CN102898400A - Gpr119激动剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了GPR119激动剂，其结构式如通式(I)所示。本发明还提供施用治疗有效剂量的通式(I)所示任一种化合物及其药学可接受的盐治疗以GPR119为治疗靶点的疾病的方法以及施用有效剂量的通式(I)所示任一种化合物及其药学可接受的盐治疗或预防代谢失调以及肥胖的方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及GPR119激动剂及其应用。
背景技术
糖尿病日益严重地威胁着人类的健康。在当今美国，大约有1600万人正在忍受着糖尿病带来的痛苦。
一型糖尿病也被称为胰岛素依赖型糖尿病，属于自身免疫性疾病。它是由于能产生胰岛素的胰腺胰岛β细胞被自身免疫系统破坏而引起的，目前世界上对此病并没有治愈方法，因此患者必须接受胰岛素注射治疗。倘若不注射胰岛素，细胞将无法吸收葡萄糖获取能量。一型糖尿病的相关症状通常出现于儿童期及青少年期。由于病程通常较急，病症明显，会促使患者主动寻求医疗手段的帮助。
二型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型糖尿病，表现为患者缺乏足够的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗(指身体组织不能恰当地对体内分泌的胰岛素作出响应)引起的，也就是说二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰岛素不够多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰岛素。很多因素都可以导致胰岛素抵抗的出现和发展，包括遗传、肥胖、高龄和长期高血糖等。尽管二型糖尿病可能出现在各个年龄段，但普遍发生在成年人身上，所以有时它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年来二型糖尿病的发病率在儿童群体中攀升。
在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，导致多尿、口渴、饥饿，以及脂肪和蛋白质代谢等一系列问题。如果不加以诊治，糖尿病会引起失明、坏疽，乃至肾衰竭和心脏病等各种危及生命的并发症。
二型糖尿病患者大约占糖尿病患者总数的90-95％。在当今西方社会，约有6％的成年人患有二型糖尿病，在美国每年导致193,000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范围内，超过1.5亿人受到2型糖尿病的困扰，而这一数字预计在2025年翻番。尽管某些人是因为遗传的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高热量饮食，以及发达国家中普遍的肥胖所导致。大概80％的二型糖尿病患者是显著超重的。现在患上此病的年轻人正日益增多。目前二型糖尿病在国际上已经被公认为在21世纪对人类健康的重大威胁之一。
目前，人们对二型糖尿病有程度不同的治疗方案。最基本的方案是饮食和锻炼的结合，在此基础上也可以配合药物治疗。目前治疗糖尿病的所用的药物，除了胰岛素外，具体来说还有以下几种：胰岛素促分泌剂，譬如磺脲类药物，它能提高胰腺β-细胞分泌胰岛素的量；降血糖药，譬如metformin，它能降低肝脏产出葡萄糖的量；过氧化物酶增殖体活化受体-γ(PPAR-γ)激动剂，譬如格列酮类药物，它能增强胰岛素的作用；还有α-糖苷酶抑制剂，它能阻碍肠内葡萄糖的产出。然而，现有的治疗药物还有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，体重增加，耐药性的出现，胃肠道问题，以及水肿。大概49％的二型糖尿病患者需要口服药物治疗，大概40％的患者需要注射胰岛素并可能同时使用口服药物，然后大概10％的患者会只使用饮食和锻炼来控制病情。
为了能将新的更有效的疗法推向市场，目前有几个领域的研究正在进行。其方向主要包括：减少肝糖的过量生产，增强胰岛素向细胞传递吸收葡萄糖信号的通路，增加受葡萄糖促进的肝脏β-细胞的胰岛素分泌，以及力图解决肥胖及伴随的脂肪代谢与积累方面的问题。
GPR119是一个特别的靶点，它是G蛋白偶联受体里rhodopsin家族中的一员。除了被称作“GPR119”外，它还有其它标识，包括但不限于RUP 3，Snorf25，19AJ，AXOR 20和PS 1。GPR119主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和PP细胞，以及肠道L细胞(分泌GLP-1)和K细胞[分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)]。科学实验已经证实，激动GPR119能提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加葡萄糖依赖性的GLP-1和胰岛素的分泌。参见T.Soga et al.，Biochemical andBiophysical Research Communications 326(2005)744-751，里面一些有关于GPR119的文献。最近也有科学报道，GPR119激动剂可减少人肠道L细胞的凋亡。
在二型糖尿病患者身上里，尽管GLP-1的分泌量减少了，GLP-1对于β-细胞的活性依然保持，因此最近有很多针对GLP-1的研究。这些研究表明了GLP-1除了能刺激机体葡萄糖依赖性地分泌胰岛素外，还有别的降血糖机制，这包括但不限于：抑制餐后胰高血糖激素的分泌，降低吸收营养到血液中的速率，以及通过减少食量来帮助控制体重。研究结果表明，提高GLP-1分泌量的疗法能够适用于各种症状和失调，包括但不限于代谢紊乱、胃肠道紊乱、炎症、心理疾病、抑郁，以及神经精神疾病包括但不限于糖尿病(一型和二型)、代谢综合症、肥胖、食欲不振/过旺、消瘦、紧张、易怒、心肌缺血/再灌注损伤、老年痴呆症，以及其他中枢神经系统的疾病。
然而，由于GLP-1会迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-1在临床治疗上的应用受到很大限制。据文献报导，有几种用来治疗二型糖尿病的GLP-1的类似物正处于开发阶段，它们都是经过修饰的多肽，比人自身分泌的GLP-1有更长的半衰期而活性类似。其中以BYETTA为商品名销售的药物是这类新药中第一个被FDA批准上市的。然而，这些类似物需要通过注射使用，这当然不及一个口服的能增加GLP-1分泌的药物更令人满意。市面上确有口服的DPP-IV抑制剂，它能减少GLP-1的降解从而提高GLP-1水平，譬如以JANUVIA为商品名投放到市场的sitagliptin。不过倘若有一个药物能同时作用于L-细胞和β-细胞，促进GLP-1和胰岛素的内源性分泌，对二型糖尿病的治疗会有更多益处，更有前途。
本发明发现了一类GPR119的激动剂，它通过提高GIP，GLP-1和胰岛素的水平，从而在一定程度上提高机体对葡萄糖的处理能力。不仅如此，研究表明GPR119激动剂，例如本发明中的分子，能非葡萄糖依赖性地促进肠促胰岛素的分泌。多肽GIP和GLP-1都是肠促胰岛素，在过去的20年中，有大量的论文报导GIP和GLP-1具有多种多样的生理作用。例如见Bojanowska，E.et al.，Med.Sci.Monit.，2005，Aug 11(8)：RA271-8；Perry，T.etal.，Curr.Alzheimer Res.，2005，July 2(3)：377-85；以及Meier，J.J.et al.，Diabetes Metab.Res.Rev.，2005，Mar-Apr；21(2)：91-117(每篇里面都有关于肠促胰岛素的背景材料)。当人体摄入营养物质后，肠内分泌细胞K和L细胞会分别分泌GIP和GLP-1。尽管控制GLP-1分泌的机制尚不清楚，进餐后短时间内GLP-1水平的迅速上升也许可以归因于GIP所参与的激素刺激的神经传导，例如见：J.N.Roberge and P.L.Brubaker，Endocrinology 133(1993)，pp.233-240(相关文献见内)；而一段时间后GLP-1水平的持续上升也许是由小肠末梢和结肠里的营养物质对L-细胞的直接活化引起的。GIP和GLP-1是强效的促进剂，能增强身体对升高的血糖作出的反应，提高胰岛素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上显示出，尽管GLP-1促胰岛素分泌的作用依然保持，GIP的促胰岛素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者对一次多量注入的GIP依然有良好的反应，只是对持续少量注入的方式失去敏感度(Meier et al.2004 Diabetes 53 S220-S224)，故此GIP活性下降的确切原因目前尚不清楚。最近的研究还表明，给ob/ob小鼠持续施用一种长效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其维持葡萄糖的体内平衡(Irwin N.et al.(2006)J.Med.Chem.49，1047-1054)。
由此可见，GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是对于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，血胆脂醇过多，以及动脉硬化症。
发明内容
本发明的一个目的是提供由下列通式(I)表示的化合物及或其药学可接受的盐或溶剂化物
通式(I)
X选自于N或CH；
Y选自于O或NR9；
n选自于1或2；
m选自0，1或2；k选自0，1或2；其中m+k小于等于2；
R1选自于氢，卤素，氰基，C5-8杂芳基，-S(O)wR6，-C(O)R6；其中C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基以及卤素取代的C1-6烷氧基所取代；其中，下标w选自于1或2；
R2选自于氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基以及C3-8环烷基；
R4选自于氢，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基，C5-10芳基，C5-10芳基-C1-6烷基，C5-8杂芳基，C5-8杂芳基-C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-6烷基，C3-8杂环烷基，C3-8杂环烷基-C1-6烷基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C3-8环烷基可被1-2个C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷基取代；其中，C5-10芳基和C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，硝基，羟基，-NR7R8，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-8环烷基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，NR6CO2R6，-NR6S(O)wR6，-SR6以及S(O)wNR7R8等基团所取代；其中，下标w选自于1或2；
R5选自于氢和C1-6烷基；
R6选自于C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C5-10芳基，C5-8杂芳基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基以及C3-8杂环烷基-C1-6烷基；其中，C5-10芳基，C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基以及卤素取代的C1-6烷氧基所取代；其中，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可被1-2个C1-6烷基取代；
R7和R8独立地选自于氢和C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，C5-10芳基和C5-8杂芳基；
R9选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基和C3-8环烷基。
作为优选，本发明提供的通式(I)表示的的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，R4选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C5-8杂芳基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，硝基，羟基，-NR7R8，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-8环烷基等基团所取代；其中，下标w选自于1或2；
R5选自于氢和甲基；
R6选自于C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基以及C3-8杂环烷基-C1-6烷基；
R7和R8独立的选自于氢以及C1-6烷基；
R9选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基。
更优选，通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，Y选自于-O-，-NH-和-N(Me)-；
R1选自于卤素，C5-8杂芳基，-SO2R6以及-C(O)R6；其中，C5-8杂芳基选自于三氮唑基和四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基以及三氟甲氧基；
R4选自于CO2R6以及可被1-2个基团取代的C5-8芳杂环。
作为优选，本发明提供通式(II)所示所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
通式(II)
R1选自于卤素，乙酰基，-SO2R6，氰基，三氮唑基以及四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯以及甲基；
R3选自于氢，甲基，乙基，三氟甲基，异丙基，环丙基以及环丁基；
R10选自于甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，环丙基。
本发明还提供如通式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
通式(III)
R1选自于-SO2R6，乙酰基，氰基，卤素，三氮唑基以及四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯以及甲基；
R3选自于氢，甲基，乙基，三氟甲基，异丙基，环丙基以及环丁基；
Ar选自于五元杂环或六元杂环；Ar可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-4烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基以及C3-8环烷基所取代。
作为优选，本发明提供通式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，Ar选自于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基；其中，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-8环烷基等基团所取代。
更优选地，通式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其Ar选自吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，其中吡啶基，嘧啶基，噁二唑基可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷基等基团所取代。
本发明的具体实施方式提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物其结构式选自：
以上化合物在1000nM的浓度下对GPR119-CRE-bla CHO-K1细胞具有较强激活GPR119活性，以阳性药AR231453激活百分比为100％作参照，其激活百分比在40％以上。
本发明的另一个目的是提供包括上述任一项所述化合物或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体药用组合物。
本发明还提供一种调节GPR119受体活性的方法，其中包括向有需要的系统或个体施用治疗有效剂量的上述任一项所述化合物或其药学可接受的盐及药用组合来调节GPR119的活性。
作为优选，所述化合物在体内或体外直接作用于GPR119受体。
本发明还提供施用治疗有效剂量的上述任一种化合物及其药学可接受的盐治疗以GPR119为治疗靶点的疾病的方法以及施用有效剂量的上述任一种化合物及其药学可接受的盐治疗或预防代谢失调以及肥胖的方法。
所述代谢失调包括1型糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，高血糖，高血脂，高胆固醇，血脂异常以及X症候群。
如上文所示，本发明通式(I)的化合物用于治疗和预防GPR119起作用的疾病，例如治疗或预防肥胖和糖尿病。
用作治疗或预防用途的通式(I)化合物通常会以药物组合物的形式给药。
一方面，本发明提供作为药物的通式(I)化合物或其药学可接受的盐。另一方面，本发明还提供药物组合物，其包括通式(I)化合物，药学可接受的盐与药学上可接受的载体。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。
本发明的化合物在某些疾病中可以与其他药物联合应用，以达到预期的治疗效果。一个联合应用的例子是用来治疗和预防II型糖尿病。例如，本发明式一所示化合物可以与双胍类药物联用(比如二甲双胍)；与格列酮类药物联用(比如环格列酮，匹格列酮，曲格列酮和罗格列酮等)；与DPP4抑制剂联用(例如西他列汀和vidagliptin)；与GLP-1激动剂联用(例如艾塞那肽或利拉鲁肽)；与α糖苷酶抑制剂联用(例如阿卡波糖，米格列醇和伏列波糖)；与磺酰尿类联用(例如格列苯脲，格列美脲和格列吡嗪等)；与促胰岛素分泌类药物联用(比如瑞格列奈)和与胰岛素(或胰岛素类似物)联用等。另一个联合应用的例子是用来治疗肥胖以及肥胖所引起的疾病。式一化合物可以与胃肠道脂肪酶抑制剂联用(例如如奥利司他)；或与度素联用来治疗肥胖。
一方面，本发明的化合物或剂型适用于热血动物；在另一方面，本发明的化合物和剂型适用于哺乳动物，比如人类。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。通常，一般经胃肠道外给药的剂量是1-100mg/kg。口服给药的剂型可以含有1-500mg/kg本发明的化合物。
术语定义：
“烷基”作为基团或是其他基团的一部分，例如卤素取代的烷基、羟基取代的烷基，可以是直链的或是支链的。例如，C1-6烷基表示1到6个碳的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基；
“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后的生成基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基等。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘。特别优选的是氟和氯。
“芳基”是指包含六到十个碳原子的单环或稠合的芳环(例如苯基和萘基)。
“杂芳基”是指任何稠合或非稠合的芳环系统，其中至少一个环是含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的五到八元环，优选至少一个杂原子选自氮。杂芳基包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基等。
“环烷基”是指包含指定数目的碳原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠环或桥环。例如，C3-8环烷基是指三到八个碳的环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指本发明中所定义的环烷基，其中一个或多个环上的碳原子被氧、氮、-NR-、硫、羰基、-S(O)-或-S(O)2等基团取代；杂环烷基包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基等。
“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
药学可接受的碱加成盐，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
激动剂：是指能够和受体结合(比如GPR119受体)，并且产生该受体特有的生理或者药理效能的化合物。
药用组合：是指一种组合，包含至少一种本发明所述的化合物以及至少一种的药学可接受的辅料或载体。药用组合可由本专业已知的方法制备。
治疗有效剂量：是指能够在动物或人类体内产生生理或药理作用的活性化合物或药用组合的量。有效剂量产生的效果通常包括预防疾病的发生，抑制疾病的进展或是缓解疾病的症状。有效剂量通常由研究者，医生或其他医疗人员来决定。
某些通式(I)化合物可以存在多于一种晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式一化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明通式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式一化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990.Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
具体实施方式
本发明公开了GPR119激动剂及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、制备方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
制备路线
本发明中的化合物可以通过多种合成操作容易地制备，这些操作是所属领域技术人员当熟练掌握的。这些化合物的特定制备方法包括(但不限于)下文所述的流程，且在所有流程中，哌啶环可以用其他含氮杂环替换。
流程1
可以用各种带有取代基R1、R2的芳基硼酸在合适的Suzuki反应条件下，与噻唑衍生物5位上的溴进行偶联反应。所述转化可以在油浴加热或微波加热，过渡金属盐存在的条件下进行(流程1)。
流程2
流程3
可以用合适的氧原子亲核试剂从2，5-二溴噻唑上置换2位上的溴。所述转化可以在各种需要的温度下，在合适的碱或酸存在的情况下进行(流程2)。对于氮原子亲核试剂和某些氧原子亲核试剂，总是有噻唑5位的脱溴反应伴随着上述的取代反应。可以用合适的溴化试剂，在合适的溶剂和温度等条件下在5位上重新引入溴原子，所述的溴化试剂包括但不限于溴素和NBS(流程3)。这两个流程中，所用的氧原子亲核试剂可以是但不限于带有R3、R4取代基的哌啶甲醇的衍生物，所用的氮原子亲核试剂可以是但不限于带有R3、R4取代基的哌啶甲胺的衍生物。
流程4
可以用丁基锂从带有R1、R2取代基的芳基溴上面置换溴原子，所得的芳基锂试剂与硼酸酯反应然后酸解制得相应的芳基硼酸。所述转化可以在各种需要的温度下，在合适的溶剂中进行(流程4)。
流程5
可以在钯催化剂和碱存在的条件下，将带有R1、R2取代基的芳基溴与频那醇二硼反应，生成相应的芳基硼酸酯。所用的钯催化剂可以是但不限于Pd(dppf)Cl2，所用的碱可以是但不限于醋酸钾。所述转化可以在各种需要的温度下，在合适的溶剂中进行(流程5)。
流程6
可以在亚硝酸酯和自由基引发剂存在的条件下，将带有R1、R2取代基的芳基胺与频那醇二硼转化为相应的芳基硼酸酯。所用的亚硝酸酯可以是但不限于亚硝酸叔丁酯。所用的自由基引发剂包括但不限于BPO、AIBN。所述转化可以在各种需要的温度下，在合适的溶剂中进行(流程6)。
流程7
可以用合适的R3碳原子亲核试剂加成哌啶甲醛的醛基，然后将哌啶氮原子上的叔丁氧基羰基脱去，最后在氮上引入R4基团来制得需要的α-取代哌啶甲醇衍生物。所用的R3碳原子亲核试剂可以是但不限于格氏试剂、有机锂试剂或有机硅试剂。脱除叔丁氧基羰基可以在需要的温度下，在合适的酸或碱的存在下在合适的溶剂中进行。引入R4基团可以使用但不限于R4卤化物或R4磺酸酯(例如，但不限于：酰氯、芳基/烷基卤代烃、烷基三氟甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯和溴腈等)，在需要的温度下，在合适的酸或碱存在的情况下，在合适的溶剂中进行(流程7)。
流程8
可以直接从哌啶甲醇出发，引入合适的R4基团制得需要的N保护哌啶甲醇。引入R4基团可以使用但不限于R4卤化物或R4磺酸酯(例如，但不限于：酰氯、芳基/烷基卤代烃、烷基三氟甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯和溴腈等)，在需要的温度下，在合适的酸或碱存在的情况下，在合适的溶剂中进行(流程8)。
流程9
在一些情况下，R4基团并不是直接引入，而是在引入R4的前体后通过进一步的转化而得到。譬如可以将4-哌啶甲醇与溴腈反应，把氮原子用氰基取代，得到的产物与带有R11基团(R11为任意烷基、环烷基或杂环烷基)的N-羟基亚胺酰胺在合适的缩合剂存在下进行缩合，接着在合适的酸或碱存在下进行关环，得到R11取代的恶二唑。所用的缩合剂包括但不限于HATU，EDC和CDI(流程9)。
实施例
中间体1
4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
1：4-羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温条件下，往4-羟甲基哌啶(4.0克，35.2毫摩)的二氯甲烷溶液(40毫升)里加入二碳酸二叔丁酯(7.05克，32.3毫摩)。所得溶液在室温下搅拌过夜。反应液依次用水、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后得到黄色油状产物(7.72克，100％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.12(s br，2H)，3.51(d，J＝3.0Hz，2H)，2.70(t，J＝12.3Hz，2H)，1.60-1.78(m，4H)，1.46(s，9H)，1.06-1.23(m，1H).MS(m/z)238(M+23)，160(M-55).
2：4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温条件下，往4-羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(22毫克，0.1毫摩)和2，5-二溴噻唑(24毫克，0.1毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)混合溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，4毫克)。所得混合物在室温条件下搅拌过夜。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶柱层析进行纯化可得到白色固体产物(13毫克，34％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.04(s，1H)，4.23(d，J＝6.6Hz，2H)，4.06-4.20(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，1.76(d，J＝12.9Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.14-1.35(m，5H).MS(m/z)399，401(M+23)，321，323(M-55).
中间体2
4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯
1：4-羟甲基哌啶-1-甲酸异丙酯
在-40℃，氩气保护下，往4-羟甲基哌啶(1.20克，10.4毫摩)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(3.63毫升，20.8毫摩)后，在10分钟的时间内滴加异丙氧甲酰氯溶液(2摩尔/升，6.25毫升，12.5毫摩)。反应混合物搅拌4小时，期间温度逐步升到室温。用饱和食盐水洗涤反应液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩得到淡棕色油状产物(2.10克，100％)。MS(m/z)202(M+1)，425(2M+23).
2：4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯
在室温条件下，往4-羟甲基哌啶-1-甲酸异丙酯(2.48克，11.2毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入氢化钠(0.89克，22.3毫摩，60％于矿物油中)，搅拌40分钟后，在冰浴冷却的条件下加入2，5-二溴噻唑(2.71克，11.17毫摩)。所得深色混合物搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释，分别使用水、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化得到黄色粘稠产物(2.63克，65％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.03(s，1H)，4.87-4.95(m，1H)，4.23(d，J＝6.3Hz，2H)，4.16-4.20(m，2H)，2.75(t，J＝12.3Hz，2H)，1.99-2.01(m，1H)，1.77(d，J＝13.2Hz，2H)，1.19-1.32(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H).MS(m/z)363(M+1)，365(M+1)，385(M+23)，387(M+23).
中间体3
5-溴-2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑
1：(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇
室温条件下，4-羟基哌啶(1.14克，9.93毫摩)、2-氯-5-乙基嘧啶(1.08克，7.64毫摩)、碳酸铯(5.17克，15.88毫摩)加入到盛有乙腈(15毫升)的圆底烧瓶中。体系升温到80℃，搅拌15小时后，停止加热恢复到室温，加入适量乙酸乙酯稀释反应液，依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化得到黄色粘稠产物(1.33克，81％)。
2：5-溴-2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑
在室温条件下，往(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(300毫克，1.35毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)溶液中加入氢化钠(108毫克，2.70毫摩，60％于矿物油中)，搅拌40分钟后，在冰浴冷却的条件下加入2，5-二溴噻唑(329毫克，1.35毫摩)。所得深色混合物搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释，分别使用水、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，过滤、浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体产物(310毫克，60％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.17(s，2H)，7.03(s，1H)，4.76(d，2H)，4.25(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88(dt，J＝2.4，12.9Hz，2H)，2.45(q，J＝7.8Hz，2H)，2.11(m，1H)，1.87(d，J＝12.9Hz，2H)，1.25-1.38(m，2H)，1.18(t，J＝7.8Hz，3H).MS(m/z)383，385(M+1)，204(M-180).
中间体4
5-(4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-恶二唑
1：(1-(3-异丙基-1，2，4-恶二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇
将中间体6(1.8克，12.8毫摩)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，加入(Z)-N-羟基异丁亚氨酰胺，然后将无水溴化锌的无水四氢呋喃(10毫升)溶液加入反应液中。室温搅拌过夜后，将溶剂蒸发。往剩余物中加入20毫升乙醇和2.4毫升浓盐酸，所得混合物加热回流过夜。将反应液冷却到室温，用碳酸钠饱和溶液调节到pH值为8，然后加入100毫升乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化可得黄色油状产物(1.2克，41.6％)。MS(m/z)226(M+1).
2：5-(4-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1，2，4-恶二唑
将(1-(3-异丙基-1，2，4-恶二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇(300毫克，1.33毫摩)的无水四氢呋喃溶液(20毫升)冷却到0℃，加入氢化钠(80毫克，2毫摩，60％于矿物油中)后搅拌30分钟，然后将2，5-二溴噻唑(321毫克，1.33毫摩)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到反应液中，室温搅拌过夜。之后往反应液中加入20毫升冰水并搅拌20分钟。加入乙酸乙酯(50毫升)后混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物经硅胶柱层析可得黄色油状产物(120毫克，23％)。MS(m/z)387(M+1).
中间体5
3-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
1：3-羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟甲基哌啶(1.04克，9.05毫摩)，二异丙基乙基胺(1.57毫升，9.05毫摩)的二氯甲烷溶液冷却到0℃后，一次加入二碳酸二叔丁酯(1.97克，9.05毫摩)，搅拌5个小时，期间反应液温度逐步升到室温。反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后得到白色固体产物(1.77克，91％)。MS(m/z)377，379(M+1).
2：3-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温条件下，往3-羟甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(950毫克，4.41毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入钠氢(265毫克，6.61毫摩，60％于矿物油中)，搅拌40分钟后，在冰浴冷却的条件下加入2，5-二溴噻唑(1.07克，4.41毫摩)。所得深色混合物搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释，分别使用水、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层。溶剂蒸发后所得残余物经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体(780毫克，47％)。MS(m/z)377，379(M+1)，399，401(M+23).
中间体6
3-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
1：3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，往1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(350毫克，1.74毫摩)的四氢呋喃(10毫升)混合溶液中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，3.48毫升，3.48毫摩)。所得混合物在室温条件下搅拌过夜。反应液用碳酸钠水溶液稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶层析柱进行纯化可得到无色油状产物(320毫克，98％)。MS(m/z)210(M+23)，132(M-55).
2：3-((5-溴噻唑-2-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，往3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(520毫克，2.14毫摩)和2，5-二溴噻唑(400毫克，2.14毫摩)的四氢呋喃(20毫升)混合溶液中加入氢化钠(257毫克，6.43毫摩，60％于矿物油中)。所得混合物在回流条件下加热搅拌过夜。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶层析柱进行纯化可得到白色固体产物(580毫克)。MS(m/z)349，351(M+1)，371，373(M+23)，293，295(M-55).
中间体7
3-氟-4-甲磺酰基苯基硼酸
1：(4-溴-2-氟苯基)甲基硫醚
在0℃下，往(2-氟苯基)甲基硫醚(2.84克，20毫摩)的二氯甲烷(50毫升)中滴加入溴素(3.2克，20毫摩)。反应液在室温下搅拌过夜，然后加入饱和亚硫酸钠溶液(20毫升)。搅拌后，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后可得粗产物(3.9克，89％)。MS(m/z)221(M+1).
2：4-溴-2-氟-甲磺酰基苯
在0℃下，往4-溴-2-氟甲硫基苯(3.9克，17.8毫摩)的二氯甲烷(50毫升)溶液中分批加入间氯过氧化苯甲酸(77％，6.2克，35.6毫摩)。反应液在室温搅拌过夜，之后加入亚硫酸钠饱和溶液(50毫升)，搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物经硅胶柱层析得白色固体产物(2.9克，65％)。MS(m/z)253(M+1).
3：3-氟-4-甲磺酰基苯硼酸
在-78℃与氮气保护条件下，往4-溴-2-氟-甲磺酰基苯(2.52克，10毫摩)与硼酸三异丙酯(2.1克，12毫摩)的无水四氢呋喃(50毫升)混合溶液中滴加入正丁基锂(4.58毫升，2.4摩尔/升)。反应混合物在此温度搅拌30分钟后，升温到-50℃并继续反应30分钟。往反应液中加入水(20毫升)，搅拌10分钟后，用浓盐酸将pH值调节到2并继续搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层用水洗并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，所得粗产品(1.6克)经乙酸乙酯重结晶后可得白色固体产物(1克，46％)。1HNMR(MeOD)δ(ppm)：7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(1H)，7.58(1H)，7.25(s，3H).MS(m/z)219(M+1).
中间体8
6-甲硫基吡啶-3-基硼酸
1：5-溴2-甲硫基吡啶
往2，5-二溴吡啶(2.34克，10毫摩)的甲醇溶液(50毫升)中，加入甲硫醇钠的甲醇溶液(10毫升，2摩尔/升)。所得溶液加热回流过夜后冷却到室温，然后将甲醇蒸除，残余物用乙酸乙酯溶解(100毫升)。所得溶液用水洗，无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，所得粗产物经硅胶柱层析纯化得白色固体产物(1.8克，88％)。MS(m/z)204(M+1).
2：6-甲硫基-3-吡啶基-硼酸
在氮气保护和-78℃条件下，往5-溴-2-甲硫基吡啶(1.01克，5毫摩)与硼酸三异丙酯(1.128克，6毫摩)的无水四氢呋喃(30毫升)混合溶液中，滴加入正丁基锂(2.3毫升，2摩尔/升)。在此温度下反应30分钟后，将反应混合物升温到-50℃并继续反应30分钟。往反应液中加入水(20毫升)，搅拌10分钟后，用浓盐酸将pH值调节到2并继续搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，所得粗产物经乙酸乙酯重结晶可得白色固体产物(560毫克，66％)。MS(m/z)170(M+1).
中间体9
1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环戊-2-基)苯基)四氮唑
1：1-(4-溴苯基)四氮唑
把4-溴苯胺(133毫克，0.77毫摩)分散在浓盐酸(0.16毫升，1.93毫摩)与水(3毫升)中，将体系冷却到0℃，加入亚硝酸钠(56毫克，0.81毫摩)的水溶液(2毫升)，保持温度不高于5℃，搅拌1小时。在另一反应瓶中加入氢氧化钠(62毫克，1.54毫摩)、水(3毫升)、1，2-二甲酰肼(68毫克，0.77毫摩)，在冰浴中冷却到0℃，将前一操作所制的重氮盐水溶液分次加入到此溶液中，加完后有黄色不溶物生成。再加入氢氧化钠(1克，23.2毫摩)水溶液(3毫升)，搅拌5小时后过滤，收集固体，用水洗涤，干燥得棕色固体产物(102毫克，59％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.99(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H).MS(m/z)225，227(M+1).
2：1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环戊-2-基)苯基)四氮唑
将1-(4-溴苯基)四氮唑(226毫克，1.00毫摩)、双联频哪醇基二硼(281毫克，1.10毫摩)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22毫克，0.03毫摩)、醋酸钾(296毫克，3.01毫摩)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物加热到80℃，搅拌18小时后，冷却到室温。过滤、浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(100毫克，37％)。MS(m/z)273(M+1)，295(M+23)，567(2M+23).
中间体10
4-(1-(5-溴噻唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
1：4-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛，-10℃下，往4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100毫克，0.47毫摩)的四氢呋喃(20毫升)溶液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3摩尔/升，0.47毫升，1.41毫摩)，所得混合物在室温下搅拌2小时。反应液用氯化铵水溶液稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，可得到黄色油状产物(94毫克，87％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.13-4.17(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，2.61-2.70(m，2H)，1.60-2.08(m，3H)，1.49(s，11H)，1.15-1.20(m，3H).MS(m/z)252(M+23)，174(M-55).
2：4-(1-(5-溴噻唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，往4-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21毫克，0.087毫摩)和2，5-二溴噻唑(20毫克，0.087毫摩)的四氢呋喃(10毫升)混合溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，6.3毫克)。所得混合物在回流条件下加热搅拌过夜。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶层析柱进行纯化可得到黄色固体产物(10毫克，34％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.02(s，1H)，4.89-4.94(m，1H)，4.17(s，2H)，2.66-2.71(m，2H)，1.77-1.81(m，2H)，1.63-1.67(s，1H)，1.58(s，2H)，1.45(s，9H)，1.33-1.35(m，3H).MS(m/z)335，337(M+1).
中间体11
5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)噻唑
将4-((5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(见实施例1)(110毫克，0.243毫摩)溶解在二氯甲烷(4.5毫升)中，加入三氟乙酸(0.5毫升)，所得溶液在室温条件下搅拌2小时后，在减压条件下除去挥发性物质可得黄色固体(86毫克，100％)。MS(m/z)：353(M+1)，375(M+23)，727(2M+23).
实施例1
4-((5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体1(200毫克，0.53毫摩)、对甲磺酰基苯基硼酸(233毫克，1.16毫摩)、醋酸钯(35毫克，0.15毫摩)、三苯基膦(167毫克，0.63毫摩)、碳酸钠(416毫克，3.92毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤，滤液经浓缩后硅胶柱层析得到淡黄色固体产物(140毫克，58％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.31(d，J＝6.3Hz，2H)，4.16-4.23(m，2H)，3.07(s，3H)，2.74(t，J＝12.3Hz，2H)，2.00-2.07(m，1H)，1.80(d，J＝12.6Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.27-1.35(m，2H).MS(m/z)453(M+1)，475(M+23).
实施例2
4-((5-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体1(80毫克，0.21毫摩)、中间体7(102毫克，0.46毫摩)、醋酸钯(14毫克，0.06毫摩)、三苯基膦(67毫克，0.25毫摩)、碳酸钠(166毫克，1.56毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤，滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(50毫克，50％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(d，J＝6.6Hz，2H)，4.14-4.23(m，2H)，3.23(s，3H)，2.74(t，J＝12.6Hz，2H)，1.99-2.07(m，1H)，1.79(d，J＝12.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.25-1.33(m，2H).MS(m/z)493(M+23).
实施例3
4-((5-(4-(四氮唑-1-基)苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体1(48毫克，0.12毫摩)、中间体9(69毫克，0.25毫摩)、醋酸钯(9毫克，0.03毫摩)、三苯基膦(40毫克，0.15毫摩)、碳酸钠(97毫克，0.91毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌1.5小时后，冷却到室温，过滤，滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(25毫克，44％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.00(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(s，1H)，4.32(d，J＝6.6Hz，2H)，4.14-4.23(m，2H)，2.75(t，J＝12.9Hz，2H)，2.01-2.04(m，1H)，1.81(d，J＝12.6Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.34-1.38(m，2H).MS(m/z)443(M+1)，465(M+23).
实施例4
4-((5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将中间体2(60毫克，0.16毫摩)、对甲磺酰基苯基硼酸(72毫克，0.36毫摩)、醋酸钯(11毫克，0.05毫摩)、三苯基膦(52毫克，0.19毫摩)、碳酸钠(129毫克，1.22毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤，滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(35毫克，48％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.90-4.94(m，1H)，4.32(d，J＝6.6Hz，2H)，4.20-4.23(m，2H)，3.07(s，3H)，2.78(t，J＝12.3Hz，2H)，2.04-2.05(m，1H)，1.81(d，J＝12.6Hz，2H)，1.31-1.43(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H).MS(m/z)439(M+1)，461(M+23).
实施例5
2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
将中间体3(50毫克，0.13毫摩)、对甲磺酰基苯基硼酸(57毫克，0.28毫摩)、醋酸钯(9毫克，0.03毫摩)、三苯基膦(41毫克，0.15毫摩)、碳酸钠(102毫克，0.96毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤，滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(40毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.21(s，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.78(d，J＝13.2Hz，2H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.94(t，J＝12.3，11.4Hz，2H)，2.47(q，J＝7.5Hz，2H)，2.17-2.18(m，1H)，1.92(d，J＝12.0Hz，2H)，1.34-1.42(m，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H).MS(m/z)459(M+1).
实施例6
2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)噻唑
将中间体3(76毫克，0.19毫摩)、中间体7(95毫克，0.43毫摩)、醋酸钯(13毫克，0.05毫摩)、三苯基膦(62毫克，0.23毫摩)、碳酸钠(155毫克，1.46毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物(49毫克，59％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.29(s，2H)，7.92(t，J＝7.8，7.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.78(d，J＝12.9Hz，2H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.01(t，J＝12.3，12.3Hz，2H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，2.20(s br，1H)，1.95(d，J＝12.3Hz，2H)，1.33-1.45(m，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).MS(m/z)477(M+1)，204(M-272).
实施例7
5-(4-(四氮唑-1-基)苯基)-2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑
将中间体3(70毫克，0.18毫摩)、中间体9(100毫克，0.36毫摩)、醋酸钯(12毫克，0.05毫摩)、三苯基膦(58毫克，0.22毫摩)、碳酸钠(144毫克，1.35毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(10毫克，12％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.99(s，1H)，8.18(s，2H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.78(d，J＝12.9Hz，2H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.01(t，J＝12.3Hz，2H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，2.20(s br，1H)，1.95(d，J＝12.3Hz，2H)，1.33-1.45(m，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).MS(m/z)477(M+1)，204(476-272).
实施例8
3-((5-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将中间体5(112毫克，0.29毫摩)、中间体7(129毫克，0.59毫摩)、醋酸钯(20毫克，0.08毫摩)、三苯基膦(93毫克，0.35毫摩)、碳酸钠(232毫克，2.19毫摩)分散在1，4-二氧六环(4毫升)/水(1毫升)中，在氩气保护下，加热到80℃，搅拌2小时后，冷却到室温，过滤滤液经浓缩后硅胶柱层析得到白色固体产物(78毫克，58％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28-4.40(m，2H)，3.87(s br，2H)，3.23(s，3H)，2.60-2.90(m，2H)，2.07(s br，1H)，1.88(d，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25-1.37(m，2H).MS(m/z)471(M+1)，493(M+23).
实施例9
3-((5-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，往反应瓶中加入中间体6(50毫克，0.14毫摩)，中间体7(47毫克，0.21毫摩)，四(三苯基膦)钯(16.5毫克，0.014毫摩)，碳酸钠(76毫克，0.72毫摩)和N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)/水(0.5毫升)。所得混合物在80℃下加热5小时。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用制备液相分离纯化可得到白色固体产物(25毫克，40％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.91-7.96(m，1H)，7.47(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝11.1Hz，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，4.07-4.12(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.24(s，3H)，3.01-3.05(m，1H)，1.45(s，9H).MS(m/z)443(M+1)，465(M+23)，387(M-55).
实施例10
4-(1-(5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，往反应瓶中加入中间体10(80毫克，0.21毫摩)，4-甲磺酰基苯基硼酸(61.5毫克，0.31毫摩)，四(三苯基膦)钯(23.6毫克，0.021毫摩)，碳酸钠(108毫克，1.02毫摩)和N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)/水(0.5毫升)。所得混合物在80℃下加热5小时。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用制备液相分离纯化可得到白色固体产物(10毫克，10％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，4.98-5.03(m，1H)，4.16(s，2H)，3.07(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，1.81-1.85(m，1H)，1.46(s，9H)，1.39-1.41(m，3H)，1.30-1.31(m，4H).MS(m/z)467(M+1)，489(M+23)，411(M-55).
实施例11
3-异丙基-5-(4-((5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1，2，4-恶二唑
在氮气保护下，将中间体4(38.6毫克，0.1毫摩)、对甲磺酰基苯基硼酸(24毫克，1.2毫摩)、四(三苯基膦)钯(5.77毫克，0.005毫摩)、碳酸钾(27毫克，0.2毫摩)混合于N，N-二甲基甲酰胺/水(10毫升/0.05毫升)中。反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，往其中加入水(30毫升)，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶柱层析纯化可得到淡白色固体产物(9毫克，19％)。1H NMR(CDCl3，δ(ppm)：7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，4.19-4.24(m，2H)，3.07-3.15(m，5H)，2.85-2.89(m，1H)，2.01-2.15(m，1H)，1.91-1.95(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.30-1.33(m，6H).MS(m/z)463(M+1).
实施例12
1-(4-(2-((1-(3-异丙基-1，2，4-恶二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑-5-基)苯基)乙酮
在氮气保护下，将中间体4(38.6毫克，0.1毫摩)、对甲磺酰基苯基硼酸(19.7毫克，1.2毫摩)、四(三苯基膦)钯(5.77毫克，0.005毫摩)、碳酸钾(27毫克，0.2毫摩)混合于N，N-二甲基甲酰胺/水(10毫升/0.05毫升)中。反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，往其中加入水(30毫升)，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶柱层析纯化可得到淡白色固体产物(14毫克，33％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(s，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，4.19-4.23(m，2H)，3.01(dt，J＝13.2，2.7Hz，2H)，2.89(m，1H)，2.61(s，3H)，2.12(m，1H)，1.91-1.95(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.25-1.31(m，8H).MS(m/z)427(M+1).
实施例13
2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(6-甲磺酰基吡啶-3-基)噻唑
1：2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(6-甲硫基吡啶基-3-基)噻唑
在氮气保护下，将中间体3(38毫克，0.1毫摩)、中间体8(20毫克，0.12毫摩)、四(三苯基膦)钯(5.77毫克，0.005毫摩)、碳酸钾(27毫克，0.2毫摩)混合于N，N-二甲基甲酰胺/水(10毫升/0.05毫升)中。反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，往其中加入水(30毫升)，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶柱层析纯化可得到淡白色固体产物(15毫克，35％)。MS(m/z)428(M+1).
2：2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(6-甲磺酰基吡啶-3-基)噻唑
往2-((1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(6-甲硫基吡啶基-3-基)噻唑(10毫克)的乙酸溶液(1毫升)中，滴加0.2毫升双氧水。反应混合物搅拌过夜，之后加入饱和亚硫酸氢钠溶液(5毫升)，用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后所得粗产物经硅胶柱层析纯化可得到淡白色固体产物(6毫克，56％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.79(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，4.76-4.81(m，2H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.91(dt，J＝12.6，1.8Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.18(m，2H)，1.89(m，2H)，2.62(m，2H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H).MS(m/z)460(M+1).
实施例14
2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
将中间体11(60毫克，0.15毫摩)，2，5-二氯嘧啶(28毫克，0.19毫摩)溶解在乙腈(5毫升)中，加入碳酸铯(151毫克，0.46毫摩)。将此混合物加热到80℃，搅拌6小时后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残余物用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体产物(21毫克，30％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.22(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.77(d，J＝12.9Hz，2H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.94(t，J＝12.3，12.0Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.91(d，J＝13.5Hz，2H)，1.32-1.42(m，2H).MS(m/z)：487(M+23)，210(M-254).
实施例15
2-((1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
将中间体11(60毫克，0.15毫摩)，2-氯-5-环丙基嘧啶(29毫克，0.19毫摩)溶解在乙腈(5毫升)中，加入碳酸铯(151毫克，0.46毫摩)。将此混合物加热到80℃，搅拌8小时后用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残余物用硅胶柱层析纯化得到白色固体产物(18毫克，25％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.23(s，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(s，1H)，4.77(s br，2H)，4.34(d，J＝6.5Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10-2.25(m，3H)，1.47-1.66(m，3H)，1.28-1.46(m，3H).MS(m/z)：471(M+1)，216(M-254).
实施例16
2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基))-2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
1：4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温条件下，将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(426毫克，2毫摩)和氟化钾(78毫克，2毫摩)加入四氢呋喃(20毫升)中。在氮气保护和0℃下，滴加入三甲基三氟甲级硅烷(840毫克，6毫摩)。滴加完成后0℃搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。之后加入盐酸(0.5摩/升，10毫升)并搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后得到浅黄色油状产物(300毫克，53％)。MS(m/z)306(M+23).
2：4-(1-(5-溴噻唑-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃下，往4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(283毫克，1毫摩)与2，5-二溴噻唑(243毫克，1毫摩)的四氢呋喃混合溶液(20毫升)中加入氢化钠(60％于矿物油中，40毫克，1毫摩)。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入冰水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后得到黄色油状物，经硅胶柱层析纯化得白色固体产物(100毫克，23％)。MS(m/z)445(M+1).
3：5-溴-2-(2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙氧基)噻唑
在0℃下，将4-(1-(5-溴噻唑-2-基氧基)-2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100毫克，0.22毫摩)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10毫升/1毫升)中，在室温搅拌3小时。将反应液蒸干后，加入乙酸乙酯(30毫升)。反应液依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，得黄色固体产物(70毫克，92％)。MS(m/z)345(M+1).
4：5-溴-2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)噻唑
将5-溴-2-(2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙氧基)噻唑(70毫克，0.2毫摩)、无水碳酸钾(41毫克，0.3毫摩)和2，5-二氯嘧啶(35.5毫克，0.24毫摩)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)混合物，于80℃下搅拌3小时。冷却到室温后，往混合物中加入加入水(30毫升)，用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物经硅胶柱层析得白色固体产物(85毫克，93％)。MS(m/z)457(M+1).
5：2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基))-2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
将5-溴-2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2，2，2-三氟乙氧基)噻唑(42毫克，0.09毫摩)、碳酸钾(27.6毫克，0.2毫摩)、4-甲磺酰基苯基硼酸(20毫克，0.1毫摩)与四(三苯基膦)钯(5.6毫克，0.005毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺/水(10毫升/0.05毫升)混合物，在氮气保护下在80℃搅拌3小时。冷却到室温后，往反应混合物中加入乙酸乙酯(30毫升)，依次用水、饱和食盐水洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物经硅胶柱层析得白色固体产物(15毫克，31％)。H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.21(s，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(s，1H)，5.53-5.65(m，1H)，4.80(d，J＝12.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.85-2.96(m，2H)，2.24-2.39(m，1H)1.87-2.03(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)；MS(m/z)533(M+1).
实施例17
2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
1：5-溴-2-(1-(哌啶-4-基)乙氧基)噻唑三氟乙酸盐
在室温条件下，往中间体10(150毫克，0.38毫摩)的二氯甲烷(9毫升)溶液中滴加三氟乙酸(0.5毫升)，所得混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂蒸发后，再用真空泵抽干，可得到黄色油状粗产物(140毫克)，不经纯化可直接投入下步反应。MS(m/z)291，293(M+1).
2：5-溴-2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑
在室温条件下，往5-溴-2-(1-(哌啶-4-基)乙氧基)噻唑三氟乙酸盐(175毫克，0.43毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)混合溶液中加入2，5-二氯嘧啶(64毫克，0.43毫摩)，碳酸钾(119毫克，0.86毫摩)。所得混合物在80℃下加热4小时。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用硅胶层析柱进行纯化可得到黄色油状产物(70毫克，两步产率46％)。MS(m/z)224(M-179).
3：2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑
在氩气气氛下，往反应瓶中加入中间体(35毫克，0.087毫摩)，4-甲磺酰基苯基硼酸(17.3毫克，0.087毫摩)，四(三苯基膦)钯(10毫克，0.0087毫摩)，碳酸钠(46毫克，0.43毫摩)和N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)/水(0.5毫升)。所得混合物在80℃下加热5小时。反应液用水稀释，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，粗产物用制备液相分离纯化可得到白色固体产物(15毫克，36％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.36-8.44(m，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，5.04-5.10(m，1H)，4.95-5.00(m，2H)，3.10-3，15(m，2H)，3.07(s，3H)，2.07-2.10(m，1H)，1.44-1.56(m，7H).MS(m/z)224(M-255).
实施例18、GPR119-CRE-bla CHO-K1 cAMP诱导实验
1.实验原理
GPR119-CRE-bla CHO-K1细胞含有tetracycline(或doxycycline)诱导系统控制的GPR119，并且稳转了CRE(cAMP response element)调控的β-内酰胺报告基因。加入doxycycline诱导后细胞能够促进GPR119的表达，进而激活GPCR通路，通过β-内酰胺报告基因的检测，来反映cAMP的表达水平，进行活性测定。
2.实验材料
2.1检测试剂盒：LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading Kit(Invitrogen，K1095)
2.2细胞系：GPR119-CRE-bla CHO-K1(韩国韩美赠送)
2.3细胞生长培养基：DMEM(high-glucose)，with GlutaMAX(GIBCO，10569-010)加10％透析FBS(GIBCO，26400-036)，0.1mM NEAA(GIBCO，11140-050)，25mM HEPES(GIBCO，15630-080)，1％双抗(Gibco，15140-122)。临用时加入100ug/ml Zeocin(GIBCO，R250-01)和600ug/mlHygromycin(GIBCO，10687-010)。
2.4细胞测定培养液：DMEM(GIBCO，10569-010)加1％透析FBS，加0.1mM NEAA，加25mM HEPES，1％双抗。
2.5试剂及耗材：Solution D(GIBCO，K1156)；Doxycycline(MPBiomedicals，Inc.195044)；DPBS(GIBCO，REF 14190-136)；DMSO(Sigma，D2650)；trypsin(Gibco，15400)；Black-wall，clear-bottom 96孔板(Corning，26710015)。
2.6仪器：超净台(ESCO，SVE-4A1)；CO2培养箱(Thermo，3111)；细胞自动计数仪(Invitrogen，CountessTM)；移液器(Eppendorf)；涡旋器(TAITEC，M.BR-022UP)；酶标仪(TECAN，infinite F200)。
3.实验方法
3.1细胞接种：用0.25％胰酶消化对数生长期的细胞。用含有0.1ug/mlDoxycycline的细胞测定培养液配成单细胞悬液。Invitrogen Countess进行细胞计数。50000cells/well，80ul/well接种于96孔板。空白对照组加入100uL含有0.1ug/ml Doxycycline的测定培养液。将培养板放于37℃，5％CO2的培养箱内培养16-20小时。
3.2药物处理：每个待测样品从1uM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试。用含有0.5％DMSO的测定培养液梯度稀释待测样品，并使其为终浓度的5倍。取出细胞培养板，加入含5倍待测样品终浓度的培养液，20uL/孔。将96孔板放回培养箱，37℃，5％CO2作用5小时。对照组和空白组加入含有0.5％DMSO的测定培养液。
3.3cAMP检测及数据处理：药物作用5个小时后，自培养箱内取出96孔板，弃去孔内培养基，加入60ul/孔含6倍底物(solution A∶solution B∶solutionC∶solution D＝6∶60∶904∶30)和测定培养液(1∶5)的混合液，避光室温孵育2小时。弃去孔内液体，用酶标仪立即检测荧光信号，检测条件为激发波长400nm，发射波长分别为460nm和530nm。用origin8进行logistic拟合计算得到待测样品的EC50值。
按照上述的实验方法，本发明的实施例化合物在1000nM的浓度下对GPR119-CRE-bla CHO-K1细胞的激活百分比(以阳性药AR231453激活百分比为100％作参照)如表1所述。其中不少化合物有比较高的激活度。
表1、本发明的实施例化合物在1000nM的浓度下对GPR119-CRE-blaCHO-K1细胞的激活百分比
| 实施例 | 激活百分比(％) | 实施例 | 激活百分比(％) |
| 1 | 99.1 | 2 | 97.2 |
| 3 | 70.1 | 4 | 94.6 |
| 5 | 100.4 | 6 | 112.8 |
| 7 | 71.4 | 8 | 57.8 |
| 9 | 57.3 | 10 | 94.3 |
| 11 | 70.7 | 12 | 47.9 |
| 13 | 77.9 | 14 | 97.3 |
| 15 | 75.3 | 16 | 103.0 |
| 17 | 117.3 |
实施例1-17制备的化合物对在1000nM的浓度下对GPR119-CRE-blaCHO-K1细胞均具有较强激活GPR119活性，以阳性药AR231453激活百分比为100％作参照，其激活百分比均在40％以上。
实施例19：化合物在肝微粒体中的稳定性研究
1.待测化合物溶解在乙腈中，制成浓度为0.5mM的储备液。
2.2μl储备液加入1.5ml离心管中，然后加入148μl磷酸缓冲液(100mM，pH 7.4)和10μl肝微粒体(蛋白浓度为20mg/ml)悬液；对照组加入158μl磷酸缓冲液(100mM，pH 7.4)。
3.步骤2中制备好的混合体系，于37℃水浴中预孵3分钟，然后加入40μl NADPH发生体系(含有NADP+：6.5mM，Glucose-6-phosphate：16.5mM，MgCl2：16.5mM，Glucose-6-phosphate dehydrogenase：2U/ml)启动反应，并于37℃水浴中孵育1小时。
4.反应进行1小时后，将离心管从水浴中取出，并加入400μl乙腈终止反应，然后涡旋震荡3分钟，最后离心(13000rpm，4℃)5分钟，取上清液用HPLC检测剩余药物浓度Cr。
5.平行制备的0分钟反应样品制备方法：步骤2中制备好的混合体系，于37℃水浴中预孵3分钟后取出，加入400μl乙腈，然后加入40μl NADPH发生体系。斡旋震荡3分钟后，离心(13000rpm，4℃)5分钟，取上清液用HPLC检测药物浓度C0。
6.经60分钟孵育后，药物在孵育体系中的剩余百分比按照下式计算：
药物剩余(％)＝Cr÷C0×100％
按照上述的实验方法，本发明中的实施例化合物的微粒体稳定性如表2所示。
表2、本发明的实施例化合物的肝微粒体稳定性
实施例20：评价化合物对CYP酶抑制作用
CYP酶代谢是药物生物转化的主要途径，其数量和活性大小直接影响药物在体内的活化与代谢。作为外源性化合物的主要代谢酶，细胞色素CYP是重要的药物I相代谢酶，可以催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢。CYP酶在药物的消除过程中起着非常重要的作用，同时也是引起联合用药时药物相互作用产生的主要因素。
方法：本实验使用BD Gentest公司的CYP Inhibitor Screening Kit试剂盒完成。所有实验操作按照试剂盒内的产品使用指导进行。
实验步骤如下：
1.去离子水和缓冲盐水浴中预热至37℃。
2.制备NADPH发生系统
3.黑色96孔板的第一列，加入步骤2配制的NADPH发生系统144ul。
4.按照试剂盒的使用指导，配制cofactor-ACN溶液。
5.96孔板的第二列至第十二列，加入100ul步骤4中配制的cofactor-ACN。
6.6ul阳性抑制剂、待测化合物加到各自检测组的第一孔。使用排枪吹打混合后，50ul系列稀释至第八列。第八列经吹打混合后，取出50ul溶液丢弃。
7.将96孔板用封板膜封好，37℃孵育10min。
8.按照试剂盒的使用指导配制酶-底物混合物。
9.步骤7中孵育10min的96孔板，第一列至第十列每孔加入100ul酶-底物混合物(加入速度稍快，以保证充分混合溶液)。
10.再次盖好封板膜，按照试剂盒的使用指导37℃孵育一定时间(不同的CYP亚型孵育时间不同)。
11.孵育之后的96孔板，每孔加入75ul反应终止液。
12.96孔板的第十一列和第十二列，加入100ul酶-底物混合物。
13.按照试剂盒的使用指导，用酶标仪检测每孔的荧光强度，并计算IC50。
按照上述的实验方法，本发明中的大部分实施例化合物对各种CYP酶均只有极弱的抑制或无抑制，如表3所示。
表3、本发明的实施例化合物的CYP半数抑制浓度
实施例21：化合物的药物代谢动力学研究方法
一、化合物在大鼠体内的药物代谢动力学研究方法
1.雄性SD大鼠买入后，在本实验室适应性饲养7天。
2.6只SD大鼠随机分为2组，每组3只，一组用于灌胃给药，另一组用于尾静脉注射给药。灌胃给药组的大鼠，给药前需过夜禁食。
3.大鼠给药后，采用眼眶静脉丛采血的方法在以下时间点采集血样：0min(给药前)，5min，15min，30min，1h，2h，3h，5h，7h，24h。每个采血时间点采血量约为300ul。
4.采集的血样在4℃以12000rpm的转速离心5min，然后采集上层血浆样品，并于-20℃冰箱中保存待测。
5.实验操作总结见表4：
表4、化合物在大鼠体内的药物代谢动力学试验设计
6.使用本实验室的LC-MS/MS检测血浆中的化合物浓度。
7.使用本实验室的药代动力学专业软件WinNonlin计算药代动力学参数。
二、化合物在小鼠体内的药物代谢动力学研究方法
1.雄性Balb/c小鼠买入后，在本实验室适应性饲养7天。
2.30只Balb/c小鼠随机分为2组，每组15只，一组用于灌胃给药，另一组用于尾静脉注射给药。灌胃给药组的小鼠，给药前需过夜禁食。
3.小鼠给药后，采用眼眶静脉丛采血的方法在以下时间点采集血样：0min(给药前)，5min，15min，30min，1h，2h，3h，5h，7h，24h。每个采血时间点采血量约为300ul，每只小鼠采血两次。
4.采集的血样在4℃以12000rpm的转速离心5min，然后采集上层血浆样品，并于-20℃冰箱中保存待测。
5.实验操作总结见表5：
表5、化合物在小鼠体内的药物代谢动力学试验设计
6.使用本实验室的LC-MS/MS检测血浆中的化合物浓度。
7.使用本实验室的药代动力学专业软件WinNonlin计算药代动力学参数
按照上述的实验方法，实施例1和实施例5的化合物在小鼠身上分别表现出100％和96％的生物利用度。
实施例22：葡萄糖耐量实验实验方法
1.动物：正常ICR小鼠，雄性，23-25g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于北京韩美药品有限公司研究中心SPF级动物房，动物房室温20-24℃，空气湿度40-60％，12小时明暗交替自动照明。动物自由摄食饮水，所喂标准饲料购买于北京科澳协力公司。正式实验前小鼠根据体重随机分为溶剂对照组及各药物处理组。
2.试剂及仪器：葡萄糖购于天津福晨化学试剂厂；罗氏活力型血糖仪(ACCU-
Active)及测定试纸购于罗氏诊断产品(上海)有限公司。
3.实验方法：ICR小鼠禁食16小时(实验前日17:00-实验当日9:00)后，自小鼠尾尖取血，测定血糖(-30min)。随后予以溶剂或药物灌胃给药，并开始计时。于给药30分钟后，自小鼠尾尖取血，测定血糖(0min)。随后立即予葡萄糖灌胃，剂量2g/kg。并于灌胃葡萄糖后15、30、60及120分自尾尖取血测定血糖。绘制血糖时间变化曲线并计算曲线下面积(AUC)。AUC(mmol/L*h)＝(BG-30+BG0)×30/2/60+(BG0+BG15)×15/2/60+(BG15+BG30)×15/2/60+(BG30+BG60)×30/2/60+(BG60+BG120)×60/2/60(BG-30、BG0分别为灌胃葡萄糖前30分及灌胃葡萄糖前0分血糖；BG15，、BG30、BG60及BG120为灌胃葡萄糖后15、30、60及120分血糖)。
按照上述的实验方法，实施例14的化合物在30毫克/公斤的给药剂量下，葡萄糖浓度的曲线下面积相对于空白组有10％的降低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (14)
1.由下列通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，
通式(I)
X选自于N或CH；
Y选自于O或NR9；
n选自于1或2；
m选自0，1或2；k选自0，1或2；其中m+k小于等于2；
R1选自于氢，卤素，氰基，C5-8杂芳基，-S(O)wR6，-C(O)R6；其中C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基以及卤素取代的C1-6烷氧基所取代；其中，下标w选自于1或2；
R2选自于氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，以及卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基以及C3-8环烷基；
R4选自于氢，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基，C5-10芳基，C5-10芳基-C1-6烷基，C5-8杂芳基，C5-8杂芳基-C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-6烷基，C3-8杂环烷基，C3-8杂环烷基-C1-6烷基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C3-8环烷基可被1-2个C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷基取代；其中，C5-10芳基和C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，硝基，羟基，-NR7R8，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-8环烷基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，NR6CO2R6，-NR6S(O)wR6，-SR6以及S(O)wNR7R8等基团所取代；其中，下标w选自于1或2；
R5选自于氢和C1-6烷基；
R6选自于C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C5-10芳基，C5-8杂芳基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基以及C3-8杂环烷基-C1-6烷基；其中，C5-10芳基，C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基以及卤素取代的C1-6烷氧基所取代；其中，C3-8环烷基和C3-8杂环烷基可被1-2个C1-6烷基取代；
R7和R8独立地选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，C5-10芳基以及C5-8杂芳基；
R9选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基以及C3-8环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
R4选自于氢，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C5-8杂芳基，-S(O)wR6，-C(O)R6，-CO2R6，-CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C5-8杂芳基可被1-2个选自于卤素，氰基，硝基，羟基，-NR7R8，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基以及C3-8环烷基等基团所取代；其中，下标w选自于1或2；
R5选自于氢和甲基；
R6选自于C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8杂环烷基以及C3-8杂环烷基-C1-6烷基；
R7和R8独立地选自于氢以及C1-6烷基；
R9选自于氢，C1-6烷基以及卤素取代的C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
Y选自于-O-，-NH-和-N(Me)-；
R1选自于卤素，C5-8杂芳基，-SO2R6以及-C(O)R6；其中，C5-8杂芳基选自于三氮唑基和四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基以及三氟甲氧基；
R4选自于CO2R6以及可被1-2个基团取代的C5-8芳杂环。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述化合物结构式如通式(II)所示，
通式(II)
R1选自于卤素，乙酰基，-SO2R6，氰基，三氮唑基以及四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯以及甲基；
R3选自于氢，甲基，乙基，三氟甲基，异丙基，环丙基以及环丁基；
R10选自于甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，环丙基。
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述化合物结构式如通式(III)所示：
通式(III)
R1选自于-SO2R6，乙酰基，氰基，卤素，三氮唑基以及四氮唑基；
R2选自于氢，氟，氯以及甲基；
R3选自于氢，甲基，乙基，三氟甲基，异丙基，环丙基以及环丁基；
Ar选自于五元杂环或六元杂环；Ar可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-4烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基以及C3-8环烷基所取代。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
Ar选自于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基；其中，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，三氮唑基，四氮唑基可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-8环烷基等基团所取代。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
Ar选自吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，其中吡啶基，嘧啶基，噁二唑基可被1-2个选自于-NH2，卤素，氰基，C1-6烷基，卤素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷氧基，C3-8环烷基等基团所取代。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物结构式选自：
9.药用组合物，包括权利要求1-8任一项所述化合物或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
10.调节GPR119受体活性的方法，其中包括向有需要的系统或个体施用治疗有效剂量的权利要求1-8任一项所述化合物或其药学可接受的盐及药用组合来调节GPR119的活性。
11.根据权利要求10所述的方法，权利要求1-8任一项所述化合物在体内或体外直接作用于GPR119受体。
12.施用治疗有效剂量的权利1-8任一项所述化合物及其药学可接受的盐治疗以GPR119为治疗靶点的疾病的方法。
13.施用有效剂量的权利1-8任一项所述化合物及其药学可接受的盐治疗或预防代谢失调以及肥胖的方法。
14.根据权利要求13所述的方法，代谢失调包括1型糖尿病，2型糖尿病，胰岛素抵抗，高血糖，高血脂，高胆固醇，血脂异常以及X症候群。
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