JP5632612B2 - ラクタム化合物又はその塩及びppar活性化剤 - Google Patents
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Description
係数aは0〜5の整数を示し、
環Z1はアレーン環又はヘテロ環を示し、
環Z3は脂環族炭化水素環又は芳香族炭化水素環を示し、
環Z2は、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有5〜6員環であり、
X1は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、基−N−C(=O)−又は基−C(=O)−N−を示し、
R2は、前記X1の価数vに応じて、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
係数bは、前記X1の価数vに応じて、0〜2の整数を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合、若しくは置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を示し、R3及びR4のうち少なくとも一方は置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基、若しくはアミド基−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−を示し、
A1は、単結合又は置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Y1は水素原子、ハロゲン原子、基−C(=O)−O−R5a(式中、R5aは前記に同じ)、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はN−置換カルバモイル基、アミノ基又はN−置換アミノ基、スルホン酸基−SO3H又はスルホン酸エステル基、スルフィン酸基−SO2H又はスルフィン酸エステル基、スルホンアミド基又はN−置換スルホンアミド基、ニトロ基、若しくはシアノ基を示し、
係数cは、前記X1の価数vに応じて1〜3の整数を示し、
価数v=b+c+1であり、
A1が単結合のとき、X2及びX3の少なくとも一方は単結合である]。
で表されるラクタム化合物又はその塩と、下記式(4)
X6−R3−X2−A1−X3−R4−Y1 (4)
[式中、X6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、又は−X1b(−R2b)b2−H(式中、X1bは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、R2bは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数b2はX1bの価数v2に応じて0又は1である)、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記X5がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、X6は−X1b(−R2b)b2−Hであり、前記X5が−X1a(−R2a)b1−Hであるとき、X6はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、X5がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、X6は−N(−R2a)−Hであり、X5が基−S−Lであるとき、X6はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である。R3、R4、X2、X3、Y1及びA1は前記に同じ]
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造できる。
で表される化合物又はその塩と、下記式(8)
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造することもできる。
また、本発明の医薬組成物は、前記式(1)で表されるラクタム化合物又は前記式(I)で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩と、担体とを含有する。本発明の予防又は治療剤は、(i)脂肪酸、脂質(油脂、りん脂質を含む)又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び/又は(ii)脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、前記式(1)で表されるラクタム化合物又は前記式(I)で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。前記疾患としては、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低HDL血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患が挙げられる。
本発明におけるラクタム化合物は、下記式(I)で表されるラクタム骨格(炭化水素環が縮合したラクタム骨格)を有している。
係数aは0〜5の整数を示し、
環Z1はアレーン環又はヘテロ環を示し、
環Z3は脂環族炭化水素環又は芳香族炭化水素環を示し、
環Z2は、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有5〜6員環を示す]
このようなラクタム化合物には、種々の修飾が施されていてもよく、例えば、下記式(Ia)で表される化合物が含まれる。
R7で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などが例示できる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ基などのるアルコキシ基(C1−10アルコキシ基、好ましくはC1−6アルコキシ基など)、アルキルチオ基としては、前記アルコキシ基に対応するアルキルチオ基が例示できる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基(C1−10アルコキシ−カルボニル基、好ましくはC1−6アルコキシカルボニル基など)が例示できる。R7で表される有機基としては、例えば、置換基を有していてもよい鎖状又は環状炭化水素基、置換基を有していてもよい鎖状又は環状ヘテロ原子含有基、シアノ基、イソシアネート基などが挙げられる。
R2は、前記X1の価数vに応じて、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
係数bは、前記X1の価数vに応じて、0〜2の整数を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合、若しくは置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を示し、R3及びR4のうち少なくとも一方は置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基、若しくはアミド基−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−を示し、
A1は、単結合又は置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Y1は水素原子、ハロゲン原子、基−C(=O)−O−R5a(式中、R5aは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はN−置換カルバモイル基、アミノ基又はN−置換アミノ基、スルホン酸基−SO3H又はスルホン酸エステル基、スルフィン酸基−SO2H又はスルフィン酸エステル基、スルホンアミド基又はN−置換スルホンアミド基、ニトロ基、若しくはシアノ基を示し、
係数cは、前記X1の価数vに応じて1〜3の整数を示し、
価数v=b+c+1であり、
A1が単結合のとき、X2及びX3の少なくとも一方は単結合であり、R1、Z1〜Z3及び係数aは前記に同じ)]。
このような環Z2は、具体的には、下記式(Z2−1)、(Z2−2)及び(Z2−3)で表される1つの不飽和結合を有するラクタム環である。
環Z2は、好ましくは、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有5員環であり、特に、上記式(Z2−1)で表されるピロリドン環が好ましい。なお、環Z2は必要により、置換基を有していてもよい。
前記式(1)及び(1a)(又は式(I)、(Ia))において、R1で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などが例示できる。
R1:ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイル基、又はN−アルキルカルボニル−カルバモイル基(特に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキルカルボニル基)
係数a:0〜2の整数(特に1又は2)
環Z2:ピロリドン環
環Z3:ベンゼン環
X1:炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子
R2:水素原子又はアルキル基
係数b:X1が炭素原子であるとき2、X1が酸素原子又はイオウ原子であるとき0
R3及びR4:単結合、アルキレン基又はアルケニレン基(ただし、R3及びR4のうち少なくとも一方はアルキレン基又はアルケニレン基である)
X2及びX3:単結合、酸素原子、イオウ原子、アミド基−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−
A1:単結合、又はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基を有していてもよいフェニレン基(ただし、A1が単結合のとき、X2及びX3の少なくとも一方は単結合である)
Y1:基−C(=O)−O−R5a(R5aは水素原子又はアルキル基)、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイル基、N−アルキルカルボニル−カルバモイル基、N−(アルキルスルホニル)カルバモイル基、スルホン酸基−SO3H、スルホン酸エステル基−SO3R5b(R5bはアルキル基)、スルフィン酸基−SO2H又はスルフィン酸エステル基−SO2R5b(R5bはアルキル基)(特に、基−C(=O)−O−R5a(R5aは水素原子又はアルキル基)、カルバモイル基、N−(アルキルスルホニル)カルバモイル基、スルホン酸基−SO3H又はスルホン酸エステル基−SO3R5b(R5bはアルキル基))
係数c:1。
X1:炭素原子、イオウ原子、酸素原子(特に、炭素原子又はイオウ原子)
A1:置換基を有していてもよいフェニレン基(特に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択された1又は複数の置換基を有していてもよいフェニレン基)。
−XI(R2)b−R3−X2−A1−R4−Y1 (a-2)
−XI(R2)b−R3−X2−A1−Y1 (a-3)
−XI(R2)b−R3−X2−R4−Y1 (a-4)
−XI(R2)b−R3−X2−Y1 (a-5)
−XI(R2)b−R3−A1−X3−R4−Y1 (a-6)
−XI(R2)b−R3−A1−R4−Y1 (a-7)
−XI(R2)b−R3−X3−R4−Y1 (a-8)
−XI(R2)b−R3−Y1 (a-9)
−XI(R2)b−X2−A1−X3−R4−Y1 (a-10)
(式中、XIは炭素原子)
−XI(R2)b−X2−A1−R4−Y1 (a-11)
(式中、XIは炭素原子)
−XI(R2)b−A1−X3−R4−Y1 (a-12)
−XI(R2)b−X3−R4−Y1 (a-13)
(式中、XIは炭素原子)
−XI(R2)b−R4−Y1 (a-14)。
前記R2aで表されるアルキル基としては、前記R2の項で例示のアルキル基が挙げられ、好ましくはC1−6アルキル基、さらに好ましくはC1−4アルキル基である。アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよい。
(a)カルボン酸エステル化合物とアミノアレーン化合物との反応
前記式(I)で表されるラクタム骨格(炭化水素環が縮合したラクタム骨格)を有する前記ラクタム化合物又はその塩は、慣用の反応又は慣用の方法を適宜組み合わせることにより製造してもよい。また、前記ラクタム化合物は、例えば、下記式(II)で表されるカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩(例えば、前記ラクタム化合物の項で例示した酸又は塩基などとの塩など)と、下記式(2)で表されるアミノアレーン化合物とを環化反応させて、ラクタム環骨格を形成することにより生成させてもよい。
R6で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル基などのC1−6アルキル基などが挙げられる。アルキル基は、好ましくはC1−4アルキル基、さらに好ましくはC1−2アルキル基などである。
本発明におけるラクタム化合物又はその塩のうち、前記式(1)で表されるラクタム化合物又はその塩は、例えば、ハロゲン化物又はスルホネート化合物と、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基又はイミノ基などの求核基を有する化合物との反応、又はハロゲン化物と、不飽和結合を有する化合物とのカップリング反応、ハロゲン化物又はスルホネート化合物と、メルカプト基を有する化合物とのカップリング反応、又はカルボキシル又はハロカルボニル基とアミノ基又はイミノ基とのアミド(又はイミド)結合形成反応などを利用することにより製造することもできる。
X6−R3−X2−A1−X3−R4−Y1 (4)
[式中、X6は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、又は−X1b(−R2b)b2−H(式中、X1bは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、R2bは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数b2はX1bの価数v2に応じて0又は1である)、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記X5がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、X6は−X1b(−R2b)b2−Hであり、前記X5が−X1a(−R2a)b1−Hであるとき、X6はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、X5がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、X6は−N(−R2a)−Hであり、X5が基−S−Lであるとき、X6はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である。R3、R4、X2、X3、Y1及びA1は前記に同じ。]
(i)前記式(1)において、X1は、前記X1a及びX1bに対応し、炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、R2は、前記R2a及びR2bに対応し、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数dは、前記係数d1及びd2に対応し、X1の価数vに応じて0〜2の整数であり、X1の価数vはX1a及びX1bの価数v1及びv2に対応する。
(iii)前記式(II)のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩は、市販品を用いてもよく、慣用の方法(例えば、ハロゲン化、エステル化など)を利用することにより製造してもよい。例えば、(a)下記式(IIa)で表される骨格を有する化合物又はその塩を、過酸化物(過酸化ベンゾイルなど)の存在下、ハロゲン酸イミド(ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン原子を有するジカルボン酸イミドなど)と反応させることにより得てもよく、(b)下記式(IIb)で表される骨格を有するアルコール化合物又はその塩を、必要により脱水剤(硫酸、塩化亜鉛など)の存在下、ハロゲン化水素酸(フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)と反応させることにより得てもよい。また、(c)前記アルコール化合物又はその塩と、ハロゲン化リン化合物(五塩化リン、三臭化リンなど)とを反応させることにより前記式(II)のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を得てもよく、(d)前記アルコール化合物又はその塩と、ハロゲン化チオニル(塩化チオニルなど)とを、第三級アミン(例えば、ピリジン、ジメチルアニリンなど)の存在下で、反応させることにより前記式(II)のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を生成させてもよい。また、(e)下記式(IIc)で表される化合物又はその塩と、金属ハライド(カリウムブロミドなどのアルカリ金属ハライドなど)とを反応させることにより前記式(II)のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を製造することもできる。
また、前記式(5)で表されるカルボン酸エステル化合物又はその塩は、市販品を用いてもよく、前記式(II)のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩の製造方法により得ることもできる。
X7〜X11で表されるハロゲン原子としては、前記X5及びX6の項で例示のハロゲン原子が挙げられる。X8〜X11で表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、前記X5及びX6の項で例示の置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。X3aで表される置換イミノ基としては、前記X3の項で例示の置換イミノ基が挙げられる。X8〜X11で表されるハロカルボニル基としては、クロロカルボニル基、ブロモカルボニル基などが挙げられる。X11で表されるN−モノ置換アミノ基としては、−X3a−Hに対応するN−モノ置換アミノ基が挙げられる。
X12で表されるハロゲン原子としては、前記X5及びX6の項で例示のハロゲン原子が挙げられる。X12で表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、前記X5及びX6の項で例示の置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。X12で表されるハロカルボニル基としては、クロロカルボニル基、ブロモカルボニル基などが挙げられる。X12で表されるN−モノ置換アミノ基としては、−X2a−Hに対応するN−モノ置換アミノ基が挙げられる。反応条件などは、前記(b−1)(i)の項に例示の条件などが使用できる。
なお、X6がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である式(4)、(4a)又は(4b)の化合物若しくはその塩は、上記反応により得られる化合物において、基X7がヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基又はイミノ基である化合物を、さらにアルカンスルホニルハライド(メタンスルホニルクロライドなどのC1−4アルカンスルホニルハライドなど)で処理することにより得ることができる。また、X7が水素原子である場合、この基X7をハロゲン化することにより、X6がハロゲン原子である式(4)又は(4b)の化合物若しくはその塩を得ることもできる。
(i)反応工程(I)における求核置換反応、カップリング反応及びアミド結合形成反応の反応条件等は前記(b−1)(i)の項に例示の条件などが利用できる。
なお、上記式(3)で表される化合物と式(6a)で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式(7)で表される化合物又はその塩とを反応させてもよく、式(6a)で表される化合物又はその塩と式(7)で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式(3)で表される化合物とを反応させてもよい。反応条件などは、前記(b−1)(i)の項に例示の条件などが利用できる。また、式(6a)で表される化合物又はその塩と式(7)で表される化合物又はその塩との反応により得られる反応生成物に代えて、市販のX6−R3−X2−A1−X10(式中、R3、X2、X6、X10及びA1は前記に同じ)で表される化合物又はその塩を利用してもよい。各反応の反応条件などは、前記(b−1)(i)の項に例示の条件などが使用できる。
前記式(I)で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、PPAR(PPARα、PPARγ及び/又はPPARδ)に対して高い結合特性を有しており、PPAR活性化剤として有用である。
前記ラクタム骨格を有する化合物(前記式(1)及び(1a)で表される化合物から選択された少なくとも一種など)又はその薬理学的に許容可能な塩は、PPARに対して特異的な結合特性を示し、PPARを効果的に活性化できるため、脂肪酸、脂質(油脂、りん脂質を含む)及び/又は糖などの代謝を促進することができる。そのため、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩(若しくは前記PPAR活性化剤又は前記医薬組成物)は、(i)脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び/又は(ii)脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤として有効である。なお、このような予防又は治療剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
(i)3−アセトキシ−2−メチル安息香酸(5.18g,26.70mmol)を、塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、30mL)中で3日間撹拌した。反応混合物から、溶媒を留去し、得られた油状物質を乾燥して3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチルの結晶を化学量論量で得た(収量4.42g)。
mp 77−78℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.89(3H,s),5.02(1H,br),6.93(1H,dd,J=1.0Hz,8.2Hz),7.11(1H,app−dt,J=0.7Hz,7.9Hz),7.42(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz)。
1H NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.84(3H,s),3.88(3H,s),6.98(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.19(1H,app−t,J=7.9Hz),7.39(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz)。
mp 108−110℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),3.93(3H,s),5.06(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,8.2Hz),7.34(1H,app−t,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz)。
mp 158−159℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),4.80(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.17(1H,tt,J=1.3Hz,7.6Hz),7.39−7.50(3H,m),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.86−7.91(2H,m)。
mp 260−262℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.89(2H,s),7.05(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.17(1H,tt,J=1.3Hz,7.6Hz),7.23(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.36(1H,app−t,J=7.6Hz),7.40−7.47(2H,m),7.88−7.93(2H,m),10.24(1H,br)。
合成例1の工程(iv)において、アニリンに代えて、4−アミノ安息香酸エチル(1.16g,7.02mmol)を用い、反応スケールを7倍にする以外は、合成例1と同様に操作を行い、2−(4−エトキシカルボニルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オンを得、さらにこの化合物(1.86g)から2−(4−カルボキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを合成した(収量1.55g,収率96%)。
mp>310℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.94(2H,s),7.08(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.26(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.38(1H,app−t,J=7.6Hz),7.98−8.08(4H,m),10付近(1H,br),13付近(1H,br)。
(i)3−アセトキシ−2−メチル安息香酸(9.92g,51.1mmol)のジメチルホルムアミド(105mL)溶液に炭酸カリウム(7.77g,56.2mmol)とヨウ化メチル(3.82mL,61.3mmol)とを加え、室温で40分間撹拌した。反応後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1(v/v))により精製し、油状の3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(収量8.65g,収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),2.39(3H,s),3.89(3H,s),7.17(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.77(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz)。
3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(5.38mg,25.9mmol)の四塩化炭素(100mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(4.60mg,25.9mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,313mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を除去することにより3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。この化合物(540mg,1.88mmol)及び1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(303mg,1.88mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)溶液を60℃で2時間、次いで150℃で2時間撹拌した。放冷後、炭酸カリウム(260mg,1.88mmol)とメタノール(10mL)を加え、室温で15時間撹拌した。1N(mol/L)塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶を乾燥し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量409mg,収率74%)の結晶を得た。
mp 246−249℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.95(2H,s),7.07−7.10(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.25−7.28(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.35−7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.14−8.17(2H,d,J=8.6Hz),10.31(1H,s)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−アミノ安息香酸メチル(3.91mg,25.9mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量5.26mg,収率72%)を合成した。
mp 287−289℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),4.94(2H,s),7.08(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.26(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.99−8.12(4H,m),10.30(1H,s)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−フルオロアニリン(267mg,2.40mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、2−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを合成した(収量112mg,収率23%)。
mp 226−228℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),7.51(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.21−7.39(4H,m),7.90−7.95(2H,m),10.30(1H,br)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−クロロアニリン(306mg,2.40mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、2−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを合成した(収量443mg,収率85%)。
mp 265−267℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),7.06(1H,dd,J=0.8Hz,7.8Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.49(2H,app−dt,J=3.0Hz,10.0Hz),7.95(2H,app−dt,J=3.0Hz,10.0Hz),10.31(1H,br)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−ブロモアニリン(413mg,2.40mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、2−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを合成した(収量543mg,収率89%)。
mp 262−264℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.87(2H,s),7.05(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.61(2H,d,J=8.9Hz),7.91(2H,d,J=8.9Hz)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−ヨードアニリン(526mg,2.40mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを合成した(収量340mg,収率48%)。
mp 249−252℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.87(2H,s),7.04−7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.22−7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.33−7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.61(4H,s),10.28(1H,s)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、2,4−ジクロロアニリン(648mg,4.00mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを合成した(収量528mg,収率47%)。
mp 255−257℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.71(2H,s),7.08(1H,dd,J=0.8Hz,7.8Hz),7.24(1H,dd,J=0.8Hz,7.8Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),7.67(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,d,J=2.2Hz)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、3−メチルアニリン(429mg,4.00mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを合成した(収量159mg,収率17%)。
mp 231−232℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),4.86(2H,s),6.98−7.00(1H,m),7.05(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.22(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.28−7.38(2H,m),7.72−7.75(2H,m),10.25(1H,br)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−メチルアニリン(429mg,4.00mmol)を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを合成した(収量560mg,収率59%)。
mp 254−256℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.25(3H,s),4.85(2H,s),7.04(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.20−7.25(3H,m),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),10.25(1H,br)。
合成例3の工程(i)と同様にして得られた3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.06g,3.71mmol)と4−ブロモ−3−メチルアニリン(689mg,3.71mmol)とをジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、この溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで150℃で15時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、生じた結晶をジメチルホルムアミドで再結晶し、結晶をろ取した。残ったろ液を0℃に冷却することにより得られた結晶をろ別した後、ろ液に水を添加し、結晶を生じさせた。このろ液から得られた結晶と、前記再結晶により得られた結晶とを合わせて、メタノール(15mL)溶液を調製し、この溶液に炭酸カリウム(512mg,3.71mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。1N(mol/L)塩酸で中和した後、水を加え、生じた結晶をジメチルホルムアミドで再結晶し、2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量521mg,収率44%)の結晶を得た。
mp 314−317℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.39(3H,s),4.87(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.23(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),7.87(1H,d,J=2.6Hz),10.27(1H,s)。
合成例3の工程(i)と同様にして合成した3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(833mg,4.00mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(712mg,4.00mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%濃度,50mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、水洗し、溶媒を留去することにより3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 287−289℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.22(3H,s),2.26(3H,s),4.83(2H,s),7.36(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.15−7.22(2H,m),7.35(1H,t,J=7.6Hz),7.62−7.65(2H,m),10.21(1H,s)。
合成例13と同様にして得られた3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチル及び3−イソプロピルアニリン(540mg,4.00mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで110℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物にさらに3−イソプロピルアニリン(270mg,2.00mmol)を添加し、120℃で2時間半撹拌した。放冷後、得られた反応混合物に、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及びメタノール(10mL)を加え、室温で1時間半撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、メタノールを用いて再結晶を繰り返し、4−ヒドロキシ−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量278mg,収率26%)の結晶を得た。さらに母液から再結晶を行い、4−ヒドロキシ−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量211mg,収率20%)の結晶を得た。合計収率は46%であった。
mp 194−195℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.24(6H,d,J=7.0Hz),2.98(1H,quin,7.0Hz),4.88(2H,s),7.03−7.07(2H,m),7.20−7.23(1H,m),7.31−7.38(2H,m),7.70−7.74(1H,m),7.80(1H,t,J=2.1Hz),10.26(1H,br)。
合成例13と同様にして得られた3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチル及び4−イソプロピルアニリン(547mg,4.00mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで100℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及びメタノール(10mL)を加え、1時間加熱還流した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して4−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量561mg,収率52%)の結晶を得た。
mp 255−257℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.22(6H,d,J=6.8Hz),2.90(1H,quin,J=6.8Hz),4.85(2H,s),7.04(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.21(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.27−7.38(3H,m),7.80(2H,app−dt,J=2.2Hz,9.2Hz),10.25(1H,br)。
合成例13と同様にして得られた3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチル(530mg,1.85mmol)及び1−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(297mg,1.85mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで150℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム(255mg,1.85mmol)及びメタノール(10mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を、1N(mol/L)塩酸で中和した後、水を添加し、析出した結晶を乾燥することにより、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量392mg,収率72%)の結晶を得た。
mp 243−245℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.97(2H,s),7.08(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.26(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.68(1H,t,J=7.9Hz),8.11(1H,ddd,J=1.0Hz,1.6Hz,7.9Hz),8.43(1H,s),10.30(1H,s)。
合成例3の工程(i)と同様にして合成した3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.04g,5.00mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(890mg,5.00mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,61mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、有機層を水洗し、溶媒を留去することにより、3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),4.95(2H,s),7.08(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.26(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.38(1H,t,J=7.6Hz),8.00−8.11(4H,m),10.36(1H,brs)。
合成例17で得られた2−(4−アセチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(588mg,2.20mmol)のメタノール(10mL)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.25g,33.0mmol)を徐々に添加し、反応を行った。反応後、反応混合物に1N(mol/L)塩酸を添加して酸性とし、析出した結晶をろ取し、乾燥して4−ヒドロキシ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]イソインドリン−1−オン(収量544mg,収率92%)の結晶を得た。
mp 168−171℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.33(3H,d,J=6.6Hz),4.68−4.77(1H,m),4.86(2H,s),5.14(1H,d,J=4.0Hz),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.22(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.37−7.41(2H,m),7.80−7.85(2H,m),10.22(1H,brs)。
合成例13と同様にして得られた3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチル及び4−トリフルオロメトキシアニリン(726mg,4.00mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を150℃で3時間撹拌し、放冷後、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及びメタノール(10mL)を加え、一夜撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量627mg,収率51%)の結晶を得た。
mp 233−234℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.91(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.23(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.43−7.48(2H,m),8.03(2H,app−dt,J=2.4Hz,9.2Hz)。
合成例13と同様にして得られた3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチル及び4−メトキシアニリン(547mg,4.00mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで120℃で一夜撹拌し、さらに150℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及びメタノール(10mL)を加え、1時間加熱還流した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量505mg,収率49%)の結晶を得た。
mp 258−261℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.82(2H,s),7.00(2H,app−dt,J=2.4Hz,9.2Hz),7.02−7.05(1H,m),7.20(1H,dd,J=0.8Hz,7.6Hz),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,app−dt,J=2.4Hz,9.2Hz)。
合成例3の工程(i)と同様にして合成した3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.04g,5.00mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(890mg,5.00mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,80mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去することにより、3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 294−296℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.93(2H,s),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.32(1H,brs),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.93−8.02(5H,m),10.29(1H,brs)。
合成例3の工程(i)と同様にして合成した3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.25g,6.00mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.07g,6.00mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,75mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、水洗し、溶媒を留去することにより、3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 282−284℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.99(2H,s),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),8.18−8.24(2H,m),8.30−8.35(2H,m)。
(i)4−メトキシ−2−メチル安息香酸(4.98g,30.00mmol)を塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%,50mL)に添加し、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、乾燥して油状の4−メトキシ−2−メチル安息香酸メチル(収量5.23g,収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),3.83(3H,s),3.86(3H,s),6.72−6.76(2H,m),7.91−7.95(1H,m)。
4−メトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.80g,10.0mmol)のベンゼン(100mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(2.14g,10.0mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,20mg)を加えて2時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して4−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 216−217℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),4.38(2H,q,J=7.3Hz),4.85(2H,s),7.00−7.01(1H,m),7.02−7.06(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.84−7.87(1H,d,J=8.4Hz),7.95−8.00(2H,m),8.08−8.13(2H,m)。
合成例23で得られた2−(4−エトキシカルボニルフェニル)−5−メトキシイソインドリン−1−オン(667mg,2.10mmol)を、臭化水素酸(臭化水素濃度47重量%、30mL)及び酢酸(10mL)の混合溶媒に添加し、5日間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水を加え、沈殿物をろ取し、水洗後、乾燥して2−(4−カルボキシフェニル)−5−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量549mg,収率95%)の白色固体を得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.96(2H,s),6.91−6.94(1H,dd,J=1.6Hz,8.1Hz),6.98(1H,s),7.61−7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.96−8.03(4H,m),10.40(1H,s),12.75(1H,s)。
合成例24で得られた2−(4−カルボキシフェニル)−5−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(2.30g,8.50mmol)を塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、50mL)に添加し、一夜加熱還流した。さらに、塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、50mL)を添加し、一夜加熱還流した。放冷後、沈殿物をろ取し、メタノールで洗浄後、ジメチルホルムアミドで再結晶し、乾燥して5−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.80g,収率75%)を得た。
mp 282−284℃/DMF
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),4.96(2H,s),6.90−6.99(2H,m),7.61−7.64(1H,app−d,J=8.6Hz),7.98−8.03(4H,m),10.45(1H,br)。
(i)プロピオル酸エチル(9.68g,98.7mmol)及び塩化アルミニウム(13.16g,98.7mmol)のジクロロメタン(500mL)懸濁液に、2−メチルフラン(8.10g,98.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を30分間かけて滴下した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、さらにクロロホルム及びヘキサンで再結晶し、5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸エチル(収量5.83g,収率33%)の結晶を得た。
mp 62−64℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),2.51(3H,s),4.35(2H,q,J=7.3Hz),4.91(1H,brs),6.89(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,d,J=2.6Hz)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.3Hz),2.51(3H,s),3.82(3H,s),4.35(2H,q,J=7.3Hz),6.95(1H,dd,J=3.0Hz,8.2Hz),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,d,J=3.0Hz)。
mp 196−198℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.3Hz),3.90(3H,s),4.38(2H,q,J=7.3Hz),4.84(2H,s),7.18(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),7.40(1H,d,J=2.6Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.96−8.01(2H,m),8.08−8.13(2H,m)。
合成例26で得られた2−(4−エトキシカルボニルフェニル)−6−メトキシイソインドリン−1−オン(1.88g,6.03mmol)を、酢酸(30mL)及び臭化水素酸(臭化水素濃度47重量%、24mL)に懸濁させ、10日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取した。ジメチルホルムアミドで再結晶し、2−(4−カルボキシフェニル)−6−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量1.40g,収率86%)の結晶を得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.95(2H,s),7.08−7.11(2H,m),7.46−7.49(1H,m),7.95−8.06(4H,m),9.92(1H,s),12.82(1H,s)。
合成例27で得られた2−(4−カルボキシフェニル)−6−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(1.08g,4.00mmol)を、塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、40mL)に懸濁させ、50℃で3日間加熱撹拌した。次いで塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、40mL)を添加し、さらに4日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量976mg,収率86%)の結晶を得た。
mp 268−271℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),4.95(2H,s),7.08−7.13(2H,m),7.46−7.49(1H,m),7.99−8.09(4H,m),9.93(1H,s)。
2−メトキシ−6−メチル安息香酸エチル(1.94g,10.0mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.96g,11.0mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,180mg)を加え、5時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液より溶媒を留去し、6−ブロモメチル−2−メトキシ安息香酸エチルを得た。
mp 222−224℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.91(3H,s),4.01(3H,s),4.83(2H,s),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.08(1H,d,J=7.9Hz),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.96−8.10(4H,m)。
合成例29で得られた7−メトキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(794mg,2.95mmol)を、酢酸(10mL)及び臭化水素酸(臭化水素濃度47重量%、10mL)に懸濁させ、7日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、2−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(収量550mg,収率70%)の結晶を得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.97(2H,s),6.87(1H,d,J=7.9Hz),7.04(1H,d,J=7.9Hz),7.47(1H,t,J=7.9Hz),7.99(4H,m),9.98(1H,s),12.80(1H,br)。
合成例30で得られた2−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(515mg,1.91mmol)を、塩酸−メタノール溶液(塩酸濃度5〜10%、40mL)に懸濁させ、4日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、7−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量440mg,収率81%)の結晶を得た。
mp 190−192℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),4.98(2H,s),6.87(1H,d,J=7.9Hz),7.04(1H,d,J=7.9Hz),7.47(1H,t,J=7.9Hz),7.98−8.06(4H,m),9.99(1H,s)。
2−ブロモエタノール(3.75g,30.0mmol)のアセトニトリル(35mL)溶液に、炭酸カリウム(4.98g,36.0mmol)及び3−メルカプトプロピオン酸エチル(4.56mL,36.0mmol)を加え、室温で3時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の3−(2−ヒドロキシエチルチオ)プロピオン酸エチル(収量3.15g,収率59%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.37(1H,brs),2.61(2H,t,J=6.9Hz),2.75(2H,t,J=5.9Hz),2.79−2.85(2H,m),3.75(2H,brs),4.17(2H,q,J=7.3Hz)。
(i)2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチルの合成
2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.00g,27.6mmol)の10重量%塩酸−メタノール(50mL)溶液を20時間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、乾燥することにより2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチルの結晶を化学量論的に(収量5.39g)得た。
mp 78−80℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),3.95(3H,s),8.01−8.12(3H,m)。
2−メチル−4−ニトロ安息香酸メチル(1.95g,10.0mmol)をベンゼン(40mL)に懸濁させ、この懸濁液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.78g,10.0mmol)及び過酸化ベンゾイル水溶液(75重量%濃度,73mg)を加え、8時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去することにより2−ブロモメチル−4−ニトロ安息香酸メチルを得た。
mp 252−254℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.3Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz),5.03(2H,s),7.96−8.01(2H,m),8.09−8.17(3H,m),8.40−8.43(2H,m)。
2−(4−エトキシカルボニルフェニル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(1.65g,5.05mmol)をエタノール(30mL)に懸濁させ、この懸濁液に活性炭素−パラジウム(50mg)を加え、水素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を憂慮することにより得られた残渣をジメチルホルムアミドに溶解させ、水を加え結晶化させた。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール/ジメチルホルムアミド=10/1/1(v/v/v))により精製し、5−アミノ−2−(4−エトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量932mg,収率62%)を得た。
mp 262−265℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),4.30(2H,q,J=7.3Hz),4.86(2H,s),6.07(2H,brs),6.63−6.67(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.94−8.04(4H,m)。
(i)2−メチル−5−ニトロ安息香酸メチルの合成
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(1.00g,5.52mmol)を塩酸−メタノール(30mL)に懸濁させ、この懸濁液を50℃で18時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥して2−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(収量814mg,収率76%)の結晶を得た。
mp69−71℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.73(3H,s),3.96(3H,s),7.43−7.46(1H,d,J=8.6Hz),8.23−8.27(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),8.78−8.79(1H,d,J=2.6Hz)。
2−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(765mg,3.92mmol)のジクロロエタン(12mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(698mg,3.92mmol)及び過酸化ベンゾイル水溶液(15mg)を加えた。混合物を、4時間還流した後、水で洗浄し、有機層から溶媒を留去し、その後室温でしばらく乾燥させ、2−ブロモメチル−5−ニトロ安息香酸メチルを得た。
mp 257−259℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.3Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz),5.04(2H,s),7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.96−8.01(2H,m),8.12−8.17(2H,m),8.52(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),8.78(1H,d,J=2.6Hz)。
2−(4−エトキシカルボニルフェニル)−6−ニトロイソインドリン−1−オン(216mg,0.66mmol)にメタノール(10mL)及び活性炭素−パラジウム(16mg)を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液から溶媒を留去することにより得られた残渣を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、水を加え、析出した結晶をろ過することにより6−アミノ−2−(4−エトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量136mg,収率69%)を得た。
mp 255−258℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.3Hz),3.90(2H,brs),4.38(2H,q,J=7.3Hz),4.80(2H,s),6.93(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.28−7.31(1H,m),7.95−8.00(2H,m),8.07−8.12(2H,m)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(451mg,2.00mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液に、炭酸セシウム(847mg,2.40mmol)とブロモ酢酸エチル(401mg,2.40mmol)を加えて、懸濁液を室温で2日間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(106mg,0.63mmol)とアセトニトリル(2mL)を加えてさらに一夜撹拌した。得られた混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて3回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。得られた溶液から溶媒を留去し、得られた残渣を、アセトニトリルを用いた再結晶処理に供し、得られた結晶を乾燥することにより4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量515mg,収率83%)の結晶を得た。
mp 150−152℃/CH3CN
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.97(2H,s),4.99(2H,s),7.15−7.21(1H,m),7.21(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.40(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.40−7.46(2H,m),7.50(1H,app−t,J=7.6Hz),7.90−7.95(2H,m)。
実施例1で得られた4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(311mg,1.00mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(2N(mol/L),2mL)及びエタノール(2mL)の混合溶液に懸濁させ、1時間加熱還流した。反応溶液を1N(mol/L)塩酸で酸性とし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して4−カルボキシメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量276mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 200−202℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),4.96(2H,s),7.15−7.21(2H,m),7.37−7.52(4H,m),7.91−7.96(2H,m)。
4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、合成例2で得られた2−(4−カルボキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例1と同様の操作を行い、4−エトキシカルボニルメトキシ−2−(4−エトキシカルボニルメトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量129mg)の結晶を得た。
mp 204−207℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,t,J=7.3Hz),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.91(2H,s),5.00(2H,s),5.04(2H,s),7.25(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.44(1H,d,J=6.9Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),8.03−8.08(2H,m),8.13−8.19(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例3で得られた4−エトキシカルボニルメトキシ−2−(4−エトキシカルボニルメトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−カルボキシメトキシ−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量289mg,収率88%)の結晶を得た。
mp >310℃(dec.)
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.89(2H,s),5.01(2H,s),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,d,J=6.9Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.97−8.02(2H,m),8.07−8.12(2H,m),13(1H,br)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(225mg,1.00mmol)を、アセトニトリル(5mL)に懸濁させ、得られた懸濁液に、炭酸セシウム(529mg,1.50mmol)及び4−ブロモブタン酸エチル(293mg,1.50mmol)を加え、懸濁液を室温で一夜撹拌した。さらに、50℃で5時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量292mg,収率86%)の結晶を得た。
mp 72−73℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.19(2H,quin,J=6.6),2.55(2H,t,J=7.3Hz),4.16(2H,t,J=6.3Hz),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.79(2H,s),7.04(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.18(1H,dt,J=1.0Hz,7.6Hz),7.39−7.53(4H,m),7.87−7.92(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例5で得られた4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−[(3−カルボキシプロピル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量207mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 207−210℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.96−2.05(2H,m),2.45(2H,t,J=6.9Hz),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.93(2H,s),7.18(1H,td,J=1.0Hz,7.6Hz),7.26(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.3Hz),7.39−7.46(2H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.91−7.96(2H,m)。
4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例5と同様の操作を行い、4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量789mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 104.5−105.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.20(2H,quin,J=7.3Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),4.13−4.21(4H,m),4.81(2H,s),7.68(1H,dd,J=1.1Hz,8.1Hz),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.52(1H,dd,J=1.1Hz,8.1Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.59(2H,d,J=8.9Hz)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例7で得られた4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−[(3−カルボキシプロピル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量633mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 207−208℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.01(2H,quin,J=6.2Hz),2.47(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.2Hz),5.00(2H,s),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,t,7.8Hz),7.79(2H,d,8.9Hz),8.19(2H,d,J=8.9Hz)。
4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンの代わりに、合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は実施例5と同様の操作を行い、4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量375mg,収率94%)の結晶を得た。
mp 127−130℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.20(2H,quin,J=6.6),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.99−8.13(4H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例9で得られた4−[(3−エトキシカルボニルプロピル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、2−(4−カルボキシフェニル)−4−[(3−カルボキシプロピル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量265mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 281−283℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.01(2H,quin,J=6.6),2.44−2.52(2H,m),4.18(2H,t,J=6.3Hz),4.99(2H,s),7.29(1H,d,J=8.2Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.96−8.12(4H,m),12.5(1H,br)。
合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)を、ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、得られた懸濁液に炭酸カリウム(152mg,1.10mmol)及び6−ブロモヘキサン酸エチル(245mg,1.10mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、得られた結晶を、ジクロロメタン及びヘキサンで再結晶し、4−[(5−エトキシカルボニルペンチル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量331mg,収率78%)の結晶を得た。
mp 107−109℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.49−1.65(2H,m),1.75(2H,quin,J=7.3Hz),1.89(2H,quin,J=6.6Hz),2.37(2H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.83(2H,s),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.42−7.52(2H,m),8.02−8.12(4H,m)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オン(225mg,1.00mmol)を、アセトニトリル(5mL)に懸濁させ、得られた懸濁液に、炭酸セシウム(529mg,1.50mmol)と7−ブロモヘプタン酸エチル(356mg,1.50mmol)とを加えて、懸濁液を室温で一夜撹拌した。さらに、50℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量344mg,収率90%)の針状結晶を得た。
mp 56℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.56(4H,m),1.63−1.74(2H,m),1.80−1.91(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.80(2H,s),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.17(1H,dt,J=1.0Hz,7.6Hz),7.39−7.52(4H,m),7.87−7.92(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例12で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、ガム状物質を得た。ガム状物質を少量の酢酸に溶解し、酢酸エチルを加えた後、−25℃以下に放置した。析出物をろ別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−フェニルイソインドリン−1−オン(収量135mg,収率56%)の結晶を得た。
mp 120−123℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.29−1.60(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(2H,t,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=6.6Hz),4.92(2H,s),7.17(1H,t,J=7.6Hz),7.26(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=7.3Hz),7.39−7.46(2H,m),7.49(1H,t,J=7.9Hz),7.93(2H,d,J=7.6Hz),12(1H,br)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンの代わりに合成例5で得られた2−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、定量的に4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量152mg)の結晶を得た。
mp 84−86℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.39−1.52(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.3Hz),1.85(2H,quin,J=7.3Hz),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.07−4.17(4H,m),4.77(2H,s),7.03(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.07−7.15(2H,m),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.81−7.89(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例14で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量60mg,収率71%)の結晶を得た。
mp 115−117℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31−1.59(6H,m),1.71−1.82(2H,m),2.21(2H,d,J=7.3Hz),4.14(2H,d,J=6.5Hz),4.93(2H,s),7.24−7.30(3H,m),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.92−7.97(2H,m)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて合成例6で得られた2−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、2−(4−クロロフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量396mg,収率62%)の結晶を得た。
mp 92−94℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.28−1.47(4H,m),1.64−1.74(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.97−4.17(4H,m),4.77(2H,s),7.03(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz),7.37−7.51(4H,m),7.85−7.93(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例16で得られた2−(4−クロロフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、定量的に4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量192mg)の結晶を得た。
mp 107−108℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31−1.60(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(2H,d,J=7.3Hz),4.14(2H,d,J=6.2Hz),4.93(2H,s),7.27(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.45−7.50(3H,m),7.98(2H,app−dt,J=2.2Hz,8.9Hz),12.03(1H,br)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、合成例7で得られた2−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、2−(4−ブロモフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量388mg,収率56%)の結晶を得た。
mp 90−91℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.39−1.52(4H,m),1.63−1.74(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.07−4.17(4H,m),4.77(2H,s),7.03(1H,dd,J=7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.53(2H,app−dt,J=3.0Hz,8.9Hz),7.83(2H,app−dt,J=3.0Hz,8.9Hz)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例18で得られた2−(4−ブロモフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、2−(4−ブロモフェニル)−4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量185mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 115−117℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31−1.59(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(2H,t,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.92(2H,s),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz),7.93(2H,d,J=8.9Hz)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて合成例8で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オン(収量181mg,収率42%)の結晶を得た。
mp 83−84℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.39−1.50(4H,m),1.68(2H,quin,J=7.0Hz),1.80−1.90(2H,m),2.33(2H,t,J=7.0Hz),4.07−4.17(4H,m),4.56(2H,s),7.03(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.72(4H,s)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例20で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オン(収量30mg,収率35%)の結晶を得た。
mp 117−119℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.59(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.21(2H,t,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.91(2H,s),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.49(1H,t,7.8Hz),7.73−7.81(4H,m),12.10(1H,br)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて合成例9で得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、油状の4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量440mg,収率98%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.40−1.50(4H,m),1.63−1.71(2H,m),1.77−1.85(2H,m),2.31(2H,t,J=7.0Hz),4.08(2H,t,J=6.2Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.72(2H,s),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.35(2H,s),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.51−7.54(2H,m)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例22で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量295mg,収率87%)の結晶を得た。
mp 132−134℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.29−1.57(6H,m),1.69−1.79(2H,m),2.20(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,t,J=6.2Hz),4.76(2H,s),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,d,J=2.2Hz),12.01(1H,br)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて合成例10で得られた4−ヒドロキシ−2−(3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例12と同様の操作を行い、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量132mg,収率69%)の結晶を得た。
mp 79−80℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.42−1.49(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.3Hz),1.86(2H,quin,J=6.2Hz),2.33(2H,t,J=7.3Hz),2.42(3H,s),4.09(2H,t,J=6.2Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.79(2H,s),6.99−7.04(2H,m),7.31(1H,t,J=7.6Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.66−7.69(1H,m),7.74(1H,s)。
4−エトキシカルボニルメトキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンに代えて、実施例24で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを用いる以外は、実施例2と同様の操作を行い、定量的に4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(3−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量89mg)の結晶を得た。
mp 136−138℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.60(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.23(2H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.91(2H,s),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.25−7.35(3H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.72−7.79(2H,m),11.97(1H,s)。
合成例11で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(359mg,1.50mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(374mg,1.58mmol)を加えて、70℃で2時間半撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに溶媒を留去し、乾燥して4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量529mg,収率81%)の結晶を得た。
mp 90−91℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.36−1.55(4H,m),1.68(2H,quin,J=7.6Hz),1.85(2H,quin,J=6.2Hz),2.33(2H,t,J=7.6Hz),2.36(3H,s),4.09(2H,t,J=6.2Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.77(2H,s),7.01(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.21−7.24(2H,m),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.74−7.79(2H,m)。
実施例26で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(338mg,0.77mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(6.0mL,6.00mmol)及びエタノール(6mL)の混合溶液に添加し、70℃で1時間半撹拌した。反応混合物に、水を加え、濃塩酸で中和後、酢酸エチルを用いて抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した後、得られた残渣を、水、アセトン及びメタノールを用いて析出させ、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量252mg,収率88%)の結晶を得た。
mp 136−138℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.59(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(2H,t,J=7.3Hz),2.31(3H,s),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.89(2H,s),7.21−7.27(3H, m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),11.97(1H,s)。
合成例12で得られた2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(398mg,1.25mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、炭酸カリウム(190mg,1.38mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(326mg,1.38mmol)を加え、室温で一夜撹拌し、さらに50℃で4時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量465mg,収率78%)の結晶を得た。
mp 82−83℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.56(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.6Hz),1.86(2H,quin,J=6.6Hz),2.33(2H,t,J=7.6Hz),2.45(3H,s),4.09(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.76(2H,s),7.03(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.41−7.63(4H,m),7.84(1H,d,J=2.3Hz)。
実施例28で得られた2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(179mg,0.38mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(7mL,0.38mmol)及びエタノール(10mL)の混合溶液に添加し、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、乾燥して2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量140mg,収率83%)の結晶を得た。
mp 123−125℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.28−1.59(6H,m),1.77(2H,quin,J=6.6Hz),2.21(2H,t,J=7.3Hz),2.39(3H,s),4.14(2H,t,J=6.6Hz),4.91(2H,s),7.27(1H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J7.6Hz),7.60(1H,d,J=8.9Hz),7.83(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.88(1H,d,J=2.6Hz)。
合成例13で得られた4−ヒドロキシ−2−(3,4−ジメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(290mg,1.10mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(159mg,1.20mmol)、及び7−ブロモヘプタン酸エチル(273mg,1.20mmol)を加えて,70℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、析出物をろ取後、エタノール及び水で再結晶し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3,4−ジメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量438mg,収率97%)の無色針状結晶を得た。
mp 84−85℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.38−1.50(4H,m),1.68(2H,quin,J=7.6Hz),1.85(2H,quin,J=7.6Hz),2.27−2.35(8H,m),4.06−4.16(4H,m),4.76(2H,s),7.01(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.9Hz,8.1Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz)。
実施例30で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3,4−ジメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(260mg,0.63mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,1.00mmol)及びエタノール(10mL)の混合溶液に添加し、室温にて一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を添加し、さらに濃塩酸で中和し、析出物をろ取し、乾燥して4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(3,4−ジメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量227mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 121−122℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.59(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),4.14(2H,t,J=6.2Hz),4.87(2H,s),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.32(1H,d,J=7.0Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.66−7.70(2H,m),11.97(1H,br)。
合成例14で得られた4−ヒドロキシ−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(267mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(145mg,1.10mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(249mg,1.10mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて3回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜5/1(v/v))により精製し、油状の4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量377mg,収率88%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.30(6H,d,J=6.8Hz),1.43−1.50(4H,m),1.63−1.74(2H,m),1.81−1.91(2H,m),2.33(2H,t,J=7.0Hz),2.97(1H,quin,J=6.8Hz),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.80(2H,s),7.03(1H,dd,0.8Hz,7.8Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,dd,J=0.8Hz,7.6Hz),7.63(1H,ddd,J=0.8Hz,1.9Hz,7.8Hz),7.84(1H,t,J=1.9Hz)。
実施例32で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(228mg,0.54mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,1.00mmol)及びエタノール(10mL)の混合溶液に添加し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を添加し、さらに濃塩酸で中和し、析出物をろ取し、乾燥して4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(3−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量218mg,化学量論量)の結晶を得た。
mp 110−111℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.24(6H,d,J=7.0Hz),1.32−1.60(6H,m),1.73−1.83(2H,m),2.22(2H,t,7.2Hz),2.94(1H,quin,J=7.0Hz),4.15(2H,t,J=6.2Hz),4.93(2H,s),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.25−7.36(3H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.70−7.74(1H,m),7.82(1H,s),12.04(1H,br)。
合成例15で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(401mg,1.50mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(374mg,1.58mmol)を加え、80℃で2時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて3回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−イソプロピルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量728mg,化学量論量)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.27(6H,d,J=7.0Hz),1.36−1.58(4H,m),1.62−174(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),2.92(1H,quin,J=7.0Hz),4.09(2H,t,J=6.2Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.78(2H,s),7.01(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.29(2H,app−dt,J=1.9Hz,8.4Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.79(2H,app−dt,J=1.9Hz,8.4Hz)。
合成例16で得られた4−ヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)イソインドリン−1−オン(205mg,0.70mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、炭酸カリウム(102mg,0.74mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(174mg,0.74mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をジエチルエーテルで再結晶し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量282mg,収率90%)の結晶を得た。
mp 97−99℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.60(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.6Hz),1.87(2H,quin,J=6.6Hz),2.33(2H,t,J=7.6Hz),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.41−7.57(4H,m),8.15−8.21(2H,m)。
実施例35で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(126mg,0.28mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(2mL,0.56mmol)及びエタノール(4mL)の混合溶液に添加し、40分間加熱還流した。放冷後、反応混合物からエタノールを留去し、1N(mol/L)塩酸を加え、析出物をろ取した。この析出物をジメチルホルムアミドを用いて再結晶処理し乾燥させることにより4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量99mg,収率84%)の結晶を得た。
mp 121−123℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.60(6H,m),1.78(2H,quin,J=6.6Hz),2.22(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,t,J=6.6Hz),5.02(2H,s),7.30(1H,d,J=7.3Hz),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.48−7.54(2H,m),7.67(1H,t,J=7.9Hz),8.13(1H,dt,J=1.0Hz,7.9Hz),8.46(1H,s),12.01(1H,brs)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(205mg,0.70mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(102mg,0.74mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(174mg,0.74mmol)を加え、70℃で3時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物を乾燥することにより4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量278mg,収率88%)の結晶を得た。
mp 91−92℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.59(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.6Hz),1.87(2H,quin,J=6.6Hz),2.33(2H,t,J=7.6Hz),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.07(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例37で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(135mg,0.30mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(3mL,0.60mmol)及びエタノール(5mL)の混合溶液に添加し、40分間加熱還流した。放冷後、反応混合物からエタノールを留去し、1N(mol/L)塩酸を加え、析出物をろ取し、乾燥させることにより、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量122mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 155−157℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.60(6H,m),1.72−1.83(2H,m),2.23(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,t,J=6.3Hz),5.00(2H,s),7.30(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.38(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),12.01(1H,brs)。
実施例38で得られた4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(211mg,0.50mmol)のジクロロメタン(16mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(486mg,3.00mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(304mg,2.00mmol)及びメタンスルホニルアミド(285mg,3.00mmol)をそれぞれ徐々に加え、室温で8日間撹拌した。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(6−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量70mg,収率28%)の結晶を得た。
mp 159−161℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.22−1.50(4H,m),1.57(2H,quin,J=7.3Hz),1.78(2H,quin,J=6.6Hz),2.29(2H,t,J=7.3Hz),3.21(3H,s),4.14(2H,t,J=6.6Hz),4.97(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),7.37(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),11.66(1H,br)。
合成例18で得られた4−ヒドロキシ−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]イソインドリン−1−オン(323mg,1.20mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(174mg,1.26mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(299mg,1.26mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、1N(mol/L)塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出処理を行った後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により生成物を精製した。得られた油状化合物をジイソプロピルエーテルに溶解させ、水洗し、溶媒を留去することにより油状の4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]イソインドリン−1−オン(収量391mg,収率77%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.36−1.58(4H,m),1.52(3H,d,J=6.6Hz),1.68(2H,quin,J=7.3Hz),1.85(2H,quin,J=6.6Hz),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.06−4.17(4H,m),4.79(2H,s),4.89−4.96(1H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.42−7.45(2H,m),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.85−7.90(2H,m)。
実施例40で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]イソインドリン−1−オン(255mg,0.60mmol)を、エタノール(3mL)及び水(3mL)に懸濁させた懸濁液に、2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL,1.20mmol)を加え、50分間加熱還流した。加熱した状態で1N(mol/L)塩酸を加えて酸性とし、有機溶媒を留去した。残った溶液をジクロロメタンで抽出処理し、得られた有機層から有機溶媒を留去した。残渣を、エタノール及びジイソプロピルエーテルで再結晶し、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]イソインドリン−1−オン(収量152mg,収率64%)の結晶を得た。
mp 127−128℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(1H,s),1.39−1.59(4H,m),1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.71(2H,quin,J=7.6Hz),1.86(2H,quin,J=6.3Hz),2.40(2H,t,J=7.6Hz),4.09(2H,t,J=6.3Hz),4.78(2H,s),4.92(1H,q,J=6.6Hz),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.41−7.46(2H,m),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.84−7.90(2H,m)。
合成例19で得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(597mg,1.93mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(320mg,2.32mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(320mg,2.32mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。析出物を、ジメチルホルムアミドとメタノールと水との混合溶媒で再結晶し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量847mg,収率94%)の結晶を得た。
mp 80.5−81.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.39−1.51(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.3Hz),1.81−1.91(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.79(2H,s),7.41(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.26−7.30(2H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.92−7.98(2H,m)。
実施例42で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(500mg,1.07mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(6.0mL,12.00mmol)及びエタノール(6mL)の混合溶液に添加し、70℃で1時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取し、乾燥することにより、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量471mg,化学量論量)の結晶を得た。
mp 117.5−118.5℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.42(6H,m),1.72−1.82(2H,m),2.22(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,t,J=6.5Hz),4.96(2H,s),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),8.04−8.09(2H,m),11.93(1H,br)。
実施例43で得られた4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(219mg,0.50mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(61mg,0.60mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115mg,0.60mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(6mg,0.05mmol)、及びメタンスルホン酸アミド(57mg,0.60mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=10/1(v/v))により精製し、2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[(6−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量159mg,収率62%)の結晶を得た。
mp 138−140℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.29−1.60(6H,m),1.71−1.81(2H,m),2.27(2H,t,J=7.3Hz),3.19(3H,s),4.13(2H,t,J=6.2Hz),4.94(2H,s),7.26(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.42(2H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,t,J=7.8Hz),8.05(2H,d,J=9.2Hz),11.6(1H,br)。
合成例20で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(383mg,1.50mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(374mg,1.58mmol)を加え、80℃で2時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水及びメタノールを加え、析出物をろ取し、洗浄した後、乾燥することにより4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量389mg,収率63%)の結晶を得た。さらに、析出物をろ取した後の母液に、水を加え、析出物をろ取し、洗浄後、乾燥して4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量117mg,収率19%)の結晶を得た。合計収率は、82%であった。
mp 85.5−86.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.42−1.49(4H,m),1.63−1.74(2H,m),1.80−1.90(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.09(2H,t,J=7.3Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.75(2H,s),6.96(2H,app−dt,J=2.2Hz,9.2Hz),7.01(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),7.77(2H,app−dt,J=2.2Hz,9.2Hz)。
合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)のアセトニトリル(5mL)懸濁液に、炭酸セシウム(529mg,1.50mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(356mg,1.50mmol)を加えて、室温で一夜撹拌し、次いで、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量420mg,収率96%)の結晶を得た。
mp 95−97℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.59(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.3Hz),1.81−1.81(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),4.07−4.19(4H,m),4.82(2H,s),7.04(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.00−8.12(4H,m)。
実施例46で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(343mg,0.78mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(2N(mol/L),2mL)及びエタノール(2mL)の混合溶液に懸濁させ、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を1N(mol/L)塩酸で酸性とし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥することにより、4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量294mg,収率95%)の結晶を得た。
mp 209−210℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.60(6H,m),1.73−1.83(2H,m),2.23(2H,t,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=6.3Hz),4.98(2H,s),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.96−8.12(4H,m),12.40(1H,br)。
合成例17で得られた(2−(4−アセチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(321mg,1.20mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)懸濁液に、炭酸カリウム(174mg,1.26mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(299mg,1.26mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、2−(4−アセチルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量470mg,収率92%)の結晶を得た。
mp 116−117℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.57(4H,m),1.69(2H,quin,J=7.3Hz),1.86(2H,quin,J=6.6Hz),2.33(2H,t,J=7.3Hz),2.61(3H,s),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.83(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.01−8.08(4H,m)。
実施例48で得られた2−(4−アセチルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(212mg,0.50mmol)を、エタノール(3mL)及び水(1mL)に懸濁させた懸濁液に、2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,1.00mmol)を加え、40分間加熱還流した。加熱した状態で、反応混合物に1N(mol/L)塩酸を加えて酸性とし、放冷後、有機溶媒を留去した。析出した結晶をろ取し、乾燥して2−(4−アセチルフェニル)−4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量186mg,収率94%)の結晶を得た。
mp 168−170℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.43−1.62(4H,m),1.72(2H,quin,J=7.3Hz),1.88(2H,quin,J=6.6Hz),2.41(2H,t,J=7.3Hz),2.61(3H,s),4.11(2H,t,J=6.6Hz),4.83(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.01−8.08(4H,m)。
合成例21で得られた2−(4−カルバモイルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(268mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)懸濁液に、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(249mg,1.05mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、2−(4−カルバモイルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量372mg,収率88%)の結晶を得た。
mp 203−205℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.62(6H,m),1.78(2H,quin,J=7.3Hz),2.30(2H,t,J=7.3Hz),4.03(2H,q,J=7.3Hz),4.15(2H,t,J=6.3Hz),4.97(2H,s),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.31−7.33(1H,brs),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.92−8.05(5H,m)。
実施例50で得られた2−(4−カルバモイルフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(212mg,0.50mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)及び水(2mL)に懸濁させた懸濁液に、2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,1.00mmol)を加え、室温で4時間半撹拌した。反応後、1N(mol/L)塩酸で中和し、得られた結晶をろ取し、乾燥して2−(4−カルバモイルフェニル)−4−[(6−カルボキシヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量190mg,収率96%)の結晶を得た。
mp 219−221℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.60(6H,m),1.78(2H,quin,J=6.3Hz),2.23(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,t,J=6.3Hz),4.97(2H,s),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.31(1H,brs),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.92−8.05(5H,m),12.01(1H,br)。
合成例22で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)イソインドリン−1−オン(811mg,3.00mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、炭酸カリウム(435mg,3.15mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(747mg,3.15mmol)を加えて、80℃で2時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。この析出物をジメチルホルムアミド及びメタノールの混合溶媒で再結晶し、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−ニトロフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.10g,収率86%)の結晶を得た。
mp 137−139℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.63(6H,m),1.73−1.83(2H,m),2.31(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,q,J=7.3Hz),4.16(2H,t,J=6.2Hz),5.03(2H,s),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),8.22−8.34(4H,m)。
実施例52で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−ニトロフェニル)イソインドリン−1−オン(300mg,0.70mmol)を、メタノール(30mL)及びジクロロメタン(50mL)に混合し、この混合溶液に、活性炭素−パラジウム(Pd担持量10重量%、30mg)を加えて、水素雰囲気下、2時間半撹拌した。ろ過後、ろ液からジクロロメタンを留去し、水を加え、析出物をろ取し、2−(4−アミノフェニル)−4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]イソインドリン−1−オン(収量238mg,収率85%)の結晶を得た。
mp 134−136℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.59(6H,m),1.16−1.78(2H,m),2.30(2H,t,J=7.3Hz),4.03(2H,q,7.3Hz),4.12(2H,t,J=6.5Hz),4.78(2H,s),5.06(2H,s),6.60(2H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,d,J=7.6Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.43−7.50(3H,m)。
合成例25で得られた5−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(166mg,1.20mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(284mg,1.20mmol)を加えて、70℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。析出物をメタノールで洗浄することにより、5−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量419mg,収率95%)の結晶を得た。
mp 175−178℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.44(4H,m),1.50−1.58(2H,m),1.73−1.78(2H,m),2.30(2H,t,J=7.3Hz),3.85(3H,s),4.00−4.11(4H,m),5.01(2H,s),7.06−7.10(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),7.20−7.21(1H,d,J=2.2Hz),7.69−7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.99−8.08(4H,m)。
合成例28で得られた6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、炭酸カリウム(152mg,1.10mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(261mg,1.10mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製した。ジクロロメタン及びヘキサンで再結晶し、6−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量303mg,収率69%)の結晶を得た。
mp 147−149℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.38−1.52(4H,m),1.68(2H,quin,J=7.3Hz),1.83(2H,quin,J=6.9Hz),2.32(2H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),4.04(2H,t,J=6.9Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.84(2H,s),7.17(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.37(1H,d,J=2.3Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.97−8.12(4H,m)。
合成例31で得られた7−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(180mg,1.30mmol)及び7−ブロモヘプタン酸エチル(308mg,1.30mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=50/1(v/v))により精製し、7−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量308mg,収率70%)の結晶を得た。
mp 117−119℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.36−1.48(2H,m),1.51−1.61(2H,m),1.68(2H,quin,J=7.6Hz),1.94(2H,quin,J=6.6Hz),2.31(2H,t,J=7.6Hz),3.91(3H,s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.14(2H,t,J=6.6Hz),4.81(2H,s),6.91(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.95−8.09(4H,m)。
(i)8−ブロモオクタン酸(446mg,2.00mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)懸濁液に、炭酸カリウム(276mg,2.00mmol)及びヨウ化エチル(343mg,2.20mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、1N(mol/L)塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。得られたエーテル層から溶媒を留去し、目的とする8−ブロモオクタン酸エチルを含む混合物を得た。
mp 101−103℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.55(6H,m),1.66(2H,quin,J=7.6Hz),1.85(2H,quin,J=6.6Hz),2.31(2H,t,J=7.6Hz),3.92(3H,s),4.09(2H,t,J=6.6Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.00−8.12(4H,m)。
合成例4と同様の方法により得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)を、ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、この懸濁液に、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)及び9−ブロモノナン酸エチル(278mg,1.05mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶し、4−[(8−エトキシカルボニルオクチル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量320mg,収率68%)の結晶を得た。
mp 97−99℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.32−1.53(8H,m),1.64(2H,quin,J=7.6Hz),1.85(2H,quin,J=6.6Hz),2.30(2H,t,J=7.6Hz),3.93(3H,s),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.83(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.00−8.13(4H,m)。
合成例4と同様の方法により得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(283mg,1.00mmol)を、ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、この懸濁液に、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)及び11−ブロモウンデカン酸エチル(308mg,1.05mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶し、4−[(10−エトキシカルボニルデシル)オキシ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量398mg,収率80%)の結晶を得た。
mp 95−97℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.31−1.65(14H,m),1.85(2H,quin,J=6.6Hz),2.29(2H,t,J=7.6Hz),3.93(3H,s),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.83(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.00−8.13(4H,m)。
合成例32で得られた3−(2−ヒドロキシエチルチオ)プロピオン酸エチル(357mg,2.00mmol)を、ジクロロメタン(7mL)に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン(364mg,3.60mmol)及びメタンスルホニルクロリド(412mg,3.60mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、3−(2−クロロエチルチオ)プロピオン酸エチルを得た。
mp 79−81℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.67(2H,t,J=7.6Hz),2.96(2H,t,J=7.6Hz),3.00(2H,t,J=6.6Hz),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.84(2H,s),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.46(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.09(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例60で得られた4−({2−[(2−エトキシカルボニルエチル)チオ]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(159mg,0.35mmol)を、エタノール(3mL)及び水(3mL)に懸濁させ、この懸濁液に、2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.35mL,0.70mmol)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を1N(mol/L)塩酸で中和した。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー((溶媒ジクロロメタン/メタノール=20/1(v/v))により精製し、4−({2−[(2−カルボキシエチル)チオ]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量30mg,収率20%)の結晶を得た。
mp 142−144℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.58(2H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,t,J=7.3Hz),2.97(2H,t,J=6.3Hz),4.33(2H,t,J=6.3Hz),4.97(2H,s),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.6Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz),12.32(1H,br)。
(i)4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルチオシアネートの合成
氷冷下、o−クレゾール(5.41g,0.05mol)及びチオシアン酸ナトリウム(12.97g,0.16mmol)のメタノール(35mL)懸濁液に、臭化ナトリウム(5.15g,0.05mol)及び臭素(2.65mL,0.05mol)のメタノール(50mL)溶液を滴下した。0℃で3時間撹拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで4回抽出処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルチオシアネート(収量6.79g,収率82%)の結晶を得た。
mp 70−72℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),5.32(1H,brs),6.78−6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.26−7.30(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.34−7.35(1H,m)。
上記工程(i)で得られた4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルチオシアネート(826mg,5.00mmol)、亜鉛(826mg)、及び2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール(80mg)のメタノール(25mL)懸濁液に、0℃で濃塩酸を数滴加えた。次いで、さらに亜鉛(1.24g)を少しずつ加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、4−メルカプト−2−メチルフェノール(収量182mg,収率26%)を得た。
mp 34−36℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),3.32(1H,s),4.60(1H,s),6.65−6.68(1H,d,J=7.9Hz),7.04−7.08(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),7.11−7.12(1H,m)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(2.93g,10.0mmol)を、ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解させ、この溶液に1−ブロモ−2−クロロエタン(2.15g,15.0mmol)及び炭酸カリウム(1.38g,10.0mmol)を加え、一夜撹拌した。さらに、1−ブロモ−2−クロロエタン(2.86g,20.0mmol)及び炭酸カリウム(2.76g,20.0mmol)を加え、50℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、4−(2−クロロエチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量3.45g,収率97%)の結晶を得た。
mp 154−156℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.89(2H,t,5.9Hz),4.40(2H,t,5.9Hz),4.87(2H,s),7.07(1H,dd,J=0.5Hz,7.6Hz),7.48(1h,t,J=7.6Hz),7.57(1H,dd,J=0.5Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz),8.07(2H,d,J=8.4Hz)
(iv)4−(2−(4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチルフェニルチオ)エチル)オキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
上記工程(ii)で得られた4−メルカプト−2−メチルフェノール(285mg,0.80mmol)及び炭酸セシウム(323mg,1.00mmol)を、アセトニトリル(2mL)及びジメチルホルムアミド(1mL)の混合溶媒に混合し、この混合物に、上記工程(iii)で得られた4−(2−クロロエチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(140mg,1.00mmol)を加え室温で4日間撹拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル(165mg,1.00mmol)、炭酸セシウム(323mg,1.00mmol)及びジメチルホルムアミド(1mL)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物に、エタノール及び水を加え、析出物をろ取し、エタノール、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒を用いて再結晶処理を2回行い、4−([2−(4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチルフェニルチオ)エチル]オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量170mg,収率39%)の結晶を得た。
mp 103−105℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.26−3.38(2H,m),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.33(2H,t,J=6.5Hz),4.73(2H,s),4.77(2H,s),6.81(1H,d,J=7.8Hz),7.23−7.28(3H,m),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),8.11(2H,d,J=8.4Hz)。
3,3−ジヒドロジフェニルジスルフィド(250mg,1.00mmol)及び亜鉛末(250mg)をメタノール(10mL)に懸濁させ、この懸濁液に濃塩酸(1mL)を加えて20分間加熱還流した。ろ過後、ろ液から溶媒を留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、3−メルカプトフェノールを得た。
mp 114−116℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.37(2H,t,J=6.5Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.32(2H,t,J=6.5Hz),4.59(2H,s),4.68(2H,s),6.72−6.76(1H,m),6.99−7.05(3H,m),7.20−7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.41−7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.51−7.53(1H,d,J=7.6Hz),7.66−7.69(2H,d,J=7.6Hz),8.01−8.04(2H,d,J=8.4Hz)。
実施例63で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニルチオ]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(150mg,0.28mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL,2.00mmol)及びエタノール(3mL)に混合し、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニルチオ]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量132mg,収率93%)の結晶を得た。
mp 149−151℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.46(2H,t,J=6.2Hz),4.38(2H,t,J=6.2Hz),4.67(2H,s),4.78(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.2Hz,7.8Hz),6.97(1H,t,J=2.2Hz),7.00(1H,d,J=7.8Hz),7.22−7.32(2H,m),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),8.12(2H,d,J=8.4Hz),13.04(1H,br)。
(i)4−(3−クロロプロピル)オキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(586mg,2.00mmol)を、ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、この溶液に1−ブロモ−3−クロロプロパン(346mg,2.20mmol)及び炭酸カリウム(304mg,2.00mmol)を加え、一夜撹拌した。さらに、1−ブロモ−3−クロロプロパン(173mg,1.10mmol)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水及びジメチルホルムアミドで再結晶し、4−(3−クロロプロピル)オキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量600mg,収率81%)の結晶を得た。
mp 123−125℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.33(2H,quin,J=5.9Hz),3.79(2H,t,J=5.9Hz),4.29(2H,t,J=5.9Hz),4.82(2H,s),7.11(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.1Hz),8.06(2H,d,J=8.1Hz)。
上記工程(i)で得られた4−(3−クロロプロピル)オキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(296mg,0.80mmol)を、ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム(155mg,1.12mmol)及び3−メルカプトプロピオン酸エチル(182mg,1.36mmol)を加え、50℃で1時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、油状の4−([3−(2−エトキシカルボニルエチルチオ)プロピル]オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量119mg,収率32%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.15(2H,m),2.60−2.65(2H,m),2.78(2H,t,J=7.3Hz),2.81−2.86(2H,m),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.21(2H,t,J=5.9Hz),4.80(2H,s),7.07(1H,dd,=1.3Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,=1.3Hz,7.6Hz),7.66(2H,dd,=0.7Hz,9.2Hz),8.05(2H,dd,=0.7Hz,9.2Hz)。
(i)(4−メチルフェノキシ)酢酸エチルの合成
p−クレゾール(1.08g,10.0mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.45g,10.5mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.75g,10.5mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1(v/v))により精製し、(4−メチルフェノキシ)酢酸エチル(収量1.63g,収率84%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.28(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),6.78−6.83(2H,m),7.05−7.11(2H,m)。
上記工程(i)で得られた(4−メチルフェノキシ)酢酸エチル(233mg,1.20mmol)を、四塩化炭素(5mL)に溶解させ、この溶液にN−ブロモコハク酸イミド(214mg,1.20mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,15mg)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、水洗し、有機層から溶媒を留去し、(4−ブロモメチルフェノキシ)酢酸エチルを得た。
mp 166−168℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),3.91(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.65(2H,s),4.81(2H,s),5.11(2H,s),6.93−6.98(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.35−7.41(2H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.97−8.10(4H,m)。
(i)4−[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]オキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
酢酸m−トリル(1.50g,10.0mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.78g,10.0mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,152mg)を加え、1時間半加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、有機層から溶媒を留去することにより1−アセトキシ−3−ブロモメチルベンゼンを得た。
mp 222−224℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),5.04(2H,s),5.22(2H,s),6.73(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,7.6Hz),6.89−6.90(1H,m),6.93(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,t,J=7.6Hz),7.34−7.41(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.98−8.16(4H,m),9.50(1H,s)。
上記工程(i)で得られた4−[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]オキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(156mg,0.40mmol)を、ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム(58mg,0.42mmol)及びブロモ酢酸エチル(70mg,0.42mmol)を加え、70℃で1時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、4−({[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量168mg,収率88%)の結晶を得た。
mp 170−172℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.91(3H,s),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.64(2H,s),4.82(2H,s),5.15(2H,s),6.88(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,8.2Hz),7.04−7.10(3H,m),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.98−8.10(4H,m)。
(i)[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
3−ヒドロキシフェネチルアルコール(1.00g,7.24mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、炭酸カリウム(1.10g,7.96mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.33g,7.96mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(収量1.55g,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.48(1H,brs),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.82−3.87(2H,m),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),6.76(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,7.9Hz),6.80(1H,t,J=2.3Hz),6.86(1H,dt,J=1.0Hz,7.9Hz),7.23(1H,t,J=7.9Hz)。
氷冷下、上記工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(449mg,2.00mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、この溶液にトリエチルアミン(263mg,2.60mmol)及びメタンスルホニルクロリド(298mg,2.60mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 118−119℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.13(2H,t,J=6.6Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.75(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,8.2Hz),6.91−6.94(2H,m),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.22−7.28(1H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例68で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン((250mg,0.50mmol)を、エタノール(3mL)及び水(3mL)の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,1.00mmol)を加え、1時間半加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去し、残渣を1N(mol/L)塩酸で中和した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量163mg,収率69%)の結晶を得た。
mp 142−145℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.94(2H,s),6.76(1H,dt,J=1.0Hz,8.2Hz),6.93−6.95(2H,m),7.22(1H,t,J=8.2Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(2.76g,20.0mmol)のアセトニトリル(40mL)溶液に、炭酸カリウム(3.04g,22.0mmol)及びブロモ酢酸エチル(3.67g,22.0mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(収量4.06g,収率91%)の結晶を得た。
mp 58−60℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.35−1.39(1H,m),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.79−3.86(2H,m),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.15(2H,d,J=8.6Hz)。
氷冷下、上記工程(i)で得られた[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(449mg,2.00mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(263mg,2.60mmol)及びメタンスルホニルクロリド(298mg,2.60mmol)を加え、0℃で50分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 145−147℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.09(2H,t,J=6.9Hz),3.91(3H,s),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.26(2H,t,J=6.9Hz),4.60(2H,s),4.70(2H,s),6.86−6.91(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.19−7.24(2H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.48(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.95−8.10(4H,m)。
実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(561mg,2.50mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、氷冷下、この溶液に、トリエチルアミン(329mg,3.25mmol)及びメタンスルホニルクロリド(372mg,3.25mmol)を加え、0℃で1時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 143−145℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.10(2H,t,J=6.6Hz),3.90(3H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.26(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.64(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,8.2Hz),6.91−6.93(2H,m),6.98(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.22−7.28(1H,m),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.44(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.94−8.06(4H,m)。
実施例71で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(171mg,0.35mmol)を、エタノール(3mL)及び水(3mL)の溶液に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(3mL,1.05mmol)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を1N(mol/L)塩酸で中和した。析出した結晶をろ取することにより、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量154mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 228−230℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.93(2H,s),6.78(1H,ddd,J=0.7Hz,2.6Hz,8.2Hz),6.95−6.97(2H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.32−7.39(2H,m),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.97−8.10(4H,m)。
(i)(2E)−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]アクリル酸エチルの合成
3−ブロモフェネチルアルコール(704mg,3.50mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、トリエチルアミン(390mg,3.85mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(80mg,0.09mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(107mg,0.35mmol)及びアクリル酸エチル(613mg,6.13mmol)を加え、110℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v)の混合溶媒で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、(2E)−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]アクリル酸エチル(収量486mg,収率63%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.3Hz),1.45(1H,t,J=5.6Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),3.85−3.92(2H,m),4.26(2H,q,J=7.3Hz),6.44(1H,d,J=16.2Hz),7.24−7.42(4H,m),7.67(1H,d,J=16.2Hz)。
上記工程(i)で得られた(2E)−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]アクリル酸エチル(463mg,2.10mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン(276mg,2.73mmol)及びメタンスルホニルクロリド(313mg,2.73mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、(2E)−3−[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェニル]アクリル酸エチルを得た。
mp 169−171℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,t,J=6.6Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.71(2H,s),6.47(1H,d,J=15.8Hz),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.31(1H,dt,J=1.6Hz,7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.42−7.53(4H,m),7.67(2H,d,J=8.9Hz),7.71(1H,d,J=15.8Hz),8.02(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例73で得られた4−({2−[3−((1E)−2−エトキシカルボニルエテニル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(198mg,0.40mmol)を、エタノール(3mL)及び水(1mL)の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL,0.80mmol)を加え、50℃で2時間撹拌し、さらに1時間半加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、1N(mol/L)塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより4−({2−[3−((1E)−2−カルボキシエテニル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量177mg,収率95%)の結晶を得た。
mp 207−210℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.13(2H,t,J=6.6Hz),4.38(2H,t,J=6.6Hz),4.89(2H,s),6.59(1H,d,J=16.2Hz),7.33−7.44(4H,m),7.48−7.57(2H,m),7.62(1H,d,J=16.2Hz),7.75(1H,s),7.79(2H,d,J=8.9Hz),8.14(2H,d,J=8.9Hz),12.47(1H,br)。
実施例73で得られた4−({2−[3−((1E)−2−エトキシカルボニルエテニル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(248mg,0.50mmol)、ジクロロメタン(5mL)及びエタノール(15mL)の混合溶液に、活性炭素−パラジウム(20mg)を加え、水素雰囲気下4時間半撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより4−({2−[3−(2−エトキシカルボニルエチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量223mg,収率90%)の結晶を得た。
mp 110−112℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.3Hz),2.62(2H,t,J=7.6Hz),2.96(2H,t,J=7.6Hz),3.13(2H,t,J=6.9Hz),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.9Hz),4.77(2H,s),7.04−7.15(4H,m),7.24−7.29(1H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例75で得られた4−({2−[3−(2−エトキシカルボニルエチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(174mg,0.35mmol)を、エタノール(3mL)及び水(1mL)の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.35mL,0.70mmol)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、1N(mol/L)塩酸で酸性にした。析出物ろ取することにより、4−({2−[3−(2−カルボキシエチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量119mg,収率72%)の結晶を得た。
mp 154−157℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.53(2H,t,J=7.9Hz),2.82(2H,t,J=7.9Hz),3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.91(2H,s),7.09(1H,d,J=6.9Hz),7.15−7.26(3H,m),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=8.9Hz),8.16(2H,d,J=8.9Hz)。
(i)1,3−フェニレン二酢酸エチルの合成
1,3−フェニレン二酢酸(971mg,5.00mmol)を、臭化水素酸−エタノール溶液(臭化水素酸濃度10〜20%、30mL)溶液に懸濁させ、この懸濁液を40分間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層から溶媒を留去し、油状の1,3−フェニレン二酢酸エチル(収量1.19g,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=7.3Hz),3.60(4H,s),4.15(4H,q,J=7.3Hz),7.17−7.31(4H,m)。
上記工程(i)で得られた1,3−フェニレン二酢酸エチル(2.43g,9.69mmol)のエタノール(8mL)溶液に、水酸化カリウム(544mg,9.69mmol)のエタノール(8mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、エーテルで洗浄した。得られた水層に1N(mol/L)塩酸を加え、酸性とした。酢酸エチルで抽出処理し、溶媒を留去することにより油状の[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]酢酸(収量1.13g,収率53%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,s),3.64(2H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.18−7.32(4H,m)。
上記工程(ii)で得られた[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]酢酸(1.13g,5.08mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)に溶解させ、この溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(6.4mL,6.60mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の3−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(収量791mg,収率75%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.49(1H,t,J=5.6Hz),2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.60(2H,s),3.82−3.89(2H,m),4.15(2H,q,J=7.3Hz),7.12−7.30(4H,m)。
上記工程(iii)で得られた3−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(417mg,2.00mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン(263mg,2.60mmol)及びメタンスルホニルクロリド(298mg,2.60mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェニル]酢酸エチルを得た。
mp 85−87℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,J=6.6Hz),3.61(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.78(2H,s),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.15−7.33(4H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例77で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(193mg,0.40mmol)を、エタノール(3mL)及び水(1mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL,0.80mmol)を加え、30分間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣を1N(mol/L)塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、4−({2−[3−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量163mg,収率89%)の結晶を得た。
mp 183−186℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.09(2H,t,J=6.6Hz),3.57(2H,s),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.93(2H,s),7.13(1H,dt,J=2.0Hz,6.6Hz),7.23−7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=6.6Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz),12.32(1H,br)。
(i)4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例4と同様にして得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(1.13g,4.00mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に懸濁させ、氷冷下、この懸濁液にピリジン(1.58g,20.0mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.60g,9.20mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=50/1(v/v))により精製し、4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.54g,収率93%)の結晶を得た。
mp 171−172℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),5.02(2H,s),7.54(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,t,J=7.6Hz),7.95−8.00(2H,m),7.99(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.11−8.16(2H,m)。
上記工程(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(831mg,2.00mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(517mg,4.00mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)に溶解させ、この溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg,0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(58mg,0.10mmol)及び3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(480mg,2.20mmol)を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量959mg,収率99%)の結晶を得た。
mp 81−83℃
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.26−1.39(8H,m),1.54−1.59(1H,m),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),4.01(2H,dd,J=1.0Hz,5.6Hz),4.84(2H,s),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.80(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.99−8.14(4H,m)。
(i)4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(1.47g,5.00mmol)を、ジクロロメタン(25mL)に懸濁させ、氷冷下、この懸濁液にピリジン(1.98g,25.0mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.24g,11.5mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶処理し、析出した結晶を乾燥することにより4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.71g,収率80%)の結晶を得た。
mp 165−167℃
1H NMR(CDCl3)δ:5.02(2H,s),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.67(1H,t,J=7.6Hz),7.71(2H,d,J=8.9Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.02(2H,d,J=8.9Hz)。
上記工程(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(668mg,1.57mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(406mg,3.14mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)に溶解し、この溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(36mg,0.04mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(45mg,0.08mmol)及び3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(377mg,1.73mmol)を加え、2時間半加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液から溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量740mg,収率95%)の結晶を得た。
mp 66−68℃
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.26−1.40(8H,m),1.56(1H,sep,J=5.9Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=7.3Hz),4.01(2H,dd,J=1.0Hz,5.9Hz),4.81(2H,s),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
上記で得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(346mg,0.70mmol)を、エタノール(7mL)に溶解させ、この溶液に、ナトリウムエトキシド(477mg,7.00mmol)を徐々に添加した。室温で3時間半撹拌した後、1N(mol/L)塩酸で中和し、析出物をろ取することにより2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メルカプトイソインドリン−1−オンを得た。
mp 93−94℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.44−1.57(2H,m),1.61−1.77(4H,m),2.31(2H,t,J=7.3Hz),3.03(2H,t,J=7.3Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.79(2H,s),7.45−7.54(2H,m),7.67(2H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,dd,J=2.3Hz,6.3Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチルの合成
2−メチル−3−ニトロ安息香酸(8.15g,45.0mmol)のジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、炭酸カリウム(6.91g,50.0mmol)及びヨウ化メチル(7.81g,55.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、乾燥して2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(収量6.38g,収率73%)の結晶を得た。
mp 65−67℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.94(3H,s),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.85(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz),7.99(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz)。
上記工程(i)で得られた2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(2.73g,18.0mmol)、メタノール(100mL)及び酢酸エチル(100mL)の混合溶液に、活性炭素−パラジウム(300mg、パラジウム担持量10重量%)を加え、水素雰囲気下、3時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮し、乾燥することにより、化学量論的に油状の3−アミノ−2−メチル安息香酸メチル(収量3.01g)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),3.72(2H,br),3.88(3H,s),6.81(1H,dd,J=0.9Hz,7.8Hz),7.02−7.08(1H,m),7.21(1H,dd,J=0.9Hz,7.8Hz)。
上記工程(ii)で得られた3−アミノ−2−メチル安息香酸メチル(826mg,5.00mmol)に、臭化水素酸(1.5mL,臭化水素濃度47重量%、臭化水素量12.5mmol)及び水(5mL)を添加し、得られた懸濁液を亜硝酸ナトリウム(350mg,5.00mmol)の水(1mL)溶液に加え、15分間撹拌した。この反応混合物を、70℃で、臭化水素酸(0.4mL,臭化水素濃度47重量%、臭化水素量3.00mmol)及び臭化銅(I)(395mg,2.75mmol)の混合液に加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1(v/v))により精製し、油状の3−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(収量922mg,収率81%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.90(3H,s),7.06−7.12(1H,m),7.64−7.74(2H,m)。
上記工程(iii)で得られた3−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(824mg,3.60mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(641mg,3.60mmol)及び過酸化ベンゾイル(水含有量25重量%,50mg)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより3−ブロモ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 164−166℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.82(2H,s),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,dd,J=0.5Hz,7.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz)。
7−ブロモヘプタン酸エチル(1.19g,5.00mmol)のエタノール(20mL)溶液に、チオ酢酸カリウム(685mg,6.00mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1(v/v))により精製し、油状の7−(アセチルチオ)ヘプタン酸エチル(収量1.14g,収率98%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.30−1.44(4H,m),1.52−1.67(4H,m),2.29(2H,t,J=7.6Hz),2.32(3H,s),2.86(2H,t,J=7.3Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz)。
上記工程(v)で得られた7−(アセチルチオ)ヘプタン酸エチル(465mg,2.00mmol)のエタノール(20mL)溶液に、炭酸カリウム(304mg,2.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=6/1(v/v))により精製し、油状の7−メルカプトヘプタン酸エチル(収量311mg,収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.29−1.49(5H,m),1.56−1.69(4H,m),2.29(2H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,q,J=7.6Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz)。
上記工程(iv)で得られた4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン((356mg,1.00mmol)、上記工程(vi)で得られた7−メルカプトヘプタン酸エチル、及びジイソプロピルエチルアミン(259mg,2.00mmol)を、1,4−ジオキサン(12mL)に溶解させ、この溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(23mg,0.025mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(29mg,0.05mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去した。酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルにより再結晶を行い、4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)チオ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量396mg,収率85%)の結晶を得た。
mp 122−124℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.30−1.55(4H,m),1.58−1.76(4H,m),2.30(2H,t,J=7.3Hz),3.03(2H,t,J=7.3Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.80(2H,s),7.46−7.54(2H,m),7.67−7.70(2H,m),7.75(1H,dd,J=2.3Hz,6.3Hz),8.05−8.08(2H,m)。
実施例81で得られた4−[(6−エトキシカルボニルヘキシル)チオ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(163mg,0.35mmol)を、酢酸(3mL)及び臭化水素酸(臭化水素濃度47重量%、1mL)の混合溶液に懸濁させ、80℃で一夜撹拌した。放冷後、析出した結晶をろ取し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製し、4−[(6−カルボキシヘキシル)チオ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量102mg,収率67%)の結晶を得た。
mp 125−127℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.57(6H,m),1.65(2H,quin,J=7.3Hz),2.18(2H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,t,J=7.3Hz),4.96(2H,s),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.63−7.69(2H,m),7.75(2H,d,J=8.6Hz),8.15(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例79で得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(330mg,0.68mmol)を、エタノール(10mL)に懸濁させ、この懸濁液に、0℃でナトリウムエトキシド(558mg,4.08mmol)を徐々に加えていった。室温で4時間撹拌した後、1N(mol/L)塩酸で中和し、得られた結晶をろ過し、2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−4−メルカプトイソインドリン−1−オンを得た。
mp 103−105℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.30−1.76(8H,m),2.29(2H,t,J=7.3Hz),3.02(2H,t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.80(2H,s),7.45−7.54(2H,m),7.74(1H,dd,J=2.3Hz,6.3Hz),7.99−8.13(4H,m)。
(i)[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
m−ヒドロキシベンジルアルコール(1.86g,15.0mmol)のアセトニトリル(30mL)懸濁液に、炭酸カリウム(2.28g,16.5mmol)及びブロモ酢酸エチル(2.76g,16.5mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(収量2.02g,収率64%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.59(1H,brs),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,s),4.67(2H,brs),6.84(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.94(1H,t,J=2.3Hz),6.98(1H,dt,J=1.0Hz,7.9Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz)。
上記工程(i)で得られた[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(273mg,1.30mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン(171mg,1.69mmol)及びメタンスルホニルクロリド(194mg,1.69mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(クロロメチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(494mg,1.00mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、この溶液に、ナトリウムエトキシド(681mg,10.0mmol)を徐々に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N(mol/L)塩酸を添加して酸性とし、さらに水を添加し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メルカプトイソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 116−118℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.51(2H,s),4.55(2H,s),6.74(1H,ddd,J=0.7Hz,2.0Hz,7.9Hz),6.78(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),6.84(1H,t,J=2.0Hz),7.16(1H,t,J=7.9Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.98(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
氷冷下、実施例68の工程(i)と同様にして得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(292mg,1.30mmol)を、ジクロロメタン(7mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(171mg,1.69mmol)及びメタンスルホニルクロリド(194mg,1.69mmol)を加え、0℃で40分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(494mg,1.00mmol)を、エタノール(7mL)に溶解させ、この溶液にナトリウムエトキシド(1.09g,16.0mmol)を徐々に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N(mol/L)塩酸を添加して酸性とし、さらに水を加え、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メルカプトイソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 119−121℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.95(2H,t,J=7.6Hz),3.29(2H,t,J=7.6Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.58(2H,s),4.75(2H,s),6.73(1H,dd,J=2.6Hz,7.9Hz),6.78−6.87(2H,m),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=9.2Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.05(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例85で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(74mg,0.14mmol)を、酢酸(2mL)及び臭化水素酸(2mL、臭化水素濃度47重量%)の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液を50℃で30分間撹拌し、さらに80℃で5分間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量64mg,収率91%)の結晶を得た。
mp 168−170℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.90(2H,t,J=7.6Hz),3.39(2H,t,J=7.6Hz),4.64(2H,s),4.95(2H,s),6.74(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.86−6.87(2H,m),7.19(1H,t,J=8.2Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.96(1H,br)。
(i)3−(3−メトキシフェニル)プロパン−1−オールの合成
3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸(901mg,5.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(5.4mL,6.50mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、メタノールを加え、不溶物をろ別し、溶媒を留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、油状の3−(3−メトキシフェニル)プロパン−1−オール(収量556mg,収率67%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(1H,brs),1.84−1.95(2H,m),2.69(2H,t,J=7.6Hz),3.68(2H,t,J=6.6Hz),3.80(3H,s),6.72−6.81(3H,m),7.20(1H,dt,J=1.6Hz,7.3Hz)。
上記工程(i)で得られた3−(3−メトキシフェニル)プロパン−1−オール(539mg,3.24mmol)を酢酸(2mL)に溶解させ、この溶液に、臭化水素酸(臭化水素濃度47重量%、2mL)を加え、80℃で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、炭酸カリウム(896mg,6.48mmol)及びメタノール(3mL)を加え、さらに室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、油状の3−(3−ブロモプロピル)フェノール(収量253mg,収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.10−2.20(2H,m),2.73(2H,t,J=7.3Hz),3.39(2H,t,J=6.6Hz),4.76(1H,s),6.66−6.69(2H,m),6.77(1H,d,J=7.6Hz),7.13−7.19(1H,m)。
上記工程(ii)で得られた3−(3−ブロモプロピル)フェノール(232mg,1.08mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、炭酸カリウム(232mg,1.68mmol)及びブロモ酢酸エチル(280mg,1.68mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、油状の[3−(3−ブロモプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(収量234mg,収率72%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.15(2H,quin,J=6.9Hz),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.38(2H,t,J=6.6Hz),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),6.74(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.77(1H,t,J=2.3Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz)。
上記実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(222mg,0.45mmol)を、エタノール(5mL)に溶解させ、この溶液に、水浴で冷やしながら、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(ナトリウムエトキシド濃度21重量%、0.30mL、0.81mmol)を滴下し、室温で70分間撹拌した。この混合物に、上記工程(iii)で得られた[3−(3−ブロモプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(137mg,0.45mmol)のエタノール(3mL)溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、析出した結晶をろ取し、水に溶解させた。1N(mol/L)塩酸を加え、析出した結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=10/1(v/v))により精製し、4−({3−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量67mg,収率30%)を得た。
mp 134−137℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.90(2H,quin,J=7.3Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.11(2H,t,J=7.3Hz),4.01(2H,s),5.00(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.64−6.68(2H,m),7.09(1H,t,J=7.9Hz),7.56(1H,t,J=7.9Hz),7.63−7.67(2H,m),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例77の工程(i)〜(iii)と同様にして合成した3−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(250mg,1.20mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン(158mg,1.56mmol)及びメタンスルホニルクロリド(179mg,1.56mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェニル]酢酸エチルを得た。
mp 88−90℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),2.97(2H,t,J=7.6Hz),3.29(2H,t,J=7.6Hz),3.57(2H,s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.75(2H,s),7.08−7.16(3H,m),7.23−7.29(1H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例88で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(100mg,0.20mmol)を、エタノール(3mL)及び水(1mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.40mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣を1N(mol/L)塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、4−({2−[3−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量91mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 172−174℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.92(2H,t,J=7.3Hz),3.39(2H,t,J=7.3Hz),3.51(2H,s),4.95(2H,s),7.09−7.17(3H,m),7.24(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.32(1H,br)。
(i)((2E)−4−ブロモ−2−ブテニルオキシ)酢酸メチルの合成
グリコール酸メチル(3.60g,40.0mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.60g,40.0mmol)を加え、10分間撹拌した。そのままの温度で、trans−1,4−ジブロモ−2−ブテン(17.1g,80.0mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層から溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、油状の((2E)−4−ブロモ−2−ブテニルオキシ)酢酸メチル(収量3.36g,収率38%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),3.96(2H,d,J=7.3Hz),4.09−4.13(4H,m),5.81−6.04(2H,m)。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして合成した4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(494mg,1.00mmol)を、メタノール(7mL)に溶解させ、この溶液に、水浴で冷やしながら、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(389mg,ナトリウムエトキシド濃度21重量%、ナトリウムエトキシド量1.20mmol)を滴下し、室温で50分間撹拌した。
mp 112−114℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.64(2H,d,J=6.9Hz),3.69(3H,s),3.91(2H,s),3.99(2H,d,J=4.9Hz),4.83(2H,s),5.57−5.89(2H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例90で得られた4−{[(2E)−4−(メトキシカルボニルメトキシ)ブテニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(90mg,0.20mmol)を、メタノール(3mL)及び水(1mL)の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に2N(mol/L)水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.20mmol)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、1N(mol/L)塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、4−{[(2E)−4−(カルボキシメトキシ)ブテニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量84mg,収率96%)の結晶を得た。
mp 89−91℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.81(2H,d,J=5.6Hz),3.84(2H,s),3.92(2H,d,J=4.3Hz),5.00(2H,s),5.65−5.82(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.60(1H,br)。
(i)2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチルの合成
2−メチル−3−ニトロ安息香酸(8.15g,45.00mmol)のジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、炭酸カリウム(6.91g,50.00mmol)とヨウ化メチル(7.81g,55.00mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出処理を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、乾燥して2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(収量6.38g,収率73%)の結晶を得た。
mp 65−67℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.94(3H,s),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.85(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz),7.99(1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz)。
2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(4.88g,25.0mmol)の四塩化炭素(60mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(4.45g,25.0mmol)及び過酸化ベンゾイル水溶液(水含量25重量%,300mg)を加え、7時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、溶媒を留去して、2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルを得た。
mp 255−257℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.87(3H,s),5.51(2H,s),7.88(1H,t,J=8.1Hz),8.04−8.18(4H,m),8.27(1H,dd,J=1.1Hz,7.6Hz),8.52(1H,dd,1.1Hz,7.6Hz)。
2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−4−ニトロイソインドリン−1−オン(5.69g,18.2mmol)をメタノール(200mL)及び酢酸エチル(100mL)に添加し、得られた溶液に、10%パラジウム炭素(500mg)を加え、水素雰囲気下、3時間撹拌した。析出物をジメチルスルホキシドで溶解し、ろ過後、ろ液に水を加えた。析出物をろ取し、水洗後乾燥し、4−アミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量4.80g,収率93%)の結晶を得た。
mp 233−236℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.85(3H,s),4.81(2H,s),5.59(2H,s),6.85(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.23(1H,t,J=7.6Hz),8.04(4H,s)。
4−アミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(564mg,2.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、7−ブロモヘプタン酸エチル(498mg,2.10mmol)を加え、120℃で30分間、さらに150℃で7時間半撹拌した。放冷後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出処理を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))及び(溶媒ジクロロメタン/メタノール=100/1〜60/1(v/v))により精製し、n−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して4−(6−エトキシカルボニルヘキシルアミノ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量138mg,収率16%)の結晶を得た。
mp 115−116℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.38−1.45(2H,m),1.65−1.74(2H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.25(2H,br),3.54(1H,br),3.92(3H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),6.83(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.30(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.39(1H,t,J=7.8Hz),8.03(2H,dt,J=2.2Hz,9.2Hz),8.10(2H,dt,J=2.2Hz,9.2Hz)。
4−アミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(564mg,2.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、8−クロロ−8−オキソオクタン酸メチル(434mg,2.10mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別した。ジメチルホルムアミド及びメタノールで再結晶を行い、4−(7−メトキシカルボニルヘプタノイルアミノ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量540mg,収率60%)を得た。
mp 156−158℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.53(4H,m),1.62−1.86(4H,m),2.35(2H,t,J=7.3Hz),2.47(2H,t,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.92(3H,s),4.91(2H,s),7.35(1H,br),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),7.79(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),8.00(2H,dt,J=1.9Hz,8.9Hz),8.09(2H,dt,J=1.9Hz,8.9Hz)。
(i)4−メチルアミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
4−アミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(847mg,3.00mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、ヨウ化メチル(468mg,3.30mmol)、炭酸カリウム(456mg,3.30mmol)、及び水を加え、析出物をろ取した。得られたろ液に水を加え、析出物をろ取した。得られた析出物を合わせ、ジメチルホルムアミド及びメタノールの混合溶媒で再結晶し、4−メチルアミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量308mg,収率35%)の結晶を得た。
mp 277−279℃
1H NMR(DMSO−d6,80℃)δ:2.85(3H,d,J=5.4Hz),3.85(3H,s),4.81(2H,s),5.66(1H,br),6.77(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,dd,J=0.5Hz,7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),8.02(4H,s)。
4−メチルアミノ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(296mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、8−クロロ−8−オキソオクタン酸メチル(413mg,3.30mmol)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで3回抽出を行った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、4−[N−(7−メトキシカルボニルヘプタノイル)−N−メチルアミノ]−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量377mg,収率81%)を得た。
mp 139−141℃
1H NMR(DMSO−d6,80℃)δ:1.20(4H,br),1.48−1.50(4H,m),2.11(2H,br),2.22(2H,t,J=7.3Hz),3.25(3H,s),3.56(3H,s),3.87(3H,s),4.99(2H,s),7.58−7.67(2H,m),7.80(1H,d,J=6.8Hz),8.00−8.12(4H,m)。
(i)(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルの合成
m−トリル酢酸エチル(1.78g,10.0mmol)の四塩化炭素(25mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(1.78g,10.0mmol)と過酸化ベンゾイル(水含量25重量%,40mg)を加え、4時間加熱還流した。放冷後、不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、油状の(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(収量1.03g,収率40%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.48(2H,s),7.20−7.38(4H,m)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(293mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(138mg,1.00mmol)と上記(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(309mg,1.20mmol)を加え、50℃で1時間半撹拌した。水を加え、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量327mg,収率70%)の結晶を得た。
mp 117−119℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.85(2H,s),5.19(2H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.22−7.42(4H,m),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.9Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例95で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(117mg,0.25mmol)のエタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL,0.50mmol)を加え、50分間加熱還流した。溶媒を留去し、1N塩酸で酸性にした。生じた結晶をろ取し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量107mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 182−184℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),5.05(2H,s),5.28(2H,s),7.25(1H,dt,J=1.6Hz,7.3Hz),7.34−7.44(5H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),12.41(1H,brs)。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(494mg,1.00mmol)のメタノール(7mL)溶液に、水温で21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(389mg,1.20mmol)を滴下し、室温で50分間撹拌した。実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(309mg,1.20mmol)のメタノール溶液を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、得られた結晶を乾燥した。
mp 106−108℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.12(2H,s),4.50(2H,s),7.06(1H,dt,J=1.6Hz,7.3Hz),7.10−7.15(2H,m),7.21(1H,t,J=7.3Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=7.6Hz),7.65(2H,d,J=8.9Hz),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例97で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(146mg,0.30mmol)のエタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL,0.60mmol)を加え、40分間加熱還流した。溶媒を留去し、50℃に加熱した状態で1N塩酸を加え酸性にした。生じた結晶をろ取し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量133mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 206−208℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.53(2H,s),4.34(2H,s),4.88(2H,s),7.11−7.28(4H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.9Hz),8.15(2H,d,J=8.9Hz),12.33(1H,br)。
(i)[(2E)−4−ブロモ−2−ブテニルオキシ]酢酸メチルの合成
グリコール酸メチル(3.60g,40.0mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.60g,40.0mmol)を加え、10分間撹拌した。そのままの温度でtrans−1,4−ジブロモ−2−ブテン(17.1g,80.0mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、油状の[(2E)−4−ブロモ−2−ブテニルオキシ]酢酸メチル(収量3.36g,収率38%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),3.96(2H,d,J=7.3Hz),4.09−4.13(4H,m),5.81−6.04(2H,m)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(151mg,0.52mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(71mg,0.52mmol)と上記(i)で得られた[(2E)−4−ブロモ−2−ブテニルオキシ]酢酸メチル(115mg,0.52mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、4−{[(2E)−4−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ブテニル]オキシ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量144mg,収率64%)の結晶を得た。
mp 128−130℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.14(2H,s),4.16−4.19(2H,m),4.68−4.70(2H,m),4.84(2H,s),5.95−6.10(2H,m),7.06(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例99(ii)で得られた4−{[(2E)−4−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ブテニル]オキシ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(566mg,1.30mmol)のジクロロメタン(5mL)、メタノール(10mL)懸濁液に10%活性炭素−パラジウム(37mg)を加え、水素雰囲気下1時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/メタノール=50/1(v/v))により精製し、4−[4−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ブトキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量448mg,収率79%)の結晶を得た。
mp 77−79℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.80−2.04(4H,m),3.64(2H,t,J=6.3Hz),3.76(3H,s),4.12(2H,s),4.16(2H,t,J=6.3Hz),4.82(2H,s),7.07(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.07(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例99で得られた4−[4−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ブトキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(131mg,0.30mmol)のメタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL,0.30mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、1N塩酸で酸性にした。生じた結晶をろ取し、4−[4−(カルボキシメチルオキシ)ブトキシ]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量121mg,収率95%)の結晶を得た。
mp 107−108℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.91(4H,m),3.53(2H,t,J=6.3Hz),4.01(2H,s),4.19(2H,t,J=6.3Hz),5.00(2H,s),7.31(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,t,J=7.9Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),12.64(1H,br)。
(i)(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチルの合成
4−ヒドロキシベンジルアルコール(1.24g,10.0mmol)のアセトニトリル(20mL)懸濁液に炭酸カリウム(1.52g,11.0mmol)とブロモ酢酸エチル(1.84g,11.0mmol)を加え、一夜加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチル(収量1.73g,収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.61(1H,t,J=5.6Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.62−4.63(4H,m),6.87−6.93(2H,m),7.27−7.32(2H,m)。
氷冷下、上記(i)で得られた(4−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチル(336mg,1.60mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(210mg,2.08mmol)とメタンスルホニルクロリド(238mg,2.08mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から溶媒を留去し、(4−クロロメチルフェノキシ)酢酸エチルを得た。
mp 134−136℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.50(2H,s),4.52(2H,s),6.77−6.83(2H,m),7.10−7.16(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.97(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例101で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(150mg,0.30mmol)のエタノール(3mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.30mL,0.60mmol)を加え、50℃で3時間、次いで60℃で1時間撹拌した。そのままの温度で1N塩酸を加え、酸性にした。生じた結晶をろ取し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量113mg,収率80%)の結晶を得た。
mp 240−243℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.11(2H,s),4.30(2H,s),4.91(2H,s),6.73(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.15(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(987mg,2.00mmol)のエタノール(15mL)溶液に、水温で21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(746μL,2.0mmol)を滴下し、室温で1時間半撹拌した。実施例87の工程(iii)で得られた[3−(3−ブロモプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(723mg,2.40mmol)を加え、室温で6時間半撹拌した。水を加え、一夜冷蔵後、得られた結晶をエタノール及び水の混合溶媒で再結晶し、4−({3−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量237mg,収率22%)の結晶を得た。さらに母液より、再結晶を行い、4−({3−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量225mg,収率21%)の結晶を得た。
mp 89−90℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.01(2H,quin,J=7.3Hz),2.76(2H,t,J=7.3Hz),3.01(2H,t,J=7.3Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),4.79(2H,s),6.69−6.82(3H,m),7.20(1H,t,J=7.8Hz),7.47−7.49(2H,m),7.69(2H,d,J=8.3Hz),7.74−7.77(1H,m),8.06(2H,d,J=8.3Hz)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(440mg,1.50mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、炭酸カリウム(452mg,1.80mmol)と実施例87の工程(iii)で得られた[3−(3−ブロモプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(249mg,1.80mmol)を加えて、70℃で5時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、4−({3−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量605mg,収率79%)の油状物質を得た。
mp 98−100℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.14−2.24(2H,m),2.83(2H,t,J=7.6Hz),4.11(2H,t,J=6.2Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),4.78(2H,s),6.71−6.75(1H,m),6.83−6.87(2H,m),7.00−7.03(1H,m),7.21(1H,d,J=7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.50−7.52(1H,m),7.68(2H,d,J=8.4Hz),8.07(2H,d,J=8.4Hz)。
実施例104で得られた4−({3−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(268mg,0.52mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL,2.00mmol)及びエタノール(5mL)中、70℃で1時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取、水洗後、乾燥し4−({3−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量246mg,収率97%)の結晶を得た。
mp 83−87℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.13−2.34(2H,m),2.83(2H,t,J=7.6Hz),4.11(2H,t,J=6.2Hz),4.62(2H,s),4.77(2H,s),6.74−6.81(2H,m),6.89(1H,d,J=8.1Hz),7.00−7.02(1H,m),7.21−7.26(1H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.49−7.52(1H,m),7.67(2H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz)。
(i)[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルチオ]酢酸エチルの合成
3−ブロモフェネチルアルコール(402mg,2.00mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(517mg,4.00mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg,0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(58mg,0.10mmol)、メルカプト酢酸エチル(264mg,2.20mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、セライトでろ過した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1(v/v))により精製し、[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルチオ]酢酸エチル(収量323mg,収率67%)の黄色油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.84(2H,t,J=6.5Hz),3.63(2H,s),3.85(2H,t,J=6.5Hz),4.17(2H,q,J=7.3Hz),7.09(1H,dt,J=2.2Hz,6.8Hz),7.21−7.28(2H,m)。
氷冷下、上記(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルチオ]酢酸エチル(240mg,1.00mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液にトリエチルアミン(121mg,1.20mmol)とメタンスルホニルクロリド(137mg,1.20mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。水で希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェニルチオ酢酸エチルを得た。
mp 127−129℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.08(3H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.89(2H,s),4.02(2H,q,J=7.3Hz),4.36(2H,t,J=6.8Hz),4.92(2H,s),7.20−7.40(6H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例106で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(150mg,0.29mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL,0.60mmol)及びエタノール(5mL)中、50℃で1時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取した。ジメチルホルムアミド、エタノール及び水の混合溶媒で再結晶し、4−({2−[3−(カルボキシメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量95mg,収率67%)の結晶を得た。
mp 180−182℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.8Hz),3.82(2H,s),4.36(2H,t,J=6.8Hz),4.94(2H,s),7.18−7.40(6H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.9Hz),8.18(2H,d,J=8.9Hz),12.78(1H,br)。
実施例69で得られた4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(198mg,0.42mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液にトリエチルアミン(64mg,0.63mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(121mg,0.63mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(5.0mg,0.04mmol)、メタンスルホンアミド(60mg,0.63mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=20/1(v/v))により精製し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−({2−[3−(メタンスルホニルカルバモイルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)イソインドリン−1−オン(収量107mg,収率47%)の結晶を得た。
mp 214−216℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.22(3H,s),4.36(2H,t,J=6.8Hz),4.69(2H,s),4.93(2H,s),6.76−6.80(1H,m),6.97−6.99(2H,m),7.25(1H,t,J=7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.80(2H,d,J=9.2Hz),8.15(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例78で得られた4−({2−[3−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(99mg,0.22mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液にトリエチルアミン(44mg,0.43mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(83mg,0.43mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.6mg,0.02mmol)、メタンスルホンアミド(41mg,0.43mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=20/1(v/v))により精製し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−({2−[3−(メタンスルホニルカルバモイルメチル)フェニル]エチル}オキシ)イソインドリン−1−オン(収量54mg,収率47%)の結晶を得た。
mp 171−173℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.10(2H,t,J=6.6Hz),3.17(3H,s),3.61(2H,s),4.37(2H,t,J=6.6Hz),4.94(2H,s),7.12−7.15(1H,m),7.28−7.40(5H,m),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz),11.93(1H,s)。
(i)1,4−フェニレン二酢酸ジエチルの合成
1,4−フェニレン二酢酸(5.83g,30.0mmol)の臭化水素酸−エタノール(60mL)懸濁液を1時間半加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去し、1,4−フェニレン二酢酸ジエチル(7.51g)の結晶を化学量論的に得た。
mp 57−59℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=7.3Hz),3.59(4H,s),4.14(4H,q,J=7.3Hz),7.24(4H,s)。
1,4−フェニレン二酢酸ジエチル(7.51g,30.0mmol)のエタノール(24mL)溶液に水酸化カリウム(1.68g,30.0mmol)のエタノール(24mL)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、不溶物を除去した。水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に濃塩酸を加え、酸性とした。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]酢酸(収量2.28g,収率34%)の結晶を得た。
mp 68−70℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.59(2H,s),3.64(2H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.25(4H,s)。
[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]酢酸(2.28g,10.26mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体(12.0mL,12.31mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2(v/v))により精製し、油状の4−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(収量1.68g,収率79%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.44(1H,t,J=6.3Hz),2.85(2H,t,J=6.3Hz),3.59(2H,s),3.85(2H,q,J=6.3Hz),4.15(2H,q,J=7.3Hz),7.17−7.26(4H,m)。
氷冷下、上記(iii)で得られた4−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(1.60g,7.70mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液にトリエチルアミン(935mg,9.24mmol)とメタンスルホニルクロリド(1.06g,9.24mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水洗した後、溶媒を留去し、4−(メタンスルホニルオキシエチル)フェニル酢酸エチル(収量2.16g,収率98%)を得た。
mp 94−96℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,J=6.9Hz),3.60(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.9Hz),4.74(2H,s),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.26−7.27(4H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例110で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(193mg,0.40mmol)のエタノール(5mL)、水(2mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.40mL,0.80mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、1N塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、4−({2−[4−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量179mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 156−158℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.08(2H,t,J=6.9Hz),3.52(2H,s),4.36(2H,t,J=6.9Hz),4.94(2H,s),7.21(2H,d,J=7.9Hz),7.29−7.40(4H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.16(2H,d,J=8.6Hz),12.27(1H,br)。
氷冷下、実施例110(iii)で得られた4−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコール(1.60g,7.70mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液にトリエチルアミン(935mg,9.24mmol)とメタンスルホニルクロリド(1.06g,9.24mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水洗した後、溶媒を留去し、4−(メタンスルホニルオキシエチル)フェニル酢酸エチル(収量2.16g,収率98%)を得た。
mp 119−120℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.93−2.99(2H,m),3.25−3.31(2H,m),3.57(2H,s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.74(2H,s),7.13−7.24(4H,m),7.47−7.52(1H,m),7.55(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,dd,J=1.6Hz,6.9Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例112で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(200mg,0.40mmol)のエタノール(5mL)、水(2mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.40mL,0.80mmol)を加え、1時間加熱還流した。そのままの温度で1N塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、4−({2−[4−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量182mg,収率96%)の結晶を得た。
mp 152−154℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.91(2H,t,J=7.6Hz),3.39(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,s),4.95(2H,s),7.16−7.24(4H,m),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz),12.29(1H,s)。
(i)(4−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルの合成
p−トリル酢酸エチル(1.78g,10.0mmol)の四塩化炭素(25mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(1.78g,10.0mmol)と過酸化ベンゾイル(水含量25重量%,62mg)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1(v/v))により精製し、(4−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(収量1.02g,収率39%)の結晶を得た。
mp 34−36℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.48(2H,s),7.24−7.28(2H,m),7.33−7.38(2H,m)。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(592mg,1.20mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水温で21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(448mg,1.20mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。上記(i)で得られた(4−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(401mg,1.56mmol)のメタノール溶液を加え、室温で2時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、4−({[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量324mg,収率56%)の結晶を得た。
mp 150−152℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,s),4.08(2H,q,J=7.3Hz),4.13(2H,s),4.52(2H,s),7.14−7.21(4H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.96(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例114で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(194mg,0.40mmol)のエタノール(3mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.20mL,0.40mmol)を加え、50℃で2時間、次いで1時間加熱還流した。溶媒を留去し、70℃で1N塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、4−({[4−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量170mg,収率93%)の結晶を得た。
mp 143−145℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.51(2H,s),4.36(2H,s),4.92(2H,s),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.9Hz),8.15(2H,d,J=8.9Hz),12.27(1H,br)。
(i)2−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(i)で得られた3−アセトキシ−2−メチル安息香酸メチル(1.04g,5.0mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(890mg,5.0mmol)と過酸化ベンゾイル(12mg)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去することで3−アセトキシ−2−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
mp 243−245℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),7.22(1H,t,J=73.4Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.25−7.39(4H,m),7.95(2H,d,J=8.9Hz),10.25(1H,s)。
氷冷下、実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(1.0g,4.5mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリエチルアミン(818μL,5.9mmol)とメタンスルホニルクロリド(460μL,5.9mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 120−123℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),3.06(2H,t,J=6.8Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.36(2H,t,J=6.5Hz),4.76(2H,s),4.86(2H,s),6.76−7.37(9H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.95(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例116で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ジフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(100mg,0.2mmol)のエタノール(5mL)、水(3mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、70℃で6時間撹拌した。不溶物をろ別し、溶媒を留去し、1N塩酸で中和した。得られた結晶をエタノールで再結晶し、化学量論的に4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ジフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(98mg)の結晶を得た。
mp 152−155℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.5Hz),4.35(2H,t,J=6.5Hz),4.67(2H,s),4.88(2H,s),6.77−7.38(9H,m),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.9Hz),12.96(1H,br)。
実施例81の工程(vi)で得られた4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(356mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液にトリエチルアミン(121mg,1.10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(23mg,0.025mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(30mg,0.10mmol)、アクリル酸エチル(190μL,1.75mmol)を加え、110℃で一時間撹拌した。放冷後、セライトでろ過し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、4−((E)−2−エトキシカルボニルエテニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量255mg,収率68%)の固体を得た。
mp 147−150℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.3Hz),4.33(2H,q,J=7.3Hz),5.02(2H,s),6.51(1H,d,J=16.2Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,d,J=16.2Hz),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,dd,J=1.1Hz,7.8Hz),8.08(2H,d,J=8.4Hz)。
実施例118で得られた4−((E)−2−エトキシカルボニルエテニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(700mg,1.86mmol)をエタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)と混合し、10%活性炭素−パラジウム(100mg)を加え、水素雰囲気下3時間半撹拌した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、4−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量540mg,収率77%)の白色固体を得た。
mp 76−78℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),2.74(2H,t,J=7.3Hz),3.05(2H,t,J=7.3Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.91(2H,s),7.43−7.52(2H,m),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,dd,J=2.0Hz,6.9Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)4−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例119で得られた4−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(500mg,1.32mmol)を、脱水メタノール(5mL)及び脱水ジクロロメタン(5mL)と混合し、この混合物に、水素化ホウ素リチウム(662mg,30.39mmol)を4時間かけて加え、水で希釈後、濃塩酸で中和し、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、4−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量316mg,収率71%)の白色固体を得た。
mp 157−160℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.36(1H,t,J=4.9Hz),1.93−2.03(2H,m),2.86(2H,t,J=7.8Hz),3.73(2H,q,J=5.1Hz),4.88(2H,S),7.45−7.52(2H,m),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.79(1H,dd,J=2.7Hz,6.2Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz)。
上記(i)の工程で得られた4−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(350mg,1.04mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下、四臭化炭素(519mg,1.57mmol)とトリフェニルホスフィン(412mg,1.57mmol)を加え1時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、4−(3−ブロモプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量258mg,収率62%)の固体を得た。
mp 107−108℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.22−2.32(2H,m),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,t,J=6.2Hz),7.45−7.50(2H,m),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,dd,J=1.9Hz,7.0Hz),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
上記(ii)の工程で得られた4−(3−ブロモプロピル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(251mg,0.63mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に実施例62(ii)で得られた4−メルカプト−2−メチルフェノール(210mg,1.50mmol)と炭酸セシウム(489mg,1.50mmol)を加え、室温で30分間した。反応液に、ブロモ酢酸エチル(418mg,2.50mmol)と炭酸セシウム(882mg,2.50mmol)を加え、50℃で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで3回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、4−[3−(4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチルフェニルチオ)プロピル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量243mg,収率71%)の固体を得た。
mp 105−106℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.93−2.05(2H,m),2.24(3H,s),2.84−2.91(4H,m),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.58(2H,s),4.78(2H,s),6.60(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.19(2H,m),7.41(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),8.03(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例120で得られた4−[3−(4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチルフェニルチオ)プロピル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(178mg,0.33mmol)のエタノール(3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2mL,2.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。エタノールを留去し、水を加え、濃塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、4−[3−(4−カルボキシメトキシ−3−メチルフェニルチオ)プロピル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量142mg,収率84%)の結晶を得た。
mp 123−124℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.94−2.04(2H,m),2.22(3H,s),2.83−2.91(4H,m),4.62(2H,s),4.76(2H,s),6.61(1H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,dd,J=2.2Hz,8.9Hz),7.19(1H,d,J=1.4Hz),7.40(1H,dd,J=1.4Hz,7.6Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,dd,J=1.4Hz,7.3Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)(E)−3−[3−(シアノメチル)フェニル]アクリル酸エチルの合成
3−ブロモベンジルシアニド(1.96g,10.0mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.11g,11.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(458mg,0.50mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(304mg,1.00mmol)、アクリル酸エチル(2.18mL,20.0mmol)を加え、110℃で3時間撹拌した。放冷後、水を加え、セライトでろ過した。n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、(E)−3−[3−(シアノメチル)フェニル]アクリル酸エチル(収量1.94g,収率90%)の結晶を得た。
mp 68−70℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),6.47(1H,d,J=16.2Hz),7.33−7.51(4H,m),7.66(1H,d,J=16.2Hz)。
(E)−3−[3−(シアノメチル)フェニル]アクリル酸エチル(1.61g,7.50mmol)のジクロロメタン(4mL)、エタノール(20mL)溶液に活性炭素−パラジウム(100mg)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、油状の3−[3−(シアノメチル)フェニル]プロピオン酸エチル(収量1.49g,収率91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),2.62(2H,t,J=7.6Hz),2.96(2H,t,J=7.6Hz),3.72(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),7.16−7.33(4H,m)。
3−[3−(シアノメチル)フェニル]プロピオン酸エチル(1.48g,6.81mmol)のエタノール(15mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.03g,27.2mmol)を加え、2日間撹拌した。水を加え、エタノールを留去し、濃塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の[3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]アセトニトリル(収量848mg,収率71%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(1H,t,J=5.3Hz),1.84−1.94(2H,m),2.73(2H,t,J=7.6Hz),3.65−3.71(2H,m),3.73(2H,s),7.14−7.33(4H,m)。
氷冷下、上記(iii)で得られた[3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]アセトニトリル(210mg,1.20mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液にトリエチルアミン(158mg,1.56mmol)とメタンスルホニルクロリド(179mg,1.56mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、[3−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)フェニル]アセトニトリルを得た。
mp 102−104℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.02(2H,quin,J=7.3Hz),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.02(2H,t,J=7.3Hz),3.72(2H,s),4.80(2H,s),7.13−7.16(3H,m),7.26−7.33(1H,m),7.46−7.52(2H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.72−7.79(1H,m),8.06(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例122で得られた4−({3−[3−(シアノメチル)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(140mg,0.30mmol)の酢酸(5mL)と47%臭化水素酸(2mL)溶液を70℃で一夜撹拌した。47%臭化水素酸(2mL)を追加し、さらに70℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ろ過し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、4−({3−[3−(カルボキシメチル)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量98mg,収率67%)の結晶を得た。
mp 130−132℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.91(2H,quin,J=7.3Hz),2.73(2H,t,J=7.3Hz),3.11(2H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,s),4.98(2H,s),7.05−7.09(3H,m),7.22(1H,t,J=7.6Hz),7.51−7.57(1H,m),7.63−7.66(2H,m),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.30(1H,brs)。
(i)[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノール(1.00g,6.57mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に炭酸カリウム(999mg,7.23mmol)とブロモ酢酸エチル(1.21g,7.23mmol)を加え、3時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(収量1.42g,収率91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.80−1.91(2H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.66(2H,t,J=6.6Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),6.81−6.86(2H,m),7.09−7.14(2H,m)。
氷冷下、合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(119mg,0.50mmol)、上記(i)で得られた[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(147mg,0.50mmol)、トリフェニルホスフィン(170mg,0.65mmol)のトルエン(3mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(0.27mL,0.60mmol)を滴下し、0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル(2mL)とヘキサン(3mL)を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、乾燥して4−({3−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量221mg,収率86%)の結晶を得た。
mp 80−82℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.11−2.21(2H,m),2.80(2H,t,J=7.6Hz),4.11(2H,t,J=6.3Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),4.78(2H,s),6.83−6.89(2H,m),7.02(1H,d,J=7.6Hz),7.12−7.17(2H,m),7.41−7.52(2H,m),7.68(2H,d,J=8.9Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例124で得られた4−({3−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(128mg,0.25mmol)のエタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL,0.50mmol)を加え、40分間加熱還流した。溶媒を留去し、1N塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、4−({3−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量117mg,収率96%)の結晶を得た。
mp 151−153℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.01−2.11(2H,m),2.75(2H,t,J=6.9Hz),4.14(2H,t,J=6.3Hz),4.62(2H,s),5.00(2H,s),6.81−6.86(2H,m),7.15−7.20(2H,m),7.27(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.38(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz),12.94(1H,brs)。
(i)3−メトキシ−4−メチル安息香酸の合成
3−メトキシ−4−メチル安息香酸メチル(1.80g,10.0mmol)のメタノール(12mL)、水(3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(6.0mL,12.0mmol)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、濃塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して3−メトキシ−4−メチル安息香酸(収量1.42g,収率86%)の結晶を得た。
mp 159−161℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),3.90(3H,s),7.22(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H,d,J=1.3Hz),7.64(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz)。
3−メトキシ−4−メチル安息香酸(1.41g,8.47mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(9.86mL,10.16mmol)を滴下し、室温で5時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の(3−メトキシ−4−メチルフェニル)メタノール(収量1.24g,収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.64(1H,t,J=5.9Hz),2.21(3H,s),3.84(3H,s),4.65(2H,d,J=5.9Hz),6.83(1H,d,J=7.6Hz),6.86(1H,s),7.11(1H,d,J=7.6Hz)。
氷冷下、(3−メトキシ−4−メチルフェニル)メタノール(913mg,6.00mmol)、アセトンシアノヒドリン(1.22mL,12.0mmol)、トリフェニルホスフィン(2.05g,7.80mmol)のトルエン(30mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(3.27mL,7.20mmol)を滴下し、0℃で1時間、次いで室温で2時間半撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)とヘキサン(9mL)を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(v/v))により精製し、乾燥して油状の(3−メトキシ−4−メチルフェニル)アセトニトリル(収量680mg,収率70%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),3.72(2H,s),3.84(3H,s),6.76(1H,s),6.79(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=7.6Hz)。
(3−メトキシ−4−メチルフェニル)アセトニトリル(882mg,5.47mmol)の酢酸(3mL)と47%臭化水素酸(2mL)溶液を70℃で3時間半撹拌した。その後、47%臭化水素酸(22mL)、酢酸(3mL)を徐々に追加していき、70℃で4日間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=10/1(v/v))により精製し、乾燥して(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)酢酸(収量755mg,収率83%)の結晶を得た。
mp 108−110℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),3.56(2H,s),6.71(1H,s),6.75(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz)。
(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)酢酸(731mg,4.40mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(5.1mL,5.28mmol)を滴下し、室温で9時間撹拌した。ボラン・テトラヒドロフラン錯体(2.6mL,2.64mmol)を追加し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、油状の5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェノール(収量623mg,収率93%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.63(1H,brs),2.22(3H,s),2.79(2H,t,J=6.3Hz),3.84(2H,t,J=6.3Hz),5.07(1H,s),6.71(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz)。
5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェノール(609mg,4.00mmol)のアセトニトリル(12mL)溶液に、炭酸カリウム(608mg,4.40mmol)とブロモ酢酸エチル(735mg,4.40mmol)を加え、6時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、乾燥して[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(収量776mg,収率81%)の結晶を得た。
mp 67−69℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.39(1H,t,J=6.3Hz),2.26(3H,s),2.81(2H,t,J=6.3Hz),3.82(2H,q,J=6.3Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.64(2H,s),6.58(1H,d,J=1.6Hz),6.77(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz)。
氷冷下、合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(235mg,0.80mmol)、上記(vi)で得られた[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(191mg,0.80mmol)、トリフェニルホスフィン(273mg,1.04mmol)のトルエン(5mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(0.44mL,0.96mmol)を滴下し、0℃で30分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)とヘキサン(9mL)を加えた.不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、乾燥して4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−4−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量325mg,収率79%)の結晶を得た。
mp 120−122℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),3.09(2H,t,J=6.9Hz),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.9Hz),4.64(2H,s),4.74(2H,s),6.65(1H,d,J=1.0Hz),6.84(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.42−7.53(2H,m),7.68(2H,d,J=8.9Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例126で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−4−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(154mg,0.30mmol)のエタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL,0.60mmol)を加え、80分間加熱還流した。溶媒を留去し、1N塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)−4−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量142mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 169−171℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.15(3H,s),3.03(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,s),4.93(2H,s),6.84−6.87(2H,m),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.97(1H,brs)。
氷冷下、実施例126(vi)で得られた[5−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(286mg,1.20mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液にトリエチルアミン(158mg,1.56mmol)とメタンスルホニルクロリド(179mg,1.56mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、[5−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 152−154℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.24(3H,s),2.92(2H,t,J=7.6Hz),3.26(2H,t,J=7.6Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),4.73(2H,s),6.53(1H,d,J=1.3Hz),6.72(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.48−7.57(2H,m),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,6.9Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例128で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−4−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(106mg,0.20mmol)のエタノール(10mL)、水(5mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.40mmol)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、1N塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)−4−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量99mg,収率98%)の結晶を得た。
mp 185−187℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.13(3H,s),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.34(2H,t,J=7.6Hz),4.60(2H,s),4.90(2H,s),6.72−6.75(2H,m),7.01(1H,d,J=7.6Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.71(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.76(2H,d,J=8.9Hz),8.14(2H,d,J=8.9Hz)。
氷冷下、実施例70(i)で合成した[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(673mg,3.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(541μL,3.9mmol)と塩化メタンスルホニル(304μL,3.9mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 140−144℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.92(2H,t,J=7.3Hz),3.26(2H,t,J=7.0Hz),4.26(2H,q,J=7.0Hz),4.58(2H,s),4.73(2H,s),6.83−6.86(2H,m),7.09−7.12(2H,m),7.50−7.54(2H,m),7.67−7.78(3H,m),8.04(2H,d,J=8.4Hz)。
実施例130で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(100mg,0.19mmol)のエタノール(5mL)、水(1mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、70℃で6時間撹拌した。1N塩酸で酸性にした後、生じた結晶をろ取し、エタノールで再結晶を行い、4−({2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量30mg,収率32%)の結晶を得た。
mp 104−108℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.27(2H,t,J=7.6Hz),4.63(2H,s),4.72(2H,s),6.84(2H,d,J=8.9Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.47−7.56(2H,m),7.67−7.78(3H,m),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
氷冷下、実施例124の工程(i)で合成した[4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]酢酸エチル(858mg,3.6mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にトリエチルアミン(651μL,4.7mmol)と塩化メタンスルホニル(366μL,4.7mmol)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、[4−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 90−94℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.82−1.92(2H,m),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.09(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,q,J=6.8Hz),4.71(2H,s),4.98(2H,s),6.83(2H,d,J=8.1Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.55−7.82(5H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例132で得られた4−({3−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(160mg,0.3mmol)のエタノール(2mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、70℃で6時間撹拌した。1N塩酸で酸性にした後、生じた結晶をろ取し、エタノールで再結晶を行い、4−({3−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]プロピル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量72mg,収率76%)の結晶を得た。
mp 236−239℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.83−1.93(2H,m),2.67(2H,t,J=7.3Hz),3.09(2H,t,J=7.0Hz),4.56(2H,s),4.97(2H,s),6.80(2H,d,J=8.1Hz),7.11(2H,d,J=8.1Hz),7.54−7.65(3H,m),8.00(2H,d,J=8.9Hz),8.09(2H,d,J=8.9Hz)。
(i)(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(884mg,6.49mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、炭酸カリウム(987mg,7.14mmol)とブロモ酢酸エチル(1.30g,7.79mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、乾燥して油状の(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(収量1.37g,収率95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,s),6.79(1H,d,J=8.6Hz),7.67−7.71(2H,m),9.87(1H,s)。
(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(646mg,2.88mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(2.8mL,2.88mmol)を滴下し、0℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し、油状の2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(収量639mg,収率99%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.52−1.56(1H,m),2.30(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,d,J=4.6Hz),4.64(2H,s),6.69(1H,d,J=8.2Hz),7.12(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.18(1H,d,J=2.0Hz)。
氷冷下、合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(293mg,1.00mmol)、2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(247mg,1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(341mg,1.30mmol)のトルエン(7mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(0.55mL,1.20mmol)を滴下し、0℃で30分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)とヘキサン(9mL)を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))により精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=40/1(v/v))により精製した。乾燥して4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量145mg,収率29%)の結晶を得た。
mp 147−149℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.82(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.26(1H,m),7.44−7.55(2H,m),7.66(2H,d,J=8.9Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例134で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(100mg,0.20mmol)のエタノール(5mL)、水(3mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.40mmol)を加え、30分間加熱還流した。溶媒を留去した後、1N塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(94mg)の結晶を化学量論的に得た。
mp 178−180℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.68(2H,s),5.00(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J=7.9Hz),7.28−7.31(2H,m),7.38−7.41(2H,m),7.52(1H,t,J=7.3Hz),7.77(2H,d,J=8.9Hz),8.19(2H,d,J=8.9Hz)。
氷冷下、実施例134(ii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(269mg,1.20mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液にトリエチルアミン(158mg,1.56mmol)とメタンスルホニルクロリド(179mg,1.56mmol)を加え、0℃で25分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、(4−クロロメチル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを得た。
mp 123−125℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.24(3H,s),4.07(2H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.48(2H,s),4.50(2H,s),6.55(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),7.03(1H,d,J=2.3Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.96(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例136で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(103mg,0.20mmol)のエタノール(5mL)、水(3mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.40mmol)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去した後、1N塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量76mg,収率78%)の結晶を得た。
mp 173−175℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.14(3H,s),4.27(2H,s),4.62(2H,s),4.87(2H,s),6.74(1H,d,J=9.2Hz),7.11−7.14(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.15(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)1−メトキシ−4−(2−メトキシビニル)−2−メチルベンゼンの合成
氷冷下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(13.71g,40.0mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液にビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムテトラヒドロフラン溶液(40mL,40.0mmol)を滴下し、0℃で20分間撹拌した。4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(6.01g,40.0mmol)を滴下し、0℃で20分間撹拌し、室温で6時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。析出してきた結晶をろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1(v/v))により精製し、油状の1−メトキシ−4−(2−メトキシビニル)−2−メチルベンゼン(収量6.25g,収率88%)を得た。
E−isomer:1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),3.66(3H,s),3.81(3H,s),5.76(1H,d,J=12.9Hz),6.72−6.77(1H,m),6.92(1H,d,J=12.9Hz),7.00−7.03(1H,m),7.36−7.40(1H,m)
Z−isomer:1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),3.75(3H,s),3.81(3H,s),5.14(1H,d,J=6.9Hz),6.03(1H,d,J=6.9Hz),6.72−6.77(1H,m),7.00−7.03(1H,m),7.36−7.40(1H,m)。
1−メトキシ−4−(2−メトキシビニル)−2−メチルベンゼン(6.23g,35.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に活性炭素−パラジウム(222mg)を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去した後、ジクロロメタンで抽出し、油状の1−メトキシ−4−(2−メトキシエチル)−2−メチルベンゼン(収量6.03g,収率96%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.35(3H,s),3.56(2H,t,J=7.3Hz),3.80(3H,s),6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.99−7.03(2H,m)。
1−メトキシ−4−(2−メトキシエチル)−2−メチルベンゼン(507mg,2.81mmol)の酢酸(3mL)と47%臭化水素酸(5mL)溶液を80℃で一夜撹拌し、さらに100℃で1時間半撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=30/1(v/v))により精製し、4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノール(収量356mg,収率59%)の結晶を得た。
mp 62−64℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),3.06(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,t,J=7.6Hz),4.66(1H,s),6.72(1H,d,J=7.9Hz),6.92(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),6.96(1H,d,J=2.0Hz)。
4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノール(860mg,4.00mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)とブロモ酢酸エチル(2.00g,12.00mmol)を加え、70℃で9時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))により精製し、乾燥して油状の[4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(収量716mg,収率59%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.28(3H,s),3.07(2H,t,J=7.6Hz),3.52(2H,t,J=7.6Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.62(2H,s),6.64(1H,d,J=8.2Hz),6.94−7.00(2H,m)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(293mg,1.00mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(138mg,1.00mmol)と上記(iv)で得られた[4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(301mg,1.00mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製した。エタノールで再結晶した後、ろ取し、乾燥して4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量80mg,収率16%)の結晶を得た。
mp 106−107℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),3.07(2H,t,J=6.9Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.27(2H,t,J=6.9Hz),4.62(2H,s),4.74(2H,s),6.67(1H,d,J=8.2Hz),7.02−7.10(3H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例138で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(51mg,0.10mmol)のエタノール(4mL)、水(2mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.20mmol)を加え、30分間加熱還流した。溶媒を留去した後、1N塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−({2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量31mg,収率64%)の結晶を得た。
mp 168−170℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(3H,s),3.00(2H,t,J=6.6Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.65(2H,s),4.94(2H,s),6.76(1H,d,J=8.2Hz),7.12(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,s),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]チオ}イソインドリン−1−オンの合成
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例138(iii)で得られた4−(2−ブロモエチル)−2−メチルフェノールを用いて実施例84と同様の操作により2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]チオ}イソインドリン−1−オンを得た。
mp 174−176℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.25(2H,t,J=7.6Hz),4.73(2H,s),4.75(1H,s),6.70(1H,d,J=7.9Hz),6.87−6.92(2H,m),7.50(1H,t,J=7.3Hz),7.56(1H,dd,J=1.0Hz,7.3Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,dd,J=1.0Hz,7.3Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
上記(i)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]チオ}イソインドリン−1−オン(381mg,0.86mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(131mg,0.95mmol)とブロモ酢酸エチル(172mg,1.03mmol)を加え、70℃で7時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をエタノールで再結晶し、乾燥して4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(240mg,53%)の結晶を得た。
mp 126−128℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.25(3H,s),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.25(2H,t,J=7.6Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),4.73(2H,s),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),6.96(1H,s),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.69(2H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例140で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 183−185℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.14(3H,s),2.83(2H,t,J=7.3Hz),3.35(2H,t,J=7.3Hz),4.64(2H,s),4.93(2H,s),6.71(1H,d,J=7.9Hz),7.01−7.04(2H,m),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.99(1H,brs)。
実施例140(i)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]チオ}イソインドリン−1−オン(383mg,0.86mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、炭酸カリウム(131mg,0.95mmol)と2−ブロモイソ酪酸エチル(185mg,0.95mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。さらに、炭酸カリウム(262mg,1.90mmol)と2−ブロモイソ酪酸エチル(370mg,1.90mmol)を追加し、70℃で4日間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、エタノールで再結晶し、乾燥して4−({2−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(47mg,10%)の結晶を得た。
mp 112−114℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.55(3H,s),1.57(3H,s),2.19(3H,s),2.86(2H,t,J=7.6Hz),3.24(2H,t,J=7.6Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.74(2H,s),6.59(1H,d,J=8.6Hz),6.86(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,t,J=7.3Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例142で得られた(4−({2−[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[4−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 150−152℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.47(6H,s),2.10(3H,s),2.82(2H,t,J=7.6Hz),3.33−3.38(2H,m),4.94(2H,s),6.60(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,s),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,d,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz),13.00(1H,br)。
(i)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(4−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンの合成
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(2.55g,6.00mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液にトリエチルアミン(789mg,7.80mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(275mg,0.30mmol),トリ−o−トリルホスフィン(365mg,1.20mmol)、4−ビニルアニソール(1.41g,10.5mmol)を加え、110℃で4時間撹拌した。水を加え、生じた結晶をろ取し、ジクロロメタンに溶解させた。セライトでろ過した後、酢酸エチルで再結晶し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(4−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オン(1.55g,63%)の結晶を得た。
mp 191−193℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),5.00(2H,s),6.92−6.97(2H,m),7.01(1H,d,J=16.2Hz),7.16(1H,d,J=16.2Hz),7.49−7.57(3H,m),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.82(2H,d,J=7.6Hz),8.09(2H,d,J=8.9Hz)。
氷冷下、上記(i)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(4−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オン(1.02g,2.50mmol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液に、三臭化ほう素ジクロロメタン溶液(2.75ml,2.75mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。さらに三臭化ほう素ジクロロメタン溶液(1.25ml,1.25mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。析出している結晶をろ取し、乾燥して2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル}イソインドリン−1−オン(988mg,quant)の結晶を得た。
mp 178−181℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.26(2H,s),6.83(2H,d,J=8.2Hz),7.19(1H,d,J=16.5Hz),7.35(1H,d,J=16.5Hz),7.54−7.59(3H,m),7.68(1H,d,J=7.6Hz),7.84(2H,d,J=8.9Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.27(2H,d,J=8.9Hz),9.71(1H,s)。
上記(ii)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−{(E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル}イソインドリン−1−オン(988mg,2.50mmol)のジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、炭酸カリウム(415mg,3.00mmol)とブロモ酢酸エチル(501mg,3.00mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した.さらに炭酸カリウム(138mg,1.00mmol)とブロモ酢酸エチル(167mg,1.00mmol)を加え、70℃で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(501mg,42%)の結晶を得た。
mp 202−204℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),4.30(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.99(2H,s),6.96(2H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,d,J=16.2Hz),7.16(1H,d,J=16.2Hz),7.50−7.57(3H,m),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.82(1H,d,J=7.6Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz),8.09(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例144で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 256−258℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.73(2H,s),5.26(2H,s),6.99(2H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,d,J=16.5Hz),7.39(1H,d,J=16.5Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.66−7.71(3H,m),7.83(2H,d,J=8.9Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),8.27(2H,d,J=8.9Hz)。
(i)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンの合成
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと3−ビニルアニソールを実施例144(i)と同様に操作し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 190−192℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),5.00(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),7.10(1H,t,J=2.3Hz),7.15−7.19(3H,m),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.85(2H,dd,J=2.0Hz,7.6Hz),8.09(2H,d,J=8.9Hz)。
上記(i)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(3−メトキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンを実施例144(ii)と同様に操作し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.29(2H,s),6.76(1H,dt,J=1.0Hz,7.6Hz),7.12−7.26(3H,m),7.35(2H,s),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.73(1H,d,J=7.6Hz),7.84(2H,d,J=8.9Hz),8.05(1H,d,J=7.6Hz),8.28(2H,d,J=8.9Hz),9.48(1H,br)。
上記(ii)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−[(E)−2−(3−ヒドロキシフェニル)エテニル]イソインドリン−1−オンを実施例144(iii)と同様に操作し、4−{(E)−2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 178−180℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),4.31(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),5.00(2H,s),6.84−6.88(1H,m),7.15(2H,s),7.18−7.21(2H,m),7.34(1H,t,J=8.2Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.71(2H,d,J=8.9Hz),7.84(1H,d,J=7.6Hz),7.85(1H,d,J=7.6Hz),8.10(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例146で得られた4−{(E)−2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{(E)−2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 194−196℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.74(2H,s),5.29(2H,s),6.87−6.93(1H,m),7.31−7.36(3H,m),7.42(2H,s),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.74(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.84(2H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.28(2H,d,J=8.6Hz),13.12(1H,br)。
(i)[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノキシ]酢酸エチルの合成
バニリルアルコール(771mg,5.00mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、炭酸セシウム(1.79g,5.50mmol)とブロモ酢酸エチル(919mg,5.50mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノキシ]酢酸エチル(1.20g,quant)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.67(1H,t,J=5.6Hz),3.90(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,d,J=5.6Hz),4.68(2H,s),6.80(1H,d,J=8.2Hz),6.86(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=1.6Hz)。
氷冷下、合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(586mg,2.00mmol)、上記で得られた[4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノキシ]酢酸エチル(481mg,2.00mmol)、トリフェニルホスフィン(682mg,2.60mmol)のトルエン(15mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(1.1mL,2.40mmol)を滴下し、0℃で15分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(210mg,20%)の結晶を得た。
mp 162−164℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),3.92(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.72(2H,s),4.83(2H,s),5.12(2H,s),6.85(1H,d,J=8.2Hz),6.96−6.99(2H,m),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例148で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 164−166℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.81(3H,s),4.67(2H,s),5.03(2H,s),5.20(2H,s),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,s),7.39−7.42(2H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz),13.04(1H,br)。
(i)(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチルの合成
3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(783mg,5.00mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、炭酸セシウム(1.79g,5.50mmol)とブロモ酢酸エチル(919mg,5.50mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(1.22g,quant)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.81(2H,s),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.95(1H,d,J=2.0Hz),9.87(1H,s)。
上記(i)で得られた(2−クロロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(1.21g,4.98mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(4.8mL,4.98mmol)を滴下し、0℃で5時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(1.22g,quant)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.77(1H,brs),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),4.70(2H,s),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.19(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.41(1H,d,J=2.3Hz)。
氷冷下、上記で得られた[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(440mg,1.80mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(237mg,2.34mmol)とメタンスルホニルクロリド(268mg,2.34mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、[2−クロロ−4−(クロロメチル)フェノキシ]酢酸エチルを得た。
mp 170−172℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.74(2H,s),4.84(2H,s),5.10(2H,s),6.88(1H,d,J=8.6Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.22−7.30(1H,m),7.45−7.57(3H,m),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例150で得られた4−({[3−クロロ−4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−クロロフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 180−183℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.82(2H,s),5.04(2H,s),5.22(2H,s),7.05(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.45(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.77(2H,d,J=8.9Hz),8.20(2H,d,J=8.9Hz),13.29(1H,br)。
実施例80の工程(i)及び(ii)と同様にして得られた4−{[2−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)エチル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(320mg,0.65mmol)のエタノール(20mL)溶液に、水で冷却しながら21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(233mg,0.72mmol)を滴下し、室温で50分間撹拌した。実施例106(ii)で得られた3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)フェニルチオ酢酸エチル(350mg,1.10mmol)のメタノール溶液を加え、室温で終夜撹拌した。1N塩酸で酸性にし、水を加えた。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(164mg,48%)の結晶を得た。
mp 121−122°C
1H NMR(DMSO)δ:1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.90(2H,t,J=7.8Hz),3.40(2H,t,J=7.3Hz),3.86(2H,s),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.95(2H,s),7.11−7.28(4H,m),7.55−7.82(5H,m),8.18(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例152で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチルチオ)フェニル]エチル}チオ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 152−153°C
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.90(2H,t,J=7.6Hz),3.39(2H,t,J=7.0Hz),3.79(2H,s),4.95(2H,s),7.09−7.27(4H,m),7.55−7.82(5H,m),8.18(2H,d,J=8.4Hz),12.76(1H,br)。
(i)(2−フルオロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチルの合成
3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(701mg,5.00mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に、炭酸セシウム(1.79g,5.50mmol)とブロモ酢酸エチル(919mg,5.50mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の(2−フルオロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(1.16g,quant)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.79(2H,s),6.97−7.03(1H,m),7.61−7.67(2H,m),9.88(1H,d,J=2.0Hz)。
上記(i)で得られた(2−フルオロ−4−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(1.14g,5.00mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(5.1mL,5.00mmol)を滴下し、0℃で2時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、油状の[2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(1.02g,90%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.69(1H,t,J=5.9Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,d,J=5.9Hz),4.69(2H,s),6.91(1H,t,J=8.2Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.14(1H,dd,J=2.0Hz,11.9Hz)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン、上記(ii)で得られた[2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例150(iii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−フルオロフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 135−136℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.72(2H,s),4.84(2H,s),5.11(2H,s),6.96(1H,t,J=8.2Hz),7.09−7.15(2H,m),7.23(1H,dd,J=2.0Hz,11.5Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),8.06(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例154で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−フルオロフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−フルオロフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 208−210℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.80(2H,s),5.05(2H,s),5.23(2H,s),7.10(1H,t,J=8.6Hz),7.28(1H,d,J=8.2Hz),7.37−7.46(3H,m),7.53(1H,t,J=7.9Hz),7.78(2H,d,J=8.9Hz),8.20(2H,d,J=8.9Hz),13.17(1H,br)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン、実施例84(ii)で得られた[3−(クロロメチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 144−146℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.65(2H,s),4.86(2H,s),5.18(2H,s),6.87−6.91(1H,m),7.05−7.09(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.0Hz,8.2Hz),7.35(1H,t,J=8.2Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例156で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 184−186℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.68(2H,s),5.06(2H,s),5.27(2H,s),6.88(1H,dd,J=3.0Hz,8.2Hz),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,d,J=8.2Hz),7.30−7.42(3H,m),7.53(1H,d,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.9Hz),8.21(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例146で得られた4−{(E)−2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(301mg,0.63mmol)のジクロロメタン(12mL)、エタノール(10mL)懸濁液に活性炭素−パラジウム(33mg)を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。セライトでろ過し、溶媒を留去した後、エタノールとイソプロピルエーテルで結晶化させ、4−{2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(263mg,87%)の結晶を得た。
mp 101−102℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.99(4H,t,J=3.3Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.41(2H,s),4.56(2H,s),6.68−6.75(3H,m),7.17(1H,t,J=7.6Hz),7.42−7.51(2H,m),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,dd,J=1.6Hz,6.9Hz),7.97(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例158で得られた4−{2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 113−116℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.90−3.05(4H,m),4.62(2H,s),5.01(2H,s),6.72(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,7.9Hz),6.85(1H,d,J=7.9Hz),6.88−6.90(1H,m),7.18(1H,t,J=7.9Hz),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.66(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例144で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例158と同様に操作し、4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 116−117℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.96(4H,t,J=3.3Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.42(2H,s),4.52(2H,s),6.79−6.84(2H,m),6.99−7.04(2H,m),7.42(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.47(1H,t,J=7.3Hz),7.66(2H,d,J=8.9Hz),7.78(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.95(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例160で得られた4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 202−203℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.87−3.02(4H,m),4.61(2H,s),5.01(2H,s),6.84(2H,d,J=8.2Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.46−7.55(2H,m),7.66(1H,d,J=6.9Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),12.99(1H,br)。
(i)2−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
4−(ヒドロキシメチル)フェノール(3.72g,30.0mmol)のアセトニトリル(37mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(5.51g,33.0mmol)と炭酸セシウム(10.37g,33.0mmol)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(3.13g,50%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,dt,J=1.0,7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,s),4.64(2H,s),6.84−6.96(2H,m),7.25−7.35(2H,m)。
上記(i)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(1.50g,7.14mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.52g,8.56mmol)とトリフェニルホスフィン(2.25g,8.56mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ブロモメチル)フェノキシ]酢酸エチル(555mg,29%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.49(2H,s),4.62(2H,s),6.84−6.95(2H,m),7.27−7.35(2H,m)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンと上記(ii)で得られた2−[4−(ブロモメチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを得た。
mp 89−91℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),4.81(2H,s),5.12(2H,s),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.10−7.20(2H,m),7.55−7.30(6H,m),7.90(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例162で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを得た。
mp 204−206℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.69(2H,s),4.96(2H,s),5.21(2H,s),6.94(2H,d,J=8.4Hz),7.12−7.20(1H,m),7.34−7.54(7H,m),7.94(2H,d,J=8.4Hz)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例162(ii)で得られた2−[4−(ブロモメチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 131−133℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),4.82(2H,s),5.13(2H,s),6.96(2H,d,J=8.96Hz),7.12−7.57(5H,m),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例164で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 210−226℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.53(2H,s),5.01(2H,s),5.20(2H,s),6.91(2H,d,J=8.6Hz),7.37−7.56(5H,m),7.77(2H,d,J=8.9Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチル−ビニルベンゼンの合成
氷冷下,メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.29g,3.60mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に水素化ナトリウム(144mg,3.60mmol)を加え、室温で35分間撹拌した後、実施例134(i)で得られた(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(667mg,3.00mmol)を加え、室温で一夜撹拌した.さらにカリウムt−ブトキシド(667mg,3.00mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチル−ビニルベンゼン(140mg,21%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.29(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.64(2H,s),5.12(1H,d,J=10.9Hz),5.60(1H,d,J=17.5Hz),6.57−6.68(2H,m),7.16(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.24(1H,d,J=2.0Hz)。
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン、上記(i)で得られた4−エトキシカルボニルメトキシ−3−メチル−ビニルベンゼンを実施例144(i)と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 176−177℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),5.00(2H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=16.2Hz),7.13(1H,d,J=16.2Hz),7.32(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.81(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=7.6Hz),8.10(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例166で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 239−241℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.26(3H,s),4.75(2H,s),5.26(2H,s),6.88(1H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,d,J=16.5Hz),7.35(1H,d,J=16.5Hz),7.47(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.54−7.60(2H,m),7.69(1H,d,J=7.9Hz),7.84(2H,d,J=8.9Hz),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.28(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例166で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例158と同様に操作し、4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 107−109℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.26(3H,s),2.87−3.01(4H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.41(2H,s),4.52(2H,s),6.57(1H,d,J=8.2Hz),6.80(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.95(1H,d,J=2.3Hz),7.43(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.48(1H,t,J=7.3Hz),7.66(2H,d,J=8.9Hz),7.78(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.94(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例168で得られた4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 177−180℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.17(3H,s),2.83−3.01(4H,m),4.62(2H,s),5.01(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,s),7.49(1H,t,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.81(2H,d,J=8.9Hz),8.19(2H,d,J=8.9Hz),12.98(1H,br)。
(i)2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルの合成
実施例134(ii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(1.94g,8.64mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(2.31g,12.97mmol)とトリフェニルホスフィン(3.40g,12.97mmol)を氷冷下加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応終了後、メタノール(3mL)を加え、室温にて20分攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチル(1.78g,72%)の結晶を得た。
mp 44−49℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.47(2H,s),4.64(2H,s),6.64(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,dd,J=2.3,8.2Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz)。
合成例1で得られた4−ヒドロキシ−2−フェニルイソインドリン−1−オンと上記(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを得た。
mp 102−105℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.67(2H,s),4.81(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.08−7.55(8H,m),7.89(2H,t,J=7.6Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの合成
2−トリフルオロフェノール(5.00g,30.84mmol)にトリフルオロ酢酸(50mL)、ヘキサメチレンテトラミン(8.65g,61.69mmol)を加え、65℃にて22時間攪拌した。冷却後、減圧下にてトリフルオロ酢酸を留去し、2N塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル抽出液は、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルムに懸濁させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、クロロホルム−ヘキサンにて洗浄し、4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(405mg,21%)の結晶を得た。
mp 154−160℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz),9.93(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(600mg,3.16mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(632mg,3.79mmol)と炭酸セシウム(1.23g,3.79mmol)を加え、室温にて14.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、2−[4−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル(838mg,96%)の結晶を得た。
mp 75−82℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.84(2H,s),6.99(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.16(1H,d,J=1.8Hz),9.95(1H,s)。
上記(ii)で得られた2−[4−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル(815mg,2.95mmol)のエタノール(16mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(134mg,3.54mmol)を氷冷下加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル(723mg,88%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.68(2H,s),4.73(2H,s),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz)。
上記(iii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル(650mg,2.34mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(624mg,3.50mmol)とトリフェニルホスフィン(918mg,3.50mmol)を氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル(632mg,79%)の結晶を得た。
mp 61−69℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.48(2H,s),4.73(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.63(1H,d,J=2.2Hz)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記(iv)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 160−164℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,s),4.83(2H,s),5.15(2H,s),6.93(1H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,t,J=7.5Hz),7.57(2H,d,J=6.9Hz),7.64−7.72(3H,m),8.06(2H,d,J=8.9Hz)
実施例172(4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成)
実施例171で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 126−132℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),5.03(2H,s),5.29(2H,s),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.41(2H,d,J=7.3Hz),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.78(4H,d,J=10.9Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz)。
合成例11で得られた2−(4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン、実施例134(ii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例150(iii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 226−228℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,s),2.35(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.78(2H,s),5.08(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.19−7.26(4H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.73−7.78(2H,m)。
実施例173で得られた4−(4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成を実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 192−195℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),2.30(3H,s),4.70(2H,s),4.91(2H,s),5.15(2H,s),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.27−7.36(4H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),13.11(1H,br)。
合成例19で得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン、実施例134(ii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例150(iii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 132−134℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.78(2H,s),5.08(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.21(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.25−7.28(3H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.90−7.95(2H,m)。
実施例175で得られた4−(4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 153−154℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.72(2H,s),4.97(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J=7.9Hz),7.27−7.31(2H,m),7.36−7.44(4H,m),7.48−7.54(1H,m),8.04−8.10(2H,m),13.07(1H,br)。
(i)2−メチルイソフタル酸の合成
2,6−ジシアノトルエン(2.84g,20.0mmol)のエチレングリコール(20mL)懸濁液に14N水酸化ナトリウム水溶液(7mL,0.10mol)を加え、150℃で一夜撹拌した。濃塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して2−メチルイソフタル酸(3.61g,quant)の結晶を得た。
mp 239−241℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.58(3H,s),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.80(2H,d,J=7.9Hz),13.14(2H,brs)。
上記(i)で得られた2−メチルイソフタル酸(3.59g,19.9mmol)の塩酸−メタノール(40mL)懸濁液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して2−メチルイソフタル酸ジメチル(3.61g,87%)の結晶を得た。
mp 54−55℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s),3.91(6H,s),7.29(1H,t,J=7.9Hz),7.87(2H,d,J=7.9Hz)。
上記(ii)で得られた2−メチルイソフタル酸ジメチル(1.67g,8.00mmol)の四塩化炭素(25mL)溶液にブロモコハク酸イミド(1.42g,8.00mmol)と過酸化ベンゾイル(75% in Water,143mg)を加え、8時間加熱還流した。放冷後m不溶物をろ別し、溶媒を留去して、2−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
mp 195−196℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),5.22(2H,s),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),8.10(2H,d,J=8.9Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),8.28(1H,d,J=7.6Hz)。
上記(iii)で得られた4−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(671mg,2.00mmol)のメタノール(10mL),水(2mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL,3.00mmol)を加え、70分間加熱還流した。1N塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して4−カルボキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(604mg,94%)を得た。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.32(2H,s),7.72(1H,t,J=7.6Hz),7.83(2H,d,J=8.9Hz),8.07(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz),8.23(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),13.60(1H,br)。
上記(iv)で得られた4−カルボキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(574mg,1.79mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(2.16mL,2.14mmol)を滴下し、0℃で45分間、室温で一夜撹拌した。さらに、ボラン・テトラヒドロフラン錯体(0.90mL,0.90mmol)を追加し、室温で4時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(520mg,95%)の結晶を得た。
mp 148−149℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.98(1H,t,J=5.6Hz),4.90(2H,d,J=5.6Hz),4.97(2H,s),7.48(1H,t,J=7.3Hz),7.53(1H,dd,J=1.0Hz,7.3Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.85(1H,dd,J=1.0Hz,7.3Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
上記(v)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(517mg,1.68mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にトリエチルアミン(204mg,2.02mmol)とメタンスルホニルクロリド(231mg,2.02mmol)を加え、室温で撹拌した。さらに、トリエチルアミン(204mg,2.02mmol)とメタンスルホニルクロリド(231mg,2.02mmol)を追加し、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、4−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(536mg,98%)の結晶を得た。
mp 170−172℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.73(2H,s),5.01(2H,s),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.70(2H,d,J=8.9Hz),7.93(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.07(2H,d,J=8.9Hz)。
上記(vi)で得られた4−クロロメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(293mg,0.90mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に炭酸セシウム(293mg,0.90mmol)と実施例62(ii)で得られた4−メルカプト−2−メチルフェノール(175mg,1.25mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、炭酸セシウム(586mg,1.80mmol)とブロモ酢酸エチル(301mg,1.80mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(225mg,48%)の結晶を得た。
mp 120−122℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),4.03(2H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.53(2H,s),4.67(2H,s),6.54(1H,d,J=8.2Hz),7.02(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.11(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.81(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.99(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例177で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 173−174℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.11(3H,s),4.27(2H,s),4.61(2H,s),4.94(2H,s),6.75(1H,d,J=8.2Hz),7.13−7.17(2H,m),7.43−7.49(2H,m),7.67−7.70(1H,m),7.81(2H,d,J=8.9Hz),8.13(2H,d,J=8.9Hz),13.04(1H,br)。
(i)4−(4−ヒドロキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(638mg,1.50mmol)とジイソプロピルエチルアミン(388mg,3.00mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(37mg,0.04mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(43mg,0.08mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(208mg,1.65mmol)を加え、一夜加熱還流した。さらに、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(37mg,0.04mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(43mg,0.08mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(95mg,0.75mmol)を加え、3時間加熱還流した。セライトでろ過し、ろ液に水を加えた。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(4−ヒドロキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(143mg,24%)の結晶を得た。
mp 196−200℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.00(2H,s),6.85−6.90(2H,m),7.19(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.39−7.45(2H,m),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz),9.97(1H,s)。
4−(4−ヒドロキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(143mg,0.36mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に炭酸カリウム(54mg,0.39mmol)とブロモ酢酸エチル(65mg,0.39mmol)を加え、70℃で1時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(129mg,74%)の結晶を得た。
mp 146−147℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.64(2H,s),4.72(2H,s),6.91−6.96(2H,m),7.32(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.38−7.45(3H,m),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.77(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.01(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例179で得られた4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 197−198℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.74(2H,s),5.01(2H,s),7.02(2H,d,J=8.2Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.82(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.9Hz),13.12(1H,br)。
(i)3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸の合成
3−アセトキシ−2−メチル安息香酸(10g,51.5mmol)のメタノール(100mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(62mL,62mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応溶液は減圧下にて約1/2量まで濃縮し、1N塩酸(62mL,62mmol)を加え減圧下に溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム−メタノールを加え、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒留去し、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(7.73g,99%)の結晶を得た。
mp 146−147℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s),6.95(1H,d,J=7.7Hz),7.05(1H,t,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=7.7Hz),9.59(1H,s),12.68(1H,br)。
上記(i)で得られた3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(7.67g,50.4mmol)のジメチルホルムアミド(80mL)溶液に炭酸カリウム(15.33g,111.0mmol)及びヨウ化メチル(15.75g,111.0mmol)を加え、60℃で23時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒留去し、3−メトキシ−2−メチル安息香酸メチルエステル(8.25g,91%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.85(3H,s),3.89(3H,s),6.98(1H,dd,J=1.0,8.1Hz),7.20(1H,t,J=8.1Hz),7.40(1H,dd,J=1.0,8.1Hz)。
上記(ii)で得られた3−メトキシ−2−メチル安息香酸メチルエステル(0.5g,2.77mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.494g,2.77mmol)と過酸化ベンゾイル(0.025g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に2−クロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(0.542g,2.77mmol)とジメチルホルムアミド(10mL)を加え、60℃で1.5時間、120℃で20時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(355mg,37%)の結晶を得た。
mp 162−165℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),4.79(2H,s),7.10(1H,dd,J=1.3,7.6Hz),7.47−7.67(4H,m),7.80(1H,m)
(iv)2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンの合成
上記(iii)で得られた2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(0.33g,0.97mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に1mol/L三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(2.12mL,2.12mmol)を氷冷下加え、室温にて8時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥し、2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(305mg,96%)の結晶を得た。
mp 241−247℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.83(2H,s),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.42(1H,t,J=7.7Hz),7.55−7.67(3H,s),7.79−7.82(1H,m)。
上記(iv)で得られた2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 126−127℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),4.80(2H,s),5.09(2H,s),6.70(1H,d,J=8.2Hz),7.14−7.25(3H,m),7.48(1H,t,J=7.7Hz),7.54−7.65(3H,m),7.79(1H,s)
実施例182(4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成)
実施例181で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 188−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),4.71(2H,s),4.87(2H,s),5.17(2H,s),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.23−7.30(2H,m),7.37−7.44(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.88(2H,s),8.08(2H,s),12.99(1H,br)。
(i)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−メトキシイソインドリン−1−オンの合成
2−メトキシ−6−メチル安息香酸メチルエステル(3.71g,19.12mmol)の四塩化炭素(50mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(3.40g,19.12mmol)と過酸化ベンゾイル(1.50g)を加え4.5時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に4−トリフルオロメチルアニリン(3.08g,19.12mmol)とジメチルホルムアミド(50mL)を加え、60℃で1.5時間、120℃で17時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を、ジエチルエーテルにて洗浄し、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−メトキシイソインドリン−1−オン(1.70g,29%)の結晶を得た。
mp 173−178℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),4.83(2H,s),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,t,J=8.2Hz),7.66(2H,d,J=8.7Hz),8.02(2H,d,J=8.7Hz)。
上記(i)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−メトキシイソインドリン−1−オン(922mg,3.00mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に1mol/L三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(3.3mL,3.3mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(870mg,99%)の結晶を得た。
mp 172−174℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.89(2H,s),6.93(1H,d,J=7.8Hz),7.02(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.97(2H,d,J=8.7Hz),8.66(1H,s).
(iii)7−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
上記(ii)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、7−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 99−106℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.63(2H,s),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.83(2H,s),5.32(2H,s),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.08(1H,d,J=6.9Hz),7.21−7.52(5H,m),7.66(2H,d,J=8.7Hz),8.03(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例183で得られた7−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、7−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 188−192℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.60(2H,s),5.01(2H,s),5.28(2H,s),7.21(3H,q,J=8.0Hz),7.34−7.50(3H,m),7.62(1H,t,J=8.7Hz),7.79(2H,d,J=8.7Hz),8.12(2H,d,J=8.7Hz),12.35(1H,br)。
実施例170で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−フェニルイソインドリン−1−オンを得た。
mp 131−132℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.71(2H,s),4.95(2H,s),5.17(2H,s),6.83(1H,d,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=6.8Hz),7.27−7.54(7H,m),7.94(2H,d,J=8.6Hz)。
合成例11で得られた2−(4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(239mg,1.00mmol)のアセトニトリル(7mL)懸濁液に炭酸セシウム(358mg,1.10mmol)と実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(283mg,1.10mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(270mg,65%)の結晶を得た。
mp 106−107℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),3.65(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.81(2H,s),5.18(2H,s),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.26−7.31(1H,m),7.34−7.46(4H,m),7.53(1H,d,J=7.6Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例186で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 193−194℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),3.61(2H,s),4.94(2H,s),5.27(2H,s),7.21−7.26(3H,m),7.33−7.43(5H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),12.38(1H,s)。
合成例19で得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(309mg,1.00mmol)のアセトニトリル(7mL)懸濁液に炭酸セシウム(358mg,1.10mmol)と実施例95(i)で得られた (3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル(283mg,1.10mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(324mg,67%)の結晶を得た。
mp 98−101℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,s),5.19(2H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.25−7.39(6H,m),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.6Hz),7.91−7.96(2H,m)。
実施例188で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 188−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),5.01(2H,s),5.28(2H,s),7.25(1H,dt,J=1.6Hz,7.3Hz),7.34−7.45(7H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),8.04−8.10(2H,m),12.37(1H,s)。
(i)5−メトキシ−2−メチル安息香酸の合成
5−メトキシ−2−メチル安息香酸エチル(2.16g,11.11mmol)のエタノール(10mL)、水(2mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(11.1mL,22.22mmol)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、1N塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して5−メトキシ−2−メチル安息香酸(1.79g,97%)の結晶を得た。
mp 148−149℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),3.76(3H,s),7.03(1H,dd,J=3.0Hz,8.2Hz),7.21(1H,d,J=8.2Hz),7.33(1H,d,J=3.0Hz),12.88(1H,s)。
上記(i)で得られた5−メトキシ−2−メチル安息香酸(1.76g,10.6mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体(21.4mL,21.2mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の(5−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(1.60g,quant.)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.57(1H,t,J=5.6Hz),2.27(3H,s),3.80(3H,s),4.67(2H,d,J=5.6Hz),6.75(1H,dd,J=3.0Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=3.0Hz),7.08(1H,d,J=8.2Hz)。
氷冷下、上記(ii)で得られた(5−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(1.59g,10.41mmol)、アセトンシアノヒドリン(2.12g,20.83mmol)、トリフェニルホスフィン(3.55g,13.54mmol)のトルエン(50mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(5.68mL,12.50mmol)を滴下し、0℃で1時間、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル(60mL)とヘキサン(90mL)を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(1.24g,74%)の結晶を得た。
mp 44−46℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),3.63(2H,s),3.80(3H,s),6.79(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.92(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz)。
上記(iii)で得られた(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(1.19g,7.37mmol)の酢酸(7mL)と47%臭化水素酸(7mL)溶液を80℃で2日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒ジクロロメタン/エタノール=10/1(v/v))により精製し、油状の(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(1.23g,86%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,t,J=7.3Hz),2.09(3H,s),3.54(2H,s),4.07(2H,q,J=7.3Hz),6.55(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.60(1H,d,J=2.6Hz),6.94(1H,d,J=8.2Hz),9.12(1H,s)。
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(235mg,6.20mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に上記(iv)で得られた(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)酢酸エチル(1.20g,6.20mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で7時間撹拌した。メタノールと水を加え、セライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルフェノール(333mg,35%)の結晶を得た。
mp 74−76℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.14(3H,s),2.63(2H,t,J=7.3Hz),3.49−3.56(2H,m),4.64(1H,t,J=5.3Hz),6.48(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.56(1H,d,J=1.6Hz),6.89(1H,d,J=7.9Hz),8.98(1H,s)。
上記(v)で得られた3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルフェノール(304mg,2.00mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸セシウム(717mg,2.20mmol)とブロモ酢酸エチル(367mg,2.20mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の[3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルフェノキシ]酢酸エチル(455mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.43(1H,t,J=5.9Hz),2.26(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.80−3.86(2H,m),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,d,J=8.2Hz)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記(vi)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルフェノキシ]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[5−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 149−150℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.32(3H,s),3.13(2H,t,J=6.9Hz),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.9Hz),4.59(2H,s),4.78(2H,s),6.69(1H,dd,J=3.0Hz,8.2Hz),6.90(1H,d,J=3.0Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=9.2Hz),8.07(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例190で得られた4−({2−[5−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[5−(カルボキシメトキシ)−2−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 212−213℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.63(2H,s),4.94(2H,s),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),7.09(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.9Hz),8.16(2H,d,J=8.9Hz),12.97(1H,br)。
(i)4−クロロ−N−(4−ニトロフェニル)ブタンアミドの合成
4−ニトロアニリン(5.00g,36.20mmol)とピリジン(5.73g,72.40mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に4−クロロブチリルクロリド(6.12g,43.44mmol)を滴下し、室温にて2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとジイソプロピルエーテル結晶化し、乾燥して4−クロロ−N−(4−ニトロフェニル)ブタンアミド(8.38g、95%)の結晶を得た。
mp 108−110℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.18−2.27(2H,m),2.65(2H,t,J=6.9Hz),3.68(2H,t,J=5.9Hz),7.60(1H,brs),7.69−7.74(2H,m),8.19−8.25(2H,m)。
上記(i)で得られた4−クロロ−N−(4−ニトロフェニル)ブタンアミド(8.31g、34.23mmol)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液に水素化ナトリウム(油性60%,1.51g,37.62mmol)を加え、室温にて11時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−2−オン(7.39g、定量的)の結晶を得た。
mp 132−135℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.18−2.29(2H,m),2.68(2H,t,J=8.2Hz),3.94(2H,t,J=6.9Hz),7.82−7.87(2H,m),8.22−8.27(2H,m)。
上記(ii)で得られた1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−2−オン(7.20g,34.85mmol)のメタノール(100mL)溶液に活性炭素−パラジウム(300mg,パラジウム担持量10重量%)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮し、乾燥して1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン(5.70g、94%)の結晶を得た。
mp 131−134℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.07−2.19(2H,m),2.57(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,br),3.80(2H,t,J=6.9Hz),6.65−6.71(2H,m),7.31−7.37(2H,m)。
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、上記(iii)で得られた1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン(881mg,5.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]イソインドリン−1−オン(収量897mg,収率58%)を合成した。
mp 308−310℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.02−2.13(2H,m),2.47−2.53(2H,m),3.85(2H,t,J=6.9Hz),4.87(2H,s),7.05(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.22(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.68−7.74(2H,m),7.87−7.93(2H,m),10(1H,br)。
上記(iv)で得られた4−ヒドロキシ−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 122−124℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.13−2.24(2H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),3.89(2H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.9Hz),4.62(2H,s),4.73(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,8.2Hz),6.90−6.95(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.26(1H,t,J=7.3Hz),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.65−7.71(2H,m),7.87−7.92(2H,m)。
実施例192で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 218−220℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.02−2.13(2H,m),2.47−2.53(2H,m),3.05(2H,t,J=6.9Hz),3.85(2H,t,J=6.9Hz),4.34(2H,t,J=6.9Hz),4.60(2H,s),4.85(2H,s),6.74−6.78(1H,m),6.92−6.95(2H,m),7.22(1H,t,J=7.9Hz),7.29−7.35(2H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.67−7.32(2H,m),7.88−7.94(2H,m)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−メチルチオアニリン(1.39g,10.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.51g,収率56%)を合成した。
mp 259−260℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),4.86(2H,s),7.05(2H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.22(2H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.32−7.38(3H,m),7.84−7.90(2H,m),10(1H,br)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 131−132℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.50(3H,s),3.12(2H,t,J=6.9Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.9Hz),4.62(2H,s),4.71(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,8.2Hz),6.91−6.94(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.22−7.28(1H,m),7.31−7.36(2H,m),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.80−7.86(2H,m)。
実施例194で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 198.5−200℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.49(3H,s),3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.66(2H,s),4.85(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,8.2Hz),6.93−6.96(2H,m),7.23(1H,t,J=7.9Hz),7.29−7.37(4H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.85−7.90(2H,m)。
実施例194で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチオフェニル)イソインドリン−1−オン(400mg,0.84mmol)のクロロホルム(14mL)溶液にm−クロロ過安息香酸(含有量約70%,622mg,2.52mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メタンスルホニルフェニル)イソインドリン−1−オン(300mg、70%)を得た。
mp 163−165℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.08(3H,s),3.14(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.63(2H,s),4.77(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,8.2Hz),6.91−6.95(2H,m),7.07(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.23−7.29(1H,m),7.46(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.96−8.02(2H,m),8.13−8.18(2H,m)。
実施例196で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メタンスルホニルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メタンスルホニルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 162−164℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),3.22(3H,s),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.66(2H,s),4.95(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.94−6.96(2H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.34−7.41(2H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.97(2H,app−d,J=8.9Hz),8.21(2H,app−d,J=8.9Hz)。
合成例11と同様にして得られた2−(4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 115−116℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),3.12(2H,t,J=6.9Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.9Hz),4.62(2H,s),4.73(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,7.9Hz),6.90−6.94(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.21−7.28(3H,m),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.73−7.78(2H,m)。
実施例198で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 193−195℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.66(2H,s),4.83(2H,s),6.77(1H,dt,J=1.3Hz,8.2Hz),6.94−6.96(2H,m),7.20−7.23(1H,m),7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H,t,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.2Hz),12.98(1H,br)。
実施例183(ii)で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−7−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、7−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 156−158℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.30(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.63(2H,s),4.82(2H,s),5.24(2H,s),6.71(1H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,d,J=7.7Hz),7.24−7.30(2H,m),7.49(1H,t,J=7.7Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),8.03(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例200で得られた7−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、7−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 129−132℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.71(2H,s),4.50(2H,s),5.17(2H,s),6.85(1H,d,J=8.9Hz),7.14−7.21(2H,m),7.28−7.33(2H,m),7.61(1H,t,J=7.9Hz),7.78(2H,d,J=8.7Hz),8.11(2H,d,J=8.7Hz)。
(i)2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オンの合成
実施例181(ii)で得られた3−メトキシ−2−メチル安息香酸メチルエステル(1.0g,5.55mmol)の四塩化炭素(20mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(0.988g,5.55mmol)と過酸化ベンゾイル(0.050g)を加え2時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に3−フルオロ−4−トリフルオロメチルアニリン(0.994g,5.55mmol)とジメチルホルムアミド(20mL)を加え、60℃で2時間、120℃で15時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(1.11g,62%)の結晶を得た。
mp 213−214℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.94(3H,s),5.01(2H,s),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.56(1H,t,J=7.7Hz),7.83(1H,t,J=8.5Hz),7.98(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=14.1Hz)。
上記(i)で得られた2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(0.80g,2.46mmol)の塩化メチレン(32mL)懸濁液に1mol/L三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(4.90mL,4.90mmol)を氷冷下加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して、2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(763mg,quant.)の結晶を得た。
mp 243−256℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.96(2H,s),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.84(1H,t,J=8.5Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,dd,J=2.3,12.7Hz),10.25(1H,s)。
上記(ii)で得られた2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 147−149℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.68(2H,s),4.79(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,dd,J=1.0,7.6Hz),7.18−7.30(2H,m),7.44−7.71(4H,m),8.03(1H,d,J=12.8Hz)。
合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 149−151℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),3.92(3H,s),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.67(2H,s),4.83(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=7.3Hz),7.19−7.27(2H,m),7.42−7.55(2H,m),8.02(2H,d,J=9.2Hz),8.09(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例203で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 196−200℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.67(2H,s),4.99(2H,s),5.16(2H,s),6.82(1H,d,J=8.9Hz),7.25−7.36(4H,m),7.48−7.55(1H,m),7.97(2H,d,J=8.9Hz),8.10(2H,d,J=8.9Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、3−フルオロ−4−メチルアニリン(0.902g,7.20mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(0.902g,7.20mmol)(収量1.27g,収率68%)を合成した。
mp 272−282℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.23(3H,s),4.87(2H,s),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.23(1H,d,J=7.3Hz),7.28−7.40(2H,m),7.57(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),7.85(1H,dd,J=2.3,12.7Hz),10.25(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 108−110℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.27(3H,s),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.79(2H,s),5.18(2H,s),7.09−7.55(9H,m),7.74(1H,dd,J=2.1,12.0Hz)。
実施例205で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 214−217℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.23(3H,s),3.61(2H,s),4.97(2H,s),5.28(2H,s),7.23−7.54(8H,m),7.62(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.88(1H,dd,J=2.2,12.5Hz),12.37(1H,br)。
実施例205(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 123−124℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.26(3H,s),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),4.75(2H,s),5.08(2H,s),6.73(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,dd,J=1.0,8.1Hz),7.15−7.27(3H,m),7.40−7.54(3H,m),7.74(1H,dd,J=2.3,12.2Hz)。
実施例207で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 187−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(6H,s),4.70(2H,s),4.93(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.25−7.39(5H,m),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.62(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),7.87(1H,dd,J=2.1,12.7Hz)。
(i)4−({[3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと国際公開第WO2006/126514に従い合成した1−ブロモメチル−3−メトキシメトキシ−5−メチルベンゼンを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 163−164℃
1HNMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.48(3H,s),4.85(2H,s),5.13(2H,s),5.18(2H,s),6.87−6.94(3H,m),7.12(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,app−d,J=8.6Hz),8.05(2H,app−d,J=8.6Hz)。
上記(i)で得られた4−({[3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(739mg,1.61mmol)に酢酸(20mL)およびエタノール(20mL)を加え加熱溶解させ、塩酸(0.25g)を加え,95℃で45分撹拌した。濃縮後,酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して4−{[(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)メチル]オキシ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(666mg、100%)を得た。
mp 225−227℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.24(3H,s),5.03(2H,s),5.17(2H,s),6.56−6.74(3H,m),7.32−7.41(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,app−d,J=8.6Hz),8.19(2H,app−d,J=8.6Hz),9.37(1H,s)。
上記(ii)で得られた4−{[(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)メチル]オキシ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例140(ii)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(307mg、85%)の結晶を得た。
mp 152−154℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,s),4.85(2H,s),5.13(2H,s),6.71−6.88(3H,m),7.11(1H,dd,J=0.7Hz,7.9Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,app−d,J=8.6Hz),8.07(2H,app−d,J=8.6Hz)。
実施例209で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメトキシ)−5−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 203−205℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.30(3H,s),4.67(2H,s),5.05(2H,s),5.22(2H,s),6.72−6.93(3H,m),7.35−7.42(2H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.78(2H,app−d,J=8.9Hz),8.20(2H,app−d,J=8.6Hz)。
(i)(3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル)酢酸の合成
国際公開第WO2006/126514に従い合成した(3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル)アセトニトリル(1.78g,9.3mmol)のエタノール(20mL)溶液に水酸化カリウム(2.68,47.8mmol)の水溶液(10mL)を加え、6時間加熱還流した。濃縮後、1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して(3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル)酢酸(1.92g、98%)を得た。
mp 81−82℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.47(3H,s),3.58(2H,s),5.15(2H,s),6.75−6.78(3H,m)。
上記(i)で得られた(3−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル)酢酸(1.88g,9.0mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体(1M,11.6mL,11.6mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、メタノールを加えた後、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシメトキシ−5−メチルベンゼン(1.56g、89%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(1H,br),2.31(3H,s),2.80(2H,t,J=6.6Hz),3.48(3H,s),3.84(2H,t,J=6.3Hz),5.15(2H,s),6.70−6.74(3H,m)。
上記(ii)で得られた1−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシメトキシ−5−メチルベンゼン(1.52g,7.8mmol)のメタノール(30mL)溶液に塩酸(0.20g)を加え、1時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し油状の3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェノール(1.13g、96%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.03(1H,br),2.26(3H,s),2.75(2H,t,J=6.3Hz),3.83(2H,t,J=6.3Hz),6.06(1H,br),6.49−6.58(3H,m)。
上記(iii)で得られた3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェノール(1.11g,7.3mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に炭酸セシウム(2.85g,8.8mmol)とブロモ酢酸エチル(1.46g,8.8mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の[3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェノキシ]酢酸エチル(1.43g、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.46(1H,br),2.31(3H,d,J=1.0Hz),2.79(2H,t,J=6.6Hz),2.83(2H,br),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),6.60(2H,br),6.69(1H,m)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン (440mg,1.5mmol)、上記(iv)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェノキシ]酢酸エチル(357mg,1.5mmol)を用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−5−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(638mg,83%)の結晶を得た。
mp 106−107℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.32(3H,s),3.08(2H,t,J=6.6Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.6Hz),4.60(2H,s),4.76(2H,s),6.60−6.74(3H,m),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,app−d,J=8.6Hz),8.06(2H,app−d,J=8.2Hz)。
実施例211で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−5−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)−5−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 172−174℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.26(3H,s),3.02(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.65(2H,s),4.94(2H,s),6.61−6.78(3H,m),7.33−7.40(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,app−d,J=8.9Hz),8.17(2H,app−d,J=8.6Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−スルファモイルアニリン(861mg,5.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量1.05g,収率69%)を合成した。
mp 292−295℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:4.94(2H,s),7.08(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.25−7.41(4H,m),7.84−7.89(2H,m),8.08−8.14(2H,m),10.34(1H,br)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 199−201℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,t,J=6.6Hz),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.37(2H,t,J=6.6Hz),4.77(2H,s),4.92(2H,s),6.77−6.82(1H,m),6.96−6.99(2H,m),7.25(1H,t,J=7.6Hz),7.33−7.40(4H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.84−7.89(2H,m),8.09−8.15(2H,m)。
実施例213で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−スルファモイルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 217−229℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.94(2H,s),6.78(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),6.95−6.97(2H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.33−7.40(4H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.84−7.89(2H,m),8.10−8.15(2H,m)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、3,4−メチレンジオキシアニリン(411mg,3.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量293mg,収率36%)を合成した。
mp 270−274℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.82(2H,s),6.04(2H,s),6.97(1H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.21(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.25(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.35(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),10.19(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 136−138℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.69(2H,s),5.99(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.3Hz,8.2Hz),6.85(1H,d,J=8.2Hz),6.90−6.95(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.15(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.25(1H,t,J=8.2Hz),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.57(1H,d,J=2.3Hz)。
実施例215で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 192−193℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.82(2H,s),6.05(2H,s),6.76−6.79(1H,m),6.94−6.99(3H,m),7.20−7.35(4H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,t,J=2.0Hz),12.96(1H,br)。
合成例19と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 106−107℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.73(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.3Hz,7.6Hz),6.91−6.94(2H,m),7.04(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.23−7.30(3H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.91−7.97(2H,m)。
実施例217で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 161−162℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.90(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.95−6.97(2H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),8.02−8.08(2H,m),12.97(1H,s)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−フェノキシアニリン(926mg,5.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オン(収量890mg,収率56%)を合成した。
mp 254−257℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.88(2H,s),7.01−7.17(6H,m),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.34−7.43(3H,m),7.89−7.95(2H,m),10.23(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.74(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.3Hz,2.3Hz,7.9Hz),6.91−6.95(2H,m),7.01−7.14(6H,m),7.22−7.28(1H,m),7.31−7.39(2H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.81−7.87(2H,m)。
実施例219で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−フェノキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 192−193℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.87(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.94−6.96(2H,m),7.02−7.05(2H,m),7.09−7.16(3H,m),7.23(1H,t,J=8.2Hz),7.30−7.43(4H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.90−7.96(2H,m),12.97(1H,brs)。
(i)4−(3−メトキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(851mg,2.00mmol)とジイソプロピルエチルアミン(517mg,4.00mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46mg,0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(58mg,0.10mmol)、3−メトキシベンゼンチオール(336mg,2.40mmol)を加え、3時間加熱還流した。水を加え、沈殿した油状物質をセライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(3−メトキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(831mg,quant.)の結晶を得た。
mp 93−96℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),4.74(2H,s),6.81−6.86(2H,m),6.89(1H,ddd,J=1.0Hz,1.6Hz,7.6Hz),7.22−7.28(1H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz)。
氷冷下、上記(i)で得られた4−(3−メトキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(810mg,1.95mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、三臭化ほう素ジクロロメタン溶液(2.14ml,2.14mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。さらに三臭化ほう素ジクロロメタン溶液(0.98ml,0.98mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。トリエチルアミンで中和し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−(3−ヒドロキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(402mg,51%)の結晶を得た。
mp 174−177℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.00(2H,s),6.71−6.75(2H,m),6.84(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.55(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.82(3H,m),8.15(2H,d,J=8.6Hz),9.71(1H,s)。
上記(ii)で得られた4−(3−ヒドロキシフェニル)チオ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例179(ii)と同様に操作し、4−{[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 142−143℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.58(2H,s),4.71(2H,s),6.80(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,7.9Hz),6.85−6.87(1H,m),6.94(1H,ddd,J=1.0Hz,1.6Hz,7.9Hz),7.25(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),7.89(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.00(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例221で得られた4−{[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 175−176℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.67(2H,s),4.99(2H,s),6.87−6.93(2H,m),6.97(1H,ddd,J=1.0Hz,1.6Hz,7.6Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.56−7.63(2H,m),7.78−7.84(3H,m),8.16(2H,d,J=8.6Hz),13.11(1H,br)。
(i)(2−メチル−4−チオシアナトフェノキシ)酢酸エチルの合成
J.Org.Chem.68,9116(2003)に従い合成した2−メチル−4−チオシアナトフェノール(330mg,2.00mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸セシウム(782mg,2.40mmol)とブロモ酢酸エチル(401mg,2.40mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の(2−メチル−4−チオシアナトフェノキシ)酢酸エチル(463mg,92%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),6.71(1H,d,J=8.2Hz),7.33−7.38(2H,m)。
上記(i)で得られた(2−メチル−4−チオシアナトフェノキシ)酢酸エチル(460mg,1.83mmol)のエタノール(10mL)溶液に亜鉛(310 mg)、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール(33mg)、濃塩酸(1mL)を加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−メルカプト−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(343mg,83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.24(3H,s),3.30(1H,s),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),6.59(1H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.14(1H,d,J=2.3Hz)。
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(ii)で得られた(4−メルカプト−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを実施例179(i)と同様に操作し、4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 149−150℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.29(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.73(2H,s),6.70(1H,d,J=8.2Hz),7.24−7.32(3H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.02(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例223で得られた4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 205−206℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),4.76(2H,s),5.01(2H,s),6.92(1H,d,J=7.9Hz),7.26(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.36−7.41(2H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),13.09(1H,br)。
(i)(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルの合成
3−ヒドロキシフェニル酢酸(761mg,5.00mmol)の塩酸−メタノール(20mL)溶液を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(787mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.58(2H,s),3.70(3H,s),5.40(1H,s),6.72−6.78(2H,m),6.83(1H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,t,J=7.6Hz)。
実施例177(v)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(i)で得られた(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 125−126℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,s),3.70(3H,s),4.98(2H,s),5.24(2H,s),6.90−6.97(3H,m),7.29(1H,t,J=7.9Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例225で得られた4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 171−172℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.56(2H,s),5.19(2H,s),5.31(2H,s),6.89(1H,d,J=7.6Hz),6.98−7.02(2H,m),7.27(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,t,J=7.6Hz),7.79−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.34(1H,s)。
(i)(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルの合成
4−ヒドロキシ−3−メチルアセトフェノン(1.50g,10.0mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に炭酸セシウム(3.58g,11.0mmol)とブロモ酢酸エチル(1.84g,11.0mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(2.25g,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,s),2.55(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.71(2H,s),6.71(1H,d,J=8.2Hz),7.76−7.80(2H,m)。
上記(i)で得られた(4−アセチル−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(709mg,3.00mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(5.7mg,0.03mmol)、m−クロロ過安息香酸(1.10g,4.80mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。亜硫酸ナトリウムを加え、室温で20分間撹拌した後、さらに炭酸ナトリウムを加え、室温で10分間撹拌した。有機層を炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、乾燥して油状の(4−アセトキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(653mg,86%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),2.28(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),6.69(1H,d,J=8.6Hz),6.82−6.89(2H,m)。
上記(ii)で得られた(4−アセトキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(638mg,2.53mmol)のエタノール(7mL)溶液に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(86mg,0.25mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンで再結晶し、(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(438mg,82%)の結晶を得た。
mp 84−85℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.24(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.57(2H,s),4.72(1H,s),6.55−6.67(3H,m)。
実施例177(v)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(iii)で得られた(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 130−131℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),4.97(2H,s),5.18(2H,s),6.67−6.76(2H,m),6.84(1H,d,J=2.3Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例227で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 188−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(3H,s),4.63(2H,s),5.17(2H,s),5.25(2H,s),6.78(1H,d,J=8.6Hz),6.86(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.96(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.76−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.92(1H,br)。
(i)1−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルベンゼンの合成
4−ブロモ−3−メチルフェノール(935mg,5.00mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液にイミダゾール(681mg,10.00mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.13g,7.50mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の1−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルベンゼン(1.45g,96%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.18(6H,s),0.97(9H,s),2.32(3H,s),6.54(1H,ddd,J=0.7Hz,3.0Hz,8.6Hz),6.72(1H,dd,J=0.7Hz,3.0Hz),7.33(1H,d,J=8.6Hz)。
氷冷下、上記(i)で得られた1−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルベンゼン(603mg,2.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にs−ブチルリチウム(1.85mL,2.00mmol)を加え、0℃で20分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを加え、0℃で20分間、室温で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルベンズアルデヒド(58mg,12%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.25(6H,s),0.99(9H,s),2.62(3H,s),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.78(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),10.12(1H,s)。
上記(ii)で得られた4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルベンズアルデヒド(47mg,0.19mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド(0.21mL,0.21mmol)を加え、室温で40分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の4−ヒドロキシ−2−メチルベンズアルデヒド(26mg,quant.)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.59(3H,s),6.83(1H,d,J=2.3Hz),6.91(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),7.67(1H,d,J=8.6Hz),10.06(1H,s)。
上記で得られた4−ヒドロキシ−2−メチルベンズアルデヒド(26mg,0.19mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に炭酸セシウム(67mg,0.21mmol)とブロモ酢酸エチル(34mg,0.21mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の4−エトキシカルボニルメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(38mg,91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.83(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),7.77(1H,d,J=8.6Hz),10.13(1H,s)。
上記で得られた4−エトキシカルボニルメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(158mg,0.71mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(0.72mL,0.71mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−ヒドロキシメチル−3−メチルフェノキシ)酢酸エチル(85mg,53%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.56(1H,brs),2.35(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.61(2H,s),4.63(2H,s),6.71(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),6.77(1H,d,J=2.6Hz),7.24(1H,d,J=8.6Hz)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン、上記(v)で得られた(4−ヒドロキシメチル−3−メチルフェノキシ)酢酸エチルを実施例150(iii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 127−129℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.38(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.65(2H,s),4.79(2H,s),5.10(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.85(1H,d,J=2.6Hz),7.19(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例229で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−2−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 162−163℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.35(3H,s),4.69(2H,s),4.99(2H,s),5.19(2H,s),6.75(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),7.38−7.42(2H,m),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),13.01(1H,brs)。
実施例202で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 168−170℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.22(3H,s),4.71(2H,s),5.01(2H,s),5.17(2H,s),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.26−7.33(2H,m),7.38−7.44(2H,m),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.17(1H,d,J=14.5Hz)。
(i)2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オンの合成
実施例181(ii)で得られた3−メトキシ−2−メチル安息香酸メチルエステル(1.5g,8.32mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.48g,8.32mmol)と過酸化ベンゾイル(0.080g)を加え2時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に2−フルオロ−4−メチルアニリン(1.04g,8.32mmol)とジメチルホルムアミド(30mL)を加え、60℃で2時間、150℃で19時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(1.27g,56%)の結晶を得た。
mp 154−159℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),3.93(3H,s),4.77(2H,s),6.98−7.18(3H,m),7.43−7.51(2H,m),7.55(1H,dd,J=1.0,7.6Hz)。
上記(i)で得られた2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(1.20g,4.42mmol)の塩化メチレン(48mL)懸濁液に1mol/L三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(8.80mL,8.80mmol)を氷冷下加え、室温にて6時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(943mg,83%)の結晶を得た。
mp 232−238℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),4.75(2H,s),7.04−7.13(2H,m),7.17−7.25(2H,m),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,t,J=8.1Hz),10.19(1H,s)。
上記(ii)で得られた2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 92−100℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),2.37(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),4.78(2H,s),5.08(2H,s),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.97−7.05(2H,m),7.12(1H,d,J=7.7Hz),7.15−7.25(2H,m),7.44(2H,t,J=7.7Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz)。
実施例232で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 173−174℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),2.35(3H,s),4.70(2H,s),4.82(2H,s),5.16(2H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz),7.07−7.30(4H,m),7.34−7.39(2H,m),7.52(2H,t,J=8.0Hz)。
実施例181(iv)で合成した2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 93−98℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.63(2H,s),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.83(2H,s),5.19(2H,s),7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.26−7.37(4H,m),7.48(1H,d,J=7.7Hz),7.55−7.66(3H,m),7.80(1H,s)。
実施例234で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 163−166℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.59(2H,s),4.91(2H,s),5.28(2H,s),7.20−7.43(6H,m),7.52−7.59(1H,m),7.89(2H,s),8.09(1H,s),12.34(1H,br)。
実施例232(ii)で合成した2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 69−72℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),2.38(3H,s),3.64(2H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.81(2H,s),5.18(2H,s),6.98−7.05(2H,m),7.11(1H,d,J=7.9Hz),7.25−7.30(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.45(2H,dt,J=2.1,8.2Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz)。
実施例202(ii)で合成した2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 114−115℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.13(2H,t,J=6.8Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,t,J=6.8Hz),4.63(2H,s),4.73(2H,s),6.74−6.80(1H,m),6.90−6.95(2H,m),7.07(1H,dd,J=1.1Hz,7.7Hz),7.22−7.30(1H,m),7.42−7.53(2H,m),7.63(1H,t,J=8.2Hz),7.74(1H,d,J=11.0Hz),8.02(1H,d,J=11.0Hz)。
実施例237で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 171−172℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=6.8Hz),4.66(2H,s),4.95(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.1,7.7Hz),6.93−6.98(2H,m),7.23(1H,t,J=7.9Hz),7.38(2H,dd,J=7.7,9.7Hz),7.52(1H,t,J=7.9Hz),7.83(1H,t,J=8.7Hz),7.94(1H,d,J=9.7Hz),8.18(1H,d,J=14.1Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンアミン(811mg,5.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オン(収量901mg,収率61%)を合成した。
mp 276−278℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:5.02(2H,s),7.11(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.29(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.99(1H,t,J=8.6Hz),8.65(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),9.27(1H,d,J=2.6Hz),10.42(1H,br)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 139−141℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.14(2H,t,J=6.6Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.63(2H,s),4.78(2H,s),6.77(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,8.2Hz),6.91−6.94(2H,m),7.08(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),7.74(1H,d,J=8.6Hz),8.71(1H,ddd,J=1.0Hz,2.6Hz,8.9Hz),9.11(1H,d,J=2.6Hz)。
実施例239で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 183−184℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.61(2H,s),5.01(2H,s),6.74−6.78(1H,m),6.93−6.96(2H,m),7.23(1H,t,J=7.9Hz),7.35−7.42(2H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.98(1H,d,J=8.6Hz),8.63(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),9.34(1H,d,J=2.6Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(846mg,5.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]イソインドリン−1−オン(収量184mg,収率12%)を合成した。
mp 255−268℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.14(2H,s),7.19−7.21(1H,m),7.40−7.50(2H,m),10.51(1H,br)。
上記(ii)で得られた4−ヒドロキシ−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 124−126℃
1HNMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.14(2H,t,J=6.6Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.33(2H,t,J=6.6Hz),4.64(2H,s),5.15(2H,s),6.78(1H,ddd,J=0.7Hz,2.6Hz,8.2Hz),6.89(1H,t,J=1.6Hz),6.93−6.97(1H,m),7.15(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.27(1H,t,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(4−メチル−2−チアゾリル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、2−アミノ−4−メチルチアゾール(343mg,3.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−メチル−2−チアゾリル)イソインドリン−1−オン(収量125mg,収率17%)を合成した。
mp 199−200℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),4.99(2H,s),6.91−6.92(1H,m),7.10−7.15(1H,m),7.27−7.32(1H,m),7.38−7.44(1H,m),10.28(1H,br)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メチル−2−チアゾリル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例68(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 199−200℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.43(3H,s),3.12(2H,t,J=6.9Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.9Hz),4.63(2H,s),5.06(2H,s),6.61(1H,s),6.78(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.89(1H,t,J=2.3Hz),6.95(1H,d,J=7.9Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.23−7.29(1H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz)。
実施例242で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 222−223℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),3.08(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.97(2H,s),6.76−6.80(1H,m),6.92−6.97(3H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−(3−チエニル)アニリン(526mg,3.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オン(収量125mg,収率17%)を合成した。
mp >300℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.92(2H,s),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.59(1H,dd,J=1.3Hz,4.9Hz),7.65(1H,dd,J=2.6Hz,4.9Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,dd,J=1.3Hz,2.6Hz),7.97(2H,d,J=8.6Hz),10.25(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 165−167℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.14(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.63(2H,s),4.77(2H,s),6.76−6.80(1H,m),6.92−6.95(2H,m),7.03(1H,d,J=7.9Hz),7.23−7.29(1H,m),7.38−7.46(4H,m),7.52(1H,d,J=7.3Hz),7.63−7.69(2H,m),7.92−7.97(2H,m)。
実施例244で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 213−215℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.08(2H,t,J=6.6Hz),4.36(2H,t,J=6.6Hz),4.68(2H,s),4.91(2H,s),6.77−6.81(1H,m),6.95−6.98(2H,m),7.24(1H,t,J=7.9Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.9Hz),7.58−7.61(1H,m),7.64−7.67(1H,m),7.80(2H,d,J=8.6Hz),7.87−7.88(1H,m),7.97(2H,d,J=8.6Hz),12.98(1H,br)。
(i)4−ヒドロキシ−2−[4−(2、2、2−トリフルオロエトキシフェニル)]イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(573mg,3.00mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシフェニル)]イソインドリン−1−オン(収量333mg,収率34%)を合成した。
mp 209−211℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.78(2H,q,J=8.9Hz),4.86(2H,s),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.14(2H,d,J=8.9Hz),7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),7.85(2H,d,J=8.9Hz),10.21(1H,s)。
上記(i)と得られた4−ヒドロキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシフェニル)]イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 132−133℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.6Hz),4.38(2H,q,J=8.2Hz),4.62(2H,s),4.71(2H,s),6.75−6.79(1H,m),6.91−6.94(2H,m),6.99−7.04(3H,m),7.25(1H,t,J=7.9Hz),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.80−7.86(2H,m)。
実施例246で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 217−219℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,s),4.78(2H,q,J=8.9Hz),4.84(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.94−6.96(2H,m),7.11−7.17(2H,m),7.23(1H,t,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.49(1H,t,J=7.9Hz),7.83−7.89(2H,m),13.02(1H,br)。
(i)(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)酢酸エチルの合成
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド(1.13g,7.45mmol)のアセトニトリル(25mL)懸濁液に炭酸セシウム(2.67g,8.20mmol)とブロモ酢酸エチル(1.37g,8.20mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。さらに、炭酸セシウム(728mg,2.24mmol)とブロモ酢酸エチル(373mg,2.24mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(1.77g,quant.)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),3.90(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),6.48(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81(1H,d,J=8.6Hz),10.30(1H,s)。
上記工程(i)で得られた(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(1.87g,7.86mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(7.90mL,7.86mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ)酢酸エチル(1.23g,65%)の結晶を得た。
mp 49−52℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.61(4H,s),6.38(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.57(1H,d,J=2.6Hz),7.16(1H,d,J=8.2Hz)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記工程(ii)で得られた(4−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェノキシ)酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−[4−トリフルオロメチルフェニル]イソインドリン−1−オンを得た。
mp 134−137℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.64(2H,s),4.80(2H,s),5.14(2H,s),6.44(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.61(1H,d,J=2.3Hz),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例248で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−2−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−2−メトキシフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 152−154℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.82(3H,s),4.72(2H,s),4.97(2H,s),5.15(2H,s),6.51(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.66(1H,d,J=2.3Hz),7.37−7.41(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),13.04(1H,br)。
(i)(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノールの合成
4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(1.54g,10.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(11.1mL,11.0mmol)を滴下し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノール(1.56g,quant.)の結晶を得た。
mp 47−50℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.82(3H,s),4.45(2H,s),5.22(1H,s),6.83−6.88(1H,m),7.08−7.16(2H,m)。
氷冷下、上記(i)で得られた(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノール(1.56g,10.0mmol)、アセトンシアノヒドリン(1.89g,20.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.41g,13.0mmol)のトルエン(40mL)懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(5.45mL,12.0mmol)を滴下し、0℃で45分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(1.11g,67%)の結晶を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.72(2H,s),3.91(3H,s),6.81−6.87(1H,m),6.92(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.04−7.11(1H,m)。
上記(ii)で得られた(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(1.07g,6.48mmol)の酢酸(5mL)と47%臭化水素酸(5mL)溶液を80℃で4日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(867mg,73%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.55(2H,s),3.70(3H,s),5.17(1H,s),6.73−6.78(1H,m),6.94(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.98−7.05(1H,m)。
上記(iii)で得られた(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(848mg,4.60mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(6.90mL,13.81mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。水、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸(644mg,82%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.78(2H,s),6.94−6.99(1H,m),7.17(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),7.32−7.39(1H,m),10.09(1H,s),12.58(1H,br)。
上記(iv)で得られた(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸((628mg,3.69mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(4.47mL,4.43mmol)を滴下し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、油状の2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(558mg,97%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.80(2H,t,J=6.3Hz),3.84(2H,t,J=6.3Hz),6.68−6.73(1H,m),6.88(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.97−7.04(1H,m)。
上記(v)で得られた2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(558mg,3.57mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に炭酸セシウム(1.28g,3.93mmol)とブロモ酢酸エチル(656mg,3.93mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の[2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチル(499mg,58%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.80(2H,t,J=6.6Hz),3.83(2H,t,J=6.6Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),6.79−6.85(2H,m),6.98−7.07(1H,m)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記工程(vi)で得られた[2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−4−フルオロフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 140−142℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.10(2H,t,J=6.6Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.6Hz),4.70(2H,s),4.78(2H,s),6.86−6.92(1H,m),6.94(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.02−7.10(2H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例250で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−4−フルオロフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)−4−フルオロフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 188−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.80(2H,s),4.95(2H,s),6.92−6.97(1H,m),7.11−7.20(2H,m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz),13.11(1H,br)。
(i)2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルの合成
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(978mg,7.18mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に,2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(1.68g,8.62mmol)と炭酸セシウム(2.81g,8.62mmol)を加え、60℃にて18.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチル(936mg,52%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.68(6H,s),2.29(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.70(1H,d,J=2.1Hz),9.85(1H,s)。
上記(i)で得られた2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)プロピオン酸エチル(978mg,7.18mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、0.99Mボラン・テトラヒドロフラン錯体(5.44mL,5.39mmol)を氷冷下加え、室温にて17時間攪拌した。反応液にメタノールを攪拌下徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロピオン酸エチル(773mg,85%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.59(6H,s),2.24(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.58(2H,d,J=5.9Hz),6.64(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz)。
上記(ii)で得られた2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロピオン酸エチル(722mg,2.86mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(764mg,4.29mmol)とトリフェニルホスフィン(1.13mg,4.29mmol)を氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロピオン酸エチル(300mg,33%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.60(6H,s),2.22(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.45(2H,s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.18(1H,d,J=2.4Hz)。
合成例3と同様にして得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記(iii)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロピオン酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 110−113℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.62(6H,s),2.27(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.83(2H,s),5.08(2H,s),6.68(1H,d,J=8.2Hz),7.1−7.16(2H,m),7.22−7.25(1H,m),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.51−7.55(1H,m),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例252で得られた4−({[4−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 175−178℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.53(6H,s),2.18(3H,s),5.02(2H,s),5.16(2H,s),6.71(1H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,s),7.40(2H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.77(2H,d,J=8.7Hz),8.20(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例177(iv)で得られた4−カルボキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(711mg,2.21mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に3−アミノフェニル酢酸メチル(439mg,2.66mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(510mg,2.66mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(359mg,2.66mmol)及びジイソプロピルエチルエーテル(686mg,5.30mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=1:1にて洗浄し、4−{[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]カルバモイル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(244mg,24%)の結晶を得た。
mp 195−197℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.64(3H,s),3.71(2H,s),5.37(2H,s),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.66−7.80(5H,m),8.03(1H,d,J=7.6Hz),8.19(2H,d,J=8.9Hz),8.30(1H,d,J=7.6Hz),10.52(1H,s)。
実施例254で得られた4−{[3−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]カルバモイル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[3−(カルボキシメチル)フェニル]カルバモイル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 284−289℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.59(2H,s),5.37(2H,s),7.04(1H,d,J=7.3Hz),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.68(1H,d,J=7.9Hz),7.73−7.80(4H,m),8.03(1H,d,J=7.6Hz),8.19(2H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,d,H=7.6Hz),10.51(1H,s),12.37(1H,br)。
合成例19で得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例77(iii)で得られた3−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコールを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの油状物質を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,J=6.6Hz),3.61(2H,s),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.32(2H,t,J=6.6Hz),4.75(2H,s),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.15−7.21(2H,m),7.26−7.33(4H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.92−7.98(2H,m)。
実施例256で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 182−183℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.08(2H,t,J=6.6Hz),3.56(2H,s),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.90(2H,s),7.12−7.14(1H,m),7.23−7.28(3H,m),7.31−7.38(2H,m),7.43−7.53(3H,m),8.03−8.09(2H,m),12.31(1H,br)。
合成例11で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例77(iii)で得られた3−(エトキシカルボニルメチル)フェネチルアルコールを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの油状物質を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),3.14(2H,t,J=6.6Hz),3.61(2H,s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.73(2H,s),7.02(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.16−7.33(6H,m),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.73−7.79(2H,m)。
実施例258で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチル)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 156−159℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.08(2H,t,J=6.6Hz),3.56(2H,s),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.83(2H,s),7.13(1H,dt,J=2.0Hz,6.3Hz),7.22−7.31(6H,m),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.77−7.82(2H,m),12.33(1H,br)。
合成例19で得られた2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例106(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルチオ]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 92−94℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.3Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),3.64(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=6.6Hz),4.73(2H,s),7.04(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.13−7.17(1H,m),7.24−7.33(4H,m),7.38−7.39(1H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.92−7.98(2H,m)。
実施例260で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 167−168℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.6Hz),3.83(2H,s),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.90(2H,s),7.19−7.22(2H,m),7.26−7.39(4H,m),7.44−7.54(3H,m),8.03−8.10(2H,m),12.77(1H,s)。
合成例11で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例106(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルチオ]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 90−91℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),3.12(2H,t,J=6.6Hz),3.64(2H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=6.6Hz),4.72(2H,s),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.15(1H,dt,J=2.0Hz,6.3Hz),7.22−7.32(4H,m),7.38−7.45(2H,m),7.50(1H,d,J=7.6Hz),7.74−7.79(2H,m)。
実施例262で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチルチオ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 175−176℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.07(2H,t,J=6.6Hz),3.82(2H,s),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.83(2H,s),7.18−7.23(3H,m),7.26−7.36(5H,m),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.83(2H,m),12.77(1H,s)。
(i)4−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例177(ii)で得られた2−メチルイソフタル酸ジメチル(5.00g,8.00mmol)の四塩化炭素(75mL)溶液にブロモコハク酸イミド(4.27g,24.01mmol)と過酸化ベンゾイル(75% in Water,400mg)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、2−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
mp 156−165℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),5.19(2H,s),7.30(2H,d,J=9.1Hz),7.64(1H,t,J=7.5Hz),7.98(2H,d,J=9.1Hz),8.13(1H,dd,J=0.8,7.5Hz),8.27(1H,dd,J=0.8,7.5Hz)。
上記(i)で得られた4−メトキシカルボニル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(7.11g,20.23mmol)のジオキサン(50 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(15.2mL,30.4mmol)を加え、17時間室温にて攪拌した。反応液に1N塩酸(30.4mL)を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して4−カルボキシ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(6.63g,97%)を得た。
mp 233−242℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:5.28(2H,s),7.48(2H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,t,J=7.6Hz),8.00−8.10(3H,m),8.22(1H,d,J=7.6Hz),13.57(1H,br)。
上記(ii)で得られたで得られた4−カルボキシ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(4.00 g,11.86mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(38.8mL,41.13mmol)を滴下し、0℃で1時間、室温で17.5時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(3.32g,87%)の結晶を得た。
mp 120−123℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.05(1H,t,J=5.2Hz),4.88(2H,d,J=5.2Hz),4.92(2H,s),7.25−7.32(3H,m),7.42−7.53(2H,m),7.83(1H,dd,J=1.5,7.1Hz),7.88−7.96(2H,m)。
上記(iii)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例227(iii)で得られた(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 113−114℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H, s),4.94(2H,s),5.16(2H,s),6.68(1H,d,J=8.9Hz),6.74(1H,dd,J=3.0Hz,8.9Hz),6.84(1H,d,J=3.0Hz),7.26−7.30(2H,m),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.89−7.95(3H,m)。
実施例264で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 193−195℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.18(3H,s),4.62(2H,s),5.13(2H,s),5.23(2H,s),6.77(1H,d,J=8.9Hz),6.85(1H,dd,J=3.0Hz,8.9Hz),6.94(1H,d,J=3.0Hz),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.74−7.78(2H,m),8.02−8.08(2H,m),12.92(1H,br)。
(i)4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
氷冷下、実施例264(iii)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(1.29g,4.00mmol)のジクロロメタン(24mL)溶液にトリフェニルホスフィン(1.57g,6.00mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.07g,6.00mmol)を加え、0℃で30分間、室温で50分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(1.48g,96%)の結晶を得た.
mp 134−135℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.58(2H,s),4.93(2H,s),7.28−7.31(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.88(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.91−7.97(2H,m)。
上記(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(309mg,0.80mmol)と実施例223(ii)で得られた(4−メルカプト−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(181mg,0.80mmol)のアセトニトリル(12mL)溶液に炭酸セシウム(261mg,0.80mmol)を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をエタノールとジクロロメタンで再結晶し、乾燥して4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(319mg,75%)の結晶を得た.
mp 128−130℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),4.02(2H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.54(2H,s),4.64(2H,s),6.54(1H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,ddd,J=0.7Hz,2.3Hz,8.2Hz),7.10(1H,dd,J=0.7Hz,2.3Hz),7.24−7.30(3H,m),7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.80(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.84−7.90(2H,m)。
実施例266で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 168−171℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.11(3H,s),4.25(2H,s),4.62(2H,s),4.91(2H,s),6.75(1H,d,J=8.2Hz),7.13−7.17(2H,m),7.42−7.49(4H,m),7.64−7.70(1H,m),7.98−8.04(2H,m),13.13(1H,br)。
(i)(4−メルカプトフェニル)酢酸メチルの合成
4−メルカプトフェニル酢酸(505mg,3.00mmol)の塩酸−メタノール(20mL)溶液を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−メルカプトフェニル)酢酸メチル(487mg,89%)を得た.
1H NMR(CDCl3)δ:3.43(1H,s),3.57(2H,s),3.69(3H,s),7.13−7.17(2H,m),7.22−7.26(2H,m)。
実施例80(i)で得られた4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(i)で得られた(4−メルカプトフェニル)酢酸メチルを実施例179(i)と同様に操作し、4−{[4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 143−144℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,s),3.69(3H,s),4.72(2H,s),7.25−7.33(4H,m),7.46−7.55(2H,m),7.67(2H,d,J=8.9Hz),7.86(1H,dd,J=1.3Hz,6.9Hz),8.00(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例268で得られた4−{[4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[4−(カルボキシメチル)フェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 200−201℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.60(2H,s),5.00(2H,s),7.29−7.34(2H,m),7.39−7.44(2H,m),7.49(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.76−7.82(3H,m),8.15(2H,d,J=8.6Hz),12.40(1H,brs)。
(i)4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例177(v)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(2.00g,6.51mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(1.74g,9.76mmol)とトリフェニルホスフィン(2.56g,9.76mmol)を氷冷下加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応終了後、メタノール(2mL)を加え、室温にて20分攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(2.00g,83%)の結晶を得た。
mp 162−163℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,s),4.97(2H,s),7.53(2H,d,J=9.1Hz),7.61(1H,dd,J=1.2,7.5Hz),7.70(2H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,dd,J=1.2,7.5Hz),8.07(2H,d,J=8.7Hz)。
上記(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと4−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 120−123℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.59(2H,s),3.70(3H,s),4.96(2H,s),5.23(2H,s),6.94−6.99(2H,m),7.22−7.27(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),8.03(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例271 (4−({[4−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成)
実施例270で得られた4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 181−182℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.50(2H,s),5.18(2H,s),5.31(2H,s),7.02−7.08(2H,m),7.18−7.23(2H,m),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.77−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.27(1H,br)。
(i)(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アセトニトリルの合成
氷冷下、(4−メトキシ−3−メチルフェニル)メタノール(761mg,5.00mmol)、アセトンシアノヒドリン(946mg,10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(1.70g,6.50mmol)のトルエン(25mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(2.73mL,6.00mmol)を滴下し、0℃で30分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アセトニトリル(411mg,51%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.21(3H,s),3.65(2H,s),3.83(3H,s),6.80(1H,d,J=8.2Hz),7.08−7.13(2H,m)。
上記(i)で得られた(4−メトキシ−3−メチルフェニル)アセトニトリル(392mg,2.43mmol)の酢酸(7mL)と47%臭化水素酸(7mL)溶液を80℃で2日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)酢酸メチル(237mg,54%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s),3.53(2H,s),3.69(3H,s),4.80(1H,s),6.70(1H,d,J=8.2Hz),6.97(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.03(1H,d,J=2.0Hz)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(ii)で得られた(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 166−167℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),3.56(2H,s),3.70(3H,s),4.98(2H,s),5.23(2H,s),6.88(1H,d,J=8.2Hz),7.08−7.12(2H,m),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.64−7.70(3H,m),7.93(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.03(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例272で得られた4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 208−209℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.23(3H,s),3.46(2H,s),5.18(2H,s),5.31(2H,s),7.01−7.08(3H,m),7.61(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.9Hz),12.23(1H,s)。
(i)(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノールの合成
4−メトキシ−2−メチル安息香酸(831mg,5.00mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体(4.72mL,5.00mmol)を滴下し、室温で5時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(761mg,quant.)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.80(3H,s),4.64(2H,s),6.70−6.80(2H,m),7.22−7.26(1H,m)。
氷冷下、上記(i)で得られた(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(727mg,4.78mmol)、アセトンシアノヒドリン(903mg,9.55mmol)、トリフェニルホスフィン(1.63g,6.21mmol)のトルエン(25mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(2.61mL,5.73mmol)を滴下し、0℃で30分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(730mg,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),3.60(2H,s),3.80(3H,s),6.73−6.76(2H,m),7.21−7.26(1H,m)。
上記(ii)で得られた(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(690mg,4.28mmol)の酢酸(10mL)と47%臭化水素酸(10mL)溶液を80℃で6日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し油状の(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(149mg,19%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),3.57(2H,s),3.69(3H,s),5.17(1H,br),6.59(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.63(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(iv)で得られた(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 131−132℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.60(2H,s),3.70(3H,s),4.98(2H,s),5.21(2H,s),6.80(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.85(1H,d,J=2.6Hz),7.15(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例274で得られた4−({[4−(メトキシカルボニルメチル)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメチル)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 197−199℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.22(3H,s),3.52(2H,s),5.16(2H,s),5.29(2H,s),6.87(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.94(1H,d,J=2.6Hz),7.12(1H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.77−7.83(4H,m),8.17(2H,d,J=8.9Hz),12.26(1H,brs)。
(i)[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルの合成
4−ヒドロキシフェネチルアルコールを実施例68(i)と同様に操作し、[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを合成した。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.40−1.45(1H,m),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.79−3.85(2H,m),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),6.84−6.89(2H,m),7.12−7.18(2H,m)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記(i)で得られた[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 131−132℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.10(2H,t,J=6.9Hz),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=6.9Hz),4.60(2H,s),4.73(2H,s),6.86−6.92(2H,m),7.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.19−7.24(2H,m),7.44(1H,t,J=7.6),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例276(ii)で得られた4−({2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 169.5−170.5℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.04(2H,t,J=6.9Hz),4.32(2H,t,J=6.9Hz),4.63(2H,s),4.94(2H,s),6.84−6.90(2H,m),7.26−7.31(2H,m),7.34(1H,d,J=8.2Hz),7.38(1H,d,J=,6.9Hz),7.51(1H,t,J=7.6),7.80(2H,d,J=8.9Hz),8.17(2H,d,J=8.6Hz)。
国際公開第WO2006/126514に従い合成した(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)酢酸メチル(149mg,0.83mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)溶液に炭酸カリウム(124mg,0.90mmol)と実施例270(i)と同様の方法で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(278mg,0.75mmol)を加え、70℃で7時間撹拌した。水を加え、ろ別して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(182mg,52%)の結晶を得た。
mp 164.5−166℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.69(3H,s),4.97(2H,s),5.21(2H,s),6.74−6.77(3H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.66−7.71(2H,m),7.92(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例278で得られた4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 171−172℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),3.50(2H,s),5.17(2H,s),5.28(2H,s),6.71(1H,s),6.82(2H,s),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz)。
(i)4−ブロモ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
4−メチルアニリンを用い、実施例81(iv)と同様に操作し、4−ブロモ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを合成した。
mp 144−146℃
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),4.93(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,t,J=7.9Hz),7.77−7.82(3H,m),7.89(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz)。
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1.0g,7.34mmol)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.32g,9.55mmol)とクロロメチルメチルエーテル(0.71g,8.81mmol)を加え、加熱還流した。炭酸カリウム(1.32g,9.55mmol)とクロロメチルメチルエーテル(0.71g,8.81mmol)をそれぞれ適宜2回ずつ加え、合計8時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して油状の4−(メトキシメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.15g,87%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),3.50(3H,s),5.29(2H,s),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.66−7.71(2H,m),9.87(1H,s)。
氷冷下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.42g,12.4mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)懸濁液に水素化ナトリウム(油性60%,0.49mg,12.4mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、上記(ii)で得られた4−(メトキシメトキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(1.11g,6.18mmol)のTHF(30mL)溶液を加え、室温で2.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の1−(メトキシメトキシ)−2−メチル−4−ビニルベンゼン(872mg,79%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),3.48(3H,s),5.12(1H,dd,J=1.0Hz,10.9Hz),5.20(2H,s),5.61(1H,dd,J=1.0Hz,17.5Hz),6.63(1H,dd,J=10.9Hz,17.5Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.16−7.23(2H,m)。
上記(i)で得られた4−ブロモ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(302mg,1.00mmol)、上記(iii)で得られた1−(メトキシメトキシ)−2−メチル−4−ビニルベンゼン(197mg,1.11mmol)、トリエチルアミン(0.4mL)、酢酸パラジウム(4.45mg,0.02mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(24.4mg,0.08mmol)をアセトニトリル(2mL)中で一夜加熱還流した。ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて、120℃で一夜撹拌した。酢酸パラジウム(11.4mg,0.05mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(61.4mg,0.20mmol)を加え一夜120℃で撹拌した。水を加え,クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−{(E)−2−[4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(223mg,56%)の結晶を得た。
mp 123−131℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.51(3H,s),4.94(2H,s),5.24(2H,s),6.99(1H,d,J=16.2Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,d,J=16.2Hz),7.23−7.27(2H,m),7.33(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.38−7.39(1H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.75−7.82(4H,m)。
上記(iv)で得られた4−{(E)−2−[4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(203mg,0.51mmol)に酢酸(5mL)およびエタノール(5mL)を加え溶解させ、塩酸5滴を加え,90℃で4.5時間撹拌した。水を加えた後、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エテニル]−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(131mg、72%)を得た。
mp 252−256℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.18(3H,s),2.33(3H,s),5.15(2H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=16.5Hz),7.25−7.28(2H,m),7.28(1H,d,J=16.2Hz),7.36(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.47−7.47(1H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.88−7.94(3H,m),9.61(1H,br)。
上記(v)で得られた4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エテニル]−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例140(ii)と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(144mg,98%)の結晶を得た。
mp 152−154℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),2.37(3H,s),4.28(2H,q,J=7.3Hz),4.68(2H,s),4.94(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,d,J=16.2Hz),7.10(1H,d,J=16.2Hz),7.23−7.27(2H,m),7.31(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.40−7.41(1H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.75−7.82(4H,m)。
実施例280で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 244−246℃
1H NMR(DMSO−d6)δ: 2.26(3H,s),2.33(3H,s),4.75(2H,s),5.16(2H,s),6.87(1H,d,J=8.6Hz),7.22(1H,d,J=16.5Hz),7.25−7.29(2H,m),7.32(1H,d,J=16.5Hz),7.46(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.57−7.58(1H,m),7.64(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.88−7.93(2H,m),7.95(1H,d,J=7.3Hz)。
(i)4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
4−トリフルオロメトキシアニリンを用い、実施例81(iv)と同様に操作し、4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを合成した。
mp 151−155℃
1H NMR(CDCl3)δ:4.77(2H,s),7.26−7.33(2H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.74(1H,dd,J=1.0Hz,7.9Hz),7.88(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.89−7.95(2H,m)。
上記(i)で得られた4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(372mg,1.00mmol)、実施例280(iii)で得られた1−(メトキシメトキシ)−2−メチル−4−ビニルベンゼン(202mg,1.11mmol)、トリエチルアミン(0.4mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(46.2mg,0.05mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(62.0mg,0.20mmol)をアセトニトリル(2mL)およびジメチルホルムアミド(1mL)中85℃で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒CH2Cl2/EtOH=50/1)により精製し,4−{(E)−2−[4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(271mg,58%)の結晶を得た。
mp 141−145℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.51(3H,s),4.97(2H,s),5.25(2H,s),6.99(1H,d,J=16.2Hz),7.08(1H,d,J=7.3Hz),7.12(1H,d,J=16.2Hz),7.26−7.35(2H,m),7.39−7.39(1H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.89(2H,m),7.90−8.00(3H,m)。
上記(ii)で得られた4−{(E)−2−[4−(メトキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(255mg、0.54mmol)に酢酸(7mL)およびエタノール(10mL)を加え溶解させ、塩酸7滴を加え,60℃で7時間撹拌した。水を加えた後、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エテニル]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(218mg、94%)を得た。
mp 228−231℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.34(3H,s),5.22(2H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=16.5Hz),7.29(1H,d,J=16.5Hz),7.36(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.47−7.51(3H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.65(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.95(1H,d,J=7.3Hz),8.12−8.18(2H,m)。
上記(iii)で得られた4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エテニル]−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例140(ii)と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オン(194mg,78%)の結晶を得た。
mp 154−155℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),4.29(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),4.96(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,d,J=16.5Hz),7.11(1H,d,J=16.2Hz),7.26−7.33(3H,m),7.40−7.41(1H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.78−7.83(2H,m),7.93−7.99(2H,m)。
実施例282で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{(E)−2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 213−215℃
1H NMR(DMSO−d6)δ: 2.26(3H,s),4.75(2H,s),5.23(2H,s),6.88(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=16.5Hz),7.33(1H,d,J=16.5Hz),7.44−7.59(5H,m),7.66−7.69(1H,m),7.79(1H,d,J=6.9Hz),8.12−8.18(2H,m)。
実施例280で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例158と同様に操作し、4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 135−137℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),2.35(3H,s),2.85−2.99(4H,m),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.43(2H,s),4.54(2H,s),6.58(1H,d,J=8.2Hz),6.81(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.20−7.23(2H,m),7.38(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.63−7.68(2H,m),7.76(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz)。
実施例284で得られた4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 210−212℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.82−2.99(4H,m),4.60(2H,s),4.88(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.00(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.07−7.07(1H,m),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.46(1H,t,J=7.3Hz),7.51(1H,dd,J=1.6Hz,7.3Hz),7.60(1H,dd,J=1.6Hz,6.9Hz),7.78−7.83(2H,m)
実施例286(4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの合成)
実施例282で得られた4−{(E)−2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エテニル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例158と同様に操作し、4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 106−107℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.26(3H,s),2.86−2.99(4H,m),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.39(2H,s),4.53(2H,s),6.57(1H,d,J=8.2Hz),6.80(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),6.94(1H,d,J=1.6Hz),7.23−7.30(2H,m),7.41(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.77(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),7.79−7.85(2H,m)。
実施例286で得られた4−{2−[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{2−[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 166−168℃
1H NMR(DMSO−d6)δ: 2.17(3H,s),2.82−3.00(4H,m),4.58(2H,s),4.97(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.02(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.07−7.07(1H,m),7.44−7.51(3H,m),7.53(1H,dd,J=1.6Hz,7.6Hz),7.64(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),8.04−8.10(2H,m)。
実施例280(i)で得られた4−ブロモ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例223(ii)で得られた(4−メルカプト−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを実施例179(i)と同様に操作し、4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 123.5−124.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.36(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,s),4.70(2H,s),6.69(1H,d,J=8.2Hz),7.19−7.29(5H,m),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.69−7.76(3H,m)。
実施例288で得られた4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 213.5−215.5℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(3H,s),2.31(3H,s),4.70(2H,s),4.89(2H,s),6.89(1H,d,J=8.2Hz),7.21−7.26(3H,m),7.35(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.38−7.39(1H,m),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.76−7.81(2H,m)。
実施例282(i)で得られた4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例223(ii)で得られた(4−メルカプト−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを実施例179(i)と同様に操作し、4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 163.5−164.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.28(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),4.70(2H,s),6.70(1H,d,J=8.2Hz),7.23−7.31(5H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.75(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.86−7.92(2H,m)。
実施例290で得られた4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−{[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]チオ}−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 199−200℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),4.76(2H,s),4.97(2H,s),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.35−7.52(5H,m),7.65(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),8.03−8.08(2H,m)。
合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 123−128℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),3.66(2H,s),3.92(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.86(2H,s),5.19(2H,s),7.13(1H,d,J=7.2Hz),7.25−7.56(6H,m),8.02(2H,d,J=8.9Hz),8.10(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例292で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 277−283℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),5.04(2H,s),5.28(2H,s),7.25(1H,d,J=7.4Hz),7.33−7.46(5H,m),7.51(1H,d,J=7.4Hz),7.98(2H,d,J=8.7Hz),8.10(2H,d,J=8.7Hz)。
合成例4で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 116−121℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.14(2H,t,J=6.8Hz),3.93(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,t,J=6.8Hz),4.63(2H,s),4.78(2H,s),6.74−6.80(1H,m),6.91−6.96(2H,m),7.05(1H,d,J=7.7Hz),7.23−7.30(1H,m),7.44(1H,t,J=7.7Hz),7.51(1H,d,J=7.7Hz),8.02(2H,d,J=9.2Hz),8.11(2H,d,J=9.1Hz)。
実施例294で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−カルボキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 223−228℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.7Hz),4.36(2H,t,J=6.7Hz),4.67(2H,s),4.93(2H,s),6.78(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),6.94−6.98(2H,m),7.24(1H,t,J=7.7Hz),7.36(2H,dd,J=7.9,11.7Hz),7.51(1H,t,J=7.7Hz),8.00(2H,d,J=9.2Hz),8.08(2H,d,J=9.2Hz)。
実施例236で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 137−138℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),3.59(2H,s),4.86(2H,s),5.27(2H,s),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.15−7.26(2H,m),7.30−7.41(5H,m),7.52(2H,t,J=7.9Hz),12.33(1H,s)。
(i)2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オンの合成
実施例181(ii)で得られた3−メトキシ−2−メチル安息香酸 メチルエステル (2.01g,11.17mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に N−ブロモスクシンイミド(1.99g,11.17mmol)と過酸化ベンゾイル(0.10g)を加え2時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に2−フルオロ−4−トリフルオロメチルアニリン(2.00g,11.17mmol)とジメチルホルムアミド(40mL)を加え、60℃で1時間、120℃で19時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した後、ジエチルエーテルにて洗浄して、2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(2.25mg,62%)の結晶を得た。
mp 132−137℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.93(3H,s),4.96(2H,s),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,dJ=7.8Hz),7.57(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=10.9Hz),7.99(1H,t,J=7.8Hz)。
上記(i)で得られた2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−メトキシイソインドリン−1−オン(2.00g,6.15mmol)の塩化メチレン(40mL)懸濁液に1mol/L三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(12.3mL,12.3mmol)を氷冷下加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して、2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(1.85g,97%)の結晶を得た。
mp 186−213℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.91(2H,s),7.10(1H,dd,J=1.0,8.2Hz),7.28(1H,d,J=7.7Hz),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,d,J=11.2Hz),8.00(1H,t,J=7.7Hz),10.28(1H,s)。
上記(ii)で得られた2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 110−111℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.65(2H,s),4.88(2H,s),5.09(2H,s),6.71(1H,d,J=8.2Hz),7.13−7.30(3H,m),7.43−7.53(3H,m),7.56(1H,d,J=6.9Hz),7.90(1H,t,J=8.4Hz)。
実施例297で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 157−160℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.20(3H,s),4.67(2H,s),4.97(2H,s),5.17(2H,s),6.81(1H,d,J=7.9Hz),7.23−7.30(2H,m),7.40(2H,d,J=7.9Hz),7.54(1H,t,J=7.9Hz),7.70(1H,d,J=8.9Hz),7.87(1H,d,J=10.9Hz),7.99(1H,t,J=7.9Hz)。
実施例297(ii)で得られた2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 76−78℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.91(2H,s),5.19(2H,s),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.23−7.40(4H,m),7.44−7.54(3H,m),7.57(1H,t,J=7.3Hz),7.91(1H,t,J=8.1Hz)。
実施例299で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 161−166℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.60(2H,s),5.00(2H,s),5.28(2H,s),7.20−7.26(1H,m),7.31−7.44(5H,m),7.55(1H,t,J=7.7Hz),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz),8.00(1H,t,J=7.7Hz),12.35(1H,s)。
実施例297(ii)で得られた2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.11(2H,t,J=6.8Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,t,J=6.8Hz),4.61(2H,s),4.82(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.3,8.0Hz),6.80−6.90(2H,m),7.06(1H,d,J=6.9Hz),7.25(1H,t,J=8.0Hz),7.42−7.56(4H,m),7.90(1H,t,J=8.0Hz)。
実施例301で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 148−149℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.05(2H,t,J=6.8Hz),4.36(2H,t,J=6.8Hz),4.65(2H,s),4.89(2H,s),6.74−6.79(1H,m),6.90−6.96(2H,m),7.22(1H,t,J=7.8Hz),7.38(2H,dd,J=7.8,10.2Hz),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,t,J=11.2Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),12.96(1H,br)。
(i)tert−ブチル 4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルカルバメートの合成
4−アミノ−2−メチルフェノール(2.00g,16.24mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボネート(4.25g,19.49mmol)とトリエチルアミン(2.47g,24.36mmol)を氷冷下加え,0℃にて1時間、次いで室温にて19.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルカルバメート(1.16g,32%)の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.20(3H,s),6.41(1H,br),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz)。
上記(i)で得られたtert−ブチル 4−ヒドロキシ−3−メチルフェニルカルバメート(1.09g,4.87mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(1.46mg,8.77mmol)と炭酸セシウム(1.90g,5.84mmol)を加え、室温にて14.5時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物(643mg)に塩化メチレン(10mL)とトリフルオロ酢酸(1.5mL)を氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチル(459mg,45%)の結晶を得た。
mp 117−122℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.22(3H,s),3.93(2H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.60−6.72(3H,m)。
実施例254において、3−アミノフェニル酢酸メチルに代えて、上記(ii)で得られた2−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを用い、反応スケールを適宜変更する以外は、実施例254と同様に操作を行い、4−{[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]カルバモイル}−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オン(収量194mg,収率61%)を合成した。
mp 185−186℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.19(3H,s),3.92(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),5.27(2H,s),6.49−6.57(2H,m),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.63−7.77(3H,m),8.08(2H,t,J=8.4Hz),8.21(1H,dd,J=1.1,7.7Hz),8.48(1H,dd,J=1.1,7.7Hz)。
実施例202(ii)で合成した2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 129−131℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.82(2H,s),5.19(2H,s),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.25−7.73(8H,m),8.03(1H,d,J=13.2Hz)。
実施例304で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 183−187℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.62(2H,s),5.05(2H,s),5.29(2H,s),7.26(1H,d,J=7.3Hz),7.34−7.45(5H,m),7.54(1H,dd,J=6.8,8.7Hz),7.82(1H,t,J=8.7Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,d,J=13.5Hz)。
(i)4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
合成例3の工程(ii)において、1−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンに代えて、4−トリフルオロメチルチオアニリン(2.00g,10.4mmol)を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例3と同様に操作を行い、4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オン(収量2.98g,収率89%)を合成した。
mp 229−247℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.94(2H,s),7.08(1H,d,J=7.7Hz),7.26(1H,d,J=7.7Hz),7.38(1H,t,J=7.7Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.11(2H,d,J=8.6Hz),10.31(1H,s)。
上記(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 122−123℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.84(2H,s),5.19(2H,s),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.22−7.56(6H,m),7.70(2H,d,J=8.7Hz),8.01(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例306で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 184−186℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),5.04(2H,s),5.29(2H,s),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.33−7.46(5H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.77(2H,d,J=8.6Hz),8.15(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例306(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 163−164℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),4.81(2H,s),5.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.18−7.30(2H,m),7.42−7.55(2H,m),7.69(2H,d,J=8.9Hz),8.00(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例308で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 152−155℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.22(3H,s),4.72(2H,s),5.00(2H,s),5.17(2H,s),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.26−7.33(2H,m),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.76(2H,d,J=8.7Hz),8.15(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例306(i)で得られた4−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 119−122℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.13(2H,t,J=6.7Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,t,J=6.7Hz),4.62(2H,s),4.75(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.3,7.9Hz),7.05(1H,dd,J=1.0,6.6Hz),7.23−7.30(3H,m),7.40−7.53(2H,m),7.71(2H,d,J=8.6Hz),8.02(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例310で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 152−155℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.07(2H,t,J=6.7Hz),4.36(2H,t,J=6.7Hz),4.67(2H,s),4.93(2H,s),6.78(1H,dd,J=2.8,8.1Hz),6.88−6.97(2H,m),7.24(1H,t,J=7.8Hz),7.36(2H,dd,J=7.8,11.2Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.78(2H,d,J=8.7Hz),8.12(2H,d,J=8.6Hz)。
合成例8で合成した4−ヒドロキシ−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 103−105℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.79(2H,s),5.18(2H,s),7.12(1H,d,J=6.9Hz),7.27−7.55(6H,m),7.70(4H,s)。
実施例312で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 187−190℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),4.97(2H,s),5.27(2H,s),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.33−7.48(5H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.75(2H,d,J=8.7Hz),7.80(2H,d,J=8.7Hz)。
合成例8で合成した4−ヒドロキシ−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 149−150℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,t,J=6.6Hz),4.62(2H,s),4.70(2H,s),6.74−6.79(1H,m),6.90−6.95(2H,m),7.03(1H,d,J=6.6Hz),7.22−7.28(1H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=2.0Hz,7.6Hz),7.71(4H,s)。
実施例314で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 234−237℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.5Hz),4.35(2H,t,J=6.5Hz),4.67(2H,s),4.85(2H,s),6.78(1H,d,J=8.6Hz),6.92−6.97(2H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,dd,J=8.0,9.9Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.77(4H,s)。
合成例8で合成した4−ヒドロキシ−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 137−140℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.67(2H,s),4.76(2H,s),5.08(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.18−7.30(2H,m),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.48−7.53(1H,m),7.70(4H,s)。
実施例316で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ヨードフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 195−197℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.71(2H,s),4.93(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.25−7.32(2H,m),7.36(2H,dd,J=2.8,7.7Hz),7.50(1H,t,J=7.7Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz),7.80(2H,d,J=8.7Hz)。
合成例7で合成した4−ヒドロキシ−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 140−142℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),4.77(2H,s),5.08(2H,s),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.10−7.25(4H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz),7.80(2H,d,J=8.7Hz)。
実施例318で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 186−189℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),4.72(2H,s),4.95(2H,s),5.16(2H,s),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.25−7.40(4H,m),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.59(2H,d,J=8.9Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz)。
合成例6で合成した2−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例170(i)で得られた2−[4−(ブロモメチル)−2−メチルフェノキシ]酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 135−138℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.33(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),4.77(2H,s),5.08(2H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.18−7.25(1H,m),7.34−7.54(5H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例320で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 121−124℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.22(3H,s),4.72(2H,s),4.96(2H,s),5.16(2H,s),6.84(1H,d,J=7.9Hz),7.26−7.40(4H,m),7.44−7.54(3H,m),7.99(2H,d,J=8.9Hz)。
合成例6で合成した2−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例95(i)で得られた(3−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルを実施例138(v)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 85−91℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.80(2H,s),5.18(2H,s),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.25−7.55(8H,m),7.83−7.90(2H,m)。
実施例322で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)フェニル]メチル}オキシ)−2−(4−クロロフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 179−182℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),4.99(2H,s),5.28(2H,s),7.25(1H,d,J=7.3Hz),7.33−7.44(4H,m),7.45−7.55(4H,m),7.99(2H,d,J=8.9Hz)。
合成例7で合成した2−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと実施例68の工程(i)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]酢酸エチルを実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 126−133℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.13(2H,t,J=6.8Hz),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.8Hz),4.62(2H,s),4.71(2H,s),6.74−6.79(1H,m),6.90−6.95(2H,m),7.04(1H,d,J=6.9Hz),7.22−7.29(1H,m),7.40−7.56(4H,m),7.79−7.85(2H,m)。
実施例314で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメトキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−ブロモフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 199−209℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.06(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,t,J=6.6Hz),4.66(2H,s),4.87(2H,s),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.93−6.97(2H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.34(2H,dd,J=8.0,10.6Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.62(2H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例266(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンと国際公開第WO2006/126514に従い合成した(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 138−140℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,d,J=0.7Hz),3.58(2H,s),3.69(3H,s),4.94(2H,s),5.21(2H,s),6.73−6.76(3H,m),7.26−7.32(2H,m),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.90−7.96(3H,m)。
実施例326で得られた4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 194−196℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),3.49(2H,s),5.13(2H,s),5.27(2H,s),6.70(1H,s),6.82(2H,s),7.45−7.49(2H,m),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.76−7.80(2H,m),8.03−8.09(2H,m)。
(i)4−メトキシカルボニル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
実施例177(ii)で得られた2−メチルイソフタル酸ジメチル(2.00g,9.61mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液にブロモコハク酸イミド(1.71g,9.61mmol)と過酸化ベンゾイル(75% in Water,150mg)を加え、3時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、2−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
mp 155−163℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.33(3H,s),3.95(3H,s),5.22(2H,s),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,t,J=7.7Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,dd,J=1.0,7.7Hz),8.22(1H,dd,J=1.0,7.7Hz)。
上記(i)で得られた4−メトキシカルボニル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(2.00g,7.11mmol)のジオキサン(20mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(5.3mL,10.6mmol)を加え、17時間半室温にて攪拌した。反応液に1N塩酸(5.3mL)を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して4−カルボキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(1.84g,97%)を得た。
mp 262−270℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.32(3H,s),5.22(2H,s),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,t,J=7.7Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,dd,J=1.0Hz,7.7Hz),8.22(1H,dd,J=1.0Hz,7.7Hz)
(iii)4−ヒドロキシメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
上記(ii)で得られた4−カルボキシ−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(1.30g,4.86mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体(6.9mL,7.30mmol)を滴下し、0℃で1時間、室温で25.5時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、4−ヒドロキシメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(1.01g,82%)の結晶を得た。
mp 186−191℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),4.69(2H,d,J=5.5Hz),5.00(2H,s),5.39(1H,t,J=5.5Hz),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,t,J=7.4Hz),7.64(2H,t,J=7.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz)。
氷冷下、上記(iv)で得られた4−ヒドロキシメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(963mg,3.80mmol)のジクロロメタン(40mL)懸濁液にトリフェニルホスフィン(1.50g,5.70mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.01g,5.70mmol)を加え、0℃で30分間、室温で2時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オン(650mg,54%)の結晶を得た。
mp 185−186℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),4.58(2H,s),4.91(2H,s),7.23−7.26(2H,m),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.56(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.73−7.78(2H,m),7.88(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz)。
(v)4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの合成
上記(iv)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと国際公開第WO2006/126514に従い合成した(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 133−135℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.33(3H,s),2.36(3H,s),3.58(2H,s),3.69(3H,s),4.92(2H,s),5.19(2H,s),6.74−6.75(3H,m),7.21−7.25(2H,m),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.72−7.77(2H,m)7.90(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz)。
実施例328で得られた4−({[3−(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)−5−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 191−193℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.27(3H,s),2.31(3H,s),3.50(2H,s),5.07(2H,s),5.27(2H,s),6.70(1H,s),6.81(2H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.55−7.60(1H,m),7.33−7.76(2H,m),7.78−7.83(2H,m)。
(i)1,3−ビス(ブロモメチル)−5−メチルベンゼンの合成
メシチレン(21.98g,182mmol)の四塩化炭素(200mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(61.55g,346mmol)と2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(896mg)加え2時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1,3−ビス(ブロモメチル)−5−メチルベンゼン(20.36g,40%)の結晶を得た。
mp 59−68℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,d,J=0.7Hz),4.44(4H,s),7.14(2H,br),7.22(1H,br)。
上記(i)で得られた1,3−ビス(ブロモメチル)−5−メチルベンゼン(14.18g,51.0mmol)のジメチルスルホキシド(170mL)溶液にシアン化ナトリウム(5.02g,102.0mmol)加え室温で1.5時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1,3−ビス(シアノメチル)−5−メチルベンゼン(1.93g,22%)を得た。
mp 74−79℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),3.73(4H,s),7.08(1H,s),7.13(2H,s)。
上記(ii)で得られた上記1,3−ビス(シアノメチル)−5−メチルベンゼン(1.90g,11.1mmol)にエタノール(25mL)と水酸化カリウム(3.80g)水溶液(25mL)加え6時間加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、5−メチル−1,3−フェニレン二酢酸(2.01g,87%)の結晶を得た。
mp 174−178℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.26(3H,s),3.49(4H,s),6.93(1H,s),6.95(2H,s),12.29(2H,br)。
上記(iii)で得られた5−メチル−1,3−フェニレン二酢酸(1.99g,9.53mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(2.90g,20.98mmol)とヨウ化エチル(3.27g,20.98mmol)加え一夜撹拌した。さらに、炭酸カリウム(2.90g,20.98mmol)とヨウ化エチル(3.27g,20.98mmol)加え50℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の5−メチル−1,3−フェニレン二酢酸ジエチル(1.85g,73%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=7.3),2.32(3H,s),3.56(4H,s),4.15(4H,q,J=7.3Hz),7.00(3H,s)。
上記(iv)で得られた5−メチル−1,3−フェニレン二酢酸ジエチル(1.82g,6.87mmol)のエタノール(5mL)溶液にエタノール性水酸化カリウム(0.5M,13.7mL,6.85mmol)加え4時間撹拌した。反応液を約半量まで濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水槽層に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、(3−カルボキシメチル−5−メチルフェニル)酢酸エチルの混合物(1.10g)を得た。氷冷下、得られた混合物をのTHF(50mL)溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体(1M,10mL,10mmol)を滴下し,室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の[3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェニル]酢酸エチル(0.40g,26%) を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3),1.48(1H,t,J=5.9),2.32(3H,s),2.82(2H,t,J=6.6Hz),3.56(2H,s),3.85(2H,q,J=6.3Hz),4.15(2H,q,J=7.3Hz),6.95(2H,s),6.97(1H,s)。
合成例3で得られた2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1−オンと上記(v)で得られた[3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルフェニル]酢酸エチルを用いて実施例148(ii)と同様に操作し、4−({2−[3−(エトキシカルボニルメトキシ)−6−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 92−95℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.3),2.34(3H,s),3.11(2H,t,J=6.6Hz),3.57(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=6.6Hz),4.78(2H,s),7.00−7.07(4H,m),7.45(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.6Hz),7.67(2H,d,J=8.6Hz),8.08(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例330で得られた4−({2−[3−(エトキシカルボニルメチル)−5−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({2−[3−(カルボキシメチル)−5−メチルフェニル]エチル}オキシ)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 201−203℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),3.04(2H,t,J=6.6Hz),3.51(2H,s),4.34(2H,t,J=6.6Hz),4.93(2H,s),6.94(1H,s),7.06(2H,s),7.33−7.40(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),8.18(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例328(iv)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例227(iii)で得られた(4−ヒドロキシ−2−メチルフェノキシ)酢酸エチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 115−116℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.29(3H,s),2.35(3H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),4.90(2H,s),5.14(2H,s),6.67(1H,d,J=8.9Hz),6.73(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.21−7.24(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.57(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.71−7.76(2H,m),7.89(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz)。
実施例332で得られた4−({[4−(エトキシカルボニルメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[4−(カルボキシメトキシ)−3−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 198−200℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.32(3H,s),4.62(2H,s),5.06(2H,s),5.23(2H,s),6.77(1H,d,J=8.9Hz),6.84(1H,dd,J=3.0Hz,8.9Hz),6.94(1H,d,J=3.0Hz),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.73(1H,d,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=8.6Hz),12.92(1H,brs)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例190(iv)で得られた(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)酢酸エチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)−4−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 181−182℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.26(3H,s),3.61(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.98(2H,s),5.22(2H,s),6.83(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.90(1H,d,J=2.6Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,d,J=7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例334で得られた4−({[3−(エトキシカルボニルメチル)−4−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[3−(カルボキシメチル)−4−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 178−180℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),3.57(2H,s),5.17(2H,s),5.28(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.6Hz,8.2Hz),6.97(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.77−7.84(4H,m),8.18(2H,d,J=8.6Hz),12.37(1H,br)。
(i)(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)酢酸メチルの合成
実施例126(iii)で合成した(3−メトキシ−4−メチルフェニル)アセトニトリル(645mg,4.00mmol)の酢酸(10mL)と47%臭化水素酸(7mL)溶液を80℃で3日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え、1時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)酢酸メチル(570mg,79%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),3.55(2H,s),3.69(3H,s),4.98(1H,s),6.72−6.76(2H,m),7.06(1H,d,J=7.3Hz)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(i)で得られた(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[5−(メトキシカルボニルメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 174−176℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),3.62(2H,s),3.69(3H,s),4.99(2H,s),5.24(2H,s),6.85(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),6.91(1H,d,J=1.3Hz),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.67−7.70(3H,m),7.93(1H,d,J=7.6Hz),8.05(2H,d,J=8.9Hz)。
実施例336で得られた4−({[5−(メトキシカルボニルメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[5−(カルボキシメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 244−248℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.21(3H,s),3.54(2H,s),5.19(2H,s),5.29(2H,s),6.79(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,s),7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.79−7.85(4H,m),8.18(2H,d,J=8.9Hz),12.35(1H,br)。
(i)2−メトキシメトキシ−4−メチル−1−クロロベンゼンの合成
2−クロロ−5−メチルフェノール(7.17g,50.3mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(13.1mL,75.2mmol)とクロロメチルメチルエーテル(5.1mL,67.1mmol)を加え一夜加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、リシカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の2−メトキシメトキシ−4−メチル−1−クロロベンゼン(8.62g,92%)を得た。
上記(i)で得られた2−メトキシメトキシ−4−メチル−1−クロロベンゼン(8.55g,45.8mmol)の四塩化炭素(70mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(6.77g,42.1mmol)と2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(226mg)加え1時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,油状の4−ブロモメチル−2−メトキシメトキシ−1−クロロベンゼン(9.40g,77%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.53(3H,s),4.44(2H,s),5.26(2H,s),6.99(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.21(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.2Hz)。
上記(ii)で得られた4−ブロモメチル−2−メトキシメトキシ−1−クロロベンゼン(8.54g,32.2mmol)のジメチルスルホキシド(110mL)溶液にシアン化ナトリウム(1.90g,38.8mmol)加え室温で7時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(4−クロロ−3−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル(4.82g,71%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.53(3H,s),3.72(2H,s),5.26(2H,s),6.93−6.97(1H,m),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz)。
上記(iii)で得られた(4−クロロ−3−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル(2.76g,13.0mmol)にエタノール(20mL)と水酸化カリウム(3.72g)水溶液(20mL)加え5時間加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、(4−クロロ−3−メトキシメトキシフェニル)酢酸(3.03g)の結晶を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.57(2H,s),3.70(3H,s),5.61(1H,s),6.79(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=7.9Hz)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(iv)で得られた(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 183−184℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.62(2H,s),3.70(3H,s),5.14(2H,s),5.34(2H,s),6.89(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),8.06−8.10(2H,m)。
実施例338で得られた4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(カルボシキメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 232−240℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.60(2H,s),5.23(2H,s),5.40(2H,s),6.92(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),7.28(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,t,J=7.6Hz),7.81−7.85(4H,m),8.17(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例266(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例338(iv)で得られた(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 158−160℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.62(2H,s),3.70(3H,s),5.10(2H,s),5.33(2H,s),6.89(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),7.14(1H,d,J=1.6Hz),7.26−7.32(2H,m),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.94−7.99(2H,m)。
実施例340で得られた4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 231−238℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.61(2H,s),5.20(2H,s),5.39(2H,s),6.92(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),7.27(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,d,J=7.9Hz),7.47−7.51(2H,m),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.79−7.83(2H,m),8.02−8.08(2H,m)。
実施例328(iv)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例338(iv)で得られた(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 159−162℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),3.61(2H,s),3.70(3H,s),5.06(2H,s),5.31(2H,s),6.87(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),7.00(1H,d,J=2.0Hz),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.76−7.81(2H,m), 7.91(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz)。
実施例342で得られた4−({[2−クロロ−5−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−5−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 121−123℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.61(2H,s),5.14(2H,s),5.39(2H,s),6.91(1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.27(1H,d,J=1.6Hz),7.41(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.73−7.83(4H,m)。
(i)2−メトキシメトキシ−5−メチル−1−クロロベンゼンの合成
2−クロロ−4−メチルフェノール(7.17g,50.3mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(13.1mL,75.2mmol)とクロロメチルメチルエーテル(5.1mL,67.1mmol)を加え一夜加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、リシカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の2−メトキシメトキシ−5−メチル−1−クロロベンゼン(8.90g,95%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),3.52(3H,s),5.21(2H,s),6.97−7.01(1H,m),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,d,J=2.0Hz)。
上記(i)で得られた2−メトキシメトキシ−5−メチル−1−クロロベンゼン(8.82g、47.2mmol)の四塩化炭素(70mL)溶液にN−ブロモコハク酸イミド(7.57g,42.5mmol)と2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(233mg)加え1時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,油状の5−ブロモメチル−2−メトキシメトキシ−1−クロロベンゼン(10.01g,80%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.51(3H,s),4.43(2H,s),5.25(2H,s),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz)。
上記(ii)で得られた5−ブロモメチル−2−メトキシメトキシ−1−クロロベンゼン(9.89g,37.3mmol)のジメチルスルホキシド(125mL)溶液にシアン化ナトリウム(1.83g,37.3mmol)加え室温で1.5時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1(v/v))により精製し、油状の(3−クロロ−4−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル(3.17g,40%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.52(3H,s),3.69(2H,s),5.26(2H,s),7.17−7.18(2H,m),7.35−7.36(1H,m)。
上記(iii)で得られた(3−クロロ−4−メトキシメトキシフェニル)アセトニトリル(3.11g,14.7mmol)にエタノール(25mL)と水酸化カリウム(4.17g)水溶液(25mL)加え一夜加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、(3−クロロ−4−メトキシメトキシフェニル)酢酸(4.82g) の結晶を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.54(2H,s),3.70(3H,s),5.58(1H,s),6.96(1H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz)。
実施例270(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンと上記(iv)で得られた(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 164−166℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.58(2H,s),3.71(3H,s),5.12(2H,s),5.32(2H,s),6.99(1H,d,J=8.2Hz),7.17(1H,dd,J=2.3Hz,8.2Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.55(1H,t,J=7.6Hz),7.61(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz),8.08(2H,d,J=8.2Hz)。
実施例344で得られた4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 194−197℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.55(2H,s),5.23(2H,s),5.43(2H,s),7.22(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.80−7.86(4H,m),8.17(2H,d,J=8.6Hz)。
実施例266(i)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例344(iv)で得られた(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 158−160℃
1H NMR(CDCl3)δ:3.57(2H,s),3.71(3H,s),5.08(2H,s),5.31(2H,s),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz),7.26−7.30(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.54(1H,t,J=7.6Hz),7.60(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz), 7.90−7.99(3H,m)。
実施例346で得られた4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 191−193℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.55(2H,s),5.19(2H,s),5.41(2H,s),7.21(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.47−7.51(2H,m),7.61(1H,t,J=7.6Hz),7.80(2H,d,J=7.3Hz),8.01−8.07(2H,m)。
実施例328(iv)で得られた4−ブロモメチル−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンと実施例344(iv)で得られた(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを用いて実施例266(ii)と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンの結晶を得た。
mp 164−167℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),3.56(2H,s),3.70(3H,s),5.04(2H,s),5.29(2H,s),6.98(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.21−7.25(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.75−7.80(2H,m), 7.90(1H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz)。
実施例348で得られた4−({[2−クロロ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを実施例69と同様に操作し、4−({[2−クロロ−4−(カルボキシメチル)フェニル]オキシ}メチル)−2−(4−メチルフェニル)イソインドリン−1−オンを得た。
mp 196−199℃
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.31(3H,s),3.54(2H,s),5.13(2H,s),5.41(2H,s),7.21(1H,dd,J=1.6Hz,8.6Hz),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.75−7.82(4H,m)。
トランスフェクションの24時間前に0.6×106cellのCHO細胞を100mmプレートに播種した。RPMI1640(培地、IWAKI社製)に、TransIT LT-1(トランスフェクション試薬,Mirus社製)を添加、vortexミキサーを用いて混合し、静置した。この溶液に酵母の転写因子Gal4のDNA結合ドメインとPPARα(若しくはγ又はδ)リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現させる受容体プラスミドpBIND−hPPARα(若しくはγ又はδ)及びレポータープラスミドpG5−Lucを混和し、静置した後、全量を100mmプレートに添加した。24時間後、細胞を回収して96ウェルプレートに播種した。次いで、測定最終濃度になるように調製した被験物質をジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を1重量%添加し、薬物添加24時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。に溶解した溶液(被験物質濃度1重量%)を添加し、薬物添加24時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
実施例15,21,78及び80
被験物質30μg/mL:
実施例17,60,61,85,91,99,104,116,118,132及び135
被験物質10μg/mL:
実施例19,68,82,87及び105
被験物質3μg/mL:
実施例39,44,103及び123。
実施例85,88,116及び132
被験物質10μg/mL:
実施例86,87,89,103,104,105,107及び129
被験物質3μg/mL:
実施例123。
下記処方について日局XIVの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
実施例103の化合物 50mg
結晶セルロース 100mg
乳糖 20mg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 200mg
製剤例2(カプセル剤)
下記処方について日局XIVの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
実施例123の化合物 50mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 200mg
製剤例3(顆粒剤及び錠剤)
実施例177の化合物30重量部、乳糖20重量部、結晶セルロース50重量の混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910水溶液(HPMC、固形分13重量部)を添加して練合し、押出造粒した後、整粒し、乾燥し、篩いにかけて顆粒剤を得た。得られた顆粒剤100重量部に、結晶セルロース65重量部及びステアリン酸マグネシウム2重量部を添加して混合し、打錠することにより、下記組成の錠剤を得た。
乳糖 20mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 13mg
結晶セルロース 115mg
クロスポピドン 20mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 207mg
製剤例4(顆粒剤及び錠剤)
実施例177の化合物に代えて実施例253の化合物を用いる以外、製剤例3と同様にして顆粒剤及び錠剤を得た。
Claims (16)
- 下記式(1-1)で表されるラクタム化合物又はその塩。
係数aは0〜3の整数を示し、
環Z1はアレーン環又はヘテロ環を示し、このヘテロ環は、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として1〜3個含む4〜8員ヘテロ環であり、この4〜8員ヘテロ環は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、
X1は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−N−C(=O)−、又は基−C(=O)−N−を示し、
R2は、前記X1の価数vに応じて、水素原子又はアルキル基を示し、
係数bは、前記X1の価数vに応じて、0〜2の整数を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合、若しくは直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基又は直鎖状又は分岐鎖状アルキニレン基を示し、R3及びR4のうち少なくとも一方はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、
A1は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Y1は、基−C(=O)−O−R5e(式中、R5eは水素原子又はアルキル基)、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイル基、N−アルキルカルボニル−カルバモイル基又はN−(アルキルスルホニル)カルバモイル基若しくはシアノ基を示し、
係数cは、1であり、
価数v=b+c+1である]。 - 式(1-1)において、環Z1がC6−14アレーン環、又は環の構成原子として酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を1又は2個有する5又は6員ヘテロ環であり、このヘテロ環は、アルキル基、ハロアルキル基から選択された置換基を有していてもよく、2つの酸素原子を含むヘテロ環はベンゼン環と縮合していてもよく、
R1で表されるヘテロ環基が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5又は6員ヘテロ環基であり、窒素原子を含むヘテロ環基にはカルボニル基が置換していてもよい請求項1記載のラクタム化合物又はその塩。 - 式(1-1)で表されるラクタム化合物が、下記式(1a)
R1は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基、ヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルコキシ−カルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状C1−6アルキル−カルボニル基、カルバモイル基、N−直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル−カルバモイル基、N−直鎖状又は分岐鎖状C1−6アルキルカルボニル−カルバモイル基、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルコキシ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルチオ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルチオ基、アミノ基、N−直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルアミノ基、N,N−ジ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキルアミノ基、スルホン酸基、スルホン酸C1−10アルキルエステル基、スルホンアミド基を示し、
係数aは、0〜2の整数を示し、
X1は炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−N−C(=O)−、又は基−C(=O)−N−を示し、
R2は水素原子又はC1−6アルキル基を示し、
係数bは、X1が炭素原子であるとき2、X1が酸素原子又はイオウ原子であるとき0であり、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合、直鎖状又は分岐鎖状C1−12アルキレン基又は直鎖状又は分岐鎖状C2−12アルケニレン基(ただし、R3及びR4のうち少なくとも一方はアルキレン基又はアルケニレン基である)を示し、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、
A1は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルコキシ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルコキシ基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Y1は、基−C(=O)−O−R5e(R5eは水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル基)、カルバモイル基、N−直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキル−カルバモイル基、N−直鎖状又は分岐鎖状C1−6アルキルカルボニル−カルバモイル基、N−(C1−4アルキルスルホニル)カルバモイル基を示し、
係数cが1である請求項1又は2記載のラクタム化合物又はその塩。 - R1はハロゲン原子、ハロC1−6アルキル基、ハロC1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルキルチオ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルキル−カルボニル基を示し、
X1は炭素原子、イオウ原子、酸素原子、基−N−C(=O)−、又は基−C(=O)−N−を示し、
A1はハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基から選択された1又は複数の置換基を有していてもよいフェニレン基を示す請求項1〜3のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。 - R1は、ハロゲン原子;ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロC1−4アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルキル基;カルボキシル基;カルボキシル基及び直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルコキシ−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルコキシ−カルボニル基;直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルキル−カルボニル基;カルバモイル基;N−C1−4アルキルカルバモイル基;ハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルコキシ基又はフェノキシ基;ハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルキルチオ基;アミノ基;N−C1−4アルキルアミノ基、N−C1−4アルキルカルボニル−アミノ基;スルホン酸基−SO3H又はスルホン酸C1−4アルキルエステル基、スルホンアミド基;若しくはニトロ基を示し、
係数aは0〜2の整数であり、
X1は炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子であり、X1が炭素原子であるとき、係数bは2であり、X1が酸素原子又はイオウ原子であるとき、係数bは0であり、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合;若しくは直鎖状又は分岐鎖状C1−10アルキレン基又は直鎖状又は分岐鎖状C2−10アルケニレン基であり、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合;酸素原子;イオウ原子を示し、
Y1はカルボキシル基;直鎖状又は分岐鎖状C1−4アルコキシ−カルボニル基;カルバモイル基;N−C1−4アルキルカルバモイル基、N−(C1−4アルキルスルホニル)カルバモイル基、若しくはシアノ基を示し、
係数cが1である請求項1〜4のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。 - 式(1-1)の化合物が請求項3に記載の式(1a)で表される化合物であり、この式(1a)において、X1の置換位置が、ベンゼン環がピロリドン環に縮合したベンゾピロリドン骨格の4位であり、係数aが1以上の場合、R1の置換位置が少なくともm−位及び/又はp−位である請求項1〜5のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
- 部分構造−R3−X2−A1−X3−R4−Y1の結合様式が、以下のいずれかである請求項1〜6のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
−XI(R2)b−R3−X2−A1−X3−R4−Y1 (a-1)
−XI(R2)b−R3−X2−A1−R4−Y1 (a-2)
−XI(R2)b−R3−X2−A1−Y1 (a-3)
−XI(R2)b−R3−A1−X3−R4−Y1 (a-6)
−XI(R2)b−R3−A1−R4−Y1 (a-7)
−XI(R2)b−X2−A1−X3−R4−Y1 (a-10)
(式中、XIは炭素原子)
−XI(R2)b−X2−A1−R4−Y1 (a-11)
(式中、XIは炭素原子)
−XI(R2)b−A1−X3−R4−Y1 (a-12) - 下記式(3)
で表されるラクタム化合物又はその塩と、下記式(4)
X6−R3−X2−A1−X3−R4−Y1 (4)
[式中、X6は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は−X1b(−R2b)b2−H(式中、X1bは炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し、R2bは水素原子又はアルキル基を示し、係数b2はX1bの価数v2に応じて0又は1である)、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記X5がハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基であるとき、X6は−X1b(−R2b)b2−Hであり、前記X5が−X1a(−R2a)b1−Hであるとき、X6はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、X5がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、X6は−N(−R2a)−Hであり、X5が基−S−Lであるとき、X6はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基である。R3、R4、X2、X3、Y1及びA1は請求項1の記載に同じ]
で表される化合物又はその塩とを反応させて、請求項1記載のラクタム化合物又はその塩を製造する方法。 - 下記式(10)
で表される化合物又はその塩と、下記式(8)
で表される化合物又はその塩とを反応させて、請求項1記載のラクタム化合物又はその塩を製造する方法。 - 請求項1〜7のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するPPAR活性化剤。
- PPARα、PPARγ及びPPARδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤である請求項10記載のPPAR活性化剤。
- 請求項1〜7のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、担体とを含有する医薬組成物。
- (i)脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び/又は(ii)脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、請求項1〜7のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する予防又は治療剤。
- 疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低HDL血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患である請求項13記載の予防又は治療剤。
- (i)脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び/又は(ii)脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、下記式(1-2)で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含む予防又は治療剤。
係数aは0〜3の整数を示し、
環Z1はアレーン環又はヘテロ環を示し、このヘテロ環は、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として1〜3個含む4〜8員ヘテロ環であり、この4〜8員ヘテロ環は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、
X1は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−N−C(=O)−、又は基−C(=O)−N−を示し、
R2は、前記X1の価数vに応じて、水素原子又はアルキル基を示し、
係数bは、前記X1の価数vに応じて、0〜2の整数を示し、
R3及びR4は、同一又は異なって、単結合、若しくは直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基又は直鎖状又は分岐鎖状アルキニレン基を示し、R3及びR4のうち少なくとも一方はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、
X2及びX3は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、X2及びX3の少なくとも一方は単結合であり、
A1は、単結合を示し、
Y1は、基−C(=O)−O−R5e(式中、R5eは水素原子又はアルキル基)、カルバモイル基、N−アルキルカルバモイル基、N−アルキルカルボニル−カルバモイル基又はN−(アルキルスルホニル)カルバモイル基、若しくはシアノ基を示し、
係数cは、1であり、
価数v=b+c+1である] - 疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低HDL血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患である請求項15記載の予防又は治療剤。
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