RU2184110C2 - Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2184110C2
RU2184110C2 RU99115476/04A RU99115476A RU2184110C2 RU 2184110 C2 RU2184110 C2 RU 2184110C2 RU 99115476/04 A RU99115476/04 A RU 99115476/04A RU 99115476 A RU99115476 A RU 99115476A RU 2184110 C2 RU2184110 C2 RU 2184110C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
formula
nitromethyl
dimethyl
Prior art date
Application number
RU99115476/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99115476A (ru
Inventor
Франсуа КОЛЛОНЖЕ (FR)
Франсуа КОЛЛОНЖЕ
Эрве ДЮМА (FR)
Эрве ДЮМА
Клод ЛАРДИ (FR)
Клод ЛАРДИ
Филипп ДЮРБИН (FR)
Филипп ДЮРБИН
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU99115476A publication Critical patent/RU99115476A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2184110C2 publication Critical patent/RU2184110C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным нитрометилтиобензола общей формулы 1, в которой Р обозначает радикал (I), (II) или (III). Описаны способы получения этих соединений и их применения в качестве лекарственных средств. Эти соединения ингибируют фермент альдозоредуктазу и могут применяться для лечения или предупреждения периферических и автономных нейрологических связанных с диабетом осложнений, почечных и глазных нарушений, таких как катаракта и ретинопатия. 11 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

-(CO-NH)m-SO2-R (I)
Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым производным нитрометилтио-бензола, к способам их получения и к их терапевтическому применению, в частности, для лечения или предупреждения осложнений, связанных с диабетом.
Диабет характеризуется высокой концентрацией глюкозы в крови. Эта глюкоза обычно подвергается метаболизму под действием фермента гексокиназы в процессе первой стадии гликолиза, что приводит к ее расщеплению с получением пирувата. Когда концентрация глюкозы является слишком высокой, гексокиназа становится насыщенной и вступает в действие второй путь метаболизма глюкозы; он представляет собой полиольный путь, в котором последовательно участвуют два фермента: альдозоредуктаза, которая превращает глюкозу в сорбит, и L-идитодегидрогеназа, которая превращает сорбит в фруктозу. В случае диабета избыток глюкозы ускоряет образование сорбита, который обладает способностью накапливаться. Это приводит к серьезным метаболическим нарушениям, таким как, например, повышение осмотического давления, которое может привести к дегенерации ткани. Поэтому ингибиторы альдозоредуктазы пригодны для лечения или предупреждения некоторых осложнений, вызванных диабетом.
В литературе описаны многие продукты, являющиеся ингибиторами альдозоредуктазы, которые активны in vitro и in vivo. В основном они являются производными гидантоина, сукцинимидов и уксусных кислот. В последние годы производные (фенилсульфонил)нитрометана предложены в ЕР 304190, а в WO 90/08761 описано, в частности, соединение 3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] анилин. Получен целый ряд производных этого соединения, таких как продукты N-ацилирования, описанные в ЕР 469887, и (оксамидо- и уреидофенилсульфонил)нитрометаны, описанные в ЕР 469889.
В настоящем изобретении предлагаются производные нитрометилтиобензола общей формулы (1)
Figure 00000008

где P обозначает
радикал (I):
-(СО-NH)m-SО2-R;
радикал (II):
Figure 00000009

или радикал (III):
Figure 00000010

R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил, дифенилметил, нафтил, циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент обозначает С1-С4алкил и циклоалкильный фрагмент обозначает С3-С7циклоалкил, и стирил, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте
R обозначает ароматический С3-С5гетероциклический радикал, несущий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными; или в альтернативном варианте
R обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С3-С7циклоалкил или циклоС3-С7алкилС1-С4алкил;
Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С1-С4алкил, C1-С4алкокси, нитро, пиано, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилтио и фенил;
X обозначает атом водорода или галогена;
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Т1 и Т2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или С1-С4алкильную группу;
u равно 0 или 1;
А обозначает С1-С8алкилен или группу
Figure 00000011

где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;
при этом подразумевается, что, если P обозначает радикал (III), а также может обозначать связь, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Понятие "С1-С4алкил" обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий 1-4 атома углерода. Следовательно, понятие алкоксигруппа обозначает группу алкил-0, где алкил имеет указанное выше значение.
В качестве ароматических С3-С5гетероциклов, включающих 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N, следует упомянуть фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, причем предпочтительными являются пиридин и тиофен.
В контексте настоящего описания понятие "галоген" обозначает атом фтора, брома, хлора или йода.
Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Согласно изобретению циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой.
Понятие "алкиленовый радикал" обозначает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, такую как -СН2-, -CH2-CH2-CH2- или -СН2-СН(СН3)-СН2-.
Группа формулы:
Figure 00000012

соответствует одной из следующих формул:
Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

где y равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно изобретению, когда P обозначает радикал (II) формулы:
Figure 00000016

А выбирают из группы, включающей:
- связь, С1-С8алкиленовый радикал и
- группу формулы
Figure 00000017

где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.
В противоположность этому, когда P обозначает -(СО-NH)m-SО2-R или радикал (III) формулы
Figure 00000018

то А выбирают из группы, включающей:
- C1-C8алкиленовый радикал и
- группу формулы
Figure 00000019

где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.
Возможные таутомерные формы соединений формулы (1) являются составной частью изобретения.
Аддитивные соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых X обозначает атом водорода и n равно 1 или 2, также являются составной частью изобретения, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция или магния, соли алюминия, соли аммония или соли органического основания, несущего фармацевтически приемлемый катион.
Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:
P обозначает -(CO-NH)m-S02-R;
R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, дифенилметил, нафтил и стирил, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте
R обозначает ароматический С3-С5гетероциклический радикал, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте
R обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С3-С7циклоалкил или циклоС3-С7циклоалкилС1-С4алкил;
Z, X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:
Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R;
R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С3-С7циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-С4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил или дифенилметил;
Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С1-С4алкил, C1-С4алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С1-С4алкилсульфонил и фенил;
X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Среди этой второй группы предпочтительных соединений особенно предпочтительными являются соединения, в которых:
P обозначает -(СО-NН)m-SO2-Р;
R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С3-С7циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-С4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил;
Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил;
X обозначает водород или хлор;
m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Третья группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:
P обозначает -(CO-NH)m-SO2-R;
R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С3-С7-циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-С4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил;
Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил;
Х обозначает водород или хлор;
m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Четвертая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:
P обозначает:
Figure 00000020

А обозначает связь или С1-С8алкилен,
u, n, X, Т1 и Т2 имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Пятая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:
Р обозначает:
Figure 00000021

А обозначает группу
Figure 00000022

n, X, y, T1 и Т2 имеют значения, указанные выше для формулы (1).
Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,
3,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,
3-бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-фторбензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]фенилметансульфонамид,
2,3-дифтop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,
3,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-2-фторбензолсулфонамид и следующие соединения:
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид,
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,8-октандиамид,
N,N'-бис[4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид,
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]этандиамид,
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил] мочевина,
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,4-бутандиамид,
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,3-пропандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-1,3-бензолдисульфонамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид.
Соединения по изобретению получают согласно следующим способам.
(А) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 2, сульфонилхлорид формулы RSO2Cl, где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2)
Figure 00000023

где Т1 и Т2 имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10oС до температуры кипения растворителя.
В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ А1) или пиридин (способ А2).
(Б) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, m равно 0 и n равно 2, соответствующий N-галоидсукцинимид подвергают взаимодействию с соединением формулы (3)
Figure 00000024

где R, Т1 и Т2 имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии источника свободных радикалов, такого как 2,2'-азобисизобутиронитрил.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, поддерживая температуру на уровне температуры дефлегмации.
(В) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m равно 1 и n равно 2, сульфонилизоцианат формулы R-S02-N=C=0, где R имет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2), указанным выше.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, близкой к комнатной температуре.
(Г) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода и m и n равны 0, сульфонилхлорид формулы RSO2Cl, где R имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (10)
Figure 00000025

где Т1 и Т2 имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, близкой к комнатной температуре. Особенно пригодным основанием является, например, карбонат кальция.
(Д) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 1, окислитель, такой как мета-хлорпербензойная кислота, подвергают взаимодействию с соединением формулы (4),
Figure 00000026

где R, Т1 и Т2 имеют указанные выше значения.
Способ предпочтительно осуществляют в растворителе, например в хлороформе, при температуре, близкой к комнатной температуре.
(Е) Когда Р обозначает радикал (II) формулы:
Figure 00000027

u равно 1, Х обозначает атом водорода и n равно 2, дихлорид приведенной ниже формулы (5):
Cl-(CO-A)u-COCl (5)
подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10oС до температуры кипения растворителя.
В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ Е1) или пиридин (способ Е2).
Молярное соотношение соединения формулы (2) и соединения формулы (5) предпочтительно составляет от 2 до 4. Однако следует отметить, что без какого-либо отрицательного воздействия на реакцию может использоваться большее количество производного анилина.
(Ж) Когда Р обозначает радикал (III) формулы:
Figure 00000028

Х обозначает атом водорода и n равно 2, сульфонилдихлорид приведенной ниже формулы (6)
Cl-SO2-A-SO2-Cl (6)
подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.
И в этом случае также примерами предпочтительных оснований являются карбонат кальция (способ Ж1) или пиридин (способ Ж2).
Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от 10oС до температуры кипения растворителя.
Как правило, достаточно подвергать взаимодействию 2-4 молярных эквивалента соединения формулы (2) с дихлоридом формулы (6), хотя большее количество не оказывает отрицательного воздействия на реакцию.
(З) Когда Р обозначает радикал (II) формулы:
Figure 00000029

где u равно 0, Х обозначает атом водорода и n равно 2, трихлорметилхлорформиат подвергают взаимодействию по крайней мере с 2 молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.
Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10oС до температуры кипения растворителя.
В качестве особенно предпочтительного основания следует отметить карбонат кальция. Молярное соотношение соединения формулы (2) и трихлорметилхлорформиата предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 4.
Соединение указанной выше формулы (2), которое является промежуточным продуктом, получают согласно WO 90/08761 путем щелочного гидролиза соединения формулы (9). Последнее соединение получали приведенным ниже способом, в частности, используя новую реакцию нитрометаннатрия с арилтиоцианатом формулы (7), с получением соединения формулы (8):
Figure 00000030

Промежуточное соединение формулы (10) получают путем щелочного гидролиза соединения формулы (8):
Figure 00000031

В одном из вариантов осуществления этого способа получают 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин, который представляет собой соединение формулы (2), в котором Т1 и Т2 обозначают -СН3.
Ингибирование фермента альдозоредуктазы и уменьшение накопления сорбита может быть продемонстрировано с помощью приведенных ниже стандартных лабораторных тестов.
1) Исследование in vitro: ингибирование альдозоредуктазы
Применяемую альдозоредуктазу получают из хрусталика глаза самцов крыс линии Wistar согласно модифицированному способу S. Hayman и др. (Journal of Biological Chemistry 240, стр. 877, 1965). Экстракт фермента разбавляют в фосфатном буфере в присутствии NADPH и различных концентраций тестируемых продуктов. Реакцию инициируют с помощью L-глицеральдегида и скорость реакции измеряют, определяя исчезновение NADPH спектрометрически при 340 нм. Скорость реакции рассчитывают для каждой концентрации продуктов и затем с помощью линейной интерполяции определяют концентарцию, необходимую для 50%-ного снижения скорости реакции (IС50).
2) Исследование in vivo: уменьшение наколения сорбита
У самцов крыс линии Wistar весом 200-250 г моделируют диабет путем внутривенной инъекции стрептозотоцина (60 мг/кг). Затем через 4 ч, 30 ч и 52 ч после инъекции стрептозотоцина им вводят оральным путем тестируемые продукты в форме суспензии. Через 18 ч после последнего орального введения крыс умерщвляют и декаптируют, а затем удаляют седалищный нерв. После экстракции измеряют уровень сорбита в нервах согласно ферментативному методу, описанному у H.J.Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, под ред. H.J.Bergmeyer, Academic Press New York 3, стр. 1323, 1974). Процент защитного действия рассчитывают для каждого продукта для всей группы животных, больных диабетом, относительно уровня сорбита в седалищном нерве у крыс, не больных диабетом.
В качестве примера ниже в таблице приведены результаты исследования некоторых тестируемых продуктов.
Соединения по изобретению могут применяться в виде лекарственных средств в качестве ингибиторов альдозоредуктазы и, в частности, для лечения связанных с диабетом осложнений, таких как катаракты, ретинопатии, нейропатии, нефропатии и определенные сосудистые заболевания.
Эти лекарственные средства могут вводиться орально в форме таблеток с быстрым высвобождением или с контролируемым высвобождением, желатиновых капсул или гранул, внутривенно в форме инъецируемого раствора, трансдермально в форме адгезивного трансдермального устройства или местно в форме глазных капель, раствора, крема или геля.
Действующее вещество объединяют с различными фармацевтическими эксципиентами. Суточные дозы могут находиться в диапазоне от 5 мг до 200 мг действующего вещества.
Ниже в качестве примеров, не ограничивающих объем изобретения, приведен ряд фармацевтических композиций.
Композиция в форме таблетки с быстрым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, поливидон, тальк, стеарат магния.
Композиция в форме таблетки с контролируемым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, поливидон, тальк, стеарат магния, полимер (производное целлюлозы или производное акрила или метакрила, производное винила или глицерида).
Композиция в форме капсулы с желатиновым покрытием: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния.
Композиция в виде пузырька с раствором для инъекций: действующее вещество 200 мг; эксципиенты: маннит, вода для препарата для инъекций.
Композиция в виде крема (композиция на 100 г крема): действующее вещество 2 г; эксципиенты: самоэмульгирующийся цетилстеариловый спирт, цетиларилоктаноат, нипазол, сорбиновая кислота, пропиленгликоль, карбопол.
Композиция в форме глазных капель: действующее вещество 15 мг; эксципиенты: хлорид натрия, бензалкониумхлорид, вода для препарата для инъекций.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
В данных, полученных с помощью ядерного магнитного резонана (ЯМР), использованы следующие сокращения: s обозначает синглет, d обозначает дублет, t обозначает триплет, q обозначает квартет и m обозначает комплексный мультиплет; химические сдвиги δ выражены в част./млн.
Пример 1 (способ Al)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
К смеси, содержащей 9,5 г (38,9 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 180 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 7,85 г (78,4 ммоля) карбоната кальция и 7,45 мл (58,4 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После добавления 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 6 ч. Добавляют еще 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 22 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 600 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Эти объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 6,2 г (41%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида.
tпл 129-131oС (гексан/метиленхлорид)
Элементный анализ: С15Н16N2О6S2 (М=384,41)
Рассчитано, %: С 46,86; Н 4,20; N 7,29; S 16,68.
Обнаружено, %: С 47,16; Н 4,14; N 7,38; S 16,87.
ИК:
Figure 00000032
3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 см-1.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ =2,52 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,04 (2Н, s); 7,63-7,72 (3Н, m); 7,94-7,97 (2Н, m); 11,16 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин получают, осуществляя последовательно приведенные ниже стадии 1-5.
Стадия 1:
К раствору, содержащему 121,2 г (1 моль) 3,5-диметиланилина в 1,75 л безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 251,2 г (3,30 моля) тиоцианата аммония. Температура повышается с 18 до 35oС. Через 1,5 ч, когда температура раствора понизилась до комнатной, быстро добавляют 263,3 г (1,65 моля) безводного сульфата меди. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 дней и затем сливают на 8 л воды. Значение рН доводят до 7,5, добавляя 550 г (6,55 моля) бикарбоната натрия. Затем смесь фильтруют, твердую часть промывают этилацетатом, а жидкую часть экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические жидкие фазы промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток кристаллизуют из 500 мл гексана, получая 128,8 г (72%) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ИК:
Figure 00000033
3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,58 (6Н, s); 5,86 (2Н, s); 6,65 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Стадия 2:
К смеси, содержащей 75,2 г (422 ммоля) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата в 500 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота быстро добавляют 46,9 г (463 ммоля) триэтиламина, а затем по каплям добавляют 32,8 г (418 ммолей) ацетилхлорида. Температура повышается до 41oС, при этом образуется осадок. На следующий день реакционную смесь сливают на 400 мл воды. Нерастворимую часть выделяют фильтрацией, промывают 100 мл метиленхлорида и сушат. Получают 61,8 г (67%) вызывающего раздражение и слезотечение твердого вещества бежевого цвета с tпл 204-206oС, состоящего в основном из 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ИК:
Figure 00000034
1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,08 (3Н, s); 2,52 (6Н, s); 7,54 (2Н, s); 10, 13 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Стадия 3:
К раствору, содержащему 6,95 мл (128 ммолей) нитрометана в 140 мл безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 9,4 г (184 ммоля) метоксида натрия. Температура самопроизвольно повышается до 35oС и затем температуру реакционной смеси повышают до 40oС и смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют в течение 1 ч 20 мин раствор, содержащий 12,9 г (58,6 ммоля) 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата в 140 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем сливают на 1 л воды. Полученный раствор, значение рН которого составляет примерно 10, промывают дважды 500 мл этилацетата и затем нейтрализуют до рН 7 с помощью разбаленной соляной кислоты. Этот водный раствор с нейтральным значением рН экстрагируют 4 раза 500 мл этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат, 2/1), получая 8,3 г (56%) твердого вещества с tпл 160-163oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]ацетамида.
ИК:
Figure 00000035
1666, 1599, 1554, 1554 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6):
Figure 00000036
2,10 (3Н, s); 2,46 (6Н, s); 5,69 (2Н, s); 7,47 (2Н, s); 10,03 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Стадия 4:
К раствору, содержащему 10,0 г (39,3 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида в 1 л уксусной кислоты, быстро добавляют нагретый до 50oС раствор, содержащий 18,6 г (118 ммолей) перманганата калия в 500 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 65oС в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры в ледяной бане. Затем до полного обесцвечивания добавляют насыщенный водный раствор метабисульфита натрия (примерно 25 мл). Смесь сливают на 2,5 л воды и перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся твердый продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 6,1 г (54%) белого твердого продукта с tпл 180-182oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]ацетамида, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ИК:
Figure 00000037
1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,25 (3Н, s); 2,71 (6Н, s); 6,64 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,68 (2Н, s); 10,48 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Стадия 5:
Смесь, содержащую 13,1 г (45,8 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] ацетамида и 10,6 г (265 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 150 мл воды, выдерживают при 80oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 850 мл воды. Подкисление до рН 5 с помощью уксусной кислоты (примерно 20 мл) приводит к осаждению твердого продукта, который выделяют фильтрацией. Этот твердый продукт дважды промывают 50 мл воды и сушат, получая 10,6 г (95%) твердого вещества бежевого цвета с tпл 128-130oС, состоящего в основном из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
tпл 130-132oС
Элементный анализ: C9H12N2O4S (М=244,26)
Рассчитано, %: С 44,25; Н 4,95; N 11,47; S 13,13.
Обнаружено, %: С 44,24; Н 4,95; N 11,55; S 13,15.
ИК:
Figure 00000038
3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,40 (6Н, s); 6,23 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,35 (2Н, s).
Пример 2 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
К смеси, содержащей 1,0 г (4,09 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 0,65 г (8,22 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, в 19 мл безводного тетрагидрофурана, быстро добавляют в атмосфере азота 1,08 г (6,11 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. На следующий день ее сливают на смесь воды и льда и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении.
Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 1,1 г (70%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида, который по всем параметрам идентичен соединению, полученному в примере 1.
Пример 3 (способ Г)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]бензолсульфонамид
К раствору, содержащему 0,80 г (3,77 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] анилина в 30 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют в атмосфере азота 0,75 г (7,49 ммоля) карбоната кальция, а затем 1,0 г (5,66 ммоля) бензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 0,9 г (68%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил] бензолсульфонамида.
tпл 146-148oC
Элементный анализ: C15H16N2O4S2 (M=352,41)
Рассчитано, %: С 51,12; Н 4,58; N 7,95; S 18,19.
Обнаружено, %: С 50,95; Н 4,54; N 8,03; S 18,05.
ИК:
Figure 00000039
3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688 см-1.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ =2,26 (6Н, s); 5,53 (2Н, s); 6,85 (2Н, s); 7,48-7,60 (3Н, m); 7,74-7,77 (2Н, m); 10,46 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилин получают согласно следующему способу.
Смесь, содержащую 1,6 г (6,29 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида и 1,44 г (36,0 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 20 мл воды, выдерживают при 80oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 2/1), получая 0,8 г (60%) масла, состоящего из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,31 (6Н, s); 5,43 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 5,52 (2Н, s); 6,39 (2Н, s),
Пример 4 (способ Д)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил]бензолсульфонамид
К раствору, содержащему 2,2 г (6,24 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] бензолсульфонамида в 79 мл безводного хлороформа, быстро добавляют 1,3 г (5,46 ммоля) 70-75%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сливают на раствор, содержащий 0,33 г (3,93 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток последовательно очищают хроматографиями на колонках на силикагеле (элюент для первой хроматографии: метиленхлорид; элюент для второй хроматографии: гексан/этилацетат, 2/1) и кристаллизацией из гексана, получая 0,98 г (42%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил] бензолсульфонамида.
tпл>50oC (разложение при 130oС)
Элементный анализ: С15Н16N2О5S2 (М=368,41)
Рассчитано, %: С 48,90; Н 4,38; N 7,60; S 17,40.
Обнаружено, %: С 48,96; Н 4,66; N 7,47; S 17,58.
ИК:
Figure 00000040
1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,43 (6Н, s); 6,14 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,88 (2Н, s); 7,57-7,66 (3Н, m); 7,85-7,88 (2Н, m); 10,79 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 5 (способ А1)
4-Xлop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
К смеси, содержащей 1,8 г (7,37 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 1,45 г (14,5 ммоля) карбоната кальция и затем 2,3 г (10,9 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч и затем сливают на 200 мл воды. Эту смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из хлороформа, получая 0,44 г (14%) 4-хлор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]бензолсульфонамида.
tпл 160-162oС (хлороформ)
Элементный анализ: C15H15C1N2O6S2 (M=418,86)
Рассчитано, %: С 43,01; Н 3,61; N 6,69.
Обнаружено, %: С 42,99; Н 3,59; N 6,72.
ИК:
Figure 00000041
1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,48 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на СF3СОOD); 6,99 (2Н, s); 7,67-7,72 (2Н, m); 7,89-7,93 (2Н, m); 11,18 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 6 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,3 г (12,1 ммоля) 3-метилбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выдерживают при 40oС в течение 1 ч, после чего ее сливают на смесь, содержащую 100 мл воды и 100 мл льда. Эту смесь подкисляют до рН 3, добавляя 1 н. соляную кислоту, и экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 2,3 г (71%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамида.
tпл 179-181oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O6S2 (M=398,44)
Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.
Обнаружено, %: С 48,21; Н 4,61; N 7,06; S 15,99.
ИК:
Figure 00000042
3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,38 (3Н, s); 2,48 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,99 (2Н, s); 7,48-7,53 (2Н, m); 7,69-7,72 (2Н, m); 11,05 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 7 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием 2,3 г (12,1 ммоля) 4-метилбензолсульфонилхлорида.
Продолжительность выдерживания при 40oС: 3 ч.
Выход: 0,31 г (10%).
tпл 163-165oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O6S2 (M=398,44)
Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.
Обнаружено, %: С 48,27; Н 4,66; N 6,97; S 15,83.
ИК:
Figure 00000043
3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071, 664, 635, 599 см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,36 (3Н, s); 2,47 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,98 (2Н, s); 7,41 (2Н, d, J=8 Гц); 7,79 (2Н, d, J=8 Гц); 11,03 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 8 (способ А2)
2,4-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид
К охлажденному примерно до 10oС раствору, содержащему 1,0 г (4,09 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 20 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 0,65 г (8,22 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 1,3 г (6,11 ммоля) 2,4-дифторбензол-сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 10oС, затем в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего ее сливают на 100 мл воды. Значение рН смеси доводят до 3, добавляя концентрированную соляную кислоту, и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола, получая 0,38 г (22%) 2,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида.
tпл 154-156oС (толуол)
Элементный анализ: С15Н14F2O6S2 (М=420,40)
Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.
Обнаружено, %: С 42,81; Н 3,41; F 8,80; N 6,69; S 15,26.
ИК:
Figure 00000044
3261, 1599, 1539, 1478, 1339, 1165, 1149, 1124, 1075, 866, 672 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,48 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,98 (2Н, s); 7,31-7,37 (1Н, m); 7,54-7,62 (1H, m); 8,09-8,17 (1H, m); 11,49 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 9 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием 3,0 г (12,3 ммоля) 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида.
Продолжительность выдерживания при 40oС: 4 ч.
Выход: 1,7 г (46%).
tпл 146-148oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H15F3N2O6S2 (M=452,42)
Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.
Обнаружено, %: С 42,80; Н 3,41; F 12,23; N 6,26; S 14,50.
ИК:
Figure 00000045
3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,48 (6Н, s); 6,67 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,22 (2Н, s); 8,09 (1Н, t, J=7,8 Гц); 8,30 (1H, d, J=8 Гц); 8,38-8,43 (1H, m); 10,44 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 10 (способ А2)
3,4-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 8, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,3 г (16,4 ммоля) пиридина и 2,6 г (12,2 ммоля) 3,4-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь последовательно перемешивают в течение 1 ч при 10oС, в течение 19 ч при комнатной температуре, в течение 3 ч при 50oС и в течение 16 ч при комнатной температуре.
Выход: 1,2 г (35%).
tпл 158-160oС (толуол)
Элементный анализ: C15H14F2N2O6S2 (M=420,40)
Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.
Обнаружено, %: С 42,72; Н 3,33; F 8,83; N 6,73; S 15,37.
ИК:
Figure 00000046
3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,37 (6Н, s); 6,34 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,89 (2Н, s); 7,56-7,67 (2Н, m); 7,86-7,92 (1H, m); 11,07 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 11 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-метоксибензол-сульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,33 мл (16,4 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,54 г (12,3 ммоля) 4-метоксибензол-сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выдерживают при 40oС в течение 1 ч, после чего ее сливают на смесь воды и льда. Значение рН полученного водного раствора доводят до 1, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,1 г (33%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-метоксибензолсульфонамида.
tпл 141-142oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O7S2 (M=414,44)
Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.
Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,38; N 6,89; S 15,22.
ИК:
Figure 00000047
3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,58 (6Н, s); 3,93 (3Н, s); 6,56 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,08 (2Н, s); 7,20-7,25 (2Н, m); 7,92-7,97 (2Н, m); 11,07 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 12 (способ Al)
4-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
К смеси, содержащей 2,4 г (9,83 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 2,0 г (20,0 ммолей) карбоната кальция и 3,8 г (14,9 ммоля) 4-бромбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения ее сливают на 400 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 1,1 г (24%) 4-бром-N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил]бензолсульфонамида.
tпл 164-166oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H15BrN2O6S2 (M=463,32)
Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05; S 13,84.
Обнаружено, %: С 39,07; Н 3,38; Br 17,00; N 5,93; S 13,70.
ИК:
Figure 00000048
3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,64 (6Н, s); 6,62 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,14 (2Н, s); 7,99 (4Н, s); 11,34 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 13 (способ Al)
3-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 12, с использованием 3,8 г (14,9 ммоля) 3-бромбензолсульфонилхлорида.
Продолжительность выдерживания при температуре дефлегмации: 40 ч.
Выход: 0,8 г (18%).
tпл 156-158oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H15BrN2O6S2 (M=463,32)
Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05.
Обнаружено, %: С 39,17; Н 3,45; Br 17,00; N 5,91.
ИК:
Figure 00000049
3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,64 (6Н, s); 6,62 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,15 (2Н, s); 7,70-7,75 (1Н, m); 8,04-8,07 (2Н, m); 8,18-8,19 (1Н, m); 11,33 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 14 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,32 мл (16,3 ммоля) пиридина и 3,0 г (12,3 ммоля) 2-(трифтометил) бензолсульфонилхлорида.
Продолжительность выдерживания при 40oС: 8 ч.
Выход: 0,7 г (19%).
tпл 171-173oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H15F3N2O6S2 (M=452,42)
Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.
Обнаружено, %: С 42,61; Н 3,35; F 12,32; N 6,21; S 14,55.
ИК:
Figure 00000050
3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,42 (6Н, s); 6,41 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,93 (2Н, s); 7,82-7,91 (2Н, m); 7,96-8,01 (1H, m); 8,17-8,20 (1H, m); 11,38 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 15 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-нафталинсульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,8 г (12,4 ммоля) 2-нафталинсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при стоянии в течение 2 дней, после чего ее сливают на 200 мл воды. Значение рН смеси доводят до 1, добавляя разбавленную соляную кислоту, и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 3,0 г (84%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-нафталинсульфонамида.
tпл 208-215oС (этилацетат), разложение при температуре примерно 215oС
Элементный анализ: C19H18N2O6S2 (M=434,47)
Рассчитано, %: С 52,52; Н 4,18; N 6,45; S 14,76.
Обнаружено, %: С 52,62; Н 4,29; N 6,45; S 14,42.
ИК:
Figure 00000051
3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,54 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,13 (2Н, s); 7,76-7,81 (2Н, m); 7,91-7,95 (1H, m); 8,10-8,33 (3Н, m); 8,77-8,78 (1H, m); 11,30 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 16 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил](2-нитрофенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,9 г (12,3 ммоля) (2-нитрофенил)метансульфонилхлорида.
Продолжительность перемешивания при комнатной температуре: 26 ч.
Выход: 2,6 г (72%).
tпл 189-190oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H17N3О8S2 (M=443,44)
Рассчитано, %: С 43,33; Н 3,86; N 9,48; S 14,46.
Обнаружено, %: С 43,67; Н 3,82; N 9,60; S 14,32.
ИК:
Figure 00000052
3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,58 (6Н, s); 5,21 (2Н, s); 6,56 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,98 (2Н, s); 7,61-7,64 (1Н, m); 7,70-7,80 (2Н, m); 8,10-8,13 (1Н, m); 10,83 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 17 (способ А2)
2-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,5 г (9,78 ммоля) 2-бромбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем добавляют дополнительно 0,6 г (2,35 ммоля) 2-бромбензолсульфонилхлорида и затем перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре.
Выход: 1,6 г (42%).
tпл 140-142oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H15BrN2O6S2 (M=463,32)
Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05.
Обнаружено, %: С 39,07; Н 3,15; Br 17,25; N 6,05.
ИК:
Figure 00000053
3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, 601 см-1.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ =2,54 (6Н, s); 6,54 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,03 (2Н, s); 7,66-7,77 (2Н, m); 7,93-7,96 (1H, m); 8,33-8,37 (1H, m); 11,53 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 18 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
К раствору, содержащему 1,6 г (6,55 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,5 г (9,82 ммоля) 4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре и затем сливают на 200 мл воды. Значение рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют 3 раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат, 2/1) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 0,78 г (26%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4(метилсульфонил)бензолсульфонамида.
tпл 192-194oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2О8S3 (M=462,50)
Рассчитано, %: С 41,55; Н 3,92; N 6,06; S 20,80.
Обнаружено, %: С 41,39; Н 4,02; N 5,90; S 20,76.
ИК:
Figure 00000054
3281, 1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072, 877, 860, 741, 624 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,49 (6Н, s); 3,30 (3Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,02 (2Н, s); 8,16 (4Н, s); 11,35 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 19 (способ А2)
(Е)-N[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]стиролсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,3 ммоля) транс-β-стиролсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и экстрагируют метиленхлоридом.
Выход: 1,5 г (45%).
tпл 174-176oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C17H18N2O6S2 (M=410,45)
Рассчитано, %: С 49,74; Н 4,42; N 6,83; S 15,62.
Обнаружено, %: С 50,06; Н 4,45; N 6,84; S 15,35.
ИК:
Figure 00000055
3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,67 (6Н, s); 6,64 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,22 (2Н, s); 7,58-7,63 (4Н, m); 7,87-7,97 (3Н, m); 11,04 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 20 (способ В)
1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-[(2-метилфенил)сульфонил]мочевина
Раствор, содержащий 0,77 мл (5,09 ммоля) орто-толуолсульфонилизоцианата в 7,7 мл безводного метиленхлорида, добавляют по каплям в атмосфере азота к суспезии, содержащей 1,3 г (5,32 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 25,6 мл безводного метиленхлорида. Температура реакционной смеси самопроизвольно повышается на 7o С. В первоначально полученном растворе образуется осадок. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем твердый продукт выделяют фильтрацией и промывают гексаном, получая 1,9 г (выход 86%) 1-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(2-метилфенил)сульфонил]мочевины
tпл 194-196oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С17Н19N3O7S2 (М=441,47)
Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.
Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,44; N 9,31; S 14,34.
ИК:
Figure 00000056
3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707, 606 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,46 (6Н, s); 2,58 (3Н, s); 6,41 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,24 (2Н, s); 7,38-7,43 (2Н, m); 7,52-7,57 (1Н, m); 7,94 (1H, d, J= 8 Гц); 9,02 (1H, s, заменяемый на CF3COOD); 11,14 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF3СООD).
Пример 21 (способ В)
1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(4-метилфенил)сульфонил]мочевина
Раствор, содержащий 1,55 мл (10,2 ммоля) пара-толуолсульфонилизоцианата в 15,5 мл безводного метиленхлорида, добавляют по каплям в атмосфере азота к суспензии, содержащей 2,6 г (10,6 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 52 мл безводного метиленхлорида. Температура реакционной смеси самопроизвольно повышается на 2oС. Перемешивание полученного реакционного раствора продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении; остаток очищают хроматографией на колонках (элюент: метиленхлорид и затем смесь метиленхлорид/метанол, 9/1) и кристаллизацией из метиленхлорида, получая 2,5 г (57%) 1-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(4-метилфенил)сульфонил]мочевины
tпл 150-155oС
Элементный анализ: С17Н19N3О7S2 (М=441,47)
Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.
Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,44; N 9,31; S 14,12.
ИК:
Figure 00000057
1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,37 (3Н, s); 2,55 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,38 (2Н, d, J=8 Гц); 7,42 (2Н, s); 7,83 (2Н, d, J=8 Гц); 9,12 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 22 (способ А1)
N-[4[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил]ацетамид
К смеси, содержащей 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 1,6 г (16,0 ммолей) карбоната кальция в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота добавляют порциями 2,9 г (12,4 ммоля) 4-ацетиламинобензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего сливают на 200 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток кристаллизуют при растирании из смеси гексана и этилацетата. Эти кристаллы промывают смесью метиленхлорида и метанола при комнатной температуре, затем смесью гексана и этилацетата при температуре дефлегмации и в завершение этанолом при комнатной температуре, получая 0,26 г (7,2%) N-[4-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил]ацетамида.
tпл 209-210oС
Элементный анализ: С17Н19N3O7S2 (М=441,47)
Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.
Обнаружено, %: С 46,25; Н 4,43; N 9,78; S 14,25.
ИК:
Figure 00000058
3382, 3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,10 (3Н, s); 2,51 (6Н, s); 6,48 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,01 (2Н, s); 7,78-7,81 (2Н, m); 7,86-7,89 (2Н, m); 10,39 (1H, s, заменяемый на CF3COOD); 11,03 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 23 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2,2,2-трифторэтансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 1,5 г (6,14 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 0,97 мл (12,0 ммолей) пиридина и 1,0 мл (9,04 ммоля) 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида.
Элюентом для хроматографии является метиленхлорид.
Выход: 1,6 г (68%).
tпл 168-170oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С11H13F3N2O6S2 (М=390,35)
Рассчитано, %: С 33,84; Н 3,36; F 14,60; N 7,18; S 16,43.
Обнаружено, %: С 34,14; Н 3,44; F 14,25; N 7,35; S 16,19.
ИК:
Figure 00000059
3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,44 (6Н, s); 4,73 (2Н, q, J=10 Гц); 6,39 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,96 (2Н, s); 11,04 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 24 (способ A1)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 1,65 г (16,5 ммоля) карбоната кальция, а затем добавляют порциями 2,4 г (12,3 ммоля) 4-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 50 ч. После охлаждения ее сливают на 200 мл воды и экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,2 г (36%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамида.
tпл 152-154oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H15FN2O6S2 (M=402,41)
Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.
Обнаружено, %: С 44,76; Н 3,85; F 4,43; N 6,93; S 15,84.
ИК:
Figure 00000060
1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,68 (6Н, s); 6,48 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,18 (2Н, s); 7,61-7,69 (2Н, m); 8,13-8,19 (2Н, m); 11,31 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 25 (способ А2)
N-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина и 2,4 г (12,3 ммоля) 3-фторбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем в течение 6 ч при 40oС.
Выход: 1,3 г (40%).
tпл 135-137oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H15FN2O6S2 (M=402,41)
Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.
Обнаружено, %: С 44,62; Н 3,63; F 4,65; N 6,91; S 16,21.
ИК:
Figure 00000061
3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,45 (6Н, s); 6,43 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,97 (2Н, s); 7,50-7,73 (4Н, m); 11,16 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 26 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]фенилметансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 11, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 3,0 г (12,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 57 мл тетрагидрофурана, 2,0 мл (24,7 ммоля) пиридина и 3,5 г (18,4 ммоля) фенилметансульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем в течение 5 ч при 40oС. Конечный продукт кристаллизуют из смеси гексана и метиленхлорида.
Выход: 0,42 г (8,6%).
tпл 124-126oС (гексан/метиленхлорид)
Элементный анализ: C16H18N2O6S2 (M=398,44)
Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.
Обнаружено, %: С 48,49; Н 4,59; N 7,03; S 16,04.
ИК:
Figure 00000062
3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 638 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,72 (6Н, s); 4,90 (2Н, s); 6,69 (2Н, s, заменяемый на СH3СООD); 7,14 (2Н, s); 7,49-7,58 (5Н, m); 10,70 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 27 (способ А2)
4-Бром-2,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота добавляют 1,3 г (16,4 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, а затем 3,6 г (12,3 ммоля) 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 11 ч при температуре дефлегмации; после охлаждения ее сливают на 300 мл воды и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 0,24 г (6,2%) 4-бром-2,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида, содержащего 5 мол. % этилацетата.
tпл 167-169oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H13BrF2N2O6S2 (M=499,31), 5% С4H8O2
Рассчитано, %: С 36,24; Н 2,68; Br 15,86; F 7,54; N 5,56; S 12,73.
Обнаружено, %: С 36,50; Н 2,75; Br 15,47; F 7,39; N 5,51; S 12,80.
ИК:
Figure 00000063
3242, 1565, 1480, 1350, 1167 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,42 (6Н, s); 6,39 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,92 (2Н, s); 7,97-8,03 (2Н, m); 11,55 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 28 (способ А2)
2,5-Дифтор-N,[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем выдерживают при стоянии в течение 5 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.
Выход: 1,1 г (32%).
tпл 132-134oС (толуол)
Элементный анализ: C15H14F2N2O6S2 (M=420,40)
Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.
Обнаружено, %: С 43,09; Н 3,43; F 9,05; N 6,69; S 15,40.
ИК:
Figure 00000064
1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,47 (6Н, s); 6,44 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,99 (2Н, s); 7,49-7,57 (1H, m); 7,60-7,64 (1H, m); 7,86-7,92 (1H, m).
Исходный продукт 2,5-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно следующему способу.
К смеси, содержащей 33 мл концентрированной соляной кислоты и 10 мл уксусной кислоты, охлажденной до температуры ниже -10oС в бане из cardice в этаноле, быстро добавляют 12,9 г (99,9 ммоля) 2,5-дифторанилина, а затем по каплям раствор, содержащий 7,4 г (107 ммолей) нитрита натрия в 15 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 45 мин после завершения добавления при температуре в диапазоне от -10 до -25oС.
Этот раствор, температуру которого поддерживают на уровне приблизительно -25oС, добавляют порциями к охлажденной в ледяной бане до 10oС смеси, полученной путем насыщения 100 мл уксусной кислоты сернистым ангидридом и добавления 2,5 г (25,3 ммоля) хлорида меди. При этом происходит значительное выделение азота. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего ее сливают на 450 мл смеси воды и льда и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Образовавшийся маслянистый остаток подвергают дистилляции при пониженном давлении, получая 14,3 г (87%) жидкости, в основном состоящей из 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
tкип 65-70oС при давлении 0,5 мм рт. ст.
ИК:
Figure 00000065
3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =7,28-7,32 (1Н, m); 7,38-7,42 (1Н, m); 7,58-7,63 (1Н, m).
Пример 29 (способ А2)
2,3-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 2,3-дифторбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в отсутствии света, а затем выдерживают при стоянии в течение 3 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.
Выход: 1,1 г (32%).
tпл 166-168oС (толуол)
Элементный анализ: C15H14F2N2О6S2 (M=420,40)
Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.
Обнаружено, %: С 43,07; Н 3,51; F 8,98; N 6,61; S 15,01.
ИК:
Figure 00000066
3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 636 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,29 (6Н, s); 6,28 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,81 (2Н, s); 7,24-7,29 (1Н, m); 7,61-7,67 (2Н, m); 11,44 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Исходный продукт 2,3-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно способу, описанному в примере 28, с использованием, с одной стороны, 22 мл концентрированной соляной кислоты, 7,7 мл уксусной кислоты, 10,0 г (77,5 ммоля) 2,3-дифторанилина и 5,8 г (84,1 ммоля) нитрита натрия в 12 мл воды, и, с другой стороны, 77 мл уксусной кислоты, насыщенной сернистым ангидридом и 1,9 г (19,2 ммоля) хлорида меди.
Выход: 8,5 г (52%).
tкип 60-80oС при давлении 0,5 мм рт. ст.
ИК:
Figure 00000067
1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, 650 см-1.
1H-ЯМР (CDCl3): δ =7,37-7,42 (1Н, m); 7,61-7,65 (1Н, m); 7,76-7,81 (1Н, m).
Пример 30 (способ А2)
3,5-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 3,5-дифторбензолсульфонилхлорида, который добавляют в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в отсутствии света, а затем выдерживают при стоянии в течение 3 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.
Выход: 1,8 г (52%).
tпл 187-190oС (толуол)
Элементный анализ: С15Н14F2N2O6S2 (М=420,40)
Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.
Обнаружено, %: С 43,21; Н 3,44; F 8,85; N 6,50; S 15,01.
ИК:
Figure 00000068
3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,45 (6Н, s); 6,42 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,97 (2Н, s); 7,57-7,64 (3Н, m); 11,21 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Исходный продукт 3,5-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно способу, описанному в примере 28, с использованием, с одной стороны, 22 мл концентрированной соляной кислоты, 7,7 мл уксусной кислоты, 10,0 г (77,5 ммоля) 3,5-дифторанилина и 5,8 г (84,1 ммоля) нитрита натрия в 15 мл воды, и, с другой стороны, 77 мл уксусной кислоты, насыщенной сернистым ангидридом, и 1,9 г (19,2 ммоля) хлорида меди.
Выход: 7,1 г (43%) твердое вещество белого цвета.
tкип 60-120oС при давлении 0,9 мм рт. ст.
ИК:
Figure 00000069
3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 см-1.
1H-ЯМР (СDС13): δ =7,04-7,11 (1H, m); 7,46-7,48 (2Н, m).
Пример 31 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1-нафталинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,8 г (12,4 ммоля) 1-нафталинсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 26 ч при комнатной температуре. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.
Выход: 1,4 г (39%).
tпл 170-172oС (толуол)
Элементный анализ: С19Н18N2О6S2 (М=434,47)
Рассчитано, %: С 52,52; Н 4,18; N 6,45; S 14,76.
Обнаружено, %: С 52,65; Н 3,89; N 6,51; S 14,72.
ИК:
Figure 00000070
3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, 600 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,44 (6Н, s); 6,42 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,95 (2Н, s); 7,68-7,83 (3Н, m); 8,13 (1H, d, J=8,0 Гц); 8,31 (1H, d, J=8,2 Гц); 8,46 (1H, d, J=7,3 Гц); 8,70 (1H, d, J=8,5 Гц); 11,53 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 32 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходного продукта смеси, содержащей 3,0 г (12,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 60 мл тетрагидрофурана и 1,95 мл (24,1 ммоля) пиридина, к которой быстро добавляют 2,8 г (15,3 ммоля) 2-тиофенсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и выдерживают при 50oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.
Выход: 0,8 г (17%).
tпл 158-159oС (толуол)
Элементный анализ: С13Н14N2О6S3 (M=390,44)
Рассчитано, %: С 39,99; Н 3,61; N 7,18; S 24,63.
Обнаружено, %: С 40,07; Н 3,68; N 7,29; S 24,46.
ИК:
Figure 00000071
1598, 1552, 1345, 1151, 600 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,36 (6Н, s); 6,33 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,90 (2Н, s); 7,02-7,04 (1Н, m); 7,63-7,65 (1H, m); 7,83-7,85 (1H, m); 11,09 (1H, s, заменяемый на СF3СОOD).
Пример 33 (способ Б)
N-[4-[(дихлорнитрометил)сульфонил]-3,5-диметилфенил]-бензолсульфонамид
Смесь, содержащую 0,96 г (2,50 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида, 0,66 г (4,94 ммоля) N-хлорсукцинимида и 10 мг (0,06 ммоля) 2,2'-азобисизобутиронитрила в 20 мл четыреххлористого углерода, кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения нерастворимую часть удаляют фильтрацией и раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 0,28 г (25%) N-[4-[(дихлорнитрометил)сульфонил]-3,5-диметилфенил]бензолсульфонамида.
tпл 112-114oС (гексан/метиленхлорид)
Элементный анализ: C15H14Cl2N2O6S2 (M=453,31)
Рассчитано, %: С 39,74; Н 3,11; Cl 15,64; N 6,18; S 14,14.
Обнаружено, %: С 40,24; Н 3,20; Cl 15,71; N 6,29; S 13,70.
ИК:
Figure 00000072
3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, 601 см-1.
1H-ЯМР (ДМCO-d6): δ =2,38 (6Н, s); 7,00 (2Н, s); 7,49-7,59 (3Н, m); 7,81-7,84 (2Н, m); 11,29 (1H, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 34 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-фторбензолсульфонамид
К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота быстро и последовательно добавляют 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,4 г (12,3 ммоля) 2-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40oС в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на смесь 100 мл воды и 100 г льда, подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,5 г (выход 46%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-фторбензолсульфонамида.
tпл 175-177oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C15H15FN2O6S2 (M=402,41)
Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.
Обнаружено, %: С 44,99; Н 3,61; F 4,66; N 6,95; S 15,81.
ИК:
Figure 00000073
3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,56 (6Н, s); 6,55 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,08 (2Н, s); 7,51-7,56 (2Н, m); 7,84-7,87 (1H, m); 8,11-8,16 (1H, m); 11,55 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 35 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 34, с использованием 3,0 г (12,3 ммоля) 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40oС в течение 20 ч.
Выход: 1,5 г (35%)
tпл 187-188oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С16Н15F3О6S2 (М=452,42)
Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.
Обнаружено, %: С 42,73; Н 3,39; F 12,42; N 6,13; S 14,00.
ИК:
Figure 00000074
3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,42 (6Н, s); 6,40 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,95 (2Н, s); 7,95 (2Н, d, J=8,4 Гц); 8,05 (2Н, d, J=8,3 Гц); 11,26 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Рассчитано, %: С 37,98; Н 2,34; F 20,03; N 5,91; S 13,52.
Обнаружено, %: С 37,94; Н 2,38; F 19,65; N 5,75; S 13,40.
ИК:
Figure 00000075
1563, 1522, 1503, 1330, 1170, 1142, 992 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,49 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,03 (2Н, s); 12,1 (широкий пик, заменяемый на СF3СООD).
Пример 38 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-дибензофурансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходного продукта раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 3,3 г (12,3 ммоля) 2-дибензофурансульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Janczewski и Н.Maziarczyk, Rocz. Chem. 47 (11), 2055-2069 (1973)].
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 45oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Выход: 0,48 г (12%).
tпл 214-215oС (гексан/этилацетат) (разл.)
Элементный анализ: C21H18N2O7S2 (M=474,49)
Рассчитано, %: С 53,15; Н 3,82; N 5,90; S 13,51.
Обнаружено, %: С 52,88; Н 3,91; N 5,92; S 13,46.
ИК:
Figure 00000076
3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,41 (6Н, s); 6,36 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,00 (2Н, s); 7,43 (1Н, t, J=7,2 Гц); 7,53-7,59 (1H, m); 7,72 (1H, d, J=8,3 Гц); 7,88 (1H, d, J=8,7 Гц); 7,95-7,99 (1H, m); 8,32 (1H, d, J=7,3 Гц); 8,82 (1H, d, J=1,9 Гц); 11,10 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 36 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 11, с использованием в качестве исходного продукта раствора, содержащего 3,1 г (12,7 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 62,4 мл тетрагидрофурана, 2,05 г (25,9 ммоля) пиридина и 5,0 г (19,2 ммоля) 4-(трифторметокси) бензолсульфонилхлорида.
Выход: 1,8 г (29%).
tпл 180-182oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С16H15F3N2O7S2 (М=468,42)
Рассчитано, %: С 41,02; Н 3,23; F 12,17; N 5,98; S 13,69.
Обнаружено, %: С 41,06; Н 3,29; F 11,81; N 6,13; S 13,41.
ИК:
Figure 00000077
1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 см-1.
1H-ЯМР (DMCO-d6): δ =2,34 (6Н, s); 6,31 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,85 (2Н, s); 7,47 (2Н, d, J=8,2 Гц); 7,87-7,92 (2Н, m); 11,07 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 37 (способ A1)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 5, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 1,3 г (5,32 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,1 г (11,0 ммолей) карбоната кальция и 2,1 г (7,88 ммоля) пентафторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 68 ч при комнатной температуре. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид).
Выход: 0,4 г (16%).
tпл 128-130oС (гексан/метиленхлорид)
Элементный анализ: C15H11F5N2O6S2 (M=474,37)
Пример 39 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 3,1 г (12,3 ммоля) 4-бифенилсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и нагревают до 40oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Выход: 0,68 г (18%).
tпл 206-208oС (гексан/этилацетат) (разл.)
Элементный анализ: C21H20N2O6S2 (М=460,51)
Рассчитано, %: С 54,77; Н 4,38; N 6,08; S 13,92.
Обнаружено, %: С 54,90; Н 4,43; N 6,05; S 13,58.
ИК:
Figure 00000078
3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 см-1.
1H-ЯМР (AMCO-d6): δ =2,53 (6Н, s); 6,49 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,08 (2Н, s); 7,48-7,57 (3Н, m); 7,75-7,78 (2Н, m); 7,94-8,04 (4Н, m); 11,20 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 40 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]метансульфонамид
К раствору, содержащему 2,7 г (11,0 ммолей) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 1,6 г (20,2 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, в 50 мл безводного тетрагидрофурана, по каплям в атмосфере азота добавляют раствор 1,7 г (14,8 ммоля) метансульфонилхлорида в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 6 ч 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После этого добавляют 1,1 г (9,60 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Затем добавляют еще 1,1 г (9,60 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток кристаллизуют из охлажденной смеси гексана и метиленхлорида и очищают перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,1 г (выход 22%) -N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] метансульфонамида, содержащего 14 мол. % этилацетата.
tпл 138-140oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С10Н14N2О6S2 М=322,35), 14% С4Н8O2
Рассчитано, %: С 38,18; Н 4,61; N 8,32; S 19,05.
Обнаружено, %: С 37,90; Н 4,55; N 8,12; S 18,62.
ИК:
Figure 00000079
3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,58 (6Н, s); 3,23 (3Н, s); 3,5 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF3СООD); 6,52 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD), 7,09 (2Н, s).
Пример 41 (способ В)
1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-(фенилсульфонил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 20, с использованием в качестве исходных продуктов суспензии, содержащей 2,8 г (11,5 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 56 мл метиленхлорида, и раствора, содержащего 2,0 г (10,9 ммоля) бензолсульфонилизоцианата в 15 мл метиленхлорида.
Остатки этилацетата удаляют из конечного продукта кипячением с обратным холодильником в метиленхлориде в течение 2 ч.
Выход: 4,5 г (96%).
tпл 140-142oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С16Н17N3О7S2 (М=427,44)
Рассчитано, %: С 44,96; Н 4,01; N 9,83; S 15,00.
Обнаружено, %: С 45,15; Н 4,16; N 10,15; S 14,71.
ИК:
Figure 00000080
1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,31 (6Н, s); 6,26 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,09 (2Н, s); 7,41-7,54 (3Н, m); 7,76-7,79 (2Н, m); 9,06 (1H, s, заменяемый на CF3COOD); 10,96 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF3СООD).
Пример 42 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-дибензофурансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина и 3,0 г (12,3 ммоля) 3-дибензофурансульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Janczewski и Н.Maziarczyk, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919 (1974)].
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40oС в течение 24 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Выход: 2,1 г (54%).
tпл 206-208oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C21H18N2O7S2 (M=474,49)
Рассчитано, %: С 53,15; Н 3,82; N 5,90.
Обнаружено, %: С 53,34; Н 3,95; N 5,68.
ИК:
Figure 00000081
3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,52 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,09 (2Н, s); 7,53-7,55 (1H, m); 7,69-7,72 (1H, m); 7,84 (1H, d, J=8,3 Гц); 7,96-8,00 (1H, m); 8,28-8,33 (2H, m); 8,44 (1H, d, J=8,1 Гц); 11,25 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 43 (способ A1)
N-[2-хлор-4-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил] ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 22, с использованием в качестве исходного продукта 3,3 г (12,3 ммоля) 4-ацетамидо-3-хлорбензолсульфонилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч 30 мин. Образовавшийся остаток после концентрации при пониженном давлении растирают с гексаном и затем промывают смесью гексана и этилацетата, и окончательно промывают этанолом.
Выход: 0,1 г (2,6%).
tпл 209-211oС
Элементный анализ: C17H18ClN307S2 (М=475,92)
Рассчитано, %: С 42,90; Н 3,81; Cl 7,45; N 8,83; S 13,47.
Обнаружено, %: С 42,75; Н 3,91; Cl 7,75; N 8,77; S 13,01.
ИК:
Figure 00000082
3402, 3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163, 631 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,04 (3Н, s); 2,39 (6Н, s); 6,36 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,90 (2Н, s); 7,74 (1Н, dd, J=8,7 и 2,2 Гц); 7,86 (1H, d, J=2,2 Гц); 8,01 (1H, d, J=8,7 Гц); 9,64 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 44 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил-2-метоксибензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина и 2,53 г (12,2 ммоля) 2-метоксибензолсульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у Н.Meerwein и др., Chem. Ber. 90, 841-852 (1957)].
Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид).
Выход: 1,8 г (53%).
tпл 172-174oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O7S2 (M=414,44)
Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.
Обнаружено, %: С 46,34; Н 4,29; N 6,74; S 15,29.
ИК:
Figure 00000083
3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,59 (6Н, s); 3,98 (3Н, s); 6,57 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,10 (2Н, s); 7,23-7,29 (1Н, m); 7,34 (1H, d, J=8,1 Гц); 7,74-7,80 (1H, m); 8,06-8,09 (1H, m); 10,99 (1H, s, заменяемый на СF3СОOD).
Пример 45 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил-2-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 27, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,6 г (10,6 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 65 мл тетрагидрофурана, 1,69 мл (20,9 ммоля) пиридина и 3 г (15,7 ммоля) ортотолуолсульфонилхлорида.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выдерживают при 40oС в течение 8 ч и в течение 24 ч при комнатной температуре.
Выход: 0,29 г (6,8%).
tпл 118-120oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O6S2 (M=398,44)
Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.
Обнаружено, %: С 48,37; Н 4,40; N 7,10; S 15,77.
Данные ЯМР свидетельствуют о наличии ортометилового изомера (приблизительно 50%), смешанного с мета- и пара-изомерами (оба в сумме составляют приблизительно 50%), что является следствием того факта, что поступающий в продажу орто-толуолсульфонилхлорид (TCl) в действительности представляет собой смесь изомеров (что подтверждается характеристиками его ЯМР-спектра).
Пример 46 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -3-метоксибензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,3 ммоля) 3-метоксибензолсульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Ludwig и др., Collect. Czech. Chem. Commun. 1984, 49, (5), 1182].
Выход: 0,83 г (24,7%).
tпл 166-168oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: C16H18N2O7S2 (М=414,44)
Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.
Обнаружено, %: С 46,37; Н 4,48; N 6,70; S 15,31.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =3,85 (3Н, s); 6,5 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,05 (2Н, s); от 7,25 до 7,65 (4Н, m); 11,1 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 47 (способ А1)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 5, с использованием в качестве исходных продуктов 1,7 г (7 ммолей) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 40 мл тетрагидрофурана, 2,8 г (28 ммолей) СаСО3 и 1,9 г (10,5 ммоля) 3-пиридинсульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Fuerst и др., J.Pract. Chem., 1967, 36, 160), и перемешивая реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре.
Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2/MeOH (98: 2), и затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,11 г (4%).
tпл 191-192oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С14Н15N3О6S2 (М=385,42)
Рассчитано, %: С 43,63; Н 3,92; N 10,90; S 16,64.
Обнаружено, %: С 43,62; Н 3,99; N 10,91; S 16,76.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =6,5 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,03 (2Н, s); 7,64 (1Н, dd); 8,28 (1H, dt); 8,85 (1H, dd); 9,06 (1H, d); 11,3 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 48 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] (2-трифторметилфенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 4,8 г (18,5 ммоля) (2-трифторметилфенил)метансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Hamer и др. , J.Pharm. Sci., 1975, 64, 1961). Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 1,37 г (24%).
tпл 146-148oС (гексан/этилацетат)
Элементный анализ: С17Н17F3N2O6S2
Рассчитано, %: С 43,77; Н 3,67; F 12,22; N 6,01; S 13,75.
Обнаружено, %: С 43,72; Н 3,90; F 11,97; N 6,03; S 13,65.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,3 (6Н, s); 4,6 (2Н, s); 6,27 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,71 (2Н, s); от 7,4 до 7,6 (4Н, m); 10,6 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 49 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил](3-фторфенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 3,85 г (18,4 ммоля) (3-фторфенил)метансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному в патенте США 3471474). Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,45 г (8,8%).
tпл 172-174oС (гексан/ЕtOАс)
Элементный анализ: C17H17FN2O6S2 (M=416,45)
Рассчитано, %: С 46,15; Н 4,11; F 4,56; N 6,73; S 15,40.
Обнаружено, %: С 45,96; Н 4,05; F 4,62; N 6,73; S 15,44.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,28 (6Н, s); 4,5 (2Н, s); 6,24 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 6,71 (2Н, s); от 6,85 до 7,0 (3Н, m); от 7,11 до 7,21 (1Н, m); 10,25 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 50 (способ А2)
N-[3[-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фениламино] сульфил] фенил] ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и раствора, содержащего 3,8 г (16,2 ммоля) 3-ацетиламинобензолсульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Barсо и др., Synthesis, 1974, 877) в 50 мл безводного
тетрагидрофурана. После выпаривания экстракционного растворителя остаток хроматографируют на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1), и затем дважды перекристаллизовывают из метиленхлорида.
Выход: 0,775 г (21,4%).
tпл 108-110oС (СН2С12)
Элементный анализ: С17Н19N3О7S2 (М=441,48)
Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,53.
Обнаружено, %: С 46,15; Н 4,5; N 9,29; S 14,17.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,08 (3Н, s); 2,48 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,0 (2Н, s); от 7,5 до 7,7 (3Н, m); 8,36 (1Н, s); 10,3 (1H, s, заменяемый на СF3СООD); 11,15 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 51 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенил](2-метилфенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 38 мл безводного тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,2 ммоля) (2-метилфе-нил) метансульфонилхлорида.
После выпаривания экстракционного растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента сначала метиленхлорид, а затем смесь гексан/этилацетат (1:1).
В завершение продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,19 г (5,6%).
tпл 167-169oС (гексан/ЕtOАс)
Элементный анализ: С17Н20N2О6S2 (М=412,49)
Рассчитано, %: С 49,50; Н 4,89; N 6,79.
Обнаружено, %: С 49,73; Н 4,90; N 6,55.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,3 (3Н, s); 2,5 (6Н, s); 4,68 (2H, s); 6,43 (2Н, s, заменяемый на СF3СОOD); 6,91 (2H, s); от 7,1 до 7,3 (4Н, т); 10,5 (1Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Исходный продукт (2-метилфенил)метансульфонилхлорид получают из альфа-хлор-орто-ксилола согласно способу, описанному у J.Nakayama и др., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553.
Выход: 31%.
tпл 46-48oC
1H-ЯМР (CDC13): δ =2,4 (3Н, s); 4,9 (2H, s); от 7,15 до 7,40 (4H, m).
Пример 52 (способ А2)
4-Бpом-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -(2-фторфенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 5,3 г (19,78 ммоля) (4-бром-2-фторфенил)метансульфонилхлорида. После выпаривания растворителя остаток дважды хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента CH2Cl2, дважды перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 1,1 г (18%).
tпл 152-154oС (гексан/ЕtOАс)
Элементный анализ: C16H16BrFN2O6S2 (M=495,35)
Рассчитано, %: С 38,80; Н 3,26; Br 16,13; F 3,84; N 5,66; S 12,95.
Обнаружено, %: С 38,64; Н 3,22; Br 16,15; F 3,30; N 5,50; S 12,86.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ = = 2,65 (6Н, s); 4,85 (2H, s); 6,60 (2H, s, заменяемый на СF3СООD); 7,08 (2H, s); от 7,45 до 7,74 (3Н, m); 10,8 (1H, s, заменяемый на СF3СООD).
Исходный продукт (4-бром-2-фторфенил)метансульфонилхлорид получают из 4-бром-2-фторбензилбромида согласно способу, описанному у J.Nakayama и др., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553.
Выход: 90%.
Масло очищают экспресс-хроматографией на SiO2, элюируя СН2С12.
1H-ЯМР (СDС13): δ =4,8 (2Н, s); от 7,2 до 7,4 (4Н, m).
Пример 53 (способ А2)
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] циклогексилметансульфонамид
К охлажденной до -20oС смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, добавляют по каплям в атмосфере азота 3,2 г (16,1 ммоля) циклогексилметансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у описанному J. F. King и др. в J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, (5), 1743) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 ч при -20oС. Смесь выдерживают в течение ночи при -20oС, затем ей дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 13 ч. Смесь охлаждают, сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НСl, экстрагируют СН2Сl2, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя СН2С12, а затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,085 г (2,5%).
tпл 126-128oС
Элементный анализ: С16Н24N2О6S2+17% C6H14 (М=404,51+0,17•86,18)
Рассчитано, %: С 48,77; Н 6,34; N 6,68; S 15,30.
Обнаружено, %: С 48,53; Н 6,20; N 6,66; S 14,91.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ = от 1,0 до 1,3 (5Н, m); от 1,5 до 1,7 (3Н, m); от 1,75 до 1,90 (3Н, m); 2,5 (6Н, s); от 3,15 до 3,22 (2Н, m); 6,48 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,03 (2Н, s); 10,5 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 54
Натриевая соль N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида
Смесь, содержащую 0,34 г (0,884 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида и 0,149 г (1,77 ммоля) бикарбоната натрия в 15 мл дистилированной воды, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.
Полученный раствор упаривают в глубоком вакууме при температуре ≤30oС. Твердый остаток промывают простым эфиром, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир.
Выход: 0,22 г (58%).
tпл 253-255oC (МеОН/Et2О)
Элементный анализ: C15H14N2Na2O6S2+0,65 Н2О (М=440,11)
Рассчитано, %: С 40,94; Н 3,50; N 6,37; Na 10,45; S 14,57.
Обнаружено, %: С 41,18; Н 3,43; N 6,46; Na 10,52; S 14,25.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,44 (6Н, s); 6,98 (2Н, s); 7,05 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD); от 7,46 до 7,65 (3Н, m); от 7,8 до 7,9 (2Н, m).
Пример 55
Калициевая соль N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида
Смесь, содержащую 0,34 г (0,88 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида и 0,033 г (0,88 ммоля) гидроксида кальция в 20 мл деионизированной воды, перемешивают в течение 1 ч при 25oС и затем 15 мин при 70oС. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии и упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир.
Выход: 0,08 г (22%).
tпл 195-197oС (MeOH/Et2O)
Элементный анализ: С30Н30СаN4О12S4+2 H2О (М=842,93)
Рассчитано, %: С 42,75; Н 4,06; Сa 4,75; N 6,65; S 15,21.
Обнаружено, %: С 42,52; Н 4,17; Ca 4,74; N 6,40; S 14,81.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,43 (6Н, s); 6,5 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,7 (2Н, s); от 7,4 до 7,6 (3Н, m); от 7,7 до 7,8 (2Н, m); 10,5 (1Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 56 (способ Е1)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,8-октандиамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,64 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,8637 г (4,09 ммоля) субероилхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью разбавленной НС1 и нерастворимый продукт отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся остаток объединяют с первым нерастворимым продуктом и перекристаллизовывают из смеси этанол/ДМФ.
Выход: 0,79 г (15,4%).
tпл 235-238oС (ЕtOН/ДМФ)
Элементный анализ: C26H34N4О10S2 (M=626,68)
Рассчитано, %: С 49,83; Н 5,47; N 8,94; S 10,23.
Обнаружено, %: С 49,96; Н 5,60; N 9,16; S 9,86.
ИК:
Figure 00000084
3363 и 1667 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =от 1,25 до 1,35 (4Н, m); от 1,5 до 1,6 (4Н, m); 2,3 (4Н, t); 2,48 (12Н, s); 6,42 (4Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,5 (4Н, s); 10,2 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 57 (способ E1)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,64 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,691 г (4,09 ммоля) глутарилдихлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью разбавленной НС1, экстрагируют этилацетатом и промывают водой и органическую фазу сушат над Nа2SО4, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,49 г (20%).
tпл 207-210oС (гексан/ЕtOАс)
Элементный анализ: C23H28N4О10S2 (М=584,606)
Рассчитано, %: С 47,25; Н 4,83; N 9,58; S 10,97.
Обнаружено, %: С 47,06; Н 4,87; N 9,46; S 10,65.
ИК:
Figure 00000085
3300 и 1684 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =1,63 (2Н, q); 2,18 (4Н, t); 2,28 (12Н, s); 6,22 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,3 (4Н, s); 10,04 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 58 (способ Ж1)
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-1,3-бензолдисульфонамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 38 мл безводного тетрагидрофурана и 1,63 г (16,1 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют в виде одной порции 1,1 г (4,09 ммоля) 1,3-бензолдисульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем в течение 40 ч при 50oС.
Эту смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают на воду, экстрагируют CH2Cl2, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (при температуре -30oС), элюируя сначала СН2С12 для удаления исходного продукта, а затем смесью CH2Cl2/EtOAc (3: 1) для того, чтобы получить требуемый продукт, который первый раз перекристаллизовывают из смеси гексан/СН2Сl2, а затем второй раз из смеси ЕtOАс/гексан/СН2Сl2.
Выход: 0,4 г (14%).
tпл 191-192oС (ЕtOАс/гексан/СН2Cl2)
Элементный анализ: С24H26N4O12S4+0,18 CH3COOEt (M=706,62)
Рассчитано, %: С 42,02; Н 3,91; N 7,93; S 18,15.
Обнаружено, %: С 42,22; Н 3,99; N 7,96; S 17,75.
ИК:
Figure 00000086
3245, 1595 и 1559 см-1.
1H-ЯМР (ДMCO-d6): δ =2,54 (12Н, s); 6,51 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,06 (4Н, s); 7,9 (1Н, t); 8,2 (2Н, d); 8,48 (1Н, s); 11,4 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 59 (способ E1)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]этандиамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,63 г (16,2 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,35 мл (4,09 ммоля) оксалилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и сливают на воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из смеси этанол/диметилформамид.
Выход: 1,62 г (73%).
tпл 246-248oС (EtOH/ДМФ)
Элементный анализ: С20Н22N4O10S2 (М=542,528)
Рассчитано, %: С 44,27; Н 4,09; N 10,33; S 11,82.
Обнаружено, %: С 44,35; Н 4,23; N 10,34; S 11,62.
ИК:
Figure 00000087
3340 и 1700 см-1.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,58 (12Н, s); 6,56 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,84 (4Н, s); 11,2 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 60 (способ Е1)
N,N'-бис[4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид
К смеси, содержащей 2 г (9,25 ммоля) 4-[(нитрометил)сульфонил]анилина (полученного согласно способу, описанному в US 5153227), 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,85 г (18,5 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,78 г (4,63 ммоля) глутарилдихлорида. Смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре и затем выдерживают при 40oС в течение 24 ч и при 60oС в течение 16 ч. Эту смесь охлаждают, сливают на смесь вода + лед и перемешивают в течение 4 ч при 0oС. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой, сушат над Nа2SО4, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 0,88 г (37%).
tпл 203-205oС (EtOH)
Элементный анализ: С19H20N4О10S2 (М=528,52)
Рассчитано, %: С 43,18; Н 3,81; N 10,60; S 12,13.
Обнаружено, %: С 43,20; Н 3,94; N 10,42; S 11,92.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =от 1,9 до 2,1 (2Н, m); 2,55 (4Н, t); 6,6 (4Н, s, заменяемый на CF3COOD); 7,95 (8Н, s); 10,56 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 61 (способ E1)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,4-бутандиамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,6 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,64 г (4,14 ммоля) сукцинилхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 дней при комнатной температуре. Эту смесь сливают на смесь вода + лед, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НС1 и образовавщийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Образовавшийся твердый продукт промывают горячим этилацетатом и затем перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 0,115 г (4,8%).
tпл 226-228oС (ЕtOН)
Элементный анализ: С22Н26N4O10S2+0,06ЕtOН+0,5Н2О (М=580,199)
Рассчитано, %: С 45,63; Н 4,74; N 9,62; S 11,01.
Обнаружено, %: С 46,03; Н 4,63; N 9,63; S 10,53.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,5 (6Н, s); 2,7 (4Н, s); 6,44 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,5 (4Н, s); 10,4 (2Н, s, заменяемый на CF3COOD).
Пример 62 (способ El)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,3-пропандиамид
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,6 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,58 г (4,14 ммоля) малонилдихлорида и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту смесь сливают на смесь вода + лед, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НС1, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Nа2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.
Выход: 0,2 г (9,8%).
tпл 197-199oС (гексан/ЕtOАс)
Элементный анализ: С21Н24N4O10S2+0,5H20+0,1EtOAc (M=574,396)
Рассчитано, %: С 44,75; Н 4,53; N 9,75; S 11,17.
Обнаружено, %: С 44,88; Н 4,56; N 9,62; S 10,78.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,6 (12Н, s); 3,65 (2Н, s); 6,55 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,6 (4Н, s); 10,6 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 63 (способ З)
N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]мочевина
К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 60 мл безводного тетрагидрофурана и 0,54 г (5,39 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют по каплям 0,5 мл (4,09 ммоля) трихлорметилхлорформиата. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду + лед и образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 0,48 г (20%).
tпл 224-226oС (ЕtOН)
Элементный анализ: C19H22N4O9S2+0,3ЕtOН+0,3Н2О (М=533,765)
Рассчитано, %: С 44,11; Н 4,61; N 10,50; S 12,02.
Обнаружено, %: С 44,43; Н 4,43; N 10,75; S 11,76.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,53 (12Н, s); 6,49 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 7,4 (4Н, s); 9,33 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).
Пример 64 (способ Ж2)
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид
К смеси, содержащей 4 г (16,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 76 мл безводного тетрагидрофурана и 5,2 мл (64,3 ммоля) пиридина, в атмосфере азота добавляют в виде одной порции 2,5 г (8,2 ммоля) 1,3-бензолдиметансульфонилдихлорида (полученного согласно способу, описанному у Lichtenberger и др., Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 369) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.
Эту смесь сливают на 500 мл воды, подкисляют с помощью 1 н. НС1, экстрагируют CH2Cl2, промывают водой, сушат над Nа2S04, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя CH2C12, а затем перекристаллизовывают из смеси CH2Cl2 и снова хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ЕtOАс/гексан (1:1).
Выход: 0,35 г (6%).
tпл 124-130oС (EtOAc/гексан)
Элементный анализ: C26H30N4О12S4+0,3EtOAc+0,2Н2О (М=748,847)
Рассчитано, %: С 43,63; Н 4,41; N 7,48; S 17,13.
Обнаружено, %: С 43,96; Н 4,44; N 7,27; S 17,05.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ =2,5 (12Н, s); 4,6 (4Н, s); 6,48 (4Н, s, заменяемый на СF3СООD); 6,95 (4Н, s); от 7,2 до 7,4 (4Н, m); 10,5 (2Н, s, заменяемый на СF3СООD).

Claims (20)

1. Производные нитрометилтиобензола общей формулы (1)
Figure 00000088

где P обозначает
радикал (I)
-(CO-NH)m-SO2-R;
радикал (II)
Figure 00000089

или радикал (III)
Figure 00000090

R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил, дифенилметил, нафтил, циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент обозначает С1-С4алкил и циклоалкильный фрагмент обозначает С6циклоалкил, и стирил, причем указанный радикал может быть необязательно замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С5гетероциклический радикал, имеющий один гетероатом, выбранный из группы, включающей О или S, причем указанный радикал необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, или в альтернативном варианте R обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;
Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, C1-С4алкилсульфонил и фенил;
Х обозначает атом водорода или галогена;
m = 0 или 1;
n = 0, 1 или 2;
T1 и Т2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или С1-С4алкильную группу,
u = 0 или 1;
А обозначает С1-С8алкилен или группу
Figure 00000091

где у обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4,
при этом подразумевается, что, если Р обозначает радикал (II), А также может обозначать связь;
их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
2. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R; R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, дифенилметил, нафтил и стирил, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С3-С5гетероциклический радикал, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С3-С7циклоалкил или циклоС3-С7алкилС1-С4алкил; Z, X, m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
3. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых Р обозначает -(СО-NH)m-SО2-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С3-С7циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-С4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил или дифенилметил; Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С1-С4алкил, C1-С4алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, С2-С5алкиламино, C1-С4алкилсульфонил и фенил; X, m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
4. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1-3, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С3-С7циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-C4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; Х обозначает водород или хлор; m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
5. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1, 3 и 4, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С3-С7циклоалкил, циклоС3-С7алкилС1-С4алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; Х обозначает водород или хлор; m и n имеют указанные значения, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
6. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1, 3 и 4, выбранные из группы, включающей:
N[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,
3,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,
3-бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2-(трифторметил)бензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-фторбензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -3-фторбензолсульфонамид,
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] фенилметансульфонамид,
2,3-дифтop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,
3,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид и
N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2-фторбензолсульфонамид.
7. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых
Р обозначает
Figure 00000092

А обозначает связь или С1-С8алкилен,
u, n, X, T1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
их таутомерные формы и их адитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
8. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых
Р обозначает
Figure 00000093

А обозначает группу
Figure 00000094

n, X, y, Т1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
9. Соединения формулы (1) по п. 1, выбранный из группы, включающей:
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,5-пентандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,8-октандиамид,
N, N'-бис[4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,5-пентандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] этандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] мочевина,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,4-бутандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-пропандиамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдисульфонамид,
N, N'-бис[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид.
10. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-6, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m = 0 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 2
Figure 00000095

где T1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают сульфонилхлоридом формулы RSO2Cl, в котором R имеет значения, указанные в п. 1, в присутствии основания.
11. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, m = 0 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 3.
Figure 00000096

где R, Т1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают соответствующим N-галоидсукцинимидом в присутствии источника свободных радикалов, например, 2,2'-азобисизобутиронитрила.
12. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m = 1 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 2
Figure 00000097

где T1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают сульфонилизоцианатом формулы RSO2NCO, где R имеет значения, указанные в п. 1.
13. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода и m и n = 0, отличающийся тем, что соединение формулы 10
Figure 00000098

где T1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают сульфонилхлоридом формулы RSO2Cl, где R имеет значения, указанные в п. 1, в присутствии основания.
14. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)m-SO2-R, X обозначает атом водорода, m = 0 и n = 1, отличающийся тем, что соединение формулы 4
Figure 00000099

где R, T1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают окислителем, таким, как мета-хлорбензойная кислота.
15. Способ получения 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина с помощью щелочного гидролиза N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида, отличающийся тем, что N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамид получают взаимодействием нитрометаннатрия формулы NaCH2NO2 с 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианатом.
16. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1, 7 и 9, в которых Р обозначает радикал (II) формулы
Figure 00000100

u = 1;
Х обозначает атом водорода;
n = 2,
отличающийся тем, что соединение формулы 2
Figure 00000101

где Т1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1, обрабатывают дихлоридом формулы 5
Сl-(СО-А)u-СОСl
5
где А и u имеют значения, указанные в п. 1,
в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и соединения формулы 5 равно по крайней мере 2.
17. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1, 8 и 9, в которых Р обозначает радикал (III) формулы
Figure 00000102

Х обозначает атом водорода; n = 2,
отличающийся тем, что соединение формулы 2
Figure 00000103

где Т1 и T2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают дихлоридом формулы 6
Cl-SO2-A-SO2-Cl
6
в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и соединения формулы 6 равно по крайней мере 2.
18. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1 и 7, в которых Р обозначает радикал (II) формулы
Figure 00000104

где Х обозначает атом водорода;
n = 2 и u = 0,
отличающийся тем, что соединение формулы 2
Figure 00000105

где Т1 и Т2 имеют значения, указанные в п. 1,
обрабатывают трихлорметилхлорформиатом в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и трихлорметилхлорформиата равно по крайней мере 2.
19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу, отличающаяся тем, что она включает в качестве действующего вещества эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп. 1-9 в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблеток с быстрым высвобождением или с контролируемым высвобождением, желатиновых капсул, инъецируемых растворов, кремов или глазных капель.
RU99115476/04A 1996-12-23 1997-12-12 Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция RU2184110C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/15,887 1996-12-23
FR9615887A FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99115476A RU99115476A (ru) 2001-07-20
RU2184110C2 true RU2184110C2 (ru) 2002-06-27

Family

ID=9499031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115476/04A RU2184110C2 (ru) 1996-12-23 1997-12-12 Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6509499B1 (ru)
EP (1) EP0946503B1 (ru)
JP (1) JP2001507001A (ru)
KR (1) KR20000069678A (ru)
CN (1) CN1112356C (ru)
AT (1) ATE215069T1 (ru)
AU (1) AU728562B2 (ru)
BR (1) BR9714069A (ru)
CA (1) CA2275665A1 (ru)
CZ (1) CZ227799A3 (ru)
DE (1) DE69711429T2 (ru)
DK (1) DK0946503T3 (ru)
ES (1) ES2172829T3 (ru)
FR (1) FR2757509B1 (ru)
HU (1) HUP0002054A3 (ru)
ID (1) ID22073A (ru)
NO (1) NO313325B1 (ru)
PL (1) PL334188A1 (ru)
PT (1) PT946503E (ru)
RU (1) RU2184110C2 (ru)
SK (1) SK282820B6 (ru)
TR (1) TR199901442T2 (ru)
UA (1) UA56205C2 (ru)
WO (1) WO1998028265A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
US5250570A (en) 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016980D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Amidobenzenes

Also Published As

Publication number Publication date
CN1241997A (zh) 2000-01-19
SK282820B6 (sk) 2002-12-03
WO1998028265A1 (fr) 1998-07-02
NO313325B1 (no) 2002-09-16
HUP0002054A3 (en) 2002-09-30
NO993082D0 (no) 1999-06-22
DK0946503T3 (da) 2002-06-10
US6509499B1 (en) 2003-01-21
US20030203966A1 (en) 2003-10-30
EP0946503A1 (fr) 1999-10-06
ATE215069T1 (de) 2002-04-15
UA56205C2 (ru) 2003-05-15
ID22073A (id) 1999-09-02
DE69711429D1 (en) 2002-05-02
PT946503E (pt) 2002-09-30
AU5757198A (en) 1998-07-17
ES2172829T3 (es) 2002-10-01
CA2275665A1 (en) 1998-07-02
FR2757509A1 (fr) 1998-06-26
CN1112356C (zh) 2003-06-25
TR199901442T2 (xx) 1999-09-21
EP0946503B1 (fr) 2002-03-27
BR9714069A (pt) 2000-05-09
AU728562B2 (en) 2001-01-11
SK83399A3 (en) 1999-12-10
DE69711429T2 (de) 2002-10-31
PL334188A1 (en) 2000-02-14
HUP0002054A2 (hu) 2000-11-28
CZ227799A3 (cs) 1999-11-17
FR2757509B1 (fr) 1999-03-26
KR20000069678A (ko) 2000-11-25
NO993082L (no) 1999-08-20
JP2001507001A (ja) 2001-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
KR100428686B1 (ko) 히드라지드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제 조성물
EP1986633B1 (en) Treatment of duchenne muscular dystrophy
EP0472449B1 (fr) Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant
CZ302691B6 (cs) N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
JP2011042655A (ja) 生体内リン輸送を阻害する化合物およびそれを含んでなる医薬
JPWO2009072581A1 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
KR20080002832A (ko) 보체 매개성 질병 및 이상을 치료하기 위한 신규한 티오펜설폭시민
KR20120120956A (ko) 알킬아민 유도체
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
RU2184110C2 (ru) Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
US9416120B2 (en) Benzofuran-2-sulfonamides pyridine derivatives as chemokine receptor modulators
JP5423854B2 (ja) アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬
JPH0753500A (ja) グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
EP1809619A1 (en) Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
KR20220156890A (ko) Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도
MXPA99005879A (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase
AU2013318962A1 (en) Coumarin derivative
JPH05194370A (ja) スルホンアミド誘導体
EP0375557A1 (en) Glycine derivative process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing it

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041213