.66 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[실시예 125] : N -(2-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)프로판-2-일)설파미드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 1.60 (s, 6H).

[실시예 126] : N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.37 (d, J = 7 Hz, 2H).

[실시예 127] : N -메틸- N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.38 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.59 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 4.31 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).

[실시예 128] : 6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일_3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-설폰아마이드 하이드로클로라이드

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, J = 6.4, 5.4, 3.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 6.96 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H).

[실시예 129] : 6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이아이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-설폰아마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 - 3.38 (t, 2H), 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H).

[실시예 130] : 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-설폰아마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (t, 2H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

[실시예 131] : 6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1 H )-설폰아마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.09 (t, 2H).

[제조예 2]

제조예 1 중 생성물 2를 반응물로 하여 하기 반응식 2를 거쳐 프탈라진 유도체를 제조하였다.

[반응식 2]

단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 2를 포스포러스옥시클로라이드 (0.67 M)에 넣고 1시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응물을 실온으로 식히고 얼음물에 천천히 넣어 준 뒤 10분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 고체를 증류수로 씻어준 후, 감압 건조하여 16을얻었다. 16의 예시는 하기와 같다.

반응물 16-1 : 1,4-다이클로로프탈라진

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43-8.35 (m, 2H), 8.32-8.25 (m, 2H).

반응물 16-2 : 1,4-다이클로로-6,7-다이메톡시프탈라진

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 7.53 (s, 2H), 4.08 (s, 6H).

단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 16 (1.0 당량)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (0.25 M)에 용해시킨 후 아민 (1.5 당량 mmol) 과 포타슘 카보네이트 (4.0 당량)을 첨가한 후 80도에서 질소 하에서 14시간동안 교반 하였다. 반응이 종결 된 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (5% MeOH/CH₂Cl₂)를 통해 17을 분리하였다. 17의 예시는 하기와 같다.

반응물 17-1 : N-(2-(1-(4-클로로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에틸)설파미드

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24-8.16 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 6.52-6.44 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58-1.39 (m, 4H).

반응물 17-2 : tert -뷰틸 ((1-(4-클로로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 8.20-8.18 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 6.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

반응물 17-3 : tert -뷰틸 ((1-(4-클로로-6,7-다이메톡시프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.94-2.90 (m, 4H), 1.79 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 17 N-(2-(1-(4-클로로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에틸)설파미드 를 아세트산 (0.1 M)에 용해시킨 뒤 120도에서 10시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축한 뒤 에틸 아세테이트로 묽혀주고, 소듐 바이카보네이트로 중화시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출 한 뒤, 유기층을 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 다이에틸 이써에서 고체화 시켜서 18을 얻었다.

[실시예 132] : tert -뷰틸 ((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 11H).

[실시예 133] : tert -뷰틸 ((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37--1.35 (m, 2H).

[실시예 134] : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, MHz) δ 12.13 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.97-7.81 (m, 6H), 3.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 2H).

[실시예 135] : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.00 (s, 1H), 7.79 (br s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 2H).

[실시예 136] : tert -뷰틸 N -((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.70 (br s, 1H), 3.41 (d, J = 13 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.67 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 11H).

[실시예 137] : tert -뷰틸 N -((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.96 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.65 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.36 (m, 2H).

[실시예 138] : N -((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.07 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 6.59 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H).

[실시예 139] : N -((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H).

[실시예 140] : N -(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 406.13

[실시예 141] : N -(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 406.12

[실시예 142] : N -(2-(1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에틸)설파미드 트리플루오로아세트산

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 5H).

[제조예 3]

제조예 3은 생성물 23**을 제조하는 공정을 거친다. 이 후 상기 생성물 22** 또는 23**을 반응물 24**로 하여 제조하는 제조예 3-2를 거쳐 프탈라진 유도체를 제조하였다.

제조예 3-1 : 반응물 23**의 제조

[반응식 3-1]

단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 19** (1.0 당량)를 37% 염산 수용액 (0.37 M)에 녹인 후, 30% 포름알데하이드 (1.25 당량)를 넣고 90 ℃에서 10시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 식힌 후, 물어 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2.5 M 소듐 하이트록사이드 수용액과 브라인 (brine) 수용액으로 씻어준 후, 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : hexanes = 4 : 6)을 통해 20** (59~70% 수율)을 얻었다.

반응물 20**-1 : 5,6-다이메톡시야이소벤조퓨란-1(3H)-온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.32 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).

단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 20** (1.0 당량), 아릴알데하이드 (1.0 당량)을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 소듐 메톡사이드 용액 (25% in 메탄올) (4.0 당량)을 0 ℃에서 천천히 넣어주었다. 반응물을 상온에서 한시간, 80 ℃ 에서 1시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얼음물을 잔사에 넣은 후, 아세트산으로 pH 2-3으로 맞추어 주었다. 반응물을 여과하여 고체 21** (21~60%)을 었었다.

반응물 21**-1: 3-하이드록시-5,6-다이메톡시-2-페닐-1H-인딘-1-온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.42 (s, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.05 (s, 6H).

반응물 21**-2: 2-(4-브로모페닐)-3-하이드록시-5,6-다이메톡시-1H-인딘-1-온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.05 (s, 6H).

반응물 21**-3: 2-(3-브로모페닐)-3-하이드록시-5,6-다이메톡시-1H-인딘-1-온

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.44 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.32 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 (s, 6H).

단계 3-1: 둥근 바닥 플라스크에 21** (1.0 당량)을 물에 넣고 (4.7 M) 하이드라진 모노하이드레이트 (24.5 당량)을 넣어주었다. 반응물을 100 ℃ 에서 5시간 교반한 후, 상온으로 식혔다. 고체를 여과하고 에탄올으로 세척하여 22** (40~62% 수율)을 얻었다.

단계 3-2: 상기 제조예 1-1의 단계 2-2를 따라 반응물 22**로 부터 23**을 제조하였다.

[실시예143] : 4-벤질프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H).

[실시예144] : 4-벤질-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.41 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

[실시예 145] : tert -뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 10.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

[실시예 146] : tert -뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

[실시예 147] : tert -뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO)δ 12.51 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

[실시예 148] : tert -뷰틸 (4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.32-8.20 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

[실시예 149] : tert -뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

[실시예 150] : tert -뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

[실시예 151] : tert -뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.2, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

[실시예 152] : tert -뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

[실시예 153] : tert -뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).

[실시예 154] : tert -뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 7.70―7.47 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (apparent s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 5H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

[실시예 155] : tert -뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.69―7.49 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (apparent s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).

제조예 3-2

상기 제조예 3-1에서 제조된 22** 또는 23**을 반응물 24**로 하여 하기와 같은 반응식 3-2로 제조하였다.

[반응식 3-2]

단계 1: 상기 제조예 1-3의 단계 2를 따라 반응물 24**로 부터 25**를 제조하였다.

[실시예 156] : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45―7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17―7.04 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).

[실시예 157] : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.61 (s, 1H), 7.37―7.29 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

[실시예 158] : 4-(4-아미노벤질)-프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 9.59 (br s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.1, 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (apparent br s, 2H), 7.18 (apparent br s, 2H), 4.31 (s, 2H).

[실시예 159] : 4-(4-아미노벤질)-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 2H), 8.29―8.27 (m, 1H), 7.92―7.89 (m, 1H), 7.86―7.80 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (apparent br s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).

[실시예 160] : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.02 (br s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31―7.25 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).

[실시예 161] : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (apparent br s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (apparent br s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

[실시예 162] : 4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (apparent br s, 2H), 6.98 (apparent br s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).

[실시예 163] : 6,7-다이메톡시-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.41 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (apparent br s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (apparent br s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).

[실시예 164] : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 (apparent br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (apparent br s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).

[실시예 165] : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H).

[실시예 166] : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2 H )-온 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8 Hz, 2H).

단계 2: 상기 제조예 1-3의 단계 3을 따라 반응물 25**로 부터 26**을 제조하였다.

[실시예 167] : tert -뷰틸 ( N -(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).

[실시예 168] : tert -뷰틸 ( N -(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).

[실시예 169] : tert -뷰틸 ( N -(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96―7.89 (m, 1H), 7.86―7.83 (m, 1H), 7.80 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.28―7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).

[실시예 170] : tert -뷰틸 ( N -(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93―7.88 (m, 1H), 7.85―7.79 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).

[실시예 171] : tert -뷰틸 ( N -(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).

[실시예 172] : tert -뷰틸 ( N -(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).

[실시예 173] : tert -뷰틸 N -메틸- N -(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.61 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).

[실시예 174] : tert -뷰틸 N -(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)- N -메틸설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.43 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (br s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).

[실시예 175] : tert -뷰틸 N -(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)- N -메틸설파모일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.07 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).

[실시예 176] : tert -뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.41 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H).

[실시예 177] : tert -뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.17 (m 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H).

단계 3: 상기 제조예 1-3의 단계 4를 따라 반응물 26**으로 부터 27**을 제조하였다.

[실시예 178] : ( N -(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

[실시예 179] : ( N -(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19―7.14 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.02―6.99 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).

[실시예 180] : N -(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).

[실시예 181] : N -(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).

[실시예 182] : N -(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).

[실시예 183] : ( N -(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27―7.24 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

[실시예 184] : N -메틸- N -(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.60 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).

[실시예 185] : N -(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)- N -메틸설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.43 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).

[실시예 186] : N -(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)- N -메틸설파마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).

[실시예 187] : 5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 12.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (br s, 2H), 7.17-7.16 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8 Hz, 2H).

[실시예 188] : 5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H).

[실시예 189] : N -(3-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 349.33

[실시예 190] : N -(2-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 349.21

[실시예 191] : N -(3-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 399.23

[실시예 192] : N -(2-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드

LCMS [M+H]⁺ 399.34

[실시예193] : 4-(3-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).

[실시예194] : 4-(4-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).

[제조예 4-1]

둥근 바닥 플라스크에 28 (1.0 당량)와 RSO₂Cl (1.1 당량)을 다이클로로메테인 (0.08 M)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민 (4.5 당량)을 넣고 16시간 동안 상온에서 교반한다. 반응이 종결된 후, 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (1:20 MeOH:CH₂Cl₂)를 통해 29 (20~40% 수율)을 얻었다.

[실시예 195]: N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)메테인설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 2.96 (s, 3H).

[실시예 196]: N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)사이클로프로페인설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 4H), 4.44 (s, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 2H).

[실시예 197]: 4-메틸- N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)벤젠설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).

[실시예 198]: N -(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)싸이오펜-2-설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.26 (s, 2H).

[제조예 4-2]

단계 1-1 : 4-브로모벤질 브로마이드 30 (1.0 당량)와 티오우레아(1.0 당량)를 에탄올(1.0 M)에 넣고 환류하였다. 에탄올을 저압조건으로 제거하여 얻은 고체나 점성이 있는 오일을 얻은 후 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.

단계 1-2: 단계1-1 에서 얻은 생성물에 N-클로로숙시니미드(5.0 당량), 2M HCl(3.1 M), 아세토니트릴(0.63 M) 혼합 액에 천천히 첨가한다. 용액은 10 ℃ 물 중탕하여 내부 온도를 10도에서 20도로 유지시키나, 반응이 종료되면 다이에틸에터를 넣어주고 물 첨가를 통해 용액의 층을 분리한다. 유기층을 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축 뒤 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 생성물을 수득하였다.

단계 1-3 : (4-브로모페닐)메탄설포닐클로라이드(1.0 당량)를 테트라히드로푸란(0.1 M)에 녹인 후 0 ℃에서 25 % 수산화암모늄 용액을 첨가해준다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 1시간동안 교반하여준다. 반응 혼합물을 응축하여준 뒤 침전물을 물로 씻으면서 필터하여 생성물을 64% 수율로 수득하였다.

단계 2-1 : 단계1-3의 생성물(1.0 당량)과 B₂pin₂(1.2 당량), 초산칼륨(3.0 당량)을 무수 다이옥산(0.15 M)에 녹인다. 혼합물을 교반을 하며 질소기체로 20분간 버블링해준다. 이후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.1 당량)넣어주고 환류응축기를 설치해준다. 반응 혼합물을 질소기체 조건에서 65 ℃로 18시간동안 교반해준다. 이후, 용액의 온도를 23 ℃로 낮춰주고 응축한 뒤, 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하여 74% 수율로 생성물을 얻었다.

단계 2-2 : 단계 2-1에서 얻은 생성물을 둥근 바닥 플라스크에 7 (1.0 당량)와 테트라키스(트라이페틸포스핀)팔라듐(0) (0.06 당량), 8 (1.25 당량) 및 탄산 칼륨(3.75 당량)을 1,4-다이옥세인(0.09 M)과 물(0.9 M)에 용해시키고 질소 하에서 4시간 동안 환류한다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 31 (70% 수율)을 얻었다.

[실시예 199]: (4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

[제조예 4-3]

단계 1-1 : [제조예 4-2]의 단계1-1과 동일한 방법으로 생성물을 얻었다.

단계 1-2 : [제조예 4-2]의 단계1-2과 동일한 방법으로 생성물을 얻었다.

단계 1-3 : 단계1-2의 생성물(1.0 당량)과 테트라히드로푸란(0.19M),　tert-뷰탄올(0.37M)을 40 % 메틸아민 수용액(6.8 당량)에 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가한 뒤 에틸아세테이트로 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 브라인과 물을 이용하여 씻어준 뒤, 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한 후 추가적인 정제없이 생성물(89% 수율)을 얻었다.

단계2-1 : [제조예 4-2]의 단계2-1과 동일한 방법으로 생성물을 얻었다. (89% 수율)

단계2-2 : [제조예 4-2]의 단계2-2과 동일한 방법으로 생성물 32 을 얻었다. (15% 수율)

[실시예 200]: N -메틸-1-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.82 (d, J = 5.2 Hz, 3H).

[제조예 4-4]

단계 1-2: [제조예 4-2]의 단계1-2과 동일한 방법으로 생성물을 얻었다.

단계 1-3 : 소듐카보네이트(2.0 당량)를 아세토나이트릴 (0.21M)에 녹인 다음, 모르폴린 (2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가했다. 이후 고체 (4-브로모페닐)-메탄설포닐 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하고 플라스크를 질소 하에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후 반응 혼합물을 증류수로 희석하고 수용액을 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기 층을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 농축하여, 추가 정제 없이 백색 고체를 수득하였다 (96% 수율).

단계2-2 : [제조예 4-2]의 단계2-2과 동일한 방법으로 생성물 33 을 얻었다. (65% 수율)

[실시예 201]: 2-메틸-4-(4-((몰폴리노설포닐)메틸)페닐)프탈라진-1(2 H )-온

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 4H).

[제조예 4-5]

단계 1: 포타슘 사이오아세테이트(1.1 당량)를 0℃에서 다이메틸포름아마이드 　(0.3 M) 에 녹인 후 브로마이드 34 (1.0 당량)을 천천히 가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 브라인으로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한 후 추가적인 정제없이 생성물을 얻었고 다음 반응에 사용하였다.

단계 2 :　N-클로로숙시니미드(4.0 당량) 을 아세토니트릴(0.2 M)/2 M HCl (5/1 v/v) 혼합액에 넣고 0℃ 식혀주었다. 이후 사이오아세테이트 (1.0 당량)를 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 다이에틸에터를 사용하여 추출한 뒤 브라인으로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하여 감압 농축한 후 생성물을 수득하였다. (73% 수율)

단계 3 : (4-브로모페닐)메탄설포닐클로라이드(1.0 당량)를 테트라히드로푸란(0.1 M)에 녹인 후 0 ℃에서 25 % 수산화암모늄 용액을 첨가해준다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 1시간동안 교반하여준다. 반응 혼합물을 응축하여준 뒤 침전물을 물로 씻으면서 필터하여 생성물을 82% 수율로 수득하였다.

단계 4 : [제조예 4-2]의 단계2-1과 동일한 방법으로 생성물을 얻었다. (74% 수율)

단계 5: [제조예 4-2]의 단계2-2과 동일한 방법으로 생성물 35 를 얻었다. (70% 수율)

[실시예 202]: 2-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에테인-1-설폰아마이드

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.49 (m, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H).

[실시예 203] : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐-6,7-다이메톡시 프탈라진-1(2 H )-온 하이드로 클로라이드

LCMS [M+H]⁺380.2

[실험예]

상기와 같이 제조된 실시예 1 내지 203을 대상으로 하기 실험을 진행하였다.

실험예 1: ENPP1 enzyme assay with cGAMP substrate

ENPP1은 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체를 가수분해하며, 뉴클레오시드 -5'- 모노포스페이트 및 피로 포스페이트를 생성한다. 또한, ENPP1은 2' 3'-cGAMP를 가수 분해하여 5'-아데노신모노포스페이트 (AMP)와 5 '-구아노신모노포스페이트 (GMP)를 생성한다. 상기 반응으로부터 생성된 AMP는 AMP-Glo® kit (Promega)를 사용하여 측정한다. 상기 AMP-Glo® kit는 2가지 시약으로 구성된다. 제 1 시약은 AMP-생성 효소 반응을 종결시키고, ATP를 제거하고 생성된 AMP를 ADP로 전환시킨다. 두번째는 ADP를 ATP로 전환시키는 제 2 시약으로, 상기 ATP는 루시퍼라제 반응에서 발광을 생성하는데 사용된다. 상기에서 측정된 발광량은 ENPP1에 의해 생성된 AMP의 양에 비례한다.

평가계 최종 반응 혼합물에는 50 mM Tris (pH 8.5) 버퍼, 250 mM NaCl, 0.5 mM CaCl₂, 1 μM ZnCl₂, 5% 글리세롤 및 1% DMSO이 포함된다. 연속적으로 희석된 ENPP1 억제제 (일반적으로 10 μM 내지 0.5 nM의 범위)를 인간 재조합 ENPP1 효소 (R & D systems)와 함께 3 ng /reaction 및 실온(RT) 조건에서 5-10 분 동안 사전 보관한다. 상기 반응은 cGAMP(5 μM의 최종농도에서)를 첨가하는 것에 의해 시작되며, 37도씨에서 90 분 동안 반응한다. 반응이 끝날때에, 10 ㎕의 AMP-Glo 제1 시약을 첨가하여 반응을 정지시킨 후 실온에서 1 시간 동안 보관한다. 상기 보관 후에, 20㎕의 AMP검출용액 (AMP-Glo II 시약 및 Kinase-Glo의 혼합물 1 : 100 비율)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 보관한다. 발광 신호는 Victor® plate reader (Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 최대활성대조군 (1 % DMSO의 존재하에서만 효소 및 기질 함유; MAX) 및 최저활성대조군 (기질 및 1 % DMSO 함유; MIN)는 동시에 평가된다. 각각의 실험에서, 연속적으로 희석된 기준 ENPP1 억제제가 함께 테스트되었다. 잔류 활성 % 대 화합물 농도에 대한 IC50 값은 GraphPad Prism® 소프트웨어의 3-파라미터 변수방법을 사용하여 억제 곡선을 피팅하여 결정하였다. 하나의 화합물의 연속적으로 희석된 샘플을 두번이상 테스트하고 각 화합물에 대한 평균 IC50 값을 계산하였다.

실험결과는 하기 표 1 및 표 2와 같았다.

실시예	효소활성
1	B
2	NA
3	NA
4	NA
5	C
6	NA
9	NA
10	NA
12	NA
13	C
14	C
15	NA
18	C
20	NA
24	NA
26	NA
27	NA
28	NA
29	C
132	NA
133	NA
145	NA
146	NA
147	NA
148	NA
149	NA
150	NA
151	NA
152	NA
155	NA
30	C
31	C
32	C
33	C
35	C
37	A
38	A
39	C
40	B
41	B
42	B
43	A
44	B
46	C
47	A
48	A
49	A
51	A
52	B
53	A
55	A
56	B
57	B
58	B
59	NA
134	B
135	C
156	NA
157	NA
158	NA
159	NA
160	NA
161	C
162	C
163	C
164	C
165	C
166	C
60	C
61	C
62	NA
64	C
66	C
67	C
69	NA
70	NA
71	C
72	C
73	NA
76	B
77	B
81	NA
83	NA
84	C
85	C
136	NA
137	NA
167	NA
168	NA
169	B
170	C
171	C
172	B
173	NA
174	NA
176	C
177	C
87	A
88	A
89	A
91	B
92	A
93	C
95	A
90	C
94	A
96	A
97	A
98	B
99	NA
100	A
101	B
102	B
103	A
104	A
105	B
106	B
107	C
108	B
109	B
110	B
111	A
112	B
113	B
114	B
115	B
116	B
117	C
118	C
119	B
120	C
121	A
122	A
123	A
124	A
125	B
126	A
127	A
128	B
129	B
130	B
131	B
138	A
139	A
140	C
141	B
142	C
143	C
144	C
178	C
179	C
180	A
181	A
182	A
183	A
184	B
185	A
186	A
187	A
188	A
189	A
190	A
191	A
192	A
193	NA
194	C
195	C
196	C
197	C
198	NA
199	NA
200	NA
201	NA
202	B
203	C

Enzyme 활성	A	B	C	NA
IC50 (uM)	activity < 1 uM	1 uM < activity <10 uM	activity > 10 uM	No activity

[제제예]

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제예 1 : 정제 (직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 2 : 정제 (습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제예 3 : 분말과 캡슐제

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제예 4 : 주사제

활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na₂HPO₄·12H₂O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
Y₁ 및 Y₂는 각각 독립적으로, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₁-C₆ 알콕시기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 이며,
R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬); 또는 R₁는 R₂과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R₃ 는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C₁-C₁₃ 알킬);
R₄는 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; C₁-C₆ 알케닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기이고;
상기 C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₁₃ 알킬기 또는 C₃-C₁₀ 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C₁-C₁₃ 알킬기; C₁-C₆ 알콕시기; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R₅R₆); 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬기; 할로겐 또는 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알콕시기; C₆-C₁₀ 페녹시; 아미노기(-NR₅R₆); 니트로기(-N(O)₂); 아마이드기(-(C=O)NR₅R₆); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR₅(C=O)NR₆-); 술폰아미드기(-NHS(O)₂-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)₂-); 포스피릴기(-P(O)R₅R₆); C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆ 알킬기; C₁-C₆ 알케닐기; C₁-C₆ 알키닐기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 또는 R₅는 R₆과 연결된 질소 또는 탄소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)₂-, 또는 SO₂ 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, 수소, C₁-C₁₃ 알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₃-C₁₀ 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7원(membered) 포화 고리를 형성하고,
상기 C₃-C₁₀ 헤테로아릴기 및 C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
제 1항에 있어서,
Y₁ 및 Y₂는 각각 독립적으로, 수소; 또는 C₁-C₁₃ 알킬기; 이며,
R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 히드록시기; C₁-C₁₃ 알킬기; 또는 C₁-C₆ 알콕시기;이며,
R₃ 는 수소; C₁-C₁₃ 알킬기; 또는 C₆-C₁₀ 아릴기;이며,
R₄는 C₁-C₁₃ 알킬기; C₆-C₁₀ 아릴기; C₃-C₁₀ 사이클릴기; C₃-C₁₀ 헤테로아릴기; C₃-C₁₀ 헤테로사이클릴기; 아미노기; 니트로기; 아마이드기; 카르복실산기; 니트릴기; 유레아기; 술폰아미드기; 설피드기; 술폰기; 또는 포스피릴기; 인
화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
Y₁ 및 Y₂는 각각 수소이며,
R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄ 알킬기; 또는 C₁-C₄ 알콕시기;이며,
R₃ 는 수소; C₁-C₄ 알킬기; 또는 C₆-C₁₀ 아릴기;이며,
R₄는 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬기; 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 헥산; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 사이오펜; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 벤조퓨란; 치환 또는 비치환된 나프탈렌; 치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 치환 또는 비치환된 페나트렌; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피페리딘; 치환 또는 비치환된 몰폴린; 치환 또는 비치환된 피롤리딘; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퀴놀린; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 퓨린; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 또는 치환 또는 비치환된 사이클로부탄;인
화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
Y₁ 및 Y₂는 각각 수소이며,
R₁ 또는 R₂는 각각 독립적으로 수소; 또는 메톡시기;이며,
R₃ 는 수소; C₁-C₄ 알킬기; 페닐기; 또는 벤질기;이며,
R₄는 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 벤질기,
,
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, 또는
인,
화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 203로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
화합물번호 1 : 4-페닐프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호 2 : tert-뷰틸 (3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트;
화합물번호 3 : tert-뷰틸 (3(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트;
화합물번호 4 : [tert-뷰틸 (3(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)카바메이트;
화합물번호 5 : tert-뷰틸(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)카바메이트;
화합물번호 6 : tert-뷰틸 3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트;
화합물번호 7 : tert-뷰틸 (3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 8 : tert-뷰틸 (4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진 -1-일)벤질)카바메이트;화합물번호 9 : tert-뷰틸 (4-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 10 : tert-뷰틸 (4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 11: tert-뷰틸 4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트;
화합물번호 12 : tert-뷰틸 (4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 13 : tert-뷰틸 (4-3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 14: tert-뷰틸 (4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 15 : tert-뷰틸 (4-(7z-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 16: tert-뷰틸 4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트;
화합물번호 17: tert-뷰틸 4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질카바메이트;
화합물번호 18: tert-뷰틸 (4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;화합물번호 19 : tert-뷰틸 (4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 20 : tert-뷰틸 (4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 21 : tert-뷰틸 (1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)카바메이트;
화합물번호 22 : tert-뷰틸 (R)-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)카바메이트;
화합물번호 23 : tert-뷰틸 (2-(4-(4-옥소-3,4- 다이하이드로프탈라진 -1-일)페닐)프로판-2-일)카바메이트;
화합물번호 24 : tert-뷰틸 4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트;
화합물번호 25 : tert-뷰틸 메틸(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)카바메이트;
화합물번호 26 : tert-뷰틸 6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)- 카복실레이트;
화합물번호 27 : tert-뷰틸-6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;
화합물번호 28 : tert-뷰틸 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;
화합물번호 29 : tert-뷰틸-6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트;
화합물번호 30 : 4-(3-아미노페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 31 : 4-(3-아미노페닐)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 32 : 4-(3-아미노페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 33 : 4-(3-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 34: 4-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1-(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 35 : 4-(3-(아미노메틸)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 36 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 37 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 38 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드 ;
화합물번호 39: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-아이소프로필프탈라진-1-(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 40 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-페닐프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 41 : 4-(4-아미노메틸)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 42: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 43 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 44: (4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인아미늄 클로라이드;
화합물번호 45: (4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인아미늄 클로라이드;
화합물번호 46: 4-(4-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 47 : 4-(4-(아미노메틸)-페닐)-7-메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 48 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 49 : 4-(4-(아미노메틸)페닐)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 50 : 4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 51 : (R)-4-(4-(1-아미노에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 52 : 4-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 53 : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 54 : 4-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 55 : 4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 56 : 2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 57 : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 58 : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로 클로라이드;
화합물번호 59 : 6,7-다이메톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일) 프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호 60 : tert-뷰틸 (N-(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈리진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 61: tert-뷰틸 (N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 62: tert-뷰틸 (N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 63 : tert-뷰틸 (N-(3-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 64: tert-뷰틸 N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트;
화합물번호 65 : tert-뷰틸 (N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 66 : tert-뷰틸 (N-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 67 : tert-뷰틸 (N-(4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 68: tert-뷰틸 N-(4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트;화합물번호 69 : tert-뷰틸 (N-(4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 70 : tert-뷰틸 (N-(4-3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 71: tert-뷰틸 (N-(4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 72 : tert-부틸 (4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 73: tert-뷰틸 N-(4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트;
화합물번호 74: tert-뷰틸 N-(4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일카바메이트;
화합물번호 75:tert-뷰틸 (N-(4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호76 : tert-부틸 (N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 77 : tert-뷰틸 (N-(4-(6,7-다이메톨시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 78 : tert-뷰틸 (N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파모일)카바메이트;
화합물번호 79 : tert-뷰틸 (R)-(N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파모일)카바메이트;
화합물번호 80 : tert-뷰틸 (N-(2-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)프로판-2-일)설파모일)카바메이트;
화합물번호 81 : tert-뷰틸 N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)설파모일카바메이트;
화합물번호 82 : tert-뷰틸 (N-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파모일)카바메이트;
화합물번호 83 : tert-뷰틸 ((6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)카바메이트;
화합물번호 84 : tert-뷰틸 ((6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)카바메이트;
화합물번호 85 : tert-뷰틸 ((6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)카바메이트;
화합물번호 86 : tert-뷰틸 ((6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)설포닐)카바메이트;
화합물번호 87 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;
화합물번호 88: N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 89: N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 90 : N-(3-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 91 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드
화합물번호 92 : N-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;
화합물번호 93 : N-(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;
화합물번호 94: N-(3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산;
화합물번호 95 : N-(3-(3-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 96 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 97 : N-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 98 : N-(4-(3-에틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 99 : N-(4-(3-아이소프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 트라이플루오로아세트산;
화합물번호 100 : N-(4-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 101 : N-(4-(3-벤질-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 102: N-(4-(3-(4-플루오로벤질)-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 103 : N-(4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 104 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 105: N-(4-(7-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드
화합물번호 106: N-(4-(6-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드
화합물번호 107: N-(4-(6-메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드
화합물번호 108 : N-(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 109 : N-(3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드;
화합물번호 110 : N-(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-벤질) 설파미드;
화합물번호 111 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;

화합물번호 112 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 113 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 114 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 115 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 116 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질) 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 117 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2,3-다이플루오로 벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 118 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3-(트라이플루오로 메틸)벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 119 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 120 : N-(4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로 메틸)벤질)-N-메틸 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 121 : 7-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소귀놀린-2(1H) 설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 122 : 7-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-당하이드로아이소귀놀린-2(1H)-설파미드;
화합물번호 123: N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 124 : (R)-N-(1-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에틸)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 125 : N-(2-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)프로판-2-일)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 126 : N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 127 : N-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)설파미드;
화합물번호 128 : 6-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일_3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 129 : 6-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이아이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 130 : 6-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 131 : 6-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 132 : tert-뷰틸 ((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
화합물번호 133 : tert-뷰틸 ((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
화합물번호 134 : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 135 : 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 136 : tert-뷰틸 N-((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트;
화합물번호 137 : tert-뷰틸 N-((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일카바메이트;
화합물번호 138 : N-((1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 139 : N-((1-(6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 140 : N-(4-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 141 : N-(3-(6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)-아미노)페닐)설파미드 하이드로클로라이드;
화합물번호 142 : N-(2-(1-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)피페리딘-4-일)에틸)설파미드 트리플루오로아세트산;
화합물번호143 : 4-벤질프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호144 : 4-벤질-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호 145 : tert-뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 146 : tert-뷰틸 (3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 147 : tert-뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 148 : tert-뷰틸 (4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 149 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 150 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)카바메이트;
화합물번호 151 : tert-뷰틸 (4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;
화합물번호 152 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;
화합물번호 153 : tert-뷰틸 (4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)（메틸）카바메이트;
화합물번호 154 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트;
화합물번호 155 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-카복실레이트;
화합물번호 156 : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 157 : 4-(3-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 158 : 4-(4-아미노벤질)-프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 159 : 4-(4-아미노벤질)-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 160 : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 161 : 4-(4-아미노벤질)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 162 : 4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 163 : 6,7-다이메톡시-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 164 : 6,7-다이메톡시-2-메틸-4-(4-(메틸아미노)벤질)프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 165 : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 166 : 4-(인돌린-5-일메틸)-6,7-다이메톡시-2-메틸프탈라진-1(2H)-온 하이드로클로라이드;
화합물번호 167 : tert-뷰틸 (N-(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 168 : tert-뷰틸 (N-(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 169 : tert-뷰틸 (N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 170 : tert-뷰틸 (N-(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 171 : tert-뷰틸 (N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 172 : tert-뷰틸 (N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일)카바메이트;
화합물번호 173 : tert-뷰틸 N-메틸-N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파모일카바메이트;
화합물번호 174 : tert-뷰틸 N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파모일카바메이트;
화합물번호 175 : tert-뷰틸 N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파모일카바메이트;
화합물번호 176 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트;
화합물번호 177 : tert-뷰틸 (5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-일)설폰일카바메이트;
화합물번호 178 : (N-(3-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 179 : (N-(3-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 180 : N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 181 : N-(4-((3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 182 : N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 183 : (N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 184 : N-메틸-N-(4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 185 : N-(4-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 186 : N-(4-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)-N-메틸설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 187 : 5-((6,7-다이메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 188 : 5-((6,7-다이메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)인돌린-1-설폰아마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 189 : N-(3-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 190 : N-(2-플루오로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 191 : N-(3-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호 192 : N-(2-(트라이플루오로 메틸)-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)메틸)페닐)설파마이드 하이드로클로라이드;
화합물번호193 : 4-(3-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호194 : 4-(4-브로모벤질)-6,7-다이메톡시프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호 195: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)메테인설폰아마이드;
화합물번호 196: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)사이클로프로페인설폰아마이드;
화합물번호 197: 4-메틸-N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)벤젠설폰아마이드;
화합물번호 198: N-(4-(4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)벤질)싸이오펜-2-설폰아마이드;
화합물번호 199: (4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)설파미드;
화합물번호 200: N-메틸-1-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)메테인설폰아마이드;
화합물번호 201: 2-메틸-4-(4-((몰폴리노설포닐)메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온;
화합물번호 202: 2-(4-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)페닐)에테인-1-설폰아마이드; 및
화합물번호 203 : 4-(4-(아미노메틸)-3-(트라이플루오로메틸)페닐-6,7-다이메톡시 프탈라진-1(2H)-온 하이드로 클로라이드.
제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인,
화학식 1로 표시되는 프탈라진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, ENPP 1 억제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, STING 경로 활성제.
제7항에 있어서,
상기 암은 ENPP1을 억제와 관련된 암인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.