CN110461334A - 增强或增加i型ifn产生的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了在体内增加和增强I型IFN的产生的方法和化合物。在一些实施方案中，本文公开的内容还包括激活和增强cGAS‑STING响应的方法以及免疫原性细胞死亡诱导物与磷酸二酯酶的抑制剂用于治疗癌症的用途。

Description

增强或增加I型IFN产生的组合物和方法
交叉引用
本专利申请要求于2016年12月22日提交的第62/438,244号美国临时专利申请的权益，其通过引用整体并入本文。
发明背景
某些免疫疗法包括使用患者的免疫系统来对抗肿瘤细胞。在一些情况下，癌症免疫疗法利用肿瘤抗原(例如，肿瘤特异性抗原)的存在来促进免疫系统对肿瘤细胞的识别。在其他情况下，癌症免疫疗法利用免疫系统组分如淋巴细胞和细胞因子来协调全身性免疫应答。
发明内容
在某些实施方案中，本文公开了在体内增加和/或增强I型IFN的产生的方法。在一些实施方案中，该方法将I型IFN的产生定位在肿瘤微环境内。在一些实施方案中，本文还公开了激活并增强cGAS-STING响应的方法。在其他实施方案中，本文所描述的包括在刺激cGAS-STING途径之前用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症的方法。在另外的实施方案中，本文所描述的包括在用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症之前使用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)阻断2’3’-cGAMP降解多肽，以及使用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)与免疫原性细胞死亡诱导物治疗癌症。在一些情况下，本文进一步描述了用于防止STING激活底物降解的选择性抑制剂和包含所述选择性抑制剂的药物组合物的设计和生成。
在某些实施方案中，本文公开了治疗患有用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物引发的癌症的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，其中所述PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤包括乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，所述免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物包括辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括紫外线辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括γ射线辐射。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括化疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂包括蒽环类药物。在一些实施方案中，所述蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些实施方案中，所述化疗剂包括环磷酰胺。在一些实施方案中，所述环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，所述化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物后至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、28、30或40天向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂和所述ICD诱导物施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些实施方案中，每个周期包括14至28天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂不诱导PDE的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，同时施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者被诊断为患有癌症。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述PDE抑制剂之前对免疫检查点抑制剂具有抗性。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括：向该受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物；其中该PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中该PDE抑制剂在施用所述ICD诱导物之前施用或与所述ICD诱导物同时施用。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤包括乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，所述免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物包括辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括紫外线辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括γ射线辐射。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括化疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂包括蒽环类药物。在一些实施方案中，所述蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些实施方案中，所述化疗剂包括环磷酰胺。在一些实施方案中，所述环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，所述化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之前至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28或30天向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与所述ICD诱导物同时施用。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与所述ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些实施方案中，每个周期包括14至28天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂不诱导PDE的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，同时施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者被诊断为患有癌症。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述PDE抑制剂之前对免疫检查点抑制剂具有抗性。
在某些实施方案中，本文公开了一种抑制细胞中2’3’-cGAMP的消耗的方法，其包括：使包含2’3’-cGAMP降解多肽的细胞接触抑制剂，以生成2’3’-cGAMP降解多肽-抑制剂加合物，从而抑制所述2’3’-cGAMP降解多肽降解2’3’-cGAMP，以防止所述细胞中2’3’-cGAMP的消耗。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述细胞具有升高的PDE表达。在一些实施方案中，所述细胞具有增多的胞质DNA群体。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体是通过ICD介导的事件生成的。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81生成的。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是实体瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是血液癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是效应细胞。在一些实施方案中，所述效应细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述细胞进一步与重组疫苗接触。在一些实施方案中，所述重组疫苗包括编码肿瘤抗原的载体。在一些实施方案中，所述载体是质粒载体或病毒载体，任选地是选自基于腺病毒的载体、基于腺相关病毒的载体或基于慢病毒的载体的载体。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。
在某些实施方案中，本文公开了一种增强有需要的受试者中的I型干扰素(IFN)的产生的方法，其包括：向所述受试者施用药物组合物，该药物组合物包含：(i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及(ii)药学上可接受的赋形剂；其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。在一些实施方案中，IFN的产生被定位于肿瘤微环境中。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述细胞具有升高的PDE表达。在一些实施方案中，所述细胞具有增多的胞质DNA群体。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体是通过ICD介导的事件生成的。在一些实施方案中，所述增多的胞质DNA群体是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81生成的。在一些实施方案中，所述抑制剂是PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫代)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫代)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述受试者在施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂之前已施用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物。在一些实施方案中，所述免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物包括辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括紫外线辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括γ射线辐射。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括化疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂包括蒽环类药物。在一些实施方案中，所述蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些实施方案中，所述化疗剂包括环磷酰胺。在一些实施方案中，所述环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，所述化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之后至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之前至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与所述ICD诱导物同时施用。在一些实施方案中，向所述受试者施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂与所述ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些实施方案中，每个周期包括14至28天。在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解，但不抑制2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，同时施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者被诊断为患有癌症。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤包括乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，所述受试者在施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂之前对免疫检查点抑制剂具有抗性。
在某些实施方案中，本文公开了一种使细胞中的干扰素基因刺激物(STING)蛋白二聚体稳定的方法，其包括：(a)使以磷酸二酯酶(PDE)表达升高或胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解；以及(b)使2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用以生成2’3’-cGAMP-STING复合物，从而稳定该STING蛋白二聚体。在一些实施方案中，使2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用以生成2’3’-cGAMP-STING复合物进一步激活该STING蛋白二聚体。在一些实施方案中，该方法进一步包括上调I型干扰素(IFN)的产生。在一些实施方案中，IFN的产生被定位在肿瘤微环境中。在一些实施方案中，胞质DNA群体的增多是通过ICD介导的事件而生成的。在一些实施方案中，胞质DNA群体的增多是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81而生成的。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是实体瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是血液癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是效应细胞。在一些实施方案中，所述效应细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。
在某些实施方案中，本文公开了一种选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对所述PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述胞质DNA群体的增多是通过ICD介导的事件而生成的。在一些实施方案中，所述胞质DNA群体的增多是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81而生成的。在一些实施方案中，所述对ATP水解的抑制功能降低是相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解。在一些实施方案中，相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述PDE抑制剂使所述PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂不抑制所述PDE的ATP水解。在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是实体瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是血液癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是效应细胞。在一些实施方案中，所述效应细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。
在某些实施方案中，本文公开了一种选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是实体瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是血液癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是效应细胞。在一些实施方案中，所述效应细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。
在某些实施方案中，本文公开了一种选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法，其包括：使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性PDE抑制剂接触以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中所述PDE抑制剂对所述PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是实体瘤细胞。在一些实施方案中，所述肿瘤细胞是血液癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞是效应细胞。在一些实施方案中，所述效应细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述方法是体内方法。
附图说明
本公开内容的各个方面在所附权利要求书中具体阐述。通过参考对在其中利用到本公开内容原理的示例说明性实施方案加以阐述的以下详细描述和附图，将会对本公开内容的特征和优点获得更好的理解，在附图中：
图1示出了cGAS-STING途经的卡通表示。
图2示出了介导I型IFN的诱导的免疫原性肿瘤细胞死亡的实例的卡通表示。在肿瘤移植或放射治疗后，肿瘤来源的DNA可进入DC胞质溶胶并结合cGAS以激活STING介导的IFN转录。2’3’-cGAMP通过cGAS由底物ATP和GTP生成，继而结合并激活STING二聚体，包括TBK-1和IRF3的磷酸化。磷酸化IRF3的核转位控制IFN-β转录。在与其受体结合后，IFN-β使DC能够呈递肿瘤抗原并引发CD8+T淋巴细胞。图2是Bronte,V.“Tumors STING adaptiveantitumor immunity,”Immunity,41:679-681(2014)的重现。
图3A-图3C是在PDE抑制剂化合物1(图3A)、化合物2(图3B)和化合物3(图3C)的存在下增加cGAMP介导的IFNβ产生的示例性条形图。
具体实施方式
在一些实施方案中，肿瘤微环境的免疫表型调节肿瘤对癌症治疗的反应性。在一些情况下，肿瘤浸润性淋巴细胞与不同类型肿瘤中有利的预后相关，并且与响应于数线免疫疗法的阳性临床结果相关(Galon等人,“Cancer classification using theimmunoscore:a worldwide task force,”J.Transl.Med.10:205,(2012)；Postow等人,“Targeting immune checkpoints:releasing the restraints on anti-tumor immunityfor patients with melanoma,”Cancer J.18:153-159(2012)；Wolchok等人,“Nivolumabplus ipilimumab in advanced melanoma,”N.Engl.J.Med.369:122-133(2013))。
在一些情况下，肿瘤微环境中的先天免疫传感促进T细胞引发和随后肿瘤浸润性淋巴细胞的浸润。例如，黑素瘤患者的转录谱分析已经表明，含有浸润性活化T细胞的肿瘤的特征是I型IFN转录特征(signature)(Harlin等人,“Chemokine expression inmelanoma metastases associated with CD8+T-cell recruitment,”Cancer Res.69:3077-3085(2009))。此外，在树突细胞中缺乏IFN-α/β受体的小鼠不能排斥免疫原性肿瘤，并且来自这些小鼠的CD8α+树突细胞在向CD8+T细胞交叉呈递抗原方面是有缺陷的(Fuertes等人,“Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cellresponse through CD8alpha+dendritic cells,”J.Exp.Med.,208:2005-2015(2011))。
在一些实施方案中，I型IFN的全身递送已在癌症情况下显示出效力。实际上，在人结直肠癌肝转移小鼠异种移植模型中全身注射IFN-β已显示出肿瘤消退和存活期的改善(Tada等人,“Systemic IFN-βgene therapy results in long-term survival in micewith established colorectal liver metastases,”J.Clin.Invest.108(1):83-95(2001))。
在一些情况下，I型IFN的全身递送需要高剂量才能实现治疗益处。在这类情况下，还观察到免疫系统的脱敏和耐受性问题。
在一些实施方案中，本文公开了在不需要全身递送I型IFN的情况下增强和/或增加I型IFN的体内产生的方法。在这类情况下，IFN的产生被定位在肿瘤微环境中。在一些情况下，该方法包括激活并增强cGAS-STING响应。在一些情况下，该方法包括在刺激cGAS-STING途径之前用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症。换言之，该方法包括在用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症之前阻断STING活化底物的降解。在另外的情况下，该方法包括使用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)以及免疫原性细胞死亡诱导物来治疗癌症。
在另外的实施方案中，本文所公开的内容包括设计2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂以及用于评价GMP降解多肽的酶活性的试验的方法。
cGAS-STING途径、免疫原性细胞死亡和I型IFN的产生
胞质DNA可以指示细胞损伤的存在和/或癌细胞的存在。通过DNA传感器如RNA polIII、DAI、IFI16、DDX41、LSm14A、环GMP-AMP合酶、LRRFIP1、Sox2、DHX9/36、Ku70和AIM2来探查这些胞质DNA(例如，双链DNA)。环GMP-AMP合酶(cGAS或cGAMP合酶)是一种属于胞质DNA传感器的核苷酰转移酶家族的522个氨基酸的蛋白质。在胞质DNA刺激后，cGAS合成cGAMP，cGAMP包含在GMP的2’-OH与AMP的5’-磷酸之间的第一键和在AMP的3’-OH与GMP的5’-磷酸之间的第二键。cGAMP(也称为环GMP-AMP、2’3’-cGAMP、cGAMP(2’-5’)或环Gp(2’-5’)Ap(3’-5’))充当STING的配体，从而激活STING介导的IFN(例如，IFNβ)产生(图1)。
线粒体在宿主免疫应答中起作用，例如，通过增强免疫细胞激活和抗微生物防御。在细胞应激、感染或损伤期间暴露时，线粒体DNA(mtDNA)会触发先天免疫应答。胞质和细胞外mtDNA均被DNA传感器识别并触发I型干扰素和干扰素刺激基因(ISG)的表达。在一些情况下，胞质mtDNA被DNA传感器识别并触发I型干扰素和干扰素刺激的基因(ISG)的表达。在一些情况下，mtDNA在由BCL-2样蛋白4(BAX)和BCL-2同源拮抗因子/杀伤因子(BAK)介导的凋亡期间释放。在一些情况下，在凋亡期间释放的mtDNA参与cGAS-STING-IRF3信号传导并触发I型IFN响应和ISG的表达。在一些情况下，线粒体应激释放胞质mtDNA，该胞质mtDNA经由cGAS-STING途经触发I型IFN。在一些情况下，该应激是疾病介导的。在一些情况下，该疾病是癌症。在一些情况下，细胞外mtDNA被DNA传感器识别并触发I型干扰素和干扰素刺激基因(ISG)的表达。嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)形成—一种参与细菌清除和无菌炎性疾病的过程—导致细胞死亡和嗜中性粒细胞DNA和/或蛋白质复合物排出到细胞外空间。在一些情况下，细胞外mtDNA，如从激活的中性粒细胞释放的mtDNA，参与cGAS-STING途经以触发I型IFN响应。
在健康细胞中，通过将DNA限制于细胞核和线粒体来防止cGAS被激活。在一些情况下，核被膜的完整性对于细胞核的区室化和调节细胞核和细胞质之间的分子交换是至关重要的。核被膜在细胞分裂期间完全解装配，并且在细胞将复制的DNA隔离到子细胞中时重新装配。在一些情况下，完整或破碎的染色体片段与主要染色质团块错误隔离。在一些情况下，错误隔离的完整或破碎的染色体片段募集核被膜组分以形成微核。在一些情况下，微核与主要细胞核以分区方式分离。在一些情况下，基因组不稳定性诱导微核的形成。在一些情况下，细胞应激诱导微核的形成。在一些情况下，微核的核被膜解装配。在一些情况下，微核的核被膜不可逆地解装配。在一些情况下，错误隔离的完整或破碎的染色体片段由于解装配的核被膜而不在微核中区室化。在一些情况下，微核中错误隔离的完整或破碎染色体片段的区室化的丧失参与cGAS-STING途径，以触发I型IFN响应。
在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是核DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是线粒体DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是胞质线粒体DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是细胞外线粒体DNA。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体定位于微核。在一些情况下，胞质DNA传感器的配体是具有解装配的核被膜的微核。
STING(也称为干扰素基因刺激物、TMEM173、MITA、ERIS或MPYS)是一种具有378个氨基酸的蛋白质，其包含含有四个跨膜结构域的N末端区域和包含二聚化结构域的C末端结构域。在与2’3’-cGAMP结合后，STING经历围绕2’3’-cGAMP分子的构象重排。
2’3’-cGAMP的结合激活了一系列事件，由此STING募集并激活IκB激酶(IKK)和TANK结合激酶(TBK1)，所述激酶在其磷酸化后分别激活核转录因子κB(NF-κB)和干扰素调节因子3(IRF3)。在一些情况下，激活的蛋白质易位至细胞核以诱导编码I型IFN和用于促进细胞间宿主免疫防御的细胞因子的基因的转录。在一些情况下，I型IFN的产生进一步驱动溶细胞性T细胞应答的发展并且增强MHC的表达，从而增加肿瘤微环境内的抗原加工和呈递。在这样的情况下，增强的I型IFN产生通过增强其被免疫系统的识别而进一步使肿瘤细胞更易受攻击。
在一些情况下，STING能够直接感测细菌环状二核苷酸(CDN)，如c[di-GMP]。在一些情况下，2’3’-cGAMP充当响应于暴露于DNA的细胞与STING结合的第二信使。
在一些实施方案中，胞质DNA通过“自身DNA”或来自宿主的内源DNA通过DNA结构特异性内切核酸酶甲磺酸甲酯(MMS)和紫外线敏感性81(MUS81)生成(Ho等人,“The DNAstructure-specific endonuclease MUS81mediates DNA sensor STING-dependent hostrejection of prostate cancer cells,”Immunity,44:1177-1189(2016))。DNA结构特异性内切核酸酶MUS81是XPF内切核酸酶家族的成员，其与必需的减数分裂内切核酸酶1(EME1)形成异二聚体复合物。在一些情况下，MUS81-EME1复合物在停滞的复制叉处切割DNA结构。在一些情况下，MUS81切割自身DNA导致胞质DNA的积累和STING途径的激活。
在其他情况下，胞质DNA通过免疫原性细胞死亡(ICD)介导的事件、STING途径的激活、I型INF的产生以及肿瘤细胞微环境的进一步引发而生成。
免疫原性细胞死亡
在一些实施方案中，免疫原性细胞死亡(ICD)或免疫原性癌细胞死亡是一种细胞死亡方式，其进一步刺激针对肿瘤表达的抗原的免疫应答。在一些情况下，肿瘤表达的抗原是由突变的蛋白质形成并且对于肿瘤是独特的肿瘤新抗原或抗原。在其他情况下，肿瘤表达的抗原包括过表达的蛋白质，如MUC1、CA-125、MART-1或癌胚抗原(CEA)。在一些情况下，ICD的特征在于一系列生化事件，其包括：1)钙网蛋白(CALR或CRT)的细胞表面易位，钙网蛋白是内质网(ER)驻留的伴侣蛋白和有效的DC“吞噬”信号；2)高速泳动族盒1(HMGB1)的细胞外释放，HMGB1是DNA结合蛋白质和toll样受体4(TLR-4)介导的DC激活剂；以及3)腺苷-5'-三磷酸(ATP)的释放，ATP是细胞外基质(ECM)中的细胞-细胞信号传导因子，用来激活DC上的P2X7嘌呤能受体，触发DC炎性体激活、IL-1β分泌及随后的产生干扰素-γ(IFNγ)的CD8+T细胞的引发。(Ma等人,Semin Immunol,2010；22:113-24；Kroemer等人,Bull Mem Acad RMed Belg,2011；166:130-8,讨论139-40))。在一些实施方案中，ICD的3个臂的累积效应，特别是CRT暴露(或CRT的表面易位)，起促进肿瘤细胞的DC吞噬的作用，从而促进肿瘤表达的抗原的DC加工及随后CD8+细胞毒性T淋巴细胞的DC相关的交叉引发(图2)。(Bronte,V.Immunity,2014；41:679-681)。
钙网蛋白，也称为钙调蛋白、CRP55、CaBP3、集钙蛋白样蛋白和内质网驻留蛋白60(ERp60)，是人类中由CALR基因编码的蛋白质。钙网蛋白是一种多功能蛋白质，其结合Ca2+离子(信号转导中的第二信使)，使其失活。在一些情况下，钙网蛋白位于内质网的内腔中，在其中它与错误折叠的蛋白质相互作用，抑制它们从内质网向高尔基体中输出，随后标记这些错误折叠的蛋白质以供降解。在一些情况下，钙网蛋白进一步作为信号传导配体用来募集DC以启动吞噬作用。
在一些实施方案中，基于ICD诱导物将ICD进一步细分为不同类型的ICD。在一些情况下，ICD诱导物启动免疫原性细胞死亡过程。在一些情况下，ICD诱导物包括损害线粒体从而导致mtDNA释放的物质。在一些情况下，ICD诱导物包括在细胞应激期间形成的微核。在一些情况下，ICD诱导物包括辐射。示例性的辐射类型包括紫外线辐射和γ射线辐射。在一些情况下，ICD诱导物包括紫外线辐射。在一些情况下，ICD诱导物包括γ射线辐射。
在其他情况下，ICD诱导物包括小分子。在一些情况下，该小分子包括化疗剂。示例性化疗剂包括但不限于蒽环类药物，如多柔比星或米托蒽醌；环磷酰胺，如马磷酰胺；硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂或紫杉醇。在一些情况下，ICD诱导物包括多柔比星、米托蒽醌、马磷酰胺、硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其任意组合。在一些情况下，ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在某些情况下，ICD诱导物包括洋地黄毒苷。在某些情况下，ICD诱导物包括地高辛。在一些情况下，ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些情况下，ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些情况下，ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。
在另外的情况下，ICD诱导物包括生物制剂。在这样的情况下，生物制剂包括蛋白质或其功能片段、多肽、寡糖、脂质、核酸(例如DNA或RNA)或蛋白质-有效负载缀合物。在一些情况下，蛋白质或其功能片段包括酶、糖蛋白或能够诱导ICD的蛋白质。在一些情况下，蛋白质或其功能片段包括人源化抗体或其结合片段，嵌合抗体或其结合片段、贴合(veneer)抗体或其结合片段，单克隆抗体或其结合片段，双特异性抗体或其结合片段，Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、scFv、sc(Fv)2、dsFv、双抗体、微抗体或纳米抗体或其结合片段。在一些情况下，蛋白质-有效负载缀合物包括与有效负载(例如，小分子有效负载)缀合的蛋白质或其功能片段。在一些情况下，示例性的蛋白质-有效负载缀合物是曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，CRT暴露导致树突细胞的吞噬作用，从而导致产生胞质DNA群体。在一些情况下，胞质DNA传感器如环GMP-AMP合酶检测胞质DNA的存在，随后经由STING介导的途径触发炎症应答(例如，I型IFN的生成)。
磷酸二酯酶
在一些实施方案中，肿瘤细胞通过磷酸二酯酶的过表达而避免STING介导的I型IFN产生。磷酸二酯酶包括一类催化磷酸二酯键水解的酶。在一些情况下，该类别包括环核苷酸磷酸二酯酶、磷脂酶C和D、自分泌运动因子(autotaxin)、鞘磷脂磷酸二酯酶、DNA酶、RNA酶、限制性内切核酸酶和小分子磷酸二酯酶。
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)调节环核苷酸cAMP和cGMP。在一些情况下，cAMP和cGMP作为细胞内第二信使用来转导多种细胞外信号，包括激素、光和神经递质。在一些情况下，PDE将环核苷酸降解为其相应的单磷酸，从而调节环核苷酸的细胞内浓度及其对信号转导的影响。
在一些实施方案中，将PDE分类为I、II和III类。在一些情况下，属于第I类PDE的哺乳动物PDE基于其底物特异性和亲和力、对辅因子的敏感性以及对抑制物质的敏感性进一步分为12个家族(PDE1-PDE12)。在一些情况下，哺乳动物PDE的不同家族进一步包含剪接变体，这些剪接变体在组织表达模式、基因调节、通过磷酸化和调节蛋白质进行的酶促调节、亚细胞定位以及与缔合蛋白质的相互作用方面是独特的。
PDE1家族包括Ca2+/钙调蛋白依赖性PDE。在一些情况下，PDE1由至少三种不同基因编码，每种基因具有至少两种不同的剪接变体——PDE1A和PDE1B。在一些情况下，PDE1同工酶在体外通过磷酸化/去磷酸化进行调节。例如，磷酸化降低PDE对钙调蛋白的亲和力，降低PDE1的活性，并增加cAMP的稳态水平。在一些情况下，在肺、心脏和脑中观察到PDE1。
PDE2是在小脑、新皮质、心脏、肾、肺、肺动脉和骨骼肌中观察到的cGMP刺激的PDE。在一些情况下，PDE2介导cAMP对儿茶酚胺分泌的影响，参与醛固酮的调节，并在嗅觉信号转导中发挥作用。
PDE3家族对cGMP和cAMP两者都具有高亲和力。PDE3在刺激心肌收缩、抑制血小板聚集、松弛血管和气道平滑肌、抑制T淋巴细胞和培养的血管平滑肌细胞增殖，以及调节脂肪组织中儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸释放方面发挥作用。在一些情况下，PDE3的同工酶由cAMP依赖性蛋白激酶或胰岛素依赖性激酶调节。
在一些实施方案中，PDE4对cAMP具有特异性并且通过cAMP依赖性磷酸化来激活。在一些情况下，PDE4定位于气道平滑肌、血管内皮和所有炎性细胞中。
PDE5发挥对作为底物的cGMP的选择性识别，并包含两个变构cGMP特异性结合位点。在一些情况下，cGMP与这些变构结合位点的结合通过cGMP依赖性蛋白激酶调节PDE5的磷酸化。在一些情况下，在血管平滑肌、血小板、肺和肾中发现PDE5水平升高。
PDE6(光感受器环核苷酸磷酸二酯酶)参与光转导级联。与G蛋白转导蛋白缔合，PDE6水解cGMP以调节光感受器膜中的cGMP门控阳离子通道。除了cGMP结合活性位点之外，PDE6还具有两个高亲和力cGMP结合位点，其可进一步起到PDE6功能中的调节作用。
PDE的PDE7家族是cAMP特异性的，并且包含一个具有多个剪接变体的已知成员。尽管在骨骼肌、心脏、脑、肺、肾和胰腺中发现了编码PDE7的mRNA，但PDE7蛋白的表达仅限于特定的组织类型。此外，PDE7与PDE4家族具有高度同源性。
PDE8是cAMP特异性的，并且类似于PDE7，与PDE4家族密切相关。在一些情况下，PDE8在甲状腺、睾丸、眼睛、肝、骨骼肌、心脏、肾、卵巢和脑中表达。
PDE9是cGMP特异性的并且非常类似于PDE的PDE8家族。在一些情况下，PDE9在肾、肝、肺、脑、脾和小肠中表达。
PDE10是双底物PDE，水解cAMP和cGMP两者。在一些情况下，PDE10在脑、甲状腺和睾丸中表达。
PDE11，类似于PDE10，是双底物PDE，其水解cAMP和cGMP两者。在一些情况下，PDE11在骨骼肌、脑、肺、脾、前列腺和睾丸中表达。
PDE12水解cAMP和寡腺苷酸(例如，2’,5’-寡腺苷酸)。在一些情况下，尽管PDE12水解2’5’键，但PDE12对2’3’-cGAMP没有表现出活性。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶
在一些实施方案中，这类磷酸二酯酶还包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)或核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)是外核苷酸酶的亚家族，其将其底物的焦磷酸键和磷酸二酯键水解为核苷5’-单磷酸。在一些实施方案中，ENPP(或NPP)包括七个成员，即ENPP-1、ENPP-2、ENPP-3、ENPP-4、ENPP-5、ENPP-6和ENPP-7。
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP-1)蛋白(也称为PC-1)是II型跨膜糖蛋白，其包含两个相同的二硫键键合的亚单位。在一些情况下，ENPP-1在前体细胞中表达，并且促进成骨细胞分化并调节骨矿化。在一些情况下，ENPP-1通过使细胞外核苷酸三磷酸(NTP)水解以产生无机焦磷酸盐(PPi)来负调节骨矿化。在一些情况下，已经在胰腺、肾、膀胱和肝脏中观察到ENPP-1的表达。在一些情况下，已观察到ENPP-1在癌细胞中过表达，例如，在乳腺癌细胞和胶质母细胞瘤细胞中过表达。
在一些实施方案中，ENPP-1具有广泛的特异性并切割多种底物，包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸键。在一些情况下，ENPP-1用于将核苷5’三磷酸水解为其相应的单磷酸并且还水解二腺苷多磷酸。在一些情况下，ENPP-1水解环核苷酸的2’5’键。在一些情况下，ENPP-1使2’3’-cGAMP(STING的底物)降解。
在一些实施方案中，ENPP-1包含两个N-末端生长调节素B(SMB)样结构域(SMB1和SMB2)、催化结构域和C-末端核酸酶样结构域。在一些情况下，两个SMB结构域通过第一柔性连接体与催化结构域连接，而催化结构域通过第二柔性连接体进一步与核酸酶样结构域连接。在一些情况下，SMB结构域促进ENPP-1二聚化。在一些情况下，催化结构域包含NTP结合位点。在一些情况下，核酸酶样结构域包含结合Ca+2离子的EF-手形模体。
在一些情况下，ENPP-2和ENPP-3是II型跨膜糖蛋白，其与ENPP-1具有类似的架构，例如，包含两个N-末端SMB样结构域、催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，ENPP-2将溶血磷脂水解以产生溶血磷脂酸(LPA)，或将鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)水解以产生鞘氨醇-1磷酸(S1P)。在一些情况下，ENPP-3被鉴定为调节N-乙酰葡糖胺转移酶GnT-IX(GnT-Vb)。
在一些实施方案中，与ENPP-1-ENPP-3相比，ENPP-4-ENPP-7是更短的蛋白质，并且包含催化结构域并缺少SMB样结构域和核酸酶样结构域。ENPP-6是胆碱特异性的甘油磷酸二酯酶，其对溶血磷脂酰胆碱(LPC)具有溶血磷脂酶C活性。ENPP-7是碱性鞘磷脂酶(alk-SMase)，其没有可检测到的核苷酸酶活性。
2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂
在一些实施方案中，本文公开的内容包括2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽包括ENPP-1蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂是小分子抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括PDE5抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括PDE10抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括泛-PDE抑制剂。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂包括ENPP-1抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是可逆抑制剂。可逆抑制剂通过非共价相互作用(例如，氢键、疏水相互作用和/或离子键)与酶相互作用。在一些情况下，可逆抑制剂进一步分类为竞争性抑制剂、变构抑制剂或混合抑制剂。在竞争性抑制中，抑制剂和底物两者竞争相同的活性位点。在变构抑制中，抑制剂在非活性位点处与酶结合，该位点调节酶的活性但不影响底物的结合。在一些情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是混合抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是混合抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是不可逆抑制剂。不可逆抑制剂通过共价相互作用与酶相互作用。在一些情况下，ENPP-1是不可逆抑制剂。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与本文所述的PDE的一个或多个结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的一个或多个结构域结合。如上所述，ENPP-1包含催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别但与被AMP结合的区域较弱地相互作用。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)不抑制PDE的ATP水解功能。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括二腺苷五磷酸类似物、ATP类似物、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物或组合。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括如方案I中所示的化合物、其类似物或其衍生物。
方案I.
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是ARL67156：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是噁二唑衍生物：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是双香豆素衍生物：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是活性蓝2：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是苏拉明：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是硫代乙酰胺衍生物：
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)是PSB-POM141：
(Keggin型无机复合物)。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Chang等人,“Imidazopyridine-and purine-thioacetamide derivatives:potent inhibitorsof nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I(NPP1),”J.of Med.Chem.,57:10080-10100(2014)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Lee等人,“Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives:structure-activityrelationships of selective nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1(NPP1)inhibitors,”Bioorganic&Medicinal Chemistry,24:3157-3165(2016)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Shayhidin等人,“Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific inhibitors ofhuman NPP1and prevent pathological mineralization of valve interstitialcells,”British Journal of Pharmacology,172:4189-4199(2015)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括在Li等人,“Hydrolysis of 2’3’-cGAMP by ENPP-1 and design of nonhydrolyzableanalogs,”Nature Chemical Biology,10:1043-1048(2014)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物1：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物2：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，ENPP-1抑制剂)包括化合物3：
或其衍生物、类似物或盐。
使用方法
在一些实施方案中，本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法。在一些情况下，该癌症用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物引发。在其他情况下，该癌症在施用ICD诱导物之前用PDE抑制剂治疗，或同时用PDE抑制剂和ICD诱导物治疗。在一些情况下，本文公开的方法包括通过向受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂来治疗患有用ICD诱导物引发的癌症的受试者，其中该PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解。在一些情况下，本文公开的方法包括通过向受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂来治疗患有癌症的受试者,其中该PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解，并且其中该PDE抑制剂在施用ICD诱导物之前施用或与ICD诱导物同时施用。
在一些实施方案中，PDE包括上文所述的环核苷酸磷酸二酯酶。在一些实施方案中，PDE包括PDE5蛋白。在一些情况下，PDE包括PDE10蛋白。在一些情况下，PDE包括泛-PDE蛋白。在一些实施方案中，PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂包括小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，可逆抑制剂进一步分类为竞争性抑制剂或变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是竞争性抑制剂。在其他情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是变构抑制剂。在一些情况下，本文所述的ENPP-1抑制剂是混合抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，ENPP-1是不可逆抑制剂。
在一些实施方案中，PDE抑制剂与本文所述的PDE的一个或多个结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的一个或多个结构域结合。如上所述，ENPP-1包含催化结构域和核酸酶样结构域。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在一些情况下，PDE抑制剂与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别。在一些情况下，PDE抑制剂与PDE(例如，ENPP-1)上的区域选择性结合，该区域也被GMP识别但与被AMP结合的区域较弱地相互作用。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括二腺苷五磷酸类似物、ATP类似物、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物或组合。在一些情况下，PDE抑制剂包括如方案I中所示的化合物、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些情况下，PDE抑制剂是ARL67156。在一些情况下，PDE抑制剂是二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸。在一些情况下，PDE抑制剂是腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸。在一些情况下，PDE抑制剂是腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸。在一些情况下，PDE抑制剂是噁二唑衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是双香豆素衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是活性蓝2。在一些情况下，PDE抑制剂是苏拉明。在一些情况下，PDE抑制剂是喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是硫代乙酰胺衍生物。在一些情况下，PDE抑制剂是PSB-POM141(Keggin型无机复合物)。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括在Chang等人,“Imidazopyridine-and purine-thioacetamide derivatives:potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase I(NPP1),”J.of Med.Chem.,57:10080-10100(2014)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Lee等人,“Thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one derivatives:structure-activity relationships of selectivenucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1(NPP1)inhibitors,”Bioorganic&Medicinal Chemistry,24:3157-3165(2016)
中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Shayhidin等人,“Quinazoline-4-piperidine sulfamides are specific inhibitors of human NPP1 and preventpathological mineralization of valve interstitial cells,”British Journal ofPharmacology,172:4189-4199(2015)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括在Li等人,“Hydrolysis of 2’3’-cGAMP byENPP-1and design of nonhydrolyzable analogs,”Nature Chemical Biology,10:1043-1048(2014)中描述的PDE抑制剂。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，本文描述的癌症是实体瘤。实体瘤包括来源于血液、骨髓或淋巴细胞以外的细胞的肿瘤和病变。在一些情况下，示例性实体瘤包括乳腺癌和肺癌。
在一些实施方案中，本文描述的癌症是血液系统恶性肿瘤。血液系统恶性肿瘤包括血液、骨髓和/或淋巴细胞的异常细胞生长。例如，示例性血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在某些情况下，血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，本文描述的癌症是复发性或难治性癌症。
在一些实施方案中，本文描述的癌症是转移性癌症。。
在一些情况下，ICD诱导物包括损害线粒体从而导致mtDNA释放的物质。在一些情况下，ICD诱导物包括诱导微核形成的物质。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括辐射。在一些情况下，该辐射包括紫外线辐射。在其他情况下，该辐射包括γ射线辐射。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。如上所述，ICD小分子诱导物任选地包括化疗剂。在一些情况下，该化疗剂包括蒽环类药物。在一些情况下，该蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些情况下，该化疗剂包括环磷酰胺。在一些情况下，该环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，该化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些情况下，该ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些情况下，该ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些情况下，该ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些情况下，该ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括生物制剂(例如，蛋白质-有效负载缀合物，如曲妥珠单抗)。在一些情况下，该ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物后至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少0.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少2小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少3小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少4小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少6小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少7小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少8小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少9小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少10小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少11小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少12小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少18小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少24小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少36小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少48小时向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少2天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少3天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少5天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少6天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少7天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少8天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少9天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少10天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少11天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少12天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少13天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少14天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少28天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少30天向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物前至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少0.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少2小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少3小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少4小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少6小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少7小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少8小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少9小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少10小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少11小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少12小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少18小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少24小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少36小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少48小时向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少2天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少3天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少5天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少6天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少7天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少8天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少9天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少10天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少11天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少12天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少13天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少14天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少28天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少30天向受试者施用PDE抑制剂。
在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时施用。
在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用30天或更多天。
在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用30天或更多天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用11个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用12个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用24个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用36个月或更多个月。
在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用30天或更多天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更多个周期。在一些实施方案中，PDE抑制剂施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少1个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少2个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少3个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少4个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少5个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少6个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少7个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少8个周期。在一些情况下，周期包括14至28天。在一些情况下，周期包括14天。在一些情况下，周期包括21天。在一些情况下，周期包括28天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更多个周期。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少2个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少3个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少4个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少5个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少6个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少7个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少8个周期。在一些情况下，周期包括14至28天。在一些情况下，周期包括14天。在一些情况下，周期包括21天。在一些情况下，周期包括28天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1、5、10、14、15、20、21、28、30、60或90天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少5天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少10天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少14天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少15天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少20天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少21天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少28天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少30天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少60天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少90天。
在一些情况下，PDE抑制剂以治疗有效量施用于受试者。例如，治疗有效量任选地以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个或更多个剂量施用。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以1个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以2个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以3个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以4个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以5个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以6个或更多个剂量施用于受试者。
在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。
在一些实施方案中，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂进一步使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于40％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于30％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于20％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于10％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于5％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于4％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于3％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于2％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，治疗有效量的PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于1％。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂不诱导PDE的ATP水解。
在一些实施方案中，所述受试者是人。
在一些实施方案中，所述受试者被诊断为患有癌症。
增强和/或增加I型IFN产生的方法
在一些实施方案中，本文所描述的还包括增强和/或增加I型干扰素(IFN)产生的方法。在一些情况下，该方法包括体内方法。在一些情况下，该方法不同于全身性方法，因为IFN的产生被定位于肿瘤微环境中。在一些情况下，增强有需要的受试者中I型干扰素(IFN)产生的方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含(i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及(ii)药学上可接受的赋形剂；其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
在一些情况下，所述细胞具有升高的PDE表达。
在一些情况下，所述细胞具有增多的胞质DNA群体。在一些情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过ICD介导的事件而生成的。在其他情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81而生成的。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂是PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，受试者已在施用2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂之前施用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物。在其他情况下，受试者在施用2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂之后或与2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂同时施用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物。
在一些情况下，ICD诱导物包括损害线粒体从而导致mtDNA释放的物质。在一些情况下，ICD诱导物包括诱导微核形成的物质。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括辐射。在一些情况下，该辐射包括紫外线辐射。在其他情况下，该辐射包括γ射线辐射。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。如上所述，ICD小分子诱导物任选地包括化疗剂。在一些情况下，该化疗剂包括蒽环类药物。在一些情况下，该蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些情况下，该化疗剂包括环磷酰胺。在一些情况下，该环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，该化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些情况下，ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些情况下，ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些情况下，ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些情况下，ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。
在一些实施方案中，ICD诱导物包括生物制剂(例如，蛋白质-有效负载缀合物，如曲妥珠单抗)。在一些情况下，ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物后至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少0.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少2小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少3小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少4小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少6小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少7小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少8小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少9小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少10小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少11小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少12小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少18小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少24小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少36小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少48小时向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少1天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少2天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少3天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少5天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少6天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少7天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少8天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少9天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少10天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少11天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少12天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少13天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少14天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少28天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物后至少30天向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物前至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少0.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1.5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少2小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少3小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少4小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少5小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少6小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少7小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少8小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少9小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少10小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少11小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少12小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少18小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少24小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少36小时向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少48小时向受试者施用PDE抑制剂。
在一些实施方案中，在施用ICD诱导物前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28、30或40天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少1天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少2天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少3天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少4天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少5天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少6天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少7天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少8天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少9天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少10天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少11天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少12天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少13天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少14天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少28天向受试者施用PDE抑制剂。在一些情况下，在施用ICD诱导物前至少30天向受试者施用PDE抑制剂。
在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时施用。
在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂连续施用30天或更多天。
在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用30天或更多天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用1个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用2个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用3个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用4个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用5个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用6个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用7个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用8个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用9个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用10个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用11个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用12个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用24个月或更多个月。在一些情况下，PDE抑制剂以预定的时间间隔施用36个月或更多个月。
在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用1天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用2天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用3天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用4天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用5天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用6天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用7天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用8天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用9天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用10天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用14天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用15天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用28天或更多天。在一些情况下，PDE抑制剂间歇施用30天或更多天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更多个周期。在一些实施方案中，PDE抑制剂施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少1个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少2个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少3个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少4个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少5个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少6个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少7个周期。在一些情况下，PDE抑制剂施用至少8个周期。在一些情况下，周期包括14至28天。在一些情况下，周期包括14天。在一些情况下，周期包括21天。在一些情况下，周期包括28天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更多个周期。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少2个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少3个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少4个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少5个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少6个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少7个周期。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少8个周期。在一些情况下，周期包括14至28天。在一些情况下，周期包括14天。在一些情况下，周期包括21天。在一些情况下，周期包括28天。
在一些实施方案中，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1、5、10、14、15、20、21、28、30、60或90天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少1天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少5天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少10天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少14天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少15天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少20天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少21天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少28天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少30天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少60天。在一些情况下，PDE抑制剂与ICD诱导物同时或顺序施用至少90天。
在一些情况下，PDE抑制剂以治疗有效量施用于受试者。例如，治疗有效量任选地以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个或更多个剂量施用。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以1个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以2个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以3个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以4个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以5个或更多个剂量施用于受试者。在一些情况下，治疗有效量的PDE抑制剂以6个或更多个剂量施用于受试者。
在一些情况下，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。
在一些实施方案中，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)进一步使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于50％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于40％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于30％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于20％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于10％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于5％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于4％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于3％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于2％。在一些情况下，相对于在不存在2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂的情况下2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)使2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解降低少于1％。在一些情况下，治疗有效量的2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂(例如，PDE抑制剂)不诱导2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。
在一些实施方案中，本文所述的癌症是实体瘤。在一些情况下，示例性实体瘤包括乳腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)。
在一些实施方案中，本文所述的癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。
在一些实施方案中，本文所述的癌症是复发性或难治性癌症。
在一些实施方案中，本文所述的癌症是转移性癌症。
抑制2’3’-cGAMP消耗的方法
在一些实施方案中，本文进一步公开的内容包括抑制细胞中2’3’-cGAMP的消耗和选择性抑制2’3’-cGAMP降解多肽(例如，ENPP-1)的方法。在一些情况下，抑制细胞中2’3’-cGAMP的消耗的方法包括使包含2’3’-cGAMP降解多肽的细胞与抑制剂接触，以生成2’3’-cGAMP降解多肽-抑制剂加合物，从而抑制2’3’-cGAMP降解多肽对2’3’-cGAMP的降解，以防止细胞中2’3’-cGAMP的消耗。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
在一些情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中该PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。在一些情况下，该PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，该PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，该PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，该PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，该PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些情况下，该PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在其他情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与催化结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中该PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。
在另外的情况下，选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)的方法包括使以胞质DNA群体增多为特征的细胞与核酸酶样结构域特异性的PDE抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解，其中该PDE抑制剂对PDE的ATP水解具有降低的抑制功能。
在一些情况下，对ATP水解的抑制功能降低是相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％或少于1％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于40％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于30％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于20％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于10％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于5％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于4％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于3％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于2％。在一些情况下，相对于在不存在PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于1％。在一些情况下，PDE抑制剂不抑制PDE的ATP水解。
在一些实施方案中，所述细胞具有升高的PDE表达。
在一些实施方案中，所述细胞具有增多的胞质DNA群体。在一些情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过ICD介导的事件而生成的。在其他情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81而生成的。
在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物3：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些情况下，所述细胞包括癌细胞。在一些情况下，该癌细胞是实体瘤细胞(例如乳腺癌细胞、肺癌细胞或来自胶质母细胞瘤的癌细胞)。在其他情况下，该癌细胞是来自血液系统恶性肿瘤(例如，来自淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或B细胞恶性肿瘤)的细胞。
在一些实施方案中，所述细胞包括效应细胞。在一些情况下，该效应细胞包括树突细胞或巨噬细胞。
在一些实施方案中，所述细胞包括驻留于肿瘤微环境内的非癌细胞，在肿瘤微环境中，该细胞包含增多的胞质DNA群体。在一些情况下，该细胞包括驻留于肿瘤微环境内的非癌细胞，在肿瘤微环境中，cGAS/STING途径被激活。
在一些实施方案中，向受试者施用包含编码肿瘤抗原的载体的重组疫苗。在一些情况下，受试者在施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂之前施用重组疫苗。在其他情况下，受试者在施用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂之后或与2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂同时施用重组疫苗。
在一些实施方案中，本文所述的核酸载体包含环状质粒或线性核酸。在一些情况下，环状质粒或线性核酸能够指导特定核苷酸序列在合适的受试者细胞中的表达。在一些情况下，载体具有与编码肿瘤抗原的核苷酸序列可操作地连接的启动子，该启动子与终止信号可操作地连接。在一些情况下，载体还含有正确翻译核苷酸序列所需的序列。包含感兴趣的核苷酸序列的载体可以是嵌合的，意味着其至少一种组分相对于其至少一种其他组分是异源的。表达盒中核苷酸序列的表达可处于组成型启动子或诱导型启动子的控制下，该启动子可以仅在宿主细胞暴露于一些特定外部刺激时才启动转录。
在一些情况下，载体是质粒。在一些情况下，质粒可用于用编码肿瘤抗原的核酸来转染细胞，所转化的宿主细胞可在其中发生肿瘤抗原产生的条件下培养和维持。
在一些情况下，质粒包含哺乳动物复制起点，以便在染色体外维持质粒并在细胞中产生质粒的多个拷贝。质粒可以是来自Invitrogen(San Diego,CA)的pVAXI、pCEP4或pREP4。
在一些情况下，质粒进一步包含调节序列，其使得能够在质粒所施用至的细胞中进行基因表达。在一些情况下，编码序列进一步包含允许编码序列在宿主细胞中更有效转录的密码子。
在一些情况下，载体是环状质粒，其通过整合到细胞基因组中或在染色体外存在(例如，具有复制起点的自主复制质粒)来转化靶细胞。示例性载体包括pVAX、pcDNA3.0或provax，或者能够表达编码抗原的DNA并使得细胞能够将序列翻译成被免疫系统识别的抗原的任何其他表达载体。
在一些情况下，重组核酸疫苗包含病毒载体。示例性的基于病毒的载体包括基于腺病毒的载体、基于慢病毒的载体、基于腺相关病毒(AAV)的载体、基于逆转录病毒的载体或基于痘病毒的载体。
在一些情况下，重组核酸疫苗是线性DNA疫苗或线性表达盒(“LEC”)，其能够通过电穿孔有效递送至受试者并表达本文公开的一种或多种多肽。LEC可以是任何不含任何磷酸骨架的线性DNA。该DNA可编码一种或多种微生物抗原。LEC可含有启动子、内含子、终止密码子和/或多腺苷酸化信号。在一些情况下，LEC不含任何抗生素抗性基因和/或磷酸骨架。在一些情况下，LEC不含与肿瘤抗原无关的其他核酸序列。
激活STING蛋白二聚体的方法
在一些实施方案中，使细胞中的干扰素基因刺激物(STING)蛋白二聚体稳定的方法包括(a)使以磷酸二酯酶(PDE)表达升高或胞质DNA群体增多为特征的细胞与抑制剂接触，以抑制2’3’-cGAMP的水解；以及(b)使2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用，以生成2’3’-cGAMP-STING复合物，从而稳定STING蛋白二聚体。在一些情况下，2’3’-cGAMP与STING蛋白二聚体相互作用以生成2’3’-cGAMP-STING复合物进一步激活STING蛋白二聚体。在一些情况下，STING蛋白二聚体的激活进一步导致上调I型干扰素(IFN)的产生。在一些情况下，IFN的产生被定位于肿瘤微环境中。
在一些情况下，所述细胞具有增多的胞质DNA群体。在一些情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过ICD介导的事件生成的。在其他情况下，所述增多的胞质DNA群体是通过DNA结构特异性内切核酸酶MUS81生成的。
在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE5蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是PDE10蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是泛-PDE蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些情况下，2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
在一些情况下，PDE抑制剂是小分子。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE5抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是PDE10抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是泛-PDE抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是变构抑制剂。在其他情况下，PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些情况下，PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在其他实施方案中，PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。
在一些情况下，PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物1：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物2：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些实施方案中，PDE抑制剂包括化合物3：
或其衍生物、类似物或盐。
在一些情况下，所述细胞包括癌细胞。在一些情况下，该癌细胞是实体瘤细胞(例如乳腺癌细胞、肺癌细胞或来自胶质母细胞瘤的癌细胞)。在其他情况下，该癌细胞是来自血液系统恶性肿瘤(例如，来自淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或B细胞恶性肿瘤)的细胞。
在一些实施方案中，所述细胞包括效应细胞。在一些情况下，该效应细胞包括树突细胞或巨噬细胞。
在一些实施方案中，所述细胞包括驻留于肿瘤微环境内的非癌细胞，在肿瘤微环境中，该细胞包含增多的胞质DNA群体。在一些情况下，该细胞包括驻留于肿瘤微环境内的非癌细胞，在肿瘤微环境中，cGAS/STING途径被激活。
另外的治疗剂
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些情况下，另外的治疗剂包括化疗剂。在一些情况下，另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。示例性的免疫检查点抑制剂包括PD1的抑制剂、PD-L1的抑制剂、TIM的抑制剂或TIGIT的抑制剂。在一些情况下，受试者在施用PDE抑制剂之前对免疫检查点抑制剂具有抗性。在一些情况下，PDE抑制剂和另外的治疗剂同时施用。在其他情况下，PDE抑制剂和另外的治疗剂顺序施用。在一些情况下，PDE抑制剂在施用另外的治疗剂之前施用。在其他情况下，PDE抑制剂在施用另外的治疗剂之后施用。
药物组合物和制剂
在某些实施方案中，本文公开的内容包括包含本文所述的化合物的药物组合物和制剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于通过全身给药施用于受试者。在其他实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于通过局部给药施用于受试者。在一些情况下，给药途径包括但不限于肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、脑内、脑室内、关节内、腹膜内或颅内)、口服、舌下、鼻内、口腔、直肠或透皮给药途径。在一些情况下，本文所述的药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、脑内、脑室内、关节内、腹膜内或颅内)给药。在其他情况下，本文所述的药物组合物被配制用于口服给药。在另外的情况下，本文所述的药物组合物被配制用于舌下给药。在另外的情况下，本文所述的药物组合物被配制用于鼻内给药。在一些情况下，将药物组合物作为注射液施用于受试者。在其他情况下，将药物组合物作为输注液施用于受试者。
在一些实施方案中，所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、快速溶解制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂(例如，纳米颗粒制剂)，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
在一些实施方案中，药物制剂包含基于与本文公开的组合物的相容性以及所需剂型的释放谱特性而选择的载体或载体材料。示例性载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。药学上相容的载体材料包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)。
在一些情况下，药物制剂进一步包含pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包含在内。
在一些情况下，药物制剂包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围所需的量的一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些情况下，药物制剂进一步包含用于稳定化合物的稀释剂，因为它们可提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可提供pH控制或维持)用作本领域的稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在一些情况下，稀释剂增加组合物的体积，以有利于压片或产生足以用于胶囊填充的均匀共混物体积。这类化合物可包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、微晶纤维素如磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖粉(confectioner’s sugar)；一代硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂(dextrate)；谷物水解固形物(hydrolyzed cereal solids)、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
在一些情况下，药物制剂包含崩解试剂或崩解剂以促进物质的解体或崩解。术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。崩解剂的实例包括淀粉，例如，天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National 1551或或者羟基乙酸淀粉钠如或纤维素如木制品、甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素，或交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素，交联淀粉如羟基乙酸淀粉钠，交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸盐如海藻酸或海藻酸的盐如海藻酸钠，粘土如HV(硅酸铝镁)，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂，柑橘果肉，十二烷基硫酸钠，在组合淀粉中的十二烷基硫酸钠等。
在一些情况下，药物制剂包含填充剂，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
润滑剂和助流剂也任选地包含在本文所述的药物制剂中，以用于防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦。示例性润滑剂包括例如硬脂酸，氢氧化钙，滑石，硬脂酰富马酸钠，烃，如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐，硬脂酸，硬脂酸钠，甘油，滑石，蜡，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM，油酸钠，苯甲酸钠，山萮酸甘油酯，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，胶体二氧化硅如SyloidTM、淀粉如玉米淀粉，硅油，表面活性剂等。
增塑剂包括用于软化微胶囊化材料或薄膜包衣以使其不易碎的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇，如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸，三乙基纤维素和三醋精。增塑剂也可用作分散剂或润湿剂。
增溶剂包括诸如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、卡必醇(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等化合物。
稳定剂包括诸如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等化合物。
悬浮剂包括诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000、或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟甲基纤维素硬脂酸酯、聚山梨酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯胶)、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶)、糖、纤维素(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等化合物。
表面活性剂包括诸如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素ETPGS、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如，(BASF)等化合物。另外的表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。有时，包含表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
粘度增强剂包括例如甲基纤维素、黄原胶树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。
润湿剂包括诸如油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等化合物。
药物组合物的治疗方案
在一些实施方案中，施用本文所述的药物组合物用于治疗应用。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或更多次地施用药物组合物。每日、每天、每隔一天、每周五天、每周一次、每隔一周、每月两周、每月三周、每月一次、每月两次、每月三次或更多次地施用药物组合物。施用药物组合物至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、2年、3年或更长时间。
在患者的状况得到改善的情况下，根据医生的判断，连续进行组合物的给药；或者，将正在施用的组合物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间(即“休药期(drugholiday)”)。在一些情况下，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病况出现改善，根据需要施用维持剂量。随后，根据症状的变化，可将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。
在一些实施方案中，对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重)等因素而变化，但是仍然是根据病例相关的具体情况以本领域已知的方式常规确定，该具体情况包括例如所施用的特定药剂、给药途径和所治疗的受试者或宿主。在一些情况下，所需剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时(或在较短的一段时间内)施用或以适当的间隔(例如，每天两、三、四个或更多个子剂量)施用。
前述范围仅仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且与这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。此类剂量根据多个变量而改变，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医师的判断。
在一些实施方案中，此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。具有高治疗指数的化合物是优选的。使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于人的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度范围内。剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
试剂盒/制品
在某些实施方案中，本文公开了与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。此类试剂盒包括载具、包装或容器，它们被分区以接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将会在本文所述的方法中使用的一个单独要素。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，该容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品含有包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶和适于所选制剂以及预期给药和治疗方式的任何包装材料。
例如，容器包含PDE抑制剂，任选地具有本文公开的一种或多种另外的治疗剂。此类试剂盒任选地包含关于其在本文所述方法中的使用的标识性描述或标签或说明书。
试剂盒通常包含列出内容物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明的包装插页。通常还会包括一组说明书。
在一个实施方案中，标签处于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻在容器本身上时，该标签处于该容器上；当标签存在于还容纳容器的器皿或载具内(例如作为包装插页)时，该标签与容器相关联。在一个实施方案中，使用标签来指示内容物将要用于特定治疗应用。标签还指示关于内容物使用的指导，例如在本文所述方法中使用的指导。
在某些实施方案中，药物组合物在含有一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中提供。例如，该包装包含金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附有给药说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附有由监管药物制造、使用或销售的政府机构所规定形式的、与容器相关联的提示，该提示反映出该机构批准该药物形式用于人或兽医给药。例如，这样的提示是由美国食品和药品管理局批准用于处方药物的标记，或已批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备含有在相容性药物载体中配制的本文提供的化合物的组合物，将该组合物置于适当容器中，并标出对所示病况的治疗。
某些术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。应当理解，前面的一般描述和以下的详细描述仅为示例性和解释性的，并不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确指出，否则单数的使用包括复数。必须注意，如在本说明书和所附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”包括复数指示物。在本申请中，除非另外指出，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“包括”的使用并非是限制性的。
如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。“约”还包括该确切量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅仅是为了组织编排目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物不是人。这些术语均不要求且均不限于以医疗工作者(例如，医生、注册护士、执业护士、医师助理、养老院或收容所工作者)的照看(例如，持续或间歇的照看)为特征的情况。
“治疗”是为了预防病症的发展或改变病症的病理学或症状而进行的干预。因此，“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性措施两者。需要治疗的个体包括那些已经患有病症的个体以及需要预防该病症的个体。在肿瘤(例如，癌症)治疗中，治疗剂可以直接降低肿瘤细胞的病理学，或使肿瘤细胞对其他治疗剂(例如放射和/或化学疗法)的治疗更敏感。如本文所用的，“改善的”或“治疗”是指接近归一化值(例如在健康患者或个体中获得的值)的症状，例如，与归一化值相差小于50％，优选与归一化值相差小于约25％，更优选与归一化值相差小于10％，并且还更优选与使用常规统计学检验确定的归一化值没有显著差异。例如，关于肿瘤细胞的术语“治疗”或“处理”是指停止所述细胞的进展、减缓生长、诱导消退或改善与所述细胞的存在相关的症状。
“癌症的治疗”是指以下一种或多种效果：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减慢和(ii)完全生长停滞；(2)肿瘤细胞数减少；(3)维持肿瘤大小；(4)肿瘤大小减小；(5)抑制，包括(i)减少、(ii)减慢或(iii)完全预防肿瘤细胞浸润到外周器官中；(6)抑制，包括(i)减少、(ii)减慢或(iii)完全预防转移；(7)增强抗肿瘤免疫应答，这可导致(i)维持肿瘤大小，(ii)减小肿瘤大小，(iii)减缓肿瘤生长，(iv)减少、减缓或预防侵袭，和/或(8)在某种程度上缓解与该病症相关的一种或多种症状的严重程度或数量。
“治疗有效量”意指本文所述化合物有效产生所需治疗反应的量。例如，有效延迟癌症生长或引起癌症如淋巴瘤或缩小癌症或预防转移的量。治疗有效量将随着诸如所治疗的具体病况、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗的持续时间、并行治疗的性质(如果有的话)以及所采用的特定制剂和化合物或其衍生物的结构等因素而变化。
如本文所用，“衍生物”是指化学化合物的化学或生物学修饰形式，其在结构上类似于母体化合物并且(实际上或理论上)衍生自该母体化合物。在一些情况下，衍生物相对于母体化合物具有不同的化学或物理性质。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更具有亲水性或者其可具有改变的反应性。衍生化(即，修饰)可涉及取代分子内的一个或多个部分(例如，官能团的变化)，其基本上不改变分子用以达到所需目的的功能。术语“衍生物”还用于描述所有溶剂化物，例如水合物或加合物(例如，与醇的加合物)，活性代谢物和母体化合物的盐。可制备的盐的类型取决于化合物内的部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团，可形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如，钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)，以及季铵离子盐，和与氨和生理上可耐受的有机胺例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺的酸加成盐。碱性基团可例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时含有碱性基团和酸性基团的化合物，例如除碱性氮原子以外还有羧基基团，可作为两性离子存在。盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或稀释剂中将化合物与无机或有机酸或碱混合，或者通过阳离子交换或阴离子交换从其他盐获得。
如本文所用的，“类似物”是指在结构上类似于另一化合物但在组成上略有不同的化学化合物(如用不同元素的原子代替一个原子或在特定官能团的存在下)，但可以或无法衍生自母体化合物。“衍生物”与“类似物”的不同之处在于母体化合物可以是用于生成“衍生物”的起始材料，而母体化合物可以不必用作用于生成“类似物”的起始材料。
实施例
提供这些实施例仅用于说明目的，而不是为了限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1.ATP水解
ENPP-1是胞外核苷酸酶，其水解STING底物2’3’-cGAMP。在一些情况下，ENPP-1的抑制剂能够选择性地阻断2’3’-cGAMP的水解，但是减少或最低程度地抑制ATP的水解。在一些情况下，使用ATP水解测定测量ENPP-1抑制剂的选择性。以下表1提供了待用于该实验的说明性ENPP-1抑制剂。
制备50μL溶液，其包含50mM Tris-HCl、200mM NaCl、0.1mM CaCl2、1ng/μL纯化的ENPP-1和可选的ENPP-1抑制剂，pH 7.6。通过添加AMP-nP引发反应，并将反应在约37℃的温度下温育约10分钟。通过测量405nm处的OD来连续监测产物释放速率。比活性如下计算：
比活性(pmol/min/μg)＝[调整后的Vmax*(OD/min)*换算因子#(pmo/OD)]/μg酶
#换算因子使用校准用标准4-硝基苯酚得到。
制备对照以建立背景信号。
实施例2. 2’3’-cGAMP水解的间接定量
2’3’-cGAMP的水解生成GMP，GMP随后在磷酸酶的存在下释放游离磷酸根。在一些情况下，游离磷酸根的产生用于测量ENPP-1抑制剂的选择性。
制备50μL溶液，其包含50mM Tris-HCl、200mM NaCl、0.1mM CaCl2、1ng/μL纯化的ENPP-1和可选的ENPP-1抑制剂，pH 7.6。通过添加2’3’-cGAMP引发反应，并将反应在约37℃的温度下温育约10分钟。通过添加MgCl2、螯合剂、碱性磷酸酶和ENPP-1抑制剂的混合物来终止测定。使用孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒检测游离磷酸根的比率。以下表2提供了待用于该实验的说明性ENPP-1抑制剂。
比活性如下计算：
比活性(pmol/min/μg)＝[调整后的Vmax*(OD/min)*换算因子(pmo/OD)]/μg酶
实施例3.ENPP-1抑制剂的计算机设计
使用/E-药效团建模软件，用已知的ENPP-1抑制剂进行基于配体的虚拟筛选。使用Radial-ECFP-DL2和MOLPRINT2D方法进行2D相似性搜索。初始命中设定为10,000，随后基于配体-位点残基相互作用的数目和强度进行改进。
在计算机筛选期间使用的ENPP-1PDB结构包括4GTW、4GTX、4GTY和4GTZ。
实施例4.测量由ENPP1引起的ATP水解
ENPP1是胞外核苷酸酶，其水解STING激活剂2’3’-cGAMP和5’ATP(ATP)两者。在一些情况下，ENPP-1的抑制剂能够选择性地阻断2’3’-cGAMP的水解，同时仅最低限度地抑制ATP的水解。ATP类似物对硝基苯基5’-单磷酸腺苷(AMP-pNP)已经被证明准确地反映不同类别的ENPP1抑制剂1对天然底物ATP的水解，并且如前所述合成(Lee等人,Substrate-Dependence of Competitive Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase1(NPP1)Inhibitors.Front Pharmacol.2017年2月15日；8:54)。采用AMP-pNP底物的ENPP1测定在含有50mM Tris-HCl(pH 8.5)/250mM NaCl/0.5mM CaCl2/1μM ZnCl2/0.1％DMSO的缓冲液中进行。以10μM至30pM的终浓度添加抑制剂，该终浓度取决于化合物。在每个抑制剂浓度下运行重复的孔。最终测定体积为40μL，并且人重组ENPP1以60ng/孔存在。通过添加底物(300μMAMP-pNP终浓度)启动测定，并在37℃温育20分钟。然后在读板仪中读取405nm处的吸光度。每个测定板还包括没有添加酶的孔(MIN OD)和没有添加抑制剂的孔(MAX OD)。然后如下计算每个样品的ENPP1抑制百分比：
％抑制＝{[(MAX OD-MIN OD)的平均值-(样品OD-平均MIN OD)]/(MAX OD-MIN OD)的平均值}×100％。
通过在GraphPad软件中将抑制百分比值输入S形可变斜率非线性回归模型中来计算化合物的IC50值。基于内部测定，使用Cheng-Prusoff方程将IC50值转换为Ki值，其中Km为151μM
实施例5. 2’3’-cGAMP水解的定量
ENPP1水解2’3’-cGAMP生成产物5’-GMP和5’-AMP。在一些情况下，使用AMP-GloTM测定试剂盒(Promega Corporation)测量采用2’3’-cGAMP底物的ENPP1活性，以对5’-AMP的产生进行定量。AMP-GloTM测定试剂盒含有顺序添加的两种试剂。第一种试剂将反应中产生的5’-AMP转化为5’ADP。第二种试剂将5’-ADP转化为5’ATP并使5’-ATP与萤光素酶/萤光素对反应以产生发光信号。采用2’3’-cGAMP底物的ENPP1测定在含有50mM Tris-HCl(pH 8.5)/250mM NaCl/0.5mM CaCl2/1μM ZnCl2/0.1％DMSO的缓冲液中进行。以10μM至30pM的终浓度添加抑制剂，该终浓度取决于化合物。在每个抑制剂浓度下运行重复的孔。最终测定体积为18μL，并且人重组ENPP1以5ng/孔存在。通过添加底物(20μM 2’3’-cGAMP终浓度)启动测定，并在37℃下温育30分钟。为了终止反应，添加12μl的AMP-Glo试剂I并将该板在室温下温育60分钟。然后添加25μl的AMP检测试剂，并再次将孔在室温下温育60分钟。然后使用读板发光计测量发光信号。每个测定板还包括没有添加酶的孔(MIN OD)和没有添加抑制剂的孔(MAX OD)。然后如下计算每个样品的ENPP1抑制百分比：
％抑制＝{[(MAX OD-MIN OD)的平均值-(样品OD-平均MIN OD)]/(MAX OD-MIN OD)的平均值}×100％。
通过在GraphPad软件中将抑制百分比值输入S形可变斜率非线性回归模型中来计算化合物的IC50值。基于内部测定，使用Cheng-Prusoff方程2将IC50值转换为Ki值，其中Km为15μM
实施例6.对cGAMP激活的THP-1细胞的PDE抑制剂文库筛选
材料：
2’3’-cGAMP(InvivoGen，目录号tlrl-nacga23)—一种对ENPP-1引起的水解敏感的STING激动剂。
2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)(InvivoGen，目录号tlrl-nacga2srs)—一种对ENPP-1引起的水解具有抗性的STING激动剂(在没有STING激动剂的ENPP-1降解的情况下测得最大IFNβ响应)。
IFNβ检测试剂盒：VeriKine人干扰素βELISA试剂盒(PBL Assay Science，目录号41410)。试剂盒中的标准范围(pg/mL)：50、100、200、400、1000、2000、4000。
对照：
阴性对照：未刺激的THP-1细胞(无2’3’-cGAMP和2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp))。
媒介物对照：0.1％DMSO(其中未添加化合物的对照)-用于溶解化合物的媒介物。10uL介质(用于孔的对照，其中未添加2’3’-cGAMP和2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp))。
阳性对照：对ENPP1水解敏感的2’3’-cGAMP和对ENPP1水解不敏感的2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)。
IFNβ样品分析稀释倍数：在50μL样品中分析净样品(无稀释)中的IFNβ。
THP-1细胞激活和测试化合物的筛选：
(a)对来自批量培养物的THP-1细胞进行计数并以5.5x106个细胞/mL的浓度将其悬浮于RPMI 1640、20％FBS、2.5mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中。随后将THP-1细胞接种到96孔圆底板中—体积为180μL/孔(每孔1x106个细胞)，并将该板在37℃、5％CO2下温育1小时。
(b)在THP-1细胞上一式三份地(N1、N2、N3)筛选包含已知磷酸二酯酶抑制剂(PDE)的测试化合物。对于化合物筛选，在终浓度为10μM下测定测试化合物。通过在介质(1640、20％FBS、2.5mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)中以50:1的稀释度稀释每种化合物的10mM DMSO储备溶液来制备每种化合物的200μM(0.2mM)工作溶液。将10μL体积的每种测试化合物的工作溶液添加到含有180uL的THP-1细胞悬浮液的一式三份的孔中，以在最后的步骤中添加10μL体积的2’3’-cGAMP后达到10μM浓度，从而激活STING途径。
(c)按照制造商的说明书，将由InvoringGen以无菌粉末提供的STING激动剂2’3’-cGAMP配体稀释于无菌、无内毒素的水中，得到1mg/mL溶液(1.4mM或1400μM)。通过用细胞培养基制备1mg/mL的2’3’-cGAMP储备液的小稀释液来制备浓度为600和800或1000μM(是用于激活THP-1细胞中的STING途径的终浓度的20倍)的2’3’-cGAMP工作溶液。
(d)在细胞与各种测试化合物预温育1小时后，通过添加2’3’-cGAMP激活STING途径。用于激活THP-1细胞的2’3’-cGAMP的终浓度为30μM，更高浓度为40或50μM。包括媒介物对照孔以评估THP-1细胞的基线激活，其中在不存在任何测试化合物的情况下以30和50μM的浓度添加2’3’-cGAMP配体。
(e)包括2’3’-cGAMP或2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)的不可水解形式作为另外的阳性对照——在40和80μM的浓度下一式两份或一式三份地进行测试。该激动剂代表在没有激动剂降解(在有天然2’3’-cGAMP时会发生)的情况下STING途径的最大激活，其中IFNβ响应高于对天然2’3’-cGAMP所见的响应。
(f)每个板上包括一式三份的“仅媒介物”对照孔，用于评估在不存在激动剂的情况下STING激活的基础水平。
(g)最终测定体积为200μL/孔
1)THP-1细胞＝180μL
2)测试化合物＝10μL
3)2’3’-cGAMP或2’3’-cGAMP(PS)2(Rp/Sp)或媒介物对照＝10μL
(h)将板在37℃、5％CO2下温育24小时。
(i)通过将该板以200x g离心10分钟来收获细胞培养上清液。然后将细胞培养上清液转移到干净的板中并储存在-80℃下直至准备分析IFNβ水平。
(j)根据制造商的说明(VeriKine Human IFNβAssay)，通过ELISA测定细胞培养上清液中的IFNβ水平。
(k)将插值数据相对于媒介物对照或未刺激的对照进行归一化，并进行分析。
结果：
图3A-图3C示出了在筛选中鉴定的增加cGAMP介导的IFNβ产生的示例性化合物。
如使用AMP-GLO方法的实施例5中所述，针对对ENPP1介导的2’3’-cGAMP水解的抑制，评价了发现在用次优浓度的2’3’-cGAMP激活的THP-1细胞中增加IFNβ产生的化合物。以下表3例示了作为ENPP1的抑制剂的化合物。示出了在浓度为1μM和10μM的化合物1-3的存在下，对ENPP引起的2’3’-cGAMP水解的抑制。
抑制剂选择性
ENPP-1催化2’3’-cGAMP底物和ATP底物两者的水解。使用实施例4和5中描述的方法，测试了化合物对ENPP-1介导的2’3’-cGAMP底物和AMP-pNP底物两者水解的抑制，从而评估化合物选择性。在以下表4中，化合物抑制ENPP1对2’3’-cGAMP底物和AMP-pNP底物的水解的效力以Ki测定(nM)的方式提供。另外，计算了2’3’-cGAMP底物抑制与AMP-pNP底物抑制的选择性比[Ki(AMP-pNP)/Ki(2’3’-cGAMP)]。对cGAMP的ENPP1水解相对于AMP-pNP的ENPP1水解的抑制的选择性在化合物25时的约6.8倍直至化合物4时的>37,500倍的范围内。这些结果表明，有可能鉴定出选择性阻断2’3’-cGAMP水解，同时对ATP类似物的水解具有有限影响的ENPP-1抑制剂。
cGAMP底物：
AMP-pNP底物：
虽然本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (32)

1.一种治疗患有用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物引发的癌症的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，其中所述PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂是小分子。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂是可逆抑制剂、竞争性抑制剂、变构抑制剂、混合抑制剂或不可逆抑制剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物、PSB-POM141、2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐；2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐；N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐；2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐；((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐；或SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是实体瘤，包括乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤，或血液系统恶性肿瘤。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是血液系统恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物包括辐射、小分子化合物或生物制剂，或化疗剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂连续地、以预定时间间隔或间歇地施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDE抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗有效量的所述PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。
15.根据权利要求13所述的方法，其中相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％。
16.一种在有需要的受试者中增强I型干扰素(IFN)产生的方法，其包括：
向所述受试者施用药物组合物，该药物组合物包含：
i)2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂，用以阻断2’3’-cGAMP的水解；以及
ii)药学上可接受的赋形剂；
其中2’3’-cGAMP的存在激活STING途径，从而增强I型干扰素的产生。
17.根据权利要求16所述的方法，其中IFN的产生被定位在肿瘤微环境中。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽是磷酸二酯酶(PDE)。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。
21.根据权利要求16所述的方法，其中细胞具有升高的PDE表达。
22.根据权利要求16所述的方法，其中细胞具有通过ICD介导的事件生成的增多的胞质DNA群体。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述抑制剂是PDE抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述PDE抑制剂是小分子。
25.根据权利要求23或24中任一项所述的方法，其中所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。
26.根据权利要求16或23-25中任一项所述的方法，其中所述PDE抑制剂是可逆抑制剂、竞争性抑制剂、变构抑制剂、混合抑制剂或不可逆抑制剂。
27.根据权利要求16或23-26中任一项所述的方法，其中所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物、PSB-POM141、2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐；2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐；N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐；2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐；((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐；或SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。
28.根据权利要求16或23-26中任一项所述的方法，其中所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者已在所述2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂之前或同时施用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物。
30.根据权利要求16-29中任一项所述的方法，其中所述2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗有效量的所述2’3’-cGAMP降解多肽抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解，而不抑制所述2’3’-cGAMP降解多肽的ATP水解。
32.根据权利要求16-31中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有癌症。
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