JP2009544613A - 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規HIVプロテアーゼインヒビター、その薬学的組成物、その新規HIVプロテアーゼインヒビターを作製するためのプロセスおよびHIV感染症を阻害し、処置するための方法に関する。
近年、HIVプロテアーゼのインヒビターは、ヒトにおいてHIV感染症を阻害し、処置するための治療薬の重要なクラスになっている。HIVプロテアーゼインヒビターは、例えば、2つ以上のHIV治療薬の「カクテル」において、HIV治療薬の他のクラスと、特にHIV逆転写酵素のインヒビターと併用して投与されるとき、特に有効である。
従って、1つの実施形態において、本願は、式(I)の新規HIVプロテアーゼインヒビター化合物:
Xは、H、アルキル、置換アルキル、−C(O)−、−S(O)2−または−S(O)−であり;
Xが、H、アルキルまたは置換アルキルであるとき、nは、0であり;
Xが、−C(O)−、−S(O)2−または−S(O)−であるとき、nは、1であり;
L1およびL3は、アルキレンであり;
L2およびL4は、独立して、共有結合、−O−、−NH−、−O−アルキレン−およびアルキレンからなる群から選択され;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ここで、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4の前記置換アリールまたは前記置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH−アルキル、−NH−(アルキル)2、−NH−アシル、−N(アルキル)−アシル、−NRa−S(O)2−Rb、−C(O)−Rc、−S(O)2Rb、−S(O)2NHRa、−C(O)−NH−Ra、−NRaC(O)ORb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)ORaおよび−Z1−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Raは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
Rbは、アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R7は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、−Z2−L5−R7bまたは−O−PO3R7cR7dであり;
L5は、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR7e−、−S(O2)−、−S(O)−、−S(O2)NR7e−または−S(O)NR7e−であり;
Z1およびZ2は、独立して、OまたはNR7aであり;
R7a、R7c、R7dおよびR7eは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7bは、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
pおよびqは、独立して、0または1であり;
R1は、−NR1aR1b、−OR1c、−C(R1dR1e)−NR1f−L6−R1g、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R1aは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R1bおよびR1cは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、前記置換アリールアルキルは、アリール部分上で置換されており、前記置換ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル部分上で置換されており;
R1dおよびR1eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか;または
R1dおよびR1eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたは置換非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
L6は、−C(O)−、−C(O)−O−または−C(O)−NR1h−、−S(O)2−、−S(O)2−O−、−S(O)2−NR1h−、−S(O)−、−S(O)−O−または−S(O)−NR1h−であり;
R1fおよびR1hは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R1gは、アルキルまたは置換アルキルであり;
R2、R4およびR5は、各々独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、H、−CH2−OC(O)−R3a、−CH2−OC(O)O−R3a、−CH2−O−PO3 −2、−PO3 −2および−PO3CH2CF3 −1からなる群から選択され;
R3aは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6は、−OR6a、−NR6bR6c、−C(R6dR6e)R6f、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、前記置換アリールアルキルは、アリール部分上で置換されており、前記置換ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル部分上で置換されており;
R6cは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか;または
R6dおよびR6eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたは置換非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R6fは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Z3−アリール、−Z3−(置換アリール)、−Z3−ヘテロアリール、−Z3−(置換ヘテロアリール)、−Z3−L7−R6f2および−Z3−L8−R6f3からなる群から選択され;
Z3は、OまたはNR6f1であり;
L7は、−C(O)−、−C(O)−O−および−C(O)−NR6f1−からなる群から選択され;
L8は、−S(O2)−または−S(O)−、−S(O2)−O−および−S(O)−O−からなる群から選択され;
R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f2は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記置換アリールアルキルは、アリール部分上で置換されており、前記置換ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール部分上で置換されており;そして
R6f3は、アルキル、置換アルキル、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−NH−(置換アルキル)または−N(置換アルキル)2であるが;
但し:
(1)Xが、−C(O)−であり、nが、1であるとき、R1およびR6は、両方とも−CH(Rc)−NH−C(O)−O−Rdではなく、ここで、Rcは、−C(CH3)3、−CH(CH3)2または−CH(CH3)CH2CH3であり、Rdは、−CH3または−CH2CH3であり;
(2)pおよびqが、両方とも0であるとき、Ar1およびAr3は、両方ともフェニルでないか、または両方ともフルオロフェニルではなく;
(3)pおよびqが、両方とも0であり;そしてAr3が、フェニルであるとき;Ar1は、フルオロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、トリメトキシフェニルまたはチエニルではなく;そして
(4)pおよびqが、両方とも0であり;Ar3が、フェニルであり;そしてR1が、OR1cであるとき;R1cは、アリールメチレンまたはヘテロシクリルメチレンではない。
ここで、本発明のある特定の請求項に対して詳細に言及していくが、その請求項の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙されている請求項と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの請求項に限定すると意図されないことが理解される。逆に、本発明は、すべての代替、改変および均等物を網羅すると意図され、それらは、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る。
別段述べられない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有すると意図される:
本明細書中で商品名が使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分(複数を含む)を独立して包含すると意図する。
本発明の状況において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的な保護基を含む。
エステル形成基としては:(1)ホスホネートエステル形成基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基および(3)硫黄エステル形成基(例えば、スルホネート、スルフェートおよびスルフィネート)が挙げられる。
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。そのような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような産物は、代表的には、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に非経口的に投与し、代謝が起きるのに十分な時間(代表的には約30秒から30時間)を経過させ、そして、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝産物に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される)。代謝産物の構造は、例えば、MS解析またはNMR解析によって、従来の様式で決定される。通常、代謝産物の解析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、それ自体が抗感染性活性を有しない場合でさえも、別途インビボにおいて見出されない限り、本発明の化合物の治療的な投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
1つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような式Iに記載の化合物を提供する。
A1、A2、A3およびA4は、独立して、NR9またはOであり;R8は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、−O−(アルキル)または−O−(置換アルキル)であり;R9は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;mは、1または2であり;そしてaおよびbは、独立して、0、1または2である。
A1、A2、A3およびA4は、Oであり;R8は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、−O−(アルキル)または−O−(置換アルキル)であり;mは、1であり;そしてaおよびbは、独立して、0、1または2である。
−Ar1−L2−Ar2は、
Ar1−L2−Ar2は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;R11は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;A9は、CR14R15、NR14またはOであり;Jは、CR14R15またはNであるが、但し、A9およびJは、両方ともCR14R15ではなく;R14およびR15は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;A10およびA11は、独立して、CR14R15、NR14、SまたはOであるが、但し、A10およびA11は、両方ともCR14R15ではなく;R14およびR15の各々は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;mは、1または2であり;そしてaは、0、1または2である。
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであるか;またはR6dおよびR6eは、一緒になって5員または6員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環を形成し;Zは、−NR14 −または−O−であり;R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;R6f2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである。
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであるか;またはR6dおよびR6eは、一緒になって5員または6員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環を形成し;Zは、−NR14−または−O−であり;R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;R6f2は、
ここで、Ar1、Ar3およびAr4の前記置換アリールまたは前記置換ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
本発明の化合物は、式Iの化合物から得られるホスホネートプロドラッグ化合物(または結合体)であり得る。例えば、式Iの化合物は、1つ以上のホスホネート基、特に、その化合物のバイオアベイラビリティ、有効性または標的部位を改変することができるホスホネート基と、会合し得る、例えば、直接的または間接的に構造的に連結し得る。通常、式Iの化合物は、共有結合を介してか、または連結基、例えば、リンカーを介して、1つ以上のホスホネート基に直接連結し得る。ホスホネート含有化合物が治療薬として機能する能力をリンカーが妨害しない場合には、そのリンカーの性質は、重要ではない。通常、ホスホネートまたはリンカーが結合するための開放原子価(open valence)を提供するために、化合物の水素または任意の部分を除去することによって、ホスホネートまたはリンカーは、その化合物における任意の合成的に実行可能な位置、例えば、任意の溶媒到達可能表面においてその化合物と連結することができる。
A0は、A1、A2またはW3であり;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、R1、W3、保護基または式:
ここで:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2つのR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
R5aは、独立して、1〜18個の炭素原子のアルキレン、2〜18個の炭素原子のアルケニレンまたは2〜18個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの任意の1つは、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2個のR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得る;
さらに別の特定の実施形態において、Rxは、式:
m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは、独立して、0または1であり;
m12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
Ryは、H、W3、R2または保護基であるが;
但し:
m1a、m12cおよびm1dが、0である場合、m1b、m1cおよびm1eは、0であり;
m1aおよびm12cが、0であり、m1dが、0でない場合、m1bおよびm1cは、0であり;
m1aおよびm1dが、0であり、m12cが、0でない場合、m1bと、m1cおよびm1eのうちの少なくとも1つとは、0であり;
m1aが、0であり、m12cおよびm1dが、0でない場合、m1bは、0であり;
m12cおよびm1dが、0であり、m1aが、0でない場合、m1b、m1cおよびm1eのうちの少なくとも2つは、0であり;
m12cが、0であり、m1aおよびm1dが、0でない場合、m1bおよびm1cのうちの少なくとも1つは、0であり;そして
m1dが、0であり、m1aおよびm12cが、0でない場合、m1cおよびm1eのうちの少なくとも1つは、0である。
[薬物]−(A0)nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;
A0は、A1、A2またはW3であるが、但し、本化合物は、少なくとも1つのA1を含み;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、R1、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R1は、独立して、Hまたは1〜18個の炭素原子のアルキルであり;
R2は、独立して、H、R1、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子において一緒になって、2つのR2基が、3〜8個の炭素の環を形成し、その環は、0〜3個のR3基で置換され得;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
R5aは、独立して、1〜18個の炭素原子のアルキレン、2〜18個の炭素原子のアルケニレンまたは2〜18個の炭素原子のアルキニレンであり、そのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのうちの任意の1つは、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
[薬物]−[L−P(=Y1)−Y2−Rx]nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R2は、独立して、H、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されており;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
M2は、1、2または3であり;
M1a、M1cであり、M1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであり;
nnは、1、2または3であり;そして
Lは、連結基である。
[薬物]−(A0)nn
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
薬物は、本発明の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;
A0は、A1、A2またはW3であるが、但し、その化合物は、少なくとも1つのA1を含み;
A1は:
Y1は、独立して、O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)またはN(N(Rx)(Rx))であり;
Y2は、独立して、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−または−S(O)M2−S(O)M2−であり;
Rxは、独立して、H、W3、保護基または式:
Ryは、独立して、H、W3、R2または保護基であり;
R2は、独立して、H、R3またはR4であり、ここで、各R4は、独立して、0〜3個のR3基で置換されており;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3が、ヘテロ原子に結合しているとき、R3は、R3cまたはR3dであり;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2であり;
R3bは、Y1であり;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORxまたは−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))であり;
R4は、1〜18個の炭素原子のアルキル、2〜18個の炭素原子のアルケニルまたは2〜18個の炭素原子のアルキニルであり;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0〜3個のR3基で置換されており;
W3は、W4またはW5であり;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SO2R5または−SO2W5であり;
W5は、炭素環式化合物または複素環であり、ここで、W5は、独立して、0〜3個のR2基で置換されており;
W6は、独立して1、2または3個のA3基で置換されているW3であり;
M2は、0、1または2であり;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
M1a、M1cおよびM1dは、独立して、0または1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12であり;
X66は、水素またはフッ素であり;そして
X67は、水素、ヒドロキシまたはアシルオキシである。
Sc.Lg.Pd1.Pd2
を有する名称として表される。
本発明の化合物は、通常の慣例を踏まえて選択される従来のキャリアおよび賦形剤とともに製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤(glidant)、充填剤、結合剤などを含む。水性処方物は、無菌の形態で調製され、また、経口投与以外によって送達されることが意図されるときは、通常、等張性である。すべての処方物は、必要に応じて、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)(本明細書中でその全体が参考として援用される)に示されているような賦形剤を含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、EDTAのようなキレート剤、デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書中で活性成分といわれる)は、処置される状態にとって適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変化し得ることが認識される。本発明の化合物の利点は、本発明の化合物が、経口的に生物が利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。
1つの実施形態において、本発明の化合物は、単独で、例えば、成分中または薬剤中に他の活性な治療薬を伴わずに、投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、他の活性な治療的な成分または薬剤とともに使用される。好ましくは、他の活性な治療的な成分または薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、エントリーインヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物である。
スキーム1
化合物1
L−tert−ロイシン(12.251g,93.4mmol)をNaOH(2N,154mL)とジオキサン(50.5mL)との混合物に溶解した。クロロギ酸メチル(14.30mL,185.84mmol)を室温(「r.t.」)のその溶液にゆっくり加えた(例えば、滴下した)。得られた反応混合物を60℃に加熱し、20時間(「h」)撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジクロロメタン(「DCM」)で洗浄した。その水層を、濃HClを用いてpH2に酸性化した。次いで、その水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をヘキサンから結晶化することにより、化合物1を白色固体として得た(13.354g,70.6mmol,76%)。TLC Rf(シリカゲル60プレート、メタノール/DCM、1:19)=0.78。
EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)(13.530g,77.6mmol)、HOBT(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)(10.805g,77.6mmol)および4−メチルモルホリン(9.3mL 84.7mmol)を酢酸エチル(177mL)中の化合物1(13.354g,70.6mmol)の溶液に加え、得られた反応混合物をr.t.で45分間撹拌した。次いで、DMF(「ジメチルホルムアミド」)(6mL)を加えた後、カルバジン酸tert−ブチル(9.328g,77.6mmol)を加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。希釈した溶液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。併せた水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮することにより、化合物2を白色固体として得た(21.417g,70.6mmol,100%)。TLC Rfシリカゲル60プレート、酢酸エチル/ヘキサン、1:1、ニンヒドリン染色)=0.50。
ジオキサン(180mL)中の4M HClの溶液中の化合物2(21.417g,70.6mmol)をr.t.で2時間撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、濃NaOH溶液を用いてpH9にした。その反応混合物をDCMで4回抽出し、THF(「テトラヒドロフラン」)で2回抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物3をオフホワイトの固体として得た(14.349g,70.6mmol,100%)。TLC Rf(シリカゲル60プレート、酢酸エチル/ヘキサン、1:1、ニンヒドリン染色)=0.96。
化合物3(14.349g,70.6mmol)および4−(2−ピリジル)−ベンズアルデヒド(9.960g,0.77)をイソプロパノール(214mL)に溶解し、その溶液を80℃に加熱し、24時間撹拌した。その生成物を、氷を加えることによってその溶液から沈殿させ、次いで、濾過し、そして50℃において真空下で乾燥することにより、化合物4をオフホワイトの固体として得た(20.043g,70.6mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=369.2。
シアノホウ水素化ナトリウム(4.147g,66.0mmol)および化合物4(20.043g,54.4mmol)をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF(100mL)中のp−トルエンスルホン酸(12.205g,64.2mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物をr.t.に温め、22時間撹拌した後、それをH2Oで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。残った残渣をTHF(180mL)とH2O(180mL)との混合物に溶解した。Na2B4O7(51.952g)を加え、得られた反応混合物をr.t.で16時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その水層を酢酸エチルで3回抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルで精製することにより(30−100%酢酸エチル/ヘキサン)、化合物5が得られた(12.173g,32.9mmol,60%)。質量スペクトル:(M+H)+=371.1。
Kaneka Corporationから購入したTert−ブチル(S)−1−((R)−オキシラン−2−イル)−2−フェニルエチルカルバメート(177.0mg,0.7mmol)および化合物5(248.2mg,0.7mmol)をイソプロパノールに溶解した。その溶液を80℃に加熱し、18時間撹拌した。次いで、その反応混合物をr.t.に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)を使用して精製することにより、化合物6が得られた(75.4mg,0.12mmol,18%)。TLC Rf(シリカゲル60プレート、酢酸エチル/ヘキサン、1:1)=0.83.質量スペクトル:(M+Na)+=656.2。
TFA(「トリフルオロ酢酸」)(1.82mL)をDCM(5.5mL)中の化合物6(69.1mg,0.11mmol)に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発(co−evaporated)させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリル(1.8mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(「ジメチルアミノピリジン」)(1.3mg,0.011mmol)を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)(160μL,0.92mmol)を加えた。(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネート(27.6mg,0.11mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Aが得られた(6.8mg,0.009mmol,8%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(d,j=6.0Hz,1H),8.48(m,1H),8.24(d,j=7.5Hz,1H),7.84(m,3H),7.67(d,j=8.1Hz,2H),7.10−7.21(m,5H),4.95(m,1H),3.40−4.15(m,10H),3.54(s,3H),2.70−2.90(m,5H),0.68(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=670.3。
TFA(1.0mL)をDCM(3.0mL)中の化合物6(120.0mg,0.19mmol)の溶液に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。別個のフラスコにおいて、DMF(2.6mL)中の、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(15mg,0.1mmol)およびEDC(39.9mg,0.21mmol)、HOBT(31.9mg,0.21mmol)および4−メチルモルホリン(145μL,1.32mmol)の溶液を45分間(「min」)撹拌した。第1のフラスコからの残渣をDMF(2.4mL)に溶解し、割り当てられた撹拌時間が経過した後、第2のフラスコに加えた。得られた混合物をr.t.で24時間撹拌した。その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。併せた水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Bを白色固体として得た(30.9mg,0.040mmol,21%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(d,j=5.1Hz,1H),8.48(m,1H),8.22(d,j=8.1Hz)、7.88(m,1H),7.81(d,j=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.10−7.20(m,5H),6.83(m,1H)6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.42(d,J=7.2Hz)、4.40(m,1H),4.06(s,2H),3.84(m,1H),3.68(m,1H),3.55(s,3H),2.80−3.00(m,4H),1.80(s,3H),0.75(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=668.2。
TEA(「トリエチルアミン」)(4.3mL,30.6mmol)をDCM(77mL)中の、Aldrichから購入した(R)−(−)−パントラクトン(1.991g,15.3mmol)およびビス(4−ニトロフェニル)カーボネートの溶液に加え、反応物をr.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、NaOH水溶液(1N)で4回洗浄し、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、ブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の10−30%酢酸エチル)を使用して精製することにより、化合物7aが得られた(3.83g,12.4mmol,81%)。質量スペクトル:(M+H)+=310.9。
化合物7aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、Aldrichから購入した(S)−(−)−アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトンから化合物7b(1.080g,4.04mmol,41%)を調製した。
化合物7aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、Aldrichから購入した(R)−(+)−アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−ブチロラクトンから化合物7c(715mg,2.68mmol,26%)を調製した。
化合物7aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、3−ヒドロキシスルホラン(Maybridgeから入手可能)から化合物7dを調製した。
(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネートの代わりに化合物7aを使用したことを除いて、実施例Aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物6から実施例Cを調製した。その生成物は、沈殿物を形成し、その沈殿物を濾過し、真空下で乾燥することにより、実施例Cを白色固体として得た(46.5mg,0.067mmol,50%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.54(d,J=4.5Hz,1H),7.75−7.90(m,4H),7.50(d,J=5.4Hz,2H),7.30(m,1H),7.05−7.25(m,5H),5.12(s,1H),3.85−4.15(m,3H),3.78(m,1H),3.64(s,1H),3.55(s,3H),2.75−3.05(m,4H),0.92(d,J=4.5Hz,6H),0.65(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=690.2。
(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネートの代わりに化合物7bを使用したことを除いて、実施例Aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物6から実施例D(27.7mg,0.036mmol,29%)を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(d,J=5.7Hz,1H),8.42(m,1H),8.21(d,J=8.1Hz)、7.87(m,3H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.10−7.30(m,5H),4.79(m,1H),4.39(m,1H),4.05−4.25(m,3H),3.66(s,1H),3.58(s,3H),2.85−3.55(m,8H),0.71(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=662.2,(M+Na)+=684.3。
(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネートの代わりに化合物7cを使用したことを除いて、実施例Aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物6から実施例E(36.4mg,0.047mmol,38%)を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.76(d,J=6.0Hz,1H),8.57(m,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.93(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.10−7.30(m,5H),4.69(m,1H),4.36(m,1H),4.05−4.25(m,3H),3.65(s,1H),3.59(s,3H),2.85−3.30(m,8H),0.71(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=662.2,(M+Na)+=684.2。
(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネートの代わりに化合物7dを使用したことを除いて、実施例Aを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物6から実施例F(177.5mg,0.22mmol,65%)を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.71(m,1H),8.41(m,1H),8.19(m,1H),7.67−7.86(m,3H),7.60−7.65(m,2H),7.05−7.24(m,5H),5.17(m,1H),3.65−4.15(m,4H),3.63(m,1H),3.55(m,3H),2.70−3.35(m,8H),2.20−2.30(m,2H),0.70(m,9H).質量スペクトル:(M+H)+=696.2,(M+Na)+=718.2。
スキーム3
カルバジン酸ベンジル(17.3195g,104.2mmol)および4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド(20.047g,109.4mmol)をイソプロパノール(315mL)に溶解し、80℃で16時間撹拌した。生成物、すなわち、化合物8を、氷を加えることによって、溶液から沈殿させ、濾過し、そして40℃、真空下にて乾燥することにより、固体が得られた(34.529g,104.2mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=332.1。
シアノホウ水素化ナトリウム(3.894g,62.0mmol)および化合物8(19.555g,59.0mmol)をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF(100mL)中のp−トルエンスルホン酸(11.449g,60.2mmol)の溶液を滴下した。得られた反応混合物をr.t.に温め、22時間撹拌した後、それをH2Oで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。残った残渣をTHF(200mL)およびH2O(200mL)に溶解した後、Na2B4O7(43.840g)を加え、その反応混合物をr.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。その水層を酢酸エチルで3回抽出し、併せた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30−60%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物9を固体として得た(16.975g,50.9mmol,86%)。質量スペクトル:(M+H)+=334.1。
化合物9(248.2mg,0.7mmol)およびKaneka Corporationから購入したtert−ブチル(S)−1−((R)−オキシラン−2−イル)−2−フェニルエチルカルバメート(177.0mg,0.7mmol)をイソプロパノールに溶解し、80℃に加熱した。その反応混合物を27時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮した。得られた固体をヘキサン中で結晶化し、シリカゲルクロマトグラフィ(20−50%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより化合物10を黄色固体として得た(18.815g,31.5mmol,68%)。質量スペクトル:(M+H)+=597.1。
TFA(27.0mL)をDCM(125mL)中の化合物10(20.063g,27.6mmol)の溶液に加え、得られた混合物をr.t.で3時間撹拌した。次いで、その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリル(125mL)に溶解し、0℃に冷却した。pH9に達するまで、DMAP(342mg,2.8mmol)を加えた後、DIPEA(37.0mL,212mmol)を加えた。次いで、Millerら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3496−3500に従って調製した4−ニトロフェニル(3R,3aS,6aR)−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−b]フラン−3−イルカーボネート(6.90g,27.6mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。その有機層をH2Oで3回洗浄し、NaOH(1N)で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル中で結晶化することにより、化合物11を固体として得た(9.631g,54%)。質量スペクトル:(M+H)+=653.1。
60℃のメタノール(59mL)を使用して、化合物11(526.3mg,0.8mmol)を溶解した。イソプロパノール(50mL)を加え、その反応混合物をr.t.に冷却した。10%炭素担持パラジウム(200mg)を加えた後、反応フラスコを水素ガスで3回パージし、そのフラスコを水素下にて室温で2時間撹拌した。触媒を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例Gを固体として得た(14.2mg,0.09mmol,11%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.56(d,J=4.8Hz,1H),7.80−7.89(m,4H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.32(m,1H),7.05−7.205(m,5H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.91(m,1H),3.55−3.95(m,8H),2.50−2.90(m,5H),1.46(m,2H).質量スペクトル:(M+H)+=519.1,(M+Na)+=541.2。
無水アセトニトリル(1.5mL)を使用して実施例G(49.1mg,0.07mmol)を溶解し、次いで、その溶液を0℃に冷却した。DMAP(0.9mg,0.007mmol)を加えた後、DIPEA(42μL,0.24mmol)を加えた。次いで、KempfらのEP486948A2に従って調製した4−ニトロフェニルチアゾール−4−イルメチルカーボネート(28.4mg,0.10mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、r.t.で18時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで3回洗浄し、NaOH(1N)で3回洗浄し、ブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Hを固体として得た(12.2mg,0.02mmol,26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.90(s,1H),8.76(d,J=6.0Hz,1H),8.54(m,1H),8.31(m,1H),7.84−7.93(m,3H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.10−7.35(m,6H),5.53(d,J=5.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.00(m,2H),3.55−3.90(m,5H),2.70−2.95(m,5H),1.40−1.60(m,2H).質量スペクトル:(M+H)+=660.1,(M+Na)+=682.3。
4−ニトロフェニルチアゾール−4−イルメチルカーボネートの代わりに化合物7dを使用したことを除いて、実施例Hを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例Gから実施例I(15.2mg,0.02mmol,22%)を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(d,J=5.7Hz,1H),8.43(m,1H),8.24(m,1H),7.81−7.92(m,3H),7.58−7.66(m,2H),7.12−7.24(m,5H),5.54(m,1H),5.20(m,1H),4.92(m,1H),3.63−4.08(m,8H),2.77−3.61(m,9H),2.15−2.35(m,2H),1.54(m,2H).質量スペクトル:(M+H)+=681.1,(M+Na)+=703.2。
スキーム4
r.t.のDMF(3mL)中の、Acrosから購入したBoc−L−tert−ロイシン(360.6mg,1.56mmol)の溶液に、TPTU(O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)(463.1mg,1.56mmol)を加え、その反応混合物を20分間撹拌した。DMF(4mL)中の実施例G(404.3mg,0.78mmol)の溶液をその反応混合物に加えた後、4−メチルモルホリン(0.26mL,2.34mmol)を加えた。その反応物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、H2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、化合物12を固体として得た(95.0mg,0.13mmol,17%)。質量スペクトル:(M+H)+=732.2,(M+Na)+=754.3。
TFA(0.1mL)をDCM(1.0mL)中の化合物12(20mg,0.028mmol)の溶液に加え、その反応物をr.t.で1.5時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した後、H2O(0.5mL)およびトルエン中のクロロギ酸イソプロピル(35.7μL,0.0357mmol)を加えた。その反応溶液を激しく撹拌しながら、pH8に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を滴下した。その反応物をr.t.で2時間撹拌した後、それを酢酸エチルで希釈し、ブラインおよびH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Jを固体として得た(17.6mg,0.02mmol,77%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(d,J=5.7Hz,1H),8.47(m,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.87(m,3H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.11−7.21(m,5H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.86(m,1H),3.61−4.09(m,10H),2.78−2.85(m,5H),1.47(m,2H),1.11−1.17(m,6H),0.69(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=718.3,(M+Na)+=740.3。
クロロギ酸イソプロピルの代わりにクロロギ酸エチルを使用したことを除いて、実施例Jを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物12から実施例K(11.5mg,0.014mmol,68%)を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=4.8Hz,1H),8.49(m,1H),8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.84−7.91(m,3H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.11−7.21(m,5H),5.53(d,J=5.1Hz,1H),4.88(m,1H),3.58−4.08(m,11H),2.78−2.89(m,5H),1.49(m,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H),0.70(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=704.3,(M+Na)+=726.3。
TFA(0.1mL)をDCM(1.0mL)中の化合物12(15.4mg,0.021mmol)の溶液に加え、その反応混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を、DCM(1.0mL)に溶解した。DIPEA(38μL,0.22mmol)を加えた後、塩化エタンスルホニル(3.0μL,0.032mmol)を加え、その反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その粗残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Lを固体として得た(1.7mg,0.002mmol,10%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.36(m,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.67−7.77(m,3H),7.12−7.21(m,5H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.87(m,1H),3.57−4.07(m,9H),3.36(s,1H),2.74−2.91(m,5H),1.49(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.76(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=724.2。
TFA(0.1mL)をDCM(1.0mL)中の化合物12(30.8mg,0.042mmol)の溶液に加え、その反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリルに溶解し、反応フラスコを0℃に冷却した。DMAP(0.5mg,0.005mmol)を加えた後、DIPEA(66μL,0.38mmol)を加えた。続いて、4−ニトロフェニルチアゾール−4−イルメチルカーボネート(6.90g,27.6mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で21時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈した。その有機層をH2Oで3回洗浄し、NaOH(1N)で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その残渣を逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Mを固体として得た(19.2mg,0.02mmol,52%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.90(s,1H),8.72(d,J=5.7Hz,1H),8.46(m,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.85(m,3H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.12−7.20(m,5H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.89(m,1H),3.63−4.84(m,9H),2.74−2.85(m,5H),1.48(m,2H),0.70(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=773.2。
スキーム5
原位置で生成された化合物13を化合物12と反応させ、その反応から、実施例Nを、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、0.1%TFAを含む25−100%アセトニトリル/水で精製した後に固体として得た(11.4mg,0.013mmol,64%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=5.7Hz,1H),8.47(m,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.87(m,3H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.13−7.21(m,5H),5.54(d,J=8.4Hz,1H),4.89(m,1H),3.59−4.84(m,9H),2.77−2.89(m,5H),1.50(m,2H),0.74(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=728.2,(M+Na)+=750.3。
スキーム6
r.t.のDMF(2mL)中の、Bachemから購入したBoc−D−tert−ロイシン(121.7mg,0.526mmol)の溶液に、EDC(463.1mg,1.56mmol)およびHOBT(71.1mg,0.526mmol)を加え、その反応混合物を30分間撹拌した。次いで、その反応混合物に、4−メチルモルホリン(「NMM」)(0.26mL,2.34mmol)を加えた後、DMF(2mL)中の実施例G(210mg,0.40mmol)の溶液を加えた。その反応物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−10%メタノール/DCM)を使用し、そして再度シリカゲルクロマトグラフィ(25−75%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物14を固体として得た(189.9mg,0.260mmol,64%).質量スペクトル:(M+H)+=732.2。
TFA(0.1mL)を、DCM(1.0mL)中の化合物14(30.9mg,0.0295mmol)の溶液に加え、その反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した後、H2O(0.5mL)およびトルエン中のクロロギ酸メチル(2.9μL,0.038mmol)を加えた。その反応混合物を激しく撹拌しながら、pH8に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を滴下した。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌した後、それを酢酸エチルで希釈し、そして、ブラインおよびH2Oで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した後、それを逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例Oを固体として得た(8.4mg,0.01mmol,35%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.49(m,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.81−7.88(m,3H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.12−7.21(m,5H),5.55(d,J=8.4Hz,1H),4.92(m,1H),3.59−4.02(m,9H),3.44(s,3H),2.75−2.92(m,5H),1.57(m,2H),0.72(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=690.2。
スキーム7
Bold,G.ら、New Aza−Dipeptide Analogues as Potent and Orally Absorbed HIV−1 Protease Inhibitors:Candidates for Clinical Development.J.Med Chem.1998,41,3387−3401(本明細書中で参考として援用される)に記載されている方法を使用して、化合物15を調製した。
イソプロパノール中の、化合物15(1.320g,5.70mmol)および化合物3(1.141g,5.60mmol)の懸濁液を18時間、80℃に加熱した。氷を加えることによって、その生成物を沈殿させ、次いで、濾過し、50℃、真空下で乾燥した。化合物16を固体として得た(1.815g,33.3mmol,87%)。質量スペクトル:(M+H)+=374.2。
化合物5を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物16を還元することにより、化合物17を固体として得た(1.105g,2.94mmol,61%)。質量スペクトル:(M+H)+=376.0。
酢酸(11μL,0.19mmol)を、イソプロパノール(1.5mL)中の、化合物17(98.6mg,0.26mmol)とtert−ブチル(S)−2−(4−メトキシフェニル)−1−((R)−オキシラン−2−イル)エチルカルバメート(70.1mg,0.24mmol)との混合物に加え、その反応混合物を24時間、80℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(50−100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物18を固体として得た(85.9mg,0.13mmol,49%)。質量スペクトル:(M+H)+=669.0。
TFA(0.15mL)をDCM(1.0mL)中の化合物18(85.9mg,0.128mmol)の溶液に加え、その混合物をr.t.で2.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと2回共蒸発させ、アセトニトリルと4回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリル(1.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。pH9に達するまで、DMAP(1.6mg,0.013mmol)を加えた後、DIPEA(70μL,0.401mmol)を加えた。化合物70(32.1mg,0.128mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で13時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで4回洗浄し、NaOH(1N)で4回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗生成物を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例Pを固体として得た(29.0mg,0.04mmol,31%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.96(d,J=8.4,2H),7.52(d,J=8.1,2H),7.11(d,J=8.4,2H),6.75(d,J=8.4,2H),5.53(d,J=5.4,1H),4.89(m,1H),4.36(s,3H),3.56−4.00(m,15H),2.71−2.86(m,5H),1.40−1.60(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=725.1,(M+Na)+=747.2。
スキーム8
化合物19
化合物16を調製するために説明された手順と同様の手順を使用して、市販の4−(4−ピリジル)ベンズアルデヒドから化合物19(734.3mg,2.0mmol,91%)を調製した。質量スペクトル:(M+H)+=369.2。
Pd(OH)2(146.8mg)を、エタノール(20mL)および酢酸(0.23mL,4.0mmol)中の化合物19(734.3mg,2.0mmol)の溶液に加えた。反応フラスコを水素でパージし、そしてその反応物を水素下においてr.t.で2時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、シリカゲルで精製することにより(25−100%酢酸エチル/ヘキサン)、化合物20が得られた(472.7mg,1.1mmol,64%)。質量スペクトル:(M+H)+=371.2。
化合物18を調製するために使用された手順と同様の手順を使用して、化合物20から化合物21(102.1mg,0.15mmol,14%)を調製した。質量スペクトル:(M+H)+=664.2。
実施例Pを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物21から実施例Qを調製した。その粗残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)でさらに精製することにより、実施例Qを固体として得た(68.5mg,0.08mmol,55%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.76(d,J=6.9,2H),8.27(d,J=6.9,2H),7.87(d,J=8.4,2H),7.65(d,J=8.1,2H),7.11(d,J=8.4,2H),6.75(d,J=8.4,2H),5.55(d,J=5.4,1H),4.90(m,1H),3.55−4.06(m,15H),2.70−2.84(m,5H),1.53(m,2H),0.68(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=720.3。
スキーム9
カルバジン酸ベンジル(1.475g,8.88mmol)および4−[4−(tert−ブチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアルデヒド(2.175g,8.88mmol)をイソプロパノール(27.0mL)に懸濁し、18時間、80℃に加熱した。その反応物をr.t.に冷却し、形成された沈殿物を濾過し、そして40℃、真空下で乾燥することにより、化合物22を白色固体として得た(3.467g,8.81mmol,99%)。質量スペクトル:(M+H)+=394.2。
化合物5を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物22を還元することにより、化合物23を固体として得た(2.608g,6.59mmol,75%)。質量スペクトル:(M+H)+=396.1。
化合物18を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物23から化合物24(189.6mg,0.28mmol,80%)を調製した。質量スペクトル:(M+Na)+=711.1。
実施例Pを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物24から化合物25を調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(20−70%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物25を固体として得た(86.5mg,0.12mmol,56%)。質量スペクトル:(M+H)+=745.1。
DCM(1.6mL)を使用して、化合物25を溶解し、メチルスルフィドのTFA溶液を(1:4)を加えた。その反応物をr.t.で12時間撹拌し、次いで、その反応物を濃縮した。その反応物を酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分離させた。その水層を酢酸エチルで2回抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、さらに精製することなく、化合物26を得た(67.2mg,0.11mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=611.2。
DMF(2.0mL)中の、EDC(27.4mg,0.14mmol)、HOBT(19.3mg,0.14mmol)および化合物1(27.1mg,0.14mmol)の溶液を45分間撹拌した後、4−メチルモルホリン(41μL,0.37mmol)および化合物26(67.2mg,0.11mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌した後、その反応物を濃縮した。その残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例Rを白色固体として得た(22.4mg,0.02mmol,26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.81(d,J=8.4,2H),7.45(d,J=8.1,2H),7.09(m,3H),6.75(d,J=8.4,2H),5.53(d,J=5.4,1H),4.87(m,1H),3.55−3.94(m,15H),2.70−2.85(m,5H),1.05−1.60(m,11H),0.70(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=782.2,(M+Na)+=804.3。
スキーム10
化合物24を調製するために使用した方法と同様の方法を使用して、市販の4−(3−ピリジル)ベンズアルデヒドから化合物27を調製した。
化合物25を調製するために使用した方法と同様の方法を使用して、化合物28を化合物27から調製し、化合物28を固体として得た(61.2mg,0.09mmol,77%)。質量スペクトル:(M+H)+=683.1。
化合物26を調製するために使用した方法と同様の方法を使用して、化合物29を化合物28から調製し、化合物29を得た(48.9mg,0.09mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=549.2。
実施例Rを調製するために使用した方法と同様の方法を使用して、化合物29から実施例Sを調製した(白色固体、12.0mg,0.017mmol,19%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(m 1H),8.47(d,J=4.8,1H),8.04(m,1H),7.45−7.60(m,5H),714(d,J=8.4,2H),6.75(d,J=9.0,2H),5.55(d,J=5.4,1H),4.90(m,1H),3.55−4.01(m,15H),2.69−2.90(m,5H),1.50(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=720.1。
スキーム11
化合物30
化合物3(3.008g,14.8mmol)と4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンズアルデヒド(3.50g,14.8mmol)との混合物をイソプロパノール(45mL)に溶解し、反応フラスコを80℃に加熱し、24時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4×100mL)。その有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗残渣が得られ、その粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(30−100%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物30が得られた(2.996g.7.1mmol,48%)。質量スペクトル:(M+H)+=422.1。
化合物30(2.818g,6.68mmol)をイソプロパノール(55mL)に溶解し、Pd/C(845mg)を加えた。反応フラスコを水素ガスで3回パージし、次いで、そのフラスコを水素で満たし、室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物をCELITEのパッドで濾過し、その濾液を濃縮することにより、化合物31を無色の油状物として得た(2.8298g,6.68mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=423.9。
イソプロパノール(16mL)および氷酢酸(0.24mL,4.11mmol)中の、化合物31(2.8298g,6.68mmol)およびtert−ブチル(S)−2−(4−メトキシフェニル)−1−((R)−オキシラン−2−イル)エチルカルバメート(1.507g,5.14mmol)の懸濁液を19時間、80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−35%、次いで、35−50%の酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製することにより、化合物32を白色の泡沫状固体として得た(2.563g,3.57mmol,54%)。質量スペクトル:(M+H)+=717.2,(M+Na)+=739.4。
化合物32(2.555mg,3.56mmol)を無水テトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、反応フラスコを0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(5.35mL,5.35mmol)を滴下し、その反応物を15分間撹拌した。その反応混合物を室温に温め、H2O(10mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(2×100mL)。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物33をオフホワイトの泡沫状固体として得た(2.148g,3.56mmol,100%)。質量スペクトル:(M+H)+=603.2,(M+Na)+=625.3。
化合物33(80.0mg,0.13mmol)および4−ピリジルカルビノール(29.0mg,0.26mmol)を無水塩化メチレン(2.6mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(69.6mg,0.26mmol)を加えた後、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(61.6mg,0.26mmol)を加え、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(25−75%酢酸エチル/ヘキサン)を使用して部分的に精製することにより、黄色油状物が得られた。その油状物を塩化メチレン(1.2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸を加え(0.25mL)、そしてその反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、塩化メチレン(3×)およびアセトニトリル(4×)と共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリルに溶解し、0℃に冷却した。pH=8を達成するまで、ジメチルアミノピリジン(1.2mg,0.01mmol)を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL,0.5mmol)を加えた。Millerら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3946−3500に従って調製した4−ニトロフェニル(3R,3aS,6aR)−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−b]フラン−3−イルカーボネート(28.5mg,0.096mmol)を加えた後、その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温で18時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O(3×)、NaOH溶液(1N、3×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(75−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、次いで、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例Tを白色固体として得た(13.4mg,0.018mmol,19%)。 1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.47(d,J=6.0,2H),7.46(d,J=3.0,2H),7.28(d,J=8.7,2H),7.09(d,J=8.7,2H),6.88(d,J=8.7,2H),6.75(d,J=8.4,2H),5.55(d,J=5.4,1H),5.12(s,2H),4.90(m,1H),3.58−3.89(m,15H),2.67−2.81(m,5H),1.46−1.58(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=750.3,(M+Na)+=772.4。
4−ピリジルカルビノールの代わりに2−ピリジルカルビノール(pyridalcarbinol)を使用したことを除いて、実施例Tを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物33から実施例Uを調製した。化合物U(16.7mg,0.022mmol,17%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.49(d,J=4.8,1H),7.81(m,1H),7.54(d,J=8.1,1H),7.26−7.34(m,3H),7.27(d,J=8.4,2H),6.88(d,J=8.7,2H),6.75(d,J=8.4,2H),5.55(d,J=5.4,1H),5.11(s,2H),4.90(m,1H),3.58−3.89(m,15H),2.67−2.81(m,5H),1.46−1.58(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=750.3,(M+Na)+=772.4。
4−ピリジルカルビノールの代わりに3−フランメタノール(furanamethanol)を使用したことを除いて、実施例Tを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物33から実施例Uを調製した。実施例V(13.9mg,0.019mmol,11%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.20(d,J=9.3,2H),7.07(d,J=8.4,2H),6.84(d,J=8.7,2H),6.74(d,J=8.4,2H),6.43(s,1H),5.62(d,J=5.1,1H),4.98(m,1H),4.87(s,2H),3.54−3.96(m,15H),2.79−2.90(m,4H),2.60(m,1H),1.57−1.63(m,2H),0.70(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=739.2,(M+Na)+=761.4。
スキーム12
化合物35
25mL丸底フラスコにおいて、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(44mg,2.0eq)を、室温の1.2mLのジクロロメタン中の、化合物34(67.8mg,0.096mmol,1.0eq)、(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30μL,2.0eq.)およびトリフェニルホスファン(50mg,2.0eq.)に加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応の完了をTLC(シリカゲル、5%MeOH/DCM)でモニターした。その反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ、40−100%EtOAc/ヘキサンから2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物35を白色泡沫状物として得た(59mg,0.069mmol,72%)。この化合物のLC−MSは、871.4(M+Na)+を示す。
20%TFA/DCM溶液(4mL)を、0℃の25mL丸底フラスコ中の化合物35に加えた。0℃で40分間撹拌した後、その反応は完了した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc(3×)/飽和NaHCO3を使用して抽出した。有機層を併せ、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物36を無色の油状物として得た(46mg,88%)。
DIEA(9μL,0.05mmol,1.5eq.)を0.5mLのDCM中の化合物36(25mg,0.0334mmol,1.0eq.)に加えた。塩化メタンスルホニル(3.1μL,1.2eq.)を0℃において加えた。0℃で30分間撹拌した後、その反応が完了した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN中の0.05%TFA/水中の0.05%TFA)で精製することにより、実施例Wを白色固体として得た(14.3mg,52%)。LC−MSは、827.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),7.96(d,2H),7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.10(d,2H),6.88(d,2H),6.70(s,1H),5.68(d,1H),5.42(m,2H),5.08(m,1H),3.44−4.16(m,14H),2.84(m,7H),2.52(m,1H),1.80(m,2H),0.65(s,9H)。
塩化メタンスルホニルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、実施例Wを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例Xを調製することにより、実施例Xを白色粉末として得た(2.8mg,23%)。LC−MSは、829.4(M+Na)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.22(d,1H),8.30(m,1H),8.12(d,1H),7.90(d,2H),7.65(m,3H),7.15(d,2H),6.80(d,2H),5.58(d,1H),4.96(m,1H),3.32−4.40(m,19H),2.80(m,5H),1.50(m,2H),0.65(s,9H)。
塩化メタンスルホニルの代わりにチオフェン−2−塩化カルボニルを使用したことを除いて、実施例Wを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例Yを調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例Yを白色粉末として得た(13mg,45%)。LC−MSは、859.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),7.76(m,2H),7.58(m,1H),7.42(m,3H),7.25(m,1H),7.12(d,2H),7.03(m,1H),6.80(d,2H),6.60(s,1H),5.62(d,1H),5.38(m,2H),5.03(m,1H),3.44−4.16(m,14H),2.84(m,4H),2.52(m,1H),1.70(m,2H),0.65(s,9H)。
スキーム13
(実施例Z)
25mL丸底フラスコにおいて、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(28mg,4.0eq)を、室温のジクロロメタン(1.5mL)中の、化合物34(21.4mg,0.03mmol,1.0eq)、(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノール(7.8mg,2.0eq.)およびトリフェニルホスファン(31.5mg,4.0eq.)に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40−100%EtOAc/ヘキサンから2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例Zを白色固体として得た(5.4mg,0.069mmol,22%)。この化合物のLC−MSは839.3(M+Na)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(d,1H),8.0(d,2H),7.88(m,1H),7.80(m,1H),7.50(d,2H),7.38(m,1H),7.12(m,2H),6.86(d,2H),6.60(s,1H),5.62(d,1H),5.38(m,2H),5.10(s,2H),5.03(m,1H),3.58−4.16(m,11H),2.84(m,3H),2.70(m,4H),1.70(m,2H),0.72(s,9H)。
化合物34(10.6mg,0.015mmol,1.0eq)および(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−メタノール(3.1mg,2.0eq.)を使用し、実施例Zを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AAを調製することにより、実施例AAを白色固体として得た(5.8mg,0.007mmol,49%)。この化合物のLC−MSは、790.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(d,1H),8.0(d,2H),7.88(m,1H),7.78(m,1H),7.48(d,2H),7.35(m,1H),7.12(m,2H),6.80(d,2H),6.56(s,1H),5.62(d,1H),5.30(m,2H),5.05(s,2H),5.03(m,1H),3.58−4.16(m,15H),2.84(m,4H),2.70(m,2H),2.40(m,1H),2.07(m,2H)1.68(m,2H),0.72(s,9H)。
スキーム14
化合物39
50mL丸底フラスコにおいて、イソプロパノール(6mL)を化合物37(690mg,1.61mmol,1.0eq.)と化合物38(481mg,1.1eq.)との混合物に加えた。その反応混合物を80℃で15時間還流した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(40−100%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物39を白色固体として得た(916mg,78%)。LC−MSは、729.1(M+H)+を示す。
TFA(3.0mL)を、0℃の6mLの無水DCM中の化合物39(916mg,1.25mmol.)に加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その反応が完了した後、その反応混合物を濃縮し、EtOAc(3×)/飽和NaHCO3溶液を使用して抽出した。有機層を併せ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮することにより、実施例40を無色の油状物として得た(600mg,90%)。LC−MSは、529.1(M+H)+を示す。
TPTU(1.01g,3.4mmol,3.0eq.)を室温の6mLのDCM中の化合物1(Journal of Medicinal Chemistry,1998,41,3399の手順に従って調製したもの)(644mg,3.0eq.)に加え、5分間撹拌した。DIEA(1.19mL,3.0eq.)を0℃のその混合物に加えた。その混合物を0℃で30分間撹拌した。その反応混合物を0℃の5mLのDCM中の化合物40(600mg,1.135mmol,1.0eq.)の溶液に加えた。その反応混合物を0℃で撹拌し、一晩、室温に温めた。次いで、その反応混合物をDCM(3×)/飽和NaHCO3溶液を使用して抽出した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(4−8%MeOH/DCM)を使用して精製することにより白色固体を得た(557mg,56%)。LC−MSは、871.1(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(d,1H),7.94(d,2H),7.78(m,2H),7.42(d,2H),7.22(m,1H),7.18(d,2H),6.80(d,2H),6.50(d,1H),5.52(d,1H),5.38(d,1H),4.20(m,6H),4.00(m,2H),3.80(m,1H),3.60(m,7H),2.84(m,3H),2.56(m,1H),1.35(dd,6H),0.82(s,9H),0.78(s,9H).31P NMR(300MHz,CDCl3):δ19.543。
スキーム15
TEA(21.9mL,155.6mmol,3.0eq.)を260mLのMeCN中の2−トリメチルシラニル−エタノール(7.4mL,51.88mmol,1.0eq.)に加えた後、ジ−スクシンイミジルカーボネート(20g,1.5eq.)を加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮した。その残渣にエーテル(100mL)を加えることにより、沈殿物が形成された。その沈殿物を濾過し、そして乾燥することにより、化合物41を白色固体として得た(11.1g,84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.42(t,3H),2.82(s,4H),1.16(t,2H),0.1(s,9H)。
ヒドラジン一水和物(5.73mL,115.6mmol,5.0eq.)を0℃の50mLのTHF中の化合物41(6g,23.13mmol,1.0eq.)に加えた。沈殿物が形成された。その反応物を1H NMRをモニターした。その反応は、2時間後に完了した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、Na2SO4で乾燥することにより、化合物42を白色固体として得た(3.23g,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.84(b,1H),4.20(t,2H),1.00(t,2H),0.1(s,9H)。
4−ピリジン−2−イル−ベンズアルデヒド(3.35g,18.3mmol,1.0eq.)を室温の30mLのEtOH中の化合物42(3.23g,18.3mmol,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濃縮した。その残渣を再結晶化することにより(ヘキサン/EtOAc)、化合物43を白色固体として得た(5.13g,82%)。LC−MSは、342.1(M+H)+を示す。
シアノホウ水素化ナトリウム(990mg,15.75mmol,1.05eq.)を室温の30mLのTHF中の化合物43(5.13g,15.0mmol,1.0eq.)に加えた後、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.85g,1.0eq.)を加えた。その反応混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残渣にTHF(20mL)とMeOH(4mL)との混合物を加えた。0℃の上記懸濁液に1N NaOH(82mL,5.5eq.)を滴下した。その反応物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を、EtOAc/ブライン(2×)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、Na2SO4で乾燥した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(30−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物44を白色固体として得た(4.4g,86%)。LC−MSは、343.9(M+H)+を示す。
イソプロパノール(15mL)を、化合物44(1.96g,5.72mmol,1.0eq.)およびエポキシド(Acme Bioscienceから購入した[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル)(2.11g,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を17時間、65℃に加熱した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(30−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物45を白色固体として得た(1.5g,47%)。LC−MSは、735.2(M+Na)+を示す。
MeCN(アセトニトリル)中の1N HCl;24mL,過剰量)を0℃の化合物45(360mg,0.505mmol)に加えた。その反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。0℃の22mLの1N NaOH溶液を加えることによって、その反応混合物をクエンチした。EtOAc/飽和NaHCO3を使用して、その反応混合物を抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、化合物46を白色固体として得た(285mg,92%)。LC−MSは、635.2(M+Na)+を示す。
DIEA(162μL,0.93mmol,2.0eq.)を0℃の10mLのMeCN中の化合物46(285mg,0.465mmol,1.0eq.)に加えた後、ビス−フランカーボネート(Millerら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3496−3500に従って調製した炭酸ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル4−ニトロ−フェニルエステル)(144mg,1.05eq.)およびDMAP(11.5mg,0.2eq.)を加えた。その反応混合物を0℃で撹拌し、一晩室温に温めた。その反応混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した(3×)。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(20−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物47を白色固体として得た(276mg,77%)。LC−MSは、791.2(M+Na)+を示す。
TFA(3mL)を0℃の10mLのDCM中の化合物47(268mg,0.37mmol)に加えた。その反応混合物を0℃で3時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した(2×)。有機層を濃縮することにより、化合物48を白色固体として得た(211mg,89%)。LC−MSは、625.2(M+H)+を示す。
TEA(14μL,0.10mmol,2.0eq.)を室温の0.2mLのDMF中の化合物48(32mg,0.05mmol)に加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(17mg,1.5eq.)を加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例ACを白色固体として得た(9.6mg,89%)。LC−MSは、725.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,1H),8.0(d,2H),7.78(m,2H),7.40(m,7H),7.24(m,1H),7.15(d,2H),6.84(d,2H),5.62(d,1H),5.36(b,2H),5.02(m,4H),3.65−4.16(m,8H),2.84(m,1H),2.57(m,2H),1.68(m,2H),1.38(s,9H)。
DIEA(12μL,0.07mmol,2.0eq.)を、0℃の0.2mLのMeCN中の化合物48(22mg,0.035mmol)に加えた後、炭酸4−ニトロ−フェニルエステルチアゾール−5−イルメチルエステル(11mg,1.05eq.)およびDMAP(2mg,0.5eq.)を加えた。その反応混合物を0℃で撹拌し、一晩、室温に温めた。その反応混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例ADを白色固体として得た(4.0mg,15%)。LC−MSは、766.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(m,2H),7.94(d,2H),7.78(m,3H),7.40(m,7H),7.24(m,1H),7.15(d,2H),6.84(d,2H),5.62(d,1H),5.22(s,2H),5.03(m,4H),3.65−4.16(m,8H),2.84(m,4H),2.62(m,2H),1.68(m,2H)。
DIEA(17μL,0.10mmol,2.0eq.)を、0℃の0.2mLのMeCN中の化合物48(31mg,0.05mmol)に加えた後、WO03/078438A1に従って調製した炭酸ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]フラン−5−イルエステル4−ニトロ−フェニルエステル(16mg,1.05eq.)およびDMAP(1.2mg,0.2eq.)を加えた。その反応物を0℃で撹拌し、一晩、室温に温めた。その反応混合物を、EtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(2−10%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例AEを白色固体として得た(4.6mg,12%)。LC−MSは、779.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(d,2H),8.40(m,1H),8.23(d,1H),7.94(d,2H),7.80(m,1H),7.63(d,2H),7.40(m,5H),7.18(d,2H),6.84(d,2H),5.62(d,1H),5.06(s,2H),4.95(m,2H),4.40(m,1H),3.65−4.16(m,6H),2.84(m,6H),2.02(m,4H),1.64(m,5H)。
DIEA(16μL,0.92mmol,2.0eq.)を、0℃の0.6mLのDCM中の化合物48(29mg,0.046mmol)に加えた後、クロロギ酸イソプロピル(16μL,1.06eq.)を加えた。その反応混合物を0℃で4時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN/水中の0.05%TFA)で精製することにより、実施例AFを白色固体として得た(2.3mg,7%)。LC−MSは、711.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(d,2H),8.40(m,1H),8.23(d,1H),7.94(d,2H),7.80(m,1H),7.63(d,2H),7.40(m,5H),7.18(d,2H),6.84(d,2H),5.62(d,1H),5.06(s,2H),4.98(m,1H),4.75(m,1H),3.65−4.16(m,8H),2.84(m,5H),1.58(m,2H),1.10(m,6H)。
スキーム16
1N NaOH水溶液(24mL,4.0eq.)を室温の無水ジオキサン(2mL)中のL−トレオニン(705mg,5.92mmol,1.0eq.)の懸濁液に加えた後、クロロギ酸メチル(0.91mL,2.0eq.)を滴下した。その反応混合物を一晩80℃に加熱した。その反応混合物をpH2に酸性化した。その混合物をEtOAcで抽出した(2×)。有機層を併せ、濃縮することにより、化合物49を無色油状物として得た(460mg,54%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.71(tt,1H),4.04(d,1H),1.50(d,3H)。
(2R,3S)−(−)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸(260mg,1.77mmol)を使用し、化合物49を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、化合物50を調製した。化合物50を無色の油状物として単離した(304mg,99%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.40(dd,1H),4.32(d,1H),2.00(m,1H),1.02(d,6H)。
MeI(265μL,8.0eq.)を、室温のDMF(1.5mL)中の化合物50(92mg,0.531mmol,1.0eq.)に加えた後、酸化銀(492mg,4.0eq.)を加えた。その反応混合物を室温で5時間撹拌した。その反応混合物をCELITEで濾過した。その反応混合物にクロロホルム(100mL)を加え、次いで、水で抽出した(2×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、淡黄色固体を得た(91mg,85%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.25(m,2H),3.82(s,3H),2.90(s,3H),1.95(m,1H),1.10(d,6H).その粗生成物を1mLのMeOHに溶解した。1N NaOH(1mL,2.0eq.)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を凍結乾燥することにより、化合物51を白色固体として得た(141mg,ナトリウム塩)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.20(t,1H),3.82(d,1H),2.86(s,3H),1.95(m,1H),1.00(dd,6H)。
TPTU(21mg,1.2eq.)を0℃の0.5mLのDMF中の化合物49(10mg,1.2eq.)に加えた。その混合物を0℃で5分間撹拌した。化合物52(28mg,0.054mmol,1.0eq.)およびDIEA(20μL,2.0eq.)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN/水中の0.05%TFA)で精製し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(2−8%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例AGを白色固体として得た(10.5mg,30%)。LC−MSは、646.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,5H),7.56(d,2H),7.38(m,1H),7.22(m,3H),7.20(m,1H),5.58(d,1H),4.98(m,2H),3.64−4.14(m,8H),2.84(m,6H),1.50(m,2H),1.10(d,3H)。
化合物52(27mg,0.052mmol,1.0eq.)および化合物50を使用し、化合物AGを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AHを調製することにより、実施例AHを白色固体として得た(10.4mg,30%)。LC−MSは、674.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,5H),7.56(d,2H),7.38(m,1H),7.22(m,3H),7.20(m,1H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),3.64−4.14(m,9H),2.84(m,6H),1.50(m,3H),0.88(dd,6H)。
化合物52(25mg,0.048mmol,1.0eq.)および5,5−ジメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−4−カルボン酸を使用し、化合物AGを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AIを調製することにより、実施例AIを白色固体として得た(8.5mg,27%)。LC−MSは、660.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,5H),7.56(d,2H),7.38(m,1H),7.22(m,3H),7.20(m,1H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),3.64−4.14(m,9H),2.84(m,5H),1.50(m,2H),1.42(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物52(20mg,0.038mmol,1.0eq.)および化合物51を使用し、化合物AGを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AJを調製することにより、実施例AJを白色固体として得た(12.5mg,47%)。LC−MSは、688.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,5H),7.56(d,2H),7.38(m,1H),7.22(m,3H),7.20(m,1H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),3.64−4.14(m,9H),2.84(m,9H),1.50(m,3H),0.88(dd,6H)。
化合物52(24mg,0.046mmol,1.0eq.)および3,5,5−トリメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−4−カルボン酸(化合物51を調製するために使用した様式と同様の様式で調製したもの)を使用し、化合物AGを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AKを調製することにより、実施例AKを白色固体として得た(4.2mg,14%)。LC−MSは、674.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,5H),7.56(d,2H),7.38(m,1H),7.22(m,3H),7.20(m,1H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),3.64−4.14(m,9H),2.84(m,8H),1.50(m,2H),1.42(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物52(28mg,0.054mmol,1.0eq.)および5−メチル−2−オキソ−オキサゾリジン−4−カルボン酸(L−アロ−トレオニンを使用し、化合物49を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製したもの)を使用し、化合物AGを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例ALを調製することにより、実施例ALを白色固体として得た(12mg,34%)。LC−MSは、646.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,D6−−DMSO):δ9.32(s,1H),8.60(d,1H),8.02(d,2H),7.83(m,3H),7.42(d,2H),7.35(m,1H),7.15(d,2H),5.58(d,1H),4.82(m,1H),3.54−4.14(m,10H),2.80(m,5H),1.40(m,2H),0.86(dd,3H)。
スキーム17
2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルクロリドを、THF:飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.7mL:0.7mL)の混合物中の化合物52(23mg,0.044mmol,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3を使用して抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(2−8%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例AMを白色固体として得た(8mg,28%)。LC−MSは、653.1(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(d,1H),8.18(m,1H),8.00(m,3H),7.64(d,2H),7.60(m,1H),7.46(m,1H),7.26(m,4H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),3.64−4.44(m,10H),3.24(m,2H),2.84(m,3H),1.50(m,2H),1.20(s,9H)。
TPTU(1.5mg,1.3eq.)を0℃の0.5mLのDMF中の(2,6−ジメチル−フェノキシ)−酢酸(9mg,1.3eq.)に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。化合物52(20mg,0.038mmol,1.0eq.)およびDIEA(14μL,2.0eq.)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN/水中の0.05%TFA)で精製し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(2−8%MeOH/DCM)で精製することにより、実施例ANを白色固体として得た(6mg,23%)。LC−MSは、681.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.60(d,1H),7.90(m,4H),7.60(d,2H),7.38(m,1H),7.24(m,4H),7.18(m,1H),6.90(m,3H),5.58(d,1H),4.98(m,1H),4.12(m,3H),3.64−4.10(m,7H),2.84(m,5H),1.55(m,2H)。
スキーム18
化合物54
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(280mg,1.2mmol,2.0eq.)を、4mLのDCM中の、Acme Bioscienceから購入した(S)−t−ブチル2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(R)−オキシラン−2−イル)エチルカルバメートの水素化によって調製された化合物53(170mg,0.6mmol,1.0eq.)およびチアゾール−4−イル−メタノール(140mg,2.0eq.)に加えた後、トリフェニル−ホスファン(320mg,2.0eq.)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(20−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物54を白色固体として得た(120mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),7.40(s,1H),7.20(d,2H),6.92(d,2H),5.24(s,2H),4.44(m,1H),4.06(m,1H),3.0(m,1H),2.84(m,2H),2.58(m,1H),1.4(s,9H)。
ベンジルアルデヒド(0.72mL,7.09mmol,1.0eq.)を50mLのIPA中の化合物55(Journal of Medicinal Chemistry,1998,41,3399の手順に従って調製したもの)(1.442g,7.09mmol,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を15時間80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣を再結晶化することにより(6mLのEtOAc、15mLのヘキサン)、化合物56を白色固体として得た(1.67g,81%)。LC−MSは、292.2(M+H)+を示す。
シアノホウ水素化ナトリウム(sodium cyanoborohyride)(1.47g,23.3mmol,3.0eq.)を250mLのTHF中の化合物56(2.26g,7.77mmol,1.0eq.)に加えた後、20mLのTHF中のトルエン−4−スルホン酸一水和物(4.43g,3.0eq.)を滴下した。その反応混合物を室温で15時間撹拌した。その反応物をCELITEパッドで濾過した。その濾液をEtOAc/飽和NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮した。その残渣をTHF(100mL)と水(100mL)との混合物に溶解した。その溶液に四ホウ酸ナトリウム十水和物(3.63g,4.2eq.)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をEtOAc/飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物57を白色固体として得た(1.44g,63%)。LC−MSは、294.0(M+H)+を示す。
酢酸(15μL,0.27mmol,0.8eq.)を、2.5mLのIPA中の、化合物57(99mg,0.337mmol,1.0eq.)および化合物54(127mg,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を22時間、80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物58を白色固体として得た(146mg,65%)。LC−MSは、670.7(M+H)+を示す。
TFA(3mL)を0℃の10mLのDCM中の化合物58(146mg,0.218mmol)に加えた。その反応混合物を0℃で90分間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3で抽出した(2×)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物59を白色固体として得た(117mg,94%)。LC−MSは、570.7(M+H)+を示す。
DIEA(107μL,0.61mmol,3.0eq.)を、2.5mLのDCM中の、化合物59(117mg,0.205mmol,1.0eq.)および化合物70(67mg,1.1eq.)に加えた後、DMAP(5mg,0.2eq.)を加えた。その反応混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(4−8%MeOH/DCM)で精製した後、prep HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN/水中の0.5%TFA)で精製することにより、実施例AOを白色固体として得た(14mg,9%)。LC−MSは、726.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.42(s,1H),7.32(m,5H),7.12(d,2H),6.84(d,2H),5.63(d,1H),5.38(d,2H),5.22(s,2H),5.02(m,1H),3.58−4.16(m,10H),2.84(m,4H),2.62(m,1H),1.65(m,2H),0.78(s,9H)。
出発物質としてチアゾール−5−イル−メタノールを使用し、実施例AOを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例APを調製した。その生成物のLC−MSは、726.1(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),7.94(s,1H),7.32(m,5H),7.12(d,2H),6.82(d,2H),5.63(d,1H),5.38(m,4H),5.02(m,1H),3.58−4.16(m,10H),2.84(m,4H),2.62(m,1H),1.65(m,2H),0.78(s,9H)。
出発物質として(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノールを使用し、実施例AOを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AQを調製した。その生成物のLC−MSは、740.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(m,5H),7.20(s,1H),7.12(d,2H),6.82(d,2H),5.63(d,1H),5.34(d,2H),5.16(s,2H),5.02(m,1H),3.58−4.16(m,10H),2.84(m,4H),2.75(s,3H),2.62(m,1H),1.65(m,2H),0.78(s,9H)。
スキーム19
N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(phenytrifluoromethanesulfonimide)(3.336g,9.337mmol,1.1eq.)を、100mLのDCM中の化合物53(2.37g,8.488mmol,1.0eq.)に加えた後、Cs2CO3(3.04g,1.1eq.)を加えた。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物をCELITEで濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(30−60%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物60を白色固体として得た(3.2g,92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(d,2H),7.20(d,2H),4.50(m,1H),4.18(m,1H),3.03(m,1H),2.98(m,2H),2.85(m,1H),2.62(m,1H),1.39(s,9H)。
酢酸(0.23mL,4.6mmol,0.8eq.)を、45mLのIPA(イソプロピルアルコール)中の、化合物60(2.088g,5.075mmol,1.0eq.)および化合物57(1.489g,1.0eq.)に加えた。その反応混合物を22時間、80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(20−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物61を白色固体として得た(2.5g,70%)。LC−MSは、705.1(M+H)+を示す。
2,2−ジメチルプロパン(0.265mL,2.15mmol,10eq.)およびR−(−)−10−カンファースルホン酸(55mg,0.237mmol)を5mLのアセトン中の化合物61(152mg,0.215mmol)に加えた。その反応混合物を5時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(20−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物62を白色固体として得た(102mg,77%)。LC−MSは、745.1(M+H)+を示す。
0.5−2mLマイクロ波反応チューブにおいて、化合物62(43mg,0.057mmol,1.0eq.)、5−ピリミジンボロン酸(18mg,2.5eq.)、Pd(dppf)2Cl2(5mg,0.1eq.)、0.144mLの2M Na2CO3水溶液(5.0eq.)および0.7mLのDMEを混合し、マイクロ波中において120℃で5分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(40−80%EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、化合物63を茶色の固体として得た(11mg,28%)。LC−MSは、675.4(M+H)+を示す。
MeCN:水(1:1)中の2mLの1%TFAを化合物63(11mg,0.0163mmol)に加え、室温で4時間撹拌した。その反応混合物を凍結乾燥することにより、化合物64を薄茶色固体として得た。LC−MSは、635.4(M+H)+を示す。
1mLのTFAを2mLのDCM中の化合物64(0.0163mmol)に加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、化合物65を得て、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。LC−MSは、535.3(M+H)+を示す。
DIEA(6.8μL,0.039mmol,3.0eq.)を、0.6mLのMeCN中の、化合物65(7mg,0.013mmol,1.0eq.)およびビス−フランカーボネート(5mg,1.3eq.)に加えた後、DMAP(0.3mg,0.2eq.)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAc/飽和NaHCO3で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ (4−8%MeOH/DCM)で精製した後、prep HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、MeCN/水中の0.5%TFA)で精製することにより、実施例ARを白色固体として得た(5mg,55%)。LC−MSは、691.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.14(s,1H),9.06(s,2H),7.62(d,2H),7.42(m,4H),7.24(m,3H),5.58(m,1H),4.96(m,1H),3.58−4.16(m,11H),2.84(m,5H),1.52(m,2H),0.78(s,9H)。
工程ivにおいて3−アセトアミドフェニルボロン酸を使用し、実施例ARを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例ASを調製した。その生成物のLC−MSは、747.8(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.83(s,1H),7.21−7.56(m,12H),5.58(m,1H),4.96(m,1H),3.58−4.16(m,11H),2.84(m,5H),2.07(s,3H),1.52(m,2H),0.78(s,9H)。
工程ivにおいて3−フランボロン酸を使用し、実施例ARを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例ATを調製した。その生成物のLC−MSは、679.3(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.40(m,4H),7.24(m,5H),6.77(s,1H),5.58(m,1H),4.96(m,1H),3.58−4.16(m,11H),2.84(m,5H),1.52(m,2H),0.78(s,9H)。
工程ivにおいて4−ピリジンボロン酸を使用し、実施例ARを調製するために使用した手順と同様の手順を使用して、実施例AUを調製した。その生成物のLC−MSにより690.3(M+H)+が示される。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.68(d,2H),7.98(d,2H),7.76(d,2H),7.42(m,5H),7.23(m,4H),5.58(m,1H),4.96(m,1H),3.58−4.16(m,11H),2.84(m,5H),1.52(m,2H),0.78(s,9H)。
スキーム20
イソプロパノール(106mL)中の、Boldら、J.Med.Chem.1998,41,3387−3401に従って調製した化合物66(7.18g,35.3mmol)を、80℃において18時間、市販の4−(2−ピリジル)−ベンズアルデヒド(4.96g,271mmol)で処理した。その反応混合物をr.t.に冷却し、濃縮し、そしてACN(アセトニトリル)(2×)およびジエチルエーテル(2×)と共蒸発させることにより、オフホワイトの固体を得た(26.1g)。その固体をTHF(46mL)に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム(1.72g,27.4mmol)を加えた後、THF(46mL)中のp−トルエンスルホン酸(5.06g,26.6mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物をr.t.に一晩温め、次いで、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した(3×)。併せた有機層を飽和NaHCO3溶液(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮することにより、黄色ゴム状物を得た。その残渣をTHF(100mL)およびH2O(100mL)に溶解し、Na2B4O7・10H2O(21.6g)を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3溶液で洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し(3×)、併せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、精製する(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、化合物67を白色泡沫状物として得た(8.50g,22.9mmol,88%)。質量スペクトル:371.1(M+H)+。
80℃のイソプロパノール(5.0mL)中の、Kaneka America Corporationから購入した化合物68a(1.20g,4.56mmol)の溶液に、化合物67(0.563g,1.52mmol)を4時間にわたって2回に分けて加えた。80℃で8時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、不純な生成物を得た。残渣を還流EtOAcに溶解し、ヘキサンをゆっくり加えることにより、濁った溶液を得た。r.t.に冷却し、生成物を濾過して回収することにより、化合物69aを白色固体として得た(0.340g,0.536mmol,35%)。質量スペクトル:634.3(M+H)+。
80℃のイソプロパノール(10.0mL)中の、Acme Bioscience,Inc.から購入した化合物68b(0.768g,2.08mmol)の溶液に、化合物67(1.54g,4.16mmol)を加えた。80℃で5時間撹拌した後、さらに化合物67(0.58g,0.784mmol)を加え、反応を3.5時間続けた。その反応混合物を冷却し、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、化合物69bを白色固体として得た(0.800g,1.08mmol,52%)。質量スペクトル:740.1(M+H)+。
EtOH/EtOAc(1:4,25mL)中の、市販の[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.99g,2.68mmol)と20wt%水酸化パラジウム(0.15g)との混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌した。混合物をCELITEのパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、25〜60%EtOAc/Hex)で精製することにより、白色固体を得た(0.618g,2.21mmol,83%)。
80℃のイソプロパノール(14.0mL)中の化合物68c(0.589g,1.486mmol)の溶液に化合物67(1.10g,2.97mmol)を2.5時間にわたって2回に分けて加えた。80℃で2時間撹拌した後、さらに化合物67(0.30g,0.45mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、一晩r.t.で撹拌した。さらに化合物67(0.30g,0.45mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、その反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、不純な生成物を得た。その残渣を還流EtOAcに溶解し、ヘキサンをゆっくり加えることにより、濁った溶液を得た。その溶液をr.t.に冷却し、その生成物を濾過して回収することにより、化合物69cを白色固体として得た(0.659g,0.993mmol,67%)。質量スペクトル:664.3(M+H)+。
0℃に冷却したCH2Cl2(10mL)中の化合物69a(0.340g,0.536mmol)の溶液にTFA(5.0mL)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮し、CH2Cl2(2×)およびACN(3×)と共蒸発させた。その残渣をACN/H2Oから凍結乾燥することにより、固体を得て、それをACN(5.4mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMAP(6.6mg,0.054mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.472mL,2.71mmol)を加えた後、化合物70(0.160g,0.542mmol)を加えた。その反応混合物を一晩r.t.に温め、濃縮し、EtOAcに溶解し、H2O(4×)、0.5M NaOH(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜5%MeOH/CH2Cl2)ことにより、不純な生成物を得た。その残渣を還流EtOAcに溶解し、ヘキサンをゆっくり加えることにより、濁った溶液を得た。その溶液をr.t.に冷却し、その生成物を濾過して回収することにより、実施例AVを白色固体として得た(0.282g,0.409mmol,75%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.55(d,J=4.2Hz,1H),7.95−7.80(m,4H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.35−7.05(m,6H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.99−4.82(m,1H),4.05−3.60(m,10H),3.55(s,3H),2.95−3.70(m,5H),1.60−1.40(m,2H),0.68(s,9H).質量スペクトル:690.2(M+H)+。
CH2Cl2(20mL)中の化合物69b(0.800g,1.08mmol)の溶液にTFA(6.0mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、濃縮し、ACNと共蒸発させた(3×)。その残渣をACN(11.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMAP(0.013mg,0.108mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.764mL,10.1mmol)を加えた後、化合物70(0.319g,0.108mmol)を加えた。その反応混合物を一晩r.t.に温め、濃縮し、EtOAcに溶解し、H2O(4×)、0.5M NaOH(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、実施例AWを白色固体として得た(0.664g,0.834mmol,77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(d,J=4.8Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.80−7.60(m,2H),7.50−7.2(m,7H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.64(s,1H),5.61(d,J=5.1Hz,1H),5.28(s,1H),5.25(s,1H),5.03−4.90(m,3H),4.80(s,1H),4.15−3.55(m,12H),2.95−3.60(m,5H),1.60−1.40(m,2H),0.69(s,9H).質量スペクトル:796.2(M+H)+。
CH2Cl2(2.0mL)中の化合物69c(0.250g,0.394mmol)の溶液にTFA(1.0mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、濃縮し、ACNと共蒸発させた(3×)。その残渣をACN(5.4mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMAP(0.005g,0.039mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.34mL,1.97mmol)を加えた後、化合物70(0.116g,0.394mmol)を加えた。その反応混合物を一晩r.t.に温め、濃縮し、EtOAcに溶解し、H2O(3×)、0.5M NaOH(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、50〜100%EtOAc/Hex)ことにより、不純な生成物を得た。その残渣を還流EtOAcに溶解し、ヘキサンをゆっくり加えることにより、濁った溶液を得た。その溶液ををr.t.に冷却し、その生成物を濾過して回収することにより、実施例AXを白色固体として得た(0.154g,0.214mmol,54%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.95−7.80(m,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.35−7.25(m,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),5.53(d,J=5.4Hz,1H),4.99−4.82(m,1H),4.05−3.60(m,12H),3.55(s,3H),2.90−3.65(m,5H),1.60−1.40(m,2H),0.68(s,9H).質量スペクトル:796.2(M+H)+。
スキーム21
EtOAc(15mL)およびEtOH(15mL)中の、実施例AW(0.664g,0.884mmol)と10%パラジウム/炭素(0.50g)との混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。その反応混合物をCELITEのパッドで濾過し、濃縮した。その残渣を精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、80〜100%EtOAc/Hex)ことにより、化合物71を白色固体として得た(0.2146g,0.304mmol,36%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.55(d,J=5.1Hz,1H),7.90−7.75(m,5H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.35−7.30(m,1H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),6.61(d,J=8.1Hz,2H),5.32(d,J=5.1Hz,1H),4.97−4.87(m,1H),4.15−3.55(m,12H),2.95−2.60(m,5H),1.60−1.40(m,2H),0.68(s,9H).質量スペクトル:706.2(M+H)+。
0℃(0.5mL)のACN(1.0mL)中の化合物71(10mg,0.0142mmol)の溶液に炭酸セシウム(9.3mg,0.0283mmol)を加えた後、THF(0.5mL)中の化合物72(4.3mg,0.0142mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を一晩r.t.に温め、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥した後、実施例AYを白色固体として得た(10mg,0.0103mmol,73%)%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.73(d,J=4.8Hz,1H),8.55−8.425(m,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.90−7.850(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.53(d,J=5.1Hz,1H),4.97−4.87(m,1H),4.30(d,J=10.2Hz,2H),4.20−3.60(m,14H),3.54(s,3H),2.95−2.60(m,5H),1.60−1.40(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,6H),0.68(s,9H).質量スペクトル:856.2(M+H)+。
CH2Cl2(0.5mL)中の、化合物71(22mg,0.031mmol)、化合物73(8.0mg,0.0623mmol)およびトリフェニルホスフィン(16.0mg,0.0623mmol)の溶液にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(14mg,0.0623mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、カラムに直接充填し、そして精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、60〜100%EtOAc/Hex)ことにより、不純な生成物を得た。その不純な生成物を再度、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製し、そして、生成物を凍結乾燥することにより、実施例AZを白色粉末として得た(15.0mg,0.0161mmol,52%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.76(d,J=5.7Hz,1H),8.60−8.50(m,1H),8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.98−7.90(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.53(d,J=5.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.98−4.80(m,1H),4.17−3.60(m,9H),3.53(s,3H),2.95−2.68(m,5H),2.68(s,3H),1.60−1.40(m,2H),0.70(s,9H).質量スペクトル:817.2(M+H)+。
スキーム22
DMF(0.3mL)中の、N−(メトキシカルボニル)−L−ヒドロキシバリン(39mg,0.204mmol)およびTPTU(60.6mg,0.204mmol)の溶液を10分間r.t.で撹拌した。その反応混合物にDMF(0.3mL)中の化合物74(43mg,0.0927mmol)およびN−メチルモルホリン(0.051mL,0.464mmol)を加え、r.t.で48時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜10%MeOH/CH2Cl2)ことにより、不純な生成物を得て、再度、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製し、そして凍結乾燥することにより、実施例BAを白色粉末として得た(17.0mg,0.024mmol,26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=5.7Hz,1H),8.60−8.50(m,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.90−7.85(m,1H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.30−7.05(m,5H),4.25−3.65(m,10H),3.60(s,3H),3.55(s,3H),2.95−2.68(m,4H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.90(s,3H).質量スペクトル:709.2(M+H)+。
DMF(0.3mL)中の、N−2−メトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(35mg,0.282mmol)およびTPTU(84mg,0.282mmol)の溶液をr.t.で10分間撹拌した。その反応混合物にDMF(0.4mL)中の、化合物74(60mg,0.128mmol)およびN−メチルモルホリン(0.070mL,0.64mmol)を加え、r.t.で20時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した(3×)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ 0〜10%MeOH/CH2Cl2)ことにより、不純な生成物を得て、再度、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製し、凍結乾燥することにより、実施例BBを白色粉末として得た(11.0mg,0.013mmol,11%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=5.7Hz,1H),8.60−8.45(m,1H),8.26(d,J=7.8Hz,1H),7.92−7.80(m,3H),7.65(d,J=6.6Hz,2H),7.40−7.05(m,5H),4.25−3.45(m,18H),2.95−2.68(m,5H),2.10−1.70(4H).質量スペクトル:709.2(M+H)+。
スキーム23
スミスプロセスバイアル(Smith process vial)に、化合物62(16mg,0.0215mmol)、3−ピリジンボロン酸(4.0mg,0.0322mmol)、PdCl2(dppf)(1mg)、2M Na2CO3(0.2mL)およびDME(0.6mL)を加えた。そのバイアルを密閉し、25分間、マイクロ波照射によって120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製し、そして濃縮することにより、化合物80を茶色油状物として得た(10.7mg,0.0136mmol,63%)。質量スペクトル:674.2(M+H)+。
r.t.のCH2Cl2(0.6mL)中の化合物80(10.7mg,0.0136mmol)の溶液にTFA(0.3mL)を加え、その反応混合物を2.5時間撹拌した。その反応混合物をACNで希釈し、30℃において濃縮し、そしてACNと共蒸発させた(2×)。その残渣をACN(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(11μL,0.065mmol)およびDMAP(0.2mg,0.0013mmol)を加えた後、化合物70(3.8mg,0.013mmol)を加えた。その反応混合物を一晩r.t.に温め、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(11μL,0.065mmol)を加え、3時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O(3×)、1M NaOH(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥した後、実施例BCを白色粉末として得た(8.0mg,0.010mmol,77%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.07(s,1H),8.78−8.70(m,2H),8.02(dd,J=8.1,6.6Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=6.6Hz,2H),7.27−7.15(m,3H),5.52(d,J=5.1Hz,1H),4.97−4.80(m,1H),4.01−3.55(m,12H),2.97−2.78(m,5H),1.58−1.40(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:690.2(M+H)+。
スキーム24
化合物81
化合物79(73.7mg,0.0990mmol)が投入された、オーブン乾燥したフラスコに、ジオキサン(1.0mL)を蒸留した。この溶液にPdCl2(dppf)(4.9mg,0.00594mmol)、トリエチルアミン(83μL,0.594mmol)および4,4,5,5−ジオキサボロラン(86μL,0.594mmol)を加えた。その反応混合物をアルゴン下で4.5時間、100℃に加熱し、r.t.に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、精製し(シリカゲルクロマトグラフィ、10〜40%EtOAc/Hex)、再度精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、10〜40%EtOAc/Hex)ことにより、化合物81を白色泡沫状物として得た(48.1mg,0.067mmol,67%)。質量スペクトル:723.3(M+H)+。
オーブン乾燥したフラスコに化合物81(19mg,0.026mmol)、2−ブロモピリジン(4μL,0.0384mmol)、リン酸カリウム(28mg,0.130mmol)、H2O(40μL)およびジオキサン(0.6mL)を投入した。PdCl2(dppf)(1mg)を加え、その反応混合物を65℃で8時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥した後、化合物82を白色粉末として得た(12.3mg,0.0156mmol,60%)。質量スペクトル:674.3(M+H)+。
r.t.のCH2Cl2(0.6mL)中の化合物82(12.3mg,0.0156mmol)の溶液にTFA(0.3mL)を加え、その反応混合物を4時間撹拌した。その反応混合物をACNで希釈し、30℃で濃縮し、そしてACNと共蒸発させた(2×)。その残渣をACN(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(14μL,0.078mmol)およびDMAP(0.2mg,0.00156mmol)を加えた後、化合物70(4.6mg,0.0156mmol)を加えた。その反応混合物を8時間にわたってr.t.に温めた。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥した後、実施例BDを白色粉末として得た(3.3mg,0.0041mmol,26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.71(d,J=5.4Hz,1H),8.50−8.40(m,1H),8.21(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=6.6Hz,2H),7.27−7.15(m,3H),5.52(d,J=5.4Hz,1H),4.95−4.75(m,1H),4.01−3.55(m,12H),2.97−2.78(m,5H),1.58−1.40(m,2H),0.67(s,9H).質量スペクトル:690.3(M+H)+。
スキーム25
DMF(0.2mL)中の3−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(20mg,0.106mmol)およびTPTU(32mg,0.106mmol)の溶液をr.t.で20分間撹拌した。その反応混合物にDMF(0.2mL)中の化合物48(30mg,0.048mmol)およびN−メチルモルホリン(16μL,0.144mmol)を加え、r.t.で1時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製し(2×)、凍結乾燥することにより、実施例BEを白色粉末として得た(6mg,0.0066mmol,14%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(d,J=6.0Hz,1H),8.60−8.5(m,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H)7.93−7.60(m,5H),7.40−7.20(m,5H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),5.52(d,J=5.1Hz,1H),5.00(s,2H),4.95−4.89(m,1H),3.94−3.50(m,12H),2.86−2.65(m,5H),1.52−1.31(m,2H),0.95(d,J=14.4Hz,6H).質量スペクトル:798.2(M+H)+。
化合物48(31mg,0.0496mmol)をACN(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(26μL,0.149mmol)およびDMAP(0.6mg,0.00496mmol)を加えた後、WO9414436A1に従って調製した化合物84(16mg,0.0546mmol)を加えた。その反応混合物を48時間にわたってr.t.に温めた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O(3×)、0.5M NaOH(3×)、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして精製し(シリカゲルクロマトグラフィ、50〜100%EtOAc/Hex)、次いで、逆相HPLC(5〜100%ACN/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、凍結乾燥した後、実施例BFを白色粉末として得た(5.5mg,0.0064mmol,13%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.75(d,J=4.2Hz,1H),8.57−8.5(m,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.93−7.89(m,1H),7.82(d,J=7.8Hz,2H),7.63(d,J= 8.1Hz,2H),7.40−7.06(m,7H),6.96(s,1H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),5.52(d,J=5.4Hz,1H),5.00−4.87(m,5H),4.10−3.55(m,7H),2.86−2.65(m,5H),1.52−1.31(m,2H).質量スペクトル:750.1(M+H)+。
スキーム26
イソプロパノール(10mL)中の、Boldら、J.Med.Chem.1998,41,3387−3401に従って調製した化合物3(215mg,1.06mmol)を、80℃において18時間、市販の4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(151μL,1.06mmol)で処理した。その反応混合物をr.t.に冷却し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(252mg,0.671mmol,63%)。その固体をTHF(7mL)に溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム(44.3mg,0.705mmol)を加えた後、p−トルエンスルホン酸(141mg,0.739mmol)を加えた。その反応混合物を5時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出した(2×)。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その残渣をTHF(2mL)およびMeOH(4mL)に溶解し、H2O中のNa2B4O7・10H2O(4eq)を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、AcOHを10滴加えた。その反応混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(2×)、Na2SO4で乾燥し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、化合物86を透明の粘稠な油状物として得た(173mg,0.460mmol,68%)。質量スペクトル:378.0(M+H)+。
イソプロパノール(3.0mL)中の化合物68c(53.9mg,0.184mmol)の溶液に化合物86(69.4mg,0.184mmol)およびAcOH(酢酸)(8.8mg)を加えた。80℃で3日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜100%EtOAc/Hexおよび0〜8%MeOH/CH2Cl2)ことにより、化合物88を白色固体として得た(91.9mg,0.137mmol,75%)。質量スペクトル:671.1(M+H)+。
0℃に冷却したCH2Cl2(1.6mL)中の化合物88(91.9mg,0.137mmol)の溶液にTFA(0.4mL)を加えた。その反応混合物を0℃で15分間撹拌し、r.t.で1.5時間撹拌した。その混合物をトルエン(4mL)と共蒸発させ、2時間、高真空下に置いた。その残渣をACN(2mL)に溶解した。DMAP(3.4mg,0.027mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.072mL,0.412mmol)を加えた後、化合物70(40.6mg,0.137mmol)を加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、精製する(prep−TLC、4%MeOH/CH2Cl2)ことにより、実施例BGを白色固体として得た(48.3mg,0.066mmol,48%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41−7.39(d),7.27−7.11(m),6.80−6.77(d),6.69(s),5.66−5.65(d),5.37−5.30(m),5.05−5.00(m),4.81(s),4.13−4.07(m),3.97−3.94(m),3.85−3.47(m),2.93−2.86(m),2.69−2.67(d),1.96(s),1.66−1.60(m),1.28−1.23(m),0.88−0.85(m),0.65(s).質量スペクトル:727.2(M+H)+。
スキーム27
イソプロパノール(4.0mL)中の化合物60(113mg,0.276mmol)の溶液に化合物86(104mg,0.276mmol)およびAcOH(13.2mg)を加えた。80℃で3日間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜100%EtOAc/Hexおよび0〜8%MeOH/CH2Cl2)ことにより、化合物91を白色固体として得た(135mg,0.172mmol,62%)。質量スペクトル:789.0(M+H)+。
アセトン(3mL)中の、化合物91(135mg,0.172mmol)、カンファースルホン酸(43.9mg,0.189mmol)およびジメトキシプロパン(0.211mL,1.72mmol)の溶液を4.5時間加熱還流した。その反応混合物をr.t.に冷却し、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、H2Oで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、化合物92を透明の薄膜状物として得た(72.0mg,0.087mmol,51%)。質量スペクトル:829.1(M+H)+。
スミスプロセスバイアルに、化合物92(24mg,0.029mmol)、3−ピリジンボロン酸(8.9mg,0.072mmol)、PdCl2(dppf)(3.3mg,0.003mmol)、2M Na2CO3(0.072mL)およびDME(0.6mL)を加えた。そのバイアルを密閉し、マイクロ波照射により25分間120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして精製する(シリカゲルクロマトグラフィ、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、化合物93を白色固体として得た(14.2mg,0.019mmol,65%)。質量スペクトル:758.2(M+H)+。
r.t.のCH2Cl2(1.5mL)中の化合物93(14.2mg,0.019mmol)の溶液にTFA(1.5mL)を加え、その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮し、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。その残渣をACN(1mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(6.5μL,0.037mmol)およびDMAP(0.5mg,0.004mmol)を加えた後、化合物70(5.5mg,0.019mmol)を加えた。その反応混合物を4時間撹拌し、次いで、濃縮し、prep−TLC(シリカゲルプレート、6%MeOH/CH2Cl2)で精製することにより、実施例BHを白色固体として得た(4.5mg,0.006mmol,31%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.83−8.82(d),8.59−8.57(m),7.87−7.84(d),7.52−7.49(d),7.44−7.33(m),7.19−7.16(d),6.36(s),5.66−5.64(d),5.33−5.31(d),5.25−5.21(d),5.07−5.00(m),4.84(s),4.17−4.12(d),4.01−3.96(m),3.89−3.52(m),3.02−2.89(m),2.71−2.67(d),1.63−1.59(m),1.32−1.26(m),0.66(s).質量スペクトル:774.2(M+H)+。
スキーム28
Kaneka Corporationから購入したエポキシド94(527mg,2mmol)および化合物5(741mg,2mmol)をイソプロパノールに溶解し、80℃に加熱した。その反応混合物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物96を得た(500mg,50%)。質量スペクトル:(M+Na)+=656。
TFA(0.4mL)をDCM(1.6mL)中の96(100mg,0.16mmol)に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、そしてアセトニトリルと3回共蒸発させることにより、化合物97を得た。化合物97(28mg,0.052mmol)を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1mg,0.008mmol)を加えた後、DIEA(35μL,0.2mmol)を加えた。化合物70(16mg,0.052mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BIを得た(20mg,56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.04(d,J=5.7Hz,1H),8.36(m,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.79(m,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.21−7.18(m,5H),5.66(d,J=5.1Hz,1H),5.33(m,2H),5.00(m,1H),4.09(m,2H),4.05−3.63(m,10H),3.58(s,3H),3.08−2.98(m,5H),1.72−1.58(m,2H),0.83(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=713。
化合物97(53mg,0.1mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1mg,0.008mmol)を加えた後、DIEA(70μL,0.4mmol)を加えた。(R)−4−ニトロフェニルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネート(25mg,0.1mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BJを得た(38mg,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.05(d,J=5.7Hz,1H),8.31(m,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=7.8Hz,2H),7.74(m,1H),7.59(d,J=7.8Hz,2H),7.27−7.20(m,5H),5.12−4.88(m,4H),4.09−3.61(m,10H),3.54(s,3H),2.95−2.88(m,4H),2.18−1.92(m,2H),0.84(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=671。
DMF(0.5mL)中の、TCIから購入した3−ヒドロキシ−o−トルイル酸(15mg,0.1mmol)、EDC(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)および4−メチルモルホリン(13μL,0.12mmol)の溶液を45分間撹拌した。化合物97(53mg,0.1mmol)をDMF(0.1mL)に溶解し、上記反応混合物に加えた。得られた混合物をr.t.で24時間撹拌した。その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。併せた水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BKを白色固体として得た(40mg,61%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.77(d,J=5.4Hz,1H),8.49(m,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.89−7.82(m,3H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.29−7.19(m,5H),6.94(m,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),4.37(m,1H),4.14(s,2H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.31(s,3H),3.22−2.71(m,5H),1.89(s,3H),0.83(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=691。
3−ヒドロキシ−o−トルイル酸の代わりに、Aldrichから購入したキナルジン酸を使用したことを除いて、実施例BKを調製するために使用した様式と同様の様式で実施例BLを化合物97から調製することにより、実施例BLを白色粉末として得た(41mg,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.04(d,J=5.7Hz,1H),8.46(d,J=9.3Hz,1H),8.30−8.19(m,4H),8.06−7.52(m,10H),7.36−7.19(m,5H),5.39(m,1H)4.46(m,1H),4.12−3.97(m,2H),3.78−3.68(m,2H),3.49(s,3H),3.30−2.99(m,5H),0.82(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=712。
スキーム29
TEA(63μL,0.45mmol)をDCM(1.2mL)中の化合物73(38mg,0.3mmol)およびビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(92mg,0.3mmol)の溶液に加え、その反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、NaOH水溶液(1N)で4回洗浄し、飽和NaHCO3の溶液で1回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の10−30%酢酸エチル)で精製することにより、化合物99を得た(69mg,80%)。質量スペクトル:(M+H)+=295。
TEA(209μL,1.5mmol)をDCM(5mL)中の、化合物100(S)−パントラクトン(130mg,1mmol)およびビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(304mg,1mmol)の溶液に加え、その反応混合物をr.t.で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、NaOH水溶液(1N)で4回洗浄し、飽和NaHCO3の溶液で1回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗残渣をシリカゲル(ヘキサン中の10−30%酢酸エチル)で精製することにより、化合物101を得た(240mg,81%)。質量スペクトル:(M+H)+=296。
TFA(0.3mL)をDCM(1mL)中の化合物6(36mg,0.057mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリル(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却した。pH9に達するまで、DMAP(1mg,0.08mmol)を加えた後、DIPEA(40μL,0.23mmol)を加えた。続いて、カーボネート99(17mg,0.057mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaOH(1N)で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BMを得た(23mg,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.05(d,J=5.7Hz,1H),8.28(m,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.72(m,1H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.21−7.17(m,4H),6.97(s,1H),5.45−5.10(m,4H),4.18−3.86(m,7H),3.61(s,3H),3.57(m,1H),2.93(m,4H),2.74(s,3H),0.71(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=712。
TFA(0.3mL)をDCM(1mL)中の化合物6(33mg,0.06mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。得られた残渣を無水アセトニトリル(0.6mL)に溶解し、0℃に冷却した。pH9に達するまで、DMAP(1mg,0.008mmol)を加えた後、DIPEA(42μL,0.24mmol)を加えた。続いて、カーボネート101(18mg,0.06mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaOH(1N)で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BNを得た(24mg,58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(d,J=4.5Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),7.78−7.70(m,2H),7.45(m,2H),7.24−7.17(m,4H),6.50(s,1H),5.55−5.16(m,4H),4.12−3.95(m,6H),3.65(s,3H),3.56(m,2H),2.99−2.60(m,6H),1.15(s,3H),0.99(s,3H),0.76(s,9H).質量スペクトル:(M+Na)+=713
実施例BO.BP、BQおよびBRの調製。
(実施例BO)
化合物104(41mg,0.08mmol)をr.t.のDMF(0.25mL)に溶解し、TPTU(30mg,0.1mmol)を加え、そしてその反応混合物を20分間撹拌した。実施例G(16mg,0.08mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、反応フラスコに加えた後、4−メチルモルホリン(16μL,0.14mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、その反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BOを白色固体として得た(28mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(d,J=4.2Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.76−7.70(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.27−7.18(m,6H),5.66(d,J=4.8Hz,1H),5.31(m,1H),5.03(m,1H),4.68(m,1H),4.06−3.60(m,10H),3.20−2.93(m,8H),1.79−1.60(m,6H),0.85(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=716。
化合物105(41mg,0.08mmol)をr.t.のDMF(0.25mL)に溶解し、TPTU(48mg,0.16mmol)を加え、その反応混合物を20分間撹拌した。実施例G(31mg,0.16mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、反応フラスコに加えた後、4−メチルモルホリン(26μL,0.24mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、その反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BPを白色固体として得た(37mg,68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=4.5Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.78−7.70(m,2H),7.29−7.18(m,6H),5.67(d,J=5.1Hz,1H),5.31−5.04(m,2H),4.13(m,1H),4.02−3.70(m,10H),2.95(m,4H),2.70(m,1H),1.92−1.63(m,8H),0.70(d,J=6.7Hz,3H),0.61(d,J=6.7Hz,3H).質量スペクトル:(M+H)+=695。
化合物106(41mg,0.08mmol)をr.t.のDMF(0.25mL)に溶解し、TPTU(48mg,0.16mmol)を加え、その反応混合物を20分間撹拌した。実施例G(40mg,0.16mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、反応フラスコに加えた後、4−メチルモルホリン(26μL,0.24mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、その反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BQを白色固体として得た(35mg,60%)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.23(m,1H),8.64(d,J=3.9Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.89−7.81(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.34−7.15(m,5H),6.21−6.01(m,1H),5.49(d,J=5.1Hz,1H),4.99−4.91(m,2H),4.03−3.48(m,10H),3.07(m,2H),2.75(m,7H),1.75(m,3H),1.39(m,3H),0.61(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=752。
化合物107(52mg,0.1mmol)をr.t.のDMF(0.25mL)に溶解し、TPTU(60mg,0.2mmol)を加え、その反応混合物を20分間撹拌した。実施例G(32.2mg,0.2mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、反応フラスコに加えた後、4−メチルモルホリン(33μL,0.3mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、その反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BRを白色固体として得た(30mg,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=5.1Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.77−7.69(m,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.27−7.18(m,6H),5.68(d,J=5.1Hz,1H),5.35(d,J=5.1Hz,1H),5.07−4.95(m,2H),4.17−3.59(m,10H),2.98−2.88(m,4H),2.63(m,2H),1.79−1.63(m,5H),1.48(s,3H),0.98(s,3H).質量スペクトル:(M+Na)+=684。
スキーム31
Boc−L−tert−ロイシン(46mg,0.2mmol)をr.t.のDMF(0.25mL)に溶解した。EDC(38mg,0.2mmol)およびHOBT(27mg,0.2mmol)を加え、その反応混合物を30分間撹拌した。実施例G(52mg,0.1mmol)をDMF(0.25mL)に溶解し、4−メチルモルホリン(26μL,0.24mmol)を加えた後の反応フラスコに加えた。その反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BVを固体として得た(47mg,65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.06(d,J=5.4Hz,1H),8.34(m,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(m,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.25−7.18(m,5H),5.64(d,J=5.1Hz,1H),5.29−4.99(m,3H),4.16(m,1H),4.03−3.53(m,10H),2.92(m,7H),1.42(s,9H),0.73(s,9H),質量スペクトル:(M+H)+=732。
カルボン酸109(30mg,0.15mmol)をr.t.のDMF(0.5mL)に溶解した。EDC(30mg,0.15mmol)およびHOBT(21mg,0.15mmol)を加え、その反応混合物を30分間撹拌した。実施例G(78mg,0.15mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、4−メチルモルホリン(22μL,0.2mmol)を加えた後の反応フラスコに加えた。その反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BSを固体として得た(63mg,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.88(d,J=4.5Hz,1H),7.98(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.43(m,1H),7.26−7.18(m,5H),5.66(d,J=5.1Hz,1H),5.30−5.04(m,2H),4.09(m,1H),4.00−3.60(m,10H),3.08−2.81(m,10H),2.09(m,4H),1.64(m,1H),0.78(d,J=6.3Hz,3H),0.52(d,J=6.3Hz,3H).質量スペクトル:(M+H)+=702。
DCM(1mL)を使用して実施例BV(20mg,0.027mmol)を溶解し、TFA(0.2mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、その反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水DCM(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(14μL,0.08mmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(2.8μL,0.035mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaHCO3で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BTを得た(10mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=4.2Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.74(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.26−7.18(m,7H),6.57(m,1H),5.65(d,J=5.4Hz,1H),5.15−4.99(m,3H),4.14(m,1H),4.00−3.66(m,10H),3.24(m,1H),2.98−2.78(m,6H),2.69(s,3H),0.77(s,9H),質量スペクトル:(M+H)+=711。
DCM(1mL)を使用して実施例BV(20mg,0.027mmol)を溶解し、TFA(0.2mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、その反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水DCM(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(42μL,0.24mmol)を加えた後、塩化ジメタンスルファモイル(dimethanesulfamonyl chloride)(3.8μL,0.035mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaHCO3で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BUを得た(9mg,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.98(d,J=5.4Hz,1H),8.19(m,1H),7.90(m,3H),7.62(m,3H),7.26−7.18(m,5H),5.63(d,J=5.4Hz,1H),5.26−4.94(m,3H),4.20(m,1H),4.03−3.66(m,10H),3.19(m,1H),2.98−2.83(m,6H),2.78(s,6H),0.74(s,9H),質量スペクトル:(M+H)+=739。
スキーム32
化合物112a
DCM(1.2mL)を使用して化合物33(36mg,0.06mmol)を溶解し、チアゾール−4−イルメタノール(0.12mmol)をr.t.において加えた。続いて、Ph3P(31mg,0.12mmol)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(28mg,0.12mmol)を加えた。その反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、化合物112aを得た。
化合物112bは、チアゾール−4−イル−メタノールの代わりに3−ヒドロキシメチルピリジンを使用することを除いて、化合物112aに対する手順に従って調製することができる。
DCM(1mL)を使用して化合物112a(90mg,0.13mmol)を溶解し、TFA(0.2mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、その反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(105μL,0.6mmol)を加えた後、化合物70(41mg,0.14mmol)およびDMAP(2mg,0.016mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaHCO3で3回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O)で精製することにより、実施例BWを得た(38mg,40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.85(d,J=1.8Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.67(d,J=5.4Hz,1H),5.26−5.00(m,5H),4.03−3.55(m,13H),2.96−2.85(m,5H),2.60(m,5H),1.67(m,1H),0.75(s,9H),質量スペクトル:(M+H)+=757。
DCM(0.5mL)を使用して化合物112b(40mg,0.058mmol)を溶解し、TFA(0.1mL)を加えた。その反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、その反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(51μL,0.29mmol)を加えた後、化合物70(18mg,0.06mmol)およびDMAP(0.8mg,0.006mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層をH2Oで3回洗浄し、NaHCO3で3回洗浄し、ブラインで1回洗浄した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、そして逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BXを得た(20mg,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.84(d,J=4.8Hz,1H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),7.91(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.66(d,J=5.1Hz,1H),5.34−5.01(m,5H),4.07−3.61(m,16H),2.92−2.66(m,6H),1.68(m,2H),0.79(s,9H),質量スペクトル:(M+H)+=751。
スキーム33
化合物115
エポキシド68c(59mg,0.2mmol)および114(76mg,0.21mmol)をイソプロパノールに溶解し、80℃に加熱した。その反応混合物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物115を得た(72mg,55%)。質量スペクトル:(M+H)+=654
(実施例BY)
TFA(0.05mL)をDCM(0.5mL)中の115(50mg,0.075mmol)に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1.5mg,0.01mmol)を加えた後、DIEA(52.5μL,0.3mmol)を加えた。化合物70(23.5mg,0.08mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BYを得た(27mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.47(m,1H),5.67(d,J=5.1Hz,1H),5.24(m,2H),5.03(m,1H),4.74(m,1H),4.17−3.54(m,15H),2.95−2.68(m,5H),1.72−1.58(m,2H),0.73(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=710
実施例BZおよびCAの調製
スキーム34
(実施例BZ)
TFA(0.03mL)をDCM(0.3mL)中の116(28mg,0.052mmol)に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1mg,0.008mmol)を加えた後、DIEA(35μL,0.2mmol)を加えた。(R)−4−ニトロフェニルビステトラヒドロフラン−3−イルカーボネート(16mg,0.052mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例BZを得た(15mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.99(m,1H),8.25(m,1H),8.12(d,J=7.2Hz,2H),7.91−7.15(m,12H),6.88(d,J=7.2Hz,2H)5.66(d,J=5.1Hz,1H),5.48−5.03(m,10H),4.11−3.59(m,6H),2.95−2.68(m,4H),1.92−1.63(m,4H),0.65(m,6H).質量スペクトル:(M+H)+=752。
TFA(0.03mL)をDCM(0.3mL)中の10(31mg,0.052mmol)に加え、その混合物をr.t.で1.5時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1mg,0.008mmol)を加えた後、DIEA(35μL,0.2mmol)を加えた。化合物70(16mg,0.052mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi(登録商標)カラム、25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CAを得た(16mg,50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(m,1H),7.94(d,J=7.5Hz,2H),7.85−7.73(m,4H),7.44−7.18(m,11H),5.66(d,J=5.1Hz,1H),5.60(m,1H),5.28−5.03(m,4H),4.08−3.66(m,8H),2.96−2.60(m,6H),1.67(m,2H),質量スペクトル:(M+Na)+=675。
スキーム35
化合物117
丸底フラスコに化合物60(1.24g,3.01mmol)、3−ピリジンボロン酸(Aldrich,0.741g,6.03mmol)およびPdCl2(dppf)(0.276g,0.301mmol)を投入した。2M炭酸ナトリウム水溶液(7.5mL,15.05mmol)およびジメトキシエタン(30mL)を加え、その反応混合物を80℃で45分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、10mLに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜60%イソプロパノール/Hex)で精製することにより、白色固体を得た(0.7247g,70%)。LC−MSは、341.1(M+1)を示す。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),8.58(m,1H),7.82(m,1H),7.51(m,2H),7.37(m,3H),4.64(m,1H),4.17(m,1H),3.04(m,1H),2.95(m,2H),2.72(t,1H),2.60(s,1H),1.39(s,9H)。
エポキシド117(34mg,0.1mmol)および118a(100mg,0.3mmol)をイソプロパノール(1.5mL)に溶解し、酢酸(0.014mL,0.24mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119aを得た(25mg,25%)。質量スペクトル:(M+Na)+=693。
TFA(0.1mL)をDCM(0.5mL)中の119a(12mg,0.018mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.3mg,0.002mmol)を加えた後、DIEA(16μL,0.09mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(6mg,0.02mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CBを得た(8mg,61%)。1H MNR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.60(m,1H),7.95(d,1H),7.49(d,2H),7.34(d,2H),7.29(m,1H),6.91(d,2H),6.80(s,1H),5.67(d,1H),5.34(m,1H),5.22(m,1H),5.07(m,1H),4.12(m,2H),4.05−3.64(m,10H),3.58(s,3H),2.98−2.63(m,4H),1.72(m,2H),0.89(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=727。
エポキシド117(34mg,0.1mmol)および118b(97mg,0.28mmol)をイソプロパノール(1.5mL)に溶解し、酢酸(0.013mL,0.22mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、そしてシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119bを得た(30mg,30%)。質量スペクトル:(M+Na)+=711。
TFA(0.1mL)をDCM(0.5mL)中の119b(13mg,0.018mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(0.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.3mg,0.002mmol)を加えた後、DIEA(16μL,0.09mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(6mg,0.02mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CCを得た(10mg,71%)。1H MNR(300MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),8.79(d,1H),8.48(d,1H),7.91(m,1H),7.55(d,2H),7.42(d,2H),7.29(m,1H),6.95(m,1H),5.68(d,1H),5.39(m,1H),5.29(m,1H),5.05(m,1H),4.40(m,2H),4.04−3.72(m,10H),3.63(s,3H),3.02−2.73(m,4H),1.73(m,2H),0.79(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=745。
エポキシド117(34mg,0.1mmol)および118C(100mg,0.3mmol)をイソプロパノール(1.5mL)に溶解し、酢酸(0.014mL,0.24mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応混合物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、そしてシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119Cを得た(40mg,60%)。質量スペクトル:(M+Na)+=693。
TFA(0.1mL)をDCM(0.8mL)中の119C(36mg,0.054mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.5mg,0.004mmol)を加えた後、DIEA(47μL,0.27mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(16mg,0.055mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CDを得た(15mg,38%)。1H MNR(300MHz,CDCl3):δ9.18(s,1H),8.83(m,1H),8.54(m,1H),7.95(m,1H),7.56(d,2H),7.44(d,2H),6.92(d,2H),6.72(m,1H),5.69(d,1H),5.46(m,1H),5.40(m,1H),5.05(m,1H),4.10−3.45(m,14H),3.03−2.72(m,5H),1.74(m,2H),0.74(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=727。
エポキシド117(136mg,0.4mmol)および118d(229mg,0.7mmol)をイソプロパノール(4mL)に溶解し、酢酸(0.032mL,0.56mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119dを得た(64mg,24%)。質量スペクトル:(M+Na)+=691。
TFA(0.2mL)をDCM(1.0mL)中の119d(64mg,0.095mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(1.9mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(1.1mg,0.01mmol)を加えた後、DIEA(60μL,0.34mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(28mg,0.095mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CEを得た(32mg,40%)。1H MNR(300MHz,CD3OD):δ9.09(s,1H),8.76(m,2H),8.05(m,1H),7.67(d,2H),7.45(d,2H),7.35(d,2H),7.21(d,2H),5.52(d,1H),4.91(m,1H),3.99−3.57(m,16H),2.94−2.81(m,5H),1.47(m,2H),0.70(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=725。
エポキシド117(136mg,0.4mmol)および118e(242mg,0.7mmol)をイソプロパノール(4mL)に溶解し、酢酸(0.032mL,0.56mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応混合物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119eを得た(51mg,19%)。質量スペクトル:(M+Na)+=709。
TFA(0.2mL)をDCM(1.0mL)中の119e(51mg,0.075mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(1.6mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.9mg,0.008mmol)を加えた後、DIEA(50μL,0.29mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(22mg,0.075mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CFを得た(17mg,26%)。1H MNR(300MHz,CD3OD):δ9.07(s,1H),8.73(m,2H),8.02(m,1H),7.67(d,2H),7.43(d,2H),7.22(m,2H),7.00(m,1H),5.52(d,1H),4.90(m,1H),4.22−3.60(m,16H),2.91−2.84(m,5H),1.50(m,2H),0.82(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=743。
エポキシド117(85mg,0.25mmol)および118f(164mg,0.5mmol)をイソプロパノール(2.5mL)に溶解し、酢酸(0.023mL,0.4mmol)を加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応混合物を18時間撹拌した後、それをr.t.に冷却し、濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、30−50%)で精製することにより、化合物119fを得た(46mg,27%)。質量スペクトル:(M+Na)+=691。
TFA(0.2mL)をDCM(1.0mL)中の119f(46mg,0.068mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(1.4mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.8mg,0.007mmol)を加えた後、DIEA(82μL,0.48mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(20mg,0.068mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CGを得た(19mg,34%)。1H MNR(300MHz,CDCl3):δ9.11(s,1H),8.76(m,1H),8.45(m,1H),7.88(m,1H),7.50(d,2H),7.40(d,2H),7.32(d,2H),7.22(d,2H),5.64(d,1H),5.34(m,2H),5.01(m,2H),4.58−3.56(m,15H),2.98−2.89(m,4H),1.69(m,1H),0.68(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=725。
スキーム36
TFA(0.15mL)をCH3CNとH2Oとの1:1混合物(2.0mL)中の120(18mg,0.026mmol)に加え、その混合物をr.t.で2時間撹拌した。その溶液を濃縮し、DCMと3回共蒸発させ、アセトニトリルと3回共蒸発させた。その残渣を無水アセトニトリル(0.4mL)に溶解し、0℃に冷却した。その溶液がpH9に達するまで、DMAP(0.3mg,0.002mmol)を加えた後、DIEA(20μL,0.12mmol)を加えた。ビステトラヒドロフラン−カーボネート(7.6mg,0.026mmol)を加えた。その反応物を0℃で2時間撹拌し、r.t.で16時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相HPLC(25−100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA)で精製することにより、実施例CHを得た(8mg,43%)。1H MNR(300MHz,CDCl3):δ9.18(s,1H),8.87(s,2H),7.50(s,4H),7.07(d,2H),6.74(d,2H),5.62(d,1H),5.21(m,1H),5.01(m,1H),4.17(m,1H),3.96−3.60(m,17H),2.91−2.67(m,5H),1.61(m,2H),0.66(s,9H).質量スペクトル:(M+H)+=722。
スキーム37
5mLマイクロ波反応チューブに、化合物81(27mg,0.0373mmol)、2−ブロモ−チアゾール(5μL,0.056mmol,1.5eq.)およびPdCl2(dppf)(0.6mg,0.0007mmol,0.02eq.)を投入した。2M炭酸ナトリウム水溶液(0.093mL,0.186mmol,5eq.)およびジメトキシエタン(0.4mL)を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において25分間130℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、30〜90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、薄茶色固体を得た(7.6mg,30%)。LC−MSは:680.2(M+H)+を示す。
アセトニトリル/水(1:1)中の1%TFA(2mL)を化合物121(7.6mg,0.011mmol)に加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その粗反応生成物を濃縮し、高真空下で乾燥した。2mLのDCM中の上記の粗反応生成物にTFA(1mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その粗反応生成物を濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水中の0.5%TFA)で精製することにより、白色粉末を得た(2工程で、7mg,90%)。LC−MSは:540.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.96(d,2H),7.88(d,1H),7.62(d,1H),7.42(d,2H),7.36(m,5H),4.03(m,1H),3.88−3.76(m,2H),3.60(s,3H),3.67−3.58(m,2H),3.20−2.92(m,4H),0.70(s,9H)。
DIEA(7μL,0.0.046mmol,3.0eq.)を、1.2mLのMeCN中の、化合物122(7mg,0.013mmol,1.0eq.)および4−ニトロフェニル(3R,3aS,6aR)−テトラヒドロ−2Hフロ[2,3−b]フラン−3−イルカーボネート(4.6mg,0.016mmol,1.2eq.)に加えた後、DMAP(0.3mg,0.2eq.)を加えた。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その粗反応生成物を濾過し、prep HPLC(MeCN/水中の0.5%TFA)で精製することにより、白色粉末を得た(3.5mg,40%)。LC−MSは、696.2(M+H)+を示す。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84(m,3H),7.59(d,1H),7.41(m,4H),7.24(m,3H),5.59(d,1H),4.95(m,1H),4.06−3.87(m,4H),3.80(m,1H),3.71(m,4H),3.60(s,3H),3.03−2.80(m,5H),1.52(m,1H),0.70(s,9H)。
スキーム38
ベンズアルデヒドの代わりにp−アニスアルデヒド(1.01mL,8.36mmol)を使用したことを除いて、化合物57を調製するために使用した手順と同様の様式で化合物123を調製した;(1.66g,62%)。質量スペクトル:321.1(M+H)+。
化合物57の代わりに化合物123(0.435g,1.056mmol)を使用したことを除いて、化合物61を調製するために使用した手順と同様の様式で化合物124を調製した;0.216g,27%.質量スペクトル:734.3(M+H)+。
化合物61の代わりに化合物124(0.216g,0.294mmol)を使用したことを除いて、化合物62を調製するために使用した手順と同様の様式で化合物125を調製した;(0.156g,68%)。質量スペクトル:775.2(M+H)+。
化合物125(0.156g,0.202mmol)を4−ピリジンボロン酸(Aldrich,0.062g,0.505mmol)と反応させたことを除いて、化合物63を調製するために使用した手順と同様の様式で化合物126を調製することにより、化合物126を得た;(0.1044g,73%)。質量スペクトル:704.4(M+H)+。
化合物63の代わりに化合物126(0.021g,0.030mmol)を使用したことを除いて、実施例ARを調製するために使用した手順と同様の様式で実施例CJを調製した;(0.0114g,53%)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.78(d,J=6.9Hz,2H),8.32(d,J=6.9Hz,2H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),5.51(d,J=4.64Hz,1H),4.99−4.82(m,1H),4.05−3.60(m,10H),3.55(s,3H),2.95−3.70(m,5H),1.60−1.40(m,2H),0.72(s,9H).質量スペクトル:720.4(M+H)+。
スキーム39
イソプロパノール(10mL)中の、Boldら、J.Med.Chem.1998,41,3387−3401に従って調製した化合物3(300mg,1.48mmol)を、80℃において4.5時間、市販の4−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(293μL,2.21mmol)で処理した。その反応混合物をr.t.に冷却し、精製する(シリカゲル、0〜80%EtOAc/Hex)ことにより、白色泡沫状物を得た(449mg,1.26mmol,85%)。エタノール(10mL)中の上記泡沫状物の溶液に10%パラジウム/炭素(40mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドで濾過し、濃縮し、そして精製する(シリカゲル、20〜100%EtOAc/ヘキサン)ことにより、白色泡沫状物を得た(256mg,0.713mmol,57%)。質量スペクトル:360.0(M+H)+。
イソプロパノール(11mL)中の化合物60(258mg,0.628mmol)の溶液に化合物127(205mg,0.571mmol)およびAcOH(27.4mg)を加えた。80℃で3日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、精製する(シリカゲル、10〜100%EtOAc/ヘキサン)ことにより、化合物128を得た(286mg,0.371mmol,65%)。質量スペクトル:771.0(M+H)+。
アセトン(5mL)中の、化合物128(286mg,0.371mmol)、カンファースルホン酸(94.8mg,0.408mmol)およびジメトキシプロパン(0.455mL,3.71mmol)の溶液を4.5時間加熱還流した。その反応混合物をr.t.に冷却し、飽和NaHCO3溶液とEtOAcとの間で分離させ、EtOAcで抽出し(1×)、H2Oで洗浄し(1×)、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、0〜100%EtOAc/Hex)ことにより、透明の粘稠な油状物を得た(211mg,0.260mmol,70%)。質量スペクトル:811.0(M+H)+。
スミスプロセスバイアルに、化合物129(70mg,0.088mmol)、3−ピリジンボロン酸(27mg,0.22mmol)、PdCl2(dppf)(10mg,0.009mmol)、2M Na2CO3(0.22mL)およびDME(1.5mL)を加えた。そのバイアルを密閉し、マイクロ波照射により25分間120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(49mg,0.067mmol,77%)。質量スペクトル:740.2(M+H)+。
スミスプロセスバイアルに、化合物129(53mg,0.064mmol)、4−ピリジンボロン酸(20mg,0.16mmol)、PdCl2(dppf)(7.5mg,0.009mmol)、2M Na2CO3(0.16mL)およびDME(1.0mL)を加えた。そのバイアルを密閉し、マイクロ波照射により25分間120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮し、精製する(シリカゲル、20〜90%EtOAc/Hex)ことにより、白色固体を得た(35mg,0.067mmol,74%)。質量スペクトル:740.3(M+H)+。
MeCN/水(1mL/1mL)中の化合物130a(34.3mg,0.045mmol)の溶液にTFA(20μL)を加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌し、濃縮し、CH2Cl2(1.6mL)に再溶解し、次いで、TFA(0.4mL)を加え、その反応混合物を1時間撹拌し、トルエンと共沸し(azeotroped)、高真空下に1時間置いた。その残渣をアセトニトリル(1.5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(18mg,0.139mmol)およびDMAP(1.1mg,0.009mmol)を加えた後、化合物70(13.7mg,0.046mmol)を加えた。その反応混合物を4時間撹拌し、次いで、濃縮し、prep−TLC(6%MeOH/CH2Cl2)で精製することにより、白色固体を得た(20mg,0.026mmol,57%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(s),8.56(m),7.86−7.83(d),7.50−7.48(d),7.39−7.23(m),7.07−7.00(m),6.89(s),6.73(s),6.48(s),6.23(s),5.69(d),5.63(d),5.54−5.30(m),5.10−5.01(m),4.91(s),4.15−3.48(m),3.05−2.81(m),2.70−2.60(m),2.04−1.77(m),1.55(m),1.31−1.23(m),0.73−0.69(d).質量スペクトル:756.3(M+H)+。
MeCN/水(1mL/1mL)中の化合物130b(35.3mg,0.048mmol)の溶液にTFA(20μL)を加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌し、濃縮し、CH2Cl2(1.6mL)に再溶解し、次いで、TFA(0.4mL)を加え、その反応混合物を1時間撹拌し、トルエンと共沸し、そして、高真空下に1時間置いた。その残渣をアセトニトリル(1.5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(19mg,0.143mmol)およびDMAP(1.2mg,0.010mmol)を加えた後、化合物70(14.1mg,0.048mmol)を加えた。その反応混合物を4時間撹拌し、次いで、濃縮し、prep−TLC(6%MeOH/CH2Cl2)で精製することにより、白色固体を得た(16.2mg,0.026mmol,45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62−8.61(m),7.56−7.54(d),7.48−7.46(d),7.38−7.27(m),7.08−7.02(m),6.85(s),6.73(s),6.48(s),6.23(s),5.69(d),5.63(d),5.54−5.30(m),5.10−5.01(m),4.91(s),4.15−3.48(m),3.05−2.81(m),2.70−2.60(m),2.04−1.77(m),1.55(m),1.31−1.23(m),0.74−0.69(d).質量スペクトル:756.4(M+H)+。
HIV−1プロテアーゼ酵素アッセイ(Ki)
このアッセイは、M.V.TothおよびG.R.Marshall,Int.J.Peptide Protein Res.36,544(1990)に初めて報告されたように、規定される反応緩衝液中でのHIV−1プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質の切断の蛍光定量的な検出に基づくものである。
基質は、Bachem California,Inc.(Torrance,CA;Cat.no.H−2992)から供給された。
酵素は、Bachem California,Inc.(Torrance,CA;Cat.no.H−9040)から供給された。
1M塩化ナトリウム
1mMエチレンジアミン四酢酸
1mMジチオトレイトール
10%ジメチルスルホキシド。
1.反応緩衝液中に、異なる濃度で同一の量の上記酵素(1〜2.5nM)および試験インヒビターを含む一連の溶液を調製する
2.その溶液(各190μL)を白色96ウェルプレートに移す
3.37℃で15分間、プレインキュベートする
4.100%ジメチルスルホキシド中に基質を800μMの濃度に可溶化する。10μLの800μM基質を各ウェルに加えることによって反応を開始する(最終基質濃度は40μM)
5.λ(Ex)=330nmおよびλ(Em)=420nmにおいてGemini96ウェルプレート蛍光光度計(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用することによって、37℃におけるリアルタイム反応動態を測定する
6.異なるインヒビター濃度でのその反応物の初速度を決定し、Ermolieff J.,Lin X.およびTang J.,Biochemistry 36,12364(1997)に記載されているタイトバインディング競合阻害(tight−binding competitive inhibition)に対するアルゴリズムに従うEnzFitterプログラム(Biosoft,Cambridge,U.K.)を使用することによって、Ki値(ピコモル濃度単位)を算出する
抗HIV−1細胞培養アッセイ(EC50)
このアッセイは、試験インヒビターの存在下または非存在下におけるウイルス感染細胞の生存率の比色定量検出によるHIV−1関連細胞変性効果の定量化に基づくものである。Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J. Natl. Cancer Inst.81,577(1989)に記載されているように、インタクトな細胞によってのみ特定の吸収特性を有する生成物に変換される、代謝性基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(XTT)を使用して、HIV−1に誘導される細胞死を測定する。
1.5%ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT2細胞を維持する。
2.0.01に等しい感染効率に対応するウイルス接種材料を使用して、37℃で3時間、上記細胞を野生型HIV−1 IIIB株(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)に感染させる。
3.96ウェルプレート中に5倍段階希釈を作製する(100μL/ウェル)ことによって、様々な濃度の試験インヒビターを含む溶液のセットを調製する。上記感染細胞を上記96ウェルプレートに分配する(100μL中の20,000細胞/ウェル)。サンプルには、未処理の感染コントロール細胞および未処理のmock感染コントロール細胞を含める。
4.上記細胞を37℃で5日間インキュベートする。
5.リン酸緩衝食塩水pH7.4中に2mg/mLの濃度のXTT溶液(6mL/アッセイプレート)を調製する。上記溶液を、55℃の水浴において5分間加熱する。6mLのXTT溶液あたり50μLのN−メチルフェナゾニウムメトサルフェート(methylphenazonium methasulfate)(5μg/mL)を加える。
6.アッセイプレート上の各ウェルから100μLの培地を除去する。
7.1ウェルあたり100μLのXTT基質溶液を加え、37℃で45〜60分間、CO2恒温器内でインキュベートする。
8.1ウェルあたり20μLの2%Triton X−100を加えることにより、ウイルスを不活化する。
9.450nmにおける吸光度を読み、650nmにおけるバックグラウンド吸光度を減じる。
10.未処理のコントロールに対して上記パーセンテージ吸光度をプロットし、感染細胞の50%保護をもたらす薬物濃度としてEC50値を推定する。
このアッセイは、Weislow OS,Kiser R,Fine DL,Bader J,Shoemaker RHおよびBoyd MR,J.Natl.Cancer Inst.81,577(1989)に記載されているように代謝性基質である2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド(XTT)を使用する、試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づくものである。
1.5%ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたRPMI−1640培地中でMT−2細胞を維持する。
2.96ウェルプレート中に5倍段階希釈を作製する(100μL/ウェル)ことによって、様々な濃度の試験インヒビターを含む溶液のセットを調製する。細胞を上記96ウェルプレートに分配する(100μL中の20,000細胞/ウェル)。サンプルには、コントロールとして未処理細胞を含める。
3.上記細胞を37℃で5日間インキュベートする。
4.リン酸緩衝食塩水pH7.4中に2mg/mLの濃度のXTT溶液(6mL/アッセイプレート)を暗黒下で調製する。上記溶液を、55℃の水浴において5分間加熱する。6mLのXTT溶液あたり50μLのN−メチルフェナゾニウムメトサルフェート(5μg/mL)を加える。
5.アッセイプレート上の各ウェルから100μLの培地を除去し、1ウェルあたり100μLのXTT基質溶液を加える。37℃で45〜60分間、CO2恒温器内でインキュベートする。
6.1ウェルあたり20μLの2%Triton X−100を加えることにより、XTTの代謝的変換を停止する。
7.450nmにおける吸光度を読み、650nmにおけるバックグラウンドを減じる。
Claims (67)
- 式Iの化合物
Xは、H、アルキル、置換アルキル、−C(O)−、−S(O)2−または−S(O)−であり;
Xが、H、アルキルまたは置換アルキルであるとき、nは、0であり;
Xが、−C(O)−、−S(O)2−または−S(O)−であるとき、nは、1であり;
L1およびL3は、アルキレンであり;
L2およびL4は、独立して、共有結合、−O−、−NH−、−O−アルキレン−およびアルキレンからなる群から選択され;
Ar1、Ar2、Ar3およびAr4は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ここで、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4の該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH−アルキル、−NH−(アルキル)2、−NH−アシル、−N(アルキル)−アシル、−NRa−S(O)2−Rb、−C(O)−Rc、−S(O)2Rb、−S(O)2NHRa、−C(O)−NH−Ra、−NRaC(O)ORb、−NRaS(O)2NRaRb、−C(O)ORaおよび−Z1−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Raは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
Rbは、アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R7は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、−Z2−L5−R7bまたは−O−PO3R7cR7dであり;
L5は、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR7e−、−S(O2)−、−S(O)−、−S(O2)NR7e−または−S(O)NR7e−であり;
Z1およびZ2は、独立して、OまたはNR7aであり;
R7a、R7c、R7dおよびR7eは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7bは、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
pおよびqは、独立して、0または1であり;
R1は、−NR1aR1b、−OR1c、−C(R1dR1e)−NR1f−L6−R1g、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R1aは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R1bおよびR1cは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、該置換アリールアルキルは、該アリール部分上で置換されており、該置換ヘテロシクリルアルキルは、該ヘテロシクリル部分上で置換されており;
R1dおよびR1eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか;または
R1dおよびR1eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたは置換非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
L6は、−C(O)−、−C(O)−O−または−C(O)−NR1h−、−S(O)2−、−S(O)2−O−、−S(O)2−NR1h−、−S(O)−、−S(O)−O−または−S(O)−NR1h−であり;
R1fおよびR1hは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R1gは、アルキルまたは置換アルキルであり;
R2、R4およびR5は、各々独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、H、−CH2−OC(O)−R3a、−CH2−OC(O)O−R3a、−CH2−O−PO3 −2、−PO3 −2および−PO3CH2CF3 −1からなる群から選択され;
R3aは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6は、−OR6a、−NR6bR6c、−C(R6dR6e)R6f、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、該置換アリールアルキルは、該アリール部分上で置換されており、該置換ヘテロシクリルアルキルは、該ヘテロシクリル部分上で置換されており;
R6cは、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか;または
R6dおよびR6eは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたは置換非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R6fは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Z3−アリール、−Z3−(置換アリール)、−Z3−ヘテロアリール、−Z3−(置換ヘテロアリール)、−Z3−L7−R6f2および−Z3−L8−R6f3からなる群から選択され;
Z3は、OまたはNR6f1であり;
L7は、−C(O)−、−C(O)−O−および−C(O)−NR6f1−からなる群から選択され;
L8は、−S(O2)−または−S(O)−、−S(O2)−O−および−S(O)−O−からなる群から選択され;
R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f2は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、該置換アリールアルキルは、該アリール部分上で置換されており、該置換ヘテロアリールアルキルは、該ヘテロアリール部分上で置換されており;そして
R6f3は、アルキル、置換アルキル、−O−アルキル、−O−(置換アルキル)、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−NH−(置換アルキル)または−N(置換アルキル)2であるが;
但し:
(1)Xが、−C(O)−であり、nが、1であるとき、R1およびR6は、両方とも−CH(Rc)−NH−C(O)−O−Rdではなく、ここで、Rcは、−C(CH3)3、−CH(CH3)2または−CH(CH3)CH2CH3であり、Rdは、−CH3または−CH2CH3であり;
(2)pおよびqが、両方とも0であるとき、Ar1およびAr3は、両方ともフェニルでないか、または両方ともフルオロフェニルではなく;
(3)pおよびqが、両方とも0であり;そしてAr3が、フェニルであるとき;Ar1は、フルオロフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、トリメトキシフェニルまたはチエニルではなく;そして
(4)pおよびqが、両方とも0であり;Ar3が、フェニルであり;そしてR1が、OR1cであるとき;R1cは、アリールメチレンまたはヘテロシクリルメチレンではない、
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステル。 - Xが、−C(O)−、−S(O)2−または−S(O)−であり;そしてR3が、H、アルキルまたは置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−C(O)−または−S(O)2−であり;そしてR3が、Hである、請求項2に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、OR1cであり;そして
R1cは、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該置換ヘテロシクリルアルキルは、該ヘテロシクリル部分上で置換されており、該ヘテロシクリルは:
(i)N、OおよびSから選択される1から4個までのヘテロ原子を有する、単環式の5員もしくは6員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環;および
(ii)N、OおよびSから選択される1から6個までのヘテロ原子を有する、二環式の8員、9員もしくは10員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1cが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項5に記載の化合物。
- A1、A2、A3およびA4は、Oであり、mが、1である、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1は、5員もしくは6員のアリール、5員もしくは6員の置換アリール、5員もしくは6員のヘテロアリール、5員もしくは6員の置換ヘテロアリール、8員から10員までの二環式のヘテロアリールまたは8員から10員までの二環式の置換ヘテロアリールであり、ここで、該置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、−O−アルキルおよび−O−(置換アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、qは、0であり、L3は、アルキレンであり;Ar3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ここで、Ar3の該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−O−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、−NR7a−L5−R7bまたは−O−PO3R7cR7dであり;
L5は、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR7e−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2NR7e−または−S(O)NR7e−であり;
R7a、R7c、R7dおよびR7eは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7bは、アルキルまたは置換アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、qは、0であり;−L3−Ar3は、
R13は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシであるか;または
R13は、以下の構造:
A1は、NR14またはOであり;
R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R10は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
mは、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
L5は、−C(O)−、−C(O)−O−または−S(O)2−であり;
R7bは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
dは、1、2、3または4であり;そして
R7cおよびR7dは、独立して、アルキルまたは置換アルキルである、
請求項13に記載の化合物。 - R4が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、pは、1であり;L1は、アルキレンであり;L2は、共有結合であり;Ar1は、アリールまたは置換アリールであり;Ar3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;ここで、該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NH−アルキル、−NH−(アルキル)2、−NH−アシルおよび−N(アルキル)−アシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 請求項16に記載の化合物であって、pは、1であり;L1は、アルキレンであり;
−Ar1−L2−Ar2は、
R11は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
dは、1、2、3または4であり;
Qは、以下の構造:
D1、D2、D3、D4およびD5は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
Jは、CR12またはNであり;
各R12は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるが、但し、(R12)rの各存在において、rは、0、1または2であり、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
請求項16に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、pは、1であり;L1は、アルキレンであり;
Ar1−L2−Ar2は、
D1、D2、D3およびD4は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R12は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるが、但し、(R12)rの各存在において、rは、0、1または2であり、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
R11は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
dは、1、2、3または4であり;
mは、1または2であり;そして
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、pは、0であり;L1は、アルキレンであり;Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
ここで、該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−O−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、−NR7a−L5−R7bまたは−O−PO3R7cR7dであり;
L5は、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR7e−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2NR7e−または−S(O)NR7e−であり;
R7a、R7c、R7dおよびR7eは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7bは、アルキルまたは置換アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、pは、0であり;qは、1であり;L1およびL3は、独立してアルキレンであり;L4は、共有結合であり;
Ar1、Ar3およびAr4は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
ここで、該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび−O−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、−NR7a−L5−R7bまたは−O−PO3R7cR7dであり;
L5は、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR7e−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2NR7e−または−S(O)NR7e−であり;
R7a、R7c、R7dおよびR7eは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7bは、アルキルまたは置換アルキルである;
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、pおよびqは、両方とも0であり;L1およびL3は、独立してアルキレンであり;
Ar1およびAr3は、独立して、アリールまたは置換アリールであり、ここで、該置換アリールは、アルコキシ、ハロアルコキシ、−O−アルキレン−R7からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
R7は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるが;
但し、Ar1およびAr3は、両方ともフェニルではない、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R6は、OR6aであり、
R6aは、アルキルであるか、または
A5は、NR14またはOであり;
A6、A7およびA8は、独立して、CR14R15、NR14またはOであるが、但し、A6およびA7のうちの少なくとも1つは、NR14またはOであり;
R10およびR11は、独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
R14およびR15は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
aおよびbは、独立して、0、1または2であり;
mは、1または2であり;
D1、D2、D3、D4およびD5は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R12は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるが、但し、(R12)rの各存在において、rは、0、1または2であり、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R6は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R11は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
A9は、CR14R15、NR14またはOであり;
Jは、CR14R15またはNであるが、但し、A9およびJは、両方ともCR14R15ではなく;
R14およびR15は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
A10およびA11は、独立して、CR14R15、NR14、SまたはOであるが、但し、A10およびA11は、両方ともCR14R15ではなく;
R14およびR15の各々は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
mは、1または2であり;そして
aは、0、1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R6は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R11は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは置換アルコキシアルキルであり;
dは、1、2、3または4であり;
D1、D2、D3、D4およびD5は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R12は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるが、但し、(R12)rの各存在において、rは、0、1または2であり、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R6は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであるか;またはR6dおよびR6eは、一緒になって5員または6員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環を形成し;
Zは、−NR14−または−O−であり;
R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f2は、
D1、D2、D3、D4およびD5は、独立して、C、N、OおよびSからなる群から選択され;
各R12は、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであるが、但し、(R12)rの各存在において、rは、0、1または2であり、炭素は、4価であり、窒素は、3価であり、そして硫黄および酸素は、二価であり;そして
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Xは、S(O)2またはS(O)であり;そしてR7は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは:
(i)N、OおよびSから選択される1から4個までのヘテロ原子を有する、5員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環;および
(ii)N、OおよびSから選択される1から4個までのヘテロ原子を有する、6員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、S(O)2であり;そしてR7が、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロピルである、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Xは、C(O)であり;pは、1であり;qは、0であり;L1およびL3は、アルキレンであり、L2は、共有結合であり;
R1は、−C(R1dR1e)−NR1f−L6−R1gであり;
R1dは、アルキルであり;R1eは、Hであり;R1fは、Hであり;−L6−R1gは、−C(O)−O−アルキルであり;
R6は、−C(R6dR6e)R6fであり;
R6dは、アルキルであり;R6eは、Hであり;R6fは、−NH−C(O)−O−アルキルであり;
Ar3は、−アリール−Z1−アルキレン−O−PO3R7cR7dであり;そして
Z1は、OまたはNR7aであり;R7a、R7cおよびR7dは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Xは、C(O)であり;pは、1であり;qは、0であり;L1およびL3は、アルキレンであり;L2は、共有結合であり;
R1は、−C(R1dR1e)−NR1f−L6−R1gであり;
R1dは、ヒドロキシアルキルであり;R1eは、Hであり;R1fは、Hであり;−L6−R1gは、−C(O)−O−アルキルであり;
R6は、−C(R6dR6e)R6fであり;そして
R6dは、ヒドロキシアルキルであり;R6eは、Hであり;R6fは、−NH−C(O)−O−アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Xは、C(O)であり;pおよびqは、0であり;L1およびL3は、アルキレンであり;
Ar3およびAr1は、独立して、アリールまたは置換アリールであり、ここで、該置換アリールは、アルコキシ、ハロアルコキシ、−O−アルキレン−ヘテロシクリルおよび−O−アルキレン−(置換ヘテロシクリル)からなる群から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項1に記載の化合物。 - Xが、C(O)であり;pが、0であり;qが、1であり;L1およびL3が、アルキレンであり;そしてL4が、共有結合である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項35に記載の化合物であって、Ar1、Ar3およびAr4は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ここで、Ar1、Ar3およびAr4の該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
請求項35に記載の化合物。 - 請求項35に記載の化合物であって、R1は、OR1cであり;そして
R1cは、アルキル、置換アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、該置換ヘテロシクリルアルキルは、該ヘテロシクリル部分上で置換されており、該ヘテロシクリルは:
(i)N、OおよびSから選択される1から4個までのヘテロ原子を有する、単環式の5員もしくは6員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環;および
(ii)N、OおよびSから選択される1から6個までのヘテロ原子を有する、二環式の8員、9員もしくは10員の芳香族複素環式環、非芳香族ジヒドロ複素環式環または非芳香族テトラヒドロ複素環式環
からなる群から選択される、請求項35に記載の化合物。 - 請求項35に記載の化合物であって、R1は、OR1cであり;そしてR1cは、
A1、A2、A3およびA4は、独立して、NR9またはOであり;
R8は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、−O−(アルキル)または−O−(置換アルキル)であり;
R9は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
mは、1または2であり;
aおよびbは、独立して、0、1または2であり;
R6は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであるか;またはR6dおよびR6eは、一緒になって5員または6員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環を形成し;
Zは、−NR14または−O−であり;
R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R6f2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである、
請求項35に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Xは、C(O)であり;pは、1であり;qは、0であり;L1およびL3は、アルキレンであり;L2は、共有結合であり;
R1は、OR1cであり;そしてR1cは、
A1、A2、A3およびA4は、独立して、NR9またはOであり;
R8は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、−O−(アルキル)または−O−(置換アルキル)であり;
R9は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
mは、1または2であり;
aおよびbは、独立して、0、1または2であり;
R6は、
R6dおよびR6eは、独立して、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであるか;またはR6dおよびR6eは、一緒になって5員または6員の非芳香族テトラヒドロ複素環式環を形成し;
Zは、−NR14または−O−であり;
R14は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6f1は、H、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R6f2は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項41に記載の化合物であって、Ar1、Ar2およびAr4は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ここで、Ar1、Ar2およびAr4の該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、
請求項41に記載の化合物。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステルの治療有効量ならびに薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項44に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤は:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、エントリーインヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 請求項46に記載の薬学的組成物であって:
(1)前記HIVプロテアーゼインヒビターは、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビターは、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビターは、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビターは、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターは、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41インヒビターは、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターは、AMD−070であり;
(8)前記エントリーインヒビターは、SP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターは、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターは、イムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターは、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、
請求項46に記載の薬学的組成物。 - a)請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステルを含む第1薬学的組成物;および
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、エントリーインヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVを処置するための他の薬物ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのさらなる活性薬剤を含む第2薬学的組成物
を含む、組み合わせ医薬品。 - 細胞においてHIVプロテアーゼを阻害する方法であって:
該細胞と、該細胞においてHIVプロテアーゼを阻害するのに十分な量の、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステルとを接触させる工程を含む、方法。 - 患者においてHIV感染症を処置する方法であって:
請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物もしくはエステルの治療有効量を該患者に投与する工程を含む、方法。 - 少なくとも1つのさらなる活性薬剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤は:HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、エントリーインヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVを処置するための他の薬物およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 請求項52に記載の方法であって:
(1)前記HIVプロテアーゼインヒビターは、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビターは、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビターは、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビターは、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターは、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41インヒビターは、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターは、AMD−070であり;
(8)前記エントリーインヒビターは、SP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターは、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターは、イムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターは、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、
請求項52に記載の方法。 - AIDSまたはエイズ関連症候群を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- 1つ以上のHIV逆転写酵素インヒビター、1つ以上のHIVプロテアーゼインヒビター、1つ以上のHIVエントリー/融合インヒビター、1つ以上のHIVインテグラーゼインヒビター、1つ以上のHIV出芽/成熟インヒビターまたはそれらの組み合わせを同時投与する工程をさらに含む、請求項54に記載の方法。
- レトロウイルスの複製を阻害する方法であって、該レトロウイルスと、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および/もしくはエステルとを接触させる工程を含む、方法。
- 前記レトロウイルスと、1つ以上のHIV逆転写酵素インヒビター、1つ以上のHIVプロテアーゼインヒビター、1つ以上のHIVエントリー/融合インヒビター、1つ以上のHIVインテグラーゼインヒビター、1つ以上のHIV出芽/成熟インヒビターまたはそれらの組み合わせとを接触させる工程をさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 以下の式:
[薬物]−(PPG)nn
を有し、
ここで:
薬物は、請求項1に記載の化合物であり;
nnは、1、2または3であり;そして
PPGは、ホスホネート基A0である、
請求項1に記載のホスホネートプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物もしくはエステル。 - [薬物]−(PPG)nnが、以下の式:
T1Aは、−O−Alkであり;
T1Bは、−O−Hetであり;
T1Cは、−O−Alk−Hetであり;
T2Aは、−Alk−NH−C(O)−O−Alkであり;
T2Bは、−Alk−NH−C(O)−O−Alk−Arであり;
T2Cは、−Alk−NH−C(O)−O−Alk−Hetであり;
T2Dは、−Alk−Hetであり;
T2Eは、−O−Hetであり;
T2Fは、−Alk−NH−C(O)−Alkであり;
X1Aは、−Arであり;
X1Bは、−Ar−Arであり;
X1Cは、−Ar−Hetであり;
X1Dは、−Ar−O−Hetであり;
X1Eは、−Ar−O−Alk−Hetであり;
X1Fは、−Ar−NH−Hetであり;
X2Aは、−Arであり;
X2Bは、−Ar−Arであり;
X2Cは、−Ar−Hetであり;
X2Dは、−Ar−O−Hetであり;
X2Eは、−Ar−O−Alk−Hetであり;
X2Fは、−Ar−NH−Hetであり;
Alkは、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アルキレンであり;
Hetは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリレンであり;そして
Arは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アリーレンである、
請求項58に記載の結合体。 - 実質的に本明細書中に記載されるような新規化合物。
- 請求項1に記載され、実質的に本明細書中に記載され、図示されるような化合物。
- 実質的に本明細書中に記載されるような、新規薬学的組成物または薬物を調製するための使用。
- 治療的な物質としての、請求項1に記載の化合物。
- 患者におけるHIV感染症の処置用の薬物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記薬物が、少なくとも1つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項64に記載の使用。
- 前記少なくとも1つのさらなる活性薬剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、エントリーインヒビター、gp120インヒビター、G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビター、CCR5インヒビター、HIVを処置するための他の薬物およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項65に記載の使用。
- 請求項66に記載の使用であって:
(1)前記HIVプロテアーゼインヒビターは、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択され;
(2)前記逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドインヒビターは、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、TMC−278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−453061およびRDEA806からなる群から選択され;
(3)前記逆転写酵素のHIVヌクレオシドインヒビターは、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、GS−7340、アムドキソビル、KP−1461およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択され;
(4)前記逆転写酵素のHIVヌクレオチドインヒビターは、テノホビルおよびアデホビルからなる群から選択され;
(5)前記HIVインテグラーゼインヒビターは、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−177)、エルビテグラビル、L−870812およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048およびBA011からなる群から選択され;
(6)前記gp41インヒビターは、エンフビルチド、シフビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択され;
(7)前記CXCR4インヒビターは、AMD−070であり;
(8)前記エントリーインヒビターは、SP01Aであり;
(9)前記gp120インヒビターは、BMS−488043またはBlockAide/CRであり;
(10)前記G6PDおよびNADH−オキシダーゼインヒビターは、イムニチンであり;
(11)前記CCR5インヒビターは、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択され;そして
(12)前記HIVを処置するための他の薬物は、BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、
請求項66に記載の使用。
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