CN102209701A - 异戊二烯基化合物和其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明特别提供能够有效调节炎症反应的新颖异戊二烯基化合物，以及包含这些异戊二烯基化合物的医药组合物、化妆品组合物、药妆组合物和局部组合物。本发明的消炎性化合物可用于治疗或预防炎症相关性疾病或病状。本发明的促炎性化合物可用于治疗或预防与抑制炎症反应相关的疾病或病状。因此，本发明还提供可用于治疗或预防炎症相关性疾病或病状的方法，以及可用于治疗或预防与抑制炎症反应相关的疾病或病状的方法。

Description

异戊二烯基化合物和其方法
相关申请案
本申请案主张2008年11月11日申请的美国临时专利申请案第61/113,498号的优先权，所述专利的全部揭示内容都以引用的方式并入本文中。
背景技术
炎症通常是身体对感染或损伤作出的反应，在此过程中，解毒和修复所涉及的细胞被炎症介质动员到受损部位。所述感染或损伤可由急慢性疾病、病症、病状或外伤引起，或者由环境状况或老化所引起。实例包括心血管系统、消化系统、皮肤系统、肌肉系统、神经系统、生殖系统、呼吸系统和泌尿系统疾病、病症、综合症、病状和损伤，以及组织和软骨的疾病、病症、综合症、病状和损伤，诸如动脉粥样硬化、肠易激综合症、牛皮癣、肌腱炎、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和血管性痴呆、多发性硬化、糖尿病、子宫内膜异位症、哮喘和肾衰竭。用例如皮质类固醇类和非类固醇消炎药物(“NSAIDS”)等传统消炎药物治疗炎症性疾病或病症，可产生多种副作用，例如食欲和体重增加、多汗、高血压、恶心、呕吐、腹泻等。
发明内容
本发明特别提供结构与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine，“AFC”)相关的某些化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
Figure BPA00001371470600011
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I′化合物：
Figure BPA00001371470600021
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，
且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
M是-C(O)-、-C(S)或-SO2-；
R1是氢、F、CF3、C1-C4烷基、-OH、-C(O)CH3、-NH(OR)、-NR2、-NHNR2、-SO2R、-NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-OR，其中各R独立地为氢、氧，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-C(O)NHNH2、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基；且
Y是-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(O)-或-Se(O)2-。
在一些实施例中，提供的式I和/或I′化合物的限制条件是，L和R1不能一起为C1-C3未取代的非卤代烷基。
在某些实施例中，本发明提供一种式Ia化合物，
Figure BPA00001371470600031
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团。
在一些实施例中，使用本发明化合物实现炎症性疾病或病症的治疗。
在一些实施例中，使用所提供的不具有皮质类固醇或NSAID的副作用的化合物，治疗炎症性疾病或病症。
本发明发现，与其它化合物和/或N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)相比较，某些异戊二烯基化合物具有令人意外的理想特征。举例来说，本发明说明，如由髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的抑制所测量，当与AFC相比较时，某些异戊二烯基化合物显示出对于水肿、红斑和皮肤中性粒细胞浸润的令人意外的抑制作用。
在一些实施例中，本发明提供可调节G蛋白信号传导级联的化合物。在一些实施例中，本发明提供可调节炎症路径的化合物。在某些实施例中，炎症路径与G蛋白路径(例如，嘌呤能受体介导的G蛋白路径)相关。在某些实施例中，炎症路径与非G蛋白路径(例如，PPAR介导、Toll样受体介导和TNF-α受体介导的非G蛋白路径)相关。在某些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物可调节炎症介质(例如细胞因子)的含量。在某些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物展现对于促炎性细胞因子(例如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12/IL-23 p40、IL13、IL-17、IL-18、TGF-β、IFN-γ、GM-CSF、Groα、MCP-1和TNF-α)的令人意外的抑制作用。
在一些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物展现抗氧化剂活性。
在一些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物展现对于辅助性T淋巴细胞浸润和聚积的令人意外的抑制作用。
在一些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物显示对于中性粒细胞氧化猝发(oxidative burst)反应的令人意外的抑制作用。
在一些实施例中，本发明提供的化合物具有本文中式I、I′和/或Ia所阐述的结构。某些特殊实施例将于下文中较为详细地论述。
本发明还提供含有本文中所述化合物的组合物、这些化合物和/或组合物的制备方法，以及这些化合物和/或组合物的使用方法。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗或预防炎症的组合物，其包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用另一活性成分。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗或预防皮肤疾病或病状的局部组合物，其包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分，经调配以供局部投药。在某些实施例中，本文中提供用于促进个体的皮肤健康的局部组合物，其包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。
在一些实施例中，本发明提供用于治疗或预防与抑制炎症反应有关的病状的组合物，其包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。
在一些实施例中，本发明提供所提供的化合物和/或组合物在治疗炎症方面的用途。在某些实施例中，本发明提供所提供的化合物和/或组合物的用途，其用于治疗可从炎症细胞(例如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞)浸润和活化的抑制，和/或内皮细胞和炎症细胞中细胞表面粘附分子(例如VCAM-1和ICAM-1)表达和活化的抑制获益的疾病。在一些实施例中，所述用途包括治疗或减轻炎症性疾病或病症的严重程度，所述炎症性疾病或病症选自炎症(急性或慢性)、与脊髓损伤有关并由此促进神经退化的炎症、抑制体内基因疗法期间免疫系统对遗传工程改造的细胞的排斥、哮喘、自体免疫疾病和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)(例如肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等)、免疫系统的炎症反应、皮肤疾病(例如，减少患有红斑痤疮、异位性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣的患者的急性皮肤刺激)、肠易激综合症(例如克隆氏病(Chron′s disease)和溃疡性结肠炎等)、神经退化性病症(例如，帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、拳击员痴呆、皮克氏病(Pick′s disease)、关岛震颤麻痹痴呆综合症(Guam parkinsonism dementia complex)、额颞叶痴呆、皮质基底核退化、苍白球-脑桥-黑质变性(Pallido-pontal-nigral degeneration)、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies，DLB)和多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA))。
在一些实施例中，本发明提供所提供的化合物和/或组合物的用途，其用于例如治疗或预防与抑制炎症反应相关的疾病或病状的药剂中。在某些实施例中，本文中提供治疗或预防与抑制炎症反应相关的疾病或病状的方法，所述方法包含投予有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。
在一些实施例中，本发明提供治疗或预防个体的可从调节炎症介质(例如细胞因子)含量获益的疾病的方法，其包含所提供的化合物和/或组合物。在某些实施例中，本发明提供治疗或预防个体的可从抑制辅助性T淋巴细胞浸润和聚积获益的疾病的方法，其包含所提供的化合物和/或组合物。在某些实施例中，本发明提供治疗或预防个体的可从抑制ICMT获益的疾病的方法，其包含所提供的化合物和/或组合物。在某些实施例中，本发明提供治疗或预防个体的可从抑制中性粒细胞的氧化猝发反应获益的疾病的方法，其包含所提供的化合物和/或组合物。
在一些实施例中，本文中提供治疗或预防皮肤病状的方法，所述方法包含将有效量组合物局部施用于有需要个体(包括人类)的表面上的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。在某些实施例中，本文中提供促进皮肤健康的方法，所述方法包含将有效量组合物局部施用于有需要个体(包括人类)的表面上的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。
在某些实施例中，本发明提供治疗或预防个体的炎症的方法，所述方法包含投予有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。
在一些实施例中，将提供的化合物与AFC相比较。在一些实施例中，提供的化合物的活性优于AFC。
尽管本说明书说明了某些特别提供的化合物，但注意到本发明的所属领域技术人员将了解如本文中所述的各种其它化合物和/或组合物。如下文将更为完整地描述，在随附图式、实例和描述中，本发明的相关目的包括各种化合物和/或组合物，有关所述化合物和/或组合物的选择可根据特定最终应用的需要决定。
定义
“活化剂”：本文中使用的术语“活化剂”是指偶合剂。例示性活化剂包括(但不限于)：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷(BOP)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-(3H)-酮(DIC)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-(3H)-酮(DEPBT)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HBTU)、六氟磷酸2-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HDBTU)、六氟磷酸2-(巯基苯并噻唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HMTU)、六氟磷酸2-(内-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲(HNTU)、单水合1-羟基苯并三唑(HOBt*H2O)、1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸酯(HOCt)、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(HONB)、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)、六氟磷酸S-(1-氧代-2-吡啶基)-硫-N，N，N′，N′-四甲基脲(HOTT)、六氟磷酸O-琥珀酰亚胺基-1，3-二甲基亚丙基脲(HPD-OSu)、六氟磷酸S-(1-氧代-2-吡啶基)-硫-1，3-二甲基亚丙基脲(HPTDP)、六氟磷酸O-(1，2-二氢-2-氧代-吡啶基]-N，N，N′，N′-四甲基脲(HPTU)、六氟磷酸2-琥珀酰亚胺基-1，1，3，3-四甲基脲(HSTU)、四氟硼酸4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-吗啉(MMTM)、1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)、六氟磷酸五氟苯酚-四甲基脲(PFTU)、三-正丙烷-膦酸酐(50％于AcOEt中)(PPAA/AcOEt)、三-正丙烷-膦酸酐(50％于DMF中)(PPAA/DMF)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒(TCFH)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基氟甲脒(TFFH)、四氟硼酸2-(内-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲(TNTU)、四氟硼酸S-(1-氧代-2-吡啶基)-硫-N，N，N′，N′-四甲基脲(TOTT)、四氟硼酸O-琥珀酰亚胺基-1，3-二甲基亚丙基脲(TPD-OSu)、四氟硼酸S-(1-氧代-2-吡啶基)-硫-1，3-二甲基亚丙基脲(TPTDP)、四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-吡啶基]-N，N，N′，N′-四甲基脲(TPTU)或四氟硼酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(琥珀酰亚胺基)脲(TSTU)，和其组合。
“N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物”或“AFC化合物”：本文中使用的“N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸化合物”(或“AFC化合物”)在本文中用于指结构与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(AFC)相关的小分子化合物。在一些实施例中，本文中提供的AFC化合物具有式I和/或I′所阐述的结构。在一些实施例中，AFC化合物也可称为“异戊二烯基化合物”。
“酰基”：本文中使用的术语“酰基”是指有机酸去除羟基所形成的基团。
“另一活性成分”：本文中使用的短语“另一活性成分”是指除异戊二烯基化合物外也能发挥药理学、皮肤学或任何其它有益活性的试剂。应了解，“其它有益活性”可以是只有使用本发明组合物的个体视为有益活性的活性。通常，本文中使用的术语另一活性成分是指与本发明异戊二烯基化合物组合投予的医药活性剂。
“脂肪族基”：本文中使用的术语“脂肪族基”包括任选经一个或一个以上官能团取代的饱和和不饱和、直链(即，未分支)、分支链、无环、环状或多环脂肪族烃。如所属领域技术人员所理解，在本文中“脂肪族基”拟包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基部分。因此，本文中使用的术语“烷基”包括直链、分支链和环状烷基(参见下文)。类似惯例适用于诸如“烯基”、“炔基”等其它通用术语。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等还涵盖经取代与未取代的基团。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25、1到24、1到23、1到22、1到21、1到20、1到19、1到18、1到17、1到16、1到15、1到14、1到13、1到12、1到11、1到10、1到9、1到8、1到7、1到6、1到5、1到4、1到3、1到2、2到3或3到4、4到5、5到6、6到7、7到8、8到9、9到10、10到11、11到12、12到13、13到14、14到15、15到16、16到17、17到18、18到19、19到20、20到21、21到22、22到23、23到24或24到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本文中使用的“低碳数烷基”用于指具有1到6个碳原子的烷基(环状、无环、经取代、未取代、分支或未分支)。在所用诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等术语的一部分在不同通用术语(例如二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基)内的一些实施例中，应了解，有关存在的碳原子数目也适用类似惯例。
“烯基”：本文中使用的术语“烯基”表示由含有至少一个碳碳双键的直链或分支链烃部分去除单个氢原子得到的经取代或未取代的单价基团。在一些实施例中，烯基含有1到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烯基含有10到25个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烯基含有10到20个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烯基含有10到15个碳原子。在某些实施例中，所用烯基含有10个碳原子。在某些实施例中，所用烯基含有15个碳原子。在某些实施例中，所用烯基含有20个碳原子。烯基包括例如癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基、二十五碳烯基，多不饱和烯烃，包括十八碳-9，12-二烯基、十八碳-9，12，15-三烯基、二十碳-5，8，11，14-四烯基、法呢基、香叶基(geranyl)和香叶基香叶基、C-20叶绿基等。
“亚烯基”：术语“亚烯基”是指二价经取代或未取代烯基。经取代亚烯基链是含有至少一个双键且一个或一个以上氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括本文中关于经取代脂肪族基团所述的取代基。
“烷基”：本文中使用的术语“烷基”意指由脂肪族部分去除单个氢原子得到的经取代或未取代、饱和直链或分支链烃基。在一些实施例中，烷基含有1到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烷基含有10到25个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烷基含有10到20个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烷基含有15到20个碳原子。在某些实施例中，所用烷基含有10个碳原子。在某些实施例中，所用烷基含有15个碳原子。在某些实施例中，所用烷基含有20个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的烷基含有1到3个碳原子。在某些实施例中，所用烷基含有1到2个碳原子。在某些实施例中，烷基含有1个碳原子。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基等。
“烷基氨基”：术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR′的经取代或未取代的基团，其中R′为本文中所定义的脂肪族基。在某些实施例中，脂肪族基团含有1到20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到10个脂肪族碳原子。在一些实施例中，本发明中使用的脂肪族基团含有1到8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氮基、环己基氨基等。
“亚烷基”：术语“亚烷基”是指二价经取代或未取代的烷基。除非另作说明，否则亚烷基含有1到25个脂肪族碳原子。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到5、1到4、1到3、1到2、2到3或3到4、4到5、5到6。经取代亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括本文中关于经取代脂肪族基团所述的取代基。
“炔基”：本文中使用的术语“炔基”表示由含有至少一个碳碳三键的直链或分支链烃部分去除单个氢原子得到的经取代或未取代的单价基团。在某些实施例中，本发明中使用的炔基含有10到25个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的炔基含有10到20个碳原子。在某些实施例中，所用炔基含有10个碳原子。在某些实施例中，所用炔基含有15个碳原子。在某些实施例中，所用炔基含有20个碳原子。在某些实施例中，本发明中使用的炔基含有2到3个碳原子。在某些实施例中，所用炔基含有2个碳原子。在某些实施例中，所用炔基含有3个碳原子。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
“烷氧基”或“烷硫基”：本文中使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧原子或硫原子与母体分子连接的如先前所定义的经取代或未取代的烷基。在某些实施例中，“烷氧基”或“烷硫基”的“烷”或“烷基”部分含有1到10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中使用的“烷氧基”或“烷硫基”的“烷”或“烷基”部分含有1到8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，“烷氧基”或“烷硫基”的“烷”或“烷基”部分含有1到6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，“烷氧基”或“烷硫基”的“烷”或“烷基”部分含有1到4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
“动物”：本文中使用的术语动物是指人类和非人类动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物类和鱼类。非人类动物优选为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。非人类动物可为转基因动物。在一些实施例中，术语动物用于指兽医学动物(例如家禽、奶牛、猪、马等)。
“亚芳烷基”是指式-Ra-Ara-的二价基团，其中Ra是本文中定义的“亚烷基”，且Ara是本文中定义的“亚芳基”(即，亚烷基与亚芳基键结)。
“去屑剂”：本文中使用的术语“去屑剂”是减少、消除或防止皮肤，尤其是头皮上形成皮屑(脱落的细小的白色或灰白色鳞屑)的试剂。可用于本发明情形中的例示性去屑成分包括(不限于)布康唑(butoconazole)、氯咪巴唑(climbazole)、煤焦油、克霉唑(clotrimazole)、二氯苯基咪唑并二氧戊环、咪唑类(例如，氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazolenitrite)、聚维酮碘(povidone-iodine)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole))、水杨酸、硫化硒、页岩油(shale oil)等(例如磺酸化页岩油)、硫、吡啶硫酮锌等，以及其任何可能的立体异构体，诸如地蒽酚(anthralin)、吡罗克酮乙醇胺盐(piroctone olamine)(Octopirox)、硫化硒和环砒酮胺(ciclopiroxolamine)，及其组合。
“抗组胺剂”：本文中使用的术语“抗组胺剂”是一种可抵消体内的组胺的试剂，可用于治疗过敏性反应(诸如枯草热)和寒症。可用于本发明情形中的抗组胺剂的非限制性实例包括阿司咪唑(astemizole)、溴苯那敏(brompheniramine)、氯非安明(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯雷他定(loratadine)、哌啶类、哌嗪类、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)和曲普利啶(tripolidine)，及其组合。
“抗刺激剂”：本文中使用的术语“抗刺激剂”是防止或减轻身体部分(例如皮肤)的疼痛、粗糙或炎症的试剂。目前已知的抗刺激剂可分为水溶性抗刺激剂和水不溶性抗刺激剂。所述组合物的代表性实例描述于例如美国专利第5,482,710号中，所述专利以引用的方式并入本文中。可用于本发明情形中的适合的抗刺激剂包括例如类固醇和非类固醇消炎剂，或其它物质，诸如尿囊素(allantoin)、芦荟(aloe vera)、α-红没药醇(alpha-bisabolol)、咖啡因(caffeine)、苹果菊(chamomile)、光亮可乐果(cola nitida)提取物、绿茶提取物、甘草酸(glycyrrhizic acid)、甘草提取物、茶树油或其它黄嘌呤类，及其组合。
“抗氧化剂”：本文中使用的术语“抗氧化剂”是抑制氧化或者由氧或过氧化物促进的反应的试剂。可用于本发明情形中的抗氧化剂的非限制性实例包括胺类(例如，N，N-二乙基羟胺、氨基胍)、吡酮酸精氨酸、抗坏血酸(维生素C)和其盐、脂肪酸抗坏血酯、抗坏血酸等(例如，抗坏血基磷酸镁、抗坏血基磷酸钠、山梨酸抗坏血酯)、生物类黄酮、丁基化羟基苯甲酸和其盐、姜黄素、二羟基富马酸和其盐、没食子酸和其烷酯(例如，没食子酸丙酯，尿酸及其盐和烷酯)、吡酮酸甘氨酸、葡萄皮/葡萄籽提取物、6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-甲酸(市面上以商品名销售)、硫辛酸、赖氨酸、黑色素、甲硫氨酸、去甲二氢愈创木酸、脯氨酸、迷迭香提取物、水飞蓟素、山梨酸和其盐、硫氢基化合物(例如，谷胱甘肽)、超氧化物歧化酶、茶提取物、生育酚乙酸酯、生育酚(维生素E)、生育酚山梨酸酯和其它生育酚酯，及其组合。
“止痒剂”：本文中使用的术语“止痒剂”在本文中用于指减少、消除或防止瘙痒的试剂。适合的止痒剂包括(不限于)甲地嗪(methdilazine)和阿利马嗪(trimeprazine)，及其组合。
“抗皮肤萎缩活性剂”：本文中使用的术语“抗皮肤萎缩活性剂”是通过促进或保持脱皮的自然过程有效补充或再生表皮层的试剂。可用于本发明情形中的抗皱和抗皮肤萎缩活性剂的实例包括α-羟基酸(例如，羟基乙酸和乳酸)、硫辛酸、溶血磷脂酸、植酸、视黄酸、其前药、异构体(例如顺式和反式)和其类似物、水杨酸等、硬化剂或组织硬化剂、皮肤剥离剂(skin peel agent)(例如苯酚等)、含硫D和L氨基酸等及相关盐(例如N-乙酰基衍生物，诸如N-乙酰基L-半胱氨酸)和硫醇(例如乙硫醇)。
“麻醉剂”：本文中使用的术语“麻醉剂”是使感觉减弱或丧失的试剂。适用于本发明情形中的麻醉药物的非限制性实例包括布比卡因(bupivacaine)、氯普鲁卡因(chlorprocaine)、可卡因(cocaine)、辛可卡因(dibucaine)、达克罗宁(dyclonine)、依替卡因(etidocaine)、海克卡因(hexylcaine)、克他命(ketamine)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、苯酚、普莫卡因(pramoxine)、普鲁卡因(procaine)和丁卡因(tetracaine)的医药学上可接受的盐。
“芳基”和“杂芳基”：一般说来，术语“芳基”和“杂芳基”是指经取代或未取代的芳香族基团或部分。在一些实施例中，术语“芳基”和“杂芳基”可用于不同部分名称(例如“芳基烷基”、“亚芳烷基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)的情形中。在一些实施例中，“芳基”和/或“杂芳基”是指系统中至少一个环是芳香环的稳定单环或多环、杂环多环和多杂环不饱和部分。在一些实施例中，“芳基”和/或“杂芳基”环系统含有3到7个环成员。在一些实施例中，“芳基”和/或“杂芳基”含有3到14个碳原子。在本发明某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香环的单环或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。在本发明某些实施例中，本文中使用的术语“杂芳基”是指具有5到10个环原子的环状芳香族基团，这些环原子中的一个环原子选自S、O和N；零、1个或2个环原子是独立选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团是经由任何环原子连接到分子的剩余部分，所述杂芳基诸如为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。应了解，芳基和杂芳基可以是未取代或经取代的，其中取代包括其上一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地经任一个或一个以上本文中提供的部分(例如“取代基”)置换。
“亚芳基”和“亚杂芳基”：术语“亚芳基”是指未取代或经取代的芳香族二价碳环基团。在一些实施例中，亚芳基中的环彼此稠合。在一些实施例中，亚芳基中的环未稠合，但连接在一起。在一些实施例中，亚芳基包括一些稠环和一些连接环。在一些实施例中，亚芳基包括芳香环。在一些实施例中，亚芳基包括非芳香环。在一些实施例中，亚芳基包括一些芳香环和一些非芳香环。在一些实施例中，亚芳基具有至多5个环、至多4个环、至多3个环、至多2个环或一个芳香环。举例来说，亚芳基可以是亚苯基。例示性亚芳基包括本文中所列的任何“芳基”部分，应了解，“芳基”需要为二价的以成为相应的“亚芳基”。例示性“亚芳基”取代基包括其上一个、两个、三个或三个以上氢原子独立地经任一个或一个以上适用于本文中定义的“芳基”和“杂芳基”的部分置换。所属领域技术人员应理解，“亚芳基”的碳环原子可经1、2或3个独立选自S、O和N的杂原子置换，而剩余环原子为碳，所述二价基团经由任何两个环原子连接到分子的剩余部分，形成“亚杂芳基”。例示性“亚杂芳基”包括本文中所列的任何“杂芳基”部分，应了解，“杂芳基”需要为二价的以成为相应的“亚杂芳基”。
“与……缔合”：当如本文所述，两个实体彼此“缔合”时，其是通过直接或间接共价或非共价相互作用连接。优选所述缔合为共价的。理想的非共价相互作用包括氢键、范德华相互作用(van der Waals interaction)、疏水相互作用、磁相互作用、静电相互作用等。
“收敛剂”：本文中使用的术语“收敛剂”是将身体组织聚集起来或使身体组织收缩的试剂，其可有效停止血液或其它分泌物的流动。在一些实施例中，收敛剂使血液凝结，并因此可用于使出血停滞。在一些实施例中，收敛剂促进愈合、加固皮肤和/或减少出汗。在一些实施例中，收敛剂是蛋白质沉淀剂。通常，收敛剂具有低细胞渗透性，以致其作用局限于细胞表面和/或胞间隙。在一些实施例中，收敛剂的作用是通过使施用收敛剂的组织收缩和皱缩来实现。在一些实施例中，收敛剂的应用是通过漂白接受者的组织来实现。在一些实施例中，收敛剂包括一种或一种以上诸如铝、铋、铁、锰、锌等试剂。或者和/或另外，所述试剂可以多种形式中的任一种提供，包括例如医药学上可接受的盐形式。
“二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6(例如，C2、C3、C4、C5或C6)烃链”：本文中使用的术语“二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6(例如C2、C3、C4、C5或C6)烃链”是指本文中定义的直链或分支二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
“载剂”：术语“载剂”是根据其技术公认的含义使用，指包括在医药组合物中，但不会消除同样包括在这一组合物内的医药活性剂的生物活性的物质。通常，载剂对打算投予这些组合物的动物的毒性极低。在一些实施例中，载剂是惰性载剂。在一些实施例中，载剂必定是有益的(例如提供医药和/或化妆品方面的益处)。在一些实施例中，式I、I′和/或Ia的异戊二烯基化合物用作可接受的载剂。在一些实施例中，AFC用作可接受的载剂。在一些实施例中，术语“载剂”当用于医药情形中时(例如医药学上可接受的载剂)，意指一种试剂存在于组合物中，但不会消除组合物中存在的另一试剂的生物活性。在一些实施例中，术语“载剂”当用于化妆品情形中时(例如化妆品可接受的载剂)，意指一种试剂存在于组合物中，但不会消除组合物中存在的另一试剂的生物活性和/或美学作用。在一些实施例中，使用化妆品可接受的载剂局部投予化妆品，其中本发明的异戊二烯基化合物将保持稳定且为生物可利用的。应了解，本文中定义的“化妆品可接受的载剂”和“载剂”如果通常不是相同的，那么实际上是类似的。在一些实施例中，术语“载剂”当用于药妆情形中时(例如药妆载剂)，意指一种试剂存在于组合物中，但不会消除组合物中存在的另一试剂的生物活性和美学作用。
“苛性剂”：本文中使用的术语“苛性剂”是能够通过化学作用破坏或侵蚀上皮组织的试剂。苛性剂可用于去除死皮细胞。举例来说，β-羟基酸(具有强角质层分离作用的天然来源的酸)可用于问题皮肤或脱皮。
“螯合剂”：本文中使用的术语“螯合剂”是结合于诸如钙(Ca2+)、镁(Mg2+)和铜(Cu2+)等金属离子，形成金属络合物(称为螯合物)的试剂。在一些实施例中，螯合剂是配位体。在一些实施例中，螯合剂是原子。在一些实施例中，螯合剂是离子。在一些实施例中，医药组合物可含有螯合剂(例如温和试剂(mild agent)，诸如乙二胺四乙酸(“EDTA”)、EDTA衍生物或其组合)。在一些实施例中，螯合剂增强组合物的防腐剂或防腐剂系统。
“着色剂”：本文中使用的术语“着色剂”是指颜料和/或染料或其组合，其是根据化妆品益处需要而用来改变毛发颜色。在一些实施例中，“着色剂”中包括的颜料包括(但不限于)氧化铁和氧化钛。在一些实施例中，“着色剂”中包括的染料包括D&C批准的着色剂、FD&C批准的着色剂，以及欧洲和日本批准使用的着色剂。参见马麦恩(Marmion，D.M.)，美国食品、药物、化妆品和医疗装置用着色剂手册(Handbook of US Colorants for Food，Drugs，Cosmetics，and Medical Devices)，第3版，1991，以引用的方式并入本文中。
“相容性”：本文中使用的术语“相容性”意指所述组合物中的组分能够以一定方式相互组合，以致不存在会实质上降低组合物在日常使用条件下的功效的相互作用。
“缓和剂”：本文中使用的术语“缓和剂”是主要用于减轻刺激，尤其是粘膜或磨损组织刺激的试剂。例示性缓和剂包括阿拉伯胶、琼脂、海藻酸盐、粘液、安息香(benzoin)、卡波姆(carbomer)、明胶、甘油、树胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、水凝胶、糊精、淀粉、某些糖和聚合多元二醇、丙二醇、海藻酸钠、黄芪胶和其组合。
“除臭剂”：本文中使用的术语“除臭剂”是指抑制或掩蔽出汗或其它体臭的物质。可用于本发明情形中的除臭剂的代表性实例包括(不限于)季铵化合物，诸如苄索氯铵(benzethonium chloride)、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基-三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基铵、月桂酰基肌氨酸、乳酸氯羟化铝钠、N-月桂基肌氨酸钠、N-棕榈酰基肌氨酸钠、N-肉豆寇酰基甘氨酸、N-月桂基肌氨酸钾、硬脂酰、氯化三甲基铵、氯化三-十六烷基甲基铵、2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基醚、二氨基烷基酰胺(诸如L-赖氨酸十六烷基酰胺)；柠檬酸、水杨酸和吡啶酮(piroctose)的重金属盐，尤其是锌盐，及其酸；吡啶硫酮的重金属盐，尤其是吡啶硫铜锌和苯酚硫酸锌。其它除臭剂包括(不限于)吸味物质，诸如碳酸盐和碳酸氢盐(例如，碱金属碳酸盐和碳酸氢盐、铵和四烷基铵碳酸盐和碳酸氢盐，尤其是钠盐和钾盐)或其组合。
“二烷基氨基”：术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR′的基团，其中R和R′各自为本文中所定义的脂肪族基团。二烷基氨基部分中的R和R′可相同或不同。在某些实施例中，脂肪族基团含有1到20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中使用的脂肪族基团含有1到8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施例中，R和R′连接形成环状结构。所得环状结构可为芳香族或非芳香族结构。环状二氨基烷基的实例包括(但不限于)氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基和四唑基。
“有效量”：一般说来，活性剂(例如治疗剂、组合物和/或调配物)的“有效量”是指足以引起所需生物反应的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是指当向罹患或易患某种疾病、病症和/或病状的个体投予时足以治疗、诊断、预防所述疾病、病症和/或病状的一种或一种以上症状，和/或延缓其发作的量。所属领域技术人员将了解，物质的有效量可视诸如所需生物学终点、欲递送的物质、化合物的药物动力学、目标细胞或组织、所治疗的疾病、投药模式和患者等因素而变化。举例来说，用于治疗某一疾病、病症和/或病状的组合物和/或调配物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防所述疾病、病症和/或病状的一种或一种以上症状或特征、延缓其发作、降低其严重程度，和/或降低其发生率的量。所属领域技术人员应理解，治疗有效量常常是经一系列独立剂量投予。在一些实施例中，术语“有效量”当用于医药情形中时(例如医药有效量)，意指试剂的存在量足以达成所需的治疗效果。在一些实施例中，术语“有效量”当用于化妆品情形中时(例如化妆品有效量)，意指试剂的存在量足以达成所需的美学效果。在一些实施例中，术语“有效量”当用于药妆情形中时(例如药妆有效量)，意指试剂的存在量足以达成治疗和/或美学效果。
“润肤剂”：本文中使用的术语“润肤剂”是指增加组织的含水量，由此使皮肤变得软化且更柔软的试剂。可通过用不与水混溶的封闭屏障防止水分散失，通过用保湿剂增加皮肤的锁水能力，或通过改变最外层皮肤，即角质层的脱皮，来增加皮肤的含水量。在一些实施例中，“润肤剂”通常是能够局部施用，尤其是施用于皮肤的温和的脂肪性或油性物质。有用的润肤剂包括十六烷醇、甘油、亲水性矿脂、肉豆蔻酸异丙酯、羊毛脂、矿物油、肉豆蔻醇、油醇、石蜡、矿脂、鲸蜡、植物油、蜡、白色软膏、白矿油(white petroleum)、黄色软膏或其组合。
“乳化剂”：本文中使用的术语“乳化剂”可促进乳液形成和稳定。适合的乳化剂可以是细粉状固体、天然材料或合成材料。天然乳化剂可从动物或植物来源获得。动物来源的乳化剂包括酪蛋白、胆固醇、蛋黄、明胶或羊毛脂，或其组合。植物来源的乳化剂包括阿拉伯胶、角叉菜胶、果胶或黄芪胶，或其组合。植物来源，尤其是纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素和甲基纤维素，用以增加粘性。细粉状乳化剂包括氢氧化铝、膨润土、氢氧化镁或三硅酸镁。合成试剂包括阴离子、阳离子或非离子型试剂，并且包括苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、聚乙二醇400单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠或其组合。
“对映异构体富集的”和“富对映异构体的”：本文中使用的术语“对映异构体富集的”和“富对映异构体的”表示相对于组合物中同种化合物的其它对映异构体，富集一种对映异构体。举例来说，当一种化合物关于特定手性中心实质上呈R形式或S形式时，可认为这种化合物的所述形式对映异构体过量(enantiomeric excess，ee)。在一些实施例中，当组合物中存在的一种对映异构体为至少75％ee时，认为这种组合物是“富集的”。在某些实施例中，这些术语表示存在的一种对映异构体为至少80％ee、85％ee、90％ee、95％ee、97.5％ee或更高。在一些实施例中，当存在的一种对映异构体相对于其它对映异构体为至少约90％ee时，可认为组合物为“对映异构体纯”或“对映纯”的。在一些实施例中，当存在的一种对映异构体相对于组合物中存在的其它对映异构体为至少约95％ee时，可认为这种组合物为“对映异构体纯”或“对映纯”的。在一些实施例中，当存在的一种对映异构体相对于组合物中存在的其它对映异构体为至少约97.5％ee时，可认为这种组合物为“对映异构体纯”或“对映纯”的。在一些实施例中，当存在的一种对映异构体相对于组合物中存在的其它对映异构体为至少约99％ee时，可认为这种组合物为“对映异构体纯”或“对映纯”的。
“香料”：本文中使用的术语“香料”是指具有令人愉悦的香味的试剂。适合的香料包括(但不限于)樟脑合成物、甘菊、丁香油、桉叶油、熏衣草、薄荷油等。
“G蛋白介导的病状”：本文中使用的术语“G蛋白介导的病状”意指一种或一种以上症状的出现、发生和/或严重程度与G蛋白信号传导级联的改变有关的任何疾病或其它有害病状。在一些实施例中，所述疾病或病状的一种或一种以上症状是由G蛋白信号传导的缺乏或改变引起。
“发用调理剂”：本文中使用的术语“发用调理剂”是指适用于调理毛发(例如，由此进一步改良毛发状况)的试剂。在一些实施例中，代表性发用调理剂包括例如一种或一种以上烷氧基化醇、烷氧基化酰胺、烷氧基化羧酸、阳离子表面活性剂、胶原蛋白、二甲基硅油多元醇、酯(例如甘油酯)、卤代季铵化合物、角蛋白、改性硅酮、蛋白质、聚合醚、季铵化合物或脱水山梨糖醇衍生物，或其组合。
“卤基”和“卤素”：本文中使用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
“杂脂肪族基”：本文中使用的术语“杂脂肪族基”是指含有一个或一个以上氧原子、硫原子、氮原予、磷原子或硅原子例如替代碳原子的脂肪族部分。杂脂肪族部分可为分支、未分支、环状或无环部分，并且包括饱和和不饱和杂环，诸如N-吗啉基、吡咯烷基等。在某些实施例中，通过用一个或一个以上本文中所述的部分(例如“取代基”)独立置换一个或一个以上氢原子来对杂脂肪族部分进行取代。
“杂原子”：本文中使用的术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或一者以上(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环中的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NRx(如在N-取代的吡咯烷基中))。
“杂环”或“杂环基”：本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”与“杂环”可互换使用，并且指除碳原子外还具有一个或一个以上，优选1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和或部分不饱和的稳定3元到7元单环或7元到10元双环杂环部分。当在提到杂环的环原子时使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NRx(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接于其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子均可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”与“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环基环与一个或一个以上芳基环、杂芳基环或环脂肪族环稠合而成的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。在某些实施例中，一个或一个以上碳原子可经杂环基环中的氧代基取代。所述基团的实例包括(不限于)异吲哚啉-1，3-二酮部分。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
“激素”：本文中使用的术语“激素”是指由身体器官产生并且通过血液运送，由此在其它位置触发活性的天然物质或其合成类似物。适用于本发明情形中的激素包括(但不限于)骨化醇(维生素D3)和其产物、雄激素、雌激素和孕酮。
“烃”：本文中使用的术语“烃”是指包含氢和碳的任何化学基团。在一些实施例中，烃由氢和碳组成。烃可为经取代或未取代的。烃可以是不饱和、饱和、分支、未分支、环状或多环的。说明性烃包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基、甲氧基、二乙基氨基等。所属领域技术人员应了解，在进行任何取代时，须满足所有价态。本文中使用的“二价烃”是指亚烷基、亚烯基或亚炔基等。
“色素淡化剂(Hypopigmenting agent)”：本文中使用的术语“色素淡化剂”是指能够使皮肤脱色的物质。适合的色素淡化剂包括氢醌、甲氧苯酚，和各种蛋白酶抑制剂，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、活性大豆粉(active soy)和视黄酸。
“组合”：本文中使用的短语“组合”是指将试剂同时投予个体。应理解，每当个体同时暴露于两种或两种以上试剂时，认为这两种(或两种以上)试剂是“组合”投予。两种或两种以上试剂各自可根据不同的时程投予；不要求同时或以同一组合物投予不同药剂的个别剂量。而是，只要两种(或两种以上)试剂保留在个体体内，就可认为其是“组合”投予。
“独立选择”：术语“独立选择”在本文中用于指R基团可相同或不同。
“刺激剂”：本文中使用的术语“刺激剂”是局部作用于皮肤上以根据刺激剂浓度而诱发充血、炎症和干燥的物质。刺激剂包括(但不限于)醇、芳香族氨水、安息香酊、樟脑、辣椒(camphor capsicum)和煤焦油提取物。在一些实施例中，刺激剂是发红剂(rubefacient)。
“异戊二烯基化合物”：本文中使用的“异戊二烯基化合物”是结构与N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(AFC)相关并具有以下结构的小分子化合物：
Figure BPA00001371470600181
其中L、R1、R2、R3和Y如本文所定义。在某些实施例中，异戊二烯基化合物具有式I中所阐述的结构：
Figure BPA00001371470600182
其中L、R1、R2、R3和Y如本文所定义。在某些实施例中，异戊二烯基化合物具有式Ia中所阐述的结构：
Figure BPA00001371470600183
在某些实施例中，异戊二烯基化合物具有式I′中所阐述的结构：在某些实施例中，异戊二烯基化合物是(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是((E)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是(5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-5-氧代戊酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是((R，14E，18E)-15，19，23-三甲基-4，8-二氧代-3-氧杂-12-硫杂-7，9-二氮杂二十四碳-14，18，22-三烯-10-甲酸)。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是((R)-2-(3-(2-羧基乙基)脲基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)。
“调节”：术语“调节”是指改变参数(例如，改变结合相互作用或活性等)。调节可以指增加或降低参数(例如增加或减少结合、增加或降低活性等)。
“调节剂”：术语“调节剂”是指改变炎症路径中目标的含量和/或活性的试剂。在一些实施例中，调节剂可改变炎症路径中的蛋白质与一种或一种以上其它实体的相互作用。在一些实施例中，调节剂可改变炎症路径中的蛋白质与底物之间的相互作用。可以直接或间接确定一种药剂是否是调节剂。可以例如使用检测炎症路径中的蛋白质与底物之间的相互作用的分析法，直接确定一种药剂是否调节这种相互作用。可以利用间接检测调节的技术，例如检测位于蛋白质-底物相互作用的下游并且依赖于蛋白质-底物相互作用的生物活性的技术，确定一种药剂是否调节所述相互作用。在某些实施例中，炎症路径是G蛋白介导的(例如嘌呤能受体介导的)。在某些实施例中，炎症路径是非G蛋白介导的(例如PPAR介导的、Toll样受体介导的和TNF-α受体介导的)。
“润湿剂”：本文中使用的“润湿剂”是增加或恢复皮肤水分的物质。可用于本发明中的润湿剂或保湿剂的代表性实例包括(不限于)乙酰胺单乙醇胺尿唑、呈多种形式中任一种的芦荟(例如，芦荟凝胶)、尿囊素、胍、羟基乙酸和羟基乙酸盐(例如，铵盐和烷基季铵盐)、透明质酸、乳酰胺单乙醇胺、聚乙二醇、聚羟基醇(例如，山梨糖醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等)、糖和淀粉、糖和淀粉衍生物(例如，烷氧基化葡萄糖)和其任何组合。
“非类固醇消炎剂”：本文中使用的术语“非类固醇消炎剂”是指作用类似于阿司匹林(aspirin)的一大组试剂，包括对乙酰氨基酚(acetaminophen)、Advil.RTM、Aleve.RTM、布洛芬(ibuprofen)、萘普生钠(naproxen sodium)和Tylenol.RTM。可用于本发明情形中的非类固醇消炎剂的其它实例包括(不限于)乙酸衍生物(例如，阿西美辛(acematacin)、clindanac、双氯芬酸(diclofenac)、联苯乙酸(felbinac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、伊索克酸(isoxepac)、酮洛酸(ketorolac)、奥昔平酸(oxepinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、贝诺酯(benorylate)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(disalcid)、芬那酸(fenamate)(例如，氟芬那酸(flufenamic)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲芬那酸(mefenamic)、尼氟酸(niflumic)和托芬那酸(tolfenamic acid))、芬度柳(fendosal)、昔康(oxicam)(例如，CP-14，304、伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicarn)和替诺昔康(tenoxicam))、丙酸衍生物(例如，阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚布洛芬(indopropfen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、吡唑(pyrazole)(例如，阿扎丙宗(azapropazone)、非普拉宗(feprazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)和三甲保泰松(trimethazone))、痛热宁(safapryn)、索尔匹林(solprin)、曲利塞特(trilisate)。
“部分不饱和”：本文中使用的术语“部分不饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
“渗透增强剂”和“医药学上可接受的渗透增强剂”：本文中使用的术语“渗透增强剂”和“医药学上可接受的渗透增强剂”是改良局部组合物的生物利用率的无毒试剂。在一些实施例中，已知渗透增强剂可加速物质递送通过皮肤(例如破坏皮肤的屏障功能，同时不损伤其对微生物和毒素的屏障作用)。通常，所选渗透增强剂对于预定接受者(例如人类)的皮肤无毒。渗透增强剂也宜与一起投予的任何医药学活性剂相容。代表性渗透增强剂包括例如(不限于)诸如以下试剂：1-取代的氮杂环庚烷-2-酮(例如，1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮，以商标Azone.RTM.购自怀特比研究有限公司(Whitby Research Incorporated)，弗吉尼亚州里士满(Richmond，Va.))、偶极非质子溶剂(例如，N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、癸基甲基亚砜(“C10MSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亚砜(“DMSO”)和N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”))、磷脂(例如，尿囊素、脂肪酸醇、卵磷脂，包括甘油在内的醇，诸如聚乙二醇单月桂酸酯(“PGML”)、甘油单月桂酸酯(“GML”)、尿唑等)。渗透增强剂也可以是植物油，诸如(但不限于)玉米油、棉籽油、红花油和橄榄油。其它渗透增强剂一般可见于雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(杰那罗(Gennaro，A.R.)等人编)利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)：费城(Philadelphia)(2000)，以引用的方式并入本文中。
“pH调节剂”：本文中使用的术语“pH调节剂”在本文中用于指赋予本文中提供的组合物适合的pH特征(例如实质上中性的pH值)的试剂，组合物的pH值取决于这种组合物的特殊应用。在一些实施例中，当皮肤的pH值为5.5时，宜调配pH值在约4.0到约7.0范围内或在约5.0与6.0范围内，或者为约5.5或实质上为5.5的组合物以供局部皮肤应用(避免刺激)。适合的pH调节剂包括例如(但不限于)一种或一种以上己二酸、缓冲剂、柠檬酸、氢氧化钙、甘氨酸、偏硅酸铝镁或其组合。
“医药学上可接受的盐”：术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等且与合理的效益/风险比相符的盐。此项技术中众所周知医药学上可接受的盐。举例来说，伯格(Berge)等人于药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66：1-19，1977(以引用的方式并入本文中)中详细描述了医药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中现场制备，或单独制备(例如，通过使游离碱官能团与适当的有机或无机酸反应)。或者或另外，盐可在化合物调配过程中形成。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或使用此项技术中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根等平衡离子与无毒铵、季铵和胺阳离子形成的盐。
“医药学上可接受的酯”：术语“医药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并且包括易于在人体内分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自医药学上可接受的脂肪族羧酸，尤其烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯基，其中各烷基或烯基部分宜具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。在某些实施例中，酯可利用诸如酯酶等酶裂解。
“医药学上可接受的前药”：本文中使用的术语“医药上可接受的前药”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等，与合理的效益/风险比相符，并且对于预定用途有效的本发明化合物的前药，以及有可能指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物的化合物。完整论述提供于樋口(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)，作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，美国化学学会研讨会文集(the A.C.S.Symposium Series)第14卷；和爱德华.B.罗琦(Edward B.Roche)编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会与普格蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中，这两篇文献都是以引用的方式并入本文中。
“防腐剂”：本文中使用的术语“防腐剂”具有其技术公认的含义，指保护组合物中的一种或一种以上组分免于发生不必要的化学修饰(例如保护活性成分免于发生不必要的化学修饰)的试剂。适用于本发明组合物中的防腐剂包括(但不限于)一种或一种以上烷醇、EDTA二钠、EDTA盐、EDTA脂肪酸结合物、异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、聚丙二醇、山梨酸酯、脲衍生物(诸如重氮咪唑烷基脲(diazolindinyl urea))或其组合。
“推进剂”：本文中使用的术语“推进剂”是指推进组合物以例如汽化形式、雾化气雾剂形式或喷雾形式递送的试剂。推进剂常常用于定量吸入器中，用以治疗哮喘和其它呼吸障碍，以及进行全身治疗，诸如治疗糖尿病的胰岛素。推进剂也用于例如鼻用吸入器中，用于过敏性鼻炎治疗、局部喷雾、口腔喷雾和其它气雾剂应用。此类推进剂的实例为(不限于)由DuPontTM(特拉华州威尔明顿(Wilmington，DE))制造的Dymel.RTM.医药用推进剂。
“保护基”：所属领域技术人员应了解，本文中所述的合成方法将利用多种保护基。本文中使用的术语“保护基”意指暂时阻断特定官能部分(例如O、S或N)，使得反应可在多官能化合物中的另一反应位点上有选择地进行。在优选实施例中，保护基以良好产率选择性反应，得到对预计反应稳定的经保护基质；所述保护基应由容易获得、优选为不攻击其它官能团的无毒试剂以良好产率选择性去除；保护基形成容易分离的衍生物(更优选不产生新的立体异构中心)；且保护基具有最小的额外官能度以避免出现其它的反应位点。如本文中详细论述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲桥苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧离子基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧离子基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基-2，3-二甲基-2-丁基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫乙缩醛)、特戊酸酯、金刚烷酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲苯甲酸酯(mesitoate))、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2，2，2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基异丁酯、碳酸烷基乙烯酯、碳酸烷基烯丙酯、碳酸烷基对硝基苯酯、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基对甲氧基苯甲酯、碳酸烷基3，4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基邻硝基苯甲酯、碳酸烷基对硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、乙酸氯二苯酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷酸二酰胺(alkyl N，N，N′，N′-tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、2，4-二硝基苯基次磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为保护1，2-或1，3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物(acetonide)、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苯甲基缩醛、对甲氧基亚苯甲基缩醛、2，4-二甲氧基亚苯甲基缩酮、3，4-二甲氧基亚苯甲基缩醛、2-硝基亚苯甲基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苯甲基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N′-二甲基氨基)亚苯甲基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二-叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧基亚二硅氧烷-1，3-二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺酸基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、二硫代氨基甲酸烷酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氮基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯(isoborynl carbamate)、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苯甲氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-经取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-经取代1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-经取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲基胺、N-亚苯甲基胺、N-对甲氧基亚苯甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苯甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺、苯基脲、乙基脲和环丙基磺酰胺。例示性保护基将在本文中详述。然而，应了解，本发明不打算受这些保护基的限制；相反，可使用上述准则容易地鉴别各种其它相当的保护基并将其用于本发明的方法中。此外，多种保护基描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，格里尼(Greene，T.W.)和伍兹(Wuts，P.G.)编，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)：1999中，此文献的完整内容以引用的方式并入本文中。
“保护剂”：本文中使用的术语“保护剂”是指将皮肤或其它膜的暴露表面与有害或讨厌的刺激物分开的试剂。例示性保护剂包括撒粉、吸附剂、机械保护剂和石膏。机械保护剂一般是火棉胶或石膏，并且包括例如氢氧化铝凝胶、火棉胶、二甲基硅油、矿脂纱布(petrolatum gauze)、可吸收明胶薄膜、可吸收明胶海绵、锌明胶、高岭土、羊毛脂、无水羊毛脂、矿物油、矿物油乳液、轻质矿物油、橄榄油、花生油、矿脂、硅酮、水胶体等。在一些实施例中，保护剂包括粘附性连续膜，这种膜可视材料和配方以及其施用方式而呈柔软或半刚性状态。在一些实施例中，“保护剂”可以是本文中所述的“缓和剂”。
“外消旋”：本文中使用的外消旋混合物意指相对于分子中的所有手性中心，约50％是一种对映异构体，并且约50％是其相应对映异构体。本发明化合物可涵盖纯对映异构体、富集的对映异构体和外消旋混合物。
“发红剂”：本文中使用的术语“发红剂”是诱发充血的试剂，其中充血意指身体部分或器官中的血液量增加。发红剂所诱导的发红是由受损区域循环增加所致，并且会伴随痛苦缓和、变暖、瘙痒和感觉过敏的感觉。
“组织硬化剂”：本文中使用的术语“组织硬化剂”是在硬化疗法中注射到静脉中的试剂(例如化学刺激剂)。例示性组织硬化剂包括月桂醇聚醚9(laureth 9)和乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、十四烷基硫酸钠。
“皮肤刺激剂”：本文中使用的术语“皮肤刺激剂”是指当施用于皮肤或皮肤相等物时，引起以“刺激剂反应性基因(irritant responsive gene)”表达为特征的细胞反应的化合物。已知的皮肤刺激剂的实例包括(但不限于)十二烷基硫酸钠(“SDS”)、钙泊三醇和反式视黄酸。术语“皮肤刺激剂”也打算涵盖未知或疑似的刺激剂，包括(但不限于)在一些医药品、化妆品和消费品中所含者。
“小分子”：本文中使用的术语“小分子”是指在实验室中合成或自然界中发现的有机化合物。通常，小分子的特征在于，其含有数个碳碳键，而且分子量小于1500，但此特征不打算限制本发明的目的。自然界中存在的“小分子”的实例包括(但不限于)紫杉醇(taxol)、地尼霉素(dynemicin)和雷帕霉素(rapamycin)。在实验室中合成的“小分子”的实例包括(但不限于)并入本文中的本发明化合物。
“增溶剂”：本文中使用的术语“增溶剂”是能够使溶质溶解的物质。可用于本发明情形中的增溶剂的代表性实例包括(不限于)形成复合物的增溶剂(例如，柠檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、尿素、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、原苯甲酸二乙基铵等)、n-烷基胺n-氧化物(n-alkyl amine n-oxides)、形成微胞的增溶剂(例如，TWEEN.RTM，包括TWEEN 80.RTM)、有机溶剂(例如，丙酮、磷脂和环糊精)、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚氧乙烯正烷基醚和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
“类固醇消炎剂”：本文中使用的术语“类固醇消炎剂”是指含有17碳四环系统的多种化合物中的任一者并且包括固醇、各种激素(如合成代谢类固醇)和糖苷。类固醇消炎药物的代表性实例包括(不限于)皮质类固醇，诸如α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、安西非(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、二丙酸倍氯米松、倍他米松(betamethasone)和其剩余酯、(chloroprednisone)、乙酸氯泼尼松(chlorprednisone acetate)、克里诺龙(clescinolone)、戊酸氯倍他索(clobetasol valerate)、氯可托龙(clocortelone)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、地奈德(desonide)、乙酸去氧皮质酮(desoxycorticosterone acetate)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松、磷酸地塞米松(dexamethasone-phosphate)、二氯松(dichlorisone)、二氯松、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龙(diflucortolone valerate)、二乙酸二氟拉松(difluorosone diacetate)、二乙酸二氟拉松、二氟泼尼酯(diflurprednate)、氟氢缩松(fluadrenolone)、乙酸氟轻松(flucetonide)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、氟氯奈德(flucloronide)、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢可的松、氟氢可的松、特戊酸二氟美松(flumethasone pivalate)、氟尼缩松(flunisolide)、乙酸氟轻松、氟可龙(fluocortolone)、氟甲松龙(fluoromethalone)、氟西奈德(fluosinolone acetonide)、氟培龙(fluperolone)、乙酸氟泼尼定(fluprednidene(氟甲叉龙(fluprednylidene)))、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢奈德(fluradrenolone acetonide)、氟氢羟龙(fluradrenolone)、氟氢缩松(flurandrenolone)、哈西奈德(halcinonide)、氢可他酯(hydrocortamate)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、戊酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、环戊基丙酸氢化可的松(hydrocortisone cyclopentylpropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、羟基去炎松丙酮(hydroxyltriamcinolone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙(triamcinolone)和其组合。
“经取代”：应了解，本文中所述的化合物可经许多取代基或官能部分取代。一般来说，无论前面是否加有术语“任选”，术语“经取代”和本发明各式中所含的取代基都是指用特定取代基置换给定结构中的氢基。当任一给定结构中一个以上位置可经一个以上选自特定群组的取代基取代时，各位置的取代基可相同或不同。本文中使用的术语“经取代”拟包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义上看，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。杂原子(诸如氮)可具有本文中所述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的价态。此外，本发明不打算以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明所预期的取代基和变量的组合优选为导致形成可用于治疗例如炎症性疾病和/或病症(例如，可用于调节G蛋白信号传导级联)的稳定化合物的组合。
本发明提供的化合物的脂肪族基和其它部分的取代基的一些实例包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中上文和本文中所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中任一者均可为经取代或未取代、分支或未分支、环状或无环基团，且其中上文和本文中所述的芳基或杂芳基取代基中任一者均可为经取代或未取代的。基本上适用的取代基的其它实例将于本文中所述的具体实施例中予以说明。
“稳定”：本文中使用的术语“稳定”优选指使化合物在一段时间内(例如在制造和/或储存期间)保持完整的状态。
“实质上不含”：本文中使用的术语“实质上不含”当用于描述某种物质或化合物时，意指这种物质或化合物缺乏显著或可检测量的指定物质。在一些实施例中，所述物质或化合物中指定物质的存在量不超过约1％、2％、3％、4％或5％(重量比或体积比)。
“表面活性剂”：本文中使用的术语“表面活性剂”是表面活性物质，诸如清洁剂。适用于本发明组合物中的表面活性剂包括(但不限于)肌氨酸盐、谷氨酸盐、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、烷基醚硫酸钠、烷基醚硫酸铵、月桂醇聚醚-n-硫酸铵、月桂醇聚醚-n-硫酸钠、异硫代羟酸盐、甘油醚磺酸盐、磺酸基琥珀酸盐和其组合。更具体说来，阴离子型表面活性剂选自由以下组成的群组：月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰基谷氨酸单钠、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、烷基醚硫酸钠、烷基醚硫酸铵和其组合。
“防晒剂”：本文中使用的“防晒剂”是指当局部施用时可吸收或反射曝露于阳光的皮肤上的部分太阳紫外线辐射并因此有助于防止日灼作用的试剂。在一些实施例中，皮肤中吸收的防晒剂可使活性氧增加。可用于本发明中的防晒剂的代表性实例包括(不限于)对氨基苯甲酸以及其盐和其衍生物(对二甲基氨基苯甲酸；乙基、甘油基和异丁基醚；)；氨基苯甲酸酯(即，邻氨基-苯甲酸酯；苯甲基、环己烯基、里哪基(linalyl)、薄荷基(menthyl)、甲基、苯基、苯乙基和松油基酯)；二苯甲酮(即，羟基-或甲氧基取代的二苯甲酮，诸如苯酰间苯二酚(benzoresorcinol)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、依托立林(etocrylene)、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、二羟苯酮(dioxybenzone)、3-4′-甲基亚苯甲基-2-茨酮(3-4′-methylbenzylidene-boman-2-one)、奥他苯酮(octabenzone)、奥克立林(octocrylene)、苯酚、舒利苯酮(sulisobenzone)和2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮)；(丁基卡必醇)(6-丙基胡椒基)醚((butyl carbotol)(6-propyl piperonyl)ether)；肉桂酸衍生物(α-苯基肉桂腈；肉桂酰基丙酮酸丁酯；苯甲基和甲基酯)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、芳基苯并噻唑、甲基萘并噁唑和苯基苯并噁唑)；二苯甲基丙酮；二羟基肉桂酸衍生物(甲基乙酰-伞形酮(methylaceto-umbelliferone)、甲基伞形酮、伞形酮)；二羟基萘甲酸和其盐；烃(二苯基丁二烯和芪)；氢醌；邻-和对-羟基联苯基二磺酸酯；香豆素衍生物(3-苯基、7-羟基和7-甲基香豆素)；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的钠盐)；奎宁盐(硫酸氢盐、氯化物、油酸盐、硫酸盐和丹宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐和2-苯基喹啉)；水杨酸酯(戊基、苯甲基、二-丙二醇、甘油基、薄荷基、辛基和苯基酯)；丹宁酸和其衍生物(例如，六乙基醚)；三羟基-肉桂酸衍生物(瑞香素(daphnetin)、白瑞香苷(daphnin)、七叶亭(esculetin)、七叶苷(esculin)、甲基七叶苷原(methylesculetin)；和糖苷)；以及尿酸和紫尿酸；及其组合。
“增稠剂”：本文中使用的术语“增稠剂”是指使组合物的稠度更致密或粘稠的试剂。可用于本发明情形中的适当增稠剂包括例如非离子型水溶性聚合物，诸如羟乙基纤维素(市面上以商标Natrosol.RTM 250或350销售)；阳离子型水溶性聚合物，诸如聚季铵盐37(Polyquat 37)(市面上以商标Synthalen.RTM CN销售)；脂肪醇；脂肪酸；阴离子型聚合物，以及其碱金属盐和其混合物。
“硫基”：本文中单独使用或作为如“烷硫基”、“芳硫基”、“杂烷硫基”或“杂芳硫基”等较大部分中的一部分使用的术语“硫基”是指对氧的置换。举例来说，“烷硫基”是指经由硫原子连接到母体分子的先前定义的烷基。类似地，“芳硫基”是指经由硫分子连接到母体分子的先前定义的芳基。类似地，“杂烷硫基”是指经由硫分子连接到母体分子的先前定义的杂烷基，等等。
“治疗(Treat/treating/treatment)”：本文中使用的术语“治疗”涵盖当患者罹患或易患特定疾病、病症或病状时出现的延缓这种疾病、病症或病状的一种或一种以上症状或特征发作，和/或降低其频率或严重程度的作用。因此，“治疗”是指使罹患某一疾病、病症或病状的个体获益的任何类型的治疗，包括改良个体的状况(例如一种或一种以上症状)；延缓这种疾病、病症或病状的进展；预防或延缓这种疾病、病症或病状发作等。
“单位剂型”：本文中使用的表述“单位剂型”是指适于欲治疗的个体的所提供调配物的物理个别单元。然而，应了解，所提供的调配物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定个体或生物体的具体有效剂量可取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所用特定活性剂的活性；所用特定调配物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间，和所用特定活性剂的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物和/或其它疗法；以及医学领域中众所周知的类似因素。在一些实施例中，单位剂型含有适用于治疗方案(即，递送治疗有效量的试剂的方案)中的量的治疗活性剂。在一些实施例中，所述单位剂型可视为含有“治疗有效量”的试剂，即使预计单次剂量不会有效。
“不饱和”：本文中使用的术语“不饱和”意指部分具有一个或一个以上不饱和单元。
“维生素”：本文中使用的术语“维生素”是指大多数动物的营养所必需的多种微量有机物质中的任一者，其尤其可用作调控代谢过程的辅酶和辅酶前体。可用于本发明情形中的维生素的非限制性实例包括维生素A以及其类似物和衍生物：视黄醇、视黄醛、棕榈酸视黄酯、视黄酸、维甲酸、异维甲酸(统称为类维生素A)；维生素E(生育酚和其衍生物)；维生素C(L-抗坏血酸以及其酯和其它衍生物)；维生素B3(烟酰胺和其衍生物)、α羟基酸(诸如羟基乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等)；和β羟基酸(诸如水杨酸等)。
附图说明
图1是描述由水肿分析、红斑分析和髓过氧化物酶(“MPO”)分析测定的化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G和AFC的抑制％的表格。
图2是描述如下文所述使用水肿分析、红斑分析和髓过氧化物酶(“MPO”)分析获得的AFC、化合物A和化合物B的ED50结果(μg/mL耳)的表格。
图3是概述由MPO活性分析测定的表1中各例示性化合物的活性范围的表格。
图4是描述如使用TPA小鼠耳炎症模型测定的化合物A的ED50结果(μg/耳)的柱形图，其显示投予0.25％、0.50％和1.0％剂量的化合物A将引起TNF-α(图4A)和IL-1β(图4B)含量的抑制。
图5是描述如使用人微血管内皮细胞系-1(human microvascular endothelial cell line-1，HMEC-1)培养物测定的在LPS存在(图5A)和不存在(图5B)下利用化合物A得到的IL-8含量(pg/mL)的柱形图，其显示对LPS-TLR4诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制作用。
图6是描述如使用人微血管内皮细胞系-1(HMEC-1)培养物测定的在ATP-γS存在(图6A)和不存在(图6B)下利用化合物A得到的IL-8含量(pg/mL)的柱形图，其显示对ATP-γS-嘌呤能受体诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制作用。
图7是描述如使用人微血管内皮细胞系-1(HMEC-1)培养物测定的在ATP-γS存在(图7A)和不存在(图7B)下利用化合物A得到的MCP-1含量(pg/mL)的柱形图，其显示对ATP-γS-嘌呤能受体诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制作用。
图8是描述如使用正常人表皮角质形成细胞(Normal Human Epidermal Keratinocyte，NHEK)细胞培养物测定的利用化合物A得到的IL-8含量(pg/mL)的柱形图，其显示对TPA诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制作用。
图9是描述如使用人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial cell，HUVEC)培养物测定的利用AFC、化合物A和化合物B得到的IL-8含量(pg/mL)的图形，其显示对TNF-α诱导的IL-8释放的剂量依赖性抑制作用。
图10是在K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型中投予化合物B的治疗方案。
图11是描述如使用牛皮癣的转基因小鼠模型(K5.Stat3c)测定的利用化合物B得到的每毫米皮肤CD3+细胞数量的柱形图，其显示对CD3+(辅助性T淋巴细胞)数量的剂量依赖性抑制作用。
图12是描述如由G蛋白甲基化酶ICMT底物甲基化乙酰基-法呢基-半胱氨酸的降低％显示的利用化合物N-64、化合物N-19、化合物A、化合物N-30和化合物N-77得到的ICMT的抑制％的柱形图。
图13是描述如由超氧化物形成的减少％所显示的利用AFC、化合物C、化合物N-25、AFC-甲酯(AFC-ME)和AFC-乙酰氧基甲烷(AFC-AM)得到的中性粒细胞氧化猝发的抑制％的柱形图。
具体实施方式
1.例示性化合物的描述
本发明提供的化合物包括上文大体上描述的化合物，并且将利用本文中揭示的每种化合物的所有类别、子类和种类进一步说明。
一方面，本发明提供下式的化合物：
Figure BPA00001371470600331
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环，或者具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环或7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基、-NHR、-NH(OR)、-ONH2或-NR2的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基；且
Y是-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(O)-或-Se(O)2-。
在一些实施例中，提供上述各式化合物的限制条件是，L和R1不能一起为C1-C3未取代的非卤代烷基。
在一些实施例中，本发明提供一种式I′化合物：
Figure BPA00001371470600332
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，
且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
M是-C(O)-、-C(S)或-SO2-；
R1是氢、F、CF3、C1-C4烷基、-OH、-C(O)CH3、-NH(OR)、-NR2、-NHNR2、-SO2R、-NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-OR，其中各R独立地为氢、氧，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-C(O)NHNH2、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基；且
Y是-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(O)-或-Se(O)2-。
在一些实施例中，提供的式I′化合物的限制条件是，L和R1不能一起为C1-C3未取代的非卤代烷基。
一方面，本发明提供式I化合物：
Figure BPA00001371470600341
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环，或者具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环或7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基。
另一方面，本发明提供式I化合物：
Figure BPA00001371470600351
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或任选取代的C1-6脂肪族基；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基。
在某些实施例中，本发明提供一种式Ia化合物，
Figure BPA00001371470600361
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-或C3-C6亚环烷基置换，其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、苯基、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
R1是氢、-OH或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团。
如上文大体上定义，式I和/或I′中的L基团是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，
且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环。
本发明化合物中所包括的不同部分/基团的特定实施例将于下文较为详细地论述。所属领域技术人员应理解，除非另作指示，否则各个别部分或基团的每一实施例可独立地与本发明化合物中其它个别部分或基团的每一实施例组合。
1.L基团的实施例
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-6烃链，其中L的亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、-CH2(苯基)、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环。
所属领域技术人员应理解，适当时，C2-6烃链内的许多个别亚甲基单元可经根据本发明的个别部分置换。所属领域技术人员还应理解，所述个别部分相对于彼此可以任何组合或子组合形式存在于C2-6烃链内。
下文将描述具有置换C2、C3、C4、C5或C6烃链内的个别亚甲基单元的不同数量部分及其各种组合和子组合的例示性L基团。
(i)C2烃L基团
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换。
在某些实施例中，L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基和-NHC(O)CH3。
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-NH(CH3)-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换且进一步经-CH3取代。在某些实施例中，L基团是-N(CH3)CH2-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经取代。在某些实施例中，L的亚甲基单元经-NHC(O)CH3取代。在某些实施例中，L基团是-CH[NHC(O)CH3]CH2-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-OCH2-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-置换且L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-OC(O)-。在某些实施例中，亚甲基单元-NH-经取代。在某些实施例中，-NH-任选经取代。在某些实施例中，-NH-经-CH3取代，形成-N(CH3)-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-N(CH3)-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2N(CH3)-。在某些实施例中，L是含有-CH＝CH-部分的C2烃链。在某些实施例中，L为-CH＝CH-。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经C3-C6亚环烷基置换。在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经C3-C6亚环烷基置换。在某些实施例中，C3-C6亚环烷基是C3亚环烷基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600381
在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600382
在某些实施例中，C3-C6亚环烷基是C4亚环烷基。在某些实施例中，C3-C6亚环烷基是C5亚环烷基。在某些实施例中，C3-C6亚环烷基是C6亚环烷基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600383
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经C3-C6亚杂环烷基置换。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600384
在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经10元双环杂环部分置换。在某些实施例中，所述10元双环杂环部分具有1个杂原子。在某些实施例中，所述杂原子是氮。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600391
在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，L基团是在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换且L的一个单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600393
在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换且L的一个单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是在某些实施例中，所述亚芳基经取代。在某些实施例中，所述亚芳基是羟基取代的亚苯基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600395
在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚杂芳基置换。在某些实施例中，所述亚杂芳基是噻吩基。在某些实施例中，所述亚杂芳基是呋喃基。在某些实施例中，所述亚杂芳基是吲哚基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600396
在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600397
在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600398
在某些实施例中，L是C2烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2NH-。在某些实施例中，L基团是-(CH2)2NO2且不存在R1基团。
(ii)C3烃L基团
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C3烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换。
在某些实施例中，L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C3烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-苯基、-CH(苯基)2，-CH2(苯基)、-NHC(O)CH3和NHC(O)NHCH2CH3。
在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-C(O)CH2NH-。在某些实施例中，L基团是-CH2NHC(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经C1-6烷基取代。在某些实施例中，L基团是-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2OC(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基任选经-CH3、-(CH3)(CH3)(即二甲基)或-CH2CH3取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHC(CH3)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH(CH2CH3)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-。
在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个或两个亚甲基单元任选经-CH3取代。在某些实施例中，L基团是-CH2CH(CH3)C(O)-。
在某些实施例中，L基团是-CH(CH3)CH2C(O)-。
在某些实施例中，L基团是-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基任选经-(CH3)(CH3)(即二甲基)取代。在某些实施例中，L基团是-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-(即，含有3，3-二甲基取代的亚甲基的C3烃链)。在某些实施例中，L基团是-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-(即，含有2，2-二甲基取代的亚甲基的C3烃链)。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基任选经-NHC(O)(CH3)取代。在某些实施例中，L基团是-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基任选经-CH(CH3)2取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH2-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2OC(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2CH2C(O)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2CH2NH-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-取代。在某些实施例中，L基团是-CH2OCH2-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(＝CH2)-置换。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(＝CH2)-置换且一个亚甲基单元经-C(O)-置换。所属领域技术人员将认识到，所述-C(＝CH2)-可存在于烃链主链内，或者可在主链“外”，并由此形成次烷基(alkylidene)。举例来说，在烃链内具有-C＝CH2-的所述L基团包括-CH＝CHC(O)-或-CH＝CHC(O)O-。举例来说，在烃链内具有经取代-C＝CH2-的所述L基团包括-CH＝C(CH3)C(O)-.、-CH＝C(苯基)-C(O)-.和-CH＝CHCF2。举例来说，具有次烷基分支链的所述L基团包括-CH2C(＝CH2)C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经苯基取代。在某些实施例中，L基团是-CH2CH(苯基)C(O)-。在某些实施例中，L基团是-CH(苯基)CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基任选经-NHC(O)NHCH2CH3取代。在某些实施例中，L基团是-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元任选经苯基或-CH(苯基)2取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH(苯基)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(苯基)2]-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经苯甲基取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2(苯基)]-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-CF2-置换。在某些实施例中，L基团是-(CH2)2CF2-。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经C3-C6亚环烷基置换。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600411
在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经C3-6亚环烷基置换。在某些实施例中，L基团是在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元进一步经C3-6烷基取代。在某些实施例中，C3-C6烷基是C3-C6环烷基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600421
在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-置换且一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，所述亚芳基是亚苯基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600422
在某些实施例中，所述亚芳基经取代。在某些实施例中，所述亚芳基是羟基取代的亚苯基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600423
在某些实施例中，L是C3烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚杂芳基置换。在某些实施例中，所述亚杂芳基是噻吩基。在某些实施例中，所述亚杂芳基是呋喃基。在某些实施例中，所述亚杂芳基是吲哚基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600424
在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600425
在某些实施例中，L基团是在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600427
(iv)C4烃L基团
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C4烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换。
在某些实施例中，L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C4烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素以及经取代或未取代的C1-C6烷基。
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C4烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-C(O)-或C3-C6亚环烷基置换。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L为-CH2CH2CH2C(O)-。在某些实施例中，L是-CH(CH3)CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的两个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-C(O)CH2CH2C(O)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)CH2CH(CH3)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)CH(CH3)CH2-。在某些实施例中，L基团是。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经-NH2取代。在某些实施例中，L基团是-(CH2)2C(O)NH-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经C3-C6亚环烷基置换。在某些实施例中，L为
Figure BPA00001371470600431
在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-置换，L的一个亚甲基单元经C3-C6亚环烷基置换，其中所述C3-C6亚环烷基进一步经C1-C6烷基取代。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600432
在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，且其中L经具有1到4个杂原子的8元到10元双环杂芳基环。例示性所述环包括1，3-二氧代异吲哚啉基。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600433
在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L是-NH(CH2)2C(O)-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NH(CH2)2-。在某些实施例中，L基团是-NHC(O)(CH2)2-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基经-OH取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2(OH)]-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基任选经-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH3)2、-CH[(CH3)(CH3)]、-CH2CH[(CH3)(CH3)]或
Figure BPA00001371470600434
取代。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)NHCH(CH3)-。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)-。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-。在某些实施例中，L基团是
Figure BPA00001371470600441
在某些实施例中，L是-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)CH2-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L为-C(O)O(CH2)2-。在某些实施例中，C4烃链是亚烯基。在某些实施例中，L为-CH＝CHC(O)NH-。在某些实施例中，L是C4烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，所述亚芳基是亚苯基。在某些实施例中，所述亚芳基经取代。在某些实施例中，所述亚芳基是经取代的亚苯基。In
(v)C5烃L基团
在某些实施例中，L是二价、分支或未分支、饱和或不饱和C5烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换。
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C5烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-和任选取代的亚芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：C1-C6烷基和-CH2C(O)OH。
在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换。在某些实施例中，L基团是-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-。在某些实施例中，L基团是-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-。在某些实施例中，L基团是-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L为-C(O)NH(CH2)3-。在某些实施例中，L是-(CH2)2NHC(O)CH2-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L是-(CH2)2C(O)NHNH-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-O-取代。在某些实施例中，L基团是-OC[(CH3)(CH3)]CH2-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2C(O)OCH2CH2-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基经-OH取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经-OH取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2C(O)OH]-。在某些实施例中，L是C5烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，所述亚芳基是亚苯基。在某些实施例中，所述亚芳基经取代。在某些实施例中，所述亚芳基是经取代的亚苯基。
(iv)C6烃L基团
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换。
在某些实施例中，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-CH2CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-(CH2)2SCH3、-(CH2)3NHC(O)NH2、-(CH2)2C(O)OCH2-苯基、-NHC(O)NHCH2CH3和具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环。
在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2CH2C(O)OCH2CH2-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经-OH取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2CH2C(O)OH]-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个或两个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L为-CH2C(O)NH(CH2)3-。在某些实施例中，L是-CH[(CH2)2C(O)NH2]NH-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的两个亚甲基单元经-C(O)-置换，且一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经-NH2或-C(O)NHCH2CH3取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[(CH2)2C(O)NH2]-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[C(O)NH2](CH2)2-。在某些实施例中，L基团是-(CH2)2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)NH-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，且一个亚甲基单元经-S-置换，其进一步经C1-6烷基取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[(CH2)2SCH3]-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元经-O-置换。在某些实施例中，L基团是-NHCH2C(O)OCH2CH2-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换，并且一个亚甲基单元进一步经C1-6烷基取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-。在某些实施例中，L基团是-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-C(O)-置换且一个亚甲基单元经-NH-置换。在某些实施例中，L基团是-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-。在某些实施例中，L基团是-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，一个亚甲基单元经-O-置换，并且一个亚甲基单元经-OCH2-苯基取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)NH-CH[(CH2)2C(O)OCH2-苯基]-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元经-NH-置换且一个亚甲基单元经-C(O)NH2取代。在某些实施例中，L是-CH[(CH2)3NHC(O)NH2]NH-。在某些实施例中，L基团是-(CH2)2CH[C(O)NH2]NH-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换，一个亚甲基单元经-C(O)-置换，并且一个亚甲基单元经-C(O)NH2取代。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的两个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经-NH-置换，一个亚甲基单元经-O-置换，且一个亚甲基经-NHCH2CH3取代。在某些实施例中，L基团是-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)O-。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经任选取代的亚芳基置换。在某些实施例中，所述亚芳基是亚苯基。在某些实施例中，所述亚芳基经取代。在某些实施例中，所述亚芳基是经取代的亚苯基。在某些实施例中，L是C6烃链，其中L的一个亚甲基单元经-NH-置换，一个亚甲基单元经-C(O)-置换，一个亚甲基单元经吗啉环取代，且一个亚甲基单元进一步经-CH3基团取代。在某些实施例中，L基团是-C(O)[N-吗啉基]NHCH[CH(CH3)(CH2)]-。在某些实施例中，应进一步了解，式I和/或I′化合物的-L-R1部分是-C(O)[N-吗啉基]NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-，其中R1是-CH3。
总的说来，例示性L基团的清单包括-NHCH2-、-N(CH3)-、-CH2CH2C(O)-、-CH＝CHC(O)-、-CH＝CHC(O)O-、-NHCH2C(O)-、-NH(CH2)2C(O)-、-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH2CH2C(O)-、
Figure BPA00001371470600471
-NHCH2CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)OCH2CH2-、-C(O)CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)-、-NH(CH3)-、-N(CH3)CH2-、-CH[NHC(O)CH3]CH2-、-OCH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-N(CH3)-、-N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、
Figure BPA00001371470600472
-CH2NH-、-(CH2)2NO2、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHC(CH3)-、-C(O)NHCH(CH2CH3)-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、-CH2CH(CH3)C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-NHC(O)(CH3)、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH2-、-CH2OC(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2C(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2OCH2-、-CH＝CHC(O)-或-CH＝CHC(O)O-、-CH＝C(CH3)C(O)-、-CH＝C(苯基)-C(O)-、-CH＝CHCF2、-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH(苯基)C(O)-、-CH(苯基)CH2C(O)-.、-NHC(O)NHCH2CH3、-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)-、-C(O)NHCH(苯基)-、-C(O)NHCH[CH(苯基)2]-、-C(O)NHCH[CH2(苯基)]-.、-(CH2)2CF2-、C3-C6亚环烷基、
Figure BPA00001371470600473
Figure BPA00001371470600475
-CH2CH2CH2C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH(CH3)-、-C(O)CH(CH3)CH2-、-(CH2)2C(O)NH-、1，3-二氧代异吲哚啉基、
Figure BPA00001371470600482
-NH(CH2)2C(O)-、-C(O)NH(CH2)2-.、-NHC(O)(CH2)2-、-C(O)NHCH[CH2(OH)]-、-CH2C(O)NHCH(CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、
Figure BPA00001371470600483
-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)CH2-、-C(O)O(CH2)2-、-CH＝CHC(O)NH-、-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[-(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[-(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-C(O)NH(CH2)3-、-(CH2)2NHC(O)CH2-、-(CH2)2C(O)NHNH-、I-OC[-(CH3)(CH3)]CH2-、-CH2C(O)OCH2CH2-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]-、-C(O)NHCH[CH2C(O)OH]-、-CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH-、-CH2CH2C(O)OCH2CH2、-C(O)NHCH[CH2CH2C(O)OH]-、-CH2C(O)NH(CH2)3-、-CH[(CH2)2C(O)NH2]NH-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[(CH2)2C(O)NH2]-、-C(O)NHCH[C(O)NH2](CH2)2-、-(CH2)2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)NH-、-C(O)NHCH[(CH2)2SCH3]-、-NHCH2C(O)OCH2CH2-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-C(O)NH-CH[(CH2)2C(O)OCH2-苯基]、-CH[(CH2)3NHC(O)NH2]NH-、-(CH2)2CH[C(O)NH2]NH-、-(CH2)2CH[C(O)NH2]NHC(O)CH3-、--CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)O-和-C(O)[N-吗啉基]NHCH[CH(CH3)(CH2)]-。
ii.R1基团的实施例
如上文大体上定义，式I和/或I′中的R1基团是氢、F、CF3、C1-C4烷基、-OH、-C(O)CH3、-NH(OR)、-NR2、-NHNR2、-SO2R、-NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-OR，其中各R独立地为氢、氧，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团。
例示性R1基团包括：氢、-F、-CF3、-CH3、-OH、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-NH2、-NH2NH2、-NHCH2CH3、-SO2-甲基、
Figure BPA00001371470600491
Figure BPA00001371470600492
或-OR，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团。
在某些实施例中，R1是氢。在某些实施例中，R1为F。在某些实施例中，R1为CF3。在某些实施例中，R1为C1-C4烷基。在某些实施例中，R1为-CH3。在某些实施例中，R1为甲基。在某些实施例中，R1为-OH。在某些实施例中，R1为-C(O)CH3。在某些实施例中，R1为-C(O)CF3。在某些实施例中，R1为-NH2。在某些实施例中，R1为-NH2NH2。在某些实施例中，R1为-NHCH2CH3。在某些实施例中，R1为-SO2-甲基。在某些实施例中，R1是
Figure BPA00001371470600493
在某些实施例中，R1是
Figure BPA00001371470600494
在某些实施例中，R1是
Figure BPA00001371470600495
在某些实施例中，R1是在某些实施例中，R1为-OR。在某些实施例中，R1为-OR，其中R为任选取代的C1-6脂肪族基。在某些实施例中，R1为-OCH2CH3。在某些实施例中，R1为-NHR，其中R如本文中所定义。在某些实施例中，R1为-NH(OR)，其中R如本文中所定义。在某些实施例中，R1为-ONH2。在某些实施例中，R1为-NR2，具中R如本文中所定义。
iii.R2基团的实施例
如上文大体上定义，式I和/或I′中的R2基团是-C(O)X，其中X独立地为R、-C(O)NHNH2、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢，或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团。在某些实施例中，R2是-C(O)X，其中X选自R、-OR、肼或氢。在某些实施例中，R2为-C(O)X。在某些实施例中，R2为-C(O)H。在某些实施例中，R2为-C(O)OH。在某些实施例中，R2为-C(O)OR。在某些实施例中，R2为-C(O)NHNH2。
iv.R3基团的实施例
如上文大体上定义，式I和/或I′中的R3基团是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和的C10-C25脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未取代的分支或未分支C10-C15脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未取代的分支或未分支C10-C15烯基。在某些实施例中，R3为经取代或未取代的分支或未分支C10-C12脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代或未取代的分支或未分支C12脂肪族基。在某些实施例中，R3为未取代的分支C12脂肪族基。在某些实施例中，R3为经取代的分支C12脂肪族基。在某些实施例中，R3为分支C12烯基。在某些实施例中，R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)(CH3)。在某些实施例中，R3为经取代的分支C15脂肪族基。在某些实施例中，R3为分支C15烯基。在某些实施例中，R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)(CH3)。在某些实施例中，R3为经取代的分支C16脂肪族基。在某些实施例中，R3为分支C16烯基。在某些实施例中，R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)(CH3)。在某些实施例中，R3为经取代的分支C20脂肪族基。在某些实施例中，R3为分支C20烯基。在某些实施例中，R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)(CH3)。
v.Y基团的实施例
如上文大体上定义，Y基团为-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-S(O)2-、-Se(O)-、-Se(O)2-或-C(＝S)-。在某些实施例中，Y为-S-。在某些实施例中，Y为-O-。在某些实施例中，Y为-N-。在某些实施例中，Y为-Se-。在某些实施例中，Y为-S(O)-。在某些实施例中，Y为-S(＝N)-。在某些实施例中，Y为-S(O)2-。在某些实施例中，Y为-Se(O)-。在某些实施例中，Y为-Se(O)2-。
6.立体化学的实施例
如本文中所述，化合物可包含一个或一个以上手性中心，并因此可以各种立体异构体形式存在，例如对映异构体、非对映异构体或几何异构体)。因此，本发明化合物和其医药组合物可呈外消旋化合物、个别对映异构体(例如对映异构体纯)、个别非对映异构体(例如非对映异构体纯)、个别几何异构体(例如几何异构体纯)的形式，或者可为立体异构体混合物的形式。在某些实施例中，本发明化合物是外消旋化合物。在某些实施例中，本发明化合物是富对映异构体的化合物。在某些实施例中，本发明化合物是非对映异构体富集的化合物。在存在一个或一个以上双键的某些实施例中，本发明化合物可为几何异构体富集的化合物。在某些实施例中，提供的本发明化合物使得75％的制剂具有相同对映异构体或非对映异构体。在某些实施例中，提供的本发明化合物使得至少80％、90％、95％或97.5％的制剂具有相同对映异构体或非对映异构体。在某些实施例中，提供的本发明化合物使得制剂由达到检测限度(即对映纯)的单一对映异构体或非对映异构体组成。
所属领域技术人员将显而易见，提供的化合物中的每一手性中心都可以(R)-构型或(S)-构型存在。此外，在提供的化合物的立体异构体形式可以存在的情况下，存在的这些形式可相对于彼此成任何比率。所属领域技术人员将进一步了解，立体异构体的比率可根据制备所述化合物的方法而变化。本文中提供的例示性比率是打算说明本发明，而不是打算限制本发明。
除非另作指示，否则对于几何异构性，本发明涵盖存在一个或一个以上双键的E和Z异构体。在一些实施例中，本发明涵盖的化合物为实质上不含其它几何异构体的单一几何异构体形式，或者为各种异构体的混合物(例如E和Z异构体的外消旋混合物)形式。除上文提到的化合物本身外，本发明还涵盖这些化合物的医药学上可接受的衍生物，以及包含一种或一种以上本发明化合物和一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
在优选立体异构体的情况下，在一些实施例中，提供的立体异构体实质上不含其它立体异构体(如本文中所定义)。根据某些实施例，本发明提供实质上不含其它立体异构体的式I、I′和/或Ia化合物。
对映异构体和立体异构体混合物可借助众所周知的方法拆分成其组分对映异构体或立体异构体，所述方法诸如手性相气相色谱法(chiral-phase gas chromatography)、手性相高效液相色谱法(chiral-phase high performance liquid chromatography)、使化合物结晶为手性盐络合物，或使化合物在手性溶剂中结晶，或者通过酶拆分化合物、其前体或其衍生物。也可借助众所周知的不对称合成方法，由立体异构体或对映异构体纯的中间物、试剂和催化剂获得对映异构体和立体异构体。
另外，除非另作规定，否则本发明涵盖的化合物与本文中明确描述的化合物的不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子。举例来说，具有本发明结构且包括氢经氘或氚置换或者碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。这些化合物适用作例如分析工具、生物分析法中的探针或根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，I、I′和/或Ia的R1基团包含一个或一个以上氘原子。在某些实施例中，I、I′和/或Ia的R2基团包含一个或一个以上氘原子。在某些实施例中，I、I′和/或Ia的R3基团包含一个或一个以上氘原子。可利用所属领域技术人员已知的技术，包括(但不限于)柱色谱法，分离和/或纯化异构形式的混合物。
如上文大体上描述，本发明提供一种式I、I′和/或Ia化合物，其具有如式1a和/或1b中所述的立体化学：
Figure BPA00001371470600521
或其医药学上可接受的盐，其中各变量如上文以及上文和本文中所述的类别和亚类中所定义。
应理解，对于本文中揭示的各外消旋化合物，也涵盖个别对映异构体。举例来说，所属领域技术人员将了解，下文所述的化合物N-54：
Figure BPA00001371470600522
也涵盖其每一对映异构体：
I.L基团的立体化学和R3基团的立体化学
例示性本发明L基团和R3基团的立体化学将于下文描述。应了解，本发明涵盖本文中所述实施例的所有组合。在一些实施例中，本发明提供一种具有下文所述的一个L基团与一个R3基团的任何组合的化合物。还应理解，在未指明立体化学的情况下大体上描述特定L基团或R3基团时，本发明涵盖与所述基团有关的立体化学的所有实施例。
A.L基团的立体化学
L基团的一般定义
如上文和本文中大体上描述，L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-，或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环，或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环。
一个手性中心(即L中无手性中心)
在一些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I′化合物在L的C2-6烃链中不含手性中心。例示性此类化合物包括例如化合物A[(R)-对映异构体；实例2]和相应的(S)-对映异构体。
两个手性中心(即L中一个手性中心)
在一些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I′化合物在L的C2-6烃链中含有一个手性中心。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心在C2处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心在C3处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心在C4处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心在C5处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心在C6处。所属领域技术人员将认识到，L的C2-6烃链中的手性中心可以(R)或(S)构型存在。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心是(R)构型对映纯的或对映异构体富集的。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心是(S)构型对映纯的或对映异构体富集的。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的手性中心中存在的(R)比(S)摩尔比为约1∶1。
立体化学如式1a或1b所述的式I或式I’化合物的在C2-6烃链中含有一个手性中心的L基团内存在的例示性立体化学如下文式1l-(i)、1l-(ii)、1l-(iii)、1l-(iv)、1l-(v)和/或1l-(vi)中所述：
Figure BPA00001371470600541
立体化学如上文关于L基团的式1l-(v)和1l-(vi)中所述的例示性化合物包括：化合物C-2(实例5b)、化合物N-55(实例9)、化合物N-57(实例11)、化合物N-58(实例12)、化合物N-8(实例14)、化合物N-3(实例15)、化合物N-5(实例17)、化合物N-9(实例20)、化合物N-12(实例21)、化合物N-60(实例23)、化合物N-50(实例24)、化合物N-63(实例29)、化合物N-66(实例34)、化合物N-71(实例46)、化合物N-91和化合物N-92。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a中所述的本发明化合物使得含有式1l-(i)的L基团的化合物和含有式1l-(ii)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。例示性此类化合物包括化合物C(实例5和实例5a)、化合物N-2、化合物N-18、化合物N-31(实例62)、化合物N-34(实例41a)、化合物N-37、化合物N-40(实例32)、化合物N-41(实例33)、化合物N-46(实例35)、化合物N-47、化合物N-61(实例27)、化合物N-64(实例30)、化合物N-65(实例31)、化合物N-77(实例65)、化合物N-89、化合物N-93和化合物N-94。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1b中所述的本发明化合物使得含有式1l-(i)的L基团的化合物和含有式1l-(ii)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a中所述的本发明化合物使得含有式1l-(iii)的L基团的化合物和含有式1l-(iv)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。例示性此类化合物包括化合物N-36；化合物N-78(实例66)；和化合物N-32(实例67)。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1b中所述的本发明化合物使得含有式1l-(iii)的L基团的化合物和含有式1l-(iv)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a中所述的本发明化合物使得含有式1l-(v)的L基团的化合物和含有式1l-(vi)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。例示性此类化合物包括化合物N-88和化合物N-95。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1b中所述的本发明化合物使得含有式1l-(v)的L基团的化合物和含有式1l-(vi)的L基团的化合物是以1∶1摩尔比存在。
三个手性中心(即L中两个手性中心)
在某些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I′化合物在L的C2-6烃链中含有两个手性中心。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C2处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C3处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C4处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C5处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C6处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C3处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C4处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C5处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C6处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C3和C4处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C3和C5处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C3和C6处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C4和C5处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C4和C6处。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心在C5和C6处。
立体化学如式1a或1b所述的式I或式I’化合物的在C2-6烃链中含有两个手性中心的L基团内存在的例示性立体化学如下文式2l-(i)、2l-(ii)、2l-(iii)和2l-(iv)中所述：
Figure BPA00001371470600551
所属领域技术人员将认识到，L的C2-6烃链中的两个手性中心中任一者均可以(R)或(S)构型存在。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心为(R)构型。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的两个手性中心为(S)构型。在某些实施例中，L的C2-6烃链中的一个手性中心以(R)构型存在，且L的C2-6烃链中的另一手性中心以(S)构型存在。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得L的C2-6烃链中两个手性中心中至少一者为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得L的C2-6烃链中两个手性中心独立地为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得L的C2-6烃链中两个手性中心中的一者为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的，而L的C2-6烃链中的另一手性中心以外消旋物形式存在。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得L的C2-6烃链中两个手性中心以外消旋物形式存在。
在提供的本发明化合物是一种或一种以上立体异构体的混合物的一些实施例中，L的所有可能的立体异构体都存在。在提供的本发明化合物为立体异构体混合物的一些实施例中，混合物可含有以约20∶1、18∶1、16∶1、14∶1、12∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1的比率存在的两种立体异构体。
B.R3基团的立体化学
如上文和本文中大体上描述，R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和的C10-C25脂肪族基。
在一些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I’的R3具有式1r：
Figure BPA00001371470600561
在一些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I’的R3具有通式2r：
Figure BPA00001371470600562
在某些实施例中，立体化学如式1a或1b所述的式I或式I’的R3具有式2r，其中2r为式2r-(i)、2r-(ii)、2r-(iii)或2r-(iv)中任一者：
Figure BPA00001371470600571
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得R3中的两个手性中心中至少一者为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得R3中两个手性中心独立地为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得R3中的第一个手性中心为(R)或(S)构型对映纯的或对映异构体富集的，而R3中的第二个手性中心以外消旋物形式存在。
在某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得R3中两个手性中心以外消旋物形式存在。
在R3具有上述式2r的一些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得式2r的所有可能的立体异构体都存在，式2r存在三种立体异构体，式2r存在两种立体异构体，或式2r存在一种立体异构体。
在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得只存在含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物。
在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得只存在含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物。
在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物以1∶1比率存在。在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物不以1∶1比率存在。
在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物以1∶1比率存在。在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物不以1∶1比率存在。
在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物以1∶1比率存在，并且含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物也以1∶1比率存在。在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物以1∶1比率存在，并且含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物不以1∶1比率存在。在R3具有上述式2r的某些实施例中，提供的立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物使得含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物不以1∶1比率存在，并且含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物以1∶1比率存在。
在R3具有上述式2r且提供的本发明化合物使得存在2r-(i)、2r-(ii)、2r-(iii)和2r-(iv)中每一者所述立体化学构型的某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物总和[即，R3是以(R，R)或(S，S)“顺式”构型存在的化合物的总量]比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物总和[即，R3是以(R，S)或(S，R)“反式”构型存在的化合物的总量]的比率为约20∶1、18∶1、16∶1、14∶1、12∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶14、1∶16、1∶18或1∶20。在某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物总和的比率为3∶7。在某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物总和的比率为1∶2。在某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物总和的比率为1∶1。例示性所述提供的化合物可见于实例72(化合物N-53)和实例73(化合物N-48)。
II.L和R3的例示性组合
应理解，本发明涵盖上述L和R3实施例的所有组合，并且本发明不局限于本文中所述者。还应理解，在未指明立体化学的情况下大体上描述特定L基团或R3基团时，本发明涵盖与所述基团有关的立体化学的所有实施例。L和R3实施例的例示性组合将于下文中描述。
L不含手性中心的组合
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r和/或2r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。在L和R3如上文所述的某些实施例中，2r是以含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物混合物形式存在。在L和R3如上文所述的某些实施例中，2r是以含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物混合物形式存在。在L和R3如上文所述的某些实施例中，2r是以含有如2r-(i)、2r-(ii)、2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物混合物形式存在。在L和R3如上文所述的某些实施例中，2r是以含有如2r-(i)、2r-(ii)、2r-(iii)或2r-(iv)中所述立体化学的化合物形式存在。在L和R3如上文所述的某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物的总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物的总和的比率为约20∶1、18∶1、16∶1、14∶1、12∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶14、1∶16、1∶18或1∶20。在L和R3如上文所述的某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物的总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物的总和的比率为约3∶7。在L和R3如上文所述的某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物的总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物的总和的比率为1∶2。在L和R3如上文所述的某些实施例中，含有如2r-(i)和2r-(ii)中所述立体化学的化合物的总和比含有如2r-(iii)和2r-(iv)中所述立体化学的化合物的总和的比率为1∶1。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为不含手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。
L含有一个手性中心的组合
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物，其中L为含一个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r和/或2r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为含一个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。在R3如上文所述的某些实施例中，L是在C1、C2或C3处含有一个呈(R)构型的手性中心的C2-6烃链。在R3如上文所述的某些实施例中，L是在C1、C2或C3处含有一个呈(S)构型的手性中心的C2-6烃链。在某些实施例中，本发明提供的化合物中R3如上文所述，且L是含有一个手性中心的C2-6烃链，所述手性中心中(R)比(S)的摩尔比为约1∶1。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为含一个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为含一个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为含一个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。
L含有两个手性中心的组合
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a和/或1b所述的式I和/或式I’化合物，其中L为含两个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r和/或2r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为含两个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C2处，其中这两个手性中心中至少一者为外消旋形式。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C3处，其中这两个手性中心中至少一者为外消旋形式。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C3处，其中这两个手性中心中至少一者为外消旋形式。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C2处，其中两个手性中心独立地为对映纯的。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C1和C3处，其中两个手性中心独立地为对映纯的。在R3和L如上文所述的某些实施例中，C2-6烃链中的两个手性中心在C2和C3处，其中两个手性中心独立地为对映纯的。在R3和L如上文所述的某些实施例中，提供的化合物使得L的所有可能的立体异构体都存在。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为含两个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式1r。
在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1a所述的式I或式I’化合物，其中L为含两个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。在一些实施例中，本发明提供立体化学如式1b所述的式I或式I’化合物，其中L为含两个手性中心的C2-6烃链，且其中R3具有式2r。
7.区域化学(Regiochemistry)的实施例
在一些实施例中，提供的本发明化合物是一种或一种以上区域异构体(例如关于“L”)的混合物。所属领域技术人员应理解，本发明涵盖本文中关于区域异构体和/或区域异构体混合物所述的所有立体化学实施例。在某些实施例中，区域异构体混合物含有以约20∶1、18∶1、16∶1、14∶1、12∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1的比率存在的两种区域异构体。在某些实施例中，一种或一种以上区域异构体可以一种或一种以上如上文所述的立体异构形式存在。
所属领域技术人员应显而易见，化合物的区域异构体混合物可含有相对于彼此以任何比率存在的一种或一种以上区域异构体。
例示性本文中所述的此类区域异构体混合物包括：(1)实例60，其中组合物含有化合物N-28：化合物N-27比率为约7∶3的混合物，其中化合物N-28和化合物N-27各自存在的手性碳是以(R)构型存在(即，对映纯)。在某些实施例中，本发明还涵盖化合物N-28和化合物N-27的手性碳呈(S)构型；(2)实例28，其中组合物含有化合物N-34：化合物N-33比率为约6∶4的混合物，其中化合物N-34是以比率为约1∶1的(R)(R)对映异构体和(S)(R)对映异构体形式存在，且其中化合物N-33是以比率为约1∶1的(R)(R)对映异构体和(S)(R)对映异构体形式存在。(3)实例58，其中立体化学实质上类似于上文实例28中所述的立体化学。
表1.例示性化合物
Figure BPA00001371470600621
Figure BPA00001371470600631
Figure BPA00001371470600641
Figure BPA00001371470600651
Figure BPA00001371470600661
Figure BPA00001371470600671
Figure BPA00001371470600681
在某些实施例中，本发明提供表1中所述的任一化合物，或其医药学上可接受的盐。除非另作规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。此外，除非另作规定，否则本文中所述的结构也打算包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明结构且包括氢经氘或氚置换或者碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。这些化合物适用作例如分析工具、生物分析法中的探针或根据本发明的治疗剂。在一些实施例中，式I和/或I′的R1基团包含一个或一个以上氘原子。可利用所属领域技术人员已知的技术，包括(但不限于)柱色谱法，分离和/或纯化异构形式的混合物。
根据本发明，式I、I′和/或Ia化合物可以多种有用形式中的任一种提供，例如医药学上可接受的盐、特定结晶形式等。在一些实施例中，提供一种或一种以上本发明化合物的前药。前药的各种形式为此项技术中所知，例如，如以下所论述：布德加德(Bundgaard)(编)，前药设计(Design of Prodrugs)，爱思唯尔出版社(Elsevier)(1985)；韦德尔(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克罗格嘉德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编).“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”，药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；布德加德等人，药物递送评述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)，8：1-38(1992)；布德加德等人，医药科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285等(1988)；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学协会(American Chemical Society)(1975)。
如上文所述，本发明提供结构与AFC相关的异戊二烯基化合物。与AFC相同，在某些实施例中，异戊二烯基化合物的特征在于，其能够减少具有羧基末端--CAAX基元(其中C＝半胱氨酸，A＝任何脂肪族氨基酸，且X＝任何氨基酸)的蛋白质的甲基化作用。(参见雷度(Rando)，美国专利第5,202,456号)。受抑制的甲基化反应是涉及--CAAX基元的一系列翻译后修饰中的一部分。这些修饰包括--CAAX基元中半胱氨酸(硫上)聚异戊二烯基化、羧基末端三个氨基酸(--AAX)蛋白水解和半胱氨酸羧基甲基化。
在某些实施例中，提供的化合物调节G蛋白信号传导级联。在某些实施例中，提供的化合物改变聚异戊二烯基化信号转导蛋白质，诸如G蛋白和与其相互作用的蛋白质调控目标，或其它细胞内信号传导蛋白质间的相互作用。在某些实施例中，提供的化合物调节炎症反应。在某些实施例中，提供的化合物抑制炎症，并因此为消炎性的。在某些实施例中，提供的化合物促进炎症，并因此为促炎性的。
在一些实施例中，提供的化合物调节炎症介质的含量，所述炎症介质诸如为G蛋白介导的路径(例如嘌呤能受体)诱导的细胞因子。在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎性介质(诸如促炎性细胞因子)的含量。在其它实施例中，提供的化合物抑制促炎性介质(诸如G蛋白介导的路径诱导的促炎性细胞因子)的含量。
在一些实施例中，提供的化合物调节炎症介质的含量，所述炎症介质诸如为其它信号转导路径[例如涉及Toll样受体(“TLR”)和TNFα受体的路径]诱导的细胞因子。在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎性介质的含量，所述促炎性介质诸如为其它信号转导路径[例如涉及Toll样受体(“TLR”)和TNFα受体的路径]诱导的促炎性细胞因子。
在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎性介质的含量，所述促炎性介质诸如为由诸如TPA等化学品诱导的促炎性细胞因子。
在一些实施例中，提供的化合物调节炎症介质的含量，所述炎症介质诸如为使用异位性皮炎小鼠模型表征的细胞因子。
在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎性介质的含量，所述促炎性介质诸如为使用异位性皮炎小鼠模型表征的促炎性细胞因子。
在一些实施例中，提供的化合物调节辅助性T淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，提供的化合物调节带有CD3+标记物的辅助性T淋巴细胞。在一些实施例中，提供的化合物调节使用Stat3c牛皮癣小鼠模型表征的辅助性T淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，提供的化合物抑制辅助性T淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，提供的化合物抑制带有CD3+标记物的辅助性T淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，提供的化合物抑制使用Stat3c牛皮癣小鼠模型表征的辅助性T淋巴细胞的浸润和聚积。
在一些实施例中，提供的化合物抑制特定膜结合S-腺苷甲硫氨酸依赖性异戊二烯基-S-异戊二烯基甲基转移酶(“ICMT”)引起的甲酯化反应，所述甲酯化反应会引起G蛋白信号传导路径中多种关键因子的羧基末端聚类异戊二烯半胱氨酸修饰。
在一些实施例中，提供的化合物促进炎症，并因此为促炎性的。
在一些实施例中，提供的化合物抑制中性粒细胞氧化猝发，并因此为抗氧化剂。
在某些实施例中，提供的化合物的活性可使用涉及多种基于细胞或基于动物的模型的多种体外或体内分析法进行表征。举例来说，下文将分别论述由针对以下的例示性分析法得到的数据：水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶；炎症细胞因子；Stat3c牛皮癣小鼠模型；抑制甲酯化反应；和抑制氧化猝发。
水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶(MPO)
提供的化合物调节炎症反应的能力可例如使用例如实例79中所述的评估水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶(“MPO”)的分析法来进行评估。
在某些实施例中，当在水肿分析法中，例如以0.8mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约30、35、40、50、60、70、80、90或95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在水肿分析法中，例如以0.2mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70或80％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在水肿分析法中，利用AFC所观察的ED50值是提供的化合物的至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在水肿分析法中，例如以0.8mg/20μl剂量提供的化合物显示出至少约(-)10、(-)20、(-)30、(-)40、(-)50、(-)55、(-)60、(-)65、(-)70、(-)75、(-)80、(-)85、(-)90或(-)95％的抑制百分比时，认为这些化合物是促炎性的。
在某些实施例中，当在红斑分析法中，例如以0.8mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约25、30、35、40、50、60、70、80、90或95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在红斑分析法中，例如以0.2mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在红斑分析法中，利用AFC所观察的ED50值是提供的化合物的至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在红斑分析法中，例如以0.8mg/20μl剂量提供的化合物显示出至少约(-)10、(-)20、(-)30、(-)40、(-)50、(-)55、(-)60、(-)65、(-)70、(-)75、(-)80、(-)85、(-)90或(-)95％的抑制百分比时，认为这些化合物是促炎性的。
在某些实施例中，当在MPO活性分析法中，例如以0.8mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约60、70、80、90或95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在MPO活性分析法中，例如以0.2mg/20μL剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70或80％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在MPO活性分析法中，利用AFC所观察的ED50值是提供的化合物的至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6或6.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在MPO活性分析法中，例如以0.8mg/20μl剂量提供的化合物显示出至少约(-)10、(-)20、(-)30、(-)40、(-)50、(-)55、(-)60、(-)65、(-)70、(-)75、(-)80、(-)85、(-)90或(-)95％的抑制百分比时，认为这些化合物是促炎性的。
炎症细胞因子
提供的化合物调节炎症反应的能力可例如使用测量例如TNF-α、IL-1β、IL-8/KC或IL-6等炎症细胞因子含量的分析法进行评估，所述炎症细胞因子含量可使用炎症模型[例如，TPA诱导的小鼠耳炎症模型，如实例80中所述；人微血管内皮细胞系(“HMEC-1”)中LPS-TLR4诱导的细胞因子释放炎症模型，如实例81中所述；人微血管内皮细胞系(“HMEC-1”)中ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放炎症模型，如实例82中所述；正常人表皮角质形成细胞系(“NHEK”)中TPA诱导的细胞因子释放炎症模型，如实例83中所述；人脐静脉内皮细胞系(“HUVEC”)中TNFα诱导的细胞因子释放炎症模型，如实例84中所述；或卵清蛋白诱导的片状尾异位性皮炎小鼠模型，如实例85中所述]测定。
(i)TPA诱导的小鼠耳炎症模型
在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
(ii)LPS-TLR4诱导的细胞因子释放炎症模型
在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS-TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
(iii)ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放炎症模型
在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在ATPγS-嘌呤能受体诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC-1细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
(iv)TPA诱导的细胞因子释放炎症模型
在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
(v)TNFα诱导的细胞因子释放炎症模型
在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TNFα诱导的细胞因子释放模型中，如使用HUVEC细胞所测定，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
(vi)卵清蛋白诱导的片状尾异位性皮炎小鼠模型
在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以0.25％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以0.25％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以0.50％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以0.50％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以1.00％剂量提供的化合物显示出至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的异位性皮炎小鼠模型中，例如以1.00％剂量提供的化合物使得ED50值为至少约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。
Stat3c-牛皮癣小鼠模型
举例来说，可例如使用测量CD3+辅助性T细胞含量的分析法来评估提供的化合物调节炎症反应的能力，所述CD3+辅助性T细胞含量可使用小鼠模型，例如Stat3c-牛皮癣小鼠模型(如实例86中所述)测定。在某些实施例中，当例如以至少0.3％浓度提供的化合物显示出至少约20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95或100％的辅助性T细胞数量减少百分比时，认为这些化合物是CD3+辅助性T细胞浸润和聚积的抑制剂。
抑制甲酯化反应
举例来说，可例如使用测量ICMT底物甲基化乙酰基法呢基半胱氨酸减少量的分析法(如例如实例87中所述)，来评估提供的化合物抑制ICMT引起的甲酯化反应的能力。在某些实施例中，当例如以25μM浓度提供的化合物显示出至少约30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95或100％的ICMT底物甲基化乙酰基-法呢基-半胱氨酸减少百分比时，认为这些化合物是ICMT抑制剂。
抑制氧化猝发
举例来说，可例如使用测量超氧化物形成减少的分析法(如例如实例88中所述)，来评估提供的化合物抑制中性粒细胞氧化猝发的能力。在某些实施例中，当例如以25μM浓度提供的化合物显示出至少约30、35、40、50、60、70、75、80、85、90、95或100％的超氧化物形成减少百分比时，认为这些化合物是中性粒细胞氧化猝发的抑制剂。
2.合成方法
本发明提供制备本文中提供的化合物的方法。所属领域技术人员应理解，在不偏离本发明范围的情况下，可对本文中描述的合成方法进行修改。举例来说，在本发明合成方法中可使用不同原料和/或不同试剂。
本发明提供一种制备具有末端羧酸的N-取代的法呢基半胱氨酸类似物的方法。在某些实施例中，本发明化合物是如下述方案中所示制备。
Figure BPA00001371470600761
首先，使适合的化合物1与适合的亲电子化合物2反应。在某些实施例中，所述适合的化合物1是S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是一种酸酐。例示性酸酐包括琥珀酸酐、马来酸酐、3-亚甲基二氢-2，4-呋喃二酮、戊二酸酐、N-邻苯二甲酰基-谷氨酸酐。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是异氰酸酯。在某些实施例中，所述异氰酸酯是3-异氰酸基-丙酸乙酯。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是酸的活化酯。例示性的酸的活化酯包括马来酰胺酸、富马酸单乙酯和BOC-谷氨酰胺。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是酰氯。例示性酰氯包括己二酰氯、马来酰氯和癸二酰氯等。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是磺酰氯。例示性磺酰氯包括环丙烷磺酰氯、3-(氯磺酰基)丙酸乙酯和2-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯等。在某些实施例中，所述亲电子化合物2是活化酸。例示性活化酸包括用活化剂处理过的酸。所属领域技术人员能够由例示性活化剂(包括(但不限于)如本文中所定义的清单)鉴别出适合的活化剂。所述反应通常是在适合碱存在下进行，由此形成式I化合物。在某些实施例中，所述碱是K2CO3。所述反应通常是在适合的溶剂中进行。在某些实施例中，适合的溶剂是极性非质子性溶剂混合物。在某些实施例中，无论单独使用还是作为混合物的一部分使用，所述极性非质子性溶剂包括DMF、DCM、NMP和THF。
在上述方案和/或步骤中，各式的R1、R2和R3基团如本文中所述。
在一些实施例中，本发明提供制备例示性本发明化合物(例如化合物N-24、化合物N-38和化合物N-34)的方法。在一些实施例中，某些本发明化合物是根据以下方案制备。
Figure BPA00001371470600771
首先，使适合的化合物3与适合的亲电子化合物4反应，得到化合物5。在某些实施例中，所述适合的化合物3是S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯。化合物5与肼反应，得到化合物6。在某些实施例中，适合的溶剂包括极性非质子性溶剂混合物。在某些实施例中，无论单独使用还是作为混合物的一部分使用，所述极性非质子性溶剂包括(但不限于)DMF、DCM、NMP和THF。
在一些实施例中，本发明提供制备例示性本发明化合物(例如化合物N-67、化合物N-68、N-69和化合物N-70)的方法。在一些实施例中，某些本发明化合物是根据以下方案制备。
Figure BPA00001371470600781
使市售2-氯三苯甲基氯树脂与Fmoc-Cys(SStBu)-OH偶合。利用二硫苏糖醇还原去除7的二硫-叔丁基保护基，随后使用烷基卤化物使所需R3侧链与游离硫醇偶合，得到中间物8。Fmoc保护基通常是利用20％哌啶/DMF去除；随后使用活化剂，使适合的经Fmoc保护的酸与所得游离胺偶合。所属领域技术人员能够鉴别出适合的活化剂，包括(但不限于)如本文中定义的清单。Fmoc保护基是利用20％哌啶/DMF去除。所选N-保护试剂与所得游离胺偶合通常是在适合碱存在下进行，由此形成式9化合物。在某些实施例中，所述碱是K2CO3。结合聚合物的异戊烯半胱氨酸类似物10通常是使用优化的裂解条件[例如，在1％TFA CH2Cl2溶液中搅拌3次，每次1分钟]由树脂释放。
在一些实施例中，本发明提供制备例示性本发明化合物(例如化合物N-54、化合物N-32、N-78和化合物N-77)的方法。在一些实施例中，某些本发明化合物是根据以下方案制备。
首先，使适合的化合物3与适合的Fmoc保护的氨基酸反应，得到偶合产物11。在某些实施例中，所述适合的化合物3是S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯。在某些实施例中，所述适合的氨基酸是α-氨基酸(n＝0)。在某些实施例中，所述适合的氨基酸是β-氨基酸(n＝1)。在某些实施例中，所述适合的氨基酸是γ-氨基酸(n＝2)。在某些实施例中，所述适合的氨基酸是δ-氨基酸(n＝3)。脱除化合物11的保护基，随后与适合的亲电子试剂反应，得到化合物12。在某些实施例中，所述亲电子化合物是一种酸酐。在某些实施例中，所述亲电子化合物是异氰酸酯。在某些实施例中，所述异氰酸酯是异氰酸乙酯。在某些实施例中，所述亲电子化合物是酸酐、酰氯或活化酸。例示性酸酐包括乙酸酐。
3.组合物和调配物
本发明提供包含本文中所述的异戊二烯基化合物的组合物。在一些实施例中，提供的组合物含有其它组分。在一些实施例中，所有这些其它组分都是医药学上可接受的，并且提供的组合物是医药组合物。在一些实施例中，所有这些其它组分都是化妆品可接受的，并且提供的组合物是化妆品组合物。在一些实施例中，所有这些其它组分都是药妆可接受的，并且提供的组合物是药妆组合物。
在一些实施例中，本发明的医药组合物、化妆品组合物或药妆组合物包含异戊二烯基化合物、医药学上可接受的惰性成分(例如载剂)和任选使用的另一活性成分。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是式I、I′和/或Ia的化合物。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是式I、I′和/或Ia的化合物。在某些实施例中，异戊二烯基化合物是式I、I′和/或Ia的化合物。
一般说来，一种或一种以上本发明化合物可调配成医药组合物，所述医药组合物包括至少一种提供的本发明化合物，以及一种或一种以上医药学上可接受的载剂，包括赋形剂，诸如稀释剂、粘合剂等，且必要时还包括添加剂，诸如稳定剂、防腐剂、增溶剂和缓冲剂。调配物赋形剂可包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇(manniton)、氯化钠和柠檬酸钠。在一些实施例中，本发明组合物含有医药学上可接受的载剂。在一些实施例中，本发明组合物包括化妆品可接受的载剂。在一些实施例中，本发明组合物包括药妆可接受的载剂。
医药载剂通常具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于投予所治疗的个体。医药载剂还可保持活性剂(例如本发明的异戊二烯基化合物)的稳定性和生物利用率。医药载剂可以是液体或固体，并且根据预计投药方式选择，由此当与活性剂和指定组合物的其它组分组合时，可提供所需的体积、稠度等。
某些本发明组合物中的载剂可包括液体，尤其可以包含经缓冲的等渗水溶液。
载剂，包括医药学上可接受的载剂，可为或包括赋形剂，诸如稀释剂、粘合剂等；和或添加剂，诸如稳定剂、防腐剂、增溶剂和/或缓冲剂，如下文所述。医药载剂包括(不限于)粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或预胶凝玉米淀粉等)；填充剂(例如磷酸氢钙、硫酸钙、乙基纤维素、明胶、乳糖和其它糖、微晶纤维素、果胶、聚丙烯酸酯等)；崩解剂(例如羟基乙酸盐、淀粉钠、淀粉等)；润滑剂(例如胶状二氧化硅、玉米淀粉、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、滑石等)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠等)。其它医药学上可接受的载剂包括例如矿脂(Vaseline.TM.)和矿油。
其它适于本发明组合物的载剂包括(但不限于)醇类、糖淀粉类、动物油、抗刺激剂、螯合剂、着色剂、除臭剂、乳化剂、香料、明胶、发用调理剂、羟甲基纤维素、硬脂酸镁润湿剂(例如保湿剂)、微晶、矿物油、天然聚合物(例如胶原蛋白、阿拉伯胶、多元醇类和黄原胶等)、有机蜡、地蜡(ozocerite wax)和无机蜡、石蜡、渗透增强剂、pH调节剂、防腐剂、推进剂、盐溶液、硅酸、表面活性剂滑石、增溶剂、增稠剂、粘性石蜡和水，及其组合。在一些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物用作可接受的载剂和/或赋形剂。在某些实施例中，AFC用作可接受的载剂和/或赋形剂。在一些实施例中，可能需要在化妆品组合物中使用载剂，如CTFA国际化妆品原料词典和手册(CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)，第8版，韦格纳(Wenninger)和坎特贝瑞(Canterbery)，(化妆品、盥洗品和香料协会(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association，Inc.)，华盛顿特区(Washington，D.C.)，2000)中所述，所述文献以引用的方式并入本文中。还包括上文所述的载剂。
在一些实施例中，组合物的医药学上可接受的载剂包括持续释放或延缓释放载剂。此类载剂可以是能够持续或延缓释放异戊二烯基化合物以便更高效地投药，从而使异戊二烯基化合物投药频率减少和/或剂量降低、便利处理，以及对所治疗、预防或促进的疾病、病症、病状、症状等提供延长或延缓的作用的任何物质。所述载剂的非限制性实例包括由天然和合成聚合物制成的脂质体、微海绵(microsponge)、微球体或微胶囊等。脂质体可增强本发明组合物中的化合物在皮肤层内的局部递送，其可由诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱等多种磷脂形成。
对于注射液或其它液体投药调配物，常常利用含有至少一种或一种以上缓冲成分的水，而且还可以使用稳定剂、防腐剂和增溶剂。在一些实施例中，提供的医药组合物是等渗溶液或包含等渗溶液。
对于固体投药调配物，可以使用多种增稠剂、填充剂、疏松剂和载剂添加剂中的任一者，诸如淀粉、糖、脂肪酸等。本发明的局部组合物可局部施用于皮肤或粘膜，并且可以呈任何形式，包括溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗液、洗发剂(shampoo)、乳剂、净化剂、润湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。
对于大多数医药调配物，非活性成分以重量或体积计，可在制剂中占较大部分。对于医药调配物，预期还可以使用多种计量释放(measured-release)、缓慢释放或延时释放调配物和添加剂中的任一者，由此可调配剂量以便在一段时间内递送提供的化合物。举例来说，可以包括明胶、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素赋形剂，以提供延时释放或缓慢释放调配物，尤其用于经皮下和肌肉内注射投药。
在实际应用中，可根据常规医药混配技术，将作为活性成分的本发明化合物与医药载剂混合。调配的本发明的医药组合物可经由多种途径中的任一者递送，包括例如口服、不经肠(包括静脉内)、尿道、阴道、鼻、局部(例如皮肤、透皮)、肺部、深肺、吸入、口腔、舌下途径等。
在制备供皮肤投药(诸如局部，即表面)的含异戊二烯基化合物的组合物时，这些组合物可包括医药载剂(例如无菌和非无菌水溶液、于诸如醇类等常用溶剂中的非水性溶液，或异戊二烯基化合物于液态或固态油基质中的溶液)。所述医药载剂溶液还可含有缓冲剂、稀释剂和其它适合的添加剂。
在制备供不经肠投药(诸如肌肉内或皮下投药)的含异戊二烯基化合物的组合物时，这些组合物可包括医药载剂(例如无菌和非无菌水溶液、于诸如醇类等常用溶剂中的非水性溶液，或异戊二烯基化合物于液态或固态油基质中的溶液)。所述医药载剂溶液还可含有缓冲剂、稀释剂和其它适合的添加剂。
适于口服使用的代表性组合物包括例如漱口剂、清洗剂、口腔喷雾剂、悬浮液、牙科凝胶等。此项技术中已知的典型口服载剂都可用于本发明中。优选的医药和/或化妆品载剂是水、乙醇和水-乙醇混合物。所用水-乙醇混合物的重量比一般分别为约1∶1到约20∶1，优选为约3∶1到约20∶1，最优选为约3∶1到约10∶1。口服媒剂的pH值一般为约4到约7，优选为约5到约6.5。pH值低于约4的口服局部用媒剂一般会刺激口腔，而pH值高于约7的口服媒剂一般会产生令人不适的口腔感觉。
口服局部用本发明组合物也可含有常用于这些产品中的常规添加剂。本文中所述的常规添加剂包括着色剂、乳化剂、供氟化合物、保湿剂、甜味剂和pH调节剂，条件是这些添加剂不干扰本发明组合物的治疗、化妆品或药妆有益特性。可用于本发明组合物中的其它成分包括本文中所述的供氟化合物、其它活性成分、新型赋形剂、保护剂和缓和剂。
供氟化合物可完全或略溶于水，并且特征在于，其能够在水中释放氟离子或含氟离子，而且不会与组合物中的其它组分反应。典型的供氟化合物包括碱金属氟化物、无机氟化物盐，诸如水溶性碱金属、碱土金属、重金属盐，例如单氟和二氟磷酸铝、氟化铵、氟硅酸铵、氟化钡、氟化亚铜、氟化焦磷酸钠钙、氟化钾、氟化钠、氟硅酸钠、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、氟化锡、氟化亚锡和氟化锌、单氟磷酸盐(诸如氟化钠和氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锡)及其组合。
本文中提供的口服局部用本发明组合物中存在的供氟化合物的量视所用供氟化合物的类型、氟化合物的溶解性和最终口服本发明组合物的性质而定。所用供氟化合物的量必须是无毒量。一般说来，当使用供氟化合物时，其存在量以本文中提供的口服局部用本发明组合物的重量计至多为约1％、约0.001％到约0.1％且为约0.001％到约0.05％。
此项技术中众所周知的典型甜味剂包括天然和人工甜味剂，都可以使用。所用甜味剂可选自多种物质，包括水溶性甜味剂、水溶性人工甜味剂、衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂和基于蛋白质的甜味剂，包括其混合物。
在一些实施例中，本发明组合物除包含本文中提供的本发明组合物的异戊二烯基化合物所提供的活性成分外，还可进一步包括一种或一种以上其它(“相容性”，如本文中所定义)活性成分，这些活性成分旨在提供具有另一医药、化妆品或药妆作用的组合物。
根据本发明，其它活性成分包括(不限于)保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质溶解剂、防晒剂、日晒剂(sun tanning agent)、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、麻醉剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、止痒剂、抗氧化剂、化疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去屑剂、抗皱剂、抗皮肤萎缩剂、硬化剂、清洁剂、苛性剂和色素淡化剂中的一者或一者以上(任何组合)。
在一些实施例中，本文中提供的组合物中至少一种异戊二烯基化合物是活性成分。
本发明组合物还包括一种或一种以上其它活性成分，并因此除用作上皮相关病状的治疗外，还可进一步有效用于治疗施用所述其它活性成分将有益的任何医学、化妆品和/或药妆病状。
本文中所述的保护剂可呈撒粉、吸收剂、机械保护剂和石膏的形式。撒粉是相对惰性的不溶性物质，可用于覆盖和保护上皮表面、溃疡和创口。通常，这些物质是精细分开的粉末，可吸收水分并且可用作干燥剂。吸收皮肤水分可减少摩擦，并且还阻止某些细菌生长。用作保护性吸收剂的一些物质包括膨润土、不溶性铋盐、硼酸、碳酸钙(沉淀)、纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石、二氧化钛、氧化锌和硬脂酸锌。
在一些实施例中，保护剂也可投予皮肤以形成粘附性连续膜，这种膜可视材料和配方以及其施用方式而呈柔软或半刚性状态。这种材料可用于数种目的，包括提供封闭以免受外部环境影响、提供化学支持，和用作其它药物的媒剂。
在一些实施例中，本发明组合物中包括的保护剂是缓和剂。缓和剂通常施用于粘质、粘性制剂的表面，以容易地覆盖所述区域，并且可用药。多种化学物质具有缓和剂特性。
在实际应用中，可根据常规医药混配技术，将作为活性成分的本文中提供的化合物与医药载剂混合。视投药所需的制剂形式(例如口服、不经肠(包括静脉内)、尿道、阴道、鼻、皮肤、透皮、肺部、深肺、吸入、口腔、舌下等)而定，载剂可呈多种形式。
在制备组合物的口服剂型时，可使用任何常用的医药介质，在口服液体制剂(诸如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，例如为水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂(诸如散剂、硬和软胶囊和片剂)的情况下，载剂例如为淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂、丸剂、胶囊等还可以含有粘合剂，诸如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和/或甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊除含有上述类型的物质外，还可含有液体载剂，诸如脂肪油。
在一些实施例中，如本文中将进一步描述，异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的其它活性成分形成溶液、乳液或凝胶悬浮液形式的组合物。
在一些实施例中，异戊二烯基化合物、医药或化妆品载剂以及任选使用的一种或一种以上其它活性成分为溶液形式。溶液可通过将溶质或溶解物质(诸如本发明的异戊二烯基化合物，以及任选使用的一种或一种以上活性成分)均匀混入溶剂载剂(诸如水，或有机溶剂，诸如醇类，例如乙醇或异丙醇、丙酮)中制备得到。
在一些实施例中，溶液是水溶液，在此情况下，宜借助于生理盐水、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或其它可以达到任何生理学上可接受的pH值(一般为约pH 4到约pH 7)的缓冲剂缓冲提供的化合物。也可以使用缓冲剂的组合，诸如磷酸盐缓冲的生理盐水、生理盐水与乙酸盐缓冲剂等。在生理盐水的情况下，可以使用0.9％的生理盐水溶液。在乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的情况下，可以使用50mM溶液。除缓冲剂外，还可以使用合适的防腐剂，以防止或限制细菌和其它微生物生长。可以使用的一种此类防腐剂是0.05％苯扎氯铵。
在一些实施例中，包含异戊二烯基化合物、载剂和其它任选使用的成分的本发明组合物是以乳液形式提供。乳液是通过组合两种不混溶的液体载剂(其中一种均匀分配到另一种中)制备的两相系统，并且由直径等于或大于最大胶状颗粒的球粒组成。球粒的尺寸极为重要，并且必须使得这一系统达到最大稳定性。通常，除非并入第三种物质，即乳化剂，否则这两相不会发生分离。因此，在本发明的情形中，基础乳液通常含有两种或两种以上组分(例如，两种不混溶的液体载剂、乳化剂和异戊二烯基化合物)。在一些实施例中，含异戊二烯基的化合物可以是乳化剂。乳液通常将水相并入非水相中(或反之亦然)。然而，有可能所制备的乳液是非水性不混溶系统甘油和橄榄油的主要非水性，例如阴离子和阳离子型表面活性剂。例示性乳化剂如本文中所述。
在一些实施例中，本发明组合物包含含AFC的乳液。在一些实施例中，由于AFC具有亲脂性，以致基于非脂质的媒剂可用于包含AFC的乳液中。
在一些实施例中，包含异戊二烯基化合物的本发明组合物是以凝胶悬浮液(半固体载剂)或固体载剂形式提供，以形成糊剂、散剂、软膏、乳膏、洗液、水凝胶等。可制备成凝胶悬浮液的例示性软膏包括打算外部施用于上皮的半固体制剂。软膏基质一般可分为以下几类：烃基质(油性)，其可使用白色矿油作为基质；吸收基质(无水)，其可能使用亲水性矿油或无水羊毛脂；乳液基质(水和油型)；乳液基质(油和水型)；以及水溶性基质，其通常使用聚乙二醇作为软膏基质。
其它本发明的异戊二烯基组合物可以使用如雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版或第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿的默克出版公司(Mack Publishing Company of Easton，Pa)出版)中所述的此项技术中已知的技术容易地制备。
预期本发明提供的化合物也可能为干燥过的颗粒物形式。在某些实施例中，颗粒是介于约0.5与6.0μm之间，由此颗粒的质量足以沉降到肺表面上，而不会被呼出，但也足够小，以致其在到达肺之前，不会沉积到气道表面上。可以使用多种不同技术中的任一种来制备干粉微粒，包括(但不限于)微铣削(micro-milling)、喷雾干燥以及快速冷冻气雾剂后冻干。利用微粒，提供的化合物可沉积到深肺上，由此实现血流中迅速而有效的吸收。此外，利用此类方法，无需渗透增强剂，如同有时在透皮、鼻或口腔粘膜递送途径中的情形。可以使用多种吸入剂中的任一种，包括基于推进剂的气雾剂、喷雾剂、单剂量干粉吸入剂以及多剂量干粉吸入剂。当前常用的装置包括定量吸入器，其可用于递送药剂，以进行哮喘、慢性阻塞性肺病等的治疗。优选的装置包括干粉吸入器，设计成可形成含有粒度始终小于约6.0μm的细粉的烟雾或气雾。
微粒尺寸，包括平均尺寸分布，可以借助于制造方法加以控制。对于微铣削，铣头尺寸、转子速度、加工时间等都可控制微粒尺寸。对于喷雾干燥，喷嘴尺寸、流速、干燥器温度等都可以控制微粒尺寸。对于借助快速冷冻气雾剂后冻干法进行制造，喷嘴尺寸、流速、气雾化溶液的浓度等都可以控制微粒尺寸。可以利用这些和其它参数来控制微粒尺寸。
在一些实施例中，可以通过通常深部肌肉注射(deep intramuscular injection)，诸如在臀肌或三角肌中注射延时释放可注射调配物，治疗性投予本发明提供的化合物。在一些实施例中，将本发明提供的化合物与PEG(诸如聚(乙二醇)3350)，以及任选使用的一种或一种以上其它赋形剂和防腐剂一起调配，所述其它赋形剂和防腐剂包括(但不限于)赋形剂，诸如盐、聚山梨醇酯80、调节pH值的氢氧化钠或盐酸等。在一些实施例中，将本发明提供的化合物与聚(原酸酯)以及任选使用的一种或一种以上其它赋形剂一起调配，所述聚(原酸酯)可以是在聚合物主链中具有任何可变百分含量的乳酸的自催化的聚(原酸酯)。在一个实施例中，使用聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA聚合物)，优选为具有亲水性端基的PLGA聚合物，例如来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，Inc.；德国殷格翰(Ingelheim，Germany))的PLGA RG502H。
举例来说，可在反应器中，将含本发明提供的化合物的合适溶剂(诸如甲醇)与PLGA的二氯甲烷溶液组合，并在合适混合条件下，向其中添加聚乙烯醇的连续相溶液，由此制得所述调配物。一般说来，在延时释放可注射调配物中，可以使用多种可注射且生物可降解聚合物中的任一种，其还优选为粘合剂聚合物。美国专利第4,938,763号、第6,432,438号和第6,673,767号中的教示，以及其中所揭示的生物可降解聚合物和调配方法，都以引用的方式并入本文中。视提供的化合物的浓度和量、聚合物的生物降解速率以及所属领域技术人员已知的其它因素而定，所述调配可以使得需要每周、每月或每个其它周期注射一次。
在一些实施例中，本发明组合物调配为水性悬浮液，其中提供的化合物与赋形剂添加剂混合和/或适于制造水性悬浮液。所述添加剂和/或赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，诸如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七烷基亚乙基氧基十六醇)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或一种以上着色剂、一种或一种以上调味剂，和一种或一种以上甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
在一些实施例中，通过将提供的化合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油，或矿物油，诸如液体石蜡)中，将本发明组合物调配为油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)。可以添加甜味剂(诸如本文中所述的甜味剂)和调味剂，以提供适口的口服组合物。可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)使这些组合物防腐。
在一些实施例中，调配为可分散性散剂和/或颗粒剂的本发明组合物是适于通过添加水而形成水性悬浮液的组合物。所述散剂和颗粒剂中提供的化合物是以与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或一种以上防腐剂的混合物形式提供。适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂已通过上文描述进行了举例。也可能存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和调味剂。
本发明组合物也可调配为糖浆和酏剂。糖浆和酏剂可以用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂调配。这些调配物还可含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。缓和剂是主要用于减轻刺激，尤其是粘膜或磨损组织刺激的保护剂。许多化学物质具有缓和剂特性。这些物质包括海藻酸盐、粘液、树胶、糊精、淀粉、某些糖和聚合多元二醇。其它物质包括阿拉伯胶、琼脂、安息香、卡波姆、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、海藻酸钠、黄芪胶、水凝胶等。
4.投药和剂型
本发明提供的化合物可以利用此项技术中已知的任何方式调配，包括(但不限于)调配为片剂、胶囊、囊片、悬浮液、散剂、冻干制剂、栓剂、滴眼液、皮肤贴片、口服可溶的剂型、喷雾剂、气雾剂等，而且所述化合物可与缓冲剂、粘合剂、赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和此项技术中已知的其它试剂一起混合和调配。一般说来，可以使用跨表皮层细胞引入本发明提供的化合物的任何投药途径。因此，投药方式可包括经粘膜投药、经颊投药、经口投药、皮肤投药、吸入投药、肺部投药、经鼻投药、尿道投药、阴道投药等。
一般说来，调配的包含治疗或医药有效量的本发明复合物的组合物可以单位剂型投予。
经口投药
片剂和胶囊因投药方便，而成为有利的口服单位剂型的代表。必要时，可利用标准水性或非水性技术，涂覆包括本发明提供的化合物的组合物。所述治疗有用的组合物中活性化合物(即本发明异戊二烯基化合物)的量应使得能获得有效剂量。在另一有利的剂量单位形式中，可以使用舌下医药组合物，诸如薄片、粉片、片剂等。活性化合物也可例如通过滴液或喷雾经鼻内投予。
片剂、丸剂、胶囊等还可以含有本文中所述的粘合剂。在一些实施例中，特别适用于片剂、丸剂和胶囊的粘合剂包括黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除上述各类物质外，其还可含有液体载剂，诸如脂肪油。
本发明组合物可为适于口服使用的其它形式，例如糖锭(troche)、口含锭(lozenge)、丸剂、水性或油性悬浮液、溶液、可分散性散剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂、糊剂、凝胶等。
片剂可含有活性成分与适于制造片剂的无毒医药学上可接受的添加剂和/或赋形剂的混合物。这些添加剂或赋形剂可例如为填充剂、湿润剂、惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和不起泡崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。
片剂可通过传统方法制备，诸如通过压缩或模制含有提供的化合物的粉末或颗粒制备。可通过在适当机器中压缩自由流动形式的提供的化合物，诸如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的粉末或颗粒，来制备压缩片剂。可通过在适当机器中模制经惰性液体粘合剂润湿的粉末状提供的化合物来制得模制片剂。
片剂可以是无包衣的，或者其可以借助已知技术包覆包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸收，并由此使其持续作用一段较长的时间。举例来说，可以使用延缓时间的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其也可包覆包衣以供控制递送。举例来说，“延缓释放”剂型在投药后释放产物或物质一段时间，而不是迅速释放出产物或物质。延缓释放系统的实例包括反复作用片剂和胶囊，以及肠衣片剂，其中通过屏障包衣来实现延时释放。
本发明组合物也可调配为供口服使用的硬明胶胶囊，其中将提供的化合物与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或者调配为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
在一些实施例中，也可以使用供经口投药的液体制剂。液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者是在使用前用水或另一适合的媒剂复原的干燥产品。可以通过常规方式，利用医药学上可接受的添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、非水性媒剂或防腐剂，来制备所述液体制剂。
基于液体的口服剂型，与其固体对应物一样，也通常含有至少0.1mg提供的化合物。所属领域技术人员将能够根据所选添加剂或载剂，适当地调配每液体盎司含有适量提供的化合物的液体调配物。
可以任何已知方法制备供口服使用的组合物，而且这些组合物可含有一种或一种以上选自由以下组成的群组的赋形剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供医药学上精致且适口的组合物。一般说来，通过将活性化合物(即，本发明提供的化合物或其混合物)与液体或细粉状固体赋形剂或二者均匀且密切地混合，随后在必要时，使所得混合物成形，来制备经口投予的调配物。
不经肠投药
本发明提供的化合物还可以不经肠投予。可在适当混有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中，制备这些活性肽的溶液或悬浮液。还可以制备于油中的分散液，例如在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中的分散液。这些制剂可任选含有防腐剂，以防止微生物生长。也可以利用冻干的单一单位调配物，在即将投药前利用例如生理盐水将其复原，因此不需要防腐剂。
适于注射使用的医药形式包括例如无菌水性溶液或分散液，以及供临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，例如冻干剂型。在所有情况下，所述形式必须为无菌的，并且必须达到可借助于注射器投予的流动程度。所述形式必须在制造和储存条件下稳定，而且可针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液态聚乙二醇)、其适合的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。
不经肠投予的组合物是调配成允许注射，如推注或连续输注。对于不经肠施用，“不经肠”意指皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术，特别适合的媒剂是由溶液，优选油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物组成。注射用调配物可制备为单位剂型，诸如安瓿，或多剂量单位，其中可添加防腐剂。注射用组合物可为含有油性或水性添加剂的悬浮液、溶液或乳液的形式。其也可含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。提供的异戊二烯基化合物也可为在使用前用适合的媒剂复原的粉末形式。
本发明组合物也可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可根据已知技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂调配可注射组合物，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射组合物也可为无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。在一些实施例中，适于不经肠投予的本发明调配物宜包含活性化合物(即异戊二烯基化合物)的无菌水性制剂，所述制剂优选与预定接受者的血液等渗。这些制剂宜通过将活性化合物与水或甘氨酸缓冲液混合并且使所得溶液无菌并与血液等渗来制备。
此外，宜将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。水性悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，并且包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。悬浮液也可任选含有稳定剂。或者，可将本发明化合物添加到不经肠脂质溶液中。
经颊投药
适于经颊投予的调配物包括片剂和口含锭，其包含有利基质(诸如蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶)中的异戊二烯基化合物；和软锭，其包含惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的异戊二烯基化合物。
局部投药
适于局部施用于皮肤的本发明调配物可呈软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油形式。可用添加剂包括凡士林(vaseline)、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂和其中两者或两者以上的组合。
在一些实施例中，适于局部施用的调配物实现透皮递送。透皮医药装置包括贴片、封闭敷料(occlusive dressing)、封闭调配物、皮下喷雾、离子电渗系统(iontophoretic system)、凝胶和输注泵，这些都是此项技术中众所周知的。包括医药剂的透皮贴片一般可包括不可透过医药剂的背涂层、容纳医药剂的储积器，以及在使用贴片时去除且由此使贴片粘附于患者皮肤的粘附覆盖层。
适于透皮投予的调配物也可呈用药绷带或独立贴片的形式，用以长时间保持与接受者表皮层的紧密接触。适合的透皮贴片的代表性实例包括例如纽罗德姆有限公司(NeuroDerm Ltd；以色列(Israel))开发的贴片，和/或用于递送雌二醇的贴片，例如诺瓦基恩制药公司(Novogyne Pharmaceuticals)开发的贴片。适于透皮投予的调配物还可利用离子电渗(使低电流(约15mA)通过以将带电离子电“注射”到皮肤中)递送通过皮肤。为此，这种剂型通常呈任选经缓冲的活性化合物(即异戊二烯基化合物)水溶液形式。
适于透皮投予的调配物也可通过使用连接到插透皮肤的针的输注泵(例如由美敦力公司开发的用于递送胰岛素的装置)递送。本文中所述的透皮装置中所用化合物的量可视许多因素而变化，包括装置尺寸和其释放特征、医药活性剂的量和装置作用的预计持续时间。大体说来，化合物的量以重量比体积比计，通常在约0.1％到约10％范围内。
吸入投药
对于吸入投药，本发明中使用的组合物可以气雾剂喷雾形式，以使用适合推进剂的加压包装或喷雾器递送。在加压气雾剂的情况下，可根据本发明通过提供阀定量递送来测定剂量单位。
5.剂量：治疗有效量
投予患者的化合物的实际量将视适应症的严重程度和类型、投药模式、所用特定化合物、所用调配物和所需反应而变化。
治疗剂量是借助于任一前述方式或此项技术中已知的任何其它方式，投予足以引起所需治疗效果的量。因此，治疗有效量可以是足以诱导所需作用(包括(但不限于)消炎作用)的化合物或医药组合物的量。所属领域技术人员将理解，可借助于单次给药或多次给药来投予治疗有效量，而且本文提供的组合物可含有治疗有效量的单位剂量。
一般说来，提供的化合物具有高活性。举例来说，视所选具体化合物、所需治疗反应、投药途径、调配物和所属领域技术人员已知的其它因素而定，可投予约10μg/kg体重到约100mg/kg体重的化合物。
5.剂量：治疗有效量
投予患者的化合物的实际量将视适应症的严重程度和类型、投药模式、所用特定化合物、所用调配物和所需反应而变化。
治疗剂量是借助于任一前述方式或此项技术中已知的任何其它方式，投予足以引起所需治疗效果的量。因此，治疗有效量可以是足以诱导所需作用(包括(但不限于)消炎作用)的化合物或医药组合物的量。所属领域技术人员将理解，可借助于单次给药或多次给药来投予治疗有效量，而且本文提供的组合物可含有治疗有效量的单位剂量。
一般说来，提供的化合物具有高活性。举例来说，可以按每天每公斤个体体重约0.001mg到约100mg、约0.01mg到约50mg、约0.1mg到约40mg、约0.5mg到约30mg、约0.01mg到约10mg、约0.1mg到约10mg，或约1mg到约25mg治疗剂投予化合物，以获得所需的治疗作用。所需剂量可递送到个体仅一次。所需剂量可每天递送超过3次、每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每三天1次、每周1次、每两周1次、每三周1次、每四周1次、每两个月1次、每六个月1次、每十二个月1次、每两年1次、每三年1次、每四年1次、每5年1次、每10年1次或每20年1次。在某些实施例中，所需剂量可使用多次投药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投药)递送。所属领域技术人员应理解，某些因素可影响有效治疗个体所需的剂量和时序，包括(但不限于)所选具体化合物、所需治疗反应、投药途径、调配物、疾病或病症的严重程度、先前的治疗、个体的一般健康状况和/或年龄、存在的其它疾病，和/或所属领域技术人员已知的其它因素。
6.用途
在某些实施例中，本发明提供新颖异戊二烯基化合物，其本身可添加到其它医药活性剂中或与其它医药活性剂组合；包含至少一种异戊二烯基化合物或其与其它医药活性剂组合的组合物；和/或其制备方法或其用于缓解、治疗或预防例如与炎症或抑制炎症反应有关的某些病状、疾病或病症的用途。
在某些特定实施例中，本发明提供本文中描述的消炎化合物和组合物，其可抑制炎症，并因此可用于治疗与炎症相关的疾病、病状或病症。在某些特定实施例中，本发明提供本文中描述的促炎性化合物和组合物，其可促进炎症，并因此可用于治疗与抑制炎症反应相关的疾病、病状或病症。
在某些实施例中，本发明提供可调节炎症的新颖化合物和组合物。尽管不希望受任一理论的束缚，但相信本文中描述的化合物和组合物可调节例如细胞因子等炎症介质的含量。受提供的化合物和组合物调节的炎症介质的非限制性实例包括(但不限于)IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12/IL-23p40、IL13、IL-17、IL-18、TGF-β、IFN-γ、GM-CSF、Groα、MCP-1和TNF-α。尽管不希望受任一理论的束缚，但相信本文中描述的化合物和组合物可调节与多种信号转导路径相关的炎症介质的含量。导致诸如细胞因子等炎症介质释放的信号转导路径的非限制性实例包括(但不限于)G蛋白介导的信号转导路径、PPAR介导的信号转导路径、Toll样受体介导的信号转导路径和TNF-α受体介导的信号转导路径。尽管不希望受任一理论的束缚，但相信提供的化合物和组合物可调节辅助性T细胞浸润和聚积。尽管不希望受任一理论的束缚，但相信提供的化合物和组合物可抑制中性粒细胞氧化猝发，并因此为抗氧化剂。
在某些实施例中，本发明提供与治疗一种或一种以上已知调节G蛋白信号传导级联的蛋白质抑制剂起到作用的疾病或减轻其严重程度有关的新颖化合物和组合物。尽管不希望受任一理论的束缚，但相信本文中所述的化合物和组合物可抑制特定膜结合S-腺苷甲硫氨酸依赖性异戊二烯基-S-异戊二烯基甲基转移酶(“ICMT”)引起的甲酯化反应，所述甲酯化反应会引起G蛋白信号传导路径中多种关键因子的羧基末端聚类异戊二烯半胱氨酸修饰。在某些实施例中，提供的化合物和组合物可改变聚异戊二烯基化信号转导蛋白质，诸如G蛋白和与其相互作用的蛋白质调控目标，或其它细胞内信号传导蛋白质间的相互作用。
在某些实施例中，体外投予所述化合物。在某些实施例中，体内投予所述化合物。
本发明另一方面是针对通过投予有效量的提供的化合物来治疗、预防或缓解炎症的方法。
在一些实施例中，使用单独一种或一种以上本发明化合物，或使用所述化合物连同一种或一种以上其它医药活性剂，来使皮肤变白。在一些此类实施例中，局部施用异戊二烯基化合物。
一般说来，投予患者的本发明提供的化合物的实际量将视适应症的严重程度和类型、投药模式、所用特定化合物、所用调配物和所需反应而变化。
治疗剂量是借助于任一前述方式或此项技术中已知的任何其它方式，投予足以引起所需治疗效果的量。因此，有效量包括视所治疗、预防或促进的疾病、病症、病状、症状等而定，足以诱导所需效果，尤其包括消炎作用或促炎性作用的本发明提供的化合物(或提供的化合物的混合物)或医药组合物的量。
一般说来，本发明提供的化合物具有高活性。举例来说，视所选特定提供的化合物、所需治疗反应、投药途径、调配物和所属领域技术人员已知的其它因素而定，可投予每公斤体重约10μg到约50mg提供的化合物。
方法
(A)消炎
具体说来，本发明涉及一种治疗炎症性疾病或病症或者减轻其严重程度的方法，所述炎症性疾病或病症选自炎症(急性或慢性)、炎症性疾病或病症(例如哮喘、自体免疫疾病和COPD，包括肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等)、免疫系统的炎症反应、皮肤疾病(例如，减少患有红斑痤疮、异位性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣的患者的急性皮肤刺激)、肠易激综合症(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎等)、神经退化性病症(帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、拳击员痴呆、皮克氏病、关岛震颤麻痹痴呆综合症、额颞叶痴呆、皮质基底核退化、苍白球-脑桥-黑质变性、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA))，以及与脊髓损伤有关并由此促进神经再生的炎症，和抑制体内基因疗法期间免疫系统对遗传工程改造的细胞的排斥，其中所述方法包含投予有需要的患者本发明组合物。
在一些实施例中，本发明提供的化合物能够有效抑制炎症反应。因此，提供的化合物是水肿、红斑和髓过氧化物酶的抑制剂，并因此可用于治疗一种或一种以上与本文中描述的炎症性疾病或病症有关的病症。具体说来，本发明发现，某些化合物的体内活性优于同类别的其它化合物。举例来说，相对于AFC，化合物A具有改进的水肿抑制作用、改进的红斑抑制作用和改进的MPO(髓过氧化物酶)抑制作用。因此，这些化合物可投予患有或易患一种或一种以上炎症性疾病或病症的个体。
在一些实施例中，本发明提供的消炎化合物能够通过降低炎症介质的含量或减少其产生来有效抑制炎症反应，所述炎症介质诸如为炎症细胞因子，例如TNF IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12/IL-23p40、IL13、IL-17、IL-18、TGF-β、IFN-γ、GM-CSF、Groα、MCP-1和TNF-α。因此，提供的消炎化合物是促炎性细胞因子的抑制剂，并因此可用于治疗一种或一种以上与本文中所述的炎症性疾病、病状或病症有关的病症。具体说来，本发明发现，如在动物和基于细胞的炎症模型中促炎性细胞因子的含量或产生的抑制百分比所测量，某些化合物的活性优于同类别的其它化合物。因此，这些化合物可投予患有或易患一种或一种以上炎症性疾病、病状或疾病的个体。
在一些实施例中，使用不具有皮质类固醇或NSAID的副作用的化合物来治疗炎症性疾病或病症。
在一些实施例中，本发明提供的化合物能够有效抑制中性粒细胞的氧化猝发反应。因此，提供的化合物是氧化猝发反应的抑制剂，并因此可用于治疗或改善与化学或环境因素(例如紫外线对皮肤的损伤)引起的氧化损伤有关的症状。具体说来，本发明发现，如通过超氧化物形成的减少百分比所测量，某些化合物的活性优于同类别的其它化合物。因此，这些化合物可投予患有与氧化损伤有关的病状的个体。在些实施例中，所述防晒剂与本文中提供的异戊二烯基化合物的组合展现出抗氧化剂作用(例如抑制超氧化物形成)。
(B)免疫刺激
在一些实施例中，某些本发明化合物能够促进炎症反应，并因此为促炎性的。因此，提供的促炎性化合物是水肿、红斑和髓过氧化物酶(中性粒细胞浸润的标记物)的促进剂，并因此可用于治疗一种或一种以上与本文中描述的抑制炎症反应有关的病症。因此，这些化合物可投予患有或易患一种或一种以上与抑制炎症反应有关的疾病、病状或病症的个体。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗与抑制炎症反应有关的疾病、病状或病症或者减轻其严重程度的方法，所述抑制炎症反应选自例如治疗患有获得性免疫缺陷综合症(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)的个体的二次细菌或病毒感染、抑制严重烧伤和心脏手术后系统性炎症反应综合症以及多种药物(例如沙力度胺(thalidomide))的副作用。
(C)皮肤调理
在一些实施例中，本文中提供一种治疗或预防皮肤病状的方法，所述方法包含在有需要个体(包括人类)的表面上局部施用有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。另一方面，本文中提供一种治疗或预防皮肤病状的方法，所述方法包含在有需要个体(包括人类)的表面上局部施用至少0.1mg式I化合物的步骤。在另一实施例中，本文中提供一种促进有需要个体(包括人类)的皮肤健康的方法，所述方法包含在有需要个体(包括人类)的表面上局部施用有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。另一方面，本文中提供一种促进有需要个体(包括人类)的皮肤健康的方法，所述方法包含在有需要个体(包括人类)的表面上局部施用至少0.1mg式I′化合物的步骤。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或预防有需要个体(包括人类)的炎症的方法，其包含投予有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。另一方面，本发明提供一种治疗或预防有需要个体(包括人类)的炎症的方法，其包含投予至少0.1mg式I′化合物的步骤。
在某些实施例中，本发明提供所提供的化合物和/或组合物的用途，其用于治疗或预防与抑制炎症反应有关的疾病或病状。在某些实施例中，本发明提供一种治疗或预防需要治疗的个体(包括人类)的与抑制炎症反应有关的病状的组合物，其包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。在另一实施例中，本文中提供一种治疗或预防有需要个体(包括人类)的与抑制炎症反应有关的疾病或病状的方法，所述方法包含投予有效量组合物的步骤，所述组合物包含至少一种异戊二烯基化合物、载剂和任选使用的另一活性成分。另一方面，本文中提供一种治疗或预防有需要个体(包括人类)的与抑制炎症反应有关的疾病或病状的方法，所述方法包含投予至少0.1mg式I′化合物的步骤。
可用本发明式I、I′和/或Ia化合物治疗的例示性疾病、病症或病状(例如红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)将分别于下文中阐述。
红斑痤疮
红斑痤疮是一种慢性炎症性皮肤病症，影响了美国约一千四百万人(福克斯安纳莱提(FoxAnalytics)，2001年皮肤科市场展望(The Dermatology Market Outlook to 2011)，B.I.LTD编：英国伦敦(London，UK)，第201页；克拉德尔(Crandall，M.A.)商情报告(Market Intelligence Report)，英孚美辛(K.Information)编辑，2008：纽约(New York).第359页)。在51岁与60岁之间出现发作高峰，其发病率实质上随年龄增长而增加。这一病状的特征在于出现一系列症状，包括中央面部红斑、毛细血管扩张、丘疹、肉芽肿性结节、皮肤肿块形成和眼睛改变。病状的爆发和缓解都是无理由发生的。尚无已知的治愈红斑痤疮的方法。与红斑痤疮有关的例示性细胞因子可包括TNFα、ILβ、IL-6、IL-8、MCP-1和Groα。
牛皮癣
牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤疾病，影响了全世界约一亿两千五百万人，且美国和欧洲约2-3％的总人口受到影响(克拉德尔(Crandall，M.A.)商情报告(Market Intelligence Report)，英孚美辛(K.Information)编辑，2008：纽约(New York).第359页；奈迪(Naldi，L.)，药物目标研究最新进展：炎症与过敏症(Curr.Drug Targets Inflamn.Allergy)，2004，3：121-128)。尽管牛皮癣的发病机理尚未完全阐明，但近来取得的进展显示，靶向关键炎症介质是一种颇具前景的治疗方法(纳莫夫(Numerof)等人，生物药物(BioDrugs)，2006，20：93-103；蒙特(Menter)等人，美国皮肤病学会志(J.Am.Acad.Dermatol)，2009，60：643-659)。直接治疗方法包括使用直接中和特定相关细胞因子的抗体或可溶性受体(即生物制剂)。然而，细胞因子源性生物疗法执行起来相当昂贵，需要持续较高的血液水平以产生显著的皮肤水平，可诱导产生中和抗体(导致对疗法的反应减弱)，而且必须经注射投予。局部治疗在很大程度上不太有效，因此具有严重潜在副作用的全身药剂驱动了市场的发展。皮质类固醇是当前局部治疗的基石，但其还不够理想。长期使用类固醇会带来安全问题，如全身吸收的问题到皮肤萎缩问题，以及其各种临床表现。目前美国市场上有关牛皮癣的治疗服务还远远不够，只有60％的患病者得到了治疗(霍恩(Horn)等人，美国皮肤病学会志(J.Am.Acad.Dermatol)2007，57：957-962)。
简单说来，牛皮癣可视为一种自增强循环(self reinforcing loop)，其中失调的炎症活性刺激表皮层中表皮Stat3c信号传导路径，引起表皮过度增生。受影响的角质形成细胞分泌出刺激免疫系统的细胞因子，包括辅助性T细胞(THc)浸润和聚积。来自活化的免疫细胞的细胞因子正反馈到表皮Stat3c路径上，保持并扩大病理生理学。抑制THc浸润和聚积将减少Stat3c表达和牛皮癣发作。与牛皮癣有关的例示性细胞因子可包括TNFα、IL1α、ILβ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、MCP-1、Groα和IFNγ。
在一些实施例中，本发明化合物对辅助性T细胞浸润和聚积显示出令人意外的抑制作用。
炎症细胞因子和牛皮癣
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-2含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-12含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IFC-γ含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型测定，所述剂型具有抑制(超过约20％)CD3+辅助性T细胞含量的活性。
异位性皮炎
异位性皮炎或湿疹是以慢性炎症和皮肤刺激为特征。其病因各不相同，但本质上是免疫学方面问题。在美国，异位性皮炎的患病率为儿童10％到20％，成人1％到3％。局部性皮炎是由暴露于诸如毒三叶藤、清洁剂和触发过敏性皮肤反应的化妆品等物质引起。根据目前的理论，异位性皮炎被认为是由皮肤屏障缺陷导致通过吸入或摄取所暴露的诸如过敏原等物质的暴露几率增加所致。当发生皮炎时，皮质类固醇是主要的治疗剂。然而，异位性皮炎不成比例地影响儿童，并且此类人群长期使用类固醇会引起安全问题。与异位性皮炎有关的例示性细胞因子包括(但不限于)TNFα、IL1β、IL-6、IL-8、MCP-1、Groα、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17和IFNγ。
炎症细胞因子和异位性皮炎
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-2含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-12含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IFC-γ含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如异位性皮炎)的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用卵清蛋白激发的ft/ft异位性皮炎小鼠模型测定)。
脂溢性皮炎
脂溢性皮炎，常称为头皮屑，是一种使皮肤发红、瘙痒和脱落的疾病。其会影响头皮、面部、躯干，尤其是皮肤中富集皮脂腺的区域，常常使皮肤看起来发炎和干燥粗糙的。
脂溢性皮炎最常见于30岁到60岁的成人，并且男性比女性更常发生。尽管确切的病因还不清楚，但患有脂溢性皮炎的人常常有感染引起的令人不适的表皮反应。脂溢性皮炎还与诸如帕金森氏病和癫痫等神经性病症有关联。脂溢性皮炎的治疗视其在身体上的位置而定。治疗还视人的年龄而定。头皮屑常常用含有水杨酸、处方药二硫化硒、吡啶硫酮锌、酮康唑或煤焦油的洗发剂治疗。青少年和成人可使用类固醇洗液。与脂溢性皮炎有关的例示性细胞因子包括(但不限于)TNFα、ILβ、IL-6、IL-8、MCP-1和Groα。
炎症细胞因子和红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎
如本文中所述，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法。
在一些实施例中，本发明提供通过投予式I化合物和/或组合物来治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，条件是投予至少0.1mg所述化合物。在某些实施例中，本发明提供通过投予式I、I′和/或所述其类别和亚类的化合物和/或组合物来治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，条件是投予至少2mg所述化合物。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中炎症活性(例如MPO活性)降低超过约30％(例如，如使用MPO活性分析测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中炎症活性(例如MPO活性)降低超过约60％(例如，如使用MPO活性分析测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中炎症活性(例如红斑活性)降低超过约30％(例如，如使用红斑活性分析测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中炎症活性(例如水肿活性)降低超过约30％(例如，如使用水肿活性分析测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-1β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Groα含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-1β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8/KC含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-1β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8/KC含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因予含量和/或活性(例如IL-1β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-8/KC含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因予含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如TNF-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-1β含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(诸如IL-8/KC)降低超过约20％(使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如IL-6含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因予释放炎症模型测定)。
在一些实施例中，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如MCP-1含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、异位性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，其包含对有需要的个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，其中细胞因子含量和/或活性(例如Gro-α含量和/或活性)降低超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型测定)。
防晒(防止UV损伤)
由环境伤害(诸如太阳紫外线(“UV”)、香烟暴露)、含高饱和脂肪的食物的消耗和环境污染物，以及自然衰老过程引起的氧化压力，会导致产生自由基和活性氧(“ROS”)，刺激炎症反应，尤其皮肤的炎症反应(皮拉(Pilla)等人，国际化妆品协会杂志(Intl J.Cosm.Sci.)2005第27卷第17-34页)。ROS含量高会对皮肤引起不良反应，包括红斑、水肿、光致老化和皮肤癌(特鲁巴(Trouba)等人，抗氧化剂与氧化还原信号(Antioxid.Redox Signal)2002第4卷第665-673页)。在炎症反应期间发生的中性粒细胞浸润与氧消耗增加以及ROS产生有关。诸如fMLP等细胞外炎症激动剂结合于GPCR，诸如甲酰基肽受体(formyl peptide receptor，“FPR”)，触发氧化猝发反应(即，迅速释放ROS)。
在某些实施例中，本发明提供通过投予式I化合物和/或组合物来治疗、改善、控制或预防有需要个体，特别是皮肤紫外线损伤的方法，条件是投予至少0.1mg所述化合物。在某些实施例中，本发明提供通过投予式I化合物和/或组合物来治疗、改善、控制或预防有需要个体，特别是皮肤紫外线损伤的方法，条件是投予至少2mg所述化合物。
根据一方面，本发明提供治疗、改善、控制或预防有需要个体，特别是皮肤紫外线损伤的方法，其包含对有需要个体投予包含至少约0.1mg式I、I′和/或所述其类别和亚类的异戊二烯基化合物的剂型，所述剂型具有抑制超过约20％超氧化物形成的活性。
7.组合疗法
预期提供的化合物可与其它药物或治疗剂组合使用。
在一些实施例中，本文中所述的异戊二烯基化合物是与一种或一种以上旨在治疗同一病状或疾病的其它试剂组合投予。如本文中使用，常投药用于治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
举例来说，在一些实施例中，本发明化合物，或其医药学上可接受的组合物，是与其它治疗炎症性疾病和/或病症的消炎剂组合投予。已知的消炎剂的实例包括(但不限于)地塞米松、吲哚美辛和氯倍他索。
在一些实施例中，本发明的异戊二烯基化合物是与一种或一种以上旨在治疗不同疾病、病症或病状的其它医药活性剂组合投予。举例来说，在一些实施例中，可能需要投予本发明化合物来减轻炎症，而同时投予不同的医药活性剂来实现不同的生物结果。
举个例子，已知透皮投予医药活性剂通常会在递送部位引起皮肤刺激。事实上，在应用透皮装置(例如透皮贴片)之前或同时投予皮肤刺激剂(诸如SDS)来便利递送，并不少见。申请人已经发现，添加或共投予本文中所述的异戊二烯基化合物与透皮投予另一医药活性剂组合，可减轻由透皮投予所述另一医药活性剂引起的炎症和/或刺激。
还已知单次或长期注射医药活性剂有时会导致炎症，这可能是医药活性剂(即，刺激剂)的特性引起的，也可能是递送模式所致。本发明涵盖共投予一种或一种以上本发明化合物，以减轻由单次或长期注射医药活性剂引起的炎症
无论透皮还是注射递送都会引起皮肤刺激的例示性医药活性剂包括左旋多巴(levadopa)、左旋多巴的前药形式、胰岛素、雌二醇、雌激素、孕酮(progesterone)、孕激素(progestin)、黄体内泌素(progestogen)、睾酮(testosterone)、尼古丁(nicotine)、硝化甘油、胆碱酯酶抑制剂、兴奋剂(stimulant)、抗抑郁剂和止痛剂。
再举个例子，应用通常为碱性试剂或含有碱性试剂(例如NaOH)的某些试剂，例如直发膏(hair relaxant)，会引起皮肤刺激(例如头皮刺激和/或炎症)。根据本发明，一种或一种以上异戊二烯基化合物可与所述直发膏(或另一试剂)一起投予，以减轻皮肤刺激和/或炎症。
尽管已经特别参考这些优选实施例详细描述了本发明，但其它实施例也可以实现相同的结果。所属领域技术人员将容易了解本发明的变化和修改，而且本发明打算涵盖所有所述修改和相等物。上文引用的所有参考文献、中请案、专利和公开案和/或其附件中以及相应申请案的完整揭示内容都以引用的方式并入本文中。
实例
如下文的实例中所述，在某些例示性实施例中，化合物是根据以下一般程序制备。应理解，尽管一般方法描述了某些本发明化合物的合成方法，但以下一般方法和所属领域技术人员已知的其它方法，都适用于本文揭示的每种所述化合物的所有类别、子类和种类。
用作原料的AFC化合物，包括S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸，可根据此项技术中已知的方法合成，或通过布朗(Brown)等人，美国化学协会杂志(J Am Chem Soc)，1991，113：3176-3177(揭示内容以引用的方式并入本文中)中揭示的方法合成。诸如S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯等其它原料可根据此项技术中已知的方法合成，或通过陶特曼(Troutman)等人，生物结合物化学(Bioconjugate Chem)，2005，16：1209-1217中揭示的方法合成。
在下文描述的实例1-78中使用以下一般实验程序。质子核磁共振(1H-NMR)光谱是记录于Bruker 500MHz光谱仪上，二甲亚砜(DMSO-d6)、甲醇(CD3OD)或氯仿(CDCl3)用作1H-NMR溶剂。氘化溶剂的残余质子吸收用作内标。所有1H-NMR化学位移均报导为以百万分率(ppm)为单位的δ值。分裂模式的缩写如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；br，宽峰；m，多重峰；dd，两个双重峰；dt，两个三重峰。HPLC分析是使用菲罗门公司(phenomenex)luna C18(2)50×4.6mm柱进行。流动相是前2.5分钟，60％水、40％含0.05％三氟乙酸的乙腈，流速为每分钟2mL，随后10分钟是达到100％含0.05％TFA的乙腈的梯度。在214nm下观察洗脱液。
实例1
Figure BPA00001371470601071
合成(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸)(化合物B)：向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(500mg，1.54mmol)于THF中的溶液中添加第一份K2CO3(2mmol)，并在剧烈搅拌下，将所得溶液冷却到5℃。向此搅拌的溶液中逐滴添加琥珀酸酐(308mg，3.1mmol)，同时用另一份K2CO3(4mmol)将pH值保持在9.0到10.0。在室温下搅拌混合物2小时，HPLC分析显示反应完成。随后通过添加2N HCl溶液将反应混合物的pH值调节到2.0。用10mL乙酸乙酯萃取酸性溶液3次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上去除溶剂，得到粗化合物B，借助制备型HPLC进一步纯化，得到化合物B(535mg，82％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.59(s，6H)，1.66(s，6H)，2.05(m，8H)，2.60(m，2H)，2.48(m，2H)，2.86(dd，1H)，2.94(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.68(dd，1H)，5.06(m，2H)，5.20(t，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.0，16.1，17.7，25.7，26.5，26.7，29.4，29.8，30.5，32.6，39.6，39.7，52.2，119.3，123.8，124.3，131.3，135.4，140.3，173.4，174.2，176.8；ES-MS：化学式C22H35NO5S的质量计算值：425.6。实验值(M+Na)m/z 448。
实例2
Figure BPA00001371470601072
合成((E)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯酸)(化合物A)：在剧烈搅拌下，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(500mg，1.54mmol)于THF中的溶液和第一份K2CO3(3mmol)冷却到5℃。向此搅拌的溶液中分数份添加马来酸酐(302mg，3.07mmol)，同时用另一份K2CO3(3mmol)将pH值保持在9.0到10.0。在室温下搅拌混合物3小时，HPLC分析显示反应完成。随后通过添加2N HCl溶液将反应混合物的pH值调节到2.0。用15mL乙酸乙酯萃取酸性溶液3次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥，随后浓缩，得到粗化合物A，借助制备型HPLC进一步纯化，得到化合物A(552mg，85％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(bs，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-2.10(m，8H)，2.68(dd，J＝6.5，14.5，1H)，2.95(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，4.59(dd，J＝4.5，8.5)，4.97-5.02(m，2H)，5.12(t，J＝7.5，1H)，6.21(d，J＝13.0Hz，1H)，6.47(d，J＝13.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，25.3，26.0，27.4，27.8，30.3，33.3，40.8，40.9，54.0，121.5，125.1，125.5，132.1，133.3，134.4，136.3，140.7，167.7，168.0，172.9；ES-MS：化学式C22H33NO5S的质量计算值：423.6。实验值(M+Na)m/z 446。
实例3
Figure BPA00001371470601081
合成(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸)(化合物F)：将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(500mg，1.54mmol)溶解于THF与第一份K2CO3(3mmol)的混合物中，并在剧烈搅拌下，将所得溶液冷却到5℃。向此搅拌的溶液中分数份添加3-亚甲基二氢-2，5-呋喃二酮(302mg，3.07mmol)，同时用另一份K2CO3(3mmol)将pH值保持在9.0到10.0。在室温下搅拌混合物3小时。HPLC分析显示反应完成。随后通过添加2N HCl溶液将反应混合物的pH值调节到2.0。用15mL乙酸乙酯萃取酸性溶液3次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥，减压去除溶剂，得到粗化合物F，借助制备型HPLC进一步纯化，得到化合物F(552mg，82％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.59(s，6H)，1.67(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(m，8H)，2.88(dd，J＝6.5，14.0，1H)，2.95(dd，J＝6.5，14.0，1H)，3.17-3.15(m，2H)，3.36(d，J＝14Hz，1H)，4.77(dd，J＝6，12.5Hz，1H)，5.09(bt，2H)，5.22(t，J＝7.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，6.46(s，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.0，16.2，17.7，25.7，26.7，29.9，32.8，39.6，39.7，40.2，52.0，119.4，123.7，131.3，132.0，135.4，140.3，170.3，171.5，176.0；ES-MS：化学式C23H35NO5S的质量计算值：437.6。实验值(M+Na)m/z 446。
实例4
合成(5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-5-氧代戊酸)(化合物E)：将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(500mg，1.54mmol)溶解于THF(6mL)与第一份K2CO3(3mmol)的混合物中，并在剧烈搅拌下，将所得溶液冷却到5℃。向此搅拌的溶液中缓慢添加戊二酸酐(263mg，2.30mmol)，同时用另一份K2CO3(3mmol)将pH值保持在9.0到9.5。在室温下搅拌混合物3小时，TLC显示反应完成。随后通过添加2N盐酸将反应混合物的pH值调节到2.0。用乙酸乙酯萃取酸性溶液3次，每次10mL。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上去除溶剂，得到粗化合物E，借助制备型HPLC进一步纯化，得到化合物E(459mg，68％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.60(s，6H)，1.70(s，3H)，1.72(s，3H)，2.02-1.95(m，4H)，2.15-2.05(m，4H)，2.32(t，2H)，2.40(t，2H)，2.75(m，2H)，3.05(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.30(d，2H)，4.60(dd，1H)，5.14(t，2H)，5.25(t，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.1，17.7，18.4，22.2，26.3，27.4，27.7，35.7，40.6，53.3，121.5，125.2，125.4，131.8，136.1，140.1，173.7，175.3，177.6；ES-MS：化学式C23H37NO5S的质量计算值：439.6。实验值(M+Na)m/z 462.3。
实例5
化合物C
合成(R)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)(化合物C-1)与(S)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)(化合物C-2)的混合物：将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(500mg，1.54mmol)溶解于THF(6mL)与第一份K2CO3(3mmol)的混合物中，并在剧烈搅拌下，将所得溶液冷却到5℃。向此搅拌的溶液中分数份添加N-邻苯二甲酰基-DL-谷氨酸酐(599mg，2.31mmol)，同时用另一份K2CO3(2mmol)将pH值保持在9.0到10.0。在室温下搅拌混合物3小时，TLC/HPLC显示反应完成。通过添加2N HCl溶液将反应混合物的pH值调节到2.0。用15mL乙酸乙酯萃取酸性溶液3次。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC进一步纯化所得混合物，得到化合物C-1(R-R异构体)和化合物C-2(S-R异构体)的混合物(734mg，82％)，其中C-1比C-2的比率为1∶1。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.50(s，3H)，1.52(s，3H)，1.55(s，1.5H)，1.56(s，1.5H)，1.60(s，3H)，1.86-1.98(m，8H)，2.33-2.56(m，4H)，2.75(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.03-3.13(m，2H)，4.63(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.92-5.00(m，2H)，5.10(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，6.87(d，J＝5.0Hz，0.5H)，6.99(d，J＝5.0Hz，0.5H)，7.63-7.65(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，9.30(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.06，16.17，16.19，17.76，25.20，25.41，25.78，26.48，26.73，29.74，29.76，32.48，32.63，32.79，32.93，39.66，39.72，51.13，51.19，51.90，52.11，119.38，123.76，123.81，124.36，131.38，131.60，131.61，134.39，134.45，135.31，135.34，140.18，140.21，167.78，167.91，172.55，172.72，173.17，173.35，174.46，174.62；ES-MS：化学式C31H40N2O7S的质量计算值：584.72。实验值Found(M+)m/z 585.3，(M+Na)m/z 607.3。
Figure BPA00001371470601101
实例5a
(R)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)(化合物C-1)与(S)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)(化合物C-2)的混合物的替代性合成：向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N-邻苯二甲酰基-谷氨酸酐的外消旋混合物(即，N-邻苯二甲酰基-DL-谷氨酸酐)(259mg，1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，且借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物C-1与化合物C-2的混合物(311mg，53％)，其与实例5中得到的异构体混合物相同，其中C-1比C-2的比率为1∶1。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.50(s，3H)，1.52(s，3H)，1.55(s，1.5H)，1.56(s，1.5H)，1.60(s，3H)，1.86-1.98(m，8H)，2.33-2.56(m，4H)，2.75(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.03-3.13(m，2H)，4.63(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.92-5.00(m，2H)，5.10(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，6.87(d，J＝5.0Hz，0，5H)，6.99(d，J＝5.0Hz，0.5H)，7.63-7.65(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，9.30(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.06，16.17，16.19，17.76，25.20，25.41，25.78，26.48，26.73，29.74，29.76，32.48，32.63，32.79，32.93，39.66，39.72，51.13，51.19，51.90，52.11，119.38，123.76，123.81，124.36，131.38，131.60，131.61，134.39，134.45，135.31，135.34，140.18，140.21，167.78，167.91，172.55，172.72，173.17，173.35，174.46，174.62；ES-MS：化学式C31H40N2O7S的质量计算值：584.72。实验值(M+)m/z 585.3，(M+Na)m/z 607.3。
实例5b
Figure BPA00001371470601112
合成((S)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸)(化合物C-2)：向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N-邻苯二甲酰基-谷氨酸酐(259mg，1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，且借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物C-2(350mg，60％)，其与实例5和5a中化合物C外消旋物的S-R立体异构体相同。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.50(s，3H)，1.52(s，3H)，1.55(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-1.98(m，8H)，2.33-2.43(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，2.78(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.65(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.96(t，J＝5.0Hz，1H)，5.00(m，2H)，5.11(t，J＝5.0Hz，1H)，6.79(d，J＝10.0Hz，1H)，7.63-7.65(m，2H)，7.74-7.76(m，2H)，8.00(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.06，16.18，17.76，25.19，25.78，26.47，26.73，29.77，32.59，32.79，39.65，39.72，51.10，51.85，119.37，123.76，123.80，124.36，131.39，131.62，134.40，135.36，140.24，167.75，172.78，173.05，174.51；ES-MS：化学式C31H40N2O7S的质量计算值：584.72。实验值(M+)m/z 585.3，(M+Na)m/z 607.3。
实例6
Figure BPA00001371470601121
合成((R，14E，18E)-15，19，23-三甲基-4，8-二氧代-3-氧杂-12-硫杂-7，9-二氮杂二十四碳-14，18，22-三烯-10-甲酸)(化合物D)：将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。将3-异氰酸基-丙酸乙酯(143mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应溶液过夜，并通过旋转蒸发去除溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用1N HCl溶液洗涤2次，每次50mL。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并浓缩成粗反应混合物。借助HPLC纯化所得混合物，得到化合物D(200mg，43％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.62(s，3H)，1.63(s，3H)，1.69(s，3H)，1.70(s，3H)，1.98(m，2H)，2.06(m，6H)，2.52(t，J＝6.5，2H)，2.79(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.5，13.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，3.28(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，3.41(t，J＝6.5Hz，3H)，4.16(q，J＝7.5Hz，2H)，4.50(dd，J＝4.5，6.5Hz，1H)，5.11(m，2H)，5.23(t，J＝7.5，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ14.6，16.1，16.2，17.8，26.0，27.4，27.8，30.5，34.4，35.9，36.7，40.8，40.9，54.0，61.7，121.7，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，160.2，173.8，175.0；ES-MS：化学式C24H40N2O5S的质量计算值：468.7。实验值(M+Na)m/z 491.3。
实例7
Figure BPA00001371470601131
合成((R)-2-(3-(2-羧基乙基)脲基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物G)：在100mL圆底烧瓶中，将实例6的化合物D(100mg，0.21mmol)溶解于THF(10mL)中。将含LiOH(500mg，20mmol)的水(5mL)添加到反应溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。将乙酸乙酯(100mL)添加到反应混合物中。利用1N HCl溶液酸化反应混合物(pH＝4.0)。分离有机部分，并用Na2SO4干燥，浓缩并借助HPLC纯化，得到化合物G(40mg，41％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.70(s，3H)，1.99(m，2H)，2.08(m，6H)，2.51(t，J＝6.5，2H)，2.79(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.5，8.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，3.40(t，J＝6.5Hz，3H)，4.50(dd，J＝5.0，6.5Hz，1H)，5.11(m，2H)，5.23(t，J＝7.5，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.1，16.2，17.8，26.0，27.4，27.8，30.5，34.4，35.7，36.8，40.8，40.9，54.1，121.7，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，160.3，175.1，175.7；ES-MS：化学式C22H36N2O5S的质量计算值：440.6。实验值(M+Na)m/z463.3。
实例8
Figure BPA00001371470601132
合成呈((1R，2S)-2-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨甲酰基)环丙烷甲酸)(化合物I-1)与((1S，2R)-2-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨甲酰基)环丙烷甲酸)(化合物I-2)的混合物形式的化合物I：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。将3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(112mg，1.0mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应溶液过夜，并通过旋转蒸发去除溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用1N HCl溶液(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，得到浓缩的粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物I-1与化合物I-2的混合物(250mg，57％)，其中I-1比I-2的比率为1∶1。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.32(m，1H)，1.56(m，1H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.71(s，3H)，1.97(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04-2.22(m，8H)，2.73-2.78(m，1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，4.60(m，1H)，5.09(m，2H)，5.19(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.5，12.6，16.2，16.3，17.8，22.6，22.8，24.1，24.2，26.0，27.4，27.8，30.2，33.4，33.5，40.8，40.9，53.6，121.6，125.1，125.5，132.1，136.2，140.5，172.3，173.7，173.9，174.5；ES-MS：化学式C23H35NO5S的质量计算值：437.6。实验值(M+Na)m/z 460.3。
Figure BPA00001371470601141
实例9
Figure BPA00001371470601142
合成((6S，9R，13E，17E)-6-(羟甲基)-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-55)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-丝氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并通过旋转蒸发去除CH2Cl2。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤所得有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-55(51mg，10％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.47(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.71(s，3H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，2.05-2.22(m，6H)，2.81(dd，J＝7.5，14Hz，1H)，3.01(dd，J＝4，14.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝7，13Hz，1H)，3.27(dd，J＝8，12.5Hz，1H)，3.33(bs，2H)，3.74-3.80(m，2H)，4.22(t，J＝5Hz，1H)，4.63(dd，J＝5，7.5Hz，1H)，5.11(m，2H)，5.23(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，26.0，27.4，27.8，28.7，30.4，33.6，40.8，40.9，53.3，58.0，59.6，63.4，80.9，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.6，157.8，173.0，173.8；ES-MS：化学式C26H44N2O6S的质量计算值：512.7。实验值(M+Na)m/z 535.4。
实例10
Figure BPA00001371470601151
合成((6S，9R，13E，17E)-6-((S)-1-羟乙基)-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-56)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-苏氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-56(145mg，28％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.71(s，3H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-2.22(m，6H)，2.82(dd，J＝7.5，14Hz)，3.01(dd，J＝5，13.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝7，13.5Hz，1H)，3.29(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，3.33(bs，2H)，4.09-4.16(m，2H)，4.65(dd，J＝5，7Hz，1H)，5.11(m，2H)，5.23(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，19.9，26.0，27.4，27.8，28.6，30.4，33.5，40.8，40.9，53.4，61.3，63.0，68.7，80.8，121.6，125.15，125.5，132.12，136.26，140.6，157.9，173.2，173.6；ES-MS：化学式C27H46N2O6S的质量计算值：526.7。实验值(M+Na)m/z 549.4。
实例11
Figure BPA00001371470601161
合成((6S，9R，13E，17E)-2，2，14，18，22-五甲基-6-(2-(甲硫基)乙基)-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-57)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-甲硫氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-57(290mg，52％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.90-1.93(m，1H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.03-2.16(m，8H)，2.50-2.68(m，2H)，2.80(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.02(dd，J＝4.5，14Hz，1H)，3.18(dd，J＝7，13Hz，1H)，3.27(dd，J＝8，13Hz，1H)，3.25(dd，J＝5，8Hz，1H)，4.60(dd，J＝4.5，8，1H)，5.10-5.15(m，2H)，5.24(t，J＝7.5，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ15.3，16.2，16.3，17.8，26.0，27.4，27.8，28.8，30.3，31.0，33.0，33.4，40.8，40.9，53.3，55.1，80.8，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.6，157.8，173.6，174.6；ES-MS：化学式C28H48N2O5S2的质量计算值：556.3。实验值(M+Na)m/z 279.2。
实例12
Figure BPA00001371470601171
合成((6S，9R，13E，17E)-6-异丁基-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-58)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-亮氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并通过旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-58(200mg，37％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.51-1.59(m，1H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-2.14(m，8H)，2.79(dd，J＝7.5，14.2，1H)，3.00(dd，J＝4.8，13.9Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.6，13.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝8.2，12.9Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.4，9.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，5.09-5.25(m，2H)，5.23(t，J＝7.6Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，22.0，23.5，25.9，27.4，27.8，28.8，30.4，33.6，40.8，40.9，42.3，53.3，54.6，80.6，121.6，125.2，125.5，132.1，136.2，140.6，157.8，173.6，175.6；ES-MS：化学式C29H50N2O5S的质量计算值：538.3。实验值(M+Na)m/z 561.4。
实例13
Figure BPA00001371470601172
合成((6S，9R，13E，17E)-6-(R)-仲丁基-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-59)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-异亮氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-59(210mg，39％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(m，1H)，1.47(s，9H)，1.61(m，1H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.82(m，1H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-2.14(m，8H)，2.78(dd，J＝8.0，14.0，1H)，3.01(dd，J＝4.9，14.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝7.4，13.1Hz，1H)，3.27(dd，J＝8.4，13.1Hz，1H)，4.00(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，5.10-5.17(m，2H)，5.24(t，J＝7.4Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.6，16.0，16.2，16.3，17.9，25.8，26.0，27.5，27.8，28.8，30.4，33.6，38.5，40.8，40.9，53.4，60.7，80.6，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，157.9，173.6，174.4；ES-MS：化学式C29H50N2O5S的质量计算值：538.3。实验值(M+Na)m/z 561.4。
实例14
Figure BPA00001371470601181
合成((R)-2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-8)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-脯氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-8(232mg，44％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.46(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.89(bs，1H)，1.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-2.14(m，6H)，2.24-2.26(m，1H)，2.79(dd，J＝8.0，14.0，1H)，3.03(bd，J＝13.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.5，13.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.66(bs，1H)，4.28(bs，1H)，4.60(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，5.11-5.14(m，2H)，5.24(t，J＝7.4Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，24.2，24.5，25.3，25.9，27.4，27.8，28.7，30.1，30.4，30.7，31.1，32.5，33.5，40.8，40.9，47.9，48.3，53.1，53.4，61.4，61.9，81.4，81.7，121.5，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，156.2，173.6，175.8；ES-MS：化学式C28H46N2O5S的质量计算值：522.3。实验值(M+Na)m/z 545.3。
实例15
Figure BPA00001371470601191
合成((6S，9R，13E，17E)-2，2，6，14，18，22-六甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-3)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-丙氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-3(170mg，35％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.37(bt，3H)，1.44(s，9H)，1.60(bs，6H)，1.68(bs，6H)，1.99(t，J＝8.2Hz，2H)，2.04-2.10(m，6H)，2.89(dd，J＝6.3，13.9Hz，1H)，3.01(dd，J＝7.5，14.1Hz，1H)，3.14-3.24(m，2H)，4.31-4.39(m，1H)，4.74-4.77(m，1H)，5.08-5.10(m，2H)，5.23(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.1，16.2，17.8，18.6，19.1，25.7，26.5，26.7，28.5，30.0，33.0，33.1，39.7，49.7，49.8，51.7，51.8，51.9，76.8，77.0，77.3，80.5，80.7，119.6，123.8，124.3，131.3，135.3，140.1，155.7，155.9，173.0，173.1；ES-MS：化学式C26H44N2O5S的质量计算值：496.7。实验值(M+Na)m/z 519.4。
实例16
Figure BPA00001371470601201
合成((R，13E，17E)-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-4)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-甘氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟，添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-4(78mg，18％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.60(bs，6H)，1.67(s，3H)，1.68(s，3H)，1.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.15(m，6H)，2.85(bd，J＝13Hz，1H)，3.01(bd，J＝13Hz，1H)，3.14-3.23(m，2H)，3.81(d，J＝16.5Hz)，4.01(d，J＝12Hz，1H)，4.77(m，1H)，5.09(m，2H)，5.30(1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.0，16.1，17.7，25.7，26.5，26.7，28.4，30.0，32.9，39.7，39.7，43.8，51.7，80.7，119.5，123.8，124.3，131.4，135.4，140.1，156.3，169.8，172.9；ES-MS：化学式C25H42N2O5S的质量计算值：482.3。实验值(M+Na)m/z 505.1。
实例17
Figure BPA00001371470601202
(6S，9R，13E，17E)-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-6-苯基-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸
化合物N-5
合成((6S，9R，13E，17E)-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-6-苯基-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-5)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-苯基甘氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。在室温下搅拌反应混合物30分钟并添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-5(118mg，21％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.47(s，9H)，1.62(s，6H)，1.69(s，6H)，1.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.03-2.13(m，6H)，2.81(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.8，12.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝7.6，13.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝8.5，13.4Hz)，4.62(bt，J＝5.5)，5.09-5.12(m，2H)，5.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.46(d，J＝7.3Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，16.3，25.9，27.3，27.8，28.7，30.3，33.4，33.5，40.8，40.9，53.6，59.9，81.1，121.6，125.2，125.5，128.6，129.1，129.7，132.1，136.3，139.1，140.5，158.3，173.0，173.4；ES-MS：化学式C31H46N2O5S的质量计算值：558.8。实验值(M+Na)m/z 581.4。
实例18
Figure BPA00001371470601211
合成((R，14E，18E)-2，2，15，19，23-五甲基-4，8-二氧代-3-氧杂-12-硫杂-5，9-二氮杂二十四碳-14，18，22-三烯-10-甲酸)(化合物N-6)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-β-丙氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-6(171mg，35％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.45(s，9H)，1.60(s，3H)，1.61(s，3H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01-2.15(m，6H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73(dd，J＝8.8，13.9Hz，1H)，3.01(dd，J＝4.6，14.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝7.3，13.2Hz，1H)，3.28(dd，J＝8.4，13.4Hz，1H)，3.33(m，2H)，4.61(dd，J＝4.6，9.0Hz，1H)，5.10-5.22(m，2H)，5.24(t，J＝7.7Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，16.3，17.8，25.9，27.4，27.8，28.8，30.2，33.5，37.0，38.0，40.8，40.9，53.3，80.2，121.6，125.1，125.5，132.1，136.3，140.6，158.3，174.0；ES-MS：化学式C26H44N2O5S的质量计算值：496.7。实验值(M+Na)m/z 519.3。
实例19
Figure BPA00001371470601221
合成((R，15E，19E)-2，2，16，20，24-五甲基-4，9-二氧代-3-氧杂-13-硫杂-5，10-二氮杂二十五碳-15，19，23-三烯-11-甲酸)(化合物N-7)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-氨基丁酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-7(142mg，32％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.46(s，9H)，1.62(s，3H)，1.63(s，3H)，1.69(s，3H)，1.72(s，3H)，1.77-1.80(m，2H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.15(m，6H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(dd，J＝9.0，13.9Hz，1H)，3.02(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(dd，J＝7.3，13.2Hz，1H)，3.29(dd，J＝8.4，13.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝4.6，9.0Hz，1H)，5.10-5.22(m，2H)，5.24(t，J＝7.8Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，16.3，17.8，25.9，27.3，27.4，27.8，28.8，30.2，33.5，34.1，40.7，40.8，40.9，53.3，80.0，121.6，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，158.6，174.0，175.7；ES-MS：化学式C27H46N2O5S的质量计算值：410.3。实验值(M+Na)m/z 533.3。
实例20
Figure BPA00001371470601222
合成((6S，9R，13E，17E)-6-异丙基-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-9)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-缬氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-9(276mg，53％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，1.21(m，1H)，1.47(s，9H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.71(s，3H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05-2.15(m，8H)，2.78(dd，J＝8.5，14.0，1H)，3.00(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝7.5，13.2Hz，1H)，3.27(dd，J＝8.4，13.2Hz，1H)，3.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.61(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，5.10-5.14(m，2H)，5.51(t，J＝7.4Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，17.8，18.4，19.8，25.9，27.4，27.8，28.8，30.3，32.2，33.5，40.8，40.9，53.3，61.5，80.6，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，157.9，173.6，174.4；ES-MS：化学式C28H48N2O5S的质量计算值：524.7。实验值(M+Na)m/z 547.4。
实例21
Figure BPA00001371470601231
合成((6R，9R，13E，17E)-6-二苯甲基-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸)(化合物N-12)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-D-二苯基-丙氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-12(306mg，68％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.33(s，9H)，1.62(s，3H)，1.63(s，3H)，1.65(s，3H)，1.69(s，3H)，1.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.03-2.16(m，8H)，2.39(dd，J＝6.5，14.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝6.5，14.0Hz，1H)，2.96-3.05(m，2H)，4.28-4.36(m，1H)，4.37(s，1H)，5.01(d，J＝11.0Hz，1H)，5.10-5.20(m，2H)，7.15-7.38(m，10H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.2，16.3，26.0，27.4，27.8，28.6，30.3，33.2，40.7，40.9，53.3，53.4，55.1，58.6，80.6，121.5，125.2，125.5，127.7，127.9，129.4，129.6，129.7，132.1，136.3，140.3，142.4，142.5，157.4，173.1，173.5；ES-MS：化学式C38H52N2O5S的质量计算值：648.4。实验值(M+Na)m/z 671.2。
实例22
Figure BPA00001371470601241
合成((R)-2-(1-(叔丁氧羰基氨基)环丙烷甲酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-49)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-氨基-环丙酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-49(158mg，31％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.05-1.08(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.49(s，9H)，1.62(s，3H)，1.63(s，3H)，1.69(s，3H)，1.70(s，3H)，1.99(t，J＝8.2Hz，2H)，2.05-2.16(m，6H)，2.92(dd，J＝5.5，13.5Hz，1H)，3.01(dd，J＝7.5，14.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝7.5，13.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝8.5，13.0Hz，1H)，4.61(bs，1H)，5.12(dd，J＝7.5，15.5Hz，2H)，5.23(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.1，16.3，17.8，25.9，27.4，27.8，30.7，33.7，40.8，40.9，53.7，53.8，121.6，125.1，125.5，132.1，136.3，140.6，158.1，173.6；ES-MS：化学式C27H44N2O5S的质量计算值：508.7。实验值(M+Na)m/z 531.4。
实例23
Figure BPA00001371470601251
合成((6S，9R，13E，17E)-6-环己基-2，2，14，18，22-五甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-11-硫杂-5，8-二氮杂二十三碳-13，17，21-三烯-9-甲酸((化合物N-60)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-环己基-甘氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-60(260mg，58％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.05-1.30(m，6H)，1.47(s，9H)，1.61-1.77(m，5H)，1.62(bs，6H)，1.69(s，3H)，1.76(s，3H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06-2.17(m，8H)，2.78(dd，J＝8.0，14.0，1H)，3.01(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝7.5，13.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.96(d，J＝6.5Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝8.0，17.0Hz，2H)，5.24(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，16.3，17.8，26.0，27.1，27.2，27.3，27.5，27.8，28.8，33.5，40.8，40.9，41.8，53.3，61.0，62.5，80.6，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，157.9，173.6，174.3；ES-MS：化学式C31H52N2O5S的质量计算值：564.8。实验值(M+Na)m/z 587.4。
实例24
Figure BPA00001371470601252
合成((R)-2-((R)-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-50)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-(R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mgHATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-50(250mg，48％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.33(s，9H)，1.61(bs，6H)，1.68(bs，6H)，1.69-1.73(m，2H)，1.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06-2.17(m，8H)，2.73(dd，J＝7.5，14.0，1H)，2.87(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝7.5，13.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.73(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，4.55-4.61(m，2H)，5.12(dd，J＝8.0，17.0Hz，2H)，5.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.88(m，3H)，8.20-8.24(m，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，16.3，17.9，26.0，27.4，27.8，28.1，28.7，30.4，30.5，30.9，33.4，36.6，37.9，40.8，40.9，53.3，56.9，57.7，121.5，124.8，125.1，125.5，126.5，126.6，127.3，128.6，128.7，128.8，129.3，129.9，132.1，133.5，134.7，135.5，136.3，140.6，157.5，173.7，174.2；ES-MS：化学式C33H48N2O5S的质量计算值：584.8。实验值(M+Na)m/z 607.4。
实例25
Figure BPA00001371470601261
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-羟基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)与((R)-2-((R)-2-乙酰胺基-3-羟基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-23)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-L-丝氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-23的R-R和S-R异构体混合物(160mg，35％)，类似于实例5和5a中的化合物C。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.85-2.03(m，11H)，2.72-2.79(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.07-3.14(m，2H)，3.65-3.69(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，4.33(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.40(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.98-5.02(m，2H)，5.14(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.12，16.28，17.79，22.61，22.71，25.95，27.52，27.80，30.74，30.78，35.19，35.25，40.79，40.90，55.57，55.94，56.87，57.17，63.18，63.37，121.78，121.80，125.24，125.48，132.09，136.15，140.03，140.11，171.84，171.91，173.35，173.54，177.14，177.15；ES-MS：化学式C23H38N2O5S的质量计算值：454.62。实验值(M+)m/z 455.3，(M+Na)m/z 477.3。
实例26
合成((R)-2-(3-乙酰胺基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-43)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-DL-β-丙氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-43(250mg，57％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.83(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.95-2.05(m，6H)，2.38(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.21(m，1H)，3.36(m，2H)，4.50(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.13(t，J＝7.5Hz，1H)，5.61(d，J＝10.0Hz，1H)，6.17(d，J＝17.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.0，17.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.16，16.25，17.81，22.66，25.96，27.40，27.79，30.11，33.37，36.41，37.07，40.80，40.89，53.31，121.56，125.13，125.46，132.12，136.28，140.58，173.41，173.83，174.01；ES-MS：化学式C23H38N2O4S的质量计算值：438.62。实验值(M+)m/z 439.3，(M+Na)m/z 461.2。
实例27
Figure BPA00001371470601281
合成((R)-2-((R)-2-乙酰胺基-5-氨基-5-氧代戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)与((R)-2-((S)-2-乙酰胺基-5-氨基-5-氧代戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-61)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-L-谷氨酰胺(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-61的R-R和S-R异构体混合物(155mg，31％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.62(s，6H)，1.69(s，3H)，1.70(s，3H)，1.98-2.12(m，13H)，2.35(t，J＝5.0Hz，2H)，2.86(m，1H)，3.03(m，1H)，3.20-3.24(m，2H)，4.43-4.46(m，2H)，5.12-5.13(m，2H)，5.26(m，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.12，16.29，16.30，22.54，22.65，25.95，27.54，27.80，29.22，29.25，30.70，30.78，32.71，32.77，35.35，35.46，40.80，40.90，54.37，54.44，55.38，55.70，121.77，121.82，125.25，125.48，132.09，136.15，140.01，140.09，172.78，172.88，173.21，173.34，177.10，177.12，177.99，178.03；ES-MS：化学式C25H41N3O5S的质量计算值：495.68。实验值(M+)m/z496.4，(M+Na)m/z 518.4。
实例28
Figure BPA00001371470601291
合成((R)-2-((2S，3S)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((2R，3S)-2-乙酰胺基-3-甲基戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-62)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-L-异亮氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-62a(S-S-R对映异构体)与化合物N-62b(S-R-R对映异构体)的混合物(220mg，46％)，其中N-62a比N-62b的比率为1∶1。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.80-0.86(m，6H)，1.06-1.33(m，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.79-2.01(m，11H)，2.71-2.77(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.09-3.11(m，2H)，4.17-4.43(m，2H)，4.99-5.00(m，2H)，5.26(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.68，12.14，15.00，16.13，16.28，17.80，22.52，22.58，25.86，25.96，27.48，27.52，27.53，27.80，30.80，30.88，35.51，35.56，38.02，38.31，40.80，40.90，55.37，55.62，57.97，59.80，121.83，121.88，125.23，125.48，132.08，136.14，139.92，140.02，172.89，173.01，173.39，173.46，176.84，177.09；ES-MS：化学式C26H44N2O4S的质量计算值：480.70。实验值(M+)m/z 481.4，(M+Na)m/z 503.4。
Figure BPA00001371470601292
实例29
Figure BPA00001371470601301
合成((R)-2-((S)-5-(苯甲氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-63)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-谷氨酸苯甲酯(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mgHATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-63(182mg，28％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，1.62(s，6H)，1.67(s，3H)，1.70(s，3H)，1.97-2.07(m，10H)，2.52-2.55(m，2H)，2.90(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.01(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.18-3.25(m，2H)，4.32(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H)，4.74(m，1H)，5.11-5.12(m，2H)，5.14(s，2H)，5.23(t，J＝10.0Hz，1H)，5.50(d，J＝10.0Hz，1H)，7.22(d，J＝10.0Hz，1H)，7.34-7.38(m，5H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ15.99，16.18，17.74，25.72，26.50，26.73，27.85，28.32，29.90，32.84，39.73，52.02，53.61，66.70，80.44，119.49，123.68，124.31，128.34，128.61，131.38，135.25，135.62，140.01，155.76，171.70，173.27，173.51，207.33；ES-MS：化学式C35H52O7S的质量计算值：644.86。实验值(M+)m/z 645.4，(M+Na)m/z 667.5。
实例30
合成((R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸与(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸)的混合物(化合物N-64)：在100mL圆底烧瓶中，将N-Boc-L-谷氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-64的R-R和S-R异构体混合物(136mg，17％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.36(s，9H)，1.53(s，6H)，1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.88-2.03(m，10H)，2.77-2.86(m，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.11-3.17(m，2H)，4.45(m，1H)，4.63(m，1H)，5.01-5.03(m，2H)，5.12-5.15(m，1H)，5.89-5.90(m，1H)，7.33(m，1H)，8.70(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ15.00，15.13，16.68，24.71，25.43，25.67，27.29，28.70，28.79，28.85，31.43，36.68，38.62，38.67，49.38，51.36，79.65，79.85，118.23，118.33，122.69，123.27，130.33，134.31，134.34，134.37，139.32，154.89，170.77，172.68，172.79；ES-MS：化学式C27H44N2O7S的质量计算值：540.71。实验值(M+Na)m/z 563.4。
实例31
Figure BPA00001371470601311
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-(4-羟苯基)丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((R)-2-乙酰胺基-3-(4-羟苯基)丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-65)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-DL-酪氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-65的R-R和S-R异构体混合物(230mg，43％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.56(s，3H)，1.59(s，3H)，1.79-1.80(m，3H)，1.87-88(m，2H)，1.96-2.03(m，8H)，2.57-2.80(m，1H)，2.87(m，1H)，2.96-3.13(m，2H)，4.43-4.48(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，5.00-5.01(m，2H)，5.11(m，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.26，16.29，17.82，22.43，25.97，27.42，27.79，30.18，30.29，33.38，33.43，38.21，38.46，40.80，40.89，53.21，53.49，56.12，56.17，116.13，116.16，121.55，121.59，125.15，125.47，129.06，129.12，131.33，131.36，132.11，136.26，140.54，157.24，157.30，173.08，173.65，173.70，173.82；ES-MS：化学式C29H42N2O5S的质量计算值：530.72。实验值(M+)m/z531.3，(M+Na)m/z 553.3。
实例32
Figure BPA00001371470601321
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((R)-2-乙酰胺基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-40)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-DL-丙氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-40的R-R和S-R异构体混合物(220mg，50％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.27(t，J＝6.5Hz，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-2.03(m，11H)，2.62-2.69(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，3.04-3.05(m，1H)，3.15(m，1H)，4.32-4.34(m，1H)，4.46-4.47(m，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.11(m，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.14，16.23，17.79，18.10，18.37，22.42，25.94，27.41，27.78，30.13，30.28，33.35，33.57，40.79，40.88，50.30，53.08，53.43，121.57，121.60，125.15，125.45，132.11，140.54，173.75；ES-MS：化学式C23H38N2O4S的质量计算值：438.62。实验值(M+)m/z 439.2。
实例33
Figure BPA00001371470601331
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((R)-2-乙酰胺基-3-甲基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-41)：在100mL圆底烧瓶中，将N-乙酰基-DL-缬氨酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1比率的化合物N-41的R-R和S-R异构体混合物(250mg，54％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.27(m，6H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.87-2.03(m，12H)，2.61-2.67(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，3.05-3.06(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，4.21(dd，J＝6.5，16.0Hz，1H)，4.47-4.48(m，1H)，4.99-5.03(m，2H)，5.13(t，J＝8.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.16，17.82，18.45，18.62，19.75，19.93，22.47，25.97，27.42，27.79，30.09，30.24，32.09，33.28，33.42，40.80，40.89，53.20，53.43，60.00，60.03，121.56，121.60，125.13，125.15，125.46，132.11，136.26，140.52，173.25，173.32，173.67，173.71，173.74；ES-MS：化学式C25H42N2O4S的质量计算值：466.68。实验值(M+)m/z 467.3。
实例34
Figure BPA00001371470601341
合成((S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-5-氧代戊酸)(化合物N-66)：在100mL圆底烧瓶中，向(S)-5-(苯甲氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代戊酸(674mg，2mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯烷基)-磷(PyBop，1040mg，2mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(1.04mL，6mmol)。10分钟后，缓慢添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(650mg，2mmol)。室温下搅拌溶液4小时。利用1N HCl淬灭反应并将溶液的pH值调节到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。将一半残余物直接用于下一步骤中，得到粗化合物N-66。向溶解于MeOH(1mL)中的上文得到的所述粗化合物N-66中添加5N NaOH(2mL，10mmol)。室温下反应10分钟。利用1N HCl淬灭反应并将溶液的pH值调节到2.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-66(164mg，30％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.62(s，6H)，1.68(s，3H)，1.70(s，3H)，1.95-2.09(m，10H)，2.46-2.54(m，2H)，2.91(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.17-3.25(m，2H)，4.56(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H)，4.77-4.81(m，1H)，5.12(m，2H)，5.23(t，J＝10.0Hz，1H)，5.64(d，J＝10.0Hz，1H)，7.66(d，J＝10.0Hz，1H)，8.40(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.06，16.15，17.75，25.77，26.52，26.74，28.01，28.33，29.73，29.89，32.60，39.70，39.74，52.22，52.95，80.91，119.57，123.83，124.35，131.38，135.34，140.04，156.06，172.18，174.00，177.16；ES-MS：化学式C28H46N2O7S的质量计算值：554.74。实验值(M+Na)m/z 577.4。
实例35
Figure BPA00001371470601342
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((R)-2-乙酰胺基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-46)：在100mL圆底烧瓶中，向N-乙酰基-DL-2-氨基-正丁酸(174mg，1.2mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。10分钟后，缓慢添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(15mL×1)、H2O(15mL×2)和盐水(15mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到1∶1比率的化合物N-46的R-R和S-R异构体混合物(290mg，64％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.86(m，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.72-2.03(m，13H)，2.61-2.68(m，1H)，2.87-2.89(m，1H)，3.04(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，4.21-4.25(m，1H)，4.45-4.48(m，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ10.62，10.70，16.16，16.25，17.81，22.46，25.96，26.56，26.68，27.42，27.79，30.11，30.27，33.31，33.52，40.80，40.89，53.11，53.42，56.02，56.07，121.56，121.60，125.13，125.46，132.11，136.26，136.27，140.54，173.28，173.32，173.69，174.26，174.31；ES-MS：化学式C24H40N2O4S的质量计算值：452.65。实验值(M+)m/z 453.3，(M+Na)m/z 475.2。
在下文所述的实例36到39中，使用以下通用实验程序将Fmoc-半胱氨酸-(S-法呢基)装载到树脂上。在氮气下，将2-氯三苯甲基氯树脂(装载效率＝1.01mmol/g，1.0g，1.0mmol)放入50mL肽合成容器(来自位于密歇根州奈尔斯的托维克公司(Torviq，Niles，MI)的聚丙烯注射器)中。向其中添加无水CH2Cl2(20mL)。将树脂振荡5分钟，并去除溶剂。在单独小瓶中，将Fmoc-Cys(StBu)-OH(1.1g，2.6mmol)和2，4，6-三甲吡啶(290mg，2.8mmol)溶解于无水CH2Cl2(20mL)中。将此溶液转移到树脂中。小心搅动混合物3小时。随后添加1％2，4，6-三甲吡啶的MeOH溶液(20mL)，并且再搅动混合物10分钟。排出混合物，并用MeOH、CH2Cl2和DMF洗涤树脂。将二硫苏糖醇(1.1g，6.7mmol)溶解于二异丙基乙胺/DMF溶液(4mL/20mL)中，并添加到树脂中，且小心搅动反应容器过夜。排出溶剂，并用CH2Cl2和DMF洗涤树脂。将2，4，6-三甲吡啶(300mg，2.5mmol)添加到法呢基溴(900mg，3.2mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将此试剂溶液添加到树脂中，并在室温下小心搅动反应容器10小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。
实例36
Figure BPA00001371470601361
合成((R)-2-((2S，3S)-3-甲基-2-(甲基磺酰胺基)戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-67)：在100mL圆底烧瓶中，将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将Fmoc-L-异亮氨酸(354mg，1mmol)、PBOP(502mg，1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将反应混合物搅拌5分钟。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将甲磺酰氯(1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。用0.5％三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理树脂2次，持续5分钟。将溶液收集到圆底烧瓶中，并用无水CH2Cl2洗涤树脂2次。利用旋转蒸发去除溶剂。借助制备型HPLC纯化产物，得到化合物N-67(45mg，25％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.94(t，J＝5.0Hz，3H)，1.02(d，J＝5.0Hz，3H)，1.22(m，2H)，1.62(s，3H)，1.66(s，3H)，1.67(s，3H)，1.70(s，3H)，1.77-1.82(m，1H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，2.06-2.17(m，6H)，2.74(dd，J＝8.0，14.0Hz，1H)，2.97(S，3H)，3.08(dd，J＝5.0，12.5Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝5.0，12.0Hz，1H)，3.81(d，J＝5.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，5.10-5.16(m，2H)，5.24(t，J＝7.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.3，16.0，16.3，25.7，26.0，27.4，27.8，39.2，40.8，40.9，41.3，52.2，62.8，121.5，125.1，125.5，132.1，136.3，140.6，173.6，174.0；ES-MS：化学式C25H44N2O5S2的质量计算值：516.8。实验值(M+)m/z 517。
实例37
Figure BPA00001371470601371
合成((R)-2-((2S，3S)-3-甲基-2-(苯磺酰胺基)戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-68)：在100mL圆底烧瓶中，将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将Fmoc-L-异亮氨酸(354mg，1mmol)、PBOP(502mg，1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将反应混合物搅拌5分钟。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将苯磺酰氯(1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。用0.5％三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理树脂2次，持续5分钟。将溶液收集到圆底烧瓶中，并用无水CH2Cl2洗涤树脂2次。利用旋转蒸发去除溶剂。借助制备型HPLC纯化产物，得到化合物N-68(40mg，30％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.74(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00-1.06(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.87(t，J＝7Hz，2H)，1.97-2.07(m，6H)，2.45(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝7.5，14.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.60(d，J＝7.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.5，7.5Hz，1H)，4.99-5.02(m，2H)，5.10(t，J＝7.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.4，15.8，16.2，16.3，17.8，25.5，26.0，27.4，27.8，30.4，33.3，39.4，40.8，40.9，53.4，62.4，121.6，125.2，125.5，128.3，130.1，132.1，133.6，136.3，140.5，142.2，173.0，173.5；ES-MS：化学式C30H46N2O5S2的质量计算值：578.8。实验值(M+)m/z 579.3。
实例38
合成((R)-2-((2S，3S)-2-(环丙烷磺酰胺基)-3-甲基戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-69)：在100mL圆底烧瓶中，将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将Fmoc-L-异亮氨酸(354mg，1mmol)、PBOP(502mg，1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将反应混合物搅拌5分钟。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将环丙基磺酰氯(1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。用0.5％三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理树脂2次，持续5分钟。将溶液收集到圆底烧瓶中，并用无水CH2Cl2洗涤树脂2次。利用旋转蒸发去除溶剂。借助制备型HPLC纯化产物，得到化合物N-69(40mg，26％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05-1.11(m，2H)，1.50(bs，6H)，1.42-1.52(m，4H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.72-1.78(m，1H)，1.89(t，J＝7Hz，2H)，1.94-2.04(m，6H)，2.64(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝5.0，13.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.5，13.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，4.20(d，J＝7.5Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.5，15.9，16.2，16.3，17.8，22.5，25.8，26.0，27.4，27.8，30.3，33.3，38.3，40.8，40.9，53.5，59.2，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，173.2，173.7，173.8；ES-MS：化学式C27H46N2O5S2的质量计算值：542.8。实验值(M+)m/z 543.3。
实例39
Figure BPA00001371470601391
合成((R)-2-((2S，3S)-3-甲基-2-(吗啉-4-甲酰胺基)戊酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-70)：在100mL圆底烧瓶中，将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将Fmoc-L-异亮氨酸(354mg，1mmol)、PBOP(502mg，1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将反应混合物搅拌5分钟。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将20％哌啶的DMF溶液(10mL)添加到含有法呢基半胱氨酸的树脂(0.5mmol)上，并将容器搅动15分钟。用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。将4-吗啉羰基氯(1mmol)和2，4，6-三甲吡啶(242mg，2mmol)溶解于DMF(5mL)中。将此溶液添加到树脂中，并搅动3小时。随后排出溶剂，并用DMF和CH2Cl2洗涤树脂。用0.5％三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理树脂2次，持续5分钟。将溶液收集到圆底烧瓶中，并用无水CH2Cl2洗涤树脂2次。利用旋转蒸发去除溶剂。借助制备型HPLC纯化产物，得到化合物N-70(40mg，30％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05-1.13(m，2H)，1.50(bs，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.72-1.78(m，1H)，1.87(t，J＝7Hz，2H)，1.94-2.04(m，6H)，2.66(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝7.0，13.5Hz，1H)，3.14(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.30(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)，4.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.4，16.0，16.2，16.3，17.8，26.0，26.1，27.4，27.8，30.4，33.6，38.2，40.8，40.9，45.5，53.5，67.6，121.6，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，159.6，173.8，174.9；ES-MS：化学式C29H49N3O5S的质量计算值：551.8。实验值(M+)m/z 552.4。
实例40
Figure BPA00001371470601401
合成(4-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸)(化合物N-24)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(430mg，1.27mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加琥珀酸酐(635mg，6.34mmol)。室温下搅拌溶液过夜。在真空中去除溶剂，并用乙酸乙酯(60mL)溶解残余物。利用H2O(15mL×2)和盐水(15mL×1)洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。向以上获得的残余物中添加肼的THF溶液(1M肼的THF溶液，25mL)。在室温下反应24小时，并在真空中去除溶剂。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-24(122mg，22％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.55(s，6H)，1.62(s，3H)，1.64(s，3H)，1.91-2.06(m，8H)，2.36-2.41(m，4H)，2.71(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，3.13-3.17(m，3H)，4.39(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，5.07(m，2H)，5.16(t，J＝10.0Hz，1H)，8.18(d，J＝10.0Hz，1H)，9.27(s，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ15.75，15.79，17.55，25.50，25.85，26.14，28.63，29.17，29.89，32.68，39.90，39.99，50.93，120.15，123.64，124.10，130.65，134.54，138.40，169.30，170.86，173.96；ES-MS：化学式的C22H37N3O4S质量计算值：439.61。实验值(M+)m/z 440.3，(M+Na)m/z 462.2。
实例41
Figure BPA00001371470601402
合成(N-[1-肼基羰基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基]-3-甲基-琥珀酰胺酸)(化合物N-34)与(N-[1-肼基羰基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基]-2-甲基-琥珀酰胺酸)(化合物N-33)的混合物：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)和甲基琥珀酸酐(171mg，1.5mmol)混合于CH2Cl2(5mL)中。将N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到两部分。第一部分如实例41a中所述纯化。收集到第二部分，得到6∶4的3-甲基(化合物N-34)与2-甲基(化合物N-33)区域异构体混合物，其中各区域异构体为1∶1比率的R-R与S-R异构体混合物(150mg，33％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.04-1.13(m，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.93-2.03(m，6H)，2.21-2.33(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，2.68-2.82(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，4.32-4.42(m，1H)，4.98-5.02(m，1H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.14，16.25，16.27，17.41，17.47，17.80，17.99，18.33，20.05，23.10，23.66，26.30，26.56，26.85，27.43，27.79，29.09，30.12，30.17，30.20，30.82，33.37，33.39，33.50，33.53，33.61，37.40，37.59，37.96，38.03，38.29，38.58，38.84，39.76，39.95，40.08，40.76，40.89，121.23，121.41，121.44，125.14，132.13，136.25，140.54，140.62，172.06，173.93，174.29，176.47，178.93，179.30；ES-MS：化学式C23H39N3O4S的质量计算值：453.3。实验值(M+)m/z 454.3。
Figure BPA00001371470601411
实例41a
Figure BPA00001371470601412
合成(N-[1-肼基羰基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基]-3-(S)-甲基-琥珀酰胺酸)与(N-[1-肼基羰基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基]-3-(R)-甲基-琥珀酰胺酸)的混合物(化合物N-34)：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)和甲基琥珀酸酐(171mg，1.5mmol)混合于CH2Cl2(5mL)中。将N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到两部分。纯化第二部分，得到如实例41中所述的区域异构体混合物。分离第一部分，得到化合物N-34(50mg，11％)：1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.94-2.03(m，6H)，2.23-2.29(m，1H)，2.50-2.64(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.07-3.11(m，2H)，4.30-4.34(m，1H)，4.98-5.02(m，1H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.13，16.24，17.42，17.79，17.98，25.94，27.43，27.45，27.96，27.79，30.19，30.39，33.36，33.49，37.45，37.99，38.91，39.97，40.76，40.89，53.04，53.34，121.41，121.93，125.14，125.15，125.45，132.12，136.24，140.62，172.06，173.95，178.17；ES-MS：化学式C23H39N3O4S的质量计算值：453.3。实验值(M+)m/z 454.3。
实例42
Figure BPA00001371470601421
合成(N1-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基)琥珀酰胺)(化合物N-38)：在100mL圆底烧瓶中，将琥珀酰胺酸(140mg，1.2mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.1mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)混合于THF(5mL)中。室温下搅拌反应溶液10分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。将所得粗混合物添加到1M NH2NH2的THF溶液(10mL，10mmol)中。室温下搅拌反应溶液过夜。真空浓缩THF溶液，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-38(153mg，35％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.93-1.98(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，2.36-2.49(m，4H)，2.71(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.5，13.5Hz，1H)，3.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.37(t，J＝7.5Hz，1H)，5.00(m，2H)，5.13(t，J＝8.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.13，16.24，17.79，25.94，27.42，27.79，30.22，31.34，31.87，33.59，40.76，40.88，53.19，121.44，125.14，125.46，132.12，136.25，140.58，171.96，174.95，177.38；ES-MS：化学式C22H38N4O3S的质量计算值：438.3。实验值(M+)m/z 439.3。
实例43
Figure BPA00001371470601431
合成((R)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-17)：在100mL圆底烧瓶中，将琥珀酸单甲酯(132mg，1.2mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.1mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)混合于THF(5mL)中。室温下搅拌反应溶液10分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗化合物N-17。借助HPLC纯化粗化合物N-17，得到化合物N-17(110mg，25％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.91-1.96(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，2.46-2.54(m，4H)，2.68(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.5，13.5Hz，1H)，3.09-3.12(m，2H)，3.21(s，3H)，4.35(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H)，4.98-5.02(m，2H)，5.14(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.12，16.25，17.79，25.94，27.48，27.79，30.40，30.69，31.73，35.49，40.77，40.89，52.24，55.45，121.82，125.22，125.47，132.08，136.15，139.97，173.57，174.80，177.17：ES-MS：化学式C23H37NO5S的质量计算值：439.2。实验值(M+Na)m/z 462.2。
实例44
Figure BPA00001371470601441
合成(4-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基氨基)-4-氧代丁酸甲酯)(化合物N-44)：在100mL圆底烧瓶中，将实例43的粗化合物N-39(1mmol)、六氟磷酸-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.1mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)混合于THF(5mL)中。室温下搅拌反应溶液10分钟。将1N肼的THF溶液(2mL，2mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-44(30mg，26％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.93-1.98(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，2.42-2.45(m，2H)，2.52-2.54(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，2.80(dd，J＝6.5，13.5Hz，1H)，3.09(d，J＝8Hz，2H)，3.57(s，3H)，4.37(t，J＝6.0Hz，1H)，4.98-5.01(m，2H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.14，16.25，17.80，25.95，27.43，27.79，30.07，30.20，31.24，33.60，40.76，40.89，52.34，53.08，121.43，125.14，125.46，132.13，136.25，140.60，172.00，174.35，174.98；ES-MS：化学式C23H39N3O4S的质量计算值：453.3。实验值(M+Na)m/z 476.2。
实例45
Figure BPA00001371470601442
合成(4-肼基-N-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基)-4-氧代丁酰胺)(化合物N-25)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯烷基)磷(PyBop，624mg，1.2mmol)和4-甲氧基-4-氧代丁酸(1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(15mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化残余物。向以上获得的产物中添加肼的THF溶液(1M肼的THF溶液，48mL)。在室温下反应64小时，并在真空中去除溶剂。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-25(300mg，68％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.85-2.03(m，8H)，2.35-2.46(m，4H)，2.60(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.08-3.10(m，2H)，4.38(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.16(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.14，16.26，17.80，25.95，27.44，27.80，30.06，30.24，31.96，33.58，40.77，40.89，53.28，121.44，125.15，125.47，132.13，136.27，140.59，171.98，173.96，174.88；ES-MS：化学式C22H39N5O3S的质量计算值：453.64。实验值(M+)m/z 454.3。
实例46
合成((S)-3-乙酰胺基-4-肼基-N-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基)-4-氧代丁酰胺)(化合物N-71)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯烷基)磷(PyBop，624mg，1.2mmol)和N-乙酰基-天冬氨酸甲酯(1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(15mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化残余物。向以上获得的产物中添加肼的THF溶液(1M肼的THF溶液，48mL)。在室温下反应64小时，并在真空中去除溶剂。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-71(330mg，65％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.56(s，6H)，1.62(s，3H)，1.63(s，3H)，1.81(s，3H)，1.91-2.04(m，10H)，2.38(dd，J＝10.0，15.0Hz，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.12-3.14(m，2H)，4.20(s，2H)，4.28(s，2H)，4.35-4.37(m，1H)，4.51-4.52(m，1H)，5.06-5.07(m，2H)，5.15(t，J＝10.0Hz，1H)，7.95(d，J＝10.0Hz，1H)，8.13(d，J＝10.0Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.28(s，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ15.78，17.56，22.67，25.50，25.88，26.14，28.63，32.53，37.80，48.72，50.99，120.07，123.66，124.09，130.65，134.53，138.45，168.94，168.98，169.08，170.10；ES-MS：化学式C24H42N6O4S的质量计算值：510.69。实验值(M+)m/z 511.3。
实例47
Figure BPA00001371470601461
合成((2R，3S)-2-乙酰胺基-N-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基)-3-甲基戊酰胺)与((2R，3R)-2-乙酰胺基-N-((R)-1-肼基-1-氧代-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙-2-基)-3-甲基戊酰胺)的混合物(化合物N-72)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯烷基)磷(PyBop，624mg，1.2mmol)和N-乙酰基-异亮氨酸(1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(15mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化残余物。向以上获得的产物中添加肼的THF溶液(1M肼的THF溶液，48mL)。在室温下反应64小时，并在真空中去除溶剂。随后借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到1∶1比率的化合物N-72的RSR与RRR异构体混合物(245mg，50％)，类似于实例28中的化合物N-62外消旋物，其中三个手性中心中的一个为外消旋的，且其余两个为对映纯的。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.79-0.87(m，6H)，1.05-1.15(m，2H)，1.50-1.59(m，13H)，1.85-2.01(m，11H)，2.57(m，1H)，2.75-2.94(m，1H)，3.07-3.10(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，4.36-4.37(m，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.12(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.54，11.95，15.27，15.95，16.15，16.25，16.30，17.80，22.32，22.46，25.95，26.01，27.27，27.44，27.46，27.80，30.12，30.19，30.90，33.38，33.66，37.97，40.78，40.89，52.91，53.03，59.29，59.67，121.39，121.41，125.13，125.14，125.46，126.15，132.12，136.27，140.56，140.64，171.70，171.73，173.64，173.72，173.88，174.39；ES-MS：化学式C26H46N4O3S的质量计算值：494.73。实验值(M+)m/z 495.3。
实例48
Figure BPA00001371470601471
合成((R)-2-(3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)硫脲基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-73)：在100mL圆底烧瓶中，向3-异硫氰基丙酸乙酯(159mg，1mmol)和S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物N-73(220mg，45％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.17(t，J＝5.0Hz，3H)，1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-2.06(m，8H)，2.54(t，J＝5.0Hz，2H)，2.77(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.95-2.96(m，1H)，3.05-3.06(m，1H)，3.16-3.20(m，1H)，3.68(宽峰，2H)，4.06(q，J＝5.0Hz，2H)，5.00-5.01(m，2H)，5.09-5.14(m，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ14.65，16.19，16.31，17.83，25.97，27.39，27.80，30.70，33.22，33.91，34.80，40.80，40.90，57.89，61.03，61.71，61.93，121.35，121.70，125.16，132.11，136.24，140.52，173.76，174.47，210.16；ES-MS：化学式C24H40N2O4S2的质量计算值：484.72。实验值(M+)m/z 485.3，(M+Na)m/z 507.3。
实例49
Figure BPA00001371470601472
合成((R)-2-(3-(2-羧基乙基)硫脲基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-74)：在100mL圆底烧瓶中，向3-异硫氰基丙酸乙酯(1mmol)和S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到粗化合物N-74。将以上获得的粗化合物N-74溶解于THF(3mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(126mg，3mmol)于H2O(2mL)中的溶液。反应4小时。随后用乙酸乙酯(60mL)稀释溶液，并用0.5NHCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化所得残余物，得到化合物N-74(230mg，50％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-2.04(m，8H)，2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(dd，J＝6.5，14.0Hz，1H)，2.94-2.95(m，1H)，3.05-3.06(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，3.67(宽峰，2H)，5.00-5.01(m，2H)，5.09-5.14(m，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.17，16.30，17.81，25.96，27.39，27.79，30.68，31.57，32.81，33.20，33.90，34.56，37.55，40.80，40.89，57.93，61.05，121.34，121.70，125.48，132.11，136.24，140.52，173.76，174.55，175.68；ES-MS：化学式C22H36N2O4S2的质量计算值：456.66。实验值(M+)m/z 457.2，(M+Na)m/z 479.2。
实例50
合成((R)-2-(3-(羧甲基)脲基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-15)：在100mL圆底烧瓶中，向异氰酸基乙酸乙酯(1mmol)和S-反，反-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到粗化合物N-15。将以上获得的粗化合物N-15溶解于THF(3mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(126mg，3mmol)于H2O(2mL)中的溶液。反应4小时。随后用乙酸乙酯(60mL)稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化所得残余物，得到化合物N-15(40mg，50％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.62(bs，6H)，1.68(s，3H)，1.70(s，3H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，2.06-2.17(m，6H)，2.82(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.0，13.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝5.0，12.0Hz，1H)，3.89(bs，2H)，4.50-4.54(m，1H)，5.10-5.15(m，2H)，5.24(t，J＝7.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.1，17.8，25.9，27.4，27.8，30.6，34.5，40.8，40.9，42.5，54.2，121.7，125.2，125.5，132.1，136.3，140.5，160.1，174.1，174.8；ES-MS：化学式C21H34N2O5S的质量计算值：426.6。实验值(M+Na)m/z 449.3。
实例51
Figure BPA00001371470601491
合成((R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-10)：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。将氯氧代乙酸甲酯(122mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。利用旋转蒸发去除反应溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-10(66mg，15％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.60(bs，6H)，1.66(s，3H)，1.67(s，3H)，1.97(t，J＝7Hz，2H)，2.02-2.15(m，6H)，2.95(dd，J＝6.3，14.2Hz，1H)，3.01(dd，J＝4.7，14.2Hz，1H)，3.16-3.27(m，2H)，3.93(bs，3H)，4.82(m，1H)，5.09(m，2H)，5.20(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ16.0，16.2，17.7，25.7，26.4，26.7，30.0，32.5，39.6，39.7，52.0，53.9，119.2，123.7，124.3，131.4，135.5，140.6，156.1，160.2，173.2；ES-MS：化学式C21H33NO5S的质量计算值：411.6。实验值(M+Na)m/z434.2。
实例52
合成((R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-13)：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。将氯氧代乙酸乙酯(122mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。利用旋转蒸发去除反应溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-13(66mg，15％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60(bs，6H)，1.66(s，3H)，1.68(s，3H)，1.97(t，J＝7Hz，2H)，2.02-2.15(m，6H)，2.95(dd，J＝6.5，14.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.0，16.0Hz，1H)，3.16-3.27(m，2H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.81(m，1H)，5.09(m，2H)，5.19(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.0，16.0，16.2，17.7，25.7，26.4，26.7，30.0，32.5，39.6，39.7，52.2，63.6，119.3，123.7，124.3，131.3，135.5，140.5，156.5，160.0，174.1；ES-MS：化学式C22H35NO5S的质量计算值：425.2。实验值(M+Na)m/z 448.2。
实例53
Figure BPA00001371470601502
合成((R)-2-(羧基甲酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-19)：在100mL圆底烧瓶中，将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。将氯氧代乙酸乙酯(122mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。利用旋转蒸发去除反应溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。将粗反应混合物和LiOH(126mg，3mmol)混合于THF(3mL)和水(3mL)中。室温下搅拌反应溶液4小时。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用1N HCl(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-19(60mg，16％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.60(bs，6H)，1.68(s，3H)，1.73(s，3H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，2.02-2.15(m，6H)，2.88(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝5.5，13.5Hz，1H)，3.28(dd，J＝5.5，13.0Hz，1H)，4.64(dd，J＝4.0，7.5Hz，1H)，5.09-5.13(m，2H)，5.19(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.1，16.2，26.0，27.4，27.8，30.2，33.0，40.8，40.9，53.7，121.5，125.1，125.5，132.1，136.3，140.7，160.3，162.4，173.0；ES-MS：化学式C20H31NO5S的质量计算值：397.5。实验值(M+Na)m/z 420.2。
实例54
Figure BPA00001371470601511
合成(1-[1-羧基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基氨甲酰基]-环丙烷甲酸甲酯)(化合物N-52)：在100mL圆底烧瓶中，将1，1-环丙烷二甲酸单甲酯(158mg，1.1mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.1mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)混合于THF(5mL)中。室温下搅拌反应溶液10分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗化合物N-52。借助HPLC纯化粗化合物N-52，得到化合物N-52(120mg，27％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.45-1.48(m，4H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.85-1.89(m，2H)，1.93-1.98(m，4H)，2.01-2.05(m，2H)，2.78-2.91(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.62(s，3H)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H)，4.97-5.02(m，2H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ9.2，16.14，16.20，17.80，20.05，25.95，27.31，27.37，27.78，30.61，33.62，40.74，40.88，52.96，53.97，121.61，125.11，125.45，132.11，136.28，140.59，170.81，173.75，174.39；ES-MS：化学式C24H37NO5S的质量计算值：451.2。实验值(M+Na)m/z 474.2。
实例55
Figure BPA00001371470601521
合成(1-[1-羧基-2-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-乙基氨甲酰基]-环丙烷甲酸)(化合物N-45)：在100mL圆底烧瓶中，将实例54的粗化合物N-52(1mmol)和LiOH(126mg，3mmol)混合于THF(3mL)和水(3mL)中。室温下搅拌反应溶液4小时。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用1N HCl(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-45(200mg，46％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.47(m，4H)，1.50(s，6H)，1.57(s，6H)，1.85-1.89(m，2H)，1.91-2.06(m，6H)，2.78-2.90(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.25(s，1H)，4.57(t，J＝5.5Hz，1H)，4.97-5.02(m，2H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ9.2，16.16，16.21，17.81，20.40，25.96，26.59，27.38，27.78，30.66，33.58，40.75，40.88，53.94，121.63，125.12，125.46，132.11，136.28，140.60，171.59，173.70，175.97；ES-MS：化学式C23H35NO5S的质量计算值：437.2。实验值(M+Na)m/z 460.2。
实例56
合成(2-[(1-肼基羰基-环丙烷羰基)-氨基]-3-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-丙酸)(化合物N-75)：在100mL圆底烧瓶中，将实例54的粗化合物N-52(1mmol)添加到1M NH2NH2的THF溶液(10mL，10mmol)中。室温下搅拌反应溶液过夜。真空浓缩THF溶液，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-75(65mg，52％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.17-1.27(m，4H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.91-2.03(m，6H)，2.70(dd，J＝9.0，13.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝3.5，13.5Hz，1H)，3.06-3.15(m，2H)，3.21(s，1H)，4.32(dd，J＝3.5，8.5Hz，1H)，4.97-5.02(m，2H)，5.14(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ9.2，14.87，15.72，16.15，16.28，17.82，25.97，27.49，27.80，30.16，30.53，34.90，40.77，40.89，56.22，121.67，125.21，125.47，132.09，136.17，140.11，171.68，172.35，177.58；ES-MS：化学式C24H37N3O4S的质量计算值：451.2。实验值(M+Na)m/z 474.2。
实例57
合成(2-(3-肼基羰基-丙酰基氨基)-3-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基硫基)-丙酸)(化合物N-76)：在100mL圆底烧瓶中，将实例43的粗化合物N-39(1mmol)添加到1M NH2NH2的THF溶液(10mL，10mmol)中。室温下搅拌反应溶液过夜。真空浓缩THF溶液，得到粗混合物。借助HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-76(60mg，56％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.58(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.91-1.96(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝4.0，13.5Hz，1H)，3.09-3.12(m，2H)，4.33(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，4.97-5.00(m，2H)，5.14(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.11，16.26，17.79，25.94，27.50，27.79，30.69，30.74，32.60，35.63，40.78，40.89，55.60，121.80，125.22，125.47，132.08，136.14，139.98，173.73，174.17，177.47；ES-MS：化学式C22H37N3O4S的质量计算值：439.3。实验值(M+Na)m/z 462.2。
实例58
Figure BPA00001371470601532
合成(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-22)与(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-21)的混合物：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N-甲基-琥珀酸酐(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到约2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到6∶4的区域异构化合物N-22(3-甲基异构体)与N-21(2-甲基异构体)的混合物，其中各区域异构体为1∶1比率的R-R和S-R异构体混合物，类似于实例41中化合物N-34与N-33的区域异构体混合物(296mg，产率67％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.14-1.24(m，3H)，1.53(s，6H)，1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.88-2.03(m，8H)，2.29-2.66(m，2H)，2.72-3.01(m，3H)，3.07-3.16(m，2H)，4.59(dd，J＝5.0，10.0Hz，0.5H)，4.69(dd，J＝5.0，10.0Hz，0.5H)，5.01(m，2H)，5.13(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，6.52(m，0.5H)，6.70(m，0.5H)，8.80(宽峰，2H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ15.00，15.12，15.56，15.82，15.98，16.51，16.69，16.84，24.71，25.36，25.39，25.50，25.67，28.74，28.79，31.42，31.47，31.53，31.72，35.04，35.48，35.61，36.59，36.98，37.64，38.40，38.60，38.67，50.50，50.65，50.95，51.02，117.90，118.26，118.29，122.64，122.67，122.71，123.27，130.30，130.35，134.34，134.38，139.26，139.27，139.29，139.33，170.86，171.02，174.01，174.84，174.96，175.23，175.40，175.76，177.16，179.36，180.65；ES-MS：化学式C23H37NO5S的质量计算值：439.61。实验值(M+)m/z 440.3，(M+Na)m/z 462.3。
实例58a
合成((S)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸)与((R)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸)的混合物(化合物N-22)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和N-甲基-琥珀酸酐(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到约2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到6∶4的实例58中化合物N-22与化合物N-21的区域异构体混合物。借助制备型HPLC进一步纯化此混合物，得到1∶1比率的化合物N-22的R-R和S-R异构体混合物，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物(135mg，31％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.10-1.12(m，3H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-2.06(m，8H)，2.22-2.28(m，1H)，2.55-2.63(m，2H)，2.76-2.81(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.13(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.15，16.24，17.22，17.80，18.41，25.96，27.40，27.79，30.10，33.56，33.65，37.33，37.93，38.57，40.02，40.79，40.89，53.11，53.28，121.60，125.14，125.46，132.12，136.27，140.48，140.50，173.98，174.59，178.25，179.26；ES-MS：化学式C23H37NO5S的质量计算值：439.61。实验值(M+)m/z 440.3，(M+Na)m/z 462.2。
实例59
Figure BPA00001371470601551
合成((R)-2-(4-氨基-4-氧代丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-26)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)和4-氨基-4-氧代丁酸(140mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并依次用NH4Cl饱和溶液(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。在室温下，将溶解于MeOH(3mL)中的所得残余物添加到5N NaOH(3mL)中。在室温下反应10分钟，并将溶液的pH值调节到3.0。用50mL乙酸乙酯萃取混合物1次。用Na2SO4干燥有机层并在真空中去除溶剂。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-26(237mg，56％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-2.04(m，8H)，2.40-2.48(m，4H)，2.63(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝5.0，15.0Hz，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，4.48(dd，J＝5.0，10.0Hz，1H)，4.98-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.15，16.24，17.81，25.96，27.41，27.80，30.19，31.67，31.97，33.48，40.80，40.89，53.43，121.61，125.15，125.47，132.12，136.28，140.52，174.10，174.70，177.43；ES-MS：化学式C22H36N2O4S的质量计算值：424.60。实验值(M+)m/z 425.3。
实例60
Figure BPA00001371470601561
合成(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3，3-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-27)与(4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-28)的混合物：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和2，2-二甲基琥珀酸酐(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。随后用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到区域异构化合物，即化合物N-27与化合物N-28的混合物，其中N-28比N-27的比率为7∶3(386mg，产率85％)。1H-NMR(500MHz，CD30D)：δ1.16-1.23(m，6H)，1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-2.06(m，8H)，2.46-2.49(m，2H)，2.61(m，1H)，2.86(m，1H)，3.05-3.06(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.16，16.26，17.81，25.80，25.83，25.89，25.96，27.41，27.80，30.15，30.72，33.29，33.45，40.80，40.90，41.67，41.89，44.91，46.19，53.19，53.34，121.59，121.61，125.15，125.47，132.12，136.27，140.48，140.53，173.41，174.92，179.71，181.16；ES-MS：化学式C24H39NO5S的质量计算值：453.64。实验值(M+)m/z 454.3，(M+Na)m/z 476.2。
实例61
Figure BPA00001371470601571
合成((2S，3S)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2，3-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-30a)、((2S，3R)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2，3-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-30b)、((2R，3R)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2，3-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-30c)与((2R，3S)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2，3-二甲基-4-氧代丁酸)(化合物N-30d)的混合物：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和2.3-二甲基琥珀酸酐(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。随后用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-30a、化合物N-30b、化合物N-30c与化合物N-30d的混合物，其中N-30a∶N-30b∶N-30c∶N-30d的比率为1∶1∶1∶1(259mg，57％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.05-1.10(m，6H)，1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-2.06(m，8H)，2.49-2.65(m，3H)，2.84-2.88(m，1H)，3.06(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，4.43-4.48(m，1H)，4.99-5.02(m，2H)，5.11-5.14(m，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ14.26，14.36，14.66，14.92，16.15，16.25，16.27，16.76，17.02，17.21，17.81，25.96，27.41，27.44，27.80，30.02，30.09，30.16，30.72，33.34，33.65，40.80，40.89，43.22，43.33，43.58，43.65，44.52，44.72，45.07，53.06，53.10，53.30，121.58，121.61，121.63，125.14，125.18，125.47，132.12，136.25，140.48，173.88，174.10，177.61，178.13，178.21，179.02，179.07，179.12；ES-MS：化学式C24H39NO5S的质量计算值：453.64。实验值(M+)m/z 454.2，(M+Na)m/z 476.2。
Figure BPA00001371470601581
实例62
Figure BPA00001371470601582
合成((S)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸与(R)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸)的混合物(化合物N-21)：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)和(R)-4-甲氧基-2-甲基4-氧代丁酸(175mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液4小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并依次用NH4Cl饱和溶液(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化残余物。将以上获得的产物溶解于THF(4mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(203mg，4.83mmol)于H2O(2mL)中的溶液。在0℃到室温下反应过夜。随后用乙酸乙酯(60mL)稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(15mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到1∶1比率的化合物N-21的R-R和S-R异构体混合物，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物(150mg，34％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.08-1.12(m，3H)，1.53(s，6H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.86-2.05(m，8H)，2.23-2.28(m，1H)，2.55-2.63(m，2H)，2.77-2.78(m，1H)，2.85-2.86(m，1H)，3.05-3.06(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝10.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.14，16.24，17.22，17.80，18.09，25.95，27.40，27.42，27.79，30.14，33.34，37.40，37.83，38.72，39.95，40.79，40.89，53.35，53.43，121.60，122.62，125.15，125.16，125.46，132.11，136.25，140.48，140.51，174.04，174.08，175.52，178.29，179.26；ES-MS：化学式C23H37NO5S的质量计算值：439.61。实验值(M+)m/z 440.3，(M+Na)m/z 462.2。
实例63
Figure BPA00001371470601591
合成立体异构体((1S，2R)-2-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨甲酰基)环己烷甲酸)(化合物N-51a)与((1R，2S)-2-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨甲酰基)环己烷甲酸)(化合物N-51b)的混合物：在100mL圆底烧瓶中，向S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)和六氢-邻苯二甲酸酐(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.87mL，5mmol)。室温下搅拌溶液2小时。随后用1N HCl(10mL)淬灭反应，并将pH值调节到2.0到3.0。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次15mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到7∶3的化合物N-51a与化合物N-51b的混合物(352mg，73％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.18-1.48(m，4H)，1.53(s，6H)，1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.71-1.88(m，4H)，1.88-2.00(m，8H)，2.79-2.89(m，3H)，3.01-3.18(m，3H)，4.51-4.77(m，1H)，5.01-5.03(m，2H)，5.13(m，1H)，6.39(m，0.5H)，6.52(d，J＝5.0Hz，0.5H)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ15.00，15.11，15.18，16.68，20.77，20.78，21.32，22.53，22.94，23.90，24.71，25.38，25.52，25.67，25.69，27.06，27.72，27.94，28.20，28.58，28.65，28.68，28.72，31.45，31.64，38.60，38.65，38.67，38.70，38.80，40.83，41.09，41.27，42.11，43.21，49.61，50.42，50.63，52.79，118.05，118.24，118.29，122.67，122.70，122.77，123.26，123.30，130.28，130.33，134.27，134.34，134.37，139.11，139.27，139.44，171.39，173.68，173.85，178.08，178.12，178.69；ES-MS：化学式C26H41NO5S的质量计算值：479.67。实验值(M+)m/z 480.4，(M+Na)m/z 502.3。
Figure BPA00001371470601601
实例64
Figure BPA00001371470601602
合成((R)-2-丙烯酰胺基-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-42)：在100mL圆底烧瓶中，将3-氯-丙酸(1.0mmol)、偶合剂(520mg PBOP或380mg HATU，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于CH2Cl2(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除CH2Cl2。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NH4Cl饱和溶液(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-42(120mg，32％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.64(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.95-2.06(m，6H)，2.67(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝9.0，14.0Hz，1H)，4.58(dd，J＝4.5，8.5Hz，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.13(t，J＝7.5Hz，1H)，5.61(d，J＝10.0Hz，1H)，6.17(d，J＝17.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.0，17.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.16，16.25，17.81，25.96，27.39，27.79，30.16，33.36，40.79，40.89，53.50，121.60，125.14，125.47，127.47，131.65，132.10，136.27，140.55，168.00，173.81；ES-MS：化学式C21H33NO3S的质量计算值：379.56。实验值(M+Na)m/z 402.2。
实例65
Figure BPA00001371470601611
合成((R)-2-((S)-2-乙酰胺基-4-脲基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸与(R)-2-((R)-2-乙酰胺基-4-脲基丁酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)的混合物(化合物N-77)：在100mL圆底烧瓶中，将Fmoc-(D，L)-瓜氨酸-OH(1mmol)与HATU(380mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于DMF(10mL)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(340mg，1mmol)，并且再搅拌反应混合物16小时。通过添加哌啶(10mL)并搅拌2小时来淬灭反应。接着添加水(10mL)以从混合物中溶出所需产物，随后过滤。将分离的产物(2S)-2-[4-(氨甲酰基氨基)-2-氨基丁酰胺基]-3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯-1-基]硫基}丙酸(468mg，1mmol)溶解于乙酸酐(3mL，过量)中，并在室温下搅拌反应2小时。随后，在旋转蒸发仪上去除过量的乙酸酐，将所得产物再悬浮于THF(5mL)中，并添加LiOH(饱和水溶液，0.25mL)，且将所得混合物搅拌4小时。借助HPLC纯化混合物，得到1∶1的化合物N-77的R-R和S-R异构体的外消旋混合物，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物(209mg，产率41％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.24-1.61(m，9H)，1.63(br s，2H)，1.89(s，3H)，1.93(s，3H)，1.91-2.05(m，2H)，2.52-2.55(m，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.98-3.19(m，8H)，4.32(t，J＝4.5Hz，1H)，4.46(t，J＝6.5Hz，1H)，5.11(br s，2H)，5.23(br s，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.1，16.2，23.2，26.0，27.4，27.8，30.2，30.3，33.8，40.2，40.3，48.5，54.4，54.5，121.7，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，162.4，173.3，174.5；ES-MS：化学式C26H44N4O5S的质量计算值：524.7。实验值(M+)m/z 525.3。
实例66
Figure BPA00001371470601612
合成((S)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(3-乙基脲基)-4-氧代丁酸与(R)-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-2-(3-乙基脲基)-4-氧代丁酸)的混合物(化合物N-78)：在100mL圆底烧瓶中，将Fmoc-(D，L)-天冬氨酸α-甲酯](1mmol)与HATU(380mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于DMF(10mL)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(340mg，1mmol)，并且再搅拌反应混合物16小时。通过添加哌啶(10mL)并搅拌2小时来淬灭反应。接着添加水(10mL)以从混合物中溶出所需产物，随后过滤。将分离的产物3-{[(1R)-1-羧基-2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯-1-基]硫基}乙基]氨甲酰基}-2-氨基丙酸(440mg，1mmol)溶解于异氰酸乙酯(3mL，过量)中，并在室温下搅拌反应2小时。随后，在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，将所得产物再悬浮于THF(5mL)中，并添加LiOH(饱和水溶液，0.25mL)，且将所得混合物搅拌4小时。借助HPLC纯化混合物，得到1∶1的化合物N-78的R-R和S-R异构体的外消旋混合物(167mg，产率32％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61(s，6H)，1.63(s，6H)，2.55-2.81(m，4H)，2.83-2.86(m，1H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14-3.20(m，2H)，4.46-4.49(m，2H)，5.11(m，2H)，5.23(t，J＝7.5，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.1，16.2，18.3，26.2，27.4，27.8，30.5，34.4，34.5，35.8，38.9，40.8，40.9，54.0，55.3，121.5，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，160.4，172.4，174.3，175.6；ES-MS：化学式C25H41N3O6S的质量计算值：511.7。实验值(M+)m/z 512.3。
实例67
Figure BPA00001371470601621
合成((R)-2-乙酰胺基-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸与(S)-2-乙酰胺基-4-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基氨基)-4-氧代丁酸)(化合物N-32)：在100mL圆底烧瓶中，将Fmoc-(D，L)-天冬氨酸α-甲酯(1mmol)与HATU(380mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于DMF(10mL)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(340mg，1mmol)，并且再搅拌反应混合物16小时。通过添加哌啶(10mL)并搅拌2小时来淬灭反应。接着添加水(10mL)以从混合物中溶出所需产物，随后过滤。将分离的产物3-{[(1R)-1-羧基-2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯-1-基]硫基}乙基]氨甲酰基}-2-氨基丙酸(440mg，1mmol)溶解于乙酸酐(3mL，过量)中，并在室温下搅拌反应2小时。随后，在旋转蒸发仪上去除过量的乙酸酐，将所得产物再悬浮于THF(5mL)中，并添加LiOH(饱和水溶液，0.25mL)，且将所得混合物搅拌4小时。借助HPLC纯化混合物，得到1∶1的化合物N-32的R-R和S-R异构体的外消旋混合物(322mg，产率67％)，类似于实例5和5a中化合物C的外消旋物。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.29-1.68(m，12H)，1.73(s，3H)，1.89-1.93(m，4H)，2.52-2.55(m，4H)，2.81-2.83(m，1H)，2.98-3.19(m，2H)，4.32(s，1H)，4.46(s，1H)，5.11(br s，2H)，5.23(br s，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.1，16.3，17.8，22.6，23.2，26.0，27.4，27.8，30.2，30.3，33.8，40.2，40.3，48.5，52.4，121.7，125.1，125.5，132.1，136.3，140.5，162.4，172.0，173.2；ES-MS：化学式C24H38N2O6S的质量计算值：482.6。实验值(M+)m/z 483.3。
实例68
合成(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯-1-基]氧基}丙酸)的外消旋混合物(化合物N-54)：在100mL圆底烧瓶中，在氮气流和室温下，将N-Boc-(D，L)-丝氨酸(410mg，2mmol)与DMF(无水，10mL)和NaH(60％于矿物油中，100mg，过量)混合，同时剧烈搅拌。30分钟后，过度起泡平息，并经10分钟逐滴添加反，反-法呢基溴(284mg，1mmol)。在室温下搅拌反应溶液过夜，随后用氯化铵(饱和水溶液，20mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取产物2次，每次10mL。用硫酸镁干燥有机层，浓缩并将其再悬浮于乙醇(1mL)中，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到1∶1的化合物N-54的R与S对映异构体的外消旋混合物(76mg，19％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.47(s，9H)，1.69(s，6H)，1.83(s，6H)，2.01(t，J＝6.5Hz，2H)，2.07-2.16(m，6H)，3.67(dd，J＝7.0，12.0Hz，1H)，5.11-5.14(m，2H)，5.23(t，J＝7.5，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.3，16.7，17.9，26.1，27.4，27.8，28.8，40.8，40.9，55.3，68.5，70.4，80.7，121.8，125.5，132.1，136.3，141.8，157.9，173.9；ES-MS：化学式C23H39NO5的质量计算值：409.6。实验值(M+Na)m/z 432.3。
实例69
Figure BPA00001371470601641
合成((R)-2-(环丙烷磺酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-79)：在100mL圆底烧瓶中，向环丙烷磺酰氯(169mg，1.2mmol)和S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-79(50mg，12％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.86-0.89(m，2H)，0.93-0.96(m，2H)，1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.95-1.98(m，4H)，2.00-2.04(m，2H)，2.43-2.46(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.76-2.79(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，4.02(t，J＝5.0Hz，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.15(t，J＝5.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ5.58，6.28，16.16，16.30，17.81，25.96，27.39，27.80，30.41，31.73，34.88，40.79，40.90，57.75，121.67，125.17，125.47，132.12，136.28，140.55，174.39；ES-MS：化学式C21H35NO4S2的质量计算值：429.64。实验值(M+)m/z 430.2，(M+Na)m/z 452.2。
实例70
合成((R)-2-(2-羧乙基磺酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-80)：在100mL圆底烧瓶中，向3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(187mg，1mmol)和S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。在0℃下搅拌溶液30分钟，随后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。将所得残余物溶解于THF(3mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(420mg，10mmol)于H2O(2mL)中的溶液。室温下反应过夜。随后用乙酸乙酯稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×2)和盐水(15mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-80(100mg，22％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.95-2.00(m，4H)，2.01-2.06(m，4H)，2.65(dd，J＝8.0，14.0Hz，1H)，2.71-2.76(m，2H)，2.84(dd，J＝5.0，14.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，3.24-3.29(m，1H)，4.05(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，4.98-5.03(m，2H)，5.09-5.14(t，J＝8.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.15，16.30，17.80，25.95，27.38，27.79，29.56，30.44，34.80，40.78，40.89，49.82，57.51，121.64，125.16，125.46，132.12，136.27，140.62，174.04，174.15；ES-MS：化学式C21H35NO6S2的质量计算值：461.64。实验值(M+)m/z 462.2，(M+Na)m/z 484.2。
实例71
Figure BPA00001371470601651
合成(2-(N-((R)-1-羧基-2-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸)(化合物N-81)：在100mL圆底烧瓶中，向2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(281mg，1.2mmol)和S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。室温下搅拌溶液4小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，并依次用NH4Cl饱和溶液(10mL×2)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。将所得残余物溶解于THF(3mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(210mg，5mmol)于H2O(2mL)中的溶液。室温下反应过夜。用1N HCl淬灭反应，并将pH值调节到2.0。随后用乙酸乙酯萃取溶液3次，每次30mL。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，利用制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-81(290mg，57％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.55(s，3H)，1.57(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.94-2.02(m，6H)，2.71(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，3.01-3.08(m，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，1H)，5.00-5.06(m，3H)，7.56-7.62(m，2H)，7.84(d，J＝6.5Hz，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.17，16.28，17.81，24.24，25.96，27.36，27.78，30.52，34.79，40.75，40.89，57.80，121.53，125.14，125.46，130.07，132.13，132.56，133.78，136.28，140.63，140.72，170.16，173.07；ES-MS：化学式C25H35NO6S2的质量计算值：509.68。实验值(M+Na)m/z 532.1。
实例72
Figure BPA00001371470601661
合成(N-[1-羧基-2-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2-烯基硫基)-乙基]-琥珀酰胺酸甲酯)(化合物N-53)：在100mL圆底烧瓶中，将叶绿醇(反∶顺(2∶1)异构体混合物，34.9mL，100mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)添加到甲苯(100mL)中，并将反应混合物冷却到-78℃。逐滴添加三溴化磷(4.7mL，50mmol)。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌4小时。逐滴添加水(100mL)以淬灭反应。添加乙酸乙酯(200mL)，随后依次用水(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩。所得残余物直接用于下一反应中。将单水合L-半胱氨酸盐酸盐(1.90g，10.73mmol)和碳酸钾(2.96mg，21.45mmol)添加到乙醇(40mL)和水(40mL)中，并在室温下搅拌反应30分钟，添加叶绿基溴(2.56g，7.15mmol)。在氩气下，于室温下搅拌反应混合物4小时。用水、乙醇洗涤得到的沉淀，并真空干燥72小时。所得白色固体产物直接用于下一反应中。将琥珀酸单甲酯(132mg，1mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.1mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)混合于THF(5mL)中。室温下搅拌反应溶液10分钟。将2-氨基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2-烯基硫基)-丙酸(399mg，1mmol)添加到反应混合物中。室温下搅拌反应溶液过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)、去离子水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到化合物N-53的1∶1反式异构体与1∶1顺式异构体的粗混合物，其中反式异构体比顺式异构体的比率为7∶3(200mg，40％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.76-0.79(m，12H)，1.00-1.46(m，19H)，1.58及1.63(s，3H)，1.91-1.99(m，2H)，2.48-2.52(m，4H)，2.60-2.64(m，1H)，2.87(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.04-3.07(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，3.57(s，3H)，4.46-4.49(m，1H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ20.12，20.17，20.23，23.05，23.14，23.59，25.52，25.94，25.96，26.30，26.31，26.64，29.19，30.20，30.40，31.26，32.87，33.54，33.79，33.82，33.88，33.94，33.97，37.62，37.71，38.41，38.50，40.56，40.95，52.27，53.40，53.53，121.43，121.89，140.87，141.01；ES-MS：化学式C28H51NO5S的质量计算值：513.3。实验值(M+Na)m/z 536.3。
实例73
Figure BPA00001371470601671
合成(N-[1-羧基-2-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2-烯基硫基)-乙基]-琥珀酰胺酸)(化合物N-48)：在100mL圆底烧瓶中，将叶绿醇(反∶顺(2∶1)异构体混合物，34.9mL，100mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)添加到甲苯(100mL)中，并将反应混合物冷却到-78℃。逐滴添加三溴化磷(4.7mL，50mmol)。添加完成后，使反应混合物升温到室温，并搅拌4小时。逐滴添加水(100mL)以淬灭反应。添加乙酸乙酯(200mL)，随后依次用水(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到化合物N-48的1∶1反式异构体与1∶1顺式异构体的粗混合物，其中反式异构体比顺式异构体的比率为7∶3。将粗混合物(1mmol)和LiOH(126mg，3mmol)混合于THF(3mL)和水(3mL)中。室温下搅拌反应溶液4小时。添加乙酸乙酯(50mL)，随后依次用1N HCl(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。用Na2SO4干燥乙酸乙酯溶液，并真空浓缩，得到部分纯化的混合物，借助HPLC纯化，得到两个部分。
第一部分得到化合物N-48的1∶1反式异构体与1∶1顺式异构体的混合物，其中反式异构体比顺式异构体的比率为1∶1(50mg，20％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.76-0.79(m，12H)，1.00-1.46(m，19H)，1.58及1.63(s，3H)，1.90-1.93(m，2H)，2.46-2.49(m，4H)，2.62-2.66(m，1H)，2.87(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.04-3.07(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.11，20.13，20.17，20.23，23.06，23.15，23.59，25.53，25.95，26.31，26.65，29.19，30.25，30.29，30.41，31.41，31.44，32.88，33.56，33.79，33.83，33.94，33.98，37.62，37.72，37.92，38.01，38.41，38.47，38.51，40.57，40.96，53.43，53.44，53.56，121.44，121.90，140.86，141.00，174.02，174.05，174.47，174.52，176.17，176.19；ES-MS：化学C27H49NO5S式的质量计算值：499.3。实验值(M+Na)m/z 522.3。
第二部分得到化合物N-48的反式异构体的1∶1混合物(45mg，23％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ0.76-0.79(m，12H)，1.00-1.46(m，19H)，1.58(s，3H)，1.90-1.93(m，2H)，2.46-2.49(m，4H)，2.63(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，2.87(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.02-3.07(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，5.11(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.10，16.11，20.11，20.16，20.22，23.05，23.14，25.52，25.94，25.95，26.30，26.32，29.19，30.23，30.23，30.28，31.40，33.54，33.55，33.79，33.82，33.94，33.97，37.61，37.71，38.40，38.47，38.50，38.53，40.56，40.95，53.43，121.44，140.87，174.03，174.53，176.19；ES-MS：化学式C27H49NO5S的质量计算值：499.3。实验值(M+Na)m/z 522.3。
实例74
合成((R)-2-(3-硝基丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-97)：向3-硝基丙酸(143mg，1.2mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。搅拌10分钟后，缓慢添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(339mg，1.0mmol)。在室温下搅拌溶液4小时，随后用乙酸乙酯(60mL)稀释。依次用NH4Cl饱和溶液(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助利用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化残余物。将以上获得的产物(408mg，0.93mmol)溶解于THF(4mL)中，并在0℃下缓慢添加LiOH·H2O(117mg，2.79mmol)于H2O(3mL)中的溶液。0℃下反应30分钟。随后用乙酸乙酯(60mL)稀释溶液，并用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。随后，借助制备型HPLC进一步纯化残余物，得到化合物N-97(288mg，68％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ1.51(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.96-2.04(m，6H)，2.64(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H)，2.85-2.87(m，3H)，3.06-3.07(m，1H)，3.18(dd，J＝8.5，13.5Hz，1H)，4.50(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.0，11.0Hz，2H)，4.99-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝8.0Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.14，16.22，17.80，25.95，27.40，27.80，30.19，32.80，33.47，40.79，40.87，53.50，71.03，121.56，125.14，125.46，132.12，136.26，140.57，171.55，173.86；ES-MS：化学式C21H34N2O5S的质量计算值：426.57。实验值(M+1)m/z 427.3，(M+23)m/z 449.3。
实例75
合成((R)-2-(3-(呋喃-2-基)丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-96)：向3-(2-呋喃基)丙酸(168mg，1.2mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。搅拌10分钟后，缓慢添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，随后用乙酸乙酯(60mL)稀释。用0.5N HCl(10mL×1)、H2O(10mL×1)和盐水(10mL×1)洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物N-96(333mg，74％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.95-2.06(m，6H)，2.51(t，J＝8.0Hz，2H)，2.57-2.62(m，1H)，2.83-2.869(m，3H)，3.05(dd，J＝7.5，13.5Hz，1H)，3.12-3.16(m，1H)，4.49(dd，J＝4.5，8.0Hz，1H)，4.99-5.01(m，2H)，5.13(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.15，16.24，17.80，24.96，25.95，27.39，27.79，30.11，33.41，35.08，40.79，40.89，53.30，106.28，111.19，121.61，125.14，125.46，132.12，136.27，140.49，142.36，155.72，174.00，174.78；ES-MS：化学式C25H37NO4S的质量计算值：447.63。实验值(M+1)m/z 448.3，(M+23)m/z470.2。
实例76
Figure BPA00001371470601701
合成((R)-2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-39)：在24mL小瓶中，将5-羟基吲哚-3-乙酸(191mg，1.0mmol)、HATU(380mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于THF(10mL)中。室温下搅拌反应混合物30分钟。将S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜。利用旋转蒸发去除THF。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗混合物。借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物N-39(210mg，42％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.49(s，9H)，1.56(S，3H)，1.85-1.98(m，6H)，2.62(dd，J＝8.0，14.0Hz，1H)，2.80(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝7.0，13.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝8.5，13.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝6.5，22.5Hz，2H)，4.49(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，4.98(bs，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.07(d，J＝6.5Hz，2H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.2，17.8，26.0，27.3，274，27.8，28.8，30.2，33.3，33.8，40.7，40.9，53.4，103.7，108.2，112.7，112.8，121.5，125.2，125.5，125.8，129.3，132.1，133.0，136.2，140.5，151.5，173.9，174.9；ES-MS：化学式C28H38N2O4S的质量计算值：498.3(M+)。实验值(M+1)m/z 499.2。
实例77
Figure BPA00001371470601702
合成((R)-2-(3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)-3-((2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基硫基)丙酸)(化合物N-31)：向3-(2-噻吩基)丙酸(187mg，1.2mmol)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉(DMTMM，332mg，1.2mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基-乙基-胺(0.52mL，3mmol)。搅拌5分钟后，缓慢添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸(325mg，1mmol)。在室温下搅拌溶液4小时，随后用乙酸乙酯(60mL)稀释。依次用NH4Cl饱和溶液(15mL×2)、H2O(10mL×1)和盐水(15mL×1)洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物N-31(310mg，67％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50(s，6H)，1.57(s，3H)，1.59(s，3H)，1.86-1.89(m，2H)，1.96-2.06(m，6H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56-2.61(m，1H)，2.87(dd，J＝4.5，14.0Hz，1H)，3.00-3.06(m，3H)，3.11-3.15(m，1H)，4.49(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，5.00-5.01(m，2H)，5.12(t，J＝7.5Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：δ16.16，16.25，17.81，25.96，26.74，27.40，27.79，30.13，33.42，38.74，40.79，40.89，53.32，121.62，124.36，125.14，125.47，125.75，127.81，132.11，136.27，140.47，144.46，174.98，174.64；ES-MS：化学式C25H37NO3S2的质量计算值：463.70。实验值(M+23)m/z486.2。
实例78
合成(2-[(2-氨基苯基)甲酰胺基]-3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯-1-基]硫基}丙酸)(化合物N-35)：将邻氨基苯甲酸(137mg，1mmol)与HATU(380mg，1mmol)和N，N-二异丙基-乙基-胺(650mg，5mmol)混合于DMF(10mL)中。在环境温度下搅拌30分钟后，添加S-反，反-法呢基-L-半胱氨酸甲酯(340mg，1mmol)，并且再搅拌反应混合物16小时。随后添加LiOH(饱和水溶液，0.25mL)并搅拌所得混合物4小时。借助HPLC纯化混合物，得到化合物N-35(107mg，产率24％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ1.42(s，6H)，1.54(s，3H)，1.58(s，3H)，1.84-2.07(m，8H)，2.76(dd，J＝12.1Hz，J＝14.2Hz，1H)，2.93(s，J＝7.4Hz，J＝14.2Hz，1H)，3.14(d，J＝12.1Hz，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，1H)，4.51(br.s，2H)，4.59(t，J＝7.5Hz，1H)，4.98-5.00(m，2H)，5.15(t，J＝12.1Hz，1H)，6.55(t，J＝7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)。13C-NMR(125MHz，MeOH-d4)：δ16.3，16.4，23.3，25.9，26.0，27.7，27.8，30.4，40.7，40.9，53.9，117.1，117.8，118.3，121.4，125.1，125.5，129.3，132.1，134.4，136.2，140.6，150.4，171.6，175.9；ES-MS：化学式C26H44N4O5S的质量计算值：444.6。实验值(M+Na)m/z 466.3。
生物实例
下文将描述用来测量提供的化合物的生物活性(包括化合物的消炎或促炎性特性)的体内分析法，所述生物活性是通过水肿抑制、红斑抑制和MPO抑制来测量。
实例79
小鼠炎症模型-水肿、红斑和MPO背景
已经建立小鼠耳接触性刺激模型作为适合确定局部施用的消炎剂是否抑制化学诱导的急性皮肤刺激发展的模型[参见范阿曼(Van Arman，C.G.)等人，临床药理学与治疗学(Clin Pharmacol Ther)，1974，16：900-4；杨(Young)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，1983，80：48-52；特姆普契(Tramposch)等人，(摩根(Morgan DW)，马肖尔(Marshall LA)编)，布克鲁斯维拉格出版社(
Figure BPA00001371470601721
Verlag：Basel)，1999，第179-204页；和乔顿(Gordon)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，2008，128：643-54)]。此外，多个研究组曾使用小鼠耳模型来鉴别和比较具有多种作用机制的不同类别消炎剂成员(评述于特姆普契(Tramposch)等人，(摩根(Morgan DW)，马肖尔(Marshall LA)编)，布克鲁斯维拉格出版社(
Figure BPA00001371470601722
Verlag：Basel)，1999，第179-204页中)。常用的炎症终点是水肿((Young)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，1983，80：48-52)(由耳厚度增加所分析)、中性粒细胞浸润(通过分析中性粒细胞标记物髓过氧化物酶(“MPO”)所测量)(参见布拉德利(Bradley)等人，血液学(Blood)，1982，60：618-22)和红斑(皮肤泛红)。使用这一小鼠体内接触性刺激模型，本实例将证实某些本发明的异戊二烯基化合物当局部施用时，将展现体内消炎或促炎性活性，如通过对诸如水肿、红斑和中性粒细胞浸润(MPO中性粒细胞标记物)活性等常用炎症终点的影响所证实。本实例还可用于鉴别哪种结构具有对抑制皮肤固有炎症至关重要的物理或化学特性。
(a)方案-水肿抑制
在活小鼠耳上诱发体内急性接触性炎症的方案已经在别处描述过(评述于特姆普契(Tramposch)等人，(摩根(Morgan DW)，马肖尔(Marshall LA)编)，布克鲁斯维拉格出版社(
Figure BPA00001371470601723
Verlag：Basel)，1999，第179-204页中)。简单地说，给小鼠服食镇静剂，并且用1.2μg/20μL TPA(即，十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)处理其耳。5分钟后，给予这些经TPA处理的耳单次8μg/20μL剂量、2μg/20μL剂量或两种剂量的异戊二烯基化合物。24小时后，处死小鼠，并通过获取每只耳的测微器读数来测量水肿。通过取得经化合物处理的耳的平均耳厚度，并用其除以只接收TPA的12只耳的平均厚度，且用100％减去所得到的值，来测定水肿抑制百分比。将这些值关于同窝出生仔畜对照组的正常、未经TPA处理的小鼠耳的厚度进行校正。图1中描述的结果显示了代表性本发明化合物的水肿抑制百分比。如乔顿(Gordon)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Derm)，2008，128：643-654中所述计算ED50值。AFC和化合物A的ED50结果描述于图2中。
(b)方案-红斑抑制
另一有文件证明的皮肤炎症的生物标记是皮肤泛红，称为红斑，是由对各种化学和环境伤害作出反应而产生的毛细管充血和扩张所致(参见丹尼格(Denig，N.I.)等人，研究生医学杂志(Postgrad Med)，1998；103：199-200，207-8，212-3)。用于测量异戊二烯基化合物的红斑抑制作用的方案是利用柯尼卡美能达公司(Konica Minolta)的CR-400色差计(http://www.konicamino lta.com/instruments/products/color/colorimeters/cr400-410/index.html)内部开发出来的。这一仪器用来测量如上文水肿抑制部分中所述以TPA/化合物处理24小时后得到的6mm活检穿孔器试样的Δa*泛红值。通过取得经化合物处理的耳的平均Δa*泛红值，并用其除以只接收TPA的12只耳的平均Δa*值，且用100％减去所得到的值，来测定红斑抑制百分比。将这些值关于同窝出生仔畜对照组的未经TPA处理的小鼠耳的Δa*值进行校正。图1中描述的结果显示了代表性本发明化合物的红斑抑制百分比。如乔顿(Gordon)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Derm)，2008，128：643-654中所述计算ED50值。AFC和化合物A的ED50结果描述于图2中。
(c)方案-MPO抑制
为了分析异戊二烯基化合物对皮肤中性粒细胞浸润的抑制作用，使用标准方法(参见布拉德利(Bradley)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，1982，78：206-209；杨(Young)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，1983，80：48-52；德杨格(De Young)等人，药剂作用(Agents Actions)，1989，26：335-41；和饶(Rao)等人，炎症学(Inflammation)，1993，17：723-41)。简单地说，将从化合物处理的耳以及TPA处理和未处理的对照组获取的6mm活检穿孔器试样均质化。借助分光光度法测量的比色反应来定量MPO含量。通过比较在各异戊二烯基化合物存在和不存在下的平均MPO含量，来测定这些化合物引起的中性粒细胞浸润抑制百分比。类似于关于计算水肿抑制百分比所述的方法，测定MPO抑制百分比的计算值。图1中描述的结果显示了代表性本发明化合物的MPO抑制百分比。如乔顿(Gordon)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Derm)，2008，128：643-654中所述计算ED50值。AFC和化合物A的ED50结果描述于图2中。有关由MPO活性分析法测定的表1中化合物的活性范围的概述提供于图3中。
下文将描述用来测量提供的化合物的生物活性(包括化合物的消炎特性)的分析法，所述生物活性是通过使用炎症模型测定的细胞因子含量抑制来测量。
实例80
TPA诱导的小鼠耳炎症模型-抑制细胞因子含量
诱发小鼠耳急性炎症的方案已经在别处描述过(评述于特姆普契(Tramposch)等人，(摩根(Morgan DW)，马肖尔(Marshall LA)编)，布克鲁斯维拉格出版社(
Figure BPA00001371470601741
Verlag：Basel)，1999，第179-204页中)，并且类似于实例79中所述的方案。使用这一小鼠体内接触性刺激模型，本实例显示，如实例79中所显示的一样，某些异戊二烯基化合物当局部施用时，会部分通过抑制诸如TNF-α和IL-1β等促炎性细胞因子含量，由此引起所观察的对炎症终点，即水肿、红斑和中性粒细胞浸润(MPO中性粒细胞标记物)活性的作用，而展现体内消炎活性。简单地说，在这些实验中使用10到12周龄的雄性瑞士韦氏(Swiss Webster；ICR)小鼠(希尔托普实验动物(Hilltop Lab Animals))(每组6只动物)。小鼠的每只耳接收1.2μg/20μl溶解于丙酮中的TPA[使用溶剂移液管将10μl各施用于小鼠耳的背部和腹部表面(共20μl)]以诱发急性刺激。5分钟后，施用于乙醇中数种浓度的化合物A。24小时处理后，对小鼠实施安乐死，并从每只耳获得6mm穿孔器活检试样，在液氮中急速冷冻，并于-80℃下储存待用。使用生物粉碎机(Bio-Pulverizer；MP生物医学公司(MP Biomedicals)，2次，各45秒，4m/s)，用HTAB缓冲液将耳活检试样均质化。在4℃下，以10,000rpm离心样品10分钟。利用ELISA，使用蛋白质标准品定量，来研究上清液中刺激产生的TNF-α和IL-1β的细胞因子谱。使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型得到的化合物A针对TNF-α和IL-1β的ED50结果(μg/耳)描述于图4中。
实例81
LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞炎症模型-抑制细胞因子含量
脂多糖(LPS)活化Toll样受体4(TLR4)将诱导释放介导关键免疫和炎症反应必需的促炎性细胞因子(评述于杨-陈(Yong-Chen)等人，细胞因子(Cytokines)，2008，42：145-151中)。本实例显示，某些本发明的异戊二烯基化合物抑制TLR4炎症信号传导路径，从而使例如IL-8等促炎性细胞因子释放减少。在37℃和5％CO2下，于补充有0.5％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)(10ng/mL)、氢化可的松(1μg/mL)和100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素的EC基础培养基(EC basal medium，EBM；卡姆贝斯公司(Cambrex)，马里兰州沃克斯维尔(Walkersville，MD))(称为经补充培养基)中培养人微血管内皮细胞(HMEC)。为避免在激动剂/拮抗剂处理期间这些试剂的可能的免疫调节作用，在某些时段，将细胞保持于只补充有0.5％FBS和青霉素/链霉素而无EGF或氢化可的松的EBM(称为经消耗培养基(depleted media))中。在12孔板中，将细胞以0.25×106个细胞/孔的浓度接种于经补充培养基中。细胞达到粘附(6到8小时)后，将培养基更换为经消耗培养基。24小时后，去除经消耗培养基，并一式三份，将含有各种浓度化合物A的新制经消耗培养基添加到适当孔中。2小时后，为诱导促炎性反应，将LPS添加(100μM)到个别孔中(一式三份)(本德(Bender)等人，实验皮肤病学(Exp Dermatol)，2008，17：752-60；和赛弗特(Seiffert)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，2006，126：1017-27)。利用台盼蓝拒染法(Trypan blue exclusion)和3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑的减少(MTS分析法；普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))检查细胞培养物的活力，以测定利用各种处理浓度的化合物A的活细胞百分比。培育6小时后，收集上清液，并通过酶联免疫吸附剂分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，使用适合的蛋白质标准品(BD法玛格公司(BD Pharmigen))分析IL-8的刺激释放。使用LPS-TLR4诱导的HMEC-1细胞炎症模型，用化合物A获得的IL-8含量(pg/mL)描述于图5中。
实例82
ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞炎症模型-抑制细胞因子含量
已知ATP(充当细胞外信号传导分子)可活化免疫和炎症反应所涉及的多种细胞(包括大血管和微血管内皮细胞(EC))上表达的嘌呤能P2受体。在炎症性皮肤病症的病理生理学过程中，皮肤微血管内皮细胞将炎症细胞(包括白细胞)募集到部分由诸如IL-6和MCP-1等促炎性介质释放所触发的炎症部位，诸如皮肤上(斯文利克(Swerlick)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，1993，100：111S-115S)。先前曾显示，不可水解的ATP类似物，即ATPγS，可通过调节P2嘌呤能受体信号传导，诱导人皮肤微血管内皮细胞中产生促炎性细胞因子(赛弗特(Seiffert)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，2006，126：1017-27)。如先前所述，利用ATPγS诱导人微血管内皮细胞(HMEC)中产生促炎性细胞因子的方案将用作研究测试化合物的消炎活性的基于细胞的模型。使用这一基于细胞的模型，本实例显示，如由ATPγS诱导嘌呤能受体介导的诸如IL-8和MCP-1等促炎性介质释放受抑制所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物展现消炎活性。简单地说，在37℃和5％CO2下，于补充有0.5％胎牛血清(FBS)、表皮生长因子(EGF)(10ng/mL)、氢化可的松(1μg/mL)和100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素的EC基础培养基(EBM；卡姆贝斯公司(Cambrex)，马里兰州沃克斯维尔(Walkersville，MD))(称为经补充培养基)中培养HMEC。为避免在激动剂/拮抗剂处理期间这些试剂的可能的免疫调节作用，在某些时段，将细胞保持于只补充有0.5％FBS和青霉素/链霉素而无EGF或氢化可的松的EBM(称为经消耗培养基)中。在12孔板中，将细胞以0.25×106个细胞/孔的浓度接种于经补充培养基中。细胞达到粘附(6到8小时)后，将培养基更换为经消耗培养基。24小时后，去除经消耗培养基，并一式三份，将含有各种浓度化合物A的新制经消耗培养基添加到适当孔中。2小时后，为诱导促炎性反应，将ATPγS添加(100μM)到个别孔中(一式三份)(本德(Bender)等人，实验皮肤病学(Exp Dermatol)，2008，17：752-60；和赛弗特(Seiffert)等人，皮肤学研究杂志(J Invest Dermatol)，2006，126：1017-27)。利用台盼蓝拒染法和3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑的减少(MTS分析法；普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))检查细胞培养物的活力，以测定利用各种处理浓度的化合物A的活细胞百分比。培育6小时后，收集上清液，并通过酶联免疫吸附剂分析法(ELISA)，使用适合的蛋白质标准品(BD法玛格公司(BDPharmigen))分析MCP-1和IL-8的刺激释放。使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞炎症模型，用化合物A获得的IL-8含量(pg/mL)描述于图6中。使用ATPγS-嘌呤能受体诱导的HMEC-1细胞炎症模型，用化合物A获得的MCP-1含量(pg/mL)描述于图7中。
实例83
TPA诱导的NHEK细胞炎症模型-抑制细胞因子含量
本实例显示，在人角质形成细胞系(NHEK)中，如由TPA诱导的诸如IL-8等促炎性介质释放受抑制所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物展现消炎活性，类似于实例80中所述的对TPA诱导的体内小鼠耳炎症模型的作用。在37℃和5％CO2下，在处于无血清环境且补充有EGF(10ng/mL)、氢化可的松(1μg/mL)、牛胰岛素(5μg/mL)和人垂体腺提取物(2mL)的角质形成细胞生长培养基(keratinocyte growth medium，KGM；吉博公司(Gibco)，加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad，California))中培养NHEK细胞。为避免在激动剂/拮抗剂处理期间这些试剂的任何可能的调节作用，将细胞保持于未补充EGF或氢化可的松的KGM(经消耗培养基)中。在12孔板中，将细胞以0.25×106个细胞/毫升的浓度接种于经补充培养基中。细胞达到粘附(6到8小时)后，将培养基更换为经消耗培养基。24小时后，去除经消耗培养基，并一式三份，将含有各种浓度化合物A的新制经消耗培养基添加到适当孔中。8小时后，将培养基更换为不含化合物A的培养基。16小时后，利用台盼蓝拒染法和MTS分析法测定细胞活力，以测定利用各种处理浓度的化合物A得到的活力百分比。将细胞培养于TPA(5ng/mL)中，以诱导促炎性反应和IL-8释放。培育5小时后，收集上清液，并利用ELISA分析IL-8的刺激释放。一式三份，将各种浓度的化合物A添加到组织培养孔中，2小时后添加TPA，以及使细胞不暴露于TPA。刺激后16小时，在重复实验中，利用台盼蓝拒染法和MTS分析法测定细胞活力，其中在刺激阶段结束时，洗涤细胞并添加无TPA或化合物A的新制培养基。使用TPA诱导的NHEK细胞炎症模型，用化合物A获得的IL-8含量(pg/mL)描述于图8中。
实例84
TNFα诱导的HUVEC细胞炎症模型-抑制TNFα诱导的细胞因子释放
TNF-α是一种具有促炎功能和免疫调节功能的多效细胞因子。TNF-α在炎症过程中的致病作用是由TNF-α与TNF受体相互作用所介导，而TNF-α与TNF受体相互作用又将诱导诸如TNF-α(其本身)、IL-8等促炎性细胞因子。本实例显示，在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，如由诸如IL-8等促炎性细胞因子减少所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物展现经由TNF受体介导的信号传导所介导的消炎活性。简单地说，在37℃和5％CO2下，在处于低血清环境(2％FBS)且补充有内皮细胞生长培养基-2(EGM-2)Bullet试剂盒(龙沙公司(Lonza))的EGM-2(龙沙公司(Lonza)；马里兰州沃克斯维尔(Walkersville，MD))中培养HUVEC细胞。为避免在激动剂/拮抗剂处理期间这些试剂的任何可能的调节作用，将细胞保持于未补充血清或生长因子的EGM-2(经消耗培养基)中。在96孔板中，将细胞以1×105个细胞/毫升的浓度接种于经补充培养基中。细胞达到粘附(6到8小时)后，将培养基更换为经消耗培养基。24小时后，去除培养基，并一式三份，将含有各种浓度AFC、化合物A和化合物B的新制经消耗培养基添加到适当孔中。预培育30分钟后，用重组人TNF-α(1×104U/mL；密理博公司(Millipore)，马萨诸塞州比尔里卡(Billerica，MA))刺激细胞，以诱导促炎性反应和IL-8的释放。培育4小时后，收集上清液，并利用ELISA分析IL-8的刺激释放。利用台盼蓝拒染法和MTS分析法测定细胞活力，以测定利用各种处理浓度的AFC、化合物A和化合物B得到的活力百分比。使用TNF-α诱导的HUVEC细胞炎症模型，用AFC、化合物A和化合物B获得的IL-8含量(pg/mL)描述于图9中。
实例85
对卵清蛋白激发的片状尾小鼠异位性皮炎模型的作用
片状尾小鼠品系带有表皮蛋白丝聚蛋白基因突变，相当于潜在人异位性皮炎或湿疹突变，可作为所述疾病的模型(法隆(Fallon)等人，自然-遗传学(Nat Genetics)，2009，41：602-608)。用卵清蛋白局部激发这些小鼠，将引起类异位性皮炎的病状，出现湿疹以及皮肤TH2和细胞因子IL4、IL5和IL10含量增加，这常常在施用卵清蛋白后4到5周发生。使用这一模型，本实例显示，本发明的异戊二烯基化合物可有效抑制和/或减轻与异位性皮炎有关的各种终点。例示性终点包括(但不限于)片状皮肤、皮肤TH2以及如IL4、IL5和IL10等其它细胞因子含量。有关将卵清蛋白经皮肤施用于片状尾小鼠的全部皮肤的方案曾在别处描述过(法隆(Fallon)等人，自然-遗传学(Nat Genetics)，2009，41：602-608)。简单地说，在皮肤施用卵清蛋白之前24小时，剃去3到5周龄卵清蛋白激发的ft/ft小鼠(每组6只动物)腹部的毛，并根据先前所述(法隆(Fallon)等人，自然-遗传学(Nat Genetics)，2009，41：602-608)的严格方案将卵清蛋白悬浮液(50μg于50μl PBS中)施用于腹部。进行两组实验：在第一组中，在施用卵清蛋白之前和期间，用本发明的异戊二烯基化合物预处理小鼠，以研究预防和抑制AD表型显现的作用；而在第二组中，在卵清蛋白处理后4到5周(此时表型出现)，用异戊二烯基化合物处理小鼠，以研究所述化合物在处理症状方面的作用。对于每一所测试的异戊二烯基化合物，化合物都是以于乙醇中的数种浓度施用，以研究剂量依赖性作用。在每次试验后，对小鼠实施安乐死，并收集从每一腹部获得的6mm穿孔器活检试样，在液氮中速冻，并储存于-80℃待用。使用生物粉碎机(MP生物医学公司(MP Biomedicals)，2次，各45秒，4m/s)，用HTAB缓冲液将腹部皮肤试样均质化。在4℃下，以10,000rpm离心样品10分钟。借助ELISA，使用蛋白质标准品定量，来研究上清液中TH2、IL4、IL5和IL10含量的细胞因子谱。
下文将描述用来测量提供的化合物的生物活性(包括这些化合物的抗牛皮癣特性)的分析法，所述生物活性是由使用牛皮癣小鼠模型测定的辅助性T淋巴细胞浸润抑制所测量。
实例86
K5.Stat3c小鼠牛皮癣模型-抑制辅助性T淋巴细胞浸润
先前已经报导过，在基底表皮角质形成细胞中于角蛋白-5启动子调控下组成性表达信号转导子和转录活化子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3C)的转基因小鼠(“K5.Stat3c小鼠”)会出现自发和损伤诱导的具有完全牛皮癣表型的斑块(佐野(Sano)等人(2005).自然-医学(Nat Med)11(1)：43-9)。此外，当将来自这些K5.Stat3c小鼠的皮肤同种异体移植到免疫缺陷型裸小鼠时，不会产生斑块，除非其共移植活化的T细胞，这与将人牛皮癣皮肤移植到重症联合免疫缺陷(Severe Combined Immunodeficiency，SCID)小鼠时出现的情况一样(罗尼-史密斯(Wrone-Smith)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)，1996，98：1878-1887；尼克洛夫(Nickoloff)等人，美国病理学杂志(Am J Pathol)，1999，155：145-158)，由此确定变化的表皮层与免疫系统之间的相互作用是必需的。这些CD3+辅助性T细胞通过控制T淋巴细胞浸润而在牛皮癣发病过程中起到关键作用。先前已经描述了使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型研究CD3+辅助性T表达的方案(佐野(Sano)等人，自然-医学(Nat Med)2005，11：43-9)。
使用这一模型，本发明显示，如由K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型中辅助性T细胞浸润受抑制所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物当局部施用时，展现出治疗牛皮癣的功效。简单地说，每一治疗组使用5只小鼠。在进行胶带剥离之前48小时，剃去7到9周龄K5.Stat3c小鼠背部皮肤样品的毛。随后用阿佛丁(Avertin)麻醉小鼠，并使其接收30次胶带剥离。在指定时间，将化合物B、地塞米松(Dex，阳性对照)或丙酮媒剂对照局部施用于剃毛的区域，且剂量如图10中所述。第5天，在处死前30分钟，对小鼠注射BrdU，并收集皮肤切片以便组织学评估皮肤炎症浸润情况。使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型，用化合物B获得的CD3+辅助性T细胞数量的剂量依赖性抑制描述于图11中。
下文将描述用来测量提供的化合物的生物活性(包括这些化合物的消炎特性)的分析法，所述生物活性是由ICMT抑制所测量。
实例87
ICMT抑制
[方案是从艾迪(Eddie)获得且图12是从克里斯(Chris)得到。]
在发生调控相互作用的G蛋白信号传导路径中，首先必须通过以硫醚键将C15法呢基或C20香叶基香叶基聚类异戊二烯基团翻译后添加到位于或邻近所谓CAAX盒或相关含半胱氨酸序列内的羧基末端的半胱氨酸残基，来修饰许多信号转导蛋白，包括实际上所有G蛋白。由这些修饰最终产生的羧基末端聚类异戊二烯半胱氨酸可在特定膜缔合S-腺苷甲硫氨酸依赖性异戊二烯基-S-异戊二烯基甲基转移酶(ICMT)作用下经历甲酯化。可抑制这些酶促反应或以其它方式改变聚异戊二烯基化信号转导蛋白，诸如G蛋白和与其相互作用的蛋白质调控目标，或其它细胞内信号传导蛋白间的相互作用的化合物，可用来减少白细胞反应，并且在理论上治疗炎症相关性病状。(例如参见沃克尔(Volker)等人，酶学方法(Methods Enzymol)，1995，250：216-225)。
本实例显示，如由ICMT的酶活性受抑制，由此调节G蛋白甲基化所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物展现出消炎活性。
制备含有ICMT活性的小鼠脑提取物，并利用先前描述的庚烷萃取法测定[3H]-AFC甲基化程度的抑制％(沃克尔(Volker)等人，方法(Methods)，1：283-287)。简单地说，将含有5μl蛋白质(脑提取物约40μg)、2μl AFC、2μl IPC类似物、36μl缓冲液A和5μl[3H]-SAM(最终浓度10μM)达到50μl最终体积的反应混合物混合，并涡旋样品15秒，随后在37℃下培育30分钟。随后用50μl 20％吐温20(Tween20)淬灭(涡旋10秒)反应。接下来，添加500μl庚烷，随后涡旋反应混合物10秒，接着以13,000rpm离心5分钟。接下来，去除250μl的顶层，并放到敞口1.5μl离心管中。随后在真空离心机(Speed Vac离心浓缩仪“Savant RH 4011”)中离心这些敞口管30分钟，以蒸发庚烷。随后将管放入5mL闪烁小瓶(含有3mL闪烁液(艾克新特(Ecoscint)，美国国立诊断剂公司(National Diagnostics)))中。将200μl 1M NaOH添加到各管中，以水解碱不稳定性AFCME，并且立即覆盖。使样品在37℃下平衡过夜，随后利用液体闪烁光谱测定法(贝克曼LS 6500(Beckman LS 6500))定量分配到混合液中的[3H]-MeOH的含量。利用化合物N-64、化合物N-19、化合物A、化合物N-30和化合物N-77获得的ICMT底物甲基化乙酰基-法呢基-半胱氨酸减少百分比描述于图12中。
下文将描述用来测量提供的化合物的生物活性(包括这些化合物的抗氧化剂特性)的分析法，所述生物活性是由使用超氧化物形成减少测定的中性粒细胞氧化猝发抑制所测量。
实例88
抑制中性粒细胞氧化猝发
由环境伤害，诸如太阳紫外线(“UV”)、香烟暴露、含高饱和脂肪的食物的消耗和环境污染物，以及自然衰老过程引起的氧化压力，会导致产生自由基和活性氧(“ROS”)，刺激炎症反应，尤其皮肤的炎症反应(皮拉(Pilla)等人，国际化妆品协会杂志(Intl J.Cosm.Sci.)2005，27：17-34)。ROS含量高会对皮肤引起不良反应，包括红斑、水肿、光致老化和皮肤癌(特鲁巴(Trouba)等人，抗氧化剂与氧化还原信号(Antioxid.Redox Signal)2002第4卷第665-673页)。在炎症反应期间发生的中性粒细胞浸润与氧消耗增加以及ROS产生有关。诸如fMLP等细胞外炎症激动剂结合于GPCR，诸如甲酰基肽受体(“FPR”)，触发氧化猝发反应(即，迅速释放ROS)。所述中性粒细胞氧化猝发反应也与包括溃疡性结肠炎在内的肠易激综合症有关(柯西法泽安(Keshavarzian)等人，实验室与临床医学杂志(J Lab Clin Med)，1997，130：216-225)。
本发明显示，如由fMLP诱导的GPCR介导的ROS释放受抑制所证实，某些本发明的异戊二烯基化合物展现抗氧化剂和消炎活性。
超氧化物释放分析法是建立在公开的方案基础上(古德斯坦(Goldstein)等人，临床研究杂志(J Clin Invest)，1975，56：1155-63)。简单地说，在37℃下，用含或不含SOD(10μg/mL)且含或不含化合物(范围为0到100μM)的细胞色素c(75μM最终浓度)、细胞松弛素B(5μg/mL)的混合物预培育细胞10分钟。为起始O2 -释放，添加fMLP(0.2μM)，并在37℃下培育细胞10分钟。随后将样品在冰上放置5分钟，接着在4℃下以3,000rpm离心。接着通过在550和556.5nm下进行分光光度测量来分析上清液。利用AFC、化合物C、化合物N-25、AFC-甲酯(AFC-ME)和AFC-乙酰氧基甲烷(AFC-AM)获得的超氧化物形成的减少百分比描述于图13中。
等效内容
所属领域技术人员仪使用常规实验将认识到或能够确定，尽管本文中已经参照特定实施例描述了本发明，但应了解，这些实施例只是对本发明原理和应用的说明。因此，应了解，在不背离如所附权利要求书所界定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施例进行多种修改，而且可设计出其它安排。
在权利要求书中，除非另作相反说明或另外上下文中显而易见，否则例如“一”和“所述”等词可指一种或一种以上。除非另作相反说明或另外从上下文显而易见，否则如果一组中一个、一个以上或所有组内成员存在于、用于或以其它方式相关于指定产物或方法，那么认为在所述组中一个或一个以上成员之间包括“或”的权利要求项或描述得到满足。本发明包括所述组的正好一个成员存在于、用于或以其它方式相关于指定产物或方法的实施例。本发明还包括所述组中一个以上或所有成员都存在于、用于或者以其它方式相关于指定产物或方法的实施例。此外，应了解，本发明涵盖将所列一个或一个以上权利要求项中的一个或一个以上限定、要素、条款、说明性术语等引入另一权利要求项中的所有变更、组合和重排。例如，可对附属于另一权利要求项的任一权利要求项加以修改，以使其包括一个或一个以上在附属于同一基础权利要求项的任何其它权利要求项中所见的限定。
在要素是以例如马库西群(Markush group)格式等列表呈现的情况下，应了解，也揭示所述要素的各个亚群，并且可从所述群中去除任何要素。应了解，一般来说，在本发明或本发明各方面提到为包含特定要素、特征等时，本发明的某些实施例或本发明各方面是由或基本上由所述要素、特征等组成。为简洁起见，在本文中并未用这些文字特别陈述这些实施例。应注意，术语“包含”拟为开放式的，并且容许包括其它要素或步骤。
当给定范围时，包括端点在内。此外，应了解，除非另作指示，或者另外从上下文以及所属领域技术人员的理解显而易知，否则以范围表示的值在本发明不同实施例中可采用所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文中另外清楚指示，否则精确到所述范围下限单位的十分之一。
此外，应了解，属于现有技术的本发明的任何特定实施例都可明确地从任一个或一个以上权利要求项中排除。由于此类实施例被认为是所属一般领域技术人员已知的，故可将其排除，即使本文中未明确陈述排除。无论出于任何原因，不管是否与现有技术的存在相关，都可以从任一个或一个以上权利要求项中排除本发明组合物的任何特定实施例(例如任何靶向部分、任何疾病、病症和/或病状、任何连接剂、任何投药方法、任何治疗应用等)。
上文和本文通篇论述的出版物仪仪提供其在本申请案申请日之前的揭示内容。本文中无任何内容可解释为承认本发明人无权根据先前揭示而提前所述揭示内容。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式I′化合物，
Figure FPA00001371470100011
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-S-、-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，
且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环、或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
M是-C(O)-、-C(S)或-SO2-；
R1是F、CF3、-OH、-C(O)CH3、-NH(OR)、-NR2、-NHNR2、-SO2R、-NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-OR，其中各R独立地为氢、氧、或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-C(O)NHNH2、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢、或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基；且
Y是-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(O)-或-Se(O)2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L和R1不能一起为C1-C3未取代的非卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-C(O)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基和-NHC(O)CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L选自-NHCH2-、-N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、-CH[NHC(O)CH3]CH2-、-CH2C(O)-、-N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-CH＝CH、
Figure FPA00001371470100021
Figure FPA00001371470100022
Figure FPA00001371470100023
-CH2NH-和-(CH2)2NO2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C3烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-苯基、-CH(苯基)2、-CH2(苯基)、-NHC(O)CH3和NHC(O)NHCH2CH3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L选自-NHCH2C(O)-或-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHC(CH3)-、-C(O)NHCH(CH2CH3)-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、-CH2CH(CH3)C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-NHC(O)(CH3)、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH2-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2C(O)-、-CH2CH2NH-、-CH＝CHC(O)-、-CH＝C(CH3)C(O)-、-CH＝C(苯基)-C(O)-、-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH(苯基)C(O)-、-CH(苯基)CH2C(O)-、-NHC(O)NHCH2CH3、-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)-、-C(O)NHCH(苯基)-、-C(O)NHCH[CH(苯基)2]-、-C(O)NHCH[CH2(苯基)]-、-C3-C6亚环烷基、
Figure FPA00001371470100032
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C4烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素以及经取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中L选自-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH2CH2C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH(CH3)-、-C(O)CH(CH3)CH2-、-(CH2)2C(O)NH-]、
Figure FPA00001371470100033
1，3-二氧代异吲哚啉基、
Figure FPA00001371470100034
-NH(CH2)2C(O)-、-C(O)NH(CH2)2-、-NHC(O)(CH2)2-、-C(O)NHCH[CH2(OH)]-、-CH2C(O)NHCH(CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、
Figure FPA00001371470100035
-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)CH2-和-CH＝CHC(O)NH-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C5烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-C(O)-和任选取代的亚芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：经取代或未取代的C1-C6烷基和-CH2C(O)OH。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中L选自-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-C(O)NH(CH2)3-、-(CH2)2NHC(O)CH2-、-(CH2)2C(O)NHNH  、-C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]-和-C(O)NHCH[CH2C(O)OH]-。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-CH2CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-(CH2)2SCH3、-(CH2)3NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH2CH3和具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L为-CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH-、-C(O)NHCH[CH2CH2C(O)OH]-、-CH2C(O)NH(CH2)3-、-CH[(CH2)2C(O)NH2]NH-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[(CH2)2C(O)NH2]-、-C(O)NHCH[C(O)NH2](CH2)2-、-(CH2)2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)NH-、-C(O)NHCH[(CH2)2SCH3]-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-CH[(CH2)3NHC(O)NH2]NH-和-(CH2)2CH[C(O)NH2]NH-。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自-OH或-OCH2CH3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为-OH。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-C(O)X，其中X选自R、-OR、肼或氢。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2是-C(O)X。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X是-OR。
18.根据权利要求11所述的化合物，其中R为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是经取代的分支C12脂肪族基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是分支C12烯基。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
Figure FPA00001371470100051
或其医药学上可接受的盐。
23.一种化合物，其选自：
Figure FPA00001371470100052
Figure FPA00001371470100061
Figure FPA00001371470100071
Figure FPA00001371470100081
Figure FPA00001371470100091
Figure FPA00001371470100101
Figure FPA00001371470100111
Figure FPA00001371470100121
Figure FPA00001371470100131
24.一种具有以下结构的化合物，
Figure FPA00001371470100132
25.一种具有以下结构的化合物，
Figure FPA00001371470100133
26.一种组合物，其包含根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
27.根据权利要求26所述的组合物，其与另一治疗剂组合。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述另一治疗剂选自由地塞米松(dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)组成的群组。
29.一种治疗有需要的患者的炎症性疾病或病症或者减轻其严重程度的方法，其包含投予所述患者根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求26所述的组合物的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎症、与脊髓损伤有关并由此促进神经再生的炎症、哮喘、自体免疫疾病、COPD、免疫系统的炎症反应、皮肤疾病、肠易激综合症、抑制体内基因疗法期间免疫系统对遗传工程改造的细胞的排斥、和神经退化性病症，其中所述方法包含投予有需要的患者本发明组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述炎症是急性或慢性的。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述慢性阻塞性肺病选自肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述皮肤疾病减少急性皮肤刺激。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述皮肤疾病选自红斑痤疮、异位性皮炎、脂溢性皮炎和牛皮癣。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述肠易激综合症选自克隆氏病(Chron′s disease)和溃疡性结肠炎。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经退化性病症选自帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、拳击员痴呆、皮克氏病(Pick′s disease)、关岛震颤麻痹痴呆综合症(Guam parkinsonism dementia complex)、额颞叶痴呆、皮质基底核退化、苍白球-脑桥-黑质变性(Pallido-pontal-nigral degeneration)、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(Dementia with Lewy body，DLB)和多系统萎缩(MSA)。

Claims (36)

1.一种式I′化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
L是二价分支或未分支、饱和或不饱和C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、或任选取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元双环杂环部分置换，
且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、-苯甲基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH3、-CH2C(O)OCH2苯基、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)OH、8元到10元双环芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原予的8元到10元双环杂芳基环、具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环、或具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元双环杂环基环；
M是-C(O)-、-C(S)或-SO2-；
R1是氢、F、CF3、C1-C4烷基、-OH、-C(O)CH3、-NH(OR)、-NR2、-NHNR2、-SO2R、-NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-OR，其中各R独立地为氢、氧、或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；
R2是-C(O)X，其中X独立地为R、-C(O)NHNH2、-OR、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中各R独立地为氢、或选自C1-6脂肪族基或C1-6杂脂肪族基的任选取代的基团；且
R3是经取代或未取代、分支或未分支、饱和或不饱和C10-C25脂肪族基；且Y是-O-、-N-、-S-、-Se-、-S(O)-、-S(＝N)-、-SO2-、-Se(O)-或-Se(O)2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L和R1不能一起为C1-C3未取代的非卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C2烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基和-NHC(O)CH3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L选自-NHCH2-、-N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、-CH[NHC(O)CH3]CH2-、-OCH2-、-CH2C(O)-、-OC(O)-、-N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-CH＝CH、
Figure FPA00001371470500021
Figure FPA00001371470500023
-CH2NH-和-(CH2)2NO2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C3烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-CF2-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-苯基、-CH(苯基)2、-CH2(苯基)、-NHC(O)CH3和NHC(O)NHCH2CH3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L选自-NHCH2C(O)-或-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)-、-CH2OC(O)-、-C(O)NHC(CH3)-、-C(O)NHCH(CH2CH3)-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、-CH2CH(CH3)C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-NHC(O)(CH3)、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH2-、-CH2OC(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2C(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2OCH2-、-CH＝CHC(O)-、-CH＝C(CH3)C(O)-、-CH＝C(苯基)-C(O)-、-CH＝CHCF2、-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH(苯基)C(O)-、-CH(苯基)CH2C(O)-、-NHC(O)NHCH2CH3、-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)-、-C(O)NHCH(苯基)-、-C(O)NHCH[CH(苯基)2]-、-C(O)NHCH[CH2(苯基)]-、-(CH2)2CF2-、-C3-C6亚环烷基、
Figure FPA00001371470500031
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C4烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素以及经取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中L选自-CH2C(＝CH2)C(O)-、-CH2CH2CH2C(O)-、-CH(CH3)CH2C(O)-、-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2CH(CH3)-、-C(O)CH(CH3)CH2-、-(CH2)2C(O)NH-]、
Figure FPA00001371470500032
1，3-二氧代异吲哚啉基、
Figure FPA00001371470500033
-NH(CH2)2C(O)-、-C(O)NH(CH2)2-、-NHC(O)(CH2)2-、-C(O)NHCH[CH2(OH)]-、-CH2C(O)NHCH(CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-CH2C(O)NHCH(CH2CH3)-、-CH2C(O)NHCH[CH2CH(CH3)(CH3)]-、
Figure FPA00001371470500034
-CH[(CH2)3CH3]NHC(O)CH2-、-C(O)O(CH2)2和-CH＝CHC(O)NH-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C5烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-和任选取代的亚芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：经取代或未取代的C1-C6烷基和-CH2C(O)OH。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中L选自-CH(CH3)CH(CH3)C(O)-、-CH2C[(CH3)(CH3)]C(O)-、-C[(CH3)(CH3)]CH2C(O)-、-C(O)NH(CH2)3-、-(CH2)2NHC(O)CH2-、-(CH2)2C(O)NHNH、-OC[(CH3)(CH3)]CH2-、-CH2C(O)OCH2CH2-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(OH)]-和-C(O)NHCH[CH2C(O)OH]-。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中L选自二价分支或未分支、饱和或不饱和C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地经-NH-、-O-、-C(O)-、-C(＝CH2)-、-CH＝CH-、C3-C6亚环烷基、8元到10元双环杂环部分、任选取代的亚芳基和任选取代的亚杂芳基置换，且其中L任选经一个或一个以上选自以下的基团取代：卤素、经取代或未取代的C1-C6烷基、-CH2CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-(CH2)2SCH3、-(CH2)3NHC(O)NH2、-(CH2)2C(O)OCH2-苯基、-NHC(O)NHCH2CH3和具有1到2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L为-CH2CH2C(O)OCH2CH2-、-CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH-、-CH2CH2C(O)OCH2CH2、-C(O)NHCH[CH2CH2C(O)OH]-、-CH2C(O)NH(CH2)3-、-CH[(CH2)2C(O)NH2]NH-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH3)]-、-C(O)NHCH[(CH2)2C(O)NH2]-、-C(O)NHCH[C(O)NH2](CH2)2-、-(CH2)2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)NH-、-C(O)NHCH[(CH2)2SCH3]-、-NHCH2C(O)OCH2CH2-、-C(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-C(O)NHCH[CH(CH3)(CH2CH3)]-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-CH2CH[NHC(O)CH3]C(O)-、-C(O)NH-CH[(CH2)2C(O)OCH2-苯基]、-CH[(CH2)3NHC(O)NH2]NH-、-(CH2)2CH[C(O)NH2]NH-、-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)O-和-CH2CH[NHC(O)NHCH2CH3]C(O)O-。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、甲基、-OH或-OCH2CH3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为-OH。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-C(O)X，其中X选自R、-OR、肼或氢。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2是-C(O)X。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X是-OR。
18.根据权利要求11所述的化合物，其中R为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是经取代的分支C12脂肪族基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是分支C12烯基。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中R3为-CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)CH2CH2CH＝C(CH3)2。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
Figure FPA00001371470500051
或其医药学上可接受的盐。
23.一种化合物，其选自：
Figure FPA00001371470500052
Figure FPA00001371470500061
Figure FPA00001371470500071
Figure FPA00001371470500081
Figure FPA00001371470500101
Figure FPA00001371470500111
Figure FPA00001371470500121
24.一种具有以下结构的化合物，
Figure FPA00001371470500122
25.一种具有以下结构的化合物，
Figure FPA00001371470500123
26.一种组合物，其包含根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
27.根据权利要求26所述的组合物，其与另一治疗剂组合。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述另一治疗剂选自由地塞米松(dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)组成的群组。
29.一种治疗有需要的患者的炎症性疾病或病症或者减轻其严重程度的方法，其包含投予所述患者根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求26所述的组合物的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎症、与脊髓损伤有关并由此促进神经再生的炎症、哮喘、自体免疫疾病、COPD、免疫系统的炎症反应、皮肤疾病、肠易激综合症、抑制体内基因疗法期间免疫系统对遗传工程改造的细胞的排斥、和神经退化性病症，其中所述方法包含投予有需要的患者本发明组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述炎症是急性或慢性的。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述慢性阻塞性肺病选自肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述皮肤疾病减少急性皮肤刺激。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述皮肤疾病选自红斑痤疮、异位性皮炎、脂溢性皮炎和牛皮癣。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述肠易激综合症选自克隆氏病(Chron′s disease)和溃疡性结肠炎。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经退化性病症选自帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、拳击员痴呆、皮克氏病(Pick′s disease)、关岛震颤麻痹痴呆综合症(Guam parkinsonism dementia complex)、额颞叶痴呆、皮质基底核退化、苍白球-脑桥-黑质变性(Pallido-pontal-nigral degeneration)、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(Dementia with Lewy body，DLB)和多系统萎缩(MSA)。
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