CN116348451A - Enpp1调节剂及其用途 - Google Patents

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罗兰·D·萨伊托
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Abstract

本公开提供了用于抑制ENPP1调节剂的喹啉、喹唑啉和吡啶基吡啶衍生物的组合物和方法。

Description

ENPP1调节剂及其用途
交叉引用
本申请要求于2020年5月14日提交的美国临时申请No.63/024,937的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
外核苷酸焦磷酸酯/磷酸二酯酶1(ENPP1)催化细胞外腺苷三磷酸(ATP)分解成腺苷一磷酸(AMP)和焦磷酸酯(PP)——一种重要的组织钙化抑制剂。另外，ENPP1降解环鸟苷一磷酸腺苷一磷酸(cGAMP)，cGAMP是通过激活干扰素基因刺激物(STING)介导I型干扰素和其他炎性细胞因子和趋化因子上调的第二信使分子。在治疗上，ENPP1调节剂的使用在诸如抗病毒疗法、抗细菌疗法、免疫疗法、免疫佐剂、焦磷酸盐抑制剂和抗炎疗法的应用中可具有特别的优势。
需要新的ENPP1调节剂以用于治疗疾病。
发明内容
一种由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0004113760150000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自N和C(R3)；
X2不存在或选自O、S、C(R8)2、N(R4)和任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代的C3-6碳环；
X3选自N和C(R3’)；
Y选自N和C(H)；
R1选自：
卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R2选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3’选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
L不存在或选自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚甲基：卤素、-OR21、-SR21、-N(R21)2、-C(O)R21、-C(O)N(R21)2、-N(R21)C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-NO2和-CN；
环A选自任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O、-CN和C1-5卤代烷基；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O和-CN；
R4选自氢、C1-5烷基和C3-6碳环，其中C1-5烷基和C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；或者
R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环，且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；
或者
R6和R7一起形成任选取代的5-8元杂环，且R5选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；
其中R5、R6和R7或由其形成的环上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR4 `)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C3-12碳环和3-12元杂环；
C3-12碳环和3-12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环；
R8各自独立地选自：
氢、卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R9各自独立地选自：
卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R11、R21、R31、R41、R51和R61各自独立地选自：氢；和C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8碳环和3-8元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-O-C1-5烷基的取代基取代；且z选自0-3。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或盐由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)表示：
Figure BDA0004113760150000051
Figure BDA0004113760150000052
在某些实施方案中，本公开提供了一种包含式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的对象中抑制ENPP1的方法，该方法包括向对象施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物或盐。
在某些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的对象中激活STING活性的方法，该方法包括向对象施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的对象中激活针对病原体的免疫应答的方法，该方法包括向对象施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
引用合并
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入的程度相同。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾而言，本说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
具体实施方式
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。以下权利要求书旨在限定本发明的范围，并且这些权利要求书范围内的方法和结构及其等同物由此被涵盖。
定义
除非另有限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员之一通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均通过引用并入本文。
如说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种(a、an)”和“该(the)”包括复数指示物。
当与化学部分如烷基、烯基或炔基结合使用时，术语“Cx-y”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指饱和烃基，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。例如，–C1-6烷基-可选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其中任一种任选地被取代，术语–Cx-y亚烷基-是指在亚烷基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烷基链。例如，–C1-6亚烷基-可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中任一种是任选取代的。
如本文所用，“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不包含不饱和度，并且优选地具有1至15个碳原子(即，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(即，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(即，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(即，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(即，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(即，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(即，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(即，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(即，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(即，C3-C5烷基)。在某些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。
如本文所用，“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳双键，并且优选地具有2至12个碳原子(即，C2-C12烯基)。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子(即，C2-C8烷基)。在某些实施方案中，烯基包含2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子(即，C2-C4烷基)。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
如本文所用，“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳三键，并且优选地具有2至12个碳原子(即，C2-C12炔基)。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子(即，C2-C8炔基)。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子(即，C2-C5炔基)。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其在长度和可能的取代方面类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。术语–Cx-y亚烯基-是指在亚烯基链中具有x至y个碳的经取代或未经取代的亚烯基链。例如，–C2-6亚烯基-可选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，其中任一种任选地被取代。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个双键。术语–Cx-y亚炔基-是指在亚烯基链中具有x至y个碳的经取代或未经取代的亚炔基链。例如，–C2-6亚烯基-可选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，其中任一种任选地被取代。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。
如本文所用，“亚烷基(alkylene)”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的不含不饱和度的基团上的直链二价烃链，优选具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳原子。亚烷基链可以任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
如本文所用，“亚烯基(alkenylene)”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的基团的直链二价烃链，其含有至少一个碳-碳双键，并且优选具有1至12个碳原子。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。亚烯基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳原子。亚烯基链可以任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
如本文所用，“亚炔基(alkynylene)”是指将分子的其余部分连接到仅由碳和氢组成的基团的直链二价烃链，其含有至少一个碳-碳三键，并且优选具有1至12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳原子。亚炔基链可任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
本文所用的“卤代”或“卤素”是指卤素取代基，例如溴、氯、氟和碘取代基。
如本文所用，“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。卤素取代的烷烃(“卤代烷烃”)的实例包括卤代甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二卤代甲烷和三卤代甲烷(例如，三氯甲烷，三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)，1-卤代乙烷、2-卤代乙烷、1,2-二卤代乙烷以及烷烃(或取代的烷烃)和卤素的任何其他合适的组合。当烷基被多于一个卤素基团取代时，可以独立地选择每个卤素，例如1-氯、2-溴乙烷。
如本文所用，“碳环”是指其中环的每个原子是碳的饱和、不饱和或芳族环。碳环可包括3-10元单环、6-12元双环和6-12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。在一些实施方案中，碳环是芳基。在一些实施方案中，碳环是环烷基。在一些实施方案中，碳环是环烯基。在一个示例性实施方案中，芳族环如苯基可以与饱和或不饱和环如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。当化合价允许时，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。碳环可任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。双环碳环可以是稠合的、桥接的或螺环体系。
如本文所用，“芳基”是指通过从环碳原子除去氢原子而衍生自芳族单环或芳族多环烃环体系的基团。芳族单环或芳族多环烃环体系仅含有氢和5至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是芳族的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。
如本文所用，“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B、和S原子。杂环包括3-10元单环、6-12元双环和6-12元桥环。双环杂环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。杂环可以通过杂环的任何原子，其化合价允许，例如杂环的碳或氮原子连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环是杂芳基。在一些实施方案中，杂环是杂环烷基。在一个示例性实施方案中，杂环如吡啶基可以与饱和或不饱和环如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。示例性杂环包括吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯硫基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、吲唑基、吲哚基和喹啉基。杂环可任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。双环杂环可以是稠合的、桥接的或螺环体系。
“杂芳基”包括芳族单环结构，优选5-7元环、更优选5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子、优选1至4个杂原子、更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个原子为两个相邻环所共有，其中至少一个环是杂芳族的，例如其他环可以是芳族或非芳族碳环或杂环。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
“取代的”是指具有替代一个或多个碳原子或可取代的杂原子上的氢的取代基的部分，例如化合物的NH或NH2。应当理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，即不会自发地经历转化(例如，通过重排、环化、消除等)的化合物。在某些实施方案中，取代的是指具有取代基的部分，该取代基替代同一碳原子上的两个氢原子，例如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。
在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中的任一种可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；其中Ra各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中化合价允许的Ra各自可任选地被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；以及其中Rb各自独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且Rc各自为直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。
药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药而可在体内形成的任何盐。盐包含一种或多种与一种或多种相应抗衡离子缔合的化合物的离子形式，例如共轭酸或碱。盐可以由一种或多种去质子化的酸性基团(例如，羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团(例如，胺)或两者(例如，两性离子)形成或合并。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
术语“对象”、“个体”和“患者”可以互换使用并且是指人以及非人哺乳动物(例如，非人灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、牛科动物、有蹄类动物、兔类动物等)。在各种实施方案中，对象可以是在医院医师或其他健康工作者的护理下，作为门诊病人或其他临床环境的人(例如，成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男性儿童、女性儿童)。在某些实施方案中，对象可能不在医师或其他健康工作者的护理或处方下。
如本文所用，短语“有需要的对象”是指如下文所述的对象，其患有或有风险患有用本文所述的化合物或盐预防性或治疗性治疗的病症。
术语“施用(administer、administered、administer、administering)”定义为通过本领域已知的途径向对象提供组合物，所述途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、含服、局部、透皮、直肠、肌内、皮下、骨内、经粘膜或腹膜内施用途径。在某些实施方案中，可以使用组合物的口服施用途径。术语“施用(administer、administered、administer、administering)”化合物应理解为意指向有需要的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
如下文所定义，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述的化合物或盐的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还可应用于可在靶细胞中诱导特定应答例如减少增殖或下调靶蛋白的活性的剂量。具体剂量可根据所选择的具体化合物、所遵循的施用方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时间、其所施用的组织和其所携带的物理递送系统而变化。
如本文所用的“治疗(treatment、treating)”是指获得关于疾病、障碍或医学病症(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的有益或所需结果的方法。在某些实施方案中，治疗包括向对象施用本文公开的化合物或组合物。“治疗益处”可包括根除或改善所治疗的潜在障碍。此外，尽管对象可能仍然受潜在障碍的折磨，但是通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状，例如观察到对象的改善，可以实现治疗益处。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的对象，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的对象，即使可能尚未作出该疾病的诊断。治疗可包括例如降低、延迟或减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重程度，或其可包括降低患者经历疾病、缺陷、障碍或不良病症等的症状的频率。治疗在本文中可用于指一种导致疾病或病症的一定水平的治疗或改善的方法，并且可考虑涉及该目的一系列结果，包括但不限于完全预防病症。
在某些实施方案中，与疾病或障碍相关的术语“预防(prevent或preventing)”可指在统计样品中相对于未经处理的对照样品减少经处理的样品中的障碍或病症的发生、或相对于未经处理的对照样品延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重性的化合物。
本文所用的术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现；延迟或消除疾病或病症的症状的发作；减缓、停止或逆转疾病或病症的进展或其任何组合。
术语“抑制(inhibit)”、“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性地抑制(selectively inhibit)”是指与脱靶信号传导活性相比，通过与靶标的直接或相互作用而优先降低靶标信号传导活性的试剂的能力。
化合物
在一些方面，本公开提供了一种由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0004113760150000151
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自N和C(R3)；
X2不存在或选自O、S、C(R8)2、N(R4)和任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代的C3-6碳环；
X3选自N和C(R3’)；
Y选自N和C(H)；
R1选自：
卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-
N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-
S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、
-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、
-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-
S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R2选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-
N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-
S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、
-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、
-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-
S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-
N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-
S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、
-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、
-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-
S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3’选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-
N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-
S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
L不存在或选自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚甲基：卤素、-OR21、-SR21、-N(R21)2、-C(O)R21、-C(O)N(R21)2、-N(R21)C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-NO2和-CN；
环A选自任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O、-CN和C1-5卤代烷基；以及C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O和-CN；
R4选自氢、C1-5烷基和C3-6碳环，其中C1-5烷基和C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；或者
R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环，且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；
或者
R6和R7一起形成任选取代的5-8元杂环，且R5选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；
其中R5、R6和R7或由其形成的环上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR4 `)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C3-12碳环和3-12元杂环；
C3-12碳环和3-12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环；
R8各自独立地选自：
氢、卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R9各自独立地选自：
卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R11、R21、R31、R41、R51和R61各自独立地选自：氢；和C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8碳环和3-8元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-O-C1-5烷基的取代基取代；且z选自0-3。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，X1选自C(R3)和N。在一些实施方案中，X1为C(R3)。在一些实施方案中，C(R3)的R3选自氢、卤素、-OR11、-N(R11)2、-NO2和-CN；和任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR11、N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，C(R3)的R3选自氢、卤素和-CN。在一些实施方案中，X1为C(CN)。在一些实施方案中，X1为C(H)。在一些实施方案中，X1为N。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，X2选自O、S、C(R8)2、N(R4)和任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，X2为S。在一些实施方案中，X2为任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，X2为O或N(R4)。在一些实施方案中，X2为O。在一些实施方案中，X2为N(H)。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，R1独立地选自卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NO2、-CN以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR11、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R1独立地选自卤素、-OCH3、-NO2、-CN以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OCH3、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R1为-OCH3。
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，z选自0-3。在一些实施方案中，z选自1-3。在一些实施方案中，z选自1、2和3。在一些实施方案中，z为3。在一些实施方案中，z为2。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，X1为C(H)且z为0。在一些实施方案中，X1为C(H)且z为1。
在一些实施方案中，式(I)由式(IA)表示：
Figure BDA0004113760150000201
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，X3选自C(R3’)和N。在一些实施方案中，X3选自C(H)和N。在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为C(R3’)。在一些实施方案中，C(R3’)的R3选自氢、卤素OR11和-CN；在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(F)、C(F)和C(Br)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(H)、C(OR11)和C(CN)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(H)和C(OR11)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)为C(H)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)为C(OCH3)。
在一些实施方案中，式(I)由式(IB)表示：
Figure BDA0004113760150000202
/>
在一些实施方案中，对于式(I)和(IB)的化合物或盐，z为2且R1各自独立地选自卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NO2、-CN以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR11、-CN和-NO2的取代基取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，z为2且R1各自独立地选自卤素和-OR11。在一些实施方案中，z为2；R1各自独立地选自卤素和-OR11；且X1选自C(R3)。在一些实施方案中，z为1且R1各自独立地选自卤素和-OR11。在一些实施方案中，z为1；R1各自独立地选自卤素和-OR11；且X1选自C(R3)。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，R2选自氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11和-CN；以及C1-5烷基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11和-CN；和任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R2选自氢、卤素和-CN。在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，L不存在或为任选取代的亚甲基。在一些实施方案中，L为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚甲基：卤素、-OR21、-N(R21)2、-C(O)R21、-C(O)N(R21)2、N(R21)C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-NO2和-CN。在一些实施方案中，L为任选地被一个或多个选自卤素和-OR21的取代基取代的亚甲基。在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，L为亚甲基。在一些实施方案中，L不存在。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，L不存在且R2为氢。在一些实施方案中，L为亚甲基且R2为氢。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A选自任选取代的C6-10碳环和任选取代的3-10元杂环，其中任选取代的C6-10碳环和任选取代的3-10元杂环上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-NO2、-CN和C1-5卤代烷基；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-NO2、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A为任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，环A的任选取代的C3-10碳环是饱和的。在一些实施方案中，环A的任选取代的C3-10碳环是不饱和的。在一些实施方案中，环A为任选取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，环A为任选取代的C6-10碳环。在一些实施方案中，环A的C3-10碳环选自任选取代的C3碳环、任选取代的C4碳环、任选取代的C5碳环、任选取代的C6碳环、任选取代的C7碳环、任选取代的C8碳环和任选取代的C9碳环。在一些实施方案中，环A的任选经取代的C3-10碳环为任选经取代的C6碳环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A为任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，环A的任选取代的3-10元杂环是饱和的。在一些实施方案中，环A的任选取代的3-10元杂环是不饱和的。在一些实施方案中，环A的任选取代的3-10元杂环选自任选取代的3元杂环、任选取代的4元杂环、任选取代的5元杂环、任选取代的6元杂环、任选取代的7元杂环、任选取代的8元杂环、任选取代的9元杂环和任选取代的10元杂环。在一些实施方案中，环A的任选取代的3-10元杂环是任选取代的6元杂环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A为包含至少一个选自氧、氮、硫或其任何组合的杂原子的任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，环A为包含至少一个选自氧、氮或其任何组合的杂原子的任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，环A为包含至少一个为氧的杂原子的任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，环A为包含至少一个为氮的杂原子的任选取代的3-10元杂环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A选自任选取代的C3-6碳环和任选取代的3-6元杂环。在一些实施方案中，环A选自任选取代的C6碳环和任选取代的6元杂环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-NO2、-CN和C1-5卤代烷基；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-NO2、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A选自任选取代的芳基和任选取代的6元杂芳基，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-NO2、-CN和C1-5卤代烷基；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-NO2、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)和(IB)的化合物或盐，环A选自任选取代的苯基和任选取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，环A选自任选取代的苯基和任选取代的6元杂芳基，其中每个环上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR31、-NO2和任选经取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，环A由
Figure BDA0004113760150000231
表示。在一些实施方案中，A为
Figure BDA0004113760150000232
在一些实施方案中，环为/>
Figure BDA0004113760150000233
在一些实施方案中，A为/>
Figure BDA0004113760150000234
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，化合物选自式(IC)、(ID)和(IE)：
Figure BDA0004113760150000235
/>
Figure BDA0004113760150000236
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，化合物由式(IC)表示：
Figure BDA0004113760150000241
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，化合物由式(ID)表示：
Figure BDA0004113760150000242
在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，化合物由式(IE)表示：
Figure BDA0004113760150000243
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，X1为N。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，X3选自C(R3’)和N。在一些实施方案中，X3选自C(H)和N。在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为C(R3’)。在一些实施方案中，C(R3’)的R3选自氢、卤素、OR11和-CN。在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(F)、C(F)和C(Br)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(H)、C(OR11)和C(CN)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)选自C(H)和C(OR11)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)为C(OCH3)。在一些实施方案中，X3的C(R3’)为C(H)。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，Y选自N和C(H)。在一些实施方案中，Y为N。在一些实施方案中，Y为C(H)。在一些实施方案中，Y为C(H)且R6和R7均独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6碳环和任选取代的3-6元杂环。在一些实施方案中，Y为C(H)且R6和R7均独立地选自氢和任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Y为C(H)，R6为氢，且R7为任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环，其中C1-6烷基、C3-12碳环和3-12元杂环上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-NO2、＝O和-CN；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-NO2、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基；以及
苯基或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-NO2、＝O、＝S,-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和6元杂芳基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7各自为氢。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7各自独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5和R6各自为氢且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢且R7选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢且R7为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-10碳环和3-10元杂环；并且其中C3-10碳环和3-10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5和R6各自为氢且R7为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41、-C(O)R41、-C(O)OR41和-CN的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R7为任选地被一个或多个选自-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素和-OH的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢且R7选自
Figure BDA0004113760150000261
Figure BDA0004113760150000262
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5和R6各自为氢且R7为任选地被一个或多个选自-OR4和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢且R7为被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和C1-5烷基；以及其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R5和R6各自为氢且R7为
Figure BDA0004113760150000271
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6和R7各自为氢且R5选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-10碳环和3-10元杂环；并且其中C3-10碳环和3-10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6和R7各自为氢且R5为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41、-C(O)R41、-C(O)OR41和-CN的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5为任选地被一个或多个选自-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素和-OH的取代基取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5选自
Figure BDA0004113760150000272
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6和R7各自为氢且R5为任选地被一个或多个选自-OR4和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5为被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和C1-5烷基；以及其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R6和R7各自为氢且R5为
Figure BDA0004113760150000281
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苯基和9或10元杂环，其中甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苯基和9或10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN；以及
任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-12碳环和3-12元杂环；
C3-6碳环和3-6元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自甲基、乙基、丙基、丁基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN；以及
C3-6碳环和3-6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自：
Figure BDA0004113760150000291
/>
Figure BDA0004113760150000292
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的环丙基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN；以及任选取代的C3-6碳环和任选取代的3-6元杂环。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自：
Figure BDA0004113760150000301
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN；以及任选取代的C3-6碳环和任选取代的3-6元杂环。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自：
Figure BDA0004113760150000302
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的9或10元杂环：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41,-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个为
Figure BDA0004113760150000303
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自：
Figure BDA0004113760150000304
Figure BDA0004113760150000311
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5、R6和R7中的一个为氢且R5、R6和R7中的另两个独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的一个为氢且R5、R6和R7中的另两个独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R5、R6和R7为氢且R5、R6和R7中的另外两个独立地选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5为氢。在一些实施方案中，R5为氢且R6和R7两者独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R5为氢；R6独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；且R7独立地选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R5为氢且R6和R7两者独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R5为氢且R6和R7两者独立地选自甲基和乙基。在一些实施方案中，R5为氢且R6和R7两者由
Figure BDA0004113760150000312
表示。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6为氢。在一些实施方案中，R6为氢且R5和R7两者独立地选自任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，R6为氢且R5和R7两者独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R6为氢且R5和R7两者独立地选自甲基和乙基。在一些实施方案中，R6为氢且R5和R7两者由
Figure BDA0004113760150000321
表示。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6和R7一起形成任选取代的5-6元杂环且R5为氢。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R6和R7一起形成任选取代的5-6元杂环且R5为氢。在一些实施方案中，R6和R7一起形成任选取代的5-6元饱和杂环且R5为氢。在一些实施方案中，R6和R7一起形成任选取代的吡咯烷、任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪或任选取代的吗啉且R5为氢。在一些实施方案中，R6和R7一起形成由以下表示的任选取代的5-6元饱和杂环：
Figure BDA0004113760150000322
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环，且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。在一些实施方案中，当R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环时，该任选取代的5-8元杂环为环状亚氨基替磺酰胺(cyclic sulfonimidamide)。
在一些实施方案中，对于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐，R5和R6一起形成任选取代的5元杂环，且R7选自氢和C1-3烷基。在一些实施方案中，R5和R6的任选取代的5元杂环由
Figure BDA0004113760150000323
表示。
在一些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐选自：
Figure BDA0004113760150000331
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Figure BDA0004113760150000332
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Figure BDA0004113760150000341
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Figure BDA0004113760150000351
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Figure BDA0004113760150000361
/>
Figure BDA0004113760150000371
Figure BDA0004113760150000372
或其互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐的互变异构体选自：
Figure BDA0004113760150000373
Figure BDA0004113760150000374
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Figure BDA0004113760150000381
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Figure BDA0004113760150000391
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Figure BDA0004113760150000401
/>
Figure BDA0004113760150000411
在一些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐选自：
Figure BDA0004113760150000412
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Figure BDA0004113760150000421
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Figure BDA0004113760150000431
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Figure BDA0004113760150000441
Figure BDA0004113760150000442
或其互变异构体。
在一些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐的互变异构体选自：
Figure BDA0004113760150000443
Figure BDA0004113760150000444
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Figure BDA0004113760150000451
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Figure BDA0004113760150000461
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Figure BDA0004113760150000471
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指明，否则式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“异构体(isomer)”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体(tereoisomer)”是仅原子空间排列方式不同的异构体。“对映异构体(enantiomer)”是彼此为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体(diastereoisomer)”或“非对映异构体(diastereomer)”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，各手性碳的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其不对称中心可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映异构体的混合物和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，并且可以测定一种立体异构体相对于另一种异构体的优势程度。
本文的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐在一些情况下可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及外消旋体、非对映异构体的混合物及其其他混合物，只要它们可以由本领域普通技术人员通过常规实验制备即可。立体异构体的分离可通过色谱法或通过形成非对映异构体以及通过重结晶或色谱法或其任何组合分离来进行。(Jeanjacques，andrecollet，SamuelH。Wilen，"Enantiomers，Racemates andResolutions″，John wiley and sons，Inc.，1981，通过引用并入本公开)。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。此外，可以通过重结晶和/或研磨纯化在两种对映异构体之一中富集的两种对映异构体的混合物，以提供主要对映异构体的进一步光学富集形式。
在某些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐可包含化合物的两种或更多种对映异构体或非对映异构体，其中单一对映异构体或非对映异构体占所有立体异构体的总重量的至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约98重量％或至少约99重量％或更多。制备基本上纯的对映异构体的方法是本领域技术人员公知的。例如，基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(例如，对映异构体)可通过使用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和隔离，包括但不限于：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富集的立体异构体。分离对映异构体的另一种方法是使用Diacel手性柱且使用有机流动相洗脱，如通过手性技术(www.chiraltech.com)以服务费为基础进行。
“互变异构体”是指其中质子可以从分子的一个原子移动到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐作为互变异构体存在。在可能互变异构化的情况下，可存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些非限制性实例包括：
Figure BDA0004113760150000491
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个具体实施方案中，化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化形式可通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述的方法制备。如美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用各种方法合成，例如描述于：Dean,Dennis C.；(编辑)RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32中的方法。
氘化原料容易获得，并且进行本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和结构单元可商购自化学供应商，例如奥德里奇化学公司(Aldrich ChemicalCo.)。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I的同位素取代都是预期的。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。
本公开包括式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。本公开的化合物可具有足够酸性、足够碱性或两者的官能团，可与多种无机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应以形成盐。或者，固有带电的化合物，例如具有季氮的那些，可以与适当的抗衡离子形成盐，例如卤化物如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式、药学上可接受的盐和这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式以及它们的混合物。
本公开中包括由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)表示的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。本发明的化合物具有足够酸性、足够碱性或两者的官能团，可与多种无机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应以形成盐。或者，固有带电的化合物，例如具有季氮的那些，可以与适当的抗衡离子形成盐，例如卤化物如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在某些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐可以是前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯存在或母体化合物中存在的羧酸作为酯存在。术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本公开的药剂的化合物。制备前药的一种方法是包括一个或多个选择的部分，其在生理条件下水解以显示所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物如宿主动物中的特定靶细胞的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯和膦酸的酯)是本公开的优选前药。
前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而生物可利用，而母体则不能。相对于母体药物，前药可以帮助增强化合物的细胞渗透性。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。前药可以设计为可逆的药物衍生物，用作调节剂以增强药物转运至位点特异性组织或增加药物在细胞内的滞留。
在某些实施方案中，前药可以在细胞内的条件下例如酶促地或化学地转化为母体化合物。在某些实施方案中，母体化合物包含例如由前药的水解产生的酸性部分，其可在细胞内的条件下带电。在具体的实施方案中，前药一旦通过细胞膜进入细胞就转化为母体化合物。在某些实施方案中，母体化合物相对于前药具有降低的细胞膜渗透性，例如降低的亲脂性和增加的亲水性。
在一些实施方案中，前药的设计增加了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。参见，例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，通过引用并入本文)。根据另一个实施方案，本公开提供了制备上述化合物的方法。化合物可以使用常规技术合成。有利地，这些化合物方便地由容易获得的原料合成。
可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的，并且包括例如描述于R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第二版，编著(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；以及L.Paquette编著Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中的那些。
药学制剂
在一些方面，本公开提供了一种包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)的化合物或盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
药物组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体包括赋形剂和助剂来配制。可以根据所选择的施用途径改变制剂。包含化合物、盐或缀合物的药物组合物可以例如通过将化合物、盐或缀合物冻干、混合、溶解、乳化、包封或包埋缀合物来制备。药物组合物还可以包括游离碱形式或药学上可接受的盐形式的化合物、盐或缀合物。
用于配制缀合物的方法可以包括将任何化合物、盐或缀合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可包括例如散剂、片剂、可分散颗粒剂和胶囊剂，并且在一些方面，固体组合物还含有无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。或者，化合物、盐或缀合物可以是冻干的或粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。
药物组合物可包含至少一种活性成分(例如，化合物、盐或缀合物)。活性成分可以被包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗滴乳液中。
药物组合物通常还可包含所治疗的特定适应症所需的多于一种活性化合物(例如，化合物、盐或缀合物和其他药剂)。活性化合物可具有彼此没有不利影响的互补活性。例如，组合物还可以包含化疗剂、细胞毒素剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂、抗血管生成剂和/或心脏保护剂。这些分子可以以对预期目的有效的量组合存在。
组合物和制剂可以被灭菌。灭菌可通过无菌过滤完成。
组合物可以配制成注射剂施用。用于注射的制剂的非限制性实例可包括在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。合适的油性载体可包括但不限于亲脂性溶剂或载体如脂肪油或合成脂肪酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。悬浮液还可以含有合适的稳定剂。注射剂可以配制用于快速浓注或连续输注。或者，组合物可以是冻干的或粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。
对于肠胃外施用，可以将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的肠胃外媒介物一起配制成单位剂量可注射形式(例如，溶液、悬浮液、乳液)。此类载体可以是固有无毒的和非治疗性的。载体可以是水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水载体如不挥发油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质(例如，缓冲剂和防腐剂)。
还可以制备缓释制剂。持续释放制剂的实例可包括可含有化合物、盐或缀合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，并且这些基质可呈成形制品(例如，膜或微胶囊)的形式。缓释基质的实例可包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(–)-3-羟基丁酸。
可通过将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合来制备用于储存的药物制剂。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂、多肽；蛋白质如血清白蛋白或明胶；亲水聚合物；氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反离子如钠；金属配合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种化合物或盐可以配制在任何合适的药物制剂中。本公开的药物制剂通常含有活性成分(例如，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种化合物或盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、抗氧化剂、增溶剂和佐剂。
在某些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐与螯合剂或能够结合金属离子的其他材料配制，例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐能够增强式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐的稳定性。
药物制剂可以以任何合适的形式提供，其可取决于施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可以配制成用于向对象施用的剂型。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、静脉内、动脉内、气雾剂、肠胃外、口腔、局部、经皮、直肠、肌内、皮下、骨内、鼻内、肺内、经粘膜、吸入和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，剂型可以配制用于口服施用。例如，可以将药物组合物配制成丸剂、片剂、胶囊、吸入器、液体悬浮液、液体乳液、凝胶或粉末的形式。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为液体、凝胶、半液体、半固体或固体形式的单位剂量。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种化合物或盐的量将取决于所治疗的哺乳动物、障碍或病症的严重程度、施用速率、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种化合物或盐的处置和处方医师的判断。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服施用的药物组合物，其含有至少一种式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种化合物或盐和适合于口服施用的药物赋形剂。组合物可以是固体、液体、凝胶、半液体或半固体的形式。在一些实施方案中，组合物还包含第二药剂。
本公开内容的适于口服施用的药物组合物可以作为离散剂型存在，例如硬或软胶囊、扁囊剂、糖锭、锭剂或片剂或液体或气雾喷雾剂，其各自含有预定量的作为粉末或颗粒、溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液、或可分散的粉末或颗粒、或糖浆剂或酏剂的活性成分。此类剂型可通过任何药学方法制备，其通常包括使活性成分与载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后，如果需要，将产物成形为所需的形式来制备组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑来制备。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分，例如任选地与赋形剂(例如，但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合的粉末或颗粒来制备压缩片剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种的粉末状化合物或盐的混合物来制备模制片剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于注射的药物组合物，其含有本文公开的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种的化合物或盐和适合于注射的药物赋形剂。组合物中试剂的组分和量如本文所述。
在某些实施方案中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种的化合物或盐可与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物一起配制成用于注射的水性或油性混悬剂、乳剂。
盐水中的水溶液也常规用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用包衣如卵磷脂，以在分散液的情况下保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。
药物组合物还可以由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)中任一种的化合物或盐以及一种或多种适合于经皮、吸入、舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。这种药物组合物的制剂是本领域公知的。参见，例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编著，Handbook ofClinical Drug Data,第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编著，Principles ofDrug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编著，Basic andClinical Pharmacology；第9版，McGraw Hill,2003；Goodman和Gilman编著，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；RemingtonsPharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)。
治疗方法
本文所述的化合物可用于制备用于预防或治疗疾病或病症的药物。此外，用于在需要此类治疗的对象中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法涉及向所述对象施用治疗有效量的含有至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
含有本文所述的化合物的组合物可施用以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状的量施用给已经患有疾病或病症的患者。该用途的有效量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患或处于特定疾病、障碍或病症的风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于此用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在一些方面，本公开提供了一种治疗方法，其包括向有需要的对象施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物或盐。
在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防有需要的患者的疾病、状态或病症的方法，其包含向患者施用有效量的本发明实施方案中的任一种的化合物或其医药学上可接受的盐。疾病、状态或病症可以选自病毒感染、细菌感染、癌症、肿瘤和焦磷酸钙障碍，例如假性痛风(psuedogout)。在某些实施方案中，疾病、状态或病症可以是病毒感染。在某些实施方案中，疾病、状态或病症可以是细菌感染。在某些实施方案中，疾病、状态或病症可以是癌症。在某些实施方案中，疾病、状态或病症可以是肿瘤。在某些实施方案中，疾病、状态或病症可以是焦磷酸钙障碍。在某些实施方案中，焦磷酸钙障碍由焦磷酸钙晶体沉积引起。在一些实施方案中，焦磷酸钙障碍可以是
Figure BDA0004113760150000581
M.等人，(2019)CardiovascularMedicine,5(January),1–8,Letavernier等人，(2019)International Journal ofMolecular Sciences,20(24)以及Williams,C.J.(2016)Current Opinion inRheumatology,28(2),145–151中描述的那些。
在某些方面，本公开提供了一种用于对有需要的对象进行免疫治疗性治疗的方法。在一些实施方案中，免疫疗法可用于治疗由病毒、细菌、癌症或肿瘤引起的病症。在一些实施方案中，本公开可用作有需要的对象中的免疫治疗性治疗的方法，其包括向对象施用包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物可用作免疫佐剂。在一些实施方案中，本公开的免疫佐剂可以与疫苗组合用于治疗或预防有需要的患者的疾病、状态或病症。在一些情况下，免疫佐剂可以如Gutjahr,A.等人，Triggering Intracellular Receptors for VaccineAdjuvantation.Trends in Immunology,37(9),573–587(2016)中所述。
在某些实施方案中，本公开可用作在有需要的对象中激活针对病原体的免疫应答的方法，其包括向对象施用包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开可用作在有需要的对象中抑制ENPP1的方法，其包括向对象施用包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开可用作在对其有需要的对象中激活STING活性的方法，包括向对象施用包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
实施例
现在一般性地描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案，而不是以任何方式限制本发明。
出于说明而非限制的目的提供以下合成方案。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法制备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员将能够以如下所述的类似方式通过使用适当的原料并根据需要修改合成路线来制备。通常，原料和试剂可从商业供应商获得或根据本领域技术人员已知的来源合成或如本文所述制备。
实施例1-14显示了用于制备要求保护的ENPP1调节剂、STING调节剂或免疫应答调节剂的一般和示例性方法。
实施例1.通用方案—化合物(1)的合成
Figure BDA0004113760150000591
实施例2.示例性方案—化合物(1)的合成
Figure BDA0004113760150000601
步骤1：4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000602
向4-羟基苯磺酰胺(5.59g，32.3mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中添加10M NaOH水溶液(2.6mL，26mmol)。将混合物超声处理10min，并将混合物浓缩并真空干燥。向所得固体中加入4-氯-7-甲氧基喹啉(5g，25.8mmol，1当量)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)。将混合物在150℃下加热10h。将混合物冷却至室温并用水(50ml)稀释。将所得溶液用1MKH2PO4水溶液碱化至pH～8。将固体过滤，用水洗涤，并通过空气过滤干燥。将干燥的沉淀物悬浮于乙腈(40ml)中，加热至50℃，并搅拌15min。将混合物冷却至室温，过滤并真空干燥。6.4g,LC-MS:m/z[M+H]+331.20.
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺酰胺的 制备
Figure BDA0004113760150000611
在0℃下经15min向4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺酰胺(1.8g，5.45mmol)的THF(30mL)悬浮液中逐份添加氢化钠(0.288g，11.99mmol)。搅拌15min后，在10min内滴加叔丁基二甲基氯硅烷(0.985g，6.54mmol)的THF(10ml)溶液。搅拌2h后，将混合物小心地用1MK2HPO4和1M KH2PO4的2:1混合物(水溶液，50mL)淬灭。分离各层并将有机层部分浓缩。将粗混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(40mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将所得粗产物在EtOAc:Et2O(1:1，30mL)中浆化，过滤，并洗涤。真空干燥固体，得到标题化合物。1.3g,LC-MS:m/z[M+H]+445.20
步骤3和4：N'-(环丙基甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯亚氨基替磺酰胺 (1)的制备
Figure BDA0004113760150000612
在0℃向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺酰胺(146mg，0.33mmol)的氯仿(4mL)溶液中加入二氯三苯基正膦(121mg，0.36mmol)和三乙胺(69μL，0.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。在0℃下向所得混合物中添加环丙基甲胺(71mg，1.67mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌2h。在25℃下通过添加水(20mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈除去甲硅烷基，且产物通过反相HPLC纯化(含有0.1％TFA的洗脱液:水/乙腈)纯化，得到标题化合物三氟乙酸盐。64mg,LC-MS:m/z[M+H]+384.1；1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ＝8.86(d,J＝6.60Hz,1H),8.52(d,J＝9.29Hz,1H),8.30-8.24(m,2H),7.71-7.66(m,2H),7.59(dd,J＝9.35,2.38Hz,1H),7.49(d,J＝2.32Hz,1H),6.98(d,J＝6.60Hz,1H),4.10(s,3H),3.09-2.92(m,2H),1.04-0.87(m,1H),0.53-0.49(m,2H),0.32-0.09(m,2H)
实施例3：通用方案－化合物(2)的合成
Figure BDA0004113760150000621
实施例4：示例性方案－化合物(2)的合成
Figure BDA0004113760150000631
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-硝基苯磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000632
在5℃下经2min向氢化钠(1.48g，37.1mmol，60％的油分散液)的四氢呋喃(20mL)溶液中逐滴添加4-硝基苯磺酰胺(3g，14.84mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。搅拌30min后，在5℃下逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷的(2.68g，17.8mmol)的四氢呋喃(THF，10mL)溶液。将所得混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将所得粗混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物与石油醚(20mL)一起搅拌10min，过滤，并真空干燥，得到标题化合物。4.6g,LC-MS:m/z[M+H]+317.1.
步骤2：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-4-硝基苯亚氨基替磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000641
向二氯三苯基正膦(496mg，1.49mmol)的氯仿(15mL)溶液中加入三乙胺(412mg，4.06mmol)。在20℃下搅拌混合物10min后，将混合物冷却至0℃并添加N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-硝基苯磺酰胺(429mg，1.36mmol)。在0℃搅拌30min后，加入甲胺(185mg，3.58mmol，30％)并将混合物在0℃搅拌30min。将反应重复3次并合并。将所得混合物用水洗涤，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。600mg,LC-MS:m/z[M+H]+330.1.
步骤3：4-氨基-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000642
在氮气下向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基-4-硝基苯亚氨基替磺酰胺(200mg，0.607mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入浓氢氧化铵(4.2uL)和雷尼镍(133.33mg，1.56mmol，2.56当量)。将反应容器用氢气吹扫并在环境温度下搅拌30min。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。250mg,LC-MS:m/z[M+H]+300.1.
步骤4：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基 苯亚氨基替磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000651
将4-氨基-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(100mg，334μmol)、4-氯-7-甲氧基喹唑啉(71mg，367μmol，1.1当量)、叔丁醇钠(64mg，668μmol)和RuPhosPd G3(27mg，33.4μmol)的THF(3mL)混合物脱气并用氮气吹扫。将混合物在72℃在氮气下搅拌12h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩，并且标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基 苯亚氨基替磺酰胺(2)的制备
Figure BDA0004113760150000652
将来自先前反应的含有N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺的粗混合物溶解于二噁烷(3mL)、水(1mL)和甲酸(157mg，3.28mmol)中。将混合物在20℃下搅拌30min。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，并将产物通过反相HPLC纯化(含10mM NH4HCO3的洗脱液:水/乙腈)洗涤，得到标题化合物。7.5mg,LC-MS:m/z[M+H]+344.1；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.56(s,1H),8.42(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(dd,J＝2.5,9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.35(s,3H)
实施例5.通用方案—化合物(3)的合成
Figure BDA0004113760150000661
实施例6.示例性方案-化合物(3)的合成
Figure BDA0004113760150000662
步骤1：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氰基苯磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000663
在0℃下向4-氰基苯磺酰胺(1.0g，5.49mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加氢化钠(329mg，8.23mmol，60％的油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下向反应混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(910mg，6.04mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，温热至20℃，再搅拌2h。将反应用水(10mL)淬灭并搅拌10min。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)萃取。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)反萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。1.1g,LC-MS:m/z[M+H]+297.1
步骤2：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氰基-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000671
用N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氰基苯磺酰胺(1.1g，3.71mmol)代替N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-硝基苯磺酰胺，利用实施例4所述方法制备N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氰基-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺。将产物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。750mg；LC-MS:m/z[M+H]+310.1
步骤3：4-(氨甲基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺的制 备
Figure BDA0004113760150000672
在20℃向N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-氰基-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(300mg，0.97mmol)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(25mL)溶液中加入浓氢氧化铵(0.1mL)和雷尼镍(300mg，3.51mmol)。将反应混合物在20℃在H2下搅拌0.5h。将固体过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液在真空下浓缩以得到粗产物(300mg，产率98.71％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS:m/z[M+H]+314.1
步骤4：N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)-N- 甲基苯亚氨基替磺酰胺的制备
Figure BDA0004113760150000681
向4-氯-7-甲氧基喹啉(61.8mg，319μmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入Cs2CO3(259mg，797μmol)、BINAP(29.8mg，47.8μmol)、4-(氨基甲基)-N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(100mg，319μmol)和Pd2(dba)3(18mg，31.9μmol)。将混合物在120℃在氮气下搅拌16h。将所得混合物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(10mL×3)反萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物经硅胶色谱纯化，使用甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。100mg,LC-MS:m/z[M+H]+471.3
步骤5：4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(3)的制 备
Figure BDA0004113760150000682
用N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(300mg，0.97mmol)代替N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺，利用实施例2中所述方法制备4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯亚氨基替磺酰胺(3)。将产物通过反相HPLC纯化(洗脱液:水/乙腈)纯化，得到标题化合物。27mg,LC-MS:m/z[M+H]+357.2；1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.25-8.17(m,2H),7.93(br t,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.60(brd,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.32(s,3H).
实施例7.通用方案—化合物(4)的合成
Figure BDA0004113760150000691
实施例8.示例性方案-化合物(4)的合成
Figure BDA0004113760150000692
步骤1：((叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基)(乙基)(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧 基)苯基)-λ6-硫烷酮的制备
Figure BDA0004113760150000693
向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺酰胺(200mg，0.45mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入二氯三苯基正膦(222mg，0.67mmol)、三乙胺(187μL，1.35mmol)。搅拌30min后，加入1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.9mL，1.8mmol)。将反应混合物在氮气下于20℃搅拌1h。将混合物减压浓缩。将残余物用甲醇(2mL)稀释并通过制备型薄层色谱法使用乙酸乙酯纯化。20mg,LC-MS:m/z[M+H]+457.2
步骤2：(亚氨基)(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-λ6-硫烷乙酮(4)的制备
Figure BDA0004113760150000701
向((叔丁基二甲基甲硅烷基)亚氨基)(乙基)(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-λ6-硫烷酮(20mg，44μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲酸(12mg，132μmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并通过反相HPLC纯化(含10mM NH4HCO3的洗脱液:水/乙腈)洗涤，得到标题化合物。1.4mg,LC-MS:m/z[M+H]+343.1；1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.48-7.40(m,3H),7.31(dd,J＝2.5,9.2Hz,1H),6.71(d,J＝5.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.16(q,J＝7.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例9.示例性方案－化合物(5)和(6)的合成
Figure BDA0004113760150000711
步骤1：(2R)-2-(((氨基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫 基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)的制备
Figure BDA0004113760150000712
用(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(260mg，1.3mmol，3当量)代替环丙基甲胺，利用上述实施例1所述方法制备(2R)-2-(((氨基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将产物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。80mg；LC-MS:m/z[M+H]+513.1；1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ＝8.87(br d,J＝6.6Hz,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),8.25(br d,J＝4.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(dd,J＝2.4,9.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.09-6.95(m,1H),4.22(s,3H),3.98-3.77(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.27-2.98(m,2H),2.09-1.77(m,4H),1.47(s,9H)
步骤2：4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)苯亚氨基 替磺酰胺(6)的制备
Figure BDA0004113760150000721
在0℃向(2S)-2-(((氨基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(110μL)。将混合物温热至20℃并搅拌2h。向反应物中加入水(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将产物通过反相HPLC纯化(含有0.1％ TFA的洗脱液:水/乙腈)纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。11mg；LC-MS:m/z[M+H]+413.1；1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ＝8.84(d,J＝6.84Hz,1H),8.55(d,J＝9.26Hz,1H),8.28-8.15(m,2H),7.64-7.57(m,3H),7.48(d,J＝2.43Hz,1H),6.95(d,J＝6.61Hz,1H),4.10(s,3H),3.83-3.68(m,1H),3.46-3.32(m,3H),3.28-3.19(m,1H),2.25-1.99(m,3H),1.92-1.77(m,1H)
实施例10.示例性方案—化合物(7)的合成
Figure BDA0004113760150000722
2-((氨基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)乙酸 (7)的制备
在0℃向N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯磺酰胺(40mg，0.09mmol)和三乙胺(36mg，50μL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入二氯三苯基正膦(42mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。搅拌30min后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(23mg，0.18mmol)并搅拌1h。通过使用乙酸乙酯/己烷(0-100％)的硅胶色谱纯化产物。将部分纯化的产物在50℃下在甲醇(0.5ml)和2M NaOH(0.2ml)中搅拌。1h后，将混合物冷却至室温并用2M Hcl(水溶液，1ml)酸化并搅拌1h。将产物通过反相HPLC纯化(含有0.1％ TFA的洗脱液:水/乙腈)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。LC-MS:m/z[M+H]+388.1
实施例11.示例性方案—化合物(8)的合成
Figure BDA0004113760150000731
1-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2,4-二氢-3H-1λ6,2,5-噻二唑-3-酮1- 氧化物(8)的制备
向2-((氨基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)乙酸的四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF(50ul)溶液。将该混合物在50℃下搅拌2h。将产物通过反相HPLC纯化(含有0.1％ TFA的洗脱液:水/乙腈)纯化，得到标题化合物，为TFA盐。LC-MS:m/z[M+H]+370.2
实施例12.示例性方案—化合物(45)的合成
Figure BDA0004113760150000732
步骤1：N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4- 基)氧基)苯亚氨基替磺酰胺
用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺代替环丙基甲胺，利用上述实施例2中所述的方法制备N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯亚氨基替磺酰胺。将产物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。LC-MS:m/z[M+H]+440.0
Figure BDA0004113760150000741
步骤2：N-((R)-2,3-二羟丙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯亚氨基替磺酰 胺(45)
向N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯亚氨基替磺酰胺(75mg，0.1mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中添加HCl(12N，1.7mL)。将反应混合物在25℃下孵育4h。将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。14mg,LC-MS:m/z[M+H]+404.0
使用与实施例2中化合物1所述类似方法合成化合物9-39、41和43。
使用与实施例9中化合物6所述类似的方法合成化合物40和44。
使用与实施例4中的化合物2所述类似的方法合成化合物42。
使用与实施例12中的化合物45所述类似的方法合成化合物46。
表1包括如实施例1-12中所示合成的化合物1-46的光谱数据。
表1中所示的NMR数据可对应于给定结构的一种或多种立体异构体，例如非对映异构体的混合物。
表1化合物1-46
Figure BDA0004113760150000751
/>
Figure BDA0004113760150000761
/>
Figure BDA0004113760150000771
/>
Figure BDA0004113760150000781
/>
Figure BDA0004113760150000791
/>
Figure BDA0004113760150000801
/>
Figure BDA0004113760150000811
/>
Figure BDA0004113760150000821
/>
Figure BDA0004113760150000831
/>
Figure BDA0004113760150000841
/>
Figure BDA0004113760150000851
/>
Figure BDA0004113760150000861
实施例15－ENPP1酶抑制测定
在使用2'3'-环GAMP作为底物的纯化酶测定中测试ENPP1磷酸二酯酶活性的抑制，该底物允许使用发光测定监测裂解的AMP的释放。小分子对ENPP1活性的抑制导致发光的剂量依赖性降低。
将推定的抑制剂稀释在测定缓冲液(50mM Tris pH 8.0，250mM NaCl，0.5mMCaCl2，1μM ZnCl2，1％ DMSO)中，并且在37℃下与含有人ENPP1酶结构域的重组蛋白(R&DSystems货号：#6136-EN-010)预孵育15分钟。加入2’3’-cGAMP底物开始酶促反应。最终反应浓度为25μL体积中的1nM ENPP1和20μM 2’3’-cGAMP底物。抑制剂浓度为10μM至0.2nM。将反应在37℃下孵育30min。
反应30min后，使用Promega AMP-Glo方法根据制造商的方案测定由2’3’-cGAMP裂解产生的AMP的量。首先，加入AMP-Glo试剂1并在室温下与反应混合物一起孵育1h。第二，加入AMP检测溶液并将混合物再孵育1h。在Perkin Elmer Ensight酶标仪上读取混合物的发光。
分别使用无抑制剂和无酶对照建立ENPP1活性的最大和最小水平。使用ENPP1抑制剂观察到的活性定量为相对于这些对照的活性百分比。使用GraphPad Prism通过将S形变量斜率非线性回归模型拟合至数据来计算IC50值。
表2包括选定化合物的ENPP1抑制的IC50值；其中化合物的IC50以A表示小于10nM，以B表示10nM≤B≤100nM，以C表示大于100nM。化合物10、45和46的IC50值范围各自对应于单一非对映异构体。
表2所选化合物的ENPP1 IC50值
Figure BDA0004113760150000871
Figure BDA0004113760150000881
/>

Claims (71)

1.一种由式(I)的结构表示的化合物：
Figure FDA0004113760140000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自N和C(R3)；
X2不存在或选自O、S、C(R8)2、N(R4)和任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代的C3-6碳环；
X3选自N和C(R3’)；
Y选自N和C(H)；
R1选自：
卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R2选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
R3’选自：
氢、卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)R11、-C(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)2N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、-S(O)(NR11)R11、-S(NR11)2R11、-NO2、＝O、＝S、＝N(R11)、-CN、C3-6碳环和3-6元杂环；
L不存在或选自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚甲基：卤素、-OR21、-SR21、-N(R21)2、-C(O)R21、-C(O)N(R21)2、-N(R21)C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-NO2和-CN；
环A选自任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O、-CN和C1-5卤代烷基；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-NO2、＝O和-CN；
R4选自氢、C1-5烷基和C3-6碳环，其中C1-5烷基和C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；或者
R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环，且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；或者
R6和R7一起形成任选取代的5-8元杂环，且R5选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；
其中R5、R6和R7或由其形成的环上的取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR4`)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)和-CN；以及
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C3-12碳环和3-12元杂环；
C3-12碳环和3-12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OR41、-SR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、-S(O)R41、-S(O)2R41、-S(O)2N(R41)2、-N(R41)S(O)2R41、-S(O)(NR41)R41、-S(NR41)2R41、-NO2、＝O、＝S、＝N(R41)、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环；
R8各自独立地选自：
氢、卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR51、-SR51、-N(R51)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R9各自独立地选自：
卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR61、-SR61、-N(R61)2、-NO2和-CN的取代基取代的C1-5烷基；
R11、R21、331、R41、R51和R61各自独立地选自：氢；和C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8碳环和3-8元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-5烷基、-C1-5卤代烷基和-O-C1-5烷基的取代基取代；以及
z选自0-3。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X1为C(R3)。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中X1为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X1为N。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中X2为O或N(R4)。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中X2为O。
7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中X2为C(R8)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中X3为C(R3’)。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中X3为C(H)。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中X3为N。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中R1各自独立地选自卤素、-OR11、-SR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、N(R11)C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-CN以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR11和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1各自独立地选自卤素、-OCH3、-CN以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OCH3和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中R1各自为-OCH3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中z为1。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(IA)表示：
Figure FDA0004113760140000051
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中z为1且X3为C(R3’)。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(IB)表示：
Figure FDA0004113760140000052
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或盐，其中L不存在。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或盐，其中L为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚甲基：卤素、-OR21、-N(R21)2、-C(O)R21、-C(O)N(R21)2、N(R21)C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-S(O)R21、-S(O)2R21和-CN。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中L为亚甲基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的C3-6碳环和任选取代的3-6元杂环。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的C6碳环和任选取代的6元杂环。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的芳基和任选取代的6元杂芳基，其中环A上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-CN和C1-5卤代烷基；以及
任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物或盐，环A为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中Y为N。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中Y为C(H)。
28.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物选自式(IC)、(ID)和(IE)：
Figure FDA0004113760140000061
Figure FDA0004113760140000071
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(IC)表示：
Figure FDA0004113760140000072
30.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(ID)表示：
Figure FDA0004113760140000073
31.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(IE)表示：
Figure FDA0004113760140000074
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环，其中C1-6烷基、C3-12碳环和3-12元杂环上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、-OC(O)R41、＝O和-CN；以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、＝O和-CN的取代基取代的C1-5烷基；以及苯基或6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和6元杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
34.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苯基和9或10元杂环，其中甲基、乙基、丙基、环丙基、苯基和9或10元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN；以及
任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-12碳环和3-12元杂环；
C3-6碳环和3-6元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
36.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的两个为氢且R5、R6和R7中的另一个选自：
Figure FDA0004113760140000081
Figure FDA0004113760140000091
37.根据权利要求28至36中任一项所述的化合物或盐，其中R5和R6各自为氢。
38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中R7选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环；
39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中R7为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-10碳环和3-10元杂环；并且其中C3-10碳环和3-10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中R7为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41、-C(O)R41、-C(O)OR41和-CN的取代基取代的C1-4烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或盐，其中R7为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R7为任选地被一个或多个选自-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素和-OH的取代基取代的C1-5烷基。
43.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中R7为任选地被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
44.根据权利要求43所述的化合物或盐，其中R7为被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和C1-5烷基；以及其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基的取代基取代。
45.根据权利要求28至36中任一项所述的化合物或盐，其中R6和R7各自为氢。
46.根据权利要求45所述的化合物或盐，其中R5选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3-10元杂环；
47.根据权利要求46所述的化合物或盐，其中R5为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)N(R41)2、-N(R41)C(O)R41、-N(R41)C(O)OR41、-C(O)OR41、＝O和-CN、C3-10碳环和3-10元杂环；并且其中C3-10碳环和3-10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-N(R41)2、-C(O)R41、-C(O)OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环和3-12元杂环的取代基取代。
48.根据权利要求47所述的化合物或盐，其中R5为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41、-C(O)R41、-C(O)OR41和-CN的取代基取代的C1-4烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中R5为任选地被一个或多个选自卤素、-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-CN和-NO2的取代基取代的C1-5烷基。
50.根据权利要求49所述的化合物或盐，其中R5为任选地被一个或多个选自-OR41的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和任选地被一个或多个选自卤素和-OH的取代基取代的C1-5烷基。
51.根据权利要求47所述的化合物或盐，其中R5为任选地被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中所述C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
52.根据权利要求51所述的化合物或盐，其中R5为被一个或多个选自-OR41和C3-6碳环的取代基取代的C1-4烷基，其中R41选自氢和C1-5烷基；以及其中C3-6碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR41、-NO2、-CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基的取代基取代。
53.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7各自为氢。
54.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的一个为氢且R5、R6和R7中的另外两个独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
55.根据权利要求54所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的一个为氢且R5、R6和R7中的另外两个独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物或盐，其中R5、R6和R7中的一个为氢并且R5、R6和R7中的另外两个独立地选自甲基和乙基。
57.根据权利要求54或55所述的化合物或盐，其中R5为氢。
58.根据权利要求54或55所述的化合物或盐，其中R6为氢。
59.根据权利要求54所述的化合物或盐，其中R6为氢且R5和R7两者独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
60.根据权利要求54所述的化合物或盐，其中R5为氢；R6独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环；且R7独立地选自任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
61.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R6和R7一起形成任选取代的5-6元杂环且R5为氢。
62.根据权利要求61所述的化合物或盐，其中R6和R7一起形成任选取代的5-6元饱和杂环且R5为氢。
63.根据权利要求62的化合物或盐，其中R6和R7一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉且R5为氢。
64.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R5和R6一起形成任选取代的5-8元杂环，且R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12碳环和任选取代的3-12元杂环。
65.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中R5和R6一起形成任选取代的5元杂环，且R7选自氢和C1-3烷基。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)选自：
Figure FDA0004113760140000121
Figure FDA0004113760140000122
Figure FDA0004113760140000131
Figure FDA0004113760140000141
/>
Figure FDA0004113760140000151
/>
Figure FDA0004113760140000161
67.根据权利要求1至66中任一项所述的化合物或盐，其中式(I)选自：
Figure FDA0004113760140000171
Figure FDA0004113760140000172
/>
Figure FDA0004113760140000181
/>
Figure FDA0004113760140000191
68.一种药物组合物，其包含权利要求1至67中任一项所述的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。
69.一种在有需要的对象中抑制ENPP1的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至67中任一项所述的化合物或根据权利要求68所述的药物组合物。
70.一种在有需要的对象中激活STING活性的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至67中任一项所述的化合物或根据权利要求68所述的药物组合物。
71.一种在有需要的对象中激活针对病原体的免疫应答的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至67中任一项所述的化合物或根据权利要求68所述的药物组合物。
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