JPWO2011108690A1 - アルキルアミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

下記一般式(I):[式中の記号は、明細書の定義を参照のこと]で示される化合物またはその塩を含む組成物は、優れたCaSRアゴニスト作用を有し、医薬、CaSRアゴニスト剤、CaSRの活性化により改善される疾患等の治療剤、ならびに調味料およびコク味付与剤を提供する。

Description

本発明は、アルキルアミン誘導体またはその塩、およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳細には、本発明は、アルキルアミン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするCaSRアゴニスト剤、CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、並びに調味料、コク味付与剤に関する。
カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体(Calcium sensing receptor; 「CaSR」ともいう)とも呼ばれ、1993年にウシ甲状腺から細胞外カルシウム(Ca2+)を知覚するGタンパク共役7回膜貫通型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)としてクローニングされた(非特許文献1)。カルシウム受容体は細胞外のCa2+を知覚して細胞内のCa2+濃度を変化させ、それによって副甲状腺ホルモンに代表されるCa2+代謝調節に関与するホルモンなどの産生を調節する機能を有している。
近年、カルシウム受容体作動薬であるシナカルセト(cinacalcet; CCT)が副甲状腺のカルシウム受容体に作用してカルシウム受容体のCa2+感受性を上げることにより、副甲状腺ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており(非特許文献2)、透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている(非特許文献3)。
また、カルシウム受容体は腎、脳、甲状腺、骨や消化管にも発現していることが明らかとなっており、種々の疾患に関与していると考えられている。
CaSRの活性化作用を有する化合物としては、例えば、グルタチオンのほか、γ−グルタミルペプチド誘導体(非特許文献4、非特許文献9)や、ピロリジン誘導体(特許文献1)などが知られている。また、γ−グルタミルペプチド誘導体などのCaSR活性化剤が、下痢の予防または治療剤(特許文献2)、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連疾患の予防または治療剤(特許文献3)や、糖尿病または肥満症の治療剤(特許文献4)、さらには免疫賦活剤(特許文献5)として有用であることが報告されている。さらに、特許文献6、非特許文献9には、CaSRアゴニスト活性を有する化合物が、コク味付与剤としても有用であることが記載されている。
しかしながら、これらの化合物は、本発明のアルキルアミン誘導体とは、構造的に異なる化合物である。
一方、アルキルアミン誘導体の中でもγ−グルタミルアニリド誘導体は、酵素活性の基質として用いられること(非特許文献5、特許文献7)が知られているほか、抗菌剤や抗アレルギー剤(非特許文献6、特許文献8)の用途や、分析試薬としての用途(非特許文献7、11)が知られている。また、L−2−アミノ−3−N’置換ウレイドプロパン酸誘導体としては、抗がん剤として用いられるアスパラギンの類縁体の合成中間体としての用途(非特許文献8)が知られている。また、アルキルアミン誘導体としては、ロイコトリエンA4阻害剤として、炎症性疾患への用途(非特許文献10)が知られている。また、アルキルアミン誘導体として、抗癌剤としての用途(非特許文献12)も知られている。
しかしながら、上記化合物は、CaSRアゴニスト作用を有する医薬としての用途や、調味料としての用途は知られていなかった。
国際公開パンフレット第WO2006/123725号 国際公開パンフレット第WO2008/139947号 国際公開パンフレット第WO2009/119554号 国際公開パンフレット第WO2009/107660号 国際公開パンフレット第WO2009/128523号 国際公開パンフレット第WO2007/055393号 国際公開パンフレット第WO2007/055393号 特開平06−172287号公報
Nature (1993), 366: 575-580 Current Opinion in Pharmacology (2002), 2: 734-739 「レバグラ錠(登録商標)25mg/レグパラ錠(登録商標)75mg」医療用医薬品添付文書、2010年1月改訂〈第5版〉 Journal of Biological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70 Clinical Chemistry, (1976), 22, 2051 Journal of Medicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400 Analytica Chimica Acta (2004), 519(2), 181-187 Journal of Medicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466 Journal of Biological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22 Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983 Revue Roumaine de Chimie (1994), 39(12), 1435-41 J. Org. Chem. (1958), 23, 1257-1259
優れたCaSRアゴニスト作用を有し、安全性の高い医薬の提供が望まれている。また、コク味を付与する高性能な調味料の提供が望まれている。
本発明者は、CaSRの活性化剤を探索した結果、本発明のアルキルアミン誘導体が優れたCaSRアゴニスト作用および種々の疾患モデルに対し効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1]下記式(I):
Figure 2011108690

[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しくは複数個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとR、または、R及びRは、それぞれ一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基:
Figure 2011108690

(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される化合物、またはその塩。
[2]下記式(I):
Figure 2011108690

[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しくは複数個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基:
Figure 2011108690

(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示す、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される、前記[2]に記載の化合物、またはその塩。
[3]前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
[4]下記式(I):
Figure 2011108690

[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
は、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、前記R70で置換されたアリールまたはR70で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく;
70は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基:
Figure 2011108690

(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするCaSRアゴニスト剤。
[5]下記式(IO):
Figure 2011108690

[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
は、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、前記R70で置換されたアリールまたはR70で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく;
70は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基:
Figure 2011108690

(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、前記[4]に記載の]CaSRアゴニスト剤。
[5−2]副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である、前記[4]または[5]に記載のCaSRアゴニスト剤。
[5−3]下痢の予防または治療剤である、前記[4]または[5]に記載のCaSRアゴニスト剤。
[5−4]消化性潰瘍の予防または治療剤である、前記[4]または[5]に記載のCaSRアゴニスト剤。
[5−5]コク味付与剤である、前記[4]または[5]に記載のCaSRアゴニスト剤。
[6]CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤である前記[3]に記載の医薬。
[7]副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である[3]に記載の医薬。
[8]下痢の予防または治療剤である前記[3]に記載の医薬。
[9]消化性潰瘍の予防または治療剤である前記[3]に記載の医薬。
[10]前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とする調味料。
[11]前記[1]または[2]に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とするコク味付与剤。
本発明のアルキルアミン誘導体は、優れたCaSRアゴニスト作用を有し、例えば、CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤、特に、副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、並びに調味料、コク味付与剤として有用である。
血清iPTH濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。 血清Ca濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。 NSIAD小腸炎に対する化合物No.1および化合物No.2の効果を示すグラフである。(*P<0.05) NSAID小腸炎に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.1の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.2の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。 大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.4の効果を示すグラフである。
以下、式(I)および(I)の化合物の置換基の定義について説明する。
本明細書中、「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシルなどが挙げられる。好ましくはC1−3アルキルである。
「C2−6アルケニル」は、炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP2炭素原子)を有する1価の基である。C2−6アルケニルとしては、具体的には、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル(シス、トランスを含む)、3−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。好ましくはC2−3アルケニルである。
「C2−6アルキニル」は、炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接SP炭素原子)を有する、1価の基である。具体的には、たとえば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、3−ブチニルなどが挙げられる。好ましくはC2−3アルキニルが挙げられる。
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、N、S、Oから選択されるヘテロ原子を1又は2個含有する5員〜10員の芳香族へテロ環基であって、該芳香族へテロ環としては具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロールなどが挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オキサジアゾール、インドールである。好ましくは、5員〜6員の芳香族へテロ環であって、具体的には、ピリジン、ピリミジンである。
「C1−6アルコキシ」とはC1−6アルキル−O−を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、1−ペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、2−メチル−1−ブチルオキシ、3−メチル−1−ブチルオキシ、2−メチル−2−ブチルオキシ、3−メチル−2−ブチルオキシ、2,2−ジメチル−1−プロピルオキシ、1−へキシルオキシ、2−へキシルオキシ、3−へキシルオキシなどがあげられる。好ましくはC1−3アルコキシである。
「C3−8シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好ましくは、C5−7シクロアルキルである。
「モノC1−6アルキルアミノ」とは、窒素原子上の1個の水素原子が、前記C1−6アルキルにより置換されたアミノ基であり、C1−6アルキル−NH−を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ等があげられる。好ましくは、モノC1−3アルキルアミノである。
「ジC1−6アルキルアミノ」とは、窒素原子上の2個の水素原子が、前記C1−6アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、(C1−6アルキル)N−を意味する。各C1−6アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等があげられる。好ましくは、ジC1−3アルキルアミノである。
「C1−3アルキルカルボニルアミノ」とは、C1−3アルキル−C(O)−NH−で示される基を意味する。C1−3アルキルカルボニルアミノとしては、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の基が挙げられる。好ましくはアセチルアミノである。
「モノC1−6アルキルホスホノ」とは、水酸基上の1個の水素原子が前記C1−8アルキルにより置換されたホスホノ基であり、−POH(C1−6アルキル)を意味する。具体的には、メチルホスホノ、エチルホスホノ等が挙げられる。好ましくは、モノC1−3アルキルホスホノである。
「C1−6アルキルスルホニル」とは、C1−6アルキル−S(O)−で示される基を意味し、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、C1−3アルキルスルホニルである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−S(O)−で示される基を意味し、具体的にはフェニルスルホニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニル」とは、C1−6アルキル−C(O)−で示される基を意味し、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、C1−3アルキルカルボニルである。
「C1−6アルコキシカルボニルオキシ」とは、C1−6アルキル−O−C(O)−O−で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C1−3アルコキシカルボニルオキシである。
「C1−6炭化水素の2価基」とは、炭素数1〜6の直鎖状および分枝鎖状であり、二重結合もしくは三重結合を1〜数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子を2個除いて誘導される2価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン−1,1−ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等が挙げられる。
「C1−6アシルオキシ」とは、C1−6アルキル−C(O)−O−、C3−6シクロアルキル−C(O)−O−、またはアリール−C(O)−O−で示される基を意味する。C1−6アシルオキシとしては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、C1−6アルキル−C(O)−O−であり、更に好ましくはC1−3アルキル−C(O)−O−である。
「C1−6アルコキシカルボニル」とは、C1−6アルキル−O−C(O)−で示される基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、C1−3アルコキシカルボニルである。
とR、RとRが一体となって形成する、「さらにヘテロ原子を含んでいてもよい5または6員ヘテロ環」とは、RとR、RとRが結合する窒素原子以外に、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有していてもよい飽和または不飽和の5または6員ヘテロ環を意味する。
飽和5または6員ヘテロ環基の例としては、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル等が挙げられる。
不飽和5または6員ヘテロ環基の例としては、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イル、3−ピロリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2−ピラゾリン−1−イル、3−ピラゾリン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル、1,4−オキサジン−4−イル、1,4−チアジン−1−イル等が挙げられる。
とRが、一体となって形成する「5または6員ヘテロ環」とは、RとRが結合するN=C−Nを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有していてもよい飽和もしくは不飽和の5または6員ヘテロ環を意味し、具体的には、2−イミダゾリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、1,4−ジヒドロピリミジン、1,6−ジヒドロピリミジン、2H−1,2,4−オキサジアジン等が挙げられる。
における「さらに置換されていてもよい」とは、R70以外の置換可能な位置に、例えば、シアノ、置換または非置換のメルカプト、C1−6アルキル−C(O)−、C1−6アルキル−C(O)−O−、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C(O)−C1−6アルキレン−O−、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−O−、置換または非置換アリール−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−O−、置換または非置換アリール−C1−6アルケニル−などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
ここで、C1−6アルキレンとは、前記C1−6アルキルの二価基を意味する。
QにおけるCO−Rにおいて、Rが式(IIa)で示されるときに、ZとEが一体となって形成する「環」とは、Z−Eを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有していてもよい飽和もしくは不飽和の5または6員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよい。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を1〜3個有していてもよい飽和もしくは不飽和の5または6員環である。
ZとEが一体となって環を形成する場合のRとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。
Figure 2011108690

なお、前記CO−Rで表される基は、例えば、Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医薬品の開発(広川書店1990年刊)7巻 分子設計p.163−198、あるいは最新 創薬化学(テクノミック1999年刊)下巻 p.271−298に記載されているように、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基を表す場合も含まれる。
置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、または、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニル、メルカプト、カルバモイル、アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6炭化水素の二価基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、またはC1−6アシルオキシにおける置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子)、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−6ハロゲノアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、非置換またはC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換されたヘテロアリール等が挙げられる。好適には、シアノ、非置換またはC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換されたヘテロアリールである。上記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に1〜3個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールスルホニルまたはベンゾイルにおける置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子)、ヒドロキシ、シアノ、アリール(例えばフェニル)で置換されてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、ベンジル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−6ハロゲノアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、非置換またはC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル、ハロゲンもしくはC1−6アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。好適には、アリール(例えばフェニル)で置換されてもよいC1−6アルキル、ハロゲンもしくはC1−6アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。上記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に1〜3個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
置換もしくは非置換のC3−6シクロアルキルにおける置換基としては、上記置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環の置換基として挙げられた置換基のほか、オキソなども含まれる。
及びRは、好適には、水素原子、C1−6アルキルであり、さらに好適には、水素原子である。
は、好適には、水素原子、ハロゲノ、または、C1−6アルキルであり、さらに好適には水素原子である。
及びRは、好適には、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノであり、さらに好適には、水素原子である。
Xは、好適には、CH、酸素原子、NH、または、硫黄原子であり、さらに好適には、NH、または、硫黄原子である。特に好ましくは、NHである。
Yは、好適には、C=O、SO、SO2またはC=Sであり、さらに好適には、C=O、またはC=Sである。
は、好適には、水素原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキルであり、さらに好適には水素原子である。
Gは、好適には、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールであり、さらに1〜3個のRで置換されてもよい。さらに好適には、Rで置換されたフェニル、または、Rで置換されたピリジルであり、さらに1〜2個のRで置換されてもよい。
また、GがRで置換されたフェニルであって、Rがスルホである場合、Rの置換位置は、該フェニル基上の3位であることが好ましい(一般式(I)中の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を1位とする)。より具体的には、Gとして、5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル、3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル、3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニルが好ましい。
は、好適には、非置換または1〜5個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1〜5個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、さらに好適には、非置換または1〜3個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1〜3個のR70で置換されたヘテロアリールであり、最も好適には、非置換または1〜3個のR70で置換されたフェニル、または、非置換または1〜3個のR70で置換されたピリジルである。
また、GがR70で置換されたフェニルであって、R70の1つがスルホである場合、R70の置換位置は、該フェニル基上の3位であることが好ましい(一般式(I)中の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を1位とする)。
は、好適には、スルホ、またはカルボキシルであり、さらに好適には、スルホである。
70は、好適には、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、または、C2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノであり、さらに好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、スルホ、カルボキシル、ホスホノであり、最も好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、スルホである。
は、好適には、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、または、C2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノであり、さらに好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホであり、最も好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシである。
Qは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、アリール、または、置換ヘテロアリールであり、さらに好適には、(シアノ、カルバモイルまたはアリール)置換もしくは非置換のC1−6アルキル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、アリール、または、(C1−6アルキル、アリールで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキルもしくはハロゲノで置換されたアリール、ヘテロアリール)置換ヘテロアリールであり、最も好適には、カルボキシルである。
なお、Qがカルボキシル基、Rが水素原子、およびXがCR、酸素原子、またはNRである場合にQ及びRが結合する炭素原子の立体は、S配置であることが好ましい。また、Qがカルボキシル基、Rが水素原子、およびXが硫黄原子である場合にQ及びRが結合する炭素原子の立体は、R配置であることが好ましい。
及びRは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシであり、さらに好適には、水素原子、(ヘテロアリール、アリール、ハロゲノもしくはC1−6アルコキシで置換されたアリール)置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシであり、最も好適には、水素原子、(ヘテロアリール、アリール)置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、ヒドロキシである。
は、好適には、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニルであり、さらに好適には、アリール置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニルである。
は、好適には、C1−6アルコキシ、メルカプト、又は、下記基:
Figure 2011108690

(式中、Zは、C1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、C1−6アシルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、または、カルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって下記基
Figure 2011108690

を形成しても良い)である。
本発明化合物(I)としては、前記[1]で示される化合物のうち、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子;
Xは、CH、酸素原子、NH、または、硫黄原子;
Yは、C=O、SO、SO2、またはC=Sを表し;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1〜5個のRで置換されていてもよく;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い;
Qは、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;で示される化合物、またはその塩が好ましい。
また、さらに好ましい本発明化合物(I)としては、前記[1]で示される化合物のうち、
、R、R、R、R及びRは、水素原子;
Xは、NH、または、硫黄原子;
Yは、C=O、またはC=S;
Qは、カルボキシルまたはC1−6アルコキシカルボニル;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1〜5個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い;で示される化合物、またはその塩である。
また、一方で、一般式(I)において、
、R、R、R、R及びRが、水素原子であり、Xがメチレンであり、YがC=Oであり、Gがカルボキシルで置換されたピリジルの場合は、Qはメトキシカルボニルでない化合物が、本発明の化合物として好ましい。
特に好ましい化合物は、
(2R)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]スルファニル}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸;
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸;
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸;および
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
から選択される化合物またはその塩である。
以下に、化合物(I)の製造法について記載する。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
以下の反応式において、R〜R、R、R、R、X、Y、G、Qは、前記式(I)における定義と同一の基である。また、式(2)において、Mは、XHあるいは式(3)で表される化合物と結合し、X−Yを形成する官能基を示す。
(反応式A)
Figure 2011108690

例えば反応式(A)において、式(I)中のX−Yが基−CR−CO−を示す場合は以下のように製造することが出来る。
カルボン酸誘導体(2a)と、アミン誘導体(3)を、適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、N,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)のような縮合剤を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、(I−a)を製造することが出来る。縮合の際には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)などの反応を調整する補助剤、触媒等を加えてもよい。必要に応じて保護基を除去することで、一般式(I−a)に示されるアミド誘導体を製造することが出来る。
(反応式B)
Figure 2011108690

あるいは、カルボン酸ハロゲン化物(2a’)とアミン誘導体(3)を適当な溶媒に混合し、トリエチルアミン、ピリジンの様な塩基存在下、例えば4−ジメチルアミノピリジンを触媒に用い、必要に応じて冷却、加熱等を行うことにより、アミド誘導体(I−a)を製造することが出来る。なお、反応式B2中のHalはハロゲン原子を示す。
(反応式B2)
Figure 2011108690

また、反応式Aにおいて、式(I)中のX−Yが基−O−CO−を示す場合は、以下のように製造することが出来る。アルコール誘導体(2b)と、アミン誘導体(3)を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤などを混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでカルバメート誘導体(I−b)を製造することが出来る。
(反応式C)
Figure 2011108690


また、(I-b)に対して、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド(ローソン試薬)のようなチオカルボニル化剤を適当な溶媒中で加熱あるいは非加熱下で作用させることで、O-置換チオカルバメート誘導体(I−b’)を製造することも出来る。
(反応式C2)
Figure 2011108690

また、反応式A、式(I)において、X−Yが基−NR−CO−を示す場合は、例えば下記のように製造することが出来る。(2c)に示されるアルキルアミン誘導体のアミンまたはその塩と、(3)のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体(I−c)を製造することが出来る。
(反応式D)
Figure 2011108690
あるいは、反応式D2のように、Org. Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625に記載されるようにLossen転位を用いた方法を利用し、ヒドロキサム酸誘導体(4)とアミン誘導体(3)を用いて、ウレア誘導体(I−c’)を製造することも出来る。
(反応式D2)
Figure 2011108690

または、カルバメート誘導体(3a)を製造後、アミン誘導体(2c)で置換する方法でも製造することが出来る。
(反応式D3)
Figure 2011108690
また、反応式A中、式(I)においてX−Yが−S−CO−基を示す場合は、下記のように製造することが出来る。チオール誘導体(2d)と、(3)のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、S置換チオカルバメート誘導体(I−d)を製造することが出来る。
(反応式E)
Figure 2011108690
反応式A中、式(I)において、X−Yが基N−C(=S)−を示す場合は、例えば下記のように製造することが出来る。すなわち、(3b)に示すアミン誘導体を適当な溶媒に溶解、または懸濁させ、例えばチオホスゲン、二硫化炭素などを混合し、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、中間体としてイソチオシアネート(5)を発生させる。イソチオシアネート(5)は市販品も利用できる。イソチオシアネートは単離、あるいは単離せずに適当な溶媒に溶解等させた後、アルキルアミン誘導体のアミン(2c)をトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下あるいは非存在下、必要に応じて冷却、加熱など行いながら混合することにより、チオウレア誘導体(I-e)を製造することが出来る。
(反応式F)
Figure 2011108690

アミン誘導体(3)は、市販化合物を用いるか、あるいは下記のように製造することが出来る。
例えば、以下のニトロ誘導体(4)を例えば水素ガスなどを還元剤として用い、触媒存在下において水素添加反応を行うことや、塩化スズを作用させる等の一般的な還元反応を用いることで(3b)を製造することが出来る。
(反応式G)
Figure 2011108690


またJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1998 , # 3 p. 509 - 520 に示されるように、還元の際に、適切な還元剤を選択することで、(3c)を製造することが出来る。
(反応式H)
Figure 2011108690


G上の置換基Rは、例えば、芳香族ハロゲン化物(7)に対し、n−ブチルリチウムのような強塩基を作用させ、リチウム−ハロゲン交換を行い、ドライアイスを作用させカルボキシル基を導入する反応や、芳香族ハロゲン化物(7)に対し、パラジウムなどの遷移金属を作用させ、一酸化炭素ガスを作用させる反応が挙げられる。同様に芳香族ハロゲン化物に対して、例えばSynthesis, 1981, #1 p.56 - 57の様に、パラジウムなどの遷移金属触媒を作用させ、亜リン酸エステルを作用させる反応でリン酸エステル置換体を製造する方法や、反応式Jに示すように、例えば芳香族化合物に対し、発煙硫酸を芳香族化合物(8)に作用させる反応でスルホン酸誘導体を製造することも出来る。なお、反応式Iにおいて、Halはハロゲン原子または擬ハロゲン原子を示し、Vは保護された窒素原子または窒素原子に変換できる基を示し、Protは保護基、あるいは水素原子を示す。
(反応式I)
Figure 2011108690
(反応式J)
Figure 2011108690


ヘテロアリール類は、例えば、芳香族ヘテロ環化合物の化学 反応性と環合成(講談社サイエンティフィック、坂本ら著)に記載される方法等により、合成することが出来る。例えば、ジアシルヒドラジン誘導体を適切な脱水剤で処理することで、下記ヘテロアリールを合成することが出来る。
Figure 2011108690


上記各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を少なくとも一部溶解するものであれば特に限定はなく、下記にその例を挙げる。
脂肪族炭化水素類:ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル
芳香族炭化水素類:ベンゼン、トルエン、キシレン
アミド類:ジメチホルムアミド、N-メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド
アミン類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン
アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール
エーテル類:ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン
エステル類:酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル
酸類:蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド、スルホラン
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン
その他:水
およびこれらの混合物が挙げられる。
上記各工程では、必要に応じて式中の官能基に保護基を導入しておくことが望ましい場合もある。保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis第4版(WILEY-INTERNATIONAL出版、WUTS,GREEN著)等に記載される官能基を用いることが出来るが、これに限定されるものではない。上記文献記載の方法などにより適宜保護、脱保護を行うことで目的の化合物を得ることが出来る。
このようにして製造される一般式(I)で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明において用いられるアルキルアミン誘導体は、塩の形態をも包含する。本発明のアルキルアミン誘導体が塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
本発明において式(I)で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また本発明の化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明には、式(I)で表される化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー(シス及びトランス幾何異性体を含む。))、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、式(I)は1以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
本発明は式(I)で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも1の原子が、原子番号(陽子数)が同じで,質量数(陽子と中性子の数の和)が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、H,H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl等が含まれる。特に、Hや14Cのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の化合物は、医薬、特にCaSRアゴニスト剤として用いることができ、CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることができる。
CaSRは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。CaSRは、副甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、CaSRを活性化する化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患・上部下部消化器疾患(The Journal of Clinical Investigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びThe American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology、2002年、第283巻、p.G240-G250)・糖尿病(The Journal of Biological Chemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568及びThe Journal of Biological Chemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784)・下垂体前葉機能低下/亢進症(Molecular Endocrinology、1996年、第10巻、p.555-565)などを含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。
カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにCaSRが発現しており、分化抑制に関わっていること(Endocrinology. 2005 May;146(5):2176-9.、Exp Cell Res. 2004 Dec 10;301(2):280-92.)、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血小板で発現しており造血調節に関わっていること(J Bone Miner Res. 1997 Dec;12(12):1959-70.)、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていること(J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1489-94.)が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸、回腸(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.)、大腸(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.)、表皮角化細胞(Cell Calcium. 2004 Mar;35(3):265-73.)、肝臓細胞(J Biol Chem. 2001 Feb 9;276(6):4070-9.)、水晶体上皮(Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28;233(3):801-5.)、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞(Endocrine. 1999 Dec;11(3):293-300.)、肺(J Clin Endocrinol Metab. 1998 Feb;83(2):703-7.)、単球性細胞(J Clin Invest. 2000 May;105(9):1299-305.)、骨芽細胞(Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3451-62.、Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Mar;288(3):E608-16. Epub 2004 Nov 16.)などに発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。
また、コク味付与剤として知られるグルタチオンが、カルシウム受容体活性化作用を示し、CaSRアゴニスト活性を有するペプチド誘導体が、コク味を呈することを確認した(WO2007/055393)ことにより、CaSRアゴニスト活性を有する化合物の、コク味付与剤としての有用性が示されている。
特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸分泌を促進する作用を有することが明らかとなっている(Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333、Gastroenterology 1999; 116: 118-126)。また、カルシウム受容体は大腸に発現し水分泌を調節している(The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250)。シナカルセトやγ−グルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果を示したこと(WO2008/139947)、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作用や、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の縮小効果を有することが示されている(WO2009/119554)ことから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。
さらに、カルシウム受容体活性化を有するペプチドや低分子化合物が腸管由来のSTC−1細胞およびGLUTag細胞のGLP−1およびCCKの分泌を促進することが示されている(WO2009/11221)ことから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、糖尿病や肥満症の予防または治療剤としての有用性が示されている。
さらにまた、シナカルセットやγ-グルタミルバリンは、LPS刺激によるIgA産生促進能や、ConA刺激によるIgG産生促進効果を有することが確認されている(WO2009/128523)ことから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、免疫賦活剤として、あるいは、免疫を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防剤としての有用性が示されている。
したがって、本発明化合物はCaSRの活性化により改善される疾患を予防又は治療するための医薬組成物の有効成分として用いることができる。
ここで、「CaSRの活性化により改善される疾患」とは、異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症や、CaSRの機能低下により誘発される疾病または症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害、副甲状腺機能亢進症(原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症)、糖尿病、肥満症、免疫機能低下症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、骨粗鬆症および高血圧症等が挙げられる。
消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸(十二指腸、空腸、回腸)などの消化管における潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物(非ステロイド性抗炎症薬、アルコール等)などにより誘発される外因性のものも含まれる。
「消化性潰瘍」としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。
本発明化合物は、そのまま、あるいは本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物として投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体または液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、坐剤、糖衣錠またはデポー剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
本発明化合物はまた、CaSRが関与する疾患の治療や予防に効果を有する飲食品として用いることもできる。例えば、容器や包装に上記のようなCaSRが関与する疾患に対する治療効果や予防効果がある旨を表示した飲食品とすることができる。
本発明化合物は、剤型及び投与形態には特に制限は無く、経口投与であってもよく、または点滴投与、注射投与(経静脈投与)等の非経口投与(摂取)であってもよい。投与が容易であることから、経口投与が好ましいが、これに制限されない。
経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、(マイクロ)カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などが、注射剤としては静脈直接注入用、点滴投与用、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
経口投与の場合、投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、治療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節されるが、例えば経口投与の場合、成人1日当たり、CaSR活性化剤の量として通常1kg体重あたり、0.001mg~10mgが好ましく、1kg体重あたり、0.1mg~1mgがより好ましい。
また、点滴投与、注射投与(経静脈投与)等、非経口投与をする場合の投与量については、前記経口投与についての好ましい投与量(摂取量)範囲の10~20分の1程度が好ましい。
上記経口投与における投与量は、後述の食品についても同様に適用することができるが、食品においてはそれよりも低い摂取量となるような量でCaSR活性化剤を含むことを妨げるものではない。
本発明化合物は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
本発明化合物は、常法以外にも、将来開発される様々な医薬製剤の形態によっても製剤化することができる。その製剤には将来開発される方法を適宜採用することができる。
本発明化合物は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。
本発明化合物は、食品に含有させることができる。食品の形態としては特に制限されず、CaSR活性化剤を配合すること以外は、通常の食品と同様の材料を用いて、同様の製法で製造することができる。食品としては、例えば、調味料;ジュース、牛乳等の飲料;菓子;ゼリー;健康食品;農産物加工品;水産物加工品;牛乳等の畜産物加工品;食品補助剤等が挙げられる。また、このような食品を保健機能食品として提供することも可能であり、この保健機能食品には、酸分泌関連疾患の予防又は治療もしくは改善のために用いるものである旨を表示を付した食品、特に特定健康用食品なども含まれる。
本発明化合物を食品補助剤として使用する場合、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製することができる。本発明における食品補助剤とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなども含む。また、本発明の食品補助剤には一部の保健機能食品も含まれ得る。
本発明化合物から選ばれる1種または2種以上を有効成分として含有するコク味付与剤の使用方法としては、特に制限されず、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加して用いることができる。
本発明のコク味付与物質は、単独で、又はその他の各種添加物等と組み合わせて、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加して用いることができる。
また、本発明のコク味付与剤は、例えば、上記本発明化合物から選ばれる1種または2種以上のみで構成されていても良く、さらにその他、コク味付与活性を有する既存の化合物 (グルタチオンやアリイン等)や各種添加物等を任意に添加され構成されることも可能である。この際、CaSR刺激活性を有する既存の化合物を1種または2種以上を添加してもよく、本発明はかかる組成物をも包含する。
ここに、「コク味付与」とは、甘味、塩味、酸味、苦味、うま味で表される5基本味のいずれかの増強と、それに伴う厚み・ひろがり・持続性・まとまりなど基本味の周辺の味を付与することをいう。また、コク味付与剤とは、呈味増強剤(Flavor Enhancer)と表現することもできる。したがって、本発明のコク味付与剤は、甘味増強剤、塩味増強剤、酸味増強剤、苦味増強剤またはうま味増強剤としても使用することができる。
CaSR活性を有する既存の化合物としては、カルシウム、ガドリニウムなどのカチオン、ポリアルギニン、ポリリジンなどの塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジンなどのポリアミン、プロタミンなどのタンパク質、フェニルアラニン、グルタチオンなどのペプチド、シナカルセトなどが挙げられる。これらの化合物も許容される塩の形態をとっても良い。
上記添加物としては、調味料、食品、飲料等の飲食品に添加配合できることが知られているものであれば特に限定されることはなく用いることができる。そのような添加物としては、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム(MSG)などのアミノ酸類、イノシン一リン酸(IMP)などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明のコク味付与物質、又は本発明のコク味付与剤の飲食品に対する使用量は、コク味の付与に有効な量であればよく、用途に応じて適宜調節されるが、例えば、調味料、食品又は飲料の場合、本発明のコク味付与剤、又はコク味付与物質の合計量として調味料、食品又は飲料中に1質量ppb〜99.9質量%であり、好ましくは10質量ppb〜99.9質量%、より好ましくは10質量ppm〜10質量%程度である。
従って、本発明化合物のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤の1種または2種以上を、飲食品に対して1質量ppb〜99.9質量%、好ましくは10質量ppb〜99.9質量%、より好ましくは10質量ppm〜10質量%程度含有させるように添加することで、コク味が付与された飲食品を製造することができる。
また、本発明のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤の1種または2種以上を1質量ppb〜99.9質量%含有してなる上記コク味が付与された調味料を、飲食品に対して0.01〜10質量%、好ましくは0.1〜10質量%含有させるように添加することでも、コク味が付与された飲食品を製造することができる。
本発明化合物のコク味付与物質又は本発明のコク味付与剤を、飲食品に添加する際の形態としては、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限はない。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構造とMS値もしくはNMR測定値を表1〜15に示した。
実施例中、精製工程Aとは、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する工程のことをいう。常法とは一般的に合成化学的に用いられる方法のことを示し、例えば、溶媒抽出、逆抽出、洗浄、中和、乾燥などを示す。
実施例1 (2S)−2−アミノ−4−[(ピリジン−2−イル)カルバモイル]ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Cbz−Glu−OBzl 70mg(0.188mmol,1当量)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)85mg(0.226mmol)をDMF1mlに溶解し、トリエチルアミン39μl(0.282mmol)を加え5分撹拌した。2−アミノ−ピリジン18mgを加え、室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、得られた粗製物を酢酸3mlに溶解、触媒量のパラジウム炭素(Pd/C)を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて表題化合物を得た。
収量:23.1mg
実施例2 (2S)−2−アミノ−4−[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Boc−Glu−OtBu100mg(0.33mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール53.8mg(0.40mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート150.4mg(0.40mmol)をDMF1mlに溶解し、トリエチルアミン68.5μl(0.49mmol)を加え、室温で5分撹拌した。6−アミノ−3−ブロモ−2−メチルピリジン61.7mg(0.33mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで反応溶液を希釈した後、精製工程Aを用いて表題化合物の保護体の粗精製物109.3mgを得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:43.36mg
実施例3
(2S)−2−アミノ−4−[(3−スルホフェニル)スルファモイル]ブタン酸の合成
J. Med. Chem. 1999, 42, 5197−5211記載の方法により中間体として2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−メトキシ−4−オキソブチル)ジスルファニル]ブタン酸メチル0.24g(0.425mmol)を得た。得られた中間体0.24gに酢酸2ml、水0.5mlを加え、氷冷下、臭素87μl(1.7mmol)を加えた。20分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと1M塩酸を用いて常法に従い後処理し、溶媒を留去した。得られた残渣に3−アミノベンゼンスルホン酸191mg(1.1mmol)を加え、塩化メチレン5mlに懸濁させた。そこへN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.52ml(3mmol)を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて33.2mgの粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン1ml、メタノール0.5ml、水0.5mlに溶解し、水酸化リチウム9mgを加えた。1時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残渣に48%臭化水素酢酸溶液3mlを加え、1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製することにより、表題化合物を得た。
収量:9.2mg
実施例4
(2R)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]スルファニル}プロパン酸の合成
L−システインメチルエステル塩酸塩171mg(1mmol)をテトラヒドロフラン2ml、トリエチルアミン0.3mlを加えテトラヒドロフラン2mlに溶解したジ−tert−ブチルジカルボネート218mg(1mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルと10%クエン酸水溶液を用いて常法に従い後処理し、Boc−Cys−OMeの粗生成物を得た。得られた粗生成物と、3−アミノベンゼンスルホン酸191mg、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を加え、塩化メチレン3mlに懸濁させた。そこへN,N−ジイソプロピルエチルアミン 3mmolを加え2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて表題化合物の保護体の粗精製物72mgを得た。得られた粗精製物72mgをテトラヒドロフラン1ml、メタノール0.5ml、水0.5mlに溶解し、水酸化リチウム17mgを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸2mlを加え、2時間撹拌した。得られた残渣を精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:44.0mg
実施例5
(2R)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]スルファニル}プロパン酸の合成
実施例4において用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:15.0mg
実施例6
(2S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩297mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を塩化メチレン(3ml)に懸濁させ、ピリジン0.8mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸3mlを加え、5時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製、表題化合物を得た。
収量:20.1mg
実施例7
3−({[(2S)−2−アミノ−プロポキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパノール(Boc−Ala−ol)75mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を塩化メチレン3mlに懸濁させ、ピリジン0.7mlを加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物を得た。
収量:140.1mg
実施例8
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メチルブトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸
実施例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−(−)−2−(ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル1−ブタノール(Boc−Val−ol)に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:108.5mg
実施例9
3−({[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロポキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−1−プロパノール285mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を塩化メチレン3mlに懸濁させ、ピリジン0.7mlを滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物に48%臭化水素酢酸溶液2mlを加え、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物を得た。
収量:151.6mg
実施例10
3−({[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルグリシノールに置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:55.2mg
実施例11
3−({[(2S)−2−アミノ−4−カルバモイルブトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−tert−ブチル 5−アミノ−1−ヒドロキシ−5−オキソペンタン−2−イルカルバメート(Boc−Gln−ol)に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:25.2mg
実施例12
3−({[(2S)−2−アミノ−4−シアノブトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例11合成中の副生成物として得た。
収量:6.2mg
実施例13
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩100mg(0.336mmol)、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸74mg(0.336mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール55mg(0.336mmol)に塩化メチレン1ml、ピリジン0.25mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸3mlを加え、2時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:43.98mg
実施例14
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例13において、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸の代わりに、3−アミノ−5−クロロー4−メチルベンゼンスルホン酸を用いて、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:4.0mg
実施例15
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
(S)−5−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−オキソペンタン酸(Boc−Glu(OBzl)−OH)674mg(2mmol)、アセトヒドラジド148mg(2mmol)にテトラヒドロフラン5mlを加え、N,N−カルボニルジイミダゾール356mgを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、(4S)−4−(N’−アセチルヒドラジンカルボニル)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの粗精製物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン2mlに溶解し、Burgess 試薬72mgを加え、室温で終夜撹拌した。さらにBurgess試薬を72mg加え、2日撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。

工程2
工程1で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸6mg、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール4.3mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート12mg、DMF0.5ml、トリエチルアミン11μlを加え、終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Aで精製した、粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸1mlを加え、1時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:5.2mg
実施例16
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)-4-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1mmol)、2−フェニルアセトヒドラジド150mg(1mmol)を塩化メチレンに溶解し、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩235mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物183mg、トリエチルアミン278μlを順次加えた。室温にて3時間撹拌した後、酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、粗精製物0.392gを得た。得られた粗精製物を塩化メチレン5mlに溶解し、Burgess試薬260mgを加え、3日撹拌した。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量:96mg

工程2
工程1で得られた化合物に対して、実施例15工程2と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
収量:27.6mg
実施例17
3−[(4S)−4−アミノ−5−オキソ−5−(2−フェニルアセトヒドラジド)ペンタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16実施中に副生成物として得られた。
収量44.4mg
実施例18
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16において、工程2で用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を3−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:15.6mg
実施例19
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−ブロモベンズヒドラジドに置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
収量:48.9mg
実施例20
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−ブロモベンズヒドラジド、工程2で用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を3−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
収量:73.2mg
実施例21
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりにベンズヒドラジドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得た。
収量:25.6mg
実施例22
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ベンジルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 2.0 mmol、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩2.2 mmol、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 2.2 mmolを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン 2.5 mmolを加えた。そこへベンジルアミン 2.0 mmolを加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF5ml、メタノール2.5ml、水2.5mlに溶解し、水酸化リチウム90mgを加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣440mgを得た。得られた残渣に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール261mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート730mg、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸330mgを加え、DMF5mlに溶解した。そこへトリエチルアミン412μlを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン5ml、トリフルオロ酢酸3mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し表題化合物を得た。
収量:76.3mg
実施例23
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(2−フェニルエチル)カルバモイル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OMe)−OH 2.0mmol、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩2.2mmol、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物2.2mmolを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン2.5mmolを加えた。そこへ2−フェニルエチルアミン2.0mmolを加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF5ml、メタノール2.5ml、水2.5mlに溶解し、水酸化リチウム90mgを加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣440mgを得た。得られた残渣に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール261mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート730mg、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸330mgを加え、DMF5mlに溶解した。そこへトリエチルアミン412μlを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン5ml、トリフルオロ酢酸3mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルを加えて析出する固体をろ別することで表題化合物を得た。
収量:151.9mg
実施例24
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(3−フェニルプロピル)カルバモイル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23の2−フェニルエチルアミンを3−フェニルプロピルアミンに置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:126.7mg
実施例25
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(5−フェニルブチル)カルバモイル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23の2−フェニルエチルアミンを4−フェニルブチルアミンに置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:135.9mg
実施例26
3−[(4S)−4−アミノ−4−{5−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−(ジメチルアミノ)ベンズヒドラジドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得た。
収量:48.6mg
実施例27
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾロ−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに2−チオフェンカルボン酸ヒドラジドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得た。
収量:40.1mg
実施例28
(2S)−2−アミノ−3−{[(2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例6で得られる化合物を水、メタノールに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下3日撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去、精製工程Aを用いて精製することで表題化合物を得た。
収量:1.2mg
実施例29
3−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例6において用いた3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりにtert−ブチル N−(2−アミノエチル)カルバメートを用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:1.0mg
実施例30
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]カルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりにトリプタミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:61.9mg
実施例31
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに3−メトキシフェネチルアミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:80.8mg
実施例32
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]カルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに3−クロロフェネチルアミンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:122mg
実施例33
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]カルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに、1−(3−アミノプロピル)イミダゾールを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:20mg
実施例34
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1mmol)、メタンスルホンアミド95mg(1mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド250mg(1.2mmol)、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、塩化メチレン5mlに溶解した。室温にて終夜撹拌した後、不溶物をろ別、溶液を留去した後、酢酸エチル、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣に3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸220mgを加え、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール150mg,O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート400mgを加え、DMF1mlを加えた。トリエチルアミン200μlを加えて終夜撹拌し、反応進行を確認した後、水、アセトニトリルで反応液を希釈し、精製工程Aで精製した。得られた粗精製物を塩化メチレン2ml、トリフルオロ酢酸2mlに溶解した。2時間撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Aで精製し表題化合物を得た。
収量:15.3mg
実施例35
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに3−アミノベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
収量:7.6mg
実施例36
5−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
収量:108.4mg
実施例37
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の代わりに3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
収量:86.8mg
実施例38
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu−OBzl 337(1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸173mg(1mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート420mg(1.1mmol)、をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン200μlを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Aを用いて粗精製物を得た。得られた粗精製物のうち50mgをエタノール1mlに溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液を200μl加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:7.49mg
実施例39
5−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.4mg
実施例40
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:7.88mg
実施例41
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.7mg
実施例42
(2S)−2−アミノ−4−[(6−スルホピリジン−2−イル)カルバモイル]ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Boc−Glu−OtBu 50mg(0.16mmol)、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 35mg(0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 28mg(0.16mmol)を塩化メチレン 1.0ml に懸濁させ、6−アミノ−2−ピリジンスルホン酸28mg(0.16mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にTFA 4.0mlを加え、終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物 6.5mgを得た。
収量:6.5mg
実施例43
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
(工程1)
Boc−Allo−Thr−OMeの合成
Allo−Thr−OMe塩酸塩340mg(2.0mmol)を塩化メチレン 8.0ml に溶解させ、トリエチルアミン 558μl(4.0mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート 436mg(2.0mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後減圧濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
収量:460mg
MS(ESI、m/z):234 [M+H]+

工程2
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 117mg、トリホスゲン148mg(0.5mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 87mg(0.5mmol)を塩化メチレン 2.0ml に溶解させ、トリエチルアミン70μl(0.5mmol)を加え室温で終夜撹拌した。アンモニア−メタノール溶液 1.0ml を加えた後、溶媒を留去した。精製工程Aを用い、(2S,3S)−2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸 メチルエステルの粗生成物を得た。これに水酸化リチウム 20mg(1.2mmol)、水 2.0ml を加え、室温で終夜攪拌した。続いてTFA 4.0ml を加え、室温でさらに5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 5.2mg を得た。
収量 5.2mg
実施例44
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
実施例43で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:32.1mg
実施例45
(2S,3R)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
実施例43の工程2以降において、Boc−Allo−Thr−OMeをBoc−Thr−OMe、3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで表題化合物を得た。
収量:33.4mg
実施例46
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸の合成
3−アミノベンゼンスルホン酸 35mg(0.2mmol)、炭酸水素ナトリウム 57mg(0.68mmol)を水 2.0ml、THF 0.5mlの混合溶媒に加え、室温で15分間攪拌した。チオホスゲン 20μl(0.26mmol)を加え室温でさらに40分間攪拌し、続いて(2S)−3−アミノ−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸tert−ブチル 塩酸塩 60mg(0.2mmol)を加え、終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ酢酸 4.0mlを加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 3.5mgを得た。
収量:3.5mg
実施例47
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例46で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:6.9mg
実施例48
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例46で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
収量:5.8mg
実施例49
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(カルバモイル)ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1010mg(3.0mmol)、クロロ蟻酸エチル 316μl(3.3mmol)、トリエチルアミン 460μl(3.3mmol)をテトラヒドロフラン 12.0mlに懸濁させ、濃アンモニア水溶液 2.0mlを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に10%Pd/C 100mg、メタノール 12.0mlを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
MS(ESI、m/z):275 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg(0.37mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 190mg(0.5mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 70mg(0.5mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 65mg(0.37mmol)を塩化メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−ベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。これにTFA 4.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 1.6mgを得た。
収量:1.6mg
実施例50
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例49で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:4.1mg
実施例51
5−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例49で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−6−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:5.3mg
実施例52
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(N’−プロピオニルカルボヒドラジド)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 674mg(2.0mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 420mg(2.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物・ 336mg(2.2mmol)、プロピオン酸ヒドラジド 230mg(2.6mmol)を塩化メチレン 5.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 557μl(4.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮し、精製工程Aを用いて表題化合物の粗精製物を得た。
収量:500mg
MS(ESI、m/z):380 [M+H]+

(工程2)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 500mg、Burgess試薬 182mg(0.76mmol)を塩化メチレン4.0mlに溶解させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗精製した。残渣に10%Pd/C 50mg、酢酸エチル 4.0mlを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
収量:270mg
MS(ESI、m/z):300 [M+H]+

(工程3)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−yl)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程2で得られた化合物 270mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 266mg(0.7mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 100mg(0.7mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 160mg(0.7mmol)を塩化メチレン 4.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.3mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。これにTFA 4.0mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 9.0mgを得た。
収量:9.0mg
実施例53
3−[(4S)−4−アミノ−4−(N’−プロパノイルヒドラジンカルボニル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例52の工程3における副生成物として得た。
収量:12.8mg
実施例54
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例52の工程1で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、ブチル酸ヒドラジドに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:12.0mg
実施例55
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例52の工程1で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、イソブチル酸ヒドラジドに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:11.8mg
実施例56
3−[(4S)−4−アミノ−4−(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(エチルカルバモイル)ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1.0mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 191mg(1.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 152mg(1.0mmol)、トリエチルアミン 0.5mlをDMF 4.0mlに懸濁させ、33%エチルアミン水溶液 150μlを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液 4.0mlに溶解させ、終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):275 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 220mg(0.8mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 300mg(0.8mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 110mg(0.8mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 180mg(0.8mmol)を塩化メチレン 4.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物 160mgを得た。この粗生成物 144mgをTFA 4.0mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 5.8mgを得た。
収量:5.8mg
実施例57
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ブチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、n−ブチルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:11.5mg
実施例58
3−[(4S)−4−アミノ−5−(モルホリン−4−イル)−5−オキソペンタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、モルホリンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:7.6mg
実施例59
3−[(4S)―4−アミノ−4−(シクロヘキシルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘキシルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:3.9mg
実施例60
3−[(4S)4−アミノ−4−(シクロヘプチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘプチルアミンに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:1.6mg
実施例61
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1.7g(5.0mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド 1.03g(5.0mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン 611mg(5.0mmol)を塩化メチレン 20mlに懸濁させ、ベンゼンスルホンアミド 866mg(5.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/1N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に 10%Pd/C 100mg、メタノール 20mlを加え、常圧水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):387 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 114mg(0.3mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 40mg(0.8mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 55mg(0.3mmol)を塩化メチレン 1.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.1mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をTFA 4.0mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 14.1mgを得た。
収量:14.1mg
実施例62
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例61工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:3.2mg
実施例63
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例61工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:31.4mg
実施例64
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成

(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルカルバモイル)ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1010mg(3mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 600mg(3.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 460mg(3.1mmol)をDMF 12mlに懸濁させ、40%メチルアミン水溶液 300μl(2.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール 10mlに溶解させ、10%Pd/C 100mgを加えた後、水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):261 [M+H]+

工程2
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 76mg(0.2mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 28mg(0.2mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 36mg(0.2mmol)を塩化メチレン 1.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.1ml加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をTFA 4.0mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 9.9mgを得た。
収量:9.9mg
実施例65
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例64工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:4.1mg
実施例66
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(2S)−3−アミノ−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸 メチルエステル塩酸塩127mg(0.5mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸87mg(0.5mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール97mg(0.6mmol)を塩化メチレン1ml、テトラヒドロフラン1mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物に塩化メチレン1ml、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:33.15mg
実施例67
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量19.1mg
実施例68
5−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)−3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量11.84mg
実施例69
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量14.57mg
実施例70
3−({[(2S)−2−アミノ 2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(メチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸 t−ブチルの合成
Boc−Ser(OBzl)−OH 885mg(3.0mmol)、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 600mg(3.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 460mg(3.1mmol)をDMF 12mlに溶解させ、40%メチルアミン水溶液 300μlを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/1N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール 12mlに溶解させ、10% Pd/Cを100mg加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):219 [M+H]+

(工程2)
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 80mg(0.37mmol)、トリホスゲン 40mg(0.1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 60mg(0.35mmol)を塩化メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸 4.0mlに溶解し、室温で15分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 6.79mgを得た。
収量:6.79mg
実施例71
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例70で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:26.3mg
実施例72
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例70で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:0.8mg
実施例73
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキシ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
N−[(1S)−1−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル]カルバミン酸 t−ブチルの合成
Boc−Ser(OBzl)−OH 885mg(3.0mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド 620mg(3.0mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン 370mg(3.0mmol)を塩化メチレン 12mlに溶解させ、ベンゼンスルホンアミド 470mg(3.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/1N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール 12mlに溶解させ、10% Pd/Cを100mg加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ESI(m/z):345 [M+H]+

(工程2)
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキシ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 80mg(0.23mmol)、トリホスゲン 40mg(0.1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 40mg(0.23mmol)を塩化メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸 4.0mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 21.2mgを得た。
収量:21.2mg
実施例74
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例73で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:8.36mg
実施例75
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
実施例73で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:8.8mg
実施例76
(2S)−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]−2−(ジメチルアミノ)ブタン酸の合成
工程1
(2S)−2−アミノ−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]ブタン酸の合成
Boc−Glu−OtBu 101mg(0.33mmol)、HATU 130mg(0.33mmol)、HOAt 45mg(0.33mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 77mg(0.33mmol)をDMF 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をTFA 2.0mlに溶解し、室温で90分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物を得た。
収量:90mg
ESI(m/z):353, 355 [M+H]+

工程2
(2S)−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]−2−(ジメチルアミノ)ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 35mg(0.1mmol)、Pd/C 30mgを37%ホルムアルデヒド水溶液 1.0mlに懸濁させ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。Pd/Cを濾去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 11.2mgを得た。
収量:11.2mg
実施例77
(2S)-2-アミノ-3-{[(3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
(2S)-3-アミノ-2−{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(Boc-DAP-OtBu・HCl)100mg、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI) 65mgをアセトニトリルに溶解し、10分室温で撹拌した。そこへ3-アミノベンゼンスルホン酸60mgを加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を集めて乾燥、溶媒を留去し、保護された表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸5mlを加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aにて精製し、表題化合物を得た。
収量:4.93mg
実施例78
(2S)-4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-(メチルアミノ)ブタン酸の合成
3−[(4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタンアミド]-5-クロロー2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸75mgに塩化メチレン1ml、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド41mg、トリエチルアミン50μlを加えた。1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、粗製物を100mg得た。得られた粗製物に炭酸カリウム23mg、DMF1ml、ヨウ化メチル10.5μlを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aで粗精製した。得られた粗精製物をTHF1ml、エタノール0.5ml、水0.5mlに溶解し、水酸化リチウム10mgを加えた。反応進行を確認しつつ適宜水酸化ナトリウムを加え、反応終了後、酢酸エチルを2ml加え撹拌した。溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物をDMF1mlに溶解し、1−ドデカンチオール45μl、28%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液60μlを加え、1時間撹拌した。さらに1−ドデカンチオール45μl、28%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液60μlを加え撹拌し、水、アセトニトリルで反応液を希釈したのち、精製工程Aを用いて精製、表題化合物を得た。
収量:2.4mg
実施例79
(2S)-3-{[(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-(メチルアミノ)プロパン酸の合成
Boc-DAP-OtBu塩酸塩100mg、CDI60mgをアセトニトリル1mlに溶解し、5分撹拌した。5−アミノー3−クロロー2−メチルベンゼンスルホン酸75mgを加え、終夜撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物をジオキサン1.5mlおよび4規定塩酸を含有するジオキサン溶液0.5mlを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に塩化メチレン2mlを加え、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド52mg、トリエチルアミン0.14mlを加えた。2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物に炭酸カリウム50mg、DMF2ml、ヨウ化メチル0.1mlを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物にトリフルオロ酢酸を3ml加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にDMF1mlを加え、1−ドデカンチオール54μl、28%ナトリウムエトキシドエタノール溶液80μlを加え、室温で撹拌した。水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量:18.4mg
実施例80
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メチル-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ2−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.86mg

実施例81
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メトキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メトキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.5mg
実施例82
(2S)-2-アミノ-3-{[(2-メトキシ-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メトキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.22mg

実施例83
(2S)-2-アミノ-3-{[(3−アセトアミドー2−ヒドロキシ−5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3-(アセチルアミノ)-5-アミノ-4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.81mg
実施例84
(2S)-2-アミノ-3-{[(2−ヒドロキシ−3-ニトロー5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.1mg

実施例85
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.66mg
実施例86
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2,5−ジクロロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー2,5−ジクロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:7.56mg

実施例87
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2ーメチル安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー2ーメチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:10.76mg
実施例88
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4ークロロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−クロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.3mg

実施例89
(2S)-2-アミノ-3-{[(2,4-ジメチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2,4ージメチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:1mg
実施例90
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノサリチル酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:10.5mg

実施例91
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−メトキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:4.72mg
実施例92
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−5−ニトロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー5−ニトロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.5mg

実施例93
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−メチル安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:20.4mg
実施例94
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.6mg

実施例95
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−クロロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−クロロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:24.4mg
実施例96
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.75mg

実施例97
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:31.92mg
実施例98
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メトキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:9.1mg

実施例99
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メチル安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メチル安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:4.3mg
実施例100
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メトキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−2−メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.35mg

実施例101
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−5−メトキシ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−メトキシ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.42mg
実施例102
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−フルオロ安息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:16.73mg

実施例103
(2S)-2-アミノ-3-{[(3,4-ジメチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ−2,3−ジメチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.33mg

実施例104
(2S)-2-アミノ-3-{[(2−フルオロ-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
実施例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−4−フルオロベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.54mg
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
Figure 2011108690
試験例I CaSRアゴニスト活性の評価
(CaSRの遺伝子の調製)
CaSRの遺伝子の調製は、WO07/55393のExample 1に記載の方法を用いて調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1を作成した。
(CaSRアゴニスト評価法)
293E細胞(EBNA1発現IIEK293細胞、ATCC No. CRL-10852)は、250μg/mlのG418存在下、10%のウシ胎児血清を含むDMEM(1.0g/ml Glucose含有Dulbecco’s modified Eagle medium、ナカライテスク)にて培養した。1.8×106cells/15mlで直径10cmシャーレに撒き、CO2インキュベータ(5%CO2,37℃)に24時間静置した後、トランスフェクション試薬Mirus Trans IT 293(タカラバイオ)にてヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベータにて24時間静置した後、細胞を10%ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000 cells/wellでpoly-D-lysine coat 384 well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータにて24時間静置した後、培地を除去し、Assay Buffer(146mM NaCl, 5mM KCl、1mM MgSo4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(PH7.2)、1.5mM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で30分静置し指示薬を取り込ませた。前記 384 well plateをFLIPR(Molecular Devices)に移し、0.1%BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、3分間蛍光強度変化を測定した。
(EC50算出法)
化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差(RFU(Max-Min))をFLIPRの自動計算にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDMSOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXfitにてカーブフィッティングし、活性率50%時の化合物濃度であるEC50値を求めた。結果を表16および17に示す。これらの結果から、本発明化合物は、良好なCaSRアゴニスト活性を有し、CaSRアゴニスト剤として有用であると考えられる。
Figure 2011108690
Figure 2011108690
試験例II ラットを用いた静脈内単回投与によるiPTH低下作用
(方法) ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットに尾静脈から単回投与し、血清iPTH, 血清Caの濃度推移を調べた。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分、60分とした。
化合物No.1(実施例6に記載の化合物)は、生理食塩液に溶解させた。尚、対照物質であるシナカルセトは、PEG400:Saline=1:1溶液に溶解させた。
結果を図1、図2に示した。表1の化合物No.1は、0.1mg/kgでシナカルセトとほぼ同等の血清iPTH及び血清Ca低下作用を示した。したがって、本発明の化合物は、iPTH低下作用を有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。
試験例III 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘発小腸炎に対する効果
(方法)非絶食のラットに前記化合物NO.1あるいは化合物NO.2(実施例14に記載の化合物)(10 mg/kg)あるいは化合物NO.3(実施例48に記載の化合物)(3, 10, 30 mg/kg)を経口投与した。30分後にロキソプロフェン(60 mg/kg)を経口投与し24時間放置した。剖検30分前に1 % (w/w)エバンスブルー色素1 mlを静脈内投与した。エーテル深麻酔下に致死させた動物の小腸(十二指腸から回腸まで)を摘出した後、2%ホルマリン中に10分間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕微鏡下にて小腸傷害面積(mm2)の測定を行った。統計検定はt検定あるいはDunnett検定を用いp<0.05を有意差ありとした。
結果を図3および図4に示した。化合物NO.1は有意に傷害面積を改善した。また、化合物NO.2および化合物NO.3は傷害面積を改善する傾向を示した。したがって、本発明の化合物は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが示された。
試験例IV ラット大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対するCaSRアゴニストの影響
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作成した。ループ作製直後にPGE2(4μg/ml/kg、SIGMA)を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mlのタイロード溶液(NaCl 136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2・2H2O 1.8mM、MgCl2・6H2O 1.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、Glucose 5.55mM、NaHCO3 11.9mM)を注入した。1時間後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積測定することで、ループ内に残存した単位面積当たりの液重量を算出した。
被検化合物として、前記化合物NO.1〜NO.3、および化合物NO.4(実施例47に記載の化合物)を用い、薬物は、タイロード溶液に溶解した。
単位面積当たりの残存液量(g/cm2)=(ループ重量―液を除去したループ重量) / ループの面積。
水分吸収は、次の式から水分調節作用(%)を算出し評価をした。
水分調節作用(%)=100−(薬物による単位面積当たりの残存液量−ベースの単位面積当たりの平均残存液量)/(ビークルの単位面積当たりの平均残存液量−ベースの単位面積当たりの平均残存液量)x100。
結果を図5〜図8に示した。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3および化合物NO.4は用量依存的に水分吸収を促進した。したがって、本発明の化合物は、下痢の予防または治療剤として有用であることが示された。
本発明の化合物またはその塩、ならびにその医薬は、優れたCaSRアゴニスト作用を示し、CaSRの活性化により改善される疾患、特に、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍などの予防または治療剤として有用である。また、本発明の化合物またはその塩は、コク味を付与する調味料としても用いることができる。

Claims (11)

  1. 下記式(I):
    Figure 2011108690

    [式中、
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
    は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
    Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
    Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
    は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
    Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しくは複数個のRで置換されていてもよく;
    は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
    Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基:
    Figure 2011108690

    (式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示す、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
    ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
    で示される化合物、またはその塩。
  2. 下記式(I):
    Figure 2011108690

    [式中、
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
    は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
    Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
    Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
    は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
    Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しくは複数個のRで置換されていてもよく;
    は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
    Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、又は、下記基:
    Figure 2011108690

    (式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示す、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
    ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
    で示される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
  3. 請求項1又は2に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
  4. 下記式(IO):
    Figure 2011108690

    [式中、
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
    は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
    Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
    Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
    は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
    は、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、前記R70で置換されたアリールまたはR70で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく;
    70は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
    Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基:
    Figure 2011108690

    (式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
    ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
    で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするCaSRアゴニスト剤。
  5. 下記式(IO):
    Figure 2011108690

    [式中、
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニルを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい、置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良く;
    は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ハロゲノ;
    Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、またはC1−6アルキルを表す。);
    Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、C1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環を形成しても良い);
    は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
    は、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1もしくは複数個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、前記R70で置換されたアリールまたはR70で置換されたヘテロアリールは、さらに置換されていてもよく;
    70は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
    Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリール;
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−6アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベンゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
    は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換若しくは非置換のメルカプト、または、下記基:
    Figure 2011108690

    (式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換もしくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す。
    ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
    で示される化合物、またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、請求項4に記載のCaSRアゴニスト剤。
  6. CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤である請求項3に記載の医薬。
  7. 副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項3に記載の医薬。
  8. 下痢の予防または治療剤である請求項3に記載の医薬。
  9. 消化性潰瘍の予防または治療剤である請求項3に記載の医薬。
  10. 請求項1又は2に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とする調味料。
  11. 請求項1又は2に記載の化合物、またはその可食性の塩を有効成分とするコク味付与剤。
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