NO313325B1 - Nitrometyltiobenzenderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av et medisinsk produkt - Google Patents

Nitrometyltiobenzenderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av et medisinsk produkt Download PDF

Info

Publication number
NO313325B1
NO313325B1 NO19993082A NO993082A NO313325B1 NO 313325 B1 NO313325 B1 NO 313325B1 NO 19993082 A NO19993082 A NO 19993082A NO 993082 A NO993082 A NO 993082A NO 313325 B1 NO313325 B1 NO 313325B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
dimethyl
nitromethyl
sulfonyl
mmol
Prior art date
Application number
NO19993082A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993082L (no
NO993082D0 (no
Inventor
Francois Collonges
Herve Dumas
Claude Lardy
Philippe Durbin
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO993082D0 publication Critical patent/NO993082D0/no
Publication of NO993082L publication Critical patent/NO993082L/no
Publication of NO313325B1 publication Critical patent/NO313325B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye sulfonamider og sulfonyl-
ureaer, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medisinske produkter. Deres terapeut-
iske anvendelse er nærmere bestemt ved behandling eller forhindring av sukker-sykekomplikasj oner.
Sukkersyke er kjennetegnet ved en høy konsentrasjon av glukose i
blodet. Denne glukosen metaboliseres normalt av enzymet heksokinase under det første trinnet i glykolyse, noe som resulterer i nedbrytning til pyruvat. Når glukose-konsentrasjonen er for høy, blir heksokinasen mettet, og en andre glukosemetaboli-seringsvei kommer i drift; dette er polyolveien som suksessivt involverer to enzym-
er: aldosereduktase som omdanner glukosen til sorbitol, og sorbitoldehydrogenase som omdanner sorbitolen til fruktose. I tilfellet med sukkersyke akselererer over-skuddet av glukose dannelsen av sorbitol, som er tilbøyelig til å akkumulere. Dette resulterer i alvorlige metabolske forstyrrelser, slik som f.eks. en økning i osmotisk trykk, som er tilbøyelig til å føre til vevsnedbrytning. Aldosereduktaseinhibitorer er således anvendbare til behandling eller forhindring av noen av komplikasjonene indusert ved sukkersyke.
Mange produkter er beskrevet i litteraturen som aldosereduktaseinhibitorer som er aktive in vitro og in vivo. De er hovedsakelig hydantoinderivater, suksinimider og eddiksyrer. Nylig har (fenylsulfonyl)nitrometanderivater dukket opp i europeisk patent nr. 304 190, og særlig forbindelsen 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i patent WO 90/08761. Denne forbindelsen har frembrakt flere avledede serier, slik som N-acyleringsproduktene beskrevet i europeisk patent nr. 469 887, og (oksamido- og urediofenylsulfonyl)nitrometanene beskrevet i europeisk patent nr. 469 889.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nitrometyltiobenzenderivater som tilsvarer den generelle formel 1:
hvor:
P er radikalet: -(CO-NH)m-S02-R;
R er et radikal valgt fra fenyl, benzyl, naftyl og styryl, idet radikalet eventuelt er substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like
eller forskjellige,
eller alternativt
R er et C3-C5-aromatisk, heterosyklisk radikal som inneholder 1 heteroatom valgt fra 0 og S, og som eventuelt er kondensert til 1 eller 2 fenylringer;
eller alternativt
R er CrC4-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere
halogenatomer, som kan være like eller forskjellige;
Z er valgt fra et halogenatom, en Ci-C4-alkyl-,CrC4-alkoksy-, nitro-,
trifluormetyl-, trifluormetoksy-, (Ci-C4)alkylsulfonyl- og fenylgruppe; X er et hydrogenatom;
m er 0 eller 1;
n er 1 eller 2,
Tj og T2 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en CrC4-alkylgruppe;
de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
Uttrykket "Ci-Q-alkyl" betegner et rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonbasert radikal som omfatter fra 1 til 4 karbonatomer. Alkoksygruppen betegner følgelig gruppen alkyl-O-, hvor alkyl har betydningen angitt ovenfor.
Som C3-C5-aromatiske, heterosykliske ringer som inneholder 1 heteroatom valgt fra O og S, kan det nevnes furan og tiofen, idet tiofen er foretrukket.
Slik det her er brukt, betegner uttrykket "halogen" et fluor-, brom-, klor- eller jodatom.
De mulige tautomere formene av forbindelsene med formel l danner en integrert del av oppfinnelsen.
Addisjonssaltene av forbindelsene med formel 1 med farmasøytisk akseptable baser, hvor X er et hydrogenatom og n er lik med 1 eller 2, danner også en integrert del av oppfinnelsen, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallsalt, slik som et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalt, et aluminiumsalt, et ammonium-salt eller et salt av en organisk base som bærer et farmasøytisk akseptabelt kation.
En første gruppe av foretrukne forbindelser består av forbindelsene med formel 1, hvor: P er -(CO-NH)m-S02-R;
R er et radikal valgt fra fenyl, naftyl og styryl, idet radikalet eventuelt er substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige,
eller alternativt
R er et C3-C5-aromatisk, heterosyklisk radikal som omfatter 1 atom valgt
fra O og S og som eventuelt er kondensert til 1 eller 2 fenylringer eller alternativt
R er CrQ-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige;
idet Z, X, m og n er som definert ovenfor for formel (1).
En andre gruppe av foretrukne forbindelser omfatter forbindelsene med formel 1, hvor: P er -(CO-NH)m-S02-R;
R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, benzyl, benzyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, Ci-C4-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan
være like eller forskjellige, eller styryl;
Z er valgt fra et halogenatom, en Ci-C4-alkyl-, CrC4-alkoksy-, nitro-,
trifluormetyl-, trifluormetoksy-, (Ci-C4)alkylsulfonyl- eller fenyl -
gruppe;
idet X, m og n er som definert ovenfor for formel (1).
Blant denne andre gruppen av foretrukne forbindelser er det særlig foretrukket med forbindelsene hvor: P er -(CO-NH)m-S02-R;
R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, benzyl, benzyl substituert med én eller flere
grupper Z, som kan være like eller forskjellige, metyl eller styryl;
Z er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro, trifluormetyl,
trifluormetoksy, metylsulfonyl og fenyl;
X er hydrogen;
idet m og n er som definert ovenfor for formel (1).
En tredje gruppe av foretrukne forbindelser består av forbindelsene med formel 1, hvor: P er -(CO-NH)m-S02-R;
R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være
like eller forskjellige, metyl eller styryl;
Z er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro, trifluormetyl,
trifluormetoksy, metylsulfonyl og fenyl;
X er hydrogen;
idet m og n er som definert ovenfor for formel (1).
Forbindelser som er særlig foretrukket, er de følgende: N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, 3.4- difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, 3-brom-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-(trifluormetyl)benzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl] fenyl]-4-fluorbenzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-fluorbenzen-sulfonamicl, N- [3,5 -dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl] fenyl] - fenylmetansulfonamid, 2,3-difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, 3.5- difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2fluorbenzensulfonamid, og de følgende forbindelser: N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,5-pentandiamid, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,8-oktandiamid, N,N'-bis[4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,5-pentandiamid, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]etandiamid, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]urea, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-1,4-butandiamid, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,3-propandiamid, N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,3-benzen-disulfonamid og
N,N'-bis[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-l,3-benzen-disulfonamid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til de følgende fremgangsmåter:
(A) Når P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er lik med 0 og n er lik med 2, omsettes et sulfonylklorid med formel RS02C1, idet R har betydningene definert ovenfor, med forbindelsen med formel 2:
hvor Ti og T2 er som definert ovenfor for (1), i nærvær av en egnet base.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 10 °C og kokepunktet for oppløsningsmidlet.
Som baser som er særlig egnet, kan det nevnes kalsiumkarbonat (fremgangsmåte Al) eller pyridin (fremgangsmåte A2).
(B) Når P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er lik med 1 og n er lik med 2, omsettes et sulfonylisocyanat med formel R-S02-N=C=0, idet R
har betydningene definert ovenfor, med forbindelsen med formel 2 definert ovenfor.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. et slikt halogenhydrokarbon som metylenklorid, ved en temperatur i området romtemperatur.
(C) Når P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er lik med 0 og n er lik med 1, omsettes et slikt oksidasjonsmiddel som m-klorperbenzosyre
med en forbindelse med formel 4:
hvor R, Ti og T2 har betydningene definert ovenfor.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, ved en temperatur i området romtemperatur.
Mellomproduktforbindelsen med formel 2 definert ovenfor fås som beskrevet i patent WO 90/08761 ved hjelp av basisk hydrolyse av forbindelsen med formel 9. Den sistnevnte forbindelse ble fremstilt i henhold til den følgende fremgangsmåte, særlig ved å anvende den nye omsetningen av nitrometannatrium med aryltiocyanatet 7, hvorved man får forbindelsen 8:
Inhiberingen av enzymet aldosereduktase og reduksjonen av akkumuleringen av sorbitol kan demonstreres i standardiserte laboratorietester nedenunder: 1) Undersøkelse in vitro: inhibering av aldosereduktase
Aldosereduktasen som anvendes, fås fra linsene til Wistar-rotter av hannkjønn i henhold til en modifikasjon av fremgangsmåten til S. Hayman et al.
(Journal of Biological Chemistry, 240, s. 877, 1965). Den enzymatiske ekstrakt for-tynnes i en fosfatbuffer i nærvær av NADPH og forskjellige konsentrasjoner av restproduktene. Reaksjonen utløses med L-glyseraldehyd, og reaksjonshastigheten måles ved å overvåke forsvinningen av NADPH ved hjelp av spektrofotometri ved 340 nm. Reaksjonshastigheten beregnes for hver konsentrasjon av produkter, og konsentrasjonen som kreves for en 50 % reduksjon i reaksjonshastigheten (IC50), evalueres så ved hjelp av lineær interpolasjon.
2) Undersøkelse in vivo: reduksjon av akkumuleringen av sorbitol
Wistar-rotter hannkjønn som veier fra 200 til 250 g, gjøres diabetiske ved hjelp av intravenøs injeksjon av streptozotocin (60 mg/kg). De får så en oral behandling av restproduktene i form av en suspensjon 4 timer, 30 timer og 52 timer etter injeksjonen av streptozotocin. 18 timer etter den endelige orale behandling avlives rottene og dekapiteres, og deres hoftenerver fjernes så. Etter ekstraksjon måles nivået av sorbitol i nervene i henhold til den enzymatiske metode som er beskrevet av H.J. Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer, red., Academic Press, New York, 3, s. 1323, 1974). Beskyttelsesprosenten beregnes for hvert produkt i forhold til antallet diabetiske dyr, idet man tar i betraktning nivået av sorbitol i hoftenervene til ikke-diabetiske rotter.
Som eksempel er resultatene som ble oppnådd for noen av restproduktene, gjengirt i tabellen nedenunder:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som medisinske produkter som aldosereduktaseinhibitorer, og særlig ved behandlingen av sukkersykekomplikasjoner, slik som katarakter, retinopatier, neuropatier, nefropatier og visse vaskulære sykdommer.
Disse medisinske produktene kan administreres oralt i form av tabletter med umiddelbar frigivelse eller med regulert frigivelse, gelatinkapsler eller granuler, intravenøst i form av en injiserbar oppløsning, transdermalt i form av en festende transdermal anordning, eller topisk i form av øyedråper, en oppløsning, krem eller gel.
Det aktive prinsippet kombineres med forskjellige farmasøytiske eksipienser. De daglige doser kan variere fra 5 mg til 200 mg aktivt prinsipp.
En rekke farmasøytiske preparater er angitt nedenunder som ikke-begrensende eksempler:
Sammensetning av en tablett med umiddelbar frigivelse
Aktivt prinsipp 100 mg Eksipienser: laktose, hvetestivelse, polyvidon, talkum, magnesiumstearat
Sammensetning av en tablett med regulert frigivelse
Aktivt prinsipp 100 mg
Eksipienser: laktose, polyvidon, talkum, magnesiumstearat, polymer (cellulosederivat eller akrylsyre- og metakrylsyrederivat, eller vinyl- eller
glyseridderivat)
Sammensetning av en gelatinkapsel
Aktivt: prinsipp 100 mg
Eksipienser: laktose, hvetestivelse, talkum, magnesiumstearat Sammensetning av en ampulle med injiserbar oppløsning
Aktivi: prinsipp 200 mg
Eksipienser: mannitol, vann for injiserbart preparat
Sammensetning av en krem (sammensetning for 100 g krem)
Aktivt prinsipp 2 g Eksipienser: selvemulgerende cetylstearylalkohol, cetylaryloktanoat, nipasol,
sorbinsyre, propylenglykol, karbopol
Sammensetning av en øyedråpe
Aktivt prinsipp 15 mg Eksipienser: natriumklorid, benzalkoniumklorid, vann for injiserbart preparat.
Eksemplene som følger, illustrerer oppfinnelsen nærmere.
De følgende forkortelser er blitt brukt i de kjernemagnetiske resonansdata (NMR): s for singlett, d for dublett, t for triplett, q for kvartett og m for kompleks multiplett, de kjemiske skiftinger 5 er uttrykt i ppm.
Eksempel 1 (fremgangsmåte Al)
N-[ 3, 5- dimetvl- 4- r( nitrometyl) sulfonvnfenvllbenzensulfonamid
7,85 g (78,4 mmol) kalsiumkarbonat og 7,45 ml (58,4 mmol) benzensulfonylklorid tilsettes etter hverandre til en blanding, holdt under nitrogenatmosfære, av 9,5 g (38,9 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 180 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet kokes under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter tilsetning av 2,5 ml (19,6 mmol) benzensulfonylklorid fortsettes koking under tilbake-løpskjøling i 6 timer. Ytterligere 2,5 ml (19,6 mmol) benzensulfonylklorid tilsettes, og koking under tilbakeløpskjøling fortsettes i 22 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsmediet over i 600 ml vann, og det ekstraheres med metylenklorid. Disse kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den pastaaktige rest som fås, renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og ved krystallisasjon fra en blanding av heksan og metylenklorid, hvorved man får 6,2 g (41 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid.
Smp. = 129-131 °C (heksan/metylenklorid)
Elementæranalyse: C15Hi6N206S2 (M = 384,41)
IR: v = 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601
cm"1.
'H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,52 (6 H, s); 6,50 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,04 (2 H, s); 7,63-7,72 (3 H, m); 7,94-7,97 (2 H, m); 11,16 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]aniliri-utgangsmaterialet fås ved å utføre trinnene 1-5 nedenunder i rekkefølge:
Trinn 1:
251,2 g (3,30 mol) ammoniumtiocyanat tilsettes hurtig til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 121,2 g (1 mol) 3,5-dimetylanilin i 1,75 1 vannfritt N,N-dimetylformamid. Temperaturen øker fra 18 til 35 °C. 1,5 time senere tilsettes, idet temperaturen i oppløsningen har vendt tilbake til romtemperatur, 263,3 g (1,65 mol) vannfritt kobber(II)sulfat hurtig. Reaksjonsmediet får stå med omrøring ved romtemperatur i 3 dager og helles så over i 8 1 vann. pH-verdien bringes til 7,5 ved tilsetning av 550 g (6,55 mol) natriumbikarbonat. Mediet filtreres så, idet den faste delen vaskes med etylacetat og den flytende delen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske væskefaser vaskes med 500 ml vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den pastaaktige rest som fås, krystalliseres fra 500 ml heksan, hvorved man får 128,8 g (72 %) 4-amino-2,6-dimetylfenyltiocyanat, som brukes i det neste trinn uten ytterligere
rensing.
IR: v = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856,
850 cm"<1>. •H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,58 (6 H, s); 5,86 (2 H, s); 6,65 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Trinn 2:
46,9 g (463 mmol) trietylamin tilsettes hurtig til en blanding, holdt under nitrogenatmosfære, av 75,2 g (422 mmol) 4-amino-2,6-dimetylfenyltiocyanat i i 500 ml vannfritt metylenklorid, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 32,8 g (418
mmol) acetylklorid. Temperaturen øker til 41 °C, og en utfelling dannes. Den neste dag helles reaksjonsmediet over i 400 ml vann. Den uoppløselige del isoleres ved filtrering, vaskes med 100 ml metylenklorid og tørkes. 61,8 g (67 %) av et irriter-ende og tårefremkallende, beigefarget, fast stoff som smelter ved 204-206 °C fås,
bestående hovedsakelig av 4-acetamido-2,6-dimetylfenyltiocyanat, og som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
IR: v = 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 cm"<1>.
<!>H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,08 (3 H, s); 2,52 (6 H, s); 7,54 (2 H, s); 10,13 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Trinn 3:
9,4 g (174 mmol) natriummetoksid tilsettes hurtig til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 6,95 ml (128 mol) nitrometan i 140 ml vannfritt N,N-dimetylformamid. Temperaturen øker spontant til 35 °C, og reaksjonsmediet bringes så til 40 °C og holdes ved denne temperaturen i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes en oppløsning av 12,9 g (58,6 mmol) 4-acetamido-2,6-dimetylfenyltiocyanat i 140 vannfritt N,N-dimetylformamid dråpevis i løpet av 1 time 20 minutter. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og helles så over i 1 1 vann. Den erholdte oppløsning med ca. pH 10 vaskes med 2 ganger 500 ml etylacetat og nøytraliseres så til pH 7 med fortynnet saltsyre. Denne nøytrale vandige oppløsning ekstraheres med 4 ganger 500 ml etylacetat. De organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert
trykk. Den erholdte faste rest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 2:1 metylenklorid:etylacetat), hvorved man får 8,3 g (56 %) av et fast stoff som smelter ved 160-163 °C, bestående hovedsakelig av N-[3,5-dimetyl-4- [(nitrometyl)tio] fenyl] acetamid.
IR: v = 1666, 1599,1554, 1554 cm"<1>.
<5>H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,10 (3 H, s); 2,46 (6 H, s); 5,69 (2 H, s); 7,47 (2 H, s); 10,03 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Trinn 4:
En oppløsning, varmet opp til 50 °C, av 18,6 g (118 mmol) kalium-peimanganat i 500 ml vann tilsettes hurtig til en oppløsning av 10,0 g (39,3 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]acetamid i 1 1 eddiksyre. Reaksjonsmediet holdes ved 65 °C i 30 minutter og avkjøles så til romtemperatur i et isbad. Mettet, vandig natriummetabisulfittoppløsning tilsettes så inntil avfarging har funnet sted (ca. 25 ml). Blandingen helles over i 2,5 1 vann, og det omrøres i 1 time. Det danne-de faste stoff fraskilles ved filtrering, skylles med vann og tørkes, hvorved man får 6,1 g (54 %) av et hvitt, fast stoff som smelter ved 180-182 °C, bestående hovedsakelig av N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]acetamid, som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
IR: v = 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871,746, 639, 615 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,25 (3 H, s); 2,71 (6 H, s); 6,64 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,68 (2 H, s); 10,48 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Trinn 5:
En blanding av 13,1 g (45,8 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]acetamid og 10,6 g (265 mmol) natriumhydroksidpelleter i 150 ml vann holdes ved 80 °C i 1 time. Etter avkjøling helles reaksjonsmediet over i 850 ml vann. Surgjøring til pH 5 med eddiksyre (ca. 20 ml) forårsaker utfelling av et fast stoff som isoleres ved filtrering. Dette faste stoff vaskes med 2 ganger 50 ml vann og tørkes, hvorved man får 10,6 g (95 %) av et beigefarget, fast stoff som smelter ved 128-130 °C, bestående hovedsakelig av 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]-anilin, som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En analytisk prøve fås ved hjelp av rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat.
Smp. = 130-132 °C.
Elementæranalyse: C9Hi2N204S (M = 244,26)
IR: v =3472,3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,40 (6 H, s); 6,23 (4 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,35 (2 H, s).
Eksempel 2 (fremgangsmåte A2)
N- f3, 5- dimetyl- 4- r( nitrometyl) sulfonvl1fenyl1benzensulfonamid
1,08 g (6,11 mmol) benzensulfonylklorid tilsettes hurtig til en blanding, holdt under nitrogenatmosfære, av 1,0 g (4,09 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin og 0,65 g (8,22 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, i 19 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Den neste dag helles det over i en blanding av vann og is og sur-gjøres med 1 N saltsyre. Blandingen ekstraheres så med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk.
Den erholdte oljerest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og krystallisasjon fra en blanding av heksan og metylenklorid, hvorved man får 1,1 g (70 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, som er identisk i alle henseender med forbindelsen erholdt i eksempel 1.
Eksempel 3 (fremgangsmåte C)
N- r3. 5- dimetvl- 4- r( nirrometyl) sulfinvllfenvllbenzensulfonamid
1,3 g (5,46 mmol) 70-75 % m-klorperbenzosyre tilsettes hurtig til en oppløsning av 2,2 g (6,24 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]benzensulfonamid i 79 ml vannfri kloroform. Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og helles så over i en oppløsning av 0,33 g (3,93 mmol) natriumbikarbonat. Blandingen ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte rest renses ved hjelp av suksessive kromatografier på en silikakolonne (elueringsmiddel for den første kromatografi: metylenklorid; elueringsmiddel for den andre kromatografi: 2:1 heksan:etylacetat) og krystallisasjon fra heksan, hvorved man får 0,98 g (42 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfinyl]fenyl]benzensulfonamid.
Smp. > 50 °C (dekomponering ved 130 °C).
Elementæranalyse: Ci5Hi6N205S2 (M = 368,41)
IR: v = 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 cm"<1>.
^-NMR (DMSO-de): 5 = 2,43 (6 H, s); 6,14 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,88 (2 H, s); 7,57-7,66 (3 H, m); 7,85-7,88 (2 H, m); 10,79 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 4 (fremgangsmåte Al)
4- klor- N- r3, 5- dimetyl- 4-[( nitrometyl) sulfonvl1fenvllbenzensulfonamid
1,45 g (14,5 mmol) kalsiumkarbonat og så 2,3 g (10,9 mmol) 4-klor-benzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en blanding av 1,8 g (7,37 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 45 ml vannfritt tetrahydrofuran.
Reaksjonsmediet omrøres i 27 timer ved romtemperatur og helles så over i 200 ml vann. Denne blandingen ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte rest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og så ved rekrystallisasjon fra kloroform, hvorved man får 0,44 g (14 %) 4-klor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid.
Smp. 160-162 °C (kloroform).
Elementæranalyse: C15H15C1N206S2 (M = 418,86)
IR: v = 1594,1562, 1346, 1167, 1147, 621 cm"<1>.
}H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,48 (6 H, s); 6,46 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,99 (2 H, s); 7,67-7,72 (2 H, m); 7,89-7,93 (2 H, m); 11,18 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 5 (fremgangsmåte A2)
N-|" 3, 5- dimetvl- 4- f( nitrometyl) sulfonvl] fenyll- 3- metylbenzensulfonamid
1,3 ml (16,1 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og 2,3 g (12,1 mmol) 3-metylbenzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyljanilin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og holdes så ved 40 °C i 1 time, hvoretter det helles
over i en blanding av 100 ml vann og 100 g is. Denne blandingen surgjøres til pH 3 ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstraheres med 3 ganger 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte rest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid), hvorved man får 2,3 g (71 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-3-metylbenzensulfonamid.
Smp. 179-181 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C^H^C^ (M = 398,44)
IR: v =3244,1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 cm"<1>. <!>H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,38 (3 H, s); 2,48 (6 H, s); 6,45 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,99 (2 H, s); 7,48-7,53 (2 H, m); 7,69-7,72 (2 H, m);
11,05 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
i
Eksempel 6 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3, 5- dimetvl- 4-|"( nitrometyl) sulfonyl1fenyl]- 4- metvlbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 5, under anvendelse av 2,3 g (12,1 mmol) 4-metylbenzensulfonylklorid.
Varighet av oppvarmingen ved 40 °C: 3 timer.
Utbytte: 0,31 g (10%).
Smp. = 163-165 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: CieH^OeSz (M = 398,44)
IR: v =3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071,
664, 635, 599 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,36 (3 H, s); 2,47 (6 H, s); 6,45 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,98 (2 H, s); 7,41 (2 H, d, J = 8 Hz); 7,79 (2 H, d, J = 8 Hz); 11,03 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 7 (fremgangsmåte A2)
2, 4- difluor- N- r3<5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonvllfenvllbenzensulfonamid
0,65 g (8,22 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og 1,3 g (6,11 mmol) 2,4-difluorbenzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en oppløsning, avkjølt til ca. 10 °C, av 1,0 g (4,09 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]-anilin i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved 10 °C og så i 20 timer ved romtemperatur, hvoretter det helles over i 100 ml vann. Blandingen bringes til pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og ekstraheres så med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte oljerest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og ved rekrystallisasjon fra toluen, hvorved man får 0,38 g (22 %) 2,4-difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid.
Smp. = 154-156 °C (toluen).
Elementæranalyse: Ci5H14F2N206S2 (M = 420,40)
IR: v =3261,1599, 1559, 1478, 1339, 1165, 1149,1124,1075,866,
672 cm"<1>.
^-NMR (DMSO-de): 8 = 2,48 (6 H, s); 6,46 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,98 (2 H, s); 7,31-7,37 (1 H, m); 7,54-7,62 (1 H, m); 8,09-8,17 (1 H, m); 11,49 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 8 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3, 5- dimetyl- 4-[( nitrometvl) sulfonvllfenvll- 3-( trifluormetyl) benzensulfonamid Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 5, under
anvendelse av 3,0 g (12,3 mmol) 3-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid.
Varighet av oppvarmingen ved 40 °C: 4 timer.
Utbytte: 1,7 g (46%).
Smp. = 146-148 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci6H15F3N206S2 (M = 452,42)
IR: v =3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071,641 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,48 (6 H, s); 6,67 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,22 (2 H, s); 8,09 (1 H, t, J = 7,8 Hz); 8,30 (1 H, d, J = 8 Hz); 8,38-8,43 (1 H, m); 10,44 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 9 (fremgangsmåte A2)
3, 4- difluor- N-[ 3, 5- dimetvl- 4-|'( nitrometvl) sulfonvl] fenvll- benzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 7, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 40 ml tetrahydrofuran, 1,3 g (16,4 mmol) pyridin og 2,6 g (12,2 mmol) 3,4-difluorbenzensulfonylklorid. Reaksjonsmediet omrøres suksessivt i 1 time ved 10 °C, i 19 timer ved romtemperatur, i 3 timer ved 50 °C og i 16 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 1,2 g (35%).
Smp. = 158-160 °C (toluen).
Elementæranalyse: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
IR: v = 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 cm-1.
'H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,37 (6 H, s); 6,34 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,89 (2 H, s); 7,56-7,67 (2 H, m); 7,86-7,92 (1 H, m); 11,07 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 10 (fremgangsmåte A2)
N- [ 3. 5 - dimetyl- 4- rfaitrometvDsulfonyll fenyl] - 4- metoks vbenzensulfonamid
1,33 ml (16,4 mmol) p<y>ridin, tørket over kaliumhydroksid, og 2,54 g (12,3 mmol) 4-metoksybenzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og holdes så ved 40 °C i 1 time, hvoretter det helles over i en blanding av vann og is. Den erholdte vandige oppløsning bringes til pH 1
ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte oljerest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 1,1 g (33 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-metoksybenzensulfonamid.
Smp. = 141-142 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci6H18N207S2 (M = 414,44)
IR: v =3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148,1095, 1071, 874, 836, 599 cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,58 (6 H, s); 3,93 (3 H, s); 6,56 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,08 (2 H, s); 7,20-7,25 (2 H, m); 7,92-7,97 (2 H, m); 11,07 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 11 (fremgangsmåte Al)
4- brom- N-[ 3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonyl1fenyllbenzensulfonamid
2,0 g (20,0 mmol) kalsiumkarbonat og 3,8 g (14,9 mmol) 4-brombenzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en blanding av 2,4 g (9,83 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 45 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur og kokes så under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Etter avkjøling helles det over i 400 ml vann, og det ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte oljerest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid), hvorved man får 1,1 g (24 %) 4-brom-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid.
Smp. = 164-166 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci5H15BrN206S2 (M = 463,32)
IR: v =3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,64 (6 H, s); 6,62 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,14 (2 H, s); 7,99 (4 H, s); 11,34 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 12 (fremgangsmåte Al)
3- brom- N-[ 3. 5- dimetvl- 4- f( nitrometvnsulfonvllfenyllbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 11, under anvendelse av 3,8 g (14,9 mmol) 3-brombenzensulfonylklorid.
Varighet av refluksen: 40 timer.
Utbytte: 0,8 g (18%).
Smp. = 156-158 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C15H15BrN206S2 (M = 463,32)
IR: v = 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071,885, 679, 635, 605 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,64 (6 H, s); 6,62 (2 H, s); utbyttbart med CF3COOD); 7,15 (2 H, s); 7,70-7,75 (1 H, m); 8,04-8,07 (2 H, m); 8,18-8,19 (1 H, m); 11,33 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 13 (fremgangsmåte A2)
N- r3, 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenvll- 2-( trifluormetvl) benzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 6, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 38 ml tetrahydrofuran, 1,32 ml (16,3 mmol) pyridin og 3,0 g (12,3 mmol) 2-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid.
Varighet av oppvarmingen ved 40 °C: 8 timer.
Utbytte: 0,7 g (19 %).
Smp. = 171-173 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci6Hi5F3N206S2 (M = 452,42)
IR: v = 3370,3028, 2954,1596,1562, 1405,1348,1340,1307, 1180, 1166, 1149,1122 cm"<1>.
^-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,42 (6 H, s); 6,41 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,93 (2 H, s); 7,82-7,91 (2 H, m); 7,96-8,01 (1 H, m); 8,17-8,20 (1 H, m); 11,38 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 14 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3, 5- dimetyl- 4-[( nitrometvl) sulfonyl1fenyll- 2- naftalensulfonamid
1,3 ml (16,1 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og 2,8 g (12,4 mmol) 2-naftalensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 6 timer ved romtemperatur og får så stå i 2 dager, hvoretter det helles over 200 ml vann. Blandingen bringes til pH 1 med fortynnet saltsyre og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk.
Den erholdte faste rest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid), hvorved man får 3,0 g (84 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-naftalensulfonamid.
Smp. = 208-215 °C (etylacetat) - dekomponering ved ca. 215 °C.
Elementæranalyse: Ci9H18N206S2 (M = 434,47)
IR: v = 3230, 1557, 1340,1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 cm.
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,54 (6 H, s); 6,50 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,13 (2 H, s); 7,76-7,81 (2 H, m); 7,91-7,95 (1 H, m); 8,10-8,33 (3 H, m); 8,77-8,78 (1 H, m); 11,30 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 15 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3. 5- dimetvl- 4-[( nitrometyl') sulfonvllfenvl1-( 2- nitrofenyl) metansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 14, under
anvendelse av 2,9 g (12,3 mmol) (2-nitrofenyl)-metansulfonylklorid.
Varighet av omrøringen ved romtemperatur: 26 timer.
Utbytte: 2,6 g (72 %).
Smp. = 189-190 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci6H17N308S2 (M = 443,44)
IR: v = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399,1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 cm-<1>.
; 'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,58 (6 H, s); 5,21 (2 H, s); 6,56 (2 H, s,
utbyttbart med CF3COOD); 6,98 (2 H, s); 7,61-7,64 (1 H, m); 7,70-7,80 (2 H, m);
8,10-8,13 (1 H, m); 10,83 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 16 (fremgangsmåte A2)
2- brom- N- r3, 5- dimetvl- 4- [( nitrometyl) sulfonvll fenyllbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fas ved å arbeide som i eksempel 14, under
anvendelse av 2,5 g (9,78 mmol) 2-brombenzensulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur, ytterligere 0,6 g (2,35 mmol) 2-brombenzensulfonylklorid tilsettes så, og omrøring fortsettes i 4 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 1,6 g (42%).
Smp. = 140-142 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci5H15BrN206S2 (M = 463,32)
IR: v = 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144,
1071,632, 601 cm1.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,54 (6 H, s); 6,54 (2 H, s); utbyttbart med CF3COOD); 7,03 (2 H, s); 7,66-7,77 (2 H, m); 7,93-7,96 (1 H, m); 8,33-8,37 (1 H, m); 11,53 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 17 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3. 5- dimetvl- 4-[( nitrometvnsulfonyllfenyll- 4-( metylsulfonyl) benzensulfonamid
1,31 ml (16,2 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og 2,5 g (9,82 mmol) 4-(metylsulfonyl)benzensulfonylklorid tilsettes suksessivt til en opp-løsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 1,6 g (6,55 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 2 dager ved romtemperatur og helles så over i 200 ml vann. Den erholdte
blanding bringes til pH 3 ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstraheres så med 3 ganger 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann,
tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 2:1 metylenklorid: etylacetat) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 0,78 g (26 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-(metylsulfonyl)benzensulfonamid.
Smp. = 192-194 °C (heksan/etylacetat).
i Elementæranalyse: C16H,8N208S3 (M = 462,50)
IR: v =3281,1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306,1294, 1289, 1165, 1150,1090, 1072, 877, 860, 741, 624 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-dé): 6 = 2,49 (6 H, s); 3,30 (3 H, s); 6,46 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,02 (2 H, s); 8,16 (4 H, s); 11,35 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 18 (fremgangsmåte A2)
( E)- N- r3, 5- dimetvl- 4- r(, nitrometvl) sulfonvl1fenvllstvrensulfonamid
Tittelforbindelsen fas ved å arbeide som i eksempel 17, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyljanilin i 50 ml tetrahydrofuran, 1,31 ml (16,2 mmol) pyridin og 2,5 g (12,3 mmol) trans - (5-styrensulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 3 dager ved romtemperatur og ekstraheres med metylenklorid.
Utbytte: 1,5 g (45%).
Smp. = 174-176 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: CnH^OeSz (M = 410,45)
IR: v = 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,67 (6 H, s); 6,64 (2 H, s); utbyttbart med CF3COOD); 7,22 (2 H, s); 7,58-7,63 (4 H, m); 7,87-7,97 (3 H, m); 11,04 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 19 (fremgangsmåte B)
l-[ 3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenvll- 3- r( 2- metvlfenvl) sulfonvl] urea
En oppløsning av 0,77 ml (5,09 mmol) o-toluensulfonylisocyanat i 7,7 ml vannfritt metylenklorid tilsettes dråpevis til en suspensjon, holdt under nitrogenatmosfære, av 1,3 g (5,32 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 25,6 ml vannfritt metylenklorid. Temperaturen i reaksjonsmediet øker spontant med 7 °C. Det dannes en utfelling i den først erholdte oppløsning. Omrøring fortsettes i 1 time ved romtemperatur, og det faste stoff isoleres så ved filtrering og vaskes med heksan, hvorved man får 1,9 g (utbytte = 86 %) l-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]3-[(2-metylfenyl)sulfonyl]urea.
Smp. = 194-196 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C17H19N3O7S2 (M = 441,47)
IR: v = 3303,1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898,883, 707, 606 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,46 (6 H, s); 2,58 (3 H, s); 6,41 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,24 (2 H, s); 7,38-7,43 (2 H, m); 7,52-7,57 (1 H, m); 7,94 (1 H, d, J = 8 Hz); 9,02 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 11,14 (1 H, bred topp, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 20 (fremgangsmåte B)
l- f3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonvllfenvll- 3-[( 4- metylfenyl) sulfonvllurea
En oppløsning av 1,55 ml (10,2 mmol) p-toluensulfonylisocyanat i 15,5 ml vannfritt metylenklorid tilsettes dråpevis til en suspensjon, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,6 g (10,6 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin 1 52 ml vannfritt metylenklorid. Temperaturen i reaksjonsmediet øker spontant med 2 °C. Omrøring av den erholdte oppløsning fortsettes i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsmediet konsentreres så til tørrhet under redusert trykk; resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid og så en 9:1 metylenklorid:metanolblanding) og krystallisasjon fra metylenklorid, hvorved man får 2,5 g (57 %) l-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]urea.
Smp. 150-155 °C.
Elementæranalyse: C17H19N307S2 (M = 441,47)
IR: v = 1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136 cm<1>.
'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,37 (3 H, s); 2,55 (6 H, s); 6,45 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,38 (2 H, d, J = 8 Hz); 7,42 (2 H, s); 7,83 (2 H, d, J = 8 Hz); 9,12 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 21 (fremgangsmåte Al)
N- [ 4- [ 3, 5- dimetvl- 4- [( nitrometyl) sulfonvl] fenylsulfamo yl] fenyl] acetamid
2,9 g (12,4 mmol) N-acetylsulfanilylklorid tilsettes porsjonsvis til en blanding, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl] anilin og 1,6 g (16,0 mmol) kalsiumkarbonat i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 6 timer ved romtemperatur og kokes så under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter det helles over i 200 ml vann. Blandingen ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske
ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte oljerest krystalliseres ved triturering fra en blanding av heksan og etylacetat. Disse krystallene vaskes med en blanding av metylenklorid og metanol ved romtemperatur, og så med en blanding av heksan og etylacetat ved refluks, og til sist med etanol ved romtemperatur, hvorved man får 0,26 g (7,2 %) N-[4-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenylsulfamoyl]fenyl]-acetamid.
Smp. 209-210 °C.
Elementæranalyse: CpH^NsOvSz (M = 441,47)
IR: v =3382,3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147 cm.
'H-NMR (DMSO-d6): 6 = 2,10 (3 H, s); 2,51 (6 H, s); 6,48 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,01 (2 H, s); 7,78-7,81 (2 H, m); 7,86-7,89 (2 H, m); 10,39 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 11,03 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 22 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3, 5- dimetvl- 4-|'( nitrometvl) sulfonyllfenvl]- 2, 2, 2- trilfuoretansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 17, idet man starter med en oppløsning av 1,5 g (6,14 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 50 ml tetrahydrofuran, 0,97 ml (12,0 mmol) pyridin og 1,0 ml (9,04 mmol) 2,2,2 -tri fluoretansulfonylklorid.
Kromatografielueringsmidlet er metylenklorid.
Utbytte: 1,6 g (68%).
Smp. = 168-170 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: CnH^^C^ (M = 390,35)
IR: v =3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135,1089 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,44 (6 H, s); 4,73 (2 H, q, J = 10 Hz); 6,39 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,96 (2 H, s); 11,04 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 23 (fremgangsmåte Al)
N-[ 3. 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonvllfenyll- 4- fluorbenzensulfonamid
1,65 g (16,5 mmol) kalsiumkarbonat tilsettes til en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av 2,4 g (12,3 mmol) 4-fluorbenzensulfonylklorid. Reaksjonsmediet kokes under tilbakeløpskjøling i 50 timer. Etter avkjøling helles det over i 200 ml vann, og det ekstraheres med 3 ganger 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den
erholdte oljerest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 1,2 g (36 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-fluorbenzensulfonamid.
Smp. = 152-154 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C,5H15FN206S2 (M = 402,41)
IR: v = 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146,
1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,68 (6 H, s); 6,48 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,18 (2 H, s); 7,61-7,69 (2 H, m); 8,13-8,19 (2 H, m); 11,31 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 24 (fremgangsmåte Al)
N-[ 3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonyllfenyl1- 3- fluorbenzensulfonamid Tittelforbindelsen fås som i eksempel 17, ved å starte med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 40 ml tetrahydrofuran, 1,29 g (16,3 mmol) pyridin og 2,4 g (12,3 mmol) 3-fluorbenzensulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og så i 6 timer
> ved 40 °C.
Utbytte: 1,3 g (40%).
Smp. = 135-137 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci5H15FN206S2 (M = 402,41)
IR: v = 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168,1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 cm"<1>.
^-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,45 (6 H, s); 6,43 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,97 (2 H, s); 7,50-7,73 (4 H, m); 11,16 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 25 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3, 5- dimetyl- 4- r( nitrometvl) sulfonvl] fenyl1fenylmetansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 10, idet man starter med en oppløsning av 3,0 g (12,3 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 57 ml tetrahydrofuran, 2,0 ml (24,7 mmol) pyridin og 3,5 g (18,4 mmol) fenylmetansulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur og så i 5 timer ved 40 °C. Sluttproduktet krystalliseres fra en blanding av heksan og metylenklorid.
Utbytte: 0,42 g (8,6 %).
Smp. = 124-126 °C (heksan/metylenklorid).
Elementæranalyse: C16H18N206S2 (M = 398,44)
IR: v =3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071,697, 638 cm"<1.>
'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,72 (6 H, s); 4,90 (2 H, s); 6,69 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,14 (2 H, s); 7,49-7,58 (5 H, m); 10,70 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 26 (fremgangsmåte A2)
4- brom- 2. 5- difluor- N-[ 3, 5- dimetyl- 4- r( nitrometyl) sulfonvllfenyllbenzensulfonamid
1,3 g (16,4 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og så 3,6 g (12,3 mmol) 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonylklorid tilsettes til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet omrøres i 7 timer 30 minutter ved romtemperatur og så i 11 timer ved refluks; etter avkjøling helles det over i 300 ml vann, og det ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte faste rest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 0,24 g (6,2 %) 4-brom-2,5-difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, inneholdende 5 mol% etylacetat.
Smp. = 167-169 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C15H13BrF2N206S2 (M = 499,31)
IR: v =3242, 1565, 1480, 1350, 1167 cm"<1>.
•H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,42 (6 H, s); 6,39 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,92 (2 H, s); 7,97-8,03 (2 H, m); 11,55 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 27 (fremgangsmåte A2)
2. 5- difluor- N- r3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenvllbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 14, under anvendelse av 2,6 g (12,2 mmol) 2,5-difluorbenzensulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur og får så stå i 5 dager før opparbeidelse. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fira toluen.
Utbytte: 1,1 g (32%).
Smp. = 132-134 °C (toluen).
Elementæranalyse: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
IR: v = 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,47 (6 H, s); 6,44 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,99 (2 H, s); 7,49-7,57 (1 H, m); 7,60-7,64 (1 H, m); 7,86-7,92 (1 H, m).
Utgangsmaterialet, 2,5-difluorbenzensulfonylklorid, fas i henhold til den følgende fremgangsmåte: 12,9 g (99,9 mmol) 2,5-difluoranilin tilsettes hurtig til en blanding, avkjølt til under -10 °C ved hjelp av en porsjon kullsyreis i etanol, av 33 ml konsentrert saltsyre og 10 ml eddiksyre, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 7,4 g (107 mmol) natriumnitritt i 15 ml vann. Omrøring fortsettes i 45 minutter etter slutten av tilsetningen, ved en temperatur mellom -10 og -25 °C.
Denne oppløsningen, holdt ved ca. -25 °C, tilsettes porsjonsvis til en blanding, avkjølt til 10 °C i et isbad, erholdt ved metning av 100 ml eddiksyre med svoveldioksid og tilsetning av 2,5 g (25,3 mmol) kobber(I)klorid. Betydelig nitrogenutvikling fas. Reaksjonsmediet far vende tilbake til romtemperatur og holdes ved den temperaturen i 2 timer, hvoretter det helles over i 450 ml av en blanding av vann og is; det ekstraheres med etyleter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Den erholdte oljerest destilleres under redusert trykk, hvorved man får 14,3 g (87 %) av en væske bestående hovedsakelig av 2,5-difluorbenzensulfonylklorid, som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Kp. = 65-70 °C ved 0,5 mmHg.
IR: v =3118,3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119,1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-de): 8 = 7,28-7,32 (1 H, m); 7,58-7,63 (1 H, m).
Eksempel 28 (fremgangsmåte A2)
2. 3- difluor- N- r3, 5- dimetyl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenyl1benzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 14, under anvendelse av 2,6 g (12,2 mmol) 2,3-difluorbenzensulfonylklorid.
Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur i fravær av lys, og får stå i 3 dager før opparbeidelse. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra toluen.
Utbytte: 1,1 g (32%).
Smp. = 166-168 °C (toluen).
Elementæranalyse: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40)
IR: v =3292, 1600, 1557,1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 636 cm"<1>.
<*>H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,29 (6 H, s); 6,28 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,81 (2 H, s); 7,24-7,29 (1 H, m); 7,61-7,67 (2 H, m); 11,44 (1 H, s, utbyttbart medl CF3COOD). ;Utgangsmaterialet, 2,3-difluorbenzensulfonylklorid, fås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27, under anvendelse på den ene side av 22 ml konsentrert saltsyre, 7,7 ml eddiksyre, 10,0 g (77,5 mmol) 2,3-difluoranilin og 5,8 g (84,1 mrnol) natriumnitritt i 12 ml vann, og på den annen side 77 ml eddiksyre mettet med svoveldioksid, og 1,9 g (19,2 mmol) kobber(I)klorid. ;Utbytte: 8,5 g (52 %). ;Kp. = 60-80 °C ved 0,5 mmHg. ;IR: v = 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789,711,650 cm"<1>. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 7,37-7,42 (1 H, m); 7,61-7,65 (1 H, m); 7,76-7,81 (1 H,m). ;Eksempel 29 (fremgangsmåte A2) ;3, 5- difluor- N- r3, 5- dimetvl- 4-|'( nitrometvnsulfonvllfenvllbenzensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 14, under anvendelse av 2,6 g (12,2 mmol) 3,5-difluorbenzensulfonylklorid, som tilsettes som en oppløsning i 20 ml tetrahydrofuran. ;Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur i fravær av lys, og får stå i 3 dager før opparbeidelse. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra toluen. ;Utbytte: 1,8 g (52%). ;Smp. = 187-190 °C (toluen). ;Elementæranalyse: CisH^^C^ (M = 420,40) ;;IR: v =3343,2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401,1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 cm-<1>. ;'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,45 (6 H, s); 6,42 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,97 (2 H, s); 7,57-7,64 (3 H, m); 11,21 (1 H, s, utbyttbart med ;CF3COOD). ;Utgangsmaterialet, 3,5-difluorbenzensulfonylklorid, fås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27, under anvendelse på den ene side av 22 ml konsentrert saltsyre, 7,7 ml eddiksyre, 10,0 g (77,5 mmol) 3,5-difluoranilin og 5,8 g (84,1 mmol) natriumnitritt i 15 ml vann, og på den annen side 77 ml eddiksyre mettet med svoveldioksid, og 1,9 g (19,2 mmol) kobber(I)klorid. ;Utbytte: 7,1 g (43 %) - hvitt, fast stoff. ;Kp. = 60-120 °C ved 0,9 mmHg. ;IR: v =3100,1608,1592,1446, 1375, 1361,1301, 1178,1133,1080, 992, 881,866, 662,611 cm"1. ;'H-NMR (CDCI3): 5 = 7,04-7,11 (1 H, m); 7,46-7,48 (2 H, m). ;Eksempel 30 (fremgangsmåte A2) ;N-[ 3. 5- dimetvl- 4-["( nitrometynsulfonvl1fenyl]- l- naftalensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 14, under anvendelse av 2,8 g (12,4 mmol) 1-naftalensulfonylklorid. ;Reaksjonsmediet omrøres i 26 timer ved romtemperatur. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra toluen. ;Utbytte: 1,4 g (39%). ;Smp. = 170-172 °C (toluen). ;Elementæranalyse: Ci9H18N206S2 (M = 434,47) ;;IR: v =3267,1595,1560,1330,1181,1163,1136, 1070,771,636, 600 cm<-1>. ;'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,44 (6 H, s); 6,42 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,95 (2 H, s); 7,68-7,83 (3 H, m); ;8,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz); 8,31 (1 H, d, J = 8 Hz); 8,46 (1 H, d, J = 7,3 Hz); 8,70 (1 H, d, J = 8,5 Hz); 11,53 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 31 (fremgangsmåte A2) ;N-[ 3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonvl1fenyll- 2- tiofensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 4, idet man starter med en blanding av 3,0 g (12,3 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 60 ml tetrahydrofuran og 1,95 ml (24,1 mmol) pyridin, hvortil det hurtig tilsettes 2,8 g (15,3 mmol) 2-tiofensulfonylklorid. ;Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og varmes opp ved 50 °C i 4 timer. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra toluen. ;Utbytte: 0,8 g (17%). ;Smp. = 158-159 °C (toluen). ;Elementæranalyse: C13H14N2O6S3 (M = 390,44) ;;IR: v = 1598, 1552, 1345, 1151, 600 cm '. ;'H-NMR (DMSO-dé): 8 = 2,36 (6 H, s); 6,33 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,90 (2 H, s); 7,02-7,04 (1 H, m); ;7,63-7,65 (1 H, m); 7,83-7,85 (1 H, m); 11,09 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 32 (fremgangsmåte A2) ;N- f 3, 5 - dimetyl- 4- [" ( nitrometyl) sulfon yll fenyll - 2- fluorbenzensulfonamid ;1,29 g (16,3 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, og 2,4 g (12,3 mmol) 2-fluorbenzensulfonylklorid tilsettes hurtig og suksessivt til en opp-løsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og holdes så ved 40 °C i 12 timer. Etter avkjøling helles ;reaksjonsmediet over i en blanding av 100 ml vann og 100 g is, det surgjøres med 1 N saltsyre inntil pH 2 og ekstraheres så med 3 ganger 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte pastarest renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og krystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 1,5 g (utbytte = 46 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-fluorbenzensulfonamid. ;Smp. = 175-177 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: CisH^F^O^ (M = 402,41) ;;IR: v =3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, ;1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 cm-<1>. ;'H-NMR (DMSO-dg): 8 = 2,56 (6 H, s); 6,55 (2 H, s, ;utbyttbart med CF3COOD); 7,08 (2 H, s); 7,51-7,56 (2 H, m); 7,84-7,87 (1 H, m); ;8,11-8,16 (1 H, m); 11,55 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 33 (fremgangsmåte A2) ;N-[ 3. 5- dimetyl- 4-[( nitrometvnsulfonyl] fenvl]- 4-( tTifluormetyl') benzensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 32, under anvendelse av 3,0 g (12,3 mmol) 4-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og varmes så ved 40 °C i 20 timer. ;Utbytte: 1,5 g (35%). ;Smp. = 187-188 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: Ci6H15F3N206S2 (M = 452,42) ;;IR: v =3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, ;1062, 751, 638 cm-<1>. ;'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,42 (6 H, s); 6,40 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,95 (2 H, s); 7,95 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 8,05 (2 H, d, J = 8,3 Hz); 11,26 i (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 34 (fremgangsmåte A2) ;N- [ 3. 5 - dimetyl- 4- [( nitrometvl) sulfonvn fenyn- 4-( tirfluormetoks y) benzensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 10, idet man starter med en oppløsning av 3,1 g (12,7 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 62,4 ml tetrahydrofuran, 2,05 g (25,9 mmol) pyridin og 5,0 g (19,2 mmol) 4-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid. ;Utbytte: 1,8 g (29 %). ;Smp. = 180-182 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: Ci6Hi5F3N207S2 (M = 468,42) ;;IR: v = 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 cm"<1>. ;'H-NMR (DMSO-de): 6 = 2,34 (6 H, s); 6,31 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,85 (2 H, s); 7,47 (2 H, d, J = 8,2 Hz); 7,87-7,92 (2 H, m); 11,07 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 35 (fremgangsmåte Al) ;N-[ 3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenvll- 2. 3, 4, 5, 6- pentafluorbenzen-sulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 4, idet man starter med en oppløsning av 1,3 g (5,32 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 50 ml tetrahydrofuran, 1,1 g (11,0 mmol) kalsiumkarbonat og 2,1 g (7,88 mmol) pentafluorbenzensulfonylklorid. Reaksjonsmediet omrøres i 68 timer ved romtemperatur. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid). ;Utbytte: 0,4 g (16 %). ;Smp. = 128-130 °C (heksan/metylenklorid). ;Elementæranalyse: QsHnFs^O^ (M = 474,37) ;;IR: v = 1563, 1522, 1503,1330, 1170, 1142, 992 cm"'. ;'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,49 (6 H, s); 6,50 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,03 (2 H, s); 12,1 (bred topp, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 36 (fremgangsmåte A2) ;N-|" 3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometyl) sulfonyllfenvll- 2- dibenzofuransulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 5, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 38 ml tetrahydrofuran, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og 3,3 g (12,3 mmol) 2-di-benzofuransulfonylklorid [fremstilt ifølge M. Janczewski og H. Maziarczyk, Rocz. Chem., 47 (11), 2055-2069 (1973)]. ;Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur og varmes så opp ved 45 °C i 4 timer. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat. ;Utbytte: 0,48 g (12 %). ;Smp. = 214-215 °C (heksan/etylacetat) (dekomp.). ;Elementæranalyse: C2iH18N207S2 (M = 474,49) ;;IR: v =3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400,1361, 1336, 1324, 1310, 1205,1199, 1160,1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 cm"<1>. 1 H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,41 (6 H, s); 6,36 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,00 (2 H, s); 7,43 (1 H, t, J = 7,2 Hz); 7,53-7,59 (1 H, m); 7,72 (1 H, d, J = 8,3 Hz); 7,88 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 7,95-7,99 (1 H, m); 8,32 (1 H, d, J = 7,3 Hz); 8,82 (1 H, d, J = 1,9 Hz); 11,10 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 37 (fremgangsmåte A2) ;N- r3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonyllfenvl]- 4- bifenvlsulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 5, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 38 ml tetrahydrofuran, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og 3,1 g (12,3 mmol) 4-bifenyl-sulfonylklorid. ;Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur og varmes opp til 40 °C i 4 timer. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat. ;Smp. = 206-208 °C (heksan/etylacetat) (dekomp.). ;Elementæranalyse: C2iH2oN206S2 (M = 460,51) ;;IR: v = 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 626, 604 cm<-1>. ;'H-NMR (DMSO-de): 6 = 2,53 (6 H, s); 6,49 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,08 (2 H, s); 7,48-7,57 (3 H, m); 7,75-7,78 (2 H, m); 7,94-8,04 (4 H, m); 11,20 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Utbytte: 0,4 g (16%). ;Smp. = 128-130 °C (heksan/metylenklorid). ;Elementæranalyse: C15H1iF5N206S2 (M = 474,37) ;Eksempel 38 (fremgangsmåte A2) ;N- [ 3, 5- dimetvl- 4- [( nitrometvl) sulfonvl] fenyl] metansulfonamid ;En oppløsning av 1,7 g (14,8 mmol) metansulfonylklorid i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en oppløsning, holdt under nitrogenatmosfære, av 2,7 g (11,0 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin og 1,6 g (20,2 mmol) pyridin, tørket over kaliumhydroksid, i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 6 timer 30 minutter ved romtemperatur og kokes så under til-bakeløpskjøling i 4 timer. 1,1 g (9,60 mmol) metansulfonylklorid tilsettes så, og koking under tilbakeløpskjøling fortsettes i 1 time 30 minutter. Ytterligere 1,1 g (9,60 mmol) metansulfonylklorid tilsettes, og koking under tilbakeløpskjøling fortsettes i 4 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsmediet over i iskaldt vann, og det ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Den erholdte rest krystalliseres fra en avkjølt blanding av heksan og metylenklorid, og renses ved hjelp av rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved man får 1,1 g (utbytte = 22 %) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]metansulfonamid, inneholdende 14 mol% etylacetat. ;Smp. = 138-140 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: CioHi4N206S2 (M = 322,35), 14 % C4H802;;IR: v = 3269, 1598,1569, 1344, 1339, 1309, 1142 cm'<1>. ;'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,58 (6 H, s); 3,23 (3 H, s); 3,5 (1 H, bred topp, utbyttbart med CF3COOD); 6,52 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,09 (2 H, s). ;Eksempel 39 (fremgangsmåte B) ;l-[ 3, 5- dimetyl- 4-|'( nitrometyl) sulfonyl] fenvll- 3-( fenylsulfonyl) urea ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 19, idet man starter med en suspensjon av2,8g(ll,5 mmol) ;3,5-dimetyl -4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 56 ml metylenklorid og en oppløsning av 2,0 g (10,9 mmol)benzensulfonylklorid. ;Det gjenværende etylacetat fjernes fra sluttproduktet ved å koke under tilbakeløpskjøling i metylenklorid i 2 timer. ;Utbytte: 4,5 g (96 %). ;Smp. = 140-142 °C (heksan/etylacetat). Elementæranalyse: ;C16H17N307S2 (M = 427,44) ;IR: v = 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899 cm'<1>. ;'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,31 (6 H, s); 6,26 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,09 (2 H, s); 7,41-7,54 (3 H, m); 7,76-7,79 (2 H, m); 9,06 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 10,96 (1 H, bred topp, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 40 (fremgangsmåte A2) ;N- r3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonyll- 3- dibenzofuransulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 5, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin i 40 ml tetrahydrofuran, 1,29 g (16,3 mmol) pyridin og 3,0 g (12,3 mmol) 3-di-benzofuransulfonylklorid [fremstilt ifølge M. Janczewski og H. Maziarczyk, Rocz. Chem., 48 (11), 1907-1919 (1974)]. ;Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og varmes så opp ved 40 °C i 24 timer. Sluttproduktet renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne elueringsmiddel: metylenklorid) og rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat. ;Utbytte: 2,1 g (54%). ;Smp. = 206-208 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: C2iH18N207S2 (M = 474,49) ;;IR: v =3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 cm'<1>. ;'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,52 (6 H, s); 6,46 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,09 (2 H, s); 7,53-7,55 (1 H, m); 7,69-7,72 (1 H, m); 7,84 (1 H, d, J = 8,3 Hz); 7,96-8,00 (1 H, m); 8,28-8,33 (2 H, m); 8,44 (1 H, d, J = 8,1 Hz); 11,25 (1 ;H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;> ;Eksempel 41 (fremgangsmåte Al) ;N-[ 2- klor- 4- r3, 5- dimetvl- 4-[(' nitrometyl) sulfonyl"| fenvlsulfamovllfenvl1acetamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 21, under anvendelse av 3,3 g (12,3 mmol) 4-acetamido-3-klorbenzensulfonylklorid. ;Reaksjonsmediet omrøres i 7 timer 30 minutter ved romtemperatur og kokes så under tilbakeløpskjøling i 7 timer 30 minutter. Den faste rest erholdt etter konsentrering under redusert trykk tritureres fra heksan og vaskes så med en blanding av heksan og etylacetat, og vaskes til sist med etanol. ;Utbytte: 0,1 g (2,6%). ;Smp. = 209-211 °C. ;Elementæranalyse: C15H,4Cl2N206S2 (M = 453,31) ;;IR: v =3402,3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163,631 cm"1. ;'H-NMR (DMSO-de): 8 = 2,04 (3 H, s); 2,39 (6 H, s); 6,36 (2 H, s, byttbart med CF3COOD); 6,90 (2 H, s); 7,74 (1 H, dd, J = 8,7 og 2,2 Hz); 7,86 (1 H, d, J = 2,2 Hz); 8,01 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 9,64 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD). ;Eksempel 42 (fremgangsmåte A2) ;N-[ 3. 5- dimetyl- 4-[( nitrometyl) sulfonyl1fenvll- 2- metoksvbenzensulfonamid ;Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 17, idet man starter med en oppløsning av 2,0 g (8,19 mmol) 3,5-dimetyl-4- [(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 50 ml tetrahydrofuran, 1,31 ml (16,2 mmol) pyridin og 2,53 g (12,2 mmol) 2-metoksybenzensulfonylklorid [fremstilt ifølge H. Meerwein et al., Chem. Ber., 90, 841-852(1957)]. ;Sluttproduktet renses ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: metylenklorid). ;Utbytte: 1,8 g (53 %). ;Smp. = 172-174 °C (heksan/etylacetat). ;Elementæranalyse: Ci6Hi8N207S2 (M = 414,44) ;;IR: v =3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 cm*<1>.
'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,59 (6 H, s); 3,98 (3 H, s); 6,57 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,10 (2 H, s); 7,23-7,29 (1 H, m); 7,34 (1 H, d, J = 8,1 Hz); 7,74-7,80 (1 H, m); 8,06-8,09 (1 H, m); 10,99 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 43 (fremgangsmåte A2)
N- r3, 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonyllfenvll- 2- metvlbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fas ved å arbeide som i eksempel 26, idet man starter med en oppløsning av 2,6 g (10,6 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]anilin i 65 ml tetrahydrofuran, 1,69 ml (20,9 mmol) pyridin og 3 g (15,7 mmol) ortotoluensulfonylklorid.
Blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer, varmes opp ved 40 °C i 8 timer og får så stå i 24 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 0,29 g (6,8 %).
Smp. = 118-120 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: CieH^C^ (M = 398,44)
NMR indikerer tilstedeværelsen av orto-metylisomeren (ca. 50 %) blandet med meta- og paraisomerene (ca. 50 % for de to) ut fra det faktum at det kommersielle orto-toluensulfonylklorid (TCI) i virkeligheten er en blanding av isomerer (som indikert ved dets NMR-spektrum).
Eksempel 44 (fremgangsmåte A2)
N- [ 3. 5- dimetvl- 4-'( nitrometyl) sulfonvll fenvll- 3- metoksvbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 50 ml tetrahydrofuran, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og 2,5 g (12,3 mmol) 3-metoksybenzensulfonylklorid (fremstilt ifølge M. Ludwig et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984,49 (5), 1182).
Utbytte: 0,83 g (24,7 %).
Smp. = 166-168 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: QeHjgNzC^ (M = 414,44)
H-NMR (DMSO-de): 8 = 3,85 (3 H, s); 6,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,05 (2 H, s); 7,25-7,65 (4 H, m); 11,1 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 46 (fremgangsmåte Al)
N- r3. 5- dimetvl- 4-[( nitrometvDsulfonvllfenyl1- 3- pyridinsulfonamid
Tittelforbindelsen fas ved å arbeide som i eksempel 4, idet man starter med 1,7 g (7 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 40 ml tetrahydrofuran, 2,8 g (28 mmol) CaC03 og 1,9 g (10,5 mmol) 3-pyridinsulfonylklorid (fremstilt ifølge Fuerst et al., J. Prakt. Chem., 1967, 36, 160), og omrører i 5 timer ved romtemperatur.
FLåproduktet kromatograferes på silika med en blanding av CH2C12 og MeOH (98:2) og rekrystalliseres så fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 0,11 g (4%).
Smp. = 191-192 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: Ci4Hi5N306S2 (M = 385,42)
'H-NMR (DMSO-dg): 5 = 6,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,03 (2 H, s); 7,64 (1 H, dd); 8,28 (1 H, dt); 8,85 (1 H, dd); 9,06 (1 H, d); 11,3 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 46 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3. 5- dimeM- 4-[( nitrometyl) sulfonvllfenvl1-( 2- tirfluomietvlfenvl) metansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 57 ml vannfritt tetrahydrofuran, 2 ml (24,7 mmol) pyridin og 4,8 g (18,5 mmol) (2-trifluormetyl-fenyl)metansulfonylklorid (fremstilt ifølge Hamer et al., J. Pharm. Sei., 1975, 64, 1961). Det erholdte produkt rekrystalliseres fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 1,37 g (24%).
Smp. = 146-148 °C (heksan/etylacetat).
Elementæranalyse: C17H17F3N206S2
'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,3 (6 H, s); 4,6 (2 H, s); 6,27 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,71 (2 H, s); 7,4-7,6 (4 H, m); 10,6 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 47 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvllfenyll-(' 3- fluorfenvl) metansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 57 ml vannfritt tetrahydrofuran, 2 ml (24,7 mmol) pyridin og 3,85 g (18,4 mmol) (3-fluorfenyl)metansulfonylklorid (fremstilt ifølge US 3 471 474). Produktet rekrystalliseres fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 0,45 g (8,8 %).
Smp. = 172-174 °C (heksan/EtOAc).
Elementæranalyse: Ci7Hi7FN206S2 (M = 416,45)
'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,28 (6 H, s); 4,5 (2 H, s); 6,24 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,71 (2 H, s); 6,85-7,0 (3 H, m); 7,11-7,21 (1 H, m); 10,25 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 48 (fremgangsmåte A2)
N- f 3 - [ [ 3, 5- dimetyl- 4- r( nitrometyD sulfonyl] fenylamino] sulfonvll fenyl] acetamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 50 ml vannfritt tetrahydrofuran, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og en oppløsning av 3,8 g (16,2 mmol) 3-acetylaminobenzensulfonylklorid (fremstilt ifølge Barco et al., Synthesis, 1974, 877) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter avdamping av ekstraksjonsoppløsnings-midlet kromatograferes resten på silika med en blanding av heksan og etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, og rekrystalliseres så to ganger fra metylenklorid.
Utbytte: 0,775 g (21,4 %).
Smp. = 108-110 °C (CH2C12).
Elementæranalyse: CnH^C^Sz (M = 441,48)
'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,08 (3 H, s); 2,48 (6 H, s); 6,45 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,0 (2 H, s); 7,5-7,7 (3 H, m); 8,36 (1 H, s); 10,3 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 11,15 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 49 (fremgangsmåte A2)
N- r3. 5- dimetvl- 4- r( nitrometvl) sulfonvnfenvn-( 2- metvlfenyl) metansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 38 ml vannfritt tetrahydrofuran, 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin og 2,5 g (12,2 mmol) (2-metylfenyl)metansulfonylklorid.
Etter avdamping av ekstraksjonsoppløsningsmidlet kromatograferes resten på silika, en første gang under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel, og så en andre gang under anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat(1:1).
Til sist rekrystalliseres produktet fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 0,19 g (5,6%).
Smp. = 167-169 °C (heksan/EtOAc).
Elementæranalyse: Ci7H2oN206S2 (M = 412,49)
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 2,3 (3 H, s); 2,5 (6 H, s); 4,68 (2 H, s); 6,43 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,91 (2 H, s); 7,1-7,3 (4 H, m); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Utgangsmaterialet, (2-metylfenyl)metansulfonylklorid, fremstilles fra alfa-klor-orto-xylen ifølge fremgangsmåten til J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40), 4553.
Utbytte: 31 %.
Smp. 46-48 °C.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2,4 (3 H, s); 4,9 (2 H, s); 7,15-7,40 (4 H, m).
Eksempel 50 (fremgangsmåte A2)
4- brom- N-[ 3, 5- dimetyl- 4-[( nitrometvDsulfonvllfenvll-( 2- fluorfenyl) metansulfonamid
Tittelforbindelsen fås ved å arbeide som i eksempel 2, idet man starter med 3 g (12,28 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 57 ml vannfritt tetrahydrofuran, 2 ml (24,7 mmol) pyridin og 5,3 g (19,78 mmol) (4-brom-2-fluorfenyl)metansulfonylklorid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet kromatograferes resten to ganger på silika under eluering med CH2C12, og rekrystalliseres to ganger fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 1,1 g (18%).
Smp. = 152-154 °C (heksan/EtOAc).
Elementæranalyse: C16H16BrFN206S2 (M = 495,35)
'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,65 (6 H, s); 4,85 (2 H, s); 6,60 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,08 (2 H, s); 7,45-7,74 (3 H, m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Utgangsmaterialet, (4-brom-2-fluorfenyl)metansulfonylklorid, fremstilles fra 4-brom-2-fluorbenzylbromid ifølge fremgangsmåten til J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40), 4553.
Utbytte: 90 %.
Olje renset ved hjelp av hurtigkromatografi på Si02, eluering med CH2C12.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 4,8 (2 H, s); 7,2-7,4 (4 H, m).
Eksempel 51 (fremgangsmåte A2)
N-[ 3. 5- dimetyl- 4- r(' nitrometvl) sulfonyllfenvllsvkloheksvlmetansulfonamid
3,2 g (16,1 mmol) sykloheksylmetansulfonylklorid (fremstilt ifølge J.F. King et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743) tilsettes dråpevis til en blanding, avkjølt til -20 °C og under en nitrogenatmosfære, av 2 g (8,18 mmol) 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin, 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og 1,3 ml (16,1 mmol) pyridin, og den resulterende blanding omrøres i 6 timer ved -20 °C. Blandingen får stå over natten ved -20 °C, den får så varmes opp til romtemperatur og omrøres i 24 timer ved romtemperatur, og kokes så under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Blandingen avkjøles, helles over i vann, surgjøres til pH = 3 med 1 N HC1, ekstraheres med CH2C12, vaskes med vann, tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på silika under eluering med CH2C12, og rekrystalliseres så fra en blanding av heksan og etylacetat.
Utbytte: 0,085 g (2,5 %).
Smp. = 126-128 °C.
Elementæranalyse: Ci6H24N206S2 + 17 % C6Hi4
(M = 404,51 +0,17x86,18)
'H-NMR (DMSO-de): 5 = 1,0-1,3 (5 H, m); 1,5-1,7 (3 H, m); 1,75-1,90 (3 H, m); 2,5 (6 H, s); 3,15-3,22 (2 H, m); 6,48 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,03 (2 H, s); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 52
Natriumsalt av N-' 3, 5- dimetvl- 4-[( nitrometvl) sulfonyll fenyllbenzensulfonamid
En blanding av 0,34 g (0,884 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid og 0,149 g (1,77 mmol) natriumbikarbonat i 15 ml destillert vann omrøres i 24 timer ved romtemperatur.
Den erholdte oppløsning inndampes under høyvakuum ved en temperatur < 30 °C. Den faste rest vaskes med eter, tørkes under vakuum og rekrystalliseres fra en blanding av metanol og eter.
Utbytte: 0,22 g (58 %).
Smp. = 253-255 °C (MeOH/Et20).
Elementæranalyse: Ci5H14N2Na206S2 + 0,65 H20
(M = 440,11)
'H-NMR (DMSO-dé): 5 = 2,44 (6 H, s); 6,98 (2 H, s); 7,05 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,46-7,65 (3 H, m); 7,8-7,9 (2 H, m).
Eksempel 53
Kalsiumsalt av N-[ 3, 5- dimetyl- 4-[(' nitrometvl) sulfonvllfenvllbenzensulfonamid
En blanding av 0,34 g (0,88 mmol) N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)-sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid og 0,033 g (0,88 mmol) kalsiumhydroksid i 20 ml avionisert vann omrøres i 1 time ved 25 °C og så i 15 minutter ved 70 °C. Den erholdte oppløsning filtreres mens den er varm og inndampes under vakuum. Det gjenværende faste stoff rekrystalliseres fra en blanding av metanol og eter.
Utbytte: 0,08 g (22 %).
Smp. = 195-197 °C (MeOH/Et20).
Elementæranalyse: C3oH3oCaN4Oi2S4 + 2 H20
(M = 842,93)
'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,43 (6 H, s); 6,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,7 (2 H, s); 7,4-7,6 (3 H, m); 7,7-7,8 (2 H, m); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).

Claims (14)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel 1: hvor: P er radikalet:-(CO-NH)m-S02-R; R er et radikal valgt fra fenyl, benzyl, naftyl og styryl, idet radikalet eventuelt er substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, eller alternativt R er et C3-C5-aromatisk, heterosyklisk radikal som inneholder 1 hetero atom valgt fra O og S, og som eventuelt er kondensert til 1 eller 2 fenylringer; eller alternativt R er Ci-C4-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige; Z er valgt fra et halogenatom, en Ci-C4-alkyl-,Ci-C4-alkoksy-, nitro-, trifluormetyl-, trifluormetoksy-, (Ci-C4)alkylsulfonyl- og fenylgruppe; X er et hydrogenatom; m er 0 eller 1; n er 1 eller 2, Ti og T2 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en Ci-C4- alkylgruppe; de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
2. Forbindelser med formel 1 ifølge krav 1, karakterisert ved at: P er -(CO-NH)m-S02-R; R er et radikal valgt fra fenyl, naftyl og styryl, idet radikalet eventuelt er substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, eller alternativt R er et C3-C5-aromatisk, heterosyklisk radikal som omfatter 1 heteroatom valgt fra O og S, og som eventuelt er kondensert til 1 eller 2 fenylringer; eller alternativt R er Ci-C4-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige; idet Z, X, m og n er som definert i krav 1; de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
3. Forbindelser med formel 1 ifølge krav 1, karakterisert ved at: P er -(CO-NH)m-S02-R; R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, benzyl, benzyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, Ci-C4-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige, styryl, tienyl, naftyl eller dibenzofuryl; Z er valgt fra et halogenatom, en Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-alkoksy-, nitro-, trifluormetyl-, trifluormetoksy-, (Ci-C4)alkylsulfonyl- eller fenylgruppe; idet X, m og n er som definert i krav 1; de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
4. Forbindelser med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at: P er -(CO-NH)m-S02-R; R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, benzyl, benzyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, metyl, styryl, tienyl, naftyl, dibenzofuryl eller 2,2,2-trifluoretyl; Z er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, metylsulfonyl og fenyl; X er hydrogen; idet m og n er som definert i krav 1; de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
5. Forbindelser med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at: P er -(CO-NH)m-S02-R; R er fenyl, fenyl substituert med én eller flere grupper Z, som kan være like eller forskjellige, metyl, styryl, tienyl, naftyl, dibenzofuryl eller 2,2,2-trifluoretyl; Z er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, metylsulfonyl og fenyl; X er hydrogen; idet m og n er som definert; de tautomere formene derav og addisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable baser.
6. Forbindelser med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at de er valgt fra: N- [3,5 -dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl] fenyljbenzensulfonamid, 3.4- difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, 3 -brom-N- [3,5-dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl] fenyljbenzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nifrometyl)sulfonyl]fenyl]-2-(trifluormetyl)benzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-4-fluorbenzensulfonamid, N- [3,5-dimetyl-4- [(nitrometyl)sulfonyl] fenyl]-3 -fluorbenzensulfonamid, N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-fenylmetansulfonamid, 2,3-difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid, 3.5- difluor-N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]benzensulfonamid og N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]fenyl]-2fluorbenzensulfonamid.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, hvor P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er null og n er lik med 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel 2: hvor T] og T2 er som definert i krav 1, behandles med et sulfonylklorid med formel RS02C1, hvor R er som definert i krav 1, i nærvær av en base.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er 1 og n er lik med 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel 2: hvor Ti og T2 er som definert i krav 1, behandles med et sulfonylisocyanat med formel RS02-NCO, hvor R er som definert i krav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor P er -(CO-NH)m-S02-R, X er et hydrogenatom, m er null og n er lik med 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel 4: hvor R, T] og T2 er som definert i krav 1, behandles med et oksidasjonsmiddel, slik som m-klorbenzosyre.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)sulfonyl]anilin ved hjelp av basisk hydrolyse av N-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio] fenyl] acetamid, karakterisert ved atN-[3,5-dimetyl-4-[(nitrometyl)tio]fenyl]acetamidet fås ved å omsette nitrometannatrium med formel NaCH2N02 med 4-acetamido-2,6-dimetylfenyltiocyanat.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktivt prinsipp omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at det er i form av tabletter med umiddelbar frigjørelse, tabletter med regulert frigjørelse, gelatinkapsler, injiserbare oppløsninger, kremer eller øyedråper.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 til fremstilling av et medisinsk produkt ment for inhibering av aldosereduktase.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 til fremstilling av et medisinsk produkt ment for behandling av sukkersykekomplikasjoner, slik som katarakter, retinopatier, neuropatier, nefropatier og vaskulære sykdommer.
NO19993082A 1996-12-23 1999-06-22 Nitrometyltiobenzenderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av et medisinsk produkt NO313325B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615887A FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1996-12-23 Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
PCT/EP1997/006981 WO1998028265A1 (fr) 1996-12-23 1997-12-12 Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993082D0 NO993082D0 (no) 1999-06-22
NO993082L NO993082L (no) 1999-08-20
NO313325B1 true NO313325B1 (no) 2002-09-16

Family

ID=9499031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993082A NO313325B1 (no) 1996-12-23 1999-06-22 Nitrometyltiobenzenderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av et medisinsk produkt

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6509499B1 (no)
EP (1) EP0946503B1 (no)
JP (1) JP2001507001A (no)
KR (1) KR20000069678A (no)
CN (1) CN1112356C (no)
AT (1) ATE215069T1 (no)
AU (1) AU728562B2 (no)
BR (1) BR9714069A (no)
CA (1) CA2275665A1 (no)
CZ (1) CZ227799A3 (no)
DE (1) DE69711429T2 (no)
DK (1) DK0946503T3 (no)
ES (1) ES2172829T3 (no)
FR (1) FR2757509B1 (no)
HU (1) HUP0002054A3 (no)
ID (1) ID22073A (no)
NO (1) NO313325B1 (no)
PL (1) PL334188A1 (no)
PT (1) PT946503E (no)
RU (1) RU2184110C2 (no)
SK (1) SK282820B6 (no)
TR (1) TR199901442T2 (no)
UA (1) UA56205C2 (no)
WO (1) WO1998028265A1 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
GB9016980D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Amidobenzenes
US5250570A (en) 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UA56205C2 (uk) 2003-05-15
US20030203966A1 (en) 2003-10-30
DE69711429D1 (en) 2002-05-02
DK0946503T3 (da) 2002-06-10
AU728562B2 (en) 2001-01-11
ATE215069T1 (de) 2002-04-15
PL334188A1 (en) 2000-02-14
TR199901442T2 (xx) 1999-09-21
SK83399A3 (en) 1999-12-10
EP0946503A1 (fr) 1999-10-06
HUP0002054A3 (en) 2002-09-30
WO1998028265A1 (fr) 1998-07-02
EP0946503B1 (fr) 2002-03-27
JP2001507001A (ja) 2001-05-29
DE69711429T2 (de) 2002-10-31
FR2757509B1 (fr) 1999-03-26
KR20000069678A (ko) 2000-11-25
CN1112356C (zh) 2003-06-25
US6509499B1 (en) 2003-01-21
RU2184110C2 (ru) 2002-06-27
SK282820B6 (sk) 2002-12-03
ID22073A (id) 1999-09-02
PT946503E (pt) 2002-09-30
CZ227799A3 (cs) 1999-11-17
BR9714069A (pt) 2000-05-09
NO993082L (no) 1999-08-20
AU5757198A (en) 1998-07-17
NO993082D0 (no) 1999-06-22
ES2172829T3 (es) 2002-10-01
HUP0002054A2 (hu) 2000-11-28
CA2275665A1 (en) 1998-07-02
CN1241997A (zh) 2000-01-19
FR2757509A1 (fr) 1998-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7541383B2 (en) Asthma and allergic inflammation modulators
JP5555175B2 (ja) 治療に使用するためのビス−（スルホニルアミノ）誘導体
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
NO178695B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamider
EP0472449B1 (fr) Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
NO300173B1 (no) Substituerte benzensulfonylurinstoffer og -tiourinstoffer og deres anvendelse til fremstilling av farmasöytika, samt legemidler inneholdende disse
JP2004513109A (ja) アシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造、それらの使用、および、それらを含む医薬製剤
NO313325B1 (no) Nitrometyltiobenzenderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasöytisk preparat og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av et medisinsk produkt
JP4516965B2 (ja) ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品
US9365533B2 (en) Coumarin derivative
US6087399A (en) Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament comprising them
MXPA99005879A (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase
JPH05194370A (ja) スルホンアミド誘導体
JP2004513114A (ja) ヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造、それらの使用、および、それらを含む製剤
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees