UA56205C2 - Похідні нітрометилтіобензолу як інгібітори альдегідредуктази, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні нітрометилтіобензолу як інгібітори альдегідредуктази, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA56205C2 UA56205C2 UA99074125A UA99074125A UA56205C2 UA 56205 C2 UA56205 C2 UA 56205C2 UA 99074125 A UA99074125 A UA 99074125A UA 99074125 A UA99074125 A UA 99074125A UA 56205 C2 UA56205 C2 UA 56205C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- nitromethyl
- dimethyl
- formula
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N nitromethylsulfanylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)CSC1=CC=CC=C1 GJGUOMBYPKDBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 126
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 (nitromethyl)sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- FIMPGOJEDMNMHL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(nitromethylsulfonyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1S(=O)(=O)C[N+]([O-])=O FIMPGOJEDMNMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102100027265 Aldo-keto reductase family 1 member B1 Human genes 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZYGYFBOCPONPP-UHFFFAOYSA-N (4-acetamido-2,6-dimethylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=C(SC#N)C(C)=C1 PZYGYFBOCPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- RZJLHJFNHJKOAZ-UHFFFAOYSA-N sodium;methylidene(dioxido)azanium Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=C RZJLHJFNHJKOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 61
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 42
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZIZGWNOAHUCACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VHCVYGNNCGAWBP-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1F VHCVYGNNCGAWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 2
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N pentanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCC(Cl)=O YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- HESBIXSKZSZKFU-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC1=CC=CC(SC#N)=C1C HESBIXSKZSZKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRCWHIGMBAULL-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1Br RDRCWHIGMBAULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMREUGSHNSYBI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O NDMREUGSHNSYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGIPEQAFOXGSI-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CS(Cl)(=O)=O)=C1 QKGIPEQAFOXGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRPDUQJLGXKNQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CS(Cl)(=O)=O LMRPDUQJLGXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)benzene Chemical compound O=S(=O)=NC1=CC=CC=C1 QLRBNEZOQPLERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1F UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1F YNOOQIUSYGWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBTZZBBPUFAFE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O HEBTZZBBPUFAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPHBMZZXHFXDF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 SHPHBMZZXHFXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 IIQKIICAOXAXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNCGXHXSOEIEZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 BSNCGXHXSOEIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOQYFFSHSEVJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl ALOQYFFSHSEVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMKFWMFNIEPDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1Br SBMKFWMFNIEPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- RFFCAUGRAMHQSO-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O RFFCAUGRAMHQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VJPGNAIPMMGCSU-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1CCCCC1 VJPGNAIPMMGCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1CCCCC1 BNZZPMGQCWZOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- ULCKEERECJMLHP-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C3OC2=C1 ULCKEERECJMLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJNXSWIIBSXII-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-3-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(S(=O)(=O)Cl)C=C3OC2=C1 CGJNXSWIIBSXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroaniline Chemical compound FN(F)C1=CC=CC=C1 IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKLJTCVZHUANG-UHFFFAOYSA-N nitromethylsulfonylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ADKLJTCVZHUANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PUIBKAHUQOOLSW-UHFFFAOYSA-N octanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCC(Cl)=O PUIBKAHUQOOLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових сполук загальної формули (1), у якій: Р, Т1, T2, X та n мають значення, вказані у п.1, їх таутомерних форм та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятними основами. Винахід стосується також способів одержання цих сполук та їх застосування як лікарських засобів. Ці сполуки інгібують ензимальдегідредуктазу і можуть бути використані у лікуванні чи профілактиці периферичних та автономних неврологічних діабетичних ускладнень, ниркових та очних розладів, таких як катаракта та ретинопатія. (1)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних нітрометилтіобензолу, способів їх одержання та їх лікарського 2 застосування, зокрема, у лікуванні чи профілактиці діабетичних ускладнень.
Діабет характеризується високою концентрацією глюкози у крові. Ця глюкоза звичайно перетворюється у ході обміну речовин ензимом гексокіназою на першій стадії гліколізу, що призводить до її деградації до пірувату.
Якщо концентрація глюкози занадто висока, гексокіназа стає насиченою і починає діяти другий шлях метаболізму глюкози; це поліольний шлях, у якому беруть участь по черзі два ензими: альдегідредуктаза, яка 70 перетворює глюкозу на сорбіт, і І -ідітодегідрогеназа, яка перетворює сорбіт на фруктозу. У випадку діабету надлишок глюкози прискорює утворення сорбіту, який має тенденцію до накопичення. Це призводить до серйозних метаболічних порушень, таких як, наприклад, підвищення осмотичного тиску, яке може призвести до дегенерації тканин. Інгібітори альдегідредуктази є, таким чином, корисними для лікування чи профілактики деяких з ускладнень, викликаних діабетом. 12 Багато продуктів описано у літературі як інгібітори альдегідредуктази, що є активними іп муйго та іп мімо. Вони є переважно похідними гідантоїну, сукцинімідами та оцтовими кислотами. Останнім часом, з'явились похідні (фенілсульфоніл)-нітрометану, описані у європейському патенті Мо304190 і, зокрема, сполука
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілі|анілін, описана у патенті М/О 90/08761. Ця сполука генерувала кілька рядів похідних, таких як продукти М-ацилювання, описані у європейському патенті Мо469887, і (оксамідо- та уреїдо-фенілсульфоніл)-нітрометани, описані у європейському патенті Мо469889.
Даний винахід стосується похідних нітрометилтіобензолу, що відповідають загальній формулі 1 т, о (0 сч
Х сну пі хх. Ге) х жо т, у якій: Іо)
Р позначає радикал (ії): -СО-МН)т-ЗО»-К; о радикал (ії): Ге
Л, у о -с0-(А-С0Х-МН вто Й ою хх о т. або радикал (ії): т, «
Я - ес сосен дворі х о з т
К позначає радикал, обраний з фенілу, бензилу, дифенілметилу, нафтилу, циклоалкілалкілу, у якому алкільна частина є С.і-Су, а циклоалкільна частина є С3-С7, та стирилу, причому зазначений радикал є сл 15 необов'язково заміщеним однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, або, за іншим варіантом, (о) К позначає С3-Св ароматичний гетероциклічний радикал, що включає 1 або 2 гетероатоми, обрані з 0, 5 та т М, причому зазначений радикал є необов'язково заміщеним однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, і необов'язково сконденсованим з 1 або 2 фенільними кільцями, необов'язково (ав) 50 заміщеними однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; або, за іншим варіантом, сп К позначає С.-С);-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути однаковими чи різними, С3-СУ-циклоалкіл або цикло(С3-СУ)алкіл(СІ-С)алкіл; 7 обирають з атому галогену, С.і4-С;-алкілу, Сі-С;-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (Со-Св)алкіламіногрупи, (С.4-С)алкілсульфонілу, (С4-Су)алкілтіогрупи та фенільної групи; 59 Х позначає водень чи атом галогену;
ГФ) т дорівнює 0 чи 1; 7 п дорівнює 0, 1 чи 2;
Ту та То позначають, незалежно один від одного, атом водню чи С.--С,-алкільну групу, и дорівнює 0 чи 1; 60 й
А позначає С.-Св-алкілен або групу -В (сну,
Се» де у є цілим числом, обраним з 0, 1, 2, З та 4; вважається, що коли Р позначає радикал (ії), А може також бо позначати зв'язок;
їх таутомерних форм та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятними основами.
Термін "С.-С.-алкіл" позначає радикал на основі лінійного чи розгалуженого насиченого вуглеводню, який включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкоксильна група відповідно позначає групу алкіл-О-, у якій алкіл має вказане вище значення.
Як С3-Св-ароматичні гетероцикли, що включають 1 або 2 гетероатоми, обрані з О, 5 та М, можна назвати фуран, тіофен, пірол, оксазол, тіазол, імідазол, піразол, ізоксазол, ізотіазол, піридин, піридазин, піримідин та піразин, перевага надається піридину та тіофену.
У даному опису термін "галоген" позначає атом фтору, брому, хлору чи йоду. 70 Прикладами циклоалкільних груп є циклопропільна, циклобутильна, циклопентильна та циклогексильна групи. Згідно з винаходом, циклоалкілалкільна група позначає алкільну групу, заміщену циклоалкільною групою.
Термін "алкіленовий радикал" стосується насиченого ланцюга на основі лінійного чи розгалуженого двовалентного вуглеводню, такого як -СН»о-, -СНо-СНо-СН»о- чи -«СНо-СН(СНз)-СН»-.
Група формули: т5 Сну відповідає одній з таких формул: -(сн,, (су юну сн (у єн СУ с с у яких у позначає 0, 1, 2, З чи 4.
Згідно з винаходом, якщо Р позначає радикал (ії) формули: і)
ІЙ
СОо--(А-СО)--МН З та й --со-(Асо о, ою
ІЙ о
А обирають із: сч зв'язку, Сі--Св-алкіленового радикалу, і групи формули |се) зво сну ю
ЛО ев у якій у є цілим числом, обраним з 0, 1, 2, З та 4.
Навпаки, якщо Р є -«СО-МН) т-505-К або радикалом (ії) формули: « 40 т хо ші с свогкеєн (у вок :з» ХХ о
ІЙ то А обирають з:
С1-Св-алкілевового радикалу, і о групи формули (є) -сн,у ю ЛО ев- о 50 у якій у є цілим числом, обраним з 0, 1, 2, З та 4.
Можливі таутомерні форми сполук формули 1 є невіддільною частиною винаходу. сл Солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами сполук формули 1, у яких Х є атомом водню, і п дорівнює 1 або 2, також є невіддільною частиною даного винаходу, наприклад, солі лужного чи лужноземельного металу, такі як сіль натрію, калію, кальцію чи магнію, сіль алюмінію, сіль амонію або сіль органічної основи, оо яка має фармацевтично прийнятний катіон.
Ге! Перша група сполук, яким надається перевага, складається зі сполук формули 1, у яких:
Р позначає -СО-МН)т-ЗО»-К, ю К позначає радикал, обраний з фенілу, дифенілметилу, нафтилу та стирилу, причому зазначений радикал є необов'язково заміщеним однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, або, за іншим 60 варіантом,
К позначає С3-Св ароматичний гетероциклічний радикал, що включає 1 або 2 гетероатоми, обрані з 0, 5 та
М, причому зазначений радикал є необов'язково заміщеним однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, і необов'язково сконденсованим з 1 або 2 фенільними кільцями, необов'язково заміщеними однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; або, за іншим варіантом, б5 К позначає С.-С),-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути однаковими чи різними, Сз-С7-циклоалкіл або цикло(С3з-СУ)алкіл(С4-Сд)алкіл,
7, Х, т та п мають значення, визначені вище для формули (1).
Друга група сполук, яким надається перевага, включає сполуки формули 1, у яких:
Р позначає -СО-МН)т-ЗО»-К,
К позначає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; бензил; бензил, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; С.-С,-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути однаковими чи різними;
С3-С-циклоалкіл; цикло(С3-С7)алкіл(С1-С/)алкіл; стирил; тієніл; піридил; нафтил: дибензофурил; або дифенілметил; 70 7 обирають з атому галогену, С.-С)/-алкілу, С.і-С;/-алкоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (Со-Св)-алкіламіногрупи, (С4-Су/)-алкілсульфонілу та фенільної групи;
Х, т та п мають значення, визначені вище для формули (1).
Поміж цієї другої групи сполук, яким надається перевага, особлива перевага надається сполукам, у яких:
Р позначає -"СО-МН)тТ-ЗО»-К,
К позначає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; бензил; бензил, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; метил;
С3-С-циклоалкіл; цикло(С3-С7)алкіл(С--С/)алкіл; стирил; тієніл; піридил; нафтил; дибензофурил; дифенілметил; або 2,2,2-трифторетил; 7 обирають з фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, 2о ацетамідогрупи, метилсульфонілу та фенілу;
Х позначає водень чи хлор; т та п мають значення, визначені вище для формули (1).
Третя група сполук, яким надається перевага, складається зі сполук формули 1, у яких:
Р позначає -СО-МН)т-ЗО»-К, сч
К позначає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; метил; Сз-С-циклоалкіл; цикло(С3-С7)алкіл(С--Су/)алкіл; стирил; тієніл; піридил; нафтил; дибензофурил; і) дифенілметил; або 2,2,2-трифторетил; 7 обирають з фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, ацетамідогрупи, метилсульфонілу та фенілу; ю зо Х позначає водень чи хлор; т та п мають значення, визначені вище для формули (1). о
Четверта група сполук, яким надається перевага, складається зі сполук формули 1, у яких: с
Р позначає:
ІЙ (Се) у --00-(АСОХ-МН во те-ке о хо т,
А позначає зв'язок чи С.-Св-алкілен, « дю М, п, Х, Ту та То мають значення, вказані вище для формули (1). з
П'ята група сполук, яким надається перевага, складається зі сполук формули 1, у яких: с Р позначає у т г» ох -802-А-505-МН вот хх оо 1 ІЙ б А позначає групу -(сну,
ГФ о (сну о 50 п, Х, у, Ті та То» мають значення, вказані вище для формули (1). сл Найкращими сполуками є такі:
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|Іфеніл|Ібсензолсульфонамід; 3,4-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|бензолсульфонамід; 59 З-бром-М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібсензолсульфонамід;
ГФ) І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-2-(трифторметил)-бензолсульфонамід;
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|Іфеніл|-4-фторбензолсульфонамід; де І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілІ|Іфеніл|-3-фторбензолсульфонамід;
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|фенілметансульфонамід; 6о 2,3-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілІфеніл|бсензолсульфонамід; 3,5-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|бензолсульфонамід; і
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілІ|Іфеніл|-2-фторбензолсульфонамід, а також такі сполуки:
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,5-пентандіамід; бо М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|феніл|)|-1,8-октандіамід;
М,М'-бісі4-Кнітрометил)сульфоніл|феніл/)-1,5-пентандіамід;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|феніл|-етандіамід;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-сечовина;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,4-бутандіамід;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,3-пропандіамід;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,3-бензолдісульфонамід;
М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,5-бензолдіметан-сульфонамід.
Сполуки за даним винаходом одержують такими способами: 70 (А) Якщо Р позначає -(СО-МН)»-5025-К, Х позначає атом водню, т дорівнює 0 і п дорівнює 2, то сульфонілхлорид формули КОСІ, у якій К має вказані вище значення, вводять до реакції зі сполукою формули 2,
ІЙ 2 т «(У зосонно,
ІЙ у якій Т/ та То» мають значення, визначені вище для (1), у присутності придатної основи.
Реакцію краще проводять у розчиннику, наприклад, полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від 107С до точки кипіння розчинника.
Як основи, що є особливо придатними, можна вказати карбонат кальцію (спосіб Ат) або піридин (спосіб Аг). (В) Якщо Р позначає -"СО-МН)тТ-505-К, Х є атомом галогену, краще хлору, т дорівнює 0 і п дорівнює 2, то сч 29 відповідний М-галосукцинімід вводять до реакції зі сполукою формули З Ге)
ІЙ КІ
«лог зогонтю, т) т. о с у якій К, Т4 та То мають значення, визначені вище для (1), у присутності генератора вільних радикалів, со наприклад, 2,2'-азобісізобутиронітрилу.
Реакцію краще проводять у розчиннику, наприклад, галовуглеводні, такому як чотирихлористий вуглець, який 3 підтримують у стані кипіння зі зворотним холодильником. (С) Якщо Р позначає -СО-МН)»й-5305-К, Х є атомом водню, т дорівнює 1 і п дорівнює 2, то сульфонілізоціанат формули К-505-М-0-О, у якому К має визначені вище значення, вводять до реакції зі « сполукою формули 2, яку було визначено вище.
Реакцію краще проводять у розчиннику, наприклад, галовуглеводні, такому як метиленхлорид, при - с температурі, яка є близькою до кімнатної температури. ч» (0) Якщо Р позначає -СО-МН)-5025-К, Х є атомом водню, і т та п дорівнюють 0, то сульфонілхлорид " формули КЗО»СІ, у якій К має визначені вище значення, вводять до реакції зі сполукою формули 10. це 10 1
МН» 8-сНА-МО, (22) ю т що о у якій Т/ та То» мають значення, визначені для (1), с у присутності придатної основи.
Реакцію краще проводять у розчиннику, наприклад, полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі, близькій до кімнатної температури. Особливо придатною основою є, наприклад, карбонат кальцію. (Е) Якщо Р позначає -СО-МН)»тТ-505-К, Х позначає атом водню, т дорівнює 0 і п дорівнює 1, то окисник, (Ф. такий як м-хлорпербензойну кислоту, вводять до реакції зі сполукою формули 4 іме) 1. 4 60 «лося зон т у якій К, Ті та То» мають вказані вище значення. бо Процес краще здійснюють у розчиннику, наприклад, хлороформі, при температурі, близької до кімнатної температури. (Р) Якщо Р позначає радикал (ії) формули: т х а й -60-(АС0 МН щодо хе
Їй и дорівнює 1, Х позначає атом водню і п дорівнює 2, то дихлорид наведеної нижче формули 5: сі-(со--А- СОС 5 вводять до реакції з принаймні двома молярними еквівалентами сполуки формули 2, яку було визначено вище, у присутності основи.
Реакцію краще проводять у розчиннику, наприклад, полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від 107С до точки кипіння розчинника.
Як основи, що є особливо придатними, можна вказати карбонат кальцію (спосіб Е1) або піридин (спосіб Е2).
Молярне співвідношення сполуки формули 2 до сполуки формули 5 становить краще від 2 до 4. Однак слід розуміти, що більша кількість похідного аніліну може бути використана без будь-якого негативного впливу. (б) Якщо Р позначає радикал (іїї) формули:
ІЙ х о й -805-А-505-МН сову нн ЧИЙ х жо т. Га
Х позначає атом водню і п дорівнює 2, то дихлорид наведеної нижче формули б о
СІ-805--А-505-С1. 6 вводять до реакції з принаймні двома молярними еквівалентами сполуки формули 2, яку було визначено о вище, у присутності основи. о
У цьому випадку кращими прикладами придатних основ також є карбонат кальцію (спосіб 1) та піридин (спосіб С2). с
Реакцію краще проводять у полярному апротонному розчиннику при температурі від 107С до точки кипіння Ге) розчинника.
Звичайно достатньо ввести до реакції від 2 до 4 молярних еквівалентів сполуки формули 2 з дихлоридом юю формули 6, хоч більша кількість не зашкодить реакції. (Н) Якщо Р позначає радикал (ії) формули:
Т. ' х о ч
ІШАИй -с0-(А-СО)-МН вою - с хо и Те є» у якій и дорівнює нулю, Х позначає атом водню, і п дорівнює 2, то трихлорметилхлорформіат вводять до реакції з принаймні двома молярними еквівалентами сполуки формули 2, яку було визначено вище, у присутності основи. 1 Реакцію краще проводять у полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі бу від 107С до точки кипіння розчинника.
Як основу, що є особливо придатною, можна вказати карбонат кальцію. Молярне співвідношення сполуки іме) формули 2 до трихлорметилхлорформіату становить краще від 2 до 4. о 50 Проміжну сполуку визначеної вище формули 2 одержують, як описано у патенті МО 90/08761 шляхом основного гідролізу сполуки формули 9. Цю останню сполуку одержували за наведеною нижче методикою, сл зокрема, використовуючи нову реакцію нітрометаннатрію з арилтіоціанатом 7 з одержанням сполуки 8: т, т,
Си5О,/ МН,5СМ
Ф 0 тю НК 5сМмо СНО
МФ / 0-20 9 дме го202с МЕВ/СНСІ, ко ІЙ т, 60 т. Й сНМО,
СнуСОо-мН зом ЗЖШВБ6щ- 5 5 щЩ-- .:снуСО-Мн -снА-МО,
СсНоОМа / ДМФ т, т, 1 8 б5
Я,
КМ, У ----- снусСОо-Мн з0-снА-МО,
Асон/ НО
ІЙ
9
Проміжну сполуку формули 10 одержують основним гідролізом сполуки формули 8: то т т,
Сент і снАсСо-мн 5-СНИ-МО, ---5. Ц НМ 5-снУ-Мо,
Те ІЙ 8 10
Один з конкретних варіантів втілення цього способу полягає у одержанні 3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніліаніліну, який відповідає сполуці формули 2, у якій Т 4 та То» позначають -СНУз.
Інгібування ензиму альдегідредуктази та зменшення накопичення сорбіту може бути продемонстровано за допомогою описаних нижче стандартизованих лабораторних випробувань: 1) Дослідження іп міїго: інгібування альдегідредуктази
Альдегідредуктазу, що використовується, одержують з кришталиків самців щурів МУівіаг згідно з модифікованим способом 5.Наутап та ін. (оитаї! ої Віоіодіса! Спетівігу 240. стор. 877, 1965). Ензиматичний СМ екстракт розводять у фосфатному буфері у присутності МАОРН та різних концентрацій продуктів, що о аналізуються. Реакція запускається І-гліцеральдегідом і швидкість реакції вимірюють шляхом контролю зникнення МАОРН методом спектрофотометрії на З4Онм. Розраховують швидкість реакції для кожної концентрації продуктів, а потім лінійною інтерполяцією оцінюють концентрацію, потрібну для 5095-ного зменшення швидкості реакції (ІСво). що) 2) Дослідження іп мімо: зменшення накопичення сорбіту о
У самців щурів МУївіаг вагою від 200 до 250г викликають діабет шляхом внутрішньовенної ін'єкції стрептозотоцину (бомг/кг). Потім вони одержують курс лікування продуктами, що тестуються, у формі суспензії, с через 4 години, ЗО годин та 52 години після ін'єкції стрептозотоцину. Через 18 годин після останнього со перорального введення щурів умертвляли та обезглавлювали, а потім вилучали їх сідничні нерви. Після
Зо витягування вимірювали рівень сорбіту у нервах згідно з ензиматичним способом, описаним Н.).Вегдатеуег що) (Меїйодз ої епгутаїйс апаїузіз, Н.О.Вегдтеуег ед., Асадетіс Ргезз, Мем/ Могк, З, стор. 1323, 1974). Відносний рівень захисту розраховували для кожного продукту порівняно з групою діабетичних тварин, з урахуванням рівня сорбіту у сідничних нервах недіабетичних щурів. «
Як приклад, у таблиці нижче наведено результати, отримані для деяких з продуктів, що тестувались: - - г нин Пп я ПО
ПИ т ПО ЗАНЯ ПОЛЛ ни НИ І я ПОЛ по ще й м вю1
Ф в 161116 й
Ф 0 7ю1711777777777800000000300000000 м вв сл
Сполуки за винаходом можуть бути використані як лікарські продукти як інгібітори альдегідредуктази і, зокрема, у лікуванні діабетичних ускладнень, таких як катаракти, ретинопатії, невропатії, нефропатії та певні 29 судинні хвороби.
ГФ) Ці лікарські продукти можуть бути введені перорально у формі таблеток негайної чи подовженої дії, желатинових капсул чи гранул, внутрішньовенно у формі розчину для ін'єкцій, трансдермально у формі о адгезійних трансдермальних засобів, або локально у формі очних крапель, розчину, мазі чи гелю.
Активний інгредієнт змішують з різними фармацевтичними наповнювачами. Денна доза може змінюватись від 60 5мг до 200мг активного інгредієнта.
Нижче як необмежуючі приклади наведено ряд фармацевтичних композицій:
Композиція таблетки негайної дії
Активний інгредієнт 100мг 65 Наповнювачі: лактоза, крохмаль пшениці, полівідон, тальк, стеарат магнію
Композиція таблетки подовженої дії
Активний інгредієнт 100мг
Наповнювачі: лактоза, полівідон, тальк, стеарат магнію, полімер (похідне целюлози або похідне акрилових та метакрилових полімерів або похідне вінільного або гліцеридного полімеру)
Композиція желатинової капсули
Активний інгредієнт 100мг
Наповнювачі: лактоза, крохмаль пшениці, полівідон, тальк, стеарат магнію
Композиція ампули розчину для ін'єкцій
Активний інгредієнт 200мг 76 Наповнювачі: маніт, вода для ін'єкцій
Композиція мазі (склад на 100г мазі)
Активний інгредієнт 2г
Наповнювачі: самоемульгувальний цетилстеариловий спирт, цетиларилоктансат, ніпасол, сорбінова кислота, пропіленгліколь, карбопол
Композиція очних крапель
Активний інгредієнт 1Бмг
Наповнювачі: хлорид натрію, бензалконій хлорид, вода для ін'єкцій
Наведені нижче приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його.
У даних ядерного магнітного резонансу (ЯМР) було використано такі скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет і м - складний мультиплет; хімічні зсуви 5 наведено у млн".
Приклад 1 (спосіб АТ)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл-бензолсульфонамід 7,85г (78,4ммоль) карбонату кальцію та 7,45мл (58,4ммоль) бензолсульфонілхлориду додають по черзі до суміші 9,5г (38,Оммоль) 3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніліаніліну у 18Омл тетрагідрофурану, яку витримують с ов Під атмосферою азоту. Реакційне середовище кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Після додання 2,5мл (19,бммоль) бензолсульфонілхлориду кип'ятіння зі зворотним холодильником триває протягом 6 і) годин. Додають ще 2,5мл (19,бммоль) бензолсульфонілхлориду і продовжують кип'ятити протягом 22 годин.
Після охолодження, реакційну суміш виливають до б0Омл води і екстрагують метиленхлоридом. Ці об'єднані органічні екстракти висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. юУу зо Одержаний пастоподібний залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з суміші гексану та метиленхлориду, одержуючи 6б,2г (41905) о
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|Іфенілбензол-сульфонаміду. с
Т. пл. - 129 - 1317С (гексан/метиленхлорид)
Елементарний аналіз: Сі5НієМоОвЗ» (М - 384,41) ікс,
Іс)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 46,86 4,20 7,29 16,68 знайдено А7,16 4,14 7,38 16,87 « 20 ІЧ: у - 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, б01см" ш-в с "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,52 (ВН, с), 6,50 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,04 (2Н, с), 7,63 - 7,72 (ЗН, м), . 7,94 - 7,97 (2Н, м), 11,16 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ). а Вихідний матеріал 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілІіанілін одержують шляхом проведення, по черзі, описаних нижче стадій з 1 по 5:
Стадія 1: «сл 251,2г (3,30моль) тіоціанату амонію швидко додають до розчину 121,2г (Імоль) З,5-диметиланіліну у 1,75л безводного М,М-диметилформаміду, який витримують під атмосферою азоту. Температура зростає від 18 до іа 35"С. Через півтори години, після повернення температури розчину до кімнатної температури, швидко додають ко 263,3г (1,65моль) безводного сульфату міді. Реакційне середовище залишають з перемішуванням при кімнатній температурі на З дні, а потім виливають до 8л води. Доводять рН до 7,5 шляхом додання 550г (6,55мМоль) о бікарбонату натрію. Потім середовище фільтрують, тверду частку промивають етилацетатом, а рідку частку с екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні рідкі фази промивають 500мл води, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний пастоподібний залишок перекристалізовують з 50Омл гексану, одержуючи 128,8г (72905) 4-аміно-2,6-диметилфенілтіоціанату, який
Використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
ІЧ: у - 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850см"! о ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,58 (6Н, с), 5,86 (2Н, с), 6,65 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООбБ). іме) Стадія 2: 46,9г (463ммоль) триетиламіну швидко додають до суміші 75,2г (422ммоль) бо 4-аміно-2,6-диметилфенілтіоціанату у 500мл безводного метиленхлориду, яку витримують під атмосферою азоту, а потім по краплям додають 32,8г (418ммоль) ацетилхлориду. Температура підвищується до 41"7С і утворюється осад. Наступного дня реакційне середовище виливають до 400мл води. Нерозчинну частину ізолюють фільтруванням, промивають 100мл метиленхлориду і висушують. Одержують 61,8г (6795) подразливої та сльозоточивої твердої речовини бежевого кольору, що плавиться при 204 - 206"С, яка складається по суті з 65 4-ацетамідо-2,6-диметилфенілтіоціанату, і яку використовують на наступній стадії без додаткової очистки.
ІЧ: у - 1670, 1595, 1401, 1369, 1325, 1261см"
ІН ЯМР (ДМСО-аб): 5 - 2,08 (ЗН, с), 2,52 (ВН, с), 7,54 (2Н, с), 10,13 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Стадія 3: 9,4г (174ммоль) метоксиду натрію швидко додають до розчину 6б,95мл (128ммоль) нітрометану у 140мл безводного М.М-диметилформаміду, який утримують під атмосферою азоту. Температура спонтанно підвищується до 35"С, а потім температуру реакційного середовища доводять до 40"С і витримують при такій температурі протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури додають протягом 1 години 2Охв. по краплям розчин 12,9г (58,бммоль) 4-ацетамідо-2,6-диметилфенілтіоціанату у 140мл безводного
М,М-диметилформаміду. Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі, а потім виливають до 70 Чл води. Одержаний розчин, при рН біля 10, промивають двічі порціями по 50О0мл етилацетату, а потім нейтралізують до рН 7 розведеною хлористоводневою кислотою. Цей нейтральний водний розчин екстрагують 4 рази порціями по 500мл етилацетату. Органічні екстракти висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний твердий осад очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: 2/1 метиленхлорид/етилацетат), одержуючи 8,Зг (5695) твердої речовини, яка плавиться при 75 160 - 1637С, що складається по суті з М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)тіо|феніл|-ацетаміду.
ІЧ: у - 1666, 1599, 1554, 1554см"! "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,10 (ЗН, с), 2,46 (6Н, с), 5,69 (2Н, с), 7,47 (2Н, с), 10,03 (1Н, с, обмінюється з
СсЕР.соо0б).
Стадія 4:
Нагрітий до 50"С розчин 18,6бг (118ммоль) перманганату калію у 5Х00мл води швидко додають до розчину 10,0г (39,Зммоль) М-І(3З,5-диметил-4-((нітрометил)утіо|-феніл|дцетаміду у Т7л оцтової кислоти. Реакційне середовище витримують при 65"С протягом 30 хвилин, а потім охолоджують до кімнатної температури на льодяній бані. Потім додають насичений водний розчин піросульфіту натрію, доки не відбудеться знебарвлення (приблизно 25мл). Суміш виливають до 2,5л води і перемішують протягом 1 години. Тверду речовину, що с утворилась, відокремлюють фільтрацією, промивають водою і висушують, одержуючи 6,1г (5495) білої твердої (3 речовини, що плавиться при 180 - 18276, яка складається по суті з
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|Іфеніл)іацетаміду, і яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІЧ: у - 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615см7 й "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,25 (ЗН, с), 2,71 (6Н, с), 6,64 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООЮ), 7,68 (2Н, с), 1048 Ф (ІН, с, обмінюється з СЕЗСООВ), сч
Стадія 5:
Суміш 13,1г (45,8ммоль) М-І3,5-диметил-4-К(нітрометил)сульфоніл|феніл|і-ацетаміду та 710,бг (26бммоль) «( з5 гранул гідроксиду натрію у 150мл води витримували при 807С протягом 1 години. Після охолодження реакційне ю середовище виливають до 850мл води. Підкислювання до рН 5 оцтовою кислотою (біля 20мл) спричинює осадження твердої речовини, яку ізолюють фільтрацією. Цю тверду речовину промивають двічі 5О0мл води і висушують, одержуючи 10,бг (9595) твердої речовини бежевого кольору, що плавиться при 128 - 130"С, яка складається по суті з 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, і яку використовують на наступній стадії « 20 без додаткової очистки. ш-в
Аналітичний зразок одержують перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату. с Т. пл. - 130 - 13276 :з» Елементарний аналіз: СоН/»М»О, З (М - 244,26)
С,956 Н, 96 М, 96 8, 96 сл 35 розраховано 44,25 4,95 11,47 13,13 знайдено 44,24 4,95 11,55 13,15 (22) юю ІЧ: у - 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 72всм"
ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,40 (БН, с), 6,23 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,35 (2Н, с). («в Приклад 2 (спосіб А?) «п І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфонілІфеніл|бсензолсульфонамід 1,08г (6,11 ммоль) бензолсульфонілхлориду швидко додають до суміші 1,0г. (4,09ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніліаніліну та 0,65г (8,22ммоль) висушеного над гідроксидом калію піридину у 19мл безводного тетрагідрофурану, яку утримують під атмосферою азоту. Реакційне середовище перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Наступного дня його виливають до суміші води та льоду і підкислюють (Ф) 1Н Хлористоводневою кислотою. Потім суміш екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти
ГІ промивають водою, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку при зниженому тиску.
Одержаний маслянистий залишок очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: во метиленхлорид) і перекристалізацією із суміші гексану та метиленхлориду, одержуючи 1,1г (70905)
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|-феніл|ІсСензолсульфонаміду, який за усіма показниками є ідентичним до сполуки, одержаної за Прикладом 1.
Приклад З (спосіб 0)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)тіо|фенілІбензолсульфонамід 65 0,75г (7,49ммоль) карбонату кальцію, а потім 1,0г (5,6бммоль) бензолсульфонілхлориду додають до розчину
О,в0г (3,77ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)тід|аніліну у ЗОмл безводного тетрагідрофурану, який утримували під атмосферою азоту. Після перемішування протягом З днів при кімнатній температурі реакційне середовище виливали до води та екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид), одержуючи 0,9г (68905). М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)тіо|феніл|Ібсензолсульфонаміду.
Т. пл. - 146 - 148"7С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: Сі5Ні6єМ»2Од5» (М - 352,41)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 то розраховано 51,12 4,58 7,95 18,19 знайдено 50,95 4,54 8,03 18,05
ІЧ: у - 3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688см"7
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,26 (6Н, с), 5,53 (2Н, с), 6,85 (2Н, с), 7,48 - 7,60 (ЗН, м), 7,74 - 7,77 (2Н, м), 10,46 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООВБ). 3,5-Диметил-4-((нітрометил)тід|анілін, що був вихідним матеріалом, одержували за такою методикою:
Суміш 1,6г (6б,2Оммоль) /М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)тіо|фенілідацетаміду та 1,44г (36, Оммоль) гранульованого гідроксиду натрію у 2о0мл води витримували при 807"С протягом год. Після охолодження реакційне середовище виливали до води і екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: 2/1 гексан/етилацетат), одержуючи
О,вг (6095) маслянистої речовини, яка складалась з З,5-диметил-4-(нітрометил)тіод|аніліну.
ІН ЯМР (ДМСО-йбв): 5 - 2,31 (ЄН, с), 5,43 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 5,52 (2Н, с), 6,39 (2Н, с). Га
Приклад 4 (спосіб Е) М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфінілІфенілІбензолсульфонамід о 1,3г (54бммоль) 70 - 7595 м-хлорпербензойної кислоти швидко додають до розчину 2,2г (6,24ммоль)
ІМ-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)тіо|феніл|-Жензолсульфонаміду у 79Умл безводного хлороформу. Реакційне середовище перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, а потім виливають до розчину 0,33г (3,р9Зммоль) бікарбонату натрію. Суміш екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний залишок очищають по черзі хроматографіями на колонці з оксидом кремнію (елюент для першої хроматографії: метиленхлорид; о елюент для другої хроматографії: 2/1 гексан/"етилацетат) та перекристалізацією із гексану, одержуючи 0,98г с (42905). М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфінілІфеніл|бсензолсульфонаміду.
Т. пл. » 507С (розкладається при 130") шо
Елементарний аналіз: Сі5НієМоОвз» (М - 368,41) юю
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 48,90 4,38 7,60 17,40 знайдено 48,96 4,66 7,47 17,58 « - с ІЧ: у - 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602см" ц "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,43 (ЄН, с), 6,14 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,88 (2Н, с), 7,57 - 7,66 (ЗН, м), "» 7,85 - 7,88 (2Н, м), 10,79 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ).
Приклад 5 (спосіб АТ) 4-Хлор-М-ІЗ,5-диметил-4-Кнітрометил)сульфоніл|фенілІбензолсульфонамід с 1,45г (14,5ммоль) карбонату кальцію, а потім 2,3г (10,9ммоль) 4-хлорбензолсульфонілхлориду додають по черзі до суміші 1,8г (7,37ммоль) 3,5-диметил-4-І(нітрометил)сульфоніл|Іаніліну у 4бмл безводного
Ф тетрагідрофурану. Реакційне середовище перемішують протягом 27год. при кімнатній температурі, а потім ко виливають до 200мл води. Цю суміш екстрагують З рази метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. о Одержаний залишок очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид), а потім сл перекристалізацією із хлороформу, одержуючи О,44г (1496) 4-хлор-М-І(3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду.
Т. пл. 160 - 1627С (хлороформ)
Елементарний аналіз: Сі15Ні15СІМ2Ов5» (М - 418,86) (Ф. С, 96 Н, 95 М, 96 ке розраховано 43,01 3,61 6,69 знайдено 42,99 3,59 6,72 60
ІЧ: у - 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621см"! "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,48 (6Н, с), 6,46 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,99 (2Н, с), 7,67 - 7,72 (2Н, м), 7,89 - 7,93 (2Н, м), 11,18 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ).
Приклад 6 (спосіб А2) 65 І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-метилбензолсульфонамід 1,3мМл (16,1ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 2,3Гг (12,ммоль)
З-метилбензолсульфонілхлориду додають по черзі до розчину 2,0г (8,19ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|анілну у БбБОмл безводного тетрагідрофурану, який витримували під атмосферою азоту. Реакційне середовище перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі, а потім
Витримували при 40"С протягом 1год., після чого його виливають до суміші 100мл води та 100г льоду. Цю суміш підкислюють до рН З доданням 1Н хлористоводневої кислоти, а потім екстрагують З рази порціями по 100мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти промивають 100мл води, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний залишок очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид), одержуючи 2,3г (71960) 70 І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-метилбензолсульфонаміду.
Т. пл. 179 - 1817С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6НівСІМ»Ов5» (М - 398,44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 48,23 4,55 7,03 16,09 знайдено АВ8,21 4,61 7,06 15,99
ІЧ: у - 3244, 15941565, 1339, 1308,1182, 1159,1148, 607см"
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,38 (ЗН, с), 2,48 (6Н, с), 6,45 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 6,99 (2Н, с), 7,48 - 7,53 (2Н, м), 7,69 - 7,72 (2Н, м), 11,05 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 7 (спосіб А2)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|Іфеніл)|-4-метилбензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 6, використовуючи 2,3г (12,1ммоль) 4-метилбензолсульфонілхлориду. сч
Тривалість нагрівання при 40"С: Згод.
Вихід: 0,31г (1096). і)
Т. пл. 163 - 1657С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6НівСІМ»Ов5» (М - 398,44)
Іо) 20 С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 48,23 4,55 7,03 16,09 (ав) знайдено 48,27 4,66 6,97 15,83 с
ІЧ: у - 3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071, 664, 635, 599см" (Се)
ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,36 (ЗН, с), 2,47 (6Н, с), 6,45 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООО), 6,98 (2Н, с), 7,41 ю (2Н, д, У - 8Гц), 7,79 (2Н, д, У - 8Гц), 11,03 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3ЗСООВ).
Приклад 8 (спосіб А2) 2,А4-Дифтор-М-І(3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід 0,65г (8,Д22ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 1,9г (6б,11ммоль) « 2,4-дифторбензолсульфонілхлориду додають по черзі до охолодженого до приблизно 10"С розчину 1,0г пт») с (4, 09ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|-анілну у 2Омл безводного тетрагідрофурану. Реакційне . середовище перемішують протягом 2год. при 10"С, а потім протягом 2Огод. при кімнатній температурі, після чого и? його виливають до 1Омл води. Суміш доводять до рН З доданням концентрованої хлористоводневої кислоти, а потім екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку під зниженим тиском. Одержаний маслянистий залишок с очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією із толуолу, одержуючи 0,З8г (2290)
Ме, 2,4-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду. ко Т. пл. 154 - 15672 (толуол) о 50 Елементарний аналіз: С45Ні4Р2М2Ов5» (М - 420,40) сп С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 знайдено 42,81 3,41 8,80 8,69 15,26 25 ІЧ: у - 3261, 1599, 1559, 1478, 1339, 1165, 1149, 1124, 1075, 866, 672см"7 (Ф. "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,48 (ЄН, с), 6,46 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,98 (2Н, с), 7,31 - 7,37 (1Н, м), ка 7,54 - 7,62 (1Н, м), 8,09 - 8,17 (1Н, м), 11,49 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 9 (спосіб А2) во І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-«трифторметил)-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу б, використовуючи З,0г (12,3мМмоль)
З-(«трифторметил)бензолсульфонілхлориду.
Тривалість нагрівання при 40"С: 4год.
Вихід: 1,7г (4690). 65 Т. пл. 146 - 1487С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6Ні5ЕзМ2Ов5» (М - 452,42)
С,96 Но БЕ, 95 М, 96 8, 95 розраховано 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 знайдено 42,80 3,41 12,23 8,26 14,50
ІЧ: у - 3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641см" "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 - 2,48 (6Н, с), 6,67 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,22 (2Н, с), 8,09 (1Н, т, У - 7,8Гу), 8,30 (1Н, д, У - 8Гц), 8,38 - 8,43 (1Н, м), 10,44 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООЮ). 70 Приклад 10 (спосіб Аг) 3,4-Дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 8, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 4Омл тетрагідрофурану, 1,3г (1б,4ммоль) піридину та 2,6бг (12,2ммоль) 3,4-дифторбензолсульфонілхлориду. Реакційне середовище перемішують по черзі протягом год. 7/5 при 107С, протягом 19год. при кімнатній температурі, протягом Згод. при 50"С та протягом 16бгод. при кімнатній температурі.
Вихід: 1,2г (3590).
Т. пл. 158 - 1607С (толуол)
Елементарний аналіз: С45Ні4Р2М2Ов5» (М - 420,40)
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 знайдено 42,72 3,33 8,83 6,73 15,37
ІЧ: у - 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637см" см "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,37 (6Н, с), 6,34 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,89 (2Н, с), 7,56 - 7,67 (2Н, м), о) 7,86 - 7,92 (1Н, м), 11,07 (1Н, с, обмінюється з СЕ3ЗСООБ).
Приклад 11 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-4-метоксибензолсульфонамід ю зо 13Змл (16,4ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 2,54г (12,3ммоль) 4-метоксибензолсульфонілхлориду по черзі додавали до розчину З3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілі|аніліну о у 40мл безводного тетрагідрофурану, який витримували під атмосферою азоту. Реакційне середовище с перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі, а потім витримували при 407С протягом 1год., після чого його виливали до суміші води та льоду. Одержаний водний розчин доводили до рН 1 доданням 1Н ре) хлористоводневої кислоти і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, ю висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний маслянистий залишок очищали хроматографією колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату, одержуючи 11г (3390)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-4-метоксибензолсульфонаміду. «
Т. пл. 141 - 1427С (гексан/етилацетат) з с Елементарний аналіз: Сі6НівМ2О75» (М - 414 44) :з» С,96 Н,96 М, 96 8, 96 розраховано 46,37 4,38 6,76 1547 знайдено 46,40 4,38 6,89 15,22 й ІЧ: у - 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599см" ме) ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,58 (ЄН, с), 3,93 (ЗН, с), 6,56 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,08 (2Н, с), 7,20 - ко 7,25 (2Н, м), 7,92 - 7,97 (2Н, м), 11,07 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 12 (спосіб А1) о 4-Бром-М-|З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілІбензолсульфонамід сп 2,0г (20,0ммоль) карбонату кальцію та З,8г (14,9ммоль) 4-бромбензолсульфонілхлориду додають по черзі до суміші 2,4г (9,83ммоль) 3,5-диметил-4-І(нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 4бмл безводного тетрагідрофурану.
Реакційне середовище перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі, а потім кип'ятять зі зворотним дв Холодильником протягом 48год. Після охолодження його виливають до 40Омл води і екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого (Ф, залишку при зниженому тиску. Одержаний маслянистий залишок очищають хроматографією колонці з оксидом ка кремнію (елюент: метиленхлорид), одержуючи 11г (2496) 4-бром-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду. во Т. пл. 164 - 166"С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С45Ні5ВгМ2Ов5» (М - 463,32)
С,96 Н, 965 Вг, 96 М, 96 8, 95 розраховано 38,88 3,26 17,25 6,05 13,84 бе знайдено 39,07 3,38 17,00 5,93 13,70
ІЧ: у - 3258, 1594, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, б09см" "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,64 (ЄН, с), 6,62 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,14 (2Н, с), 7,99 (4Н, м), 11,34 (ІН, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 13 (спосіб А1)
З-Бром-М-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфонілІфеніл|бсензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 12, використовуючи 3З,8г (14,9ммоль)
З-бромбензолсульфонілхлориду.
Тривалість кип'ятіння зі зворотним холодильником: 40год.
Вихід: 0,8г (1890).
Т. пл. 156 - 1587С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С45Ні5ВгМ»Ов5» (М - 463,32)
С, 96 Н, 965 Вг, 95 М, 96 розраховано 38,88 3,26 17,25 6,05 знайдено 39,17 3,45 17,00 5,91
ІЧ: у - 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, б05см"! "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,64 (ОН, с), 6,62 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,15 (2Н, с), 7,70 - 7,75 (1Н, м), 8,04 - 8,07 (2Н, м), 8,18 - 8,19 (1Н, м), 11,33 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 14 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-(трифторметил)-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 6, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у ЗВмл тетрагідрофурану, 1,32г (16,3ммоль) піридину та З0г Д сс (12,Зммоль) 2-(трифторметил)бензолсульфонілхлориду. (5)
Тривалість нагрівання при 40"С: 8год.
Вихід: 0,7г (1990).
Т. пл. 171 - 1737С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6Ні5ЕзМ2Ов5» (М - 452,42) ів)
С,96 Но БЕ, 95 М, 96 8, 95 о розраховано 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 сем знайдено 42,61 3,35 12,32 8,21 14,55 (Се)
ІЧ: у - 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122см" ю "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,42 (ВН, с), 6,41 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,93 (2Н, с), 7,82 - 7,91 (2Н, м), 7,96 - 8,01 (1Н, м), 8,17 - 8,20 (1Н, м), 11,38 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 15 (спосіб Аг) «
ІМ-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-нафталінсульфонамід 1,3мМл (16,1ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 2,8г (12,4ммоль) - с 2-нафталінсульфонілхлориду додавали по черзі до розчину 2,0г (8,19ммоль) и 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну у 4Омл безводного тетрагідрофурану, який витримували під ,» атмосферою азоту. Реакційне середовище перемішували протягом бгод. при кімнатній температурі, а потім залишали на 2 дні, після чого виливали до 200мл води. Суміш доводили до рН 1 розведеною хлористоводневою кислотою і екстрагували двічі метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали двічі водою, 1 висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску.
ФУ Одержаний твердий залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид), одержуючи З,Ог (8496) ко ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-нафталінсульфонаміду. о 50 Т. пл. 208 - 21572 (етилацетат) - розкладається при температурі вище 21570
Елементарний аналіз: СоНівМоОвзЗ» (М - 43447) сл
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 52,52 4,18 6,45 14,76 знайдено 52,62 4,29 6,45 14,42 о ІЧ: у - 3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641см"! іме) "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,54 (ЄН, с), 6,50 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,13 (2Н, с), 7,76 - 7,81 (2Н, м), 7,91 - 7,95 (1Н, м), 8,10 - 8,33 (ЗН, м), 8,77 - 8,78 (1Н, м), 11,30 (1Н, с, обмінюється з СРЗСООБ). 60 Приклад 16 (спосіб А2)
ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілі|феніл|-(2-нітрофеніл)-метансульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,9г (12,3Мммоль) (2-нітрофеніл)метансульфонілхлориду.
Тривалість перемішування при кімнатній температурі: 26бгод. 65 Вихід: 2,6бг (7290).
Т. пл. 189 - 19072 (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С456Н47М3ОвзЗ» (М - 443,44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 43,33 3,86 9,48 14,46 знайдено АЗ,67 3,82 9,60 14,32
ІЧ: у - 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632см" "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,58 (ЄН, с), 5,21 (2Н, с), 6,56 (2Н, с, обмінюється з СРУСООб), 6,98 (2Н, с), 7,61 - 70764 (1Н, м), 7,70 - 7,80 (2Н, м), 8,10 - 8,13 (1Н, м), 10,83 (1Н, с, обмінюється з СРЗСООбБ).
Приклад 17 (спосіб Аг) 2-Бром-М-|З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілІбензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,5г (9,78мМммоль) 2-бромбензолсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі, потім додають додаткові 0,бг (2,35ммоль) 2-бромбензилсульфонілхлориду і продовжують перемішувати 4год. при кімнатній температурі.
Вихід: 1,6г (4290).
Т. пл. 140 - 1427С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С45Ні5ВгМа»Ов5» (М - 463,32)
С,96 Н, 96 Вг, 95 М, 96 розраховано 38,88 3,26 17,25 6,05 знайдено 39,07 3,15 17,25 6,05
ІЧ: у - 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, б01см" см "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,54 (6Н, с), 6,54 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,03 (2Н, с), 7,66 - 7,77 (2Н, м), о) 7,93 - 7,96 (1Н, м), 8,33 - 8,37 (1Н, м), 11,53 (1Н, с, обмінюється з СРУСООВБ).
Приклад 18 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-4-(метилсульфоніл)-бензолсульфонамід ю зо 1,3мл (16,2ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 2,5 (9,82ммоль) 4-(метилсульфоніл)бензолсульфонілхлориду додавали по черзі до розчину 1,г (6б,55ммоль) о 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|іанілну у БОмл безводного тетрагідрофурану, який тримали під с атмосферою азоту. Реакційне середовище перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі, а потім виливали до 200мл води. Одержану суміш доводили до рН З доданням 1Н хлористоводневої кислоти, а потім ре) зв екстрагували З рази порціями по 200мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, ю висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: 2/1 метиленхлорид/етилацетат) та перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату, одержуючи 0,78г (2690)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-4-(метилсульфоніл)бензолсульфонаміду. «
Т. пл. 192 - 19472 (гексан/етилацетат) з с Елементарний аналіз: С-6НівМоОвЗз (М - 462,50) :з» С,96 Н,96 М, 96 8, 96 розраховано 41,55 3,92 6,06 20,80 знайдено 41,39 4,02 5,90 20,76 і-й ІЧ: у - 3281, 1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, ме) 1072, 877, 860, 741, б24см"
Ге ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,49 (6Н, с), 3,30 (ЗН, с), 6,46 (2Н, с, обмінюється з СРЗСООбБ), 7,02 (2Н, с), 8,16 (АН, с), 11,35 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВБ). о Приклад 19 (спосіб Аг) сп (Е)-М-(3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|стиролсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 18, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у Б5Омл тетрагідрофурану, 1,31г (16б,2ммоль) піридину та 2,5г дво (12,Зммоль) транс-р-стиролсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом З днів при кімнатній температурі і екстрагують іФ) метиленхлоридом. ко Вихід: 1,5г (4590).
Т. пл. 174 - 176"С (гексан/етилацетат) во Елементарний аналіз: С47Ні8МоОвЗ» (М - 410,45)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 49,74 4,42 6,83 15,62 знайдено 50,06 4,45 6,84 15,35 б ІЧ: у - 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627см"
"ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,67 (6Н, с), 6,64 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,22 (2Н, с), 7,58 - 7,63 (4Н, м), 7,87 - 7,97 (ЗН, м), 11,04 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООВ),
Приклад 20 (спосіб С) 1-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілІ-3-(2-метилфеніл)сульфоніл|-сечовина
Розчин 0,77мл (5,09ммоль) о-толуолсульфонілізоціанату у 7,7мл безводного метиленхлориду додають по краплям до суспензії 1,3г (5,32ммоль) З3,5-диметил-4-Кнітрометил)сульфоніл|аніліну у 25,бмл безводного метиленхлориду. Температура реакційного середовища спонтанно підвищувалась на 7"С. У розчині, який було спочатку одержано, утворювався осад. Перемішування продовжували протягом 1 години при кімнатній 70 температурі, а потім тверду речовину ізолювали фільтруванням і промивали гексаном, одержуючи 1,9г (вихід - 8690). 1-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-(2-метилфеніл)сульфоніл|-сечовини.
Т. пл. 194 - 19672 (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С47Н19М3О075» (М - 441,47)
Сб Н, б М, о 5, о розраховано 46,25 4,34 9,52 14,52 знайдено 46,40 4,44 9,31 14,34
ІЧ: у - 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707, 2о 80всм"
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,46 (ЄН, с), 2,58 (ЗН, с), 6,41 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,24 (2Н, с), 7,38 - 7,43 (2Н, м), 7,52 - 7,57 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, у - 8Гцу), 9,02 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 11,14 (1Н, широкий пік, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 21 (спосіб С) с 1-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілІ-3-(4-метилфеніл)сульфоніл|-сечовина о
Розчин 1,55мл (10,2ммоль) п-толуолсульфонілізоціанату у 15,5мл безводного метиленхлориду додавали по краплям до суспензії 2,бг (10,бммоль) 3,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл)|анілну у 52мл безводного метиленхлориду. Температура реакційного середовища спонтанно підвищувалась на 2"С. Перемішування одержаного розчину тривало протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Потім реакційне середовище юю концентрували до сухого залишку при зниженому тиску; залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид, а потім суміш 9/1 метиленхлорид/метанол) та перекристалізацією з о метиленхлориду, одержуючи 2,5г (5790) с 1-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-(4-метилфеніл)сульфоніл|сечовини.
Т. пл. 150 - 1550 ї-о
Елементарний аналіз: С47Н19М3О075» (М - 441,47) юю
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 46,25 4,34 9,52 14,52 знайдено 46,40 4,44 9,31 14,12 « - с ІЧ: у - 1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136бсм" ц "ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,37 (ЗН, с), 2,55 (ВН, с), 6,45 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,38 (2Н, д, у - 8Гу), "» 7,42 (2Н, с), 7,83 (2Н, д, у - 8Гц), 9,12 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ).
Приклад 22 (спосіб А1)
ІМ-І(4-(З,5-Диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілсульфамоїл|феніл|ацетамід с 2,9г (12,4ммоль) М-ацетилсульфанілілхлориду додавали порціями до суміші 2,0г (8,19ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну та 1,бг (16б,0ммоль) карбонату кальцію у 40Омл безводного
Ф тетрагідрофурану. Реакційне середовище перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі, а потім ко кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год., після чого виливали до 200мл води. Суміш екстрагували
З рази метиленхлоридом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували над сульфатом натрію і о концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний маслянистий залишок перекристалізовували сл тритуруванням із суміші гексану та етилацетату. Ці кристали промивали сумішшю метиленхлориду та метанолу при кімнатній температурі, а потім сумішшю гексану та етилацетату при кипінні зі зворотним холодильником, і зрештою етанолом при кімнатній температурі, одержуючи 0,26г (7,290)
М-І4-ІЗ,5-Диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілсульфамої!л|феніл)ацетаміду.
Т. пл.209-21070 о Елементарний аналіз: С47Н19М3О075» (М - 441,47) іме)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 во розраховано 46,25 4,34 9,52 14,52 знайдено 46,25 4,43 9,78 14,25
ІЧ: у - 3382, 3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147см"!
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,10 (ЗН, с), 2,51 (6Н, с), 6,48 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,01 (2Н, с), 7,78 - 65 7,81 (2Н, м), 7,86 - 7,89 (2Н, м), 10,39 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 11,03 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 23 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-2,2,2-трифторетан-сульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 18, починаючи з розчину 1,5г (6,14ммоль)
З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 5Омл тетрагідрофурану, 0,97г (12,0ммоль) піридину та 1,О0мл (9,04ммоль) 2,2,2-трифторетансульфонілхлориду.
Елюентом для хроматографії є метиленхлорид.
Вихід: 1,6г (6890).
Т. пл. 168 - 1707С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С44НізЕзМ2Ов5» (М - 390,35)
С,96 Но БЕ, 95 М, 96 8, 95 розраховано 33,84 3,36 14,60 7,18 16,43 знайдено 34,14 3,44 14,25 7,35 16,19 75 ІЧ: у - 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089см"
ТН ЯМР (ДМСО-дб): 5 - 2,44 (ВН, с), 4,73 (2Н, кв, у - 10Гу), 6,39 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,96 (2Н, с), 11,04 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ).
Приклад 24 (спосіб А1)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-4-фторбензолсульфонамід 1,65г (16,5ммоль) карбонату кальцію додавали до розчину 2,0г (8,19ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну у 40мл безводного тетрагідрофурану, а потім порціями додавали 2,4г (12,Зммоль) 4-фторбензолсульфонілхлориду. Реакційне середовище кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 50 годин. Після охолодження його виливали до 200мл води і екстрагували З рази порціями по 100мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти промивали 100мл води, висушували над сульфатом натрію і сч об Концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний маслянистий залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією із суміші гексану і) та етилацетату, одержуючи 1,2г (3690)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-4-фторбензолсульфонаміду.
Т. пл. 152 - 1547С (гексан/етилацетат) ю зо Елементарний аналіз: С45Ні5ЕМ2Ов65» (М - 402,41) о
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 сч розраховано 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 знайдено 44,76 3,85 4,43 8,93 15,84 (Се) ше а юю
ІЧ: у 2 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635см "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,68 (ЄН, с), 6,48 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,18 (2Н, с), 7,61 - 7,69 (2Н, м), 8,13 - 8,19 (2Н, м), 11,91 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВБ).
Приклад 25 (спосіб Аг) «
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-фторбензолсульфонамід з с Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 6, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль) . З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 4Омл тетрагідрофурану, 1,29г (16,3ммоль) піридину та 2,4г и?» (12,Зммоль) З-фторбензолсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі, а потім протягом бгод. при 45. ЗО. с Вихід: 1,3г (4090).
Т. пл. 135 - 137"С (гексан/етилацетат)
Ме. Елементарний аналіз: С45Ні5ЕМ2Ов65» (М - 402,41) іме)
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 (ав) розраховано 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 «п знайдено 44,62 3,63 4,65 6,91 16,21
ІЧ: у - 3263, 1597, 1557, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610Осм-1 "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,45 (6Н, с), 6,43 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,97 (2Н, с), 7,50 - 7,73 (4Н, м), (Ф) 11,16 (1Н, с, обмінюється з СЕ3СООБ). ка Приклад 26 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|фенілметансульфонамід во Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 11, починаючи з розчину З,0г (12,3ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 57мл тетрагідрофурану, 2,0мл (24,/ммоль) піридину та 3,5г (18,4ммоль) фенілметансульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі, а потім протягом 5год. при 40"С. Кінцевий продукт перекристалізовують з суміші гексану та метиленхлориду. 65 Вихід: 0,42г (8,695).
Т. пл. 124 - 1267С (гексан/метиленхлорид)
Елементарний аналіз: С46НівМоОвЗ» (М - 398,44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 48,23 4,55 7,03 16,09 знайдено 48,49 4,59 7,03 16,04
ІЧ: у - 3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 63всм"
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,72 (ЄН, с), 4,90 (2Н, с), 6,69 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,14 (2Н, с), 7,49 - 70 7,58 (5Н, м), 10,70 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 27 (спосіб Аг) 4-Бром-2,5-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід 11,3г (16б,4ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, а потім З3,бг (12,З3ммоль) 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонілхлориду додавали до розчину 2,0г (8,19ммоль) 75 З,5-диметил-4-І(нітрометил)сульфоніл|аніліну у 4Омл безводного тетрагідрофурану. Реакційне середовище перемішували протягом 7год. ЗОхв. при кімнатній температурі, а потім протягом 11год. при кипінні зі зворотним холодильником; після охолодження його виливали до ЗООмл води і екстрагували З рази метиленхлоридом.
Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Одержаний твердий залишок очищали хроматографією на колонці з оксидом 2о кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату, одержуючи 0,24г (6,296). 4-бром-2,5-дифтор-М-|З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду, який містив 5уомол. етилацетату.
Т. пл. 167 - 1697С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С45НізВгР2М2Овз» (М - 499,31) сч
С,96 Но Вг, 965 Р, 95 М, 96 З, 95 о розраховано 36,24 2,68 15,86 7,54 5,56 12,73 знайдено 36,50 2,75 15,47 7,39 5,51 12,80
ІЧ: у - 3242, 1565, 1480, 1350, 1167см" о зо бу омеля, ооо, Тс, То, ТО гоМ
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,42 (6Н, с), 6,39 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,92 (2Н, с), 7,97 -8,03(2Н, м), Ф 11,55 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВБ). с
Приклад 28 (спосіб Аг) 2,5-Дифтор-М-І(3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід ісе)
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,6бг (12,2ммоль) ю 2,5-дифторбензолсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішували протягом 20Огод. при кімнатній температурі, а потім залишали вистоюватись на 5 днів перед доопрацюванням. Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з толуолу. «
Вихід: 1,1г (3290). шщ с Т. пл. - 132 - 13470 (толуол) з» Елементарний аналіз: С45Ні4Р2М2Ов5» (М - 420,40) " С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 с знайдено 43,09 3,43 9,05 8,69 15,40 (22) ІЧ: у - 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607см"
Ге "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,47 (ЄН, с), 6,44 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,99 (2Н, с), 7,49 - 7,57 (1Н, м), 5о 0750 - 7,64 (1Н, м), 7,86 - 7,92 (1Н, м). о Вихідний матеріал 2,5-дифторбензолсульфонілхлорид одержували за такою методикою: сп 12,9г (99,9ммоль) 2,5-дифтораніліну швидко додавали до охолодженої до -107С на бані з сагаїсе (?сухого льоду) у етанолі суміші ЗЗмл концентрованої хлористоводневої кислоти та 1Омл оцтової кислоти, а потім по краплям додавали розчин 7,4г (107ммоль) нітриту натрію у ї5мл води. Перемішували протягом 46бхв. після закінчення додавання при температурі від -10 до -2576.
Цей розчин, який утримували при температурі біля -25"С, додавали порціями до охолодженої до 10"С суміші, (Ф) одержаної насиченням 10Омл оцтової кислоти діоксидом сірки та доданням 2,5г (25,3ммоль) хлориду міді(І). ка Відбувалось значне виділення азоту. Реакційному середовищу давали повернутись до кімнатної температури і витримували при цій температурі протягом 2год., після чого його виливали до 45Омл суміші води та льоду; його бо екстрагували етиловим ефіром. Об'єднані ефірні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, висушували над сульфатом натрію і концентрували. Одержаний маслянистий залишок дистилювали під зниженим тиском, одержуючи 14,3г (8795) рідини, що складалась по суті з 2,5-дифторбензолсульфонілхлориду, який використовували на наступній стадії без подальшої очистки.
Т. кип. - 65 - 70"С при 0О,5мм рт. ст. 65 ІЧ: у - 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599см"
Т"Н ЯМР (СОСІЗз): 5 - 7,28 - 7,32 (1Н, м), 7,38 - 7,42 (1Н, м), 7,58 - 7,63 (1Н, м).
Приклад 29 (спосіб Аг) 2,3-Дифтор-М-І(3,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,6бг (12,2ммоль) 2,3-дифторбензолсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі у темряві і залишають стояти на З дні перед доопрацюванням. Кінцевий продукт очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з толуолу. 70 Вихід: 1,1г (32965).
Т. пл. - 166 - 1687С (толуол)
Елементарний аналіз: С4і5Н14Р»М2Овз» (М - 420,40)
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 знайдено 43,07 3,51 8,98 6,61 15,01
ІЧ: у - 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 63бсм" "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 - 2,29 (6Н, с), 6,28 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 6,81 (2Н, с), 7,24 -729(1 Н,
М), 7,61 - 7,67 (2Н, м), 11,44 (1 Н, с, обмінюється з СЕЗСООВБ).
Вихідний матеріал 2,3-дифторбензолсульфонілхлорид одержували за процедурою, описаною у Прикладі 28, використовуючи, у першому випадку, 22мл концентрованої хлористоводневої кислоти, 7,7мМл оцтової кислоти, 10,Ог (77,5ммоль) 2,3-дифтораніліну та 5,8г (84,1ммоль) нітриту натрію у 12мл води і, у другому випадку, 77 оцтової кислоти, насиченої діоксидом сірки, та 1,9г (19,2ммоль) хлориду міді(І). Ге
Вихід: 8,5г (5290)
Т. кип. - 60 - 80"7С при 0,5мм рт. ст. о
ІЧ: у - 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, бБ0см"!
Т"Н ЯМР (СОСІ8): 5 - 7,37 - 7,42 (1Н, м), 7,61 - 7,65 (1Н, м), 7,76 - 7,81 (1Н, м).
Приклад 30 (спосіб Аг) що) 3,5-Дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонамід о
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,6бг (12,2ммоль) 3,5-дифторбензолсульфонілхлориду, який додають у вигляді розчину у 20мл тетрагідрофурану. с
Реакційне середовище перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі у темряві і залишають стояти со на З дні перед доопрацюванням. Кінцевий продукт очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію
Зо (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з толуолу. що)
Вихід: 1,8г (5290).
Т. пл. - 187 - 19072 (толуол)
Елементарний аналіз: С4і5Н14Р»М2Овз» (М - 420,40) «
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 - с розраховано 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 ч знайдено 43,21 3,44 8,85 6,50 15,01 и?
ІЧ: у - 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616см" о "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,45 (ЄН, с), 6,42 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,97 (2Н, с), 7,57 - 7,64 (ЗН, м), б 11,21 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВБ).
Вихідний матеріал - 3,5-дифторбензолсульфонілхлорид - одержували за процедурою, описаною у Прикладі ко 28, використовуючи, у першому випадку, 22мл концентрованої хлористоводневої кислоти, 7,7мл оцтової кислоти, о 20 10,0г (77,5ммоль) З3,5-дифтораніліну та 5,8г (84,1ммоль) нітриту натрію у 15мл води і, у другому випадку, 77 оцтової кислоти, насиченої діоксидом сірки, та 1,9г (19,2ммоль) хлориду міді(І). сл Вихід: 7,1г (4390) - біла тверда речовина
Т. кип. - 60 - 1207С при 0,9мм рт. ст.
ІЧ: у - 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611см" 59 ТН ЯМР (СОСІЗ): 5 - 7,04 - 7,11 (1Н, м), 7,46 - 7,48 (2Н, м).
ГФ) Приклад 31 (спосіб А2) 7 ІМ-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-1-нафталінсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 15, використовуючи 2,8г (12,4мМмоль) 1-нафталінсульфонілхлориду. 60 Реакційне середовище перемішують протягом 26бгод. при кімнатній температурі. Кінцевий продукт очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з толуолу.
Вихід: 1,4г (3990).
Т. пл. - 170 - 1727С (толуол) в Елементарний аналіз: СоНівМоОвзЗ» (М - 43447)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 52,52 4,18 6,45 14,76 знайдено 52,65 3,89 6,51 14,72 й ІЧ: у - 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, б00см"! "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,44 (ОН, с), 6,42 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 6,95 (2Н, с), 7,68 - 7,83 (ЗН, м), 8,13 (ІН, д, У - 8,0ГЦ), 8,931 (ІН, д, У - 8,2Гц), 8,46 (ІН, д, У - 7,3ГЦ), 8,70 (ІН, д, у - 8,5Гц), 11,53 (ІН, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 32 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-тіофенсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 6, починаючи з суміші З,0г (12,3Мммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніліаніліну, бОмл тетрагідрофурану та 1,95мл (24,1ммоль) піридину, до якої швидко додають 2,8г (15,3ммоль) 2-тіофенсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі та нагрівають до 507 протягом 4год. Кінцевий продукт очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з толуолу.
Вихід: 0,8г (1790).
Т. пл. - 158 - 15972 (толуол)
Елементарний аналіз: С43Н414МоОвЗз (М - 390,44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 39,99 3,61 7,18 24,63 знайдено 4007 3,68 7,29 24,46 Га
ІЧ: у - 1598, 1552, 1345, 1151, б00см"! і) "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,36 (ЄН, с), 6,33 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,90 (2Н, с), 7,02 - 7,04 (1Н, м), 7,63 - 7,65 (1Н, м), 7,83 - 7,85 (1Н, м), 11,09 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 33 (спосіб В) ю
І-І4-КДихлорнітрометил)сульфоніл|-3,5-диметилфеніл|бензолсульфонамід
Суміш 0,9бг (2,50ммоль) /М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонаміду, 0,6бг о (4,94ммоль) М-хлорсукциніміду та тОмг (0, 0бммоль) 2,2-азобісізобутиронітрилу у 2Омл чотирихлористого с вуглецю кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бгод. Після охолодження, нерозчинну частину вилучали фільтрацією і розчин концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Пастоподібний залишок і-й очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією з суміші (о гексану та метиленхлориду, одержуючи 0,28г (2590)
І-І4-Кдихлорнітрометил)сульфоніл)|-3,5-диметилфеніл|-бензолсульфонаміду.
Т. пл. - 112 - 11472 (гексан/метиленхлорид) «
Елементарний аналіз: С45НіІиСІ2М2Ов5» (М - 453,31) - с С,96 Н, 96 СІ, 96 М, 96 8, 95 розраховано 39,74 3,11 15,64 6,18 14,14 ;» знайдено 40,24 3,20 15,71 8,29 13,70
ІЧ: у - 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, б01см" «сл ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,38 (6Н, с), 7,00 (2Н, с), 7,49 - 7,59 (ЗН, м), 7,81 - 7,84 (2Н, м), 11,29 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ). б Приклад 34 (спосіб Аг) ко І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-фторбензолсульфонамід 1,29г (16,3ммоль) піридину, висушеного над гідроксидом калію, та 2.4г (12,3ммоль) о 2-фторбензолсульфонілхлориду швидко додають по черзі до розчину 2,0г (8,19ммоль) сл 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|іаніліну у 40Омл безводного тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі, а потім витримують при 40"С протягом 12год. Після охолодження, реакційне середовище виливають до суміші Т0О0мл води та 100г льоду, підкислюють 1Н хлористоводневою
КИСЛОТОЮ До рН 2, а потім екстрагують З рази порціями по 100мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти промивають 100мл води, висушують над сульфатом натрію і концентрують до сухого залишку при зниженому
Ф, тиску. Пастоподібний залишок очищають хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: ко метиленхлорид) та перекристалізацією з суміші гексану та етилацетату, одержуючи 1,5г (вихід - 4696)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-2-фторбензолсульфонаміду. во Т. пл. - 175 - 1777С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С45Ні5ЕМ2Ов65» (М - 402,41)
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 65 знайдено 44,99 3,61 4,66 6,95 15,81
ІЧ: у - 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600см"! "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,56 (6Н, с), 6,55 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,08 (2Н, с), 7,51 - 7,56 (2Н, м), 7,84 -7,87 (1Н, м), 8,11 - 8,16 (1Н, м), 11,55 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад З5 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|феніл|-4--трифторметил)-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 34, використовуючи 3З,0г (12,3мМмМоль) 4-(«трифторметил)бензолсульфонілхлориду. Реакційне середовище перемішували протягом 2год. при кімнатній 70 температурі, а потім нагрівали до 407С протягом 2Огод.
Вихід: 1,5г (3590).
Т. пл. - 187 - 1887С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6Ні5ЕзМ2Ов5» (М - 452,42)
С, 5 Н, 5 Б, 95 М, 95 5, 9 розраховано 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 знайдено 42,73 3,39 12,42 8,13 14,00
ІЧ: у «3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638см"
ТН ЯМе (ДМСО-ав): 5 - 2,42 (6Н, с), 6,40 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,95 (2Н, с), 7,95 (2Н, д, У - 8,4ГЦ), 8,05 (2Н, д, У - 8,3Гц), 11,26 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 36 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-4--трифторметокси)-бензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержують за процедурою Прикладу 11. починаючи з розчину З,1г(12,/7ммоль) СМ
З3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну у 62,4мл тетрагідрофурану, 2,05г (25, 9ммоль) піридину та 5,0г (5) (19,2ммоль) 4-(трифторметокси)бензолсульфонілхлориду.
Вихід: 1,8г (2990).
Т. пл. - 180 - 1827С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С-6Ні5Е3М2О752 (М - 468,42) ів)
С,96 Но БЕ, 95 М, 96 8, 95 о розраховано 41,02 3,23 12,17 5,98 13,69 сем знайдено 41,06 3,29 11,81 6,13 13,41 (Се)
ІЧ: у - 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138см" ю
ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 2,34 (6Н, с), 6,31 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,85 (2Н, с), 7,47 (2Н, д, у - 8,2Гц), 7,87 - 7,92 (2Н, м), 11,07 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 37 (спосіб А1) «
І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфонілІ|феніл)-2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 5, починаючи з розчину 1,Зг (5,32ммоль) - с 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|аніліну у 5Омл тетрагідрофурану, 1,1г (11, 0ммоль) карбонату кальцію та и 2,1г (7,8вммоль) пентафторбензолсульфонілхлориду. Реакційне середовище перемішували протягом бв8год. при ,» кімнатній температурі. Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид).
Вихід: О,4г (1690). 1 Т. пл. - 128 - 1307С (гексан/метиленхлорид)
ФУ Елементарний аналіз: С45Н411Е5М2Ов5» (М - 474,37) ка С,96 НІ Р, 95 М, 95 8, 96 розраховано 37,98 2,34 20,03 5,91 13,52 о знайдено 37,94 2,38 19,65 5,75 13,40 сл
ІЧ: у - 1563, 1522, 1503, 1330, 1170, 1142, 992см"
ІН ЯМР (ДМСО-йв): 6 - 2,49 (6Н, с), 6,50 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООЮ), 7,03 (2Н, с), 12,1 (широкий пік, обмінюється з СЕЗСООБ). о Приклад 38 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-дибензофурансульфонамід іме) Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 6, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у ЗвВмл тетрагідрофурану, 1,3мл (16б,1ммоль) піридину та 3З,Зг бо (12,Зммоль) 2-дибензофурансульфонілхлориду (одержаного згідно з М.)апсгемузКі апа Н.Ма?іагсгук, Кос.
Спет., 47 (11), 2055-2069 (1973).
Реакційне середовище перемішували протягом 20год. при кімнатній температурі, а потім нагрівали до 457 протягом 4год. Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) та перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату. 65 Вихід: 0,48г (12905).
Т. пл. - 128 - 1307С (гексан/етилацетат) (розкл.)
Елементарний аналіз: С»-НівМ2О75» (М - 474,49)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 53,15 3,82 5,90 13,51 знайдено 52,88 3,91 5,92 13,46
ІЧ: у - 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611см" 70 "ІН ЯМе (ДМСО-ав): 5 - 2,41 (6Н, с), 6,36 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,00 (2Н, с), 7,43 (1Н. Т, У - 7,2ГЦ), 7,53 - 7,59 (1Н, м), 7,72 (ІН, д, У - 8,3ГЦ), 7,88 (1ІН, д, У - 8,7Гц), 7,95 - 7,99 (1Н, м), 8,32 (1Н, д, У - 7,3Гц), 8,82 (1Н, д, У - 1,9Гу), 11,10 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 39 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)-4-біренілсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 6, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|іаніліну у ЗвВмл тетрагідрофурану, 1,3мл (16б,1ммоль) піридину та З,1г (12,Зммоль) 4-біфенілсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішували протягом 20год. при кімнатній температурі, а потім нагрівали до 407С протягом 4год. Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: Метиленхлорид) та перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату.
Вихід: 0,68г (18905).
Т. пл. - 206 - 2087С (гексан/етилацетат) (розкл.)
Елементарний аналіз: С21НооМ2Ов5» (М - 460,51) ря С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 сч розраховано 54,77 4,38 6,08 13,92 (о) знайдено 54,90 4,43 6,05 13,58
ІЧ: у - 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604см" ю зо "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,53 (6Н, с), 6,49 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,08 (2Н, с), 7,48 - 7,57 (ЗН, м), 7,75 - 7,78 (2Н, м), 7,94 - 8,04 (АН, м), 11,20 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООВ). о
Приклад 40 (спосіб Аг) с
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|метансульфонамід
Розчин 1,7г (14,8ммоль) метансульфонілхлориду у 5мл безводного тетрагідрофурану додавали по краплям ісе) зв до розчину 2,їг (11,0ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну та 1,бг (20,2ммоль) піридину, ю висушеного над гідроксидом калію, у бХОмл безводного тетрагідрофурану, який тримали під атмосферою азоту.
Суміш перемішували протягом бгод. ЗОхв. при кімнатній температурі, а потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год. Потім додавали 1,1г (9У,бОммоль) метансульфонілхлориду і продовжували кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ігод. ЗОхв. Додавали ще 1,1г (9,бОммоль) « Мметансульфонілхлориду і продовжували кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 4год. Після з с охолодження реакційне середовище виливали до охолодженої льодом води і екстрагували метиленхлоридом. . Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію і концентрували до сухого залишку при а зниженому тиску. Одержаний залишок перекристалізовували з охолодженої суміші гексану та етилацетату, одержуючи 1,1г (вихід - 2290) М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|метансульфонаміду, який містив 47омол. етилацетату. с Т. пл. - 138 - 1407С (гексан/етилацетат) о Елементарний аналіз: С19Н14М2Ов5» (М - 322,35), 1496 С/НеО»
Ге С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 38,18 4,61 8,32 19,05 («в) знайдено 37,90 4,55 8,12 18,62 сл й а
ІЧ: у 2 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142см
ІН ЯМР (ДМСО-йв): 6 - 2,58 (6Н, с), 3,23 (ЗН, с), 3,5 (1 Н, широкий пік, обмінюється з СЕЗ3СООБ), 6,52 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ)), 7,09 (2Н, с).
Приклад 41 (спосіб С)
Ф) 1-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-«(фенілсульфоніл)сечовина ка Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 20, починаючи з суспензії 2,8г (11,5ммоль) З3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|-аніліну у 5бмл метиленхлориду та розчину 2,0г (10, 9ммоль) во бензолсульфонілізоціанату у 15мл метиленхлориду.
Залишковий етилацетат вилучали з кінцевого продукту кип'ятінням зі зворотним холодильником у метиленхлориді протягом 2год.
Вихід: 4,5г (9690).
Т. пл. - 140 - 1427С (гексан/етилацетат) 65 Елементарний аналіз: Сі6Н47М3075» (М - 427 44)
С,956 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 44,96 4,01 9,83 15,00 знайдено АБ, 15 4,16 10,15 14,71 й ІЧ: у- 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899см" "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,31 (ЄН, с), 6,26 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,09 (2Н, с), 7,41 - 7,54 (ЗН, м), 7,76 - 7,79 (2Н, м), 9,06 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 10,96 (1Н, широкий пік, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 42 (спосіб Аг) 70 І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|-3-дибензофурансульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 6, починаючи з розчину 2,0г (8,19ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|-аніліну у 4Омл тетрагідрофурану, 1,29г (16б,3ммоль) піридину та З,0г (12,Зммоль) З-дибензофурансульфонілхлориду (одержаного згідно з М.дапслемузкі апа Н.МаліагсгуК, Косз.
Спет, 48 (11), 1907-1919 (1974)|.
Реакційне середовище перемішували протягом 2год. при кімнатній температурі, а потім нагрівали до 407С протягом 24год. Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид) і перекристалізацією із суміші гексану та етилацетату.
Вихід: 2,1г (54906).
Т. пл. - 206 - 2087С (гексан/етилацетат) (розкл.)
Елементарний аналіз: С21Н.8М2075» (М - 474,49)
С, 96 Н, 95 М, 96 розраховано 53,15 3,82 5,90 знайдено 53,34 3,95 5,68 Га що ІЧ: у - 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632см" і) "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,52 (ВН, с), 6,46 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,09 (2Н, с), 7,53 - 7,55 (1Н, м), 7,69 - 7,72 (1Н, м), 7,84 (ІН, д, У - 8,3ГЦ), 7,96 - 8,00 (ІН, м), 8,28 - 8,33 (2Н, м), 8,44 (1Н, д, У - 8,1Гу), 11,25 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3ЗСООВ). ю
Приклад 43 (спосіб А1)
М-(2-Хлор-4-(З3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілсульфамоїл|-феніл|ацетамід о
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 22, використовуючи З,Зг (12,3ммоль) СУ 4-ацетамідо-3-хлорбензолсульфонілхлориду.
Реакційне середовище перемішували протягом 7год. ЗОхв. при кімнатній температурі, а потім кип'ятили зі о 3з5 зворотним холодильником протягом 7год. ЗОхв. Твердий залишок, одержаний після концентрування при ю зниженому тиску, тритурували з гексану, а потім промивали сумішшю гексану та етилацетату, і зрештою промивали етанолом.
Вихід: 0,1г (2,690). «
Т. пл. - 209 - 21176
Елементарний аналіз: С47Ні18СІМ3075» (М - 475,92) - с С,96 Н, 96 СІ, 95 М, 96 8, 95 :з» розраховано 42,90 3,81 7,45 8,83 13,47 знайдено 42,75 3,91 7,75 8,77 13,01 с ІЧ: у - 3402, 3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163, 631см" "ІН ЯМР (ДМСО-айв): 5 - 2,04 (ЗН, с), 2,39 (6Н, с), 6,36 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 6,90 (2Н, с), 7,74
Фо (ІН, дд, У - 8,7 та 2,2Гц), 7,86 (1ТН, д, У - 2,2Гц), 8,01 (1Н, д, у - 8,7Гц), 9,64 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООВБ). ка Приклад 44 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-метоксибензолсульфонамід о Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 18, починаючи з розчину 2,Ог (8,19ммоль) сл З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|-аніліну у 5Омл тетрагідрофурану, 1,31г (16б,2ммоль) піридину та 2,53г (12,2ммоль) 2-метоксибензолсульфонілхлориду (одержаного згідно з Н.Меегмеїп еї аІ., Спет. Вег. 90, 841-852 (1957).
Кінцевий продукт очищали хроматографією на колонці з оксидом кремнію (елюент: метиленхлорид).
Вихід: 1,8г (5390).
Ф, Т. пл. - 172 - 1747С (гексан/етилацетат) ко Елементарний аналіз: Сі6НівМ2О75» (М - 414 44) во С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 46,37 4,38 6,76 1547 знайдено 46,34 4,29 6,74 15,29
ІЧ: у - 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, б00см"! 65 "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,59 (6Н, с), 3,98 (ЗН, с), 6,57 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,10 (2Н, с), 7,23 - 7,29 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, У - 8,1Гц), 7,74 - 7,80 (1Н, м), 8,06 - 8,09 (1Н, м), 10,99 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 45 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|Іфеніл)|-2-метилбензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 27, починаючи з розчину 2,6бг (10,бммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|-аніліну у ббмл тетрагідрофурану, 1,69мл (20,9ммоль) піридину та Зг (15,7ммоль) орто-толуолсульфонілхлориду.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім нагрівали до 40"С протягом 8 годин, і потім залишали на 24 години при кімнатній температурі.
Вихід: 0,29г (6,895). 70 Т. пл. - 118 - 1207С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С46НівМоОвЗ» (М - 398,44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 48,23 4,55 7,03 16,09 знайдено 48,37 4,40 7,10 15,77
ЯМР свідчить про присутність орто-метильного ізомеру (біля 5095), у суміші з мета- та пара-ізомерами (біля 50956 обидва), причиною чого є той факт, що комерційний орто-толуолсульфонілхлорид (ТСІ) є у дійсності сумішшю ізомерів (про що свідчить його ЯМР-спектр).
Приклад 46 (спосіб Аг)
І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-метоксибензолсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з 2г (8,18ммоль)
З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфонілі|аніліну, 5Омл тетрагідрофурану, 1,3мл (16,їммоль) піридину та 2,5г (12,Зммоль) З-метоксибензолсульфонілхлориду (одержаного згідно з М.І ца4м/д еї аї., СоМПесі Слеси. СНет.
Соттип. 1984, 49, (5), 1182). сч 29 Вихід: 0,83г (24,795). Го)
Т. пл. - 166 - 168"7С (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: Сі6НівМ2О75» (М - 414 44)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 о розраховано 46,37 4,38 6,76 15,47 о знайдено 4Аб,37 4,48 6,70 15,31 с
ТН ЯМР (ДМСО-дб): 5 - 3,85 (ЗН, с), 6,5 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,05 (2Н, с), від 7,25 до 7,65 (4Н, Ге) м), 11,1 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 47 (спосіб А1) юю
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-піридинсульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 5, починаючи з 1,7г (/ммоль) 3З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|аніліну, 4Омл тетрагідрофурану, 2,8г (28ммоль) СаСОз та 1,9г « (10,5ммоль) З-піридинсульфонілхлориду (одержаного згідно з Ецегві еї аїЇ., 9). Ргакї Спетіє, 1967, 36, 160), З т0 перемішуючи протягом 5 годин при кімнатній температурі. с Сировинний продукт піддавали хроматографії на оксиді кремнію з сумішшю СНьСІ»/Меон (98:2), а потім "з перекристалізовували з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 0,11г (490).
Т. пл. - 191 - 19272 (гексан/етилацетат) сл 35 Елементарний аналіз: С4/Ні5М3ОвЗ» (М - 385,42) б С,956 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 43,63 3,92 10,90 16,64 де знайдено АЗ,62 3,99 10,91 16,76 о 50 "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 5 - 6,5 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООО), 7,03 (2Н, с), 7,64 (1Н, дд), 8,28 (1Н, дт), сл 8,85 (1Н, дд), 9,06 (1Н, д), 11,3 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 48 (спосіб Аг)
ІМ-І(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-(2-трифторметилфеніл)-метансульфонамід 29 Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з Зг (12,28ммоль) (ФІ 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, 57мл безводного тетрагідрофурану, 2мл (24,7ммоль) піридину та 4,8г (18,5ммоль) (2-трифторметилфеніл)метансульфонілхлориду (одержаного згідно з Натег еї аї., 9. РНагт. о Збві., 1975, 64, 1961). Одержаний продукт перекристалізовували з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 1,37г (2490). бо Т. пл. - 191 - 19272 (гексан/етилацетат)
Елементарний аналіз: С47Н47Е3М2О652
С,96 Но БЕ, 95 М, 96 8, 95 розраховано 43,77 3,67 12,22 6,01 13,75 бо знайдено 43,72 3,900 11,97 6,03 13,65
ІН ЯМ (ДМСО-ав): 5 - 2,3 (6Н, с), 4,6 (2Н, с), 6,27 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ)), 6,71 (2Н, с), від 7,4 до 7,6 (АН, м), 10,6 (1 Н, с, обмінюється з СЕЗСООВБ).
Приклад 49 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|феніл|-(3-фторфеніл)-метансульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з Зг (12,28ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, 57мл безводного тетрагідрофурану, 2мл (24,7ммоль) піридину та
З,85г (18,4ммоль) (3-фторфеніл)метансульфонілхлориду (одержаного згідно з патентом США Мо3471474).
Продукт перекристалізовували з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 0,45г (8,895).
Т. пл. - 191 - 19272 (гексан/Е(ОАс)
Елементарний аналіз: С47Н417ЕМ2Ов5» (М - 416,45)
С,95 Но Р, 95 М, 9 8, 95 розраховано 46,15 4,11 4,56 6,73 1540 знайдено 45,96 4,05 4,62 8,73 15,44 "ІН ЯМР (ДМСО-дйб): 5 - 2,28 (ВН, с), 4,5 (2Н, с), 6,24 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 6,71 (2Н, с), від 6,85 до 7,0 (ЗН, м), від 7,11 до 7,21 (1Н, м), 10,25 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 50 (спосіб Аг)
ІМ-ІЗ-((З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніламіно|сульфоніл|феніл|-ацетамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, бХОмл безводного тетрагідрофурану, 1,З3мл (16,1ммоль) піридину та розчину 3,8г (16б,2ммоль) З-ацетиламінобензолсульфонілхлориду (одержаного згідно з Вагсо еї аї, су Зупіпевів, 1974, 877) у 5омл безводного тетрагідрофурану. Після упарювання розчинника для екстракції залишок піддають хроматографії на оксиді кремнію з використанням як елюенту суміші гексану та етилацетату (1:17), а і9) потім двічі перекристалізовують з метиленхлориду.
Вихід: 0,775г (21,4906).
Т. пл. - 108 - 110702 (СНЬСІ») ю
Елементарний аналіз: С47Н19М3О075» (М - 441,48) о
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 сч розраховано 46,25 4,34 9,52 14,53 знайдено Аб,15 4,5 9,29 14,17 ісе) ' | | Іс)
Н ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,08 (ЗН, с), 2,48 (6Н, с), 6,45 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ), 7,0 (2Н, с), від 7,5 до 7,7 (ЗН, м), 8,36 (1Н, м), 10,3 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 11,15 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 51 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-(2-метилфеніл)-метансульфонамід «
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з 2г (8,18мМмоль) - с 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, Звмл безводного тетрагідрофурану, 1,З3мл (16,1ммоль) піридину й та 2,5г (12,2ммоль) (2-метилфеніл)метансульфонілхлориду. «» Після упарювання розчинника для екстракції залишок піддають хроматографії на оксиді кремнію, використовуючи як елюент перший раз метиленхлорид, а другий раз використовуючи суміш гексан/етилацетат 45. (1). «сл Зрештою, продукт перекристалізовують з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 0,19г (5,695).
Ме Т. пл. - 167 - 16972 (гексан/Е(ОАс) ко Елементарний аналіз: С47Н20МоОвзЗ» (М - 412,49) о С, Н, 96 М, 96 с розраховано 49,50 4,89 6,79 знайдено 49,73 4,90 6,55
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,3 (ЗН, с), 2,5 (6Н, с), 4,68 (2Н, с), 6,43 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 6,91 (2Н, с), від 7,1 до 7,3 (4Н, м), 10,5 (1Н, с, обмінюється з СЕ3СООВБ). (Ф) Вихідний матеріал - (2-метилфеніл)метансульфонілхлорид - одержують з альфа-хлор-орто-ксилолу за ка методикою .).МаКауата еї аї., Темугапедгоп І ецегв, 1984, 25 (40) 4553.
Вихід: 3195. 60 Т. пл. - 46 -4870
ТН ЯМР (СОСІз): 5 - 2,4 (ЗН, с), 4,9 (2Н, с), від 7,15 до 7,40 (4Н, м).
Приклад 52 (спосіб Аг) 4-Бром-М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-(2-фторфеніл)-метансульфонамід
Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 2, починаючи з Зг (12,28ммоль) 65 З3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, 5/мл безводного тетрагідрофурану, 2мл (24,7ммоль) піридину та 5,3г (19,7в8ммоль) (4-бром-2-фторфеніл)метансульфонілхлориду. Після упарювання розчинника залишок двічі піддають хроматографії на оксиді кремнію, елююючи СНоСі», і двічі перекристалізовують з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 1,1г (1890).
Т. пл. - 152 - 15472 (гексан/Е(ОАс)
Елементарний аналіз: С46НІ6ВгЕМ»Ов5» (М - 495,35)
С,96 Но Вг, 965 Р, 95 М, 96 З, 95 розраховано 38,80 3,26 16,13 3,84 5,66 12,95 70 знайдено 38,64 3,22 16,15 3,30 5,50 12,86
ТН ЯМР (ДМСО-дб): 5 - 2,65 (ВН, с), 4,85 (2Н, с), 6,60 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,08 (2Н, с), від 7,45 до 7,74 (ЗН, м), 10,8 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Вихідний матеріал - (4-бром-2-фторфеніл)метансульфонілхлорид одержують з 4-бром-2-фторбензилброміду /5 за методикою У.МакКкауата еї а!., Техгапеагоп І еЧегв, 1984, 25 (40) 4553.
Вихід: 9095.
Маслянисту рідину очищають флеш-хроматографією на 5іО», елююючи СНоСі».
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 - 4,8 (2Н, с), від 7,2 до 7,4 (АН, м).
Приклад 53 (спосіб Аг)
ІМ-(З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|циклогексилметансульфонамід
З,2г (16,1ммоль) циклогексилметансульфонілхлориду (одержаного за методикою .).Р.Кіпод еї аї., У. Ат. Спет.
Зос.,, 1992, 114 (5), 1743) додають по краплям до охолодженої до -20"С суміші 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, бОмл безводного тетрагідрофурану, 1,3мл (16,1ммоль) піридину, яку тримають під атмосферою азоту, і одержану суміш перемішують протягом б годин при -207С. Суміш Га залишають на ніч при -207С, потім дають можливість нагрітись до кімнатної температури і перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, а потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 13 годин. Суміш і9) охолоджують, виливають у воду, підкислюють до рН - З за допомогою 1Н НС, екстрагують СНоСіІ», промивають водою, висушують над Ма»зО»), фільтрують та упарюють під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на оксиді кремнію, елююючи СН»есСі», а потім перекристалізовують з суміші гексан/етилацетат. ю
Вихід: 0,085г (2,590).
Т. пл. - 126 - 1282С о
Елементарний аналіз: С156Н24М2ОвЗо я 1795 Сен. (М - 404,51 я 0,17 х 86,18) сі
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 (Се) розраховано 48,77 6,34 6,68 15,30 ою знайдено А8,53 6,20 6,66 14,91
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - від 1,0 до 1,3 (5Н, м), від 1,5 до 1,7 (ЗН, м), від 1,75 до 1,90 (ЗН, м), 2,5 (ЄН, с), від 3,15 до 3,22 (2Н, м), 6,48 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ), 7,03 (2Н, с), 10,5 (1Н, с, обмінюється з «
СЕзСООб). шщ с Приклад 54 й Натрієва сіль М-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду «» Суміш 0,34г (0,884ммоль) М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-бензолсульфонаміду та 0,149г (1,77ммоль) бікарбонату натрію у ї5мл дистильованої води перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. «сл Одержаний розчин упарюють під високим вакуумом при температурі «30"С. Твердий осад промивають ефіром, висушують під вакуумом і перекристалізовують з суміші метанол/ефір. б Вихід: 0,22г (5896). ко Т. пл. - 253 - 25572 (МеонН/ЕБО) о 50 Елементарний аналіз: С45НіиМоМа»ОвЗ» т 0,65 НЬО (М - 440,11) сл С,95 Н, 96 М, 96 Ма, 96 8, 95 розраховано 40,94 3,50 6,37 10,45 14,57 знайдено 41,18 3,43 6,46 10,52 14,25
ТН ЯМР (ДМСО-дб): 5 - 2,44 (ВН, с), 6,98 (2Н, с), 7,05 (1Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), від 7,46 до 7,65 (ЗН,
Ф) м), від 7,8 до 7,9 (2Н, м). ко Приклад 55
Кальцієва сіль. М-(З,5-диметил-4-І(нітрометил)сульфоніл|фенілІрензолсульфонаміду во Суміш 0,34г (0,8в84ммоль) М-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфонілІфеніл|-бензолсульфонаміду та 0,033г (0,8в8ммоль) гідроксиду кальцію у 20мл деіонізованої води перемішують протягом 1 години при 25"7С, а потім 15хв. при 707"С. Одержаний розчин фільтрують гарячим та упарюють під вакуумом. Тверду речовину, що залишилась, перекристалізовують з суміші метанол/ефір.
Вихід: 0,08г (2290). 65 Т. пл. - 195 - 19772 (МеОонН/ЕБО)
Елементарний аналіз: СзоНзоСаМм,лО1254 2 НЬО (М - 842,93)
С96 Н, 96 Са, 96 М, 95 8, 96 розраховано 42,75 4,06 4,75 6,65 15,21 знайдено 42,52 4,17 4,74 6,40 14,81
ІН яЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,43 (6Н, с), 6,5 (1Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ), 6,7 (2Н, с), від 7,4 до 7.6 (ЗН, м), від 7,7 до 7,8 (2Н, м), 10,5 (1 Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООВ).
Приклад 56 (спосіб Е1) 70 М,М'-БідсІ(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,8-октандіамід 0,8637г (4,09ммоль) субероїлхлориду додавали до суміші 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, БОмл безводного тетрагідрофурану та 1,64г (16,3ммоль) карбонату кальцію, яку тримали під атмосферою азоту, і одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Цю суміш виливали у воду, підкислювали до рН - З розведеною НСЇІ і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали під вакуумом. Одержаний залишок об'єднували з першим нерозчинним матеріалом і перекристалізовували з суміші етанол/ДМФ.
Вихід: 0,79г (15,490).
Т. пл. - 235 - 2387"С (ЕЮН/ДМФ)
Елементарний аналіз: С2б6НізаМаОч1052 (М - 626,68)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 49,83 5,47 8,94 10,23 знайдено 49,96 5,60 9,16 9,86 сч 29 чу - 3363 та 1667см"! о
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - від 1,25 до 1,35 (4Н, м), від 1,5 до 1,6 (4Н, м), 2,3 (4Н, т), 2,48 (12Н, с), 6,42 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,5 (АН, с), 10,2 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 57 (спосіб Е1) ю зо М,М'-БідсІ(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,5-пентандіамід 0,691г (4,09ммоль) глутарилдихлориду додавали до суміші 2г (ВиЯммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, БОмл безводного тетрагідрофурану та 1,64г (16,3ммоль) с карбонату кальцію, яку тримали під атмосферою азоту, і одержану суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Цю суміш виливали у воду, підкислювали до рН - З розведеною НСІ, екстрагували
З5 етилацетатом і органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували та упарювали під вакуумом. ю
Одержану тверду речовину перекристалізовували з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 0,49г (20905).
Т. пл. 5 207 - 21072 (гексан/!Е(ОАс)
Елементарний аналіз: СозНовМлО 4052 (М - 584,606) « 70 С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 н- с розраховано 47,25 4,83 9,58 10,97 :з» знайдено 47,06 4,87 9,46 10,65
ІЧ: у х 3300 та 1684см"! сл 175 ТН ЯМР (ДМСО-ав): 5 - 1,63 (2Н, кв), 2,18 (4Н, т), 2,28 (12Н, с), 6,22 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,3 (4Н, с), 10,04 (2Н, с, обмінюється з СЕЗ3СООБ).
Ме, Приклад 58 (спосіб 1)
Ге М,М'-БісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/)-1,3-бензол-дисульфонамід 20 1,1г (4,09ммоль) 1,3-бензолдисульфонілхлориду додають однією порцією до суміші 2г (8,18ммоль) о 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, Звмл безводного тетрагідрофурану та 1,63г (16,1ммоль) с карбонату кальцію, яку тримають під атмосферою азоту. Цю суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, а потім 40 годин при 5070.
Цю суміш охолоджують до кімнатної температури, виливають у воду, екстрагують СНоСіІ», промивають
Водою, висушують над Ма»зЗО»4, фільтрують та упарюють під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на оксиді кремнію (при температурі -30"С), елююючи спочатку СНЬСІ» для вилучення вихідного матеріалу, а потім (Ф) сумішшю СНьЬСІ»/ЕЮАс (3:1) для одержання очікуваного продукту, який перекристалізовували перший раз з ко суміші гексан/СН»оСі», а потім другий раз з суміші ЕЮоАс/гексан/СН» Сі».
Вихід: О,4г (1496). во Т. пл. 2 191 - 19270 (Е(ОДАс/гексан/СН»сСі»)
Елементарний аналіз: С»4/НобМ4О14254 ї 0,18 СНЗСООБК(М - 706,62)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 42,02 3,91 7,93 18,15 в5 знайдено 42,22 3,99 7,96 17,75
ІЧ: у - 3245, 1595 та 1559см" "ІН ЯМе (ДМСО-ав): 5 - 2,54 (12Н, с), 6,51 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,06 (4Н, с), 7,9 (1Н, т), 8,2 (2Н, д), 8,48 (1Н, с), 11,4 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООВБ).
Приклад 59 (спосіб Е1)
М,М'-БідсІ(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|іетандіамід
О,З5Бмл (4,09ммоль) оксалілхлориду додають до суміші 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, БОмл безводного тетрагідрофурану та 1,63г (16,2ммоль) карбонату кальцію, яку тримають під атмосферою азоту. Цю суміш перемішують протягом З днів при кімнатній 70 температурі і виливають у воду. Осад, що утворився, відокремлюють на фільтрі, промивають водою, висушують під вакуумом і перекристалізовують з суміші етанол/"диметилформамід.
Вихід: 1,62г (7390).
Т. пл. - 246 - 2487С (ЕЮДАсС/ДМФ)
Елементарний аналіз: С2о0Н22М4аО4052 (М - 542,528)
С,956 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 44,27 4,09 10,33 11,82 знайдено 44,35 4,23 10,34 11,62
ІЧ: у - 3340 та 1700см"! "НН ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,58 (12Н, с), 6,56 (4Н, с, обмінюється з СЕ 3СООО), 7,84 (4Н, с), 11,2 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 60 (спосіб Е1)
М,М'-Біс(4-Кнітрометил)сульфоніл|феніл)|-1,5-пентандіамід Ге 0,78г (4,63ммоль) глутарилдихлориду додають до суміші 2г (9,25ммоль) 4-(Кнітрометил)сульфонілі|аніліну (5) (одержаного згідно з патентом США Мо5153227), 5Омл безводного тетрагідрофурану та 1,85г (18,5ммоль) карбонату кальцію, яку тримають під атмосферою азоту. Суміш перемішують протягом 4 днів при кімнатній температурі, а потім нагрівають до 407"С протягом 24 годин та до 60"С протягом 16 годин. Цю суміш охолоджують, виливають до суміші вода ж лід і перемішують протягом 4 годин при 0"С, Одержаний осад ІС о) відокремлюють на фільтрі, промивають водою і розчиняють у етилацетаті. Органічну фазу промивають водою, о висушують над Ма»зО», фільтрують та упарюють під вакуумом. Одержану тверду речовину перекристалізовують з етанолу. с
Вихід: 0,88г (37905). со
Т. пл. - 203 - 20572 (ЕЮН)
Елементарний аналіз: С46Н2оМ4Оч1052 (М - 528,52) Іо)
С,956 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 43,18 3,81 10,60 12,13 « знайдено 43,20 3,94 10,42 11,92 - с ІН ЯМ (ДМСО-дв): 5 - від 1,9 до 2,1 (2Н, м), 2,55 (4Н, т), 6,6 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,95 (8Н, с), ц 10,56 (2Н, с, обмінюється з СЕ3ЗСООБ). ,» Приклад 61 (спосіб Е1)
М,М'-БісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/)-1,4-бутандіамід
О,б4г (4,14ммоль) сукцинілхлориду додають до суміші 2г (8,18ммоль) с 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, ХОмл безводного тетрагідрофурану та 1,6г (16,3ммоль) карбонату кальцію, яку тримають під атмосферою азоту, і суміш перемішують протягом 6 днів при кімнатній температурі.
Ф Цю суміш виливають до суміші вода т лід, підкислюють до рН - З за допомогою 1Н НСЇ, і одержаний осад ко відокремлюють на фільтрі промивають водою та висушують під вакуумом. Одержану тверду речовину промивають гарячим етилацетатом, а потім перекристалізовують з етанолу. о Вихід: 0,115г (4,890). сл Т. пл. - 226 - 2287С (ЕЮН)
Елементарний аналіз: Со»НовО1052 - 0,06 ЕЮН 0,5 НоО (М - 580,199)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 45,63 4,74 9,62 11,01
Ф) знайдено 46,03 4,63 9,63 10,53 іме)
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,5 (ВН, с), 2,7 (4Н, с), 6,44 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ), 7,5 (4Н, с), 10,4 (2Н, бо с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 62 (спосіб Е1)
М,М'-БідсІ(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,3-пропандіамід 0,58г (4,14ммоль) малонілдихлориду додають до суміші 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну, ХОмл безводного тетрагідрофурану та 1,6г (16,3ммоль) карбонату 65 кальцію, яку тримають під атмосферою азоту, і суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі.
Цю суміш виливають до суміші вода ж- лід, підкислюють до рН - З за допомогою 1Н НСЇ, екстрагують етилацетатом, промивають водою, висушують над Ма»ЗО), фільтрують та упарюють під вакуумом. Одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші гексан/етилацетат.
Вихід: 0,2г (9,890).
Т. пл. - 197 - 19972 (гексан/Е(ОАс)
Елементарний аналіз: С»4Но/М4О1052 0,5 НО Ж 0,1 ЕЮАс (М - 574,396)
С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 розраховано 44,75 4,53 9,75 11,17 70 знайдено 44,88 4,56 9,62 10,78
ТН ЯМР (ДМСО-дб): 5 - 2,6 (12Н, с), 3,65 (2Н, с), 6,55 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ), 7,6 (АН, с), 10,6 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСООБ).
Приклад 63 (спосіб Н)
М,М'-БідсІ(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|сечовина
ОбБмл (4,09ммоль) трихлорметилхлорформіату додають по краплям до суміші 2г (8,18ммоль) 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, бОмл безводного тетрагідрофурану та 0,54г (5,39ммоль) карбонату кальцію, яку тримають під атмосферою азоту. Суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин і залишають на 4 дні при кімнатній температурі Цю суміш виливають до води і одержаний осад відокремлюють на фільтрі, висушують та перекристалізовують з етанолу.
Вихід: 0,48г (20905).
Т. пл. - 224 - 2267С (ЕЮН)
Елементарний аналіз: С49Но2МиОо5» - 0,3 ЕН Ж 0,3 НЬО (М - 533,765) сч 29 С,96 Н,96 М, 9 8, 9 Ге) розраховано 44,11 4,61 10,50 12,02 знайдено А4,АЗ 4,43 10,75 11,76 зо "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 - 2,53 (12Н, с), 6,49 (4Н, с, обмінюється з СЕЗСООО), 7,4 (4Н, с), 9,33 (2Н, с, ю обмінюється з СЕЗСООБ). (ав)
Приклад 64 (спосіб 52) сч
М,М'-БісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,3-бензолдиметансульфонамід 2,5г (8,2ммоль). 1,3-бензолдиметансульфонілдихлориду (одержаного згідно з методикою .).іспіепрегдегеї а. Вий. ос. Спіт. Ег. 1961, 369) додають однією порцією до суміші 4го (16,3ммоль) ю 3,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|аніліну, 7бмл безводного тетрагідрофурану та 5Б2мл (64,Зммоль) піридину, яку тримають під атмосферою азоту, і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Цю суміш виливають до 500мл води, підкислюють 1Н НСЇ, екстрагують СНЬСІ», промивають водою, висушують над
Ма»зО), фільтрують та упарюють під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на оксиді кремнію, « блююючи СНЬьСІ», а потім перекристалізовують з суміші СНоСіо/гексан і знов піддають хроматографії на оксиді -о кремнію, елююючи сумішшю Е(Ас/гексан (1:1). с Вихід: 0,35г (690). :з» Т. пл. - 124 - 13070 (Е(ОАс/гексан)
Елементарний аналіз: СобНзоМ4О4254 ї 0,3 ЕЮАс я 0,2 НЬО (М - 748,847) 35 С,95 Н, 96 М, 96 8, 96 і-й розраховано 43,63 4,41 7,48 17,13
Ге) знайдено 43,96 4,44 7,27 17,05 по "ІН ЯМР (ДМСО-дв): 5 - 2,5 (12Н, с), 4,6 (4Н, с), 6,48 (АН, обмінюється з СЕЗСООО), 6,95 (АН, с), від 7,2 до 079 тА (АН, м), 10,5 (2Н, с, обмінюється з СЕЗСОООБ). сл
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідні нітрометилтіобензолу загальної формули 1 (Ф) т (0), ко І Хх о . // во РАМН щО0)-0-М ПІ хх й Х о;т. б у якій: Р означає радикал (ії): -СО-МН)т-ЗО»-К; радикал (ії):т. Е Х о то и - 560-(А-СбО0)--МН с -5-М7 ї хи пох. х 8) ІЙ або радикал (її): Т, -- х /Р -80--А-50-МН / 50)-0 М х п ї о Й т - К означає радикал, обраний з фенілу, бензилу, дифенілметилу, нафтилу, циклоалкілалкілу, у якому алкільна частина є С.і-Су, а циклоалкільна частина є С3-С7, та стирилу, причому зазначений радикал є необов'язково заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, або, за іншим варіантом, КЕ означає С3-С5 ароматичний гетероциклічний радикал, що включає 1 або 2 гетероатоми, обранізО,Зтам, Є причому зазначений радикал є необов'язково заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути о однаковими чи різними, і необов'язково сконденсований з 1 або 2 фенільними кільцями, необов'язково заміщеними однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; або, за іншим варіантом, К означає С.-С,-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути іс) однаковими чи різними, С3-С7-циклоалкіл або цикло(С3-СУ)алкіл(С.-Сдалкіл, о 7 обирають з атома галогену, С.--С;-алкілу, Сі-С;-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (Со-Св)алкіламіногрупи, (С.4-С)алкілсульфонілу, (С4-Су)алкілтіогрупи та фенільної групи; с Х означає водень чи атом галогену; с т дорівнює 0 чи 1; п дорівнює 0, 1 чи 2; Іо) Ту та Т» означають, незалежно один від одного, атом водню чи С4-С);-алкільну групу, и дорівнює 0 чи 1; А означає С1-Св-алкілен або групу « (сна) ЕЕ -- й. (Сну І» й у є ціле число, обране з 0, 1, 2, З та 4; вважається, що коли Р означає радикал (ії), А може також означати зв'язок; 1 їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами.б 2. Сполуки формули 1 за п.1, які відрізняються тим, що Р означає -«СО-МН)т-ЗО»-К, ко К означає радикал, обраний з фенілу, дифенілметилу, нафтилу та стирилу, причому зазначений радикал є о 50 необов'язково заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, або, за іншим варіантом, К означає С3-С5 ароматичний гетероциклічний радикал, що включає 1 або 2 гетероатоми, обрані з О, сл 5 та М, причому зазначений радикал є необов'язково заміщеним однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними, і необов'язково сконденсованим з 1 або 2 фенільними кільцями, необов'язково заміщеними однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; або, за іншим варіантом, К означає С.-С,-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути о однаковими чи різними, С3-СУ-циклоалкіл або цикло(С3-СУ)алкіл(С.-Сдалкіл, іме) 7, Х, т та п мають значення, визначені у п.1, їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами. 60 З. Сполуки формули 1 за п.1, які відрізняються тим, що Р означає -«СО-МН)т-ЗО»-К, К означає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; бензил; бензил, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; С.-С,-алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома атомами галогену, які можуть бути однаковими чи різними; 65 Са-С.-циклоалкіл; цикло(С3-С7)алкіл(С--Су)алкіл; о стирил; тієніл; піридил; нафтил; дибензофурил або дифенілметил;7 обирають з атому галогену, С.-С)/-алкілу, С.і-С;/-алкоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (Со-Св)алкіламіногрупи, (С4-С;)алкілсульфонілу та фенільної групи; Х, т та п мають значення, визначені у п.1, їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами.4. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп.1-3, які відрізняються тим, що Р означає -«СО-МН)т-ЗО»-К, К означає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; бензил; бензил, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; метил;7/0. Єз-Ст-циклоалкіл; цикло(Сз-С7)алкіл(С 1-Су)алкіл; стирил; тієніл; піридил; нафтил; дибензофурил; дифенілметил або 2,2,2-трифторетил; 7 обирають з фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, ацетамідогрупи, метилсульфонілу та фенілу; Х означає водень чи хлор; т та п мають значення, визначені у п.1, їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами.5. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп.1, З та 4, які відрізняються тим, що Р означає -«СО-МН)т-ЗО»-К, К означає феніл; феніл, заміщений однією чи кількома групами 7, які можуть бути однаковими чи різними; метил; С3-С7-циклоалкіл; цикло(С3-СУ)алкіл(С.-С)алкіл; стирил; тієніл; піридил; нафтил; дибензофурил; дифенілметил або 2,2,2-трифторетил; 7 обирають з фтору, хлору, брому, метилу, метоксигрупи, нітрогрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, ацетамідогрупи, метилсульфонілу та фенілу; Х означає водень чи хлор; с т та п мають вказані значення, їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами. і)6. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп.1, З та 4, обрані з: І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібсензолсульфонаміду; 3,4-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|бсензолсульфонаміду; ю зо З-бром-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібсензолсульфонаміду; І-ІЗ,5-диметил-4-І((нітрометил)сульфоніл|феніл|-2-(трифторметил)-бензолсульфонаміду; о І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-4-фторбензолсульфонаміду; с І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|-3-фторбензолсульфонаміду; ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл|фенілметансульфонаміду; ісе) 2,3-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|Ібензолсульфонаміду; ю 3,5-дифтор-М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|бензолсульфонаміду; і І-ІЗ,5-диметил-4-((нітрометил)сульфоніл|феніл)|-2-фторбензолсульфонаміду.7. Сполуки формули 1 за п.1, які відрізняються тим, що Р означає « , - с Т, ;» х ло - 6с0-(А-СО)--МН щ0-0-М 15 и п Х ке Й1 т. Фу 2 А означає зв'язок або С.-Св-алкілен; де М, п, Х, Ту та Т»ь мають значення, вказані у п.1; ав | 20 їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами.8. Сполуки формули 1 за п.1, які відрізняються тим, що сл Р означає Т, х о о ШО --35--А-50АМН- щ0)-0-М ко 5 Пі Мч х о 60 т. А означає групу б5- (сн, (сну- п, Х, у, Т4 та То мають значення, вказані у п.1; їх таутомерні форми та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятними основами. 70 9. Сполуки формули 1 за п.1, обрані з таких сполук: М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,5-пентандіамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|феніл|)|-1,8-октандіамід; М,М'-бісі4-Кнітрометил)сульфоніл|феніл/)-1,5-пентандіамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфонілі|феніл|-етандіамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-сечовина; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,4-бутандіамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл/|-1,3-пропандіамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,3-бензолдисульфонамід; М,М'-бісІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|феніл|-1,5-бензолдиметансульфонамід.10. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1-6, у яких Р означає -СО-МН) т-5О02-К, Х означає атом водню, т є нулем і п дорівнює 2, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 Т 2 1 с МН; зо СНУ-МО, (5) І ою зо у якій т. та То мають значення, вказані у п.1, обробляють сульфонілхлоридом формули К5БО 25Сі, у якій К має значення, вказані у п.1, у присутності основи. о11. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1-5, у яких Р означає -СО-МН) т-5О02-К, Х с означає атом галогену, т є нулем і п дорівнює 2, який відрізняється тим, що сполуку формули З Ій "З ї-о ІС в) к-5О-МН - 3035 СНн-МО, т; - с у якій К, Т4 та Томають значення, вказані у п.1, обробляють відповідним М-галосукцинімідом у присутності ч» генератора вільних радикалів, наприклад 2,2'-азобісізобутиронітрилу. " 12. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1-5, у яких Р означає -СО-МН) т-5О02-К, Х означає атом водню, т дорівнює 1 і п дорівнює 2, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 І , сл 1 (22) ще МН» з305-6 Н- МО. о 50 т сп 2 2 у якій Т/4 та То мають значення, вказані у п.1, обробляють сульфонілізоціанатом формули К5О2МСО, у якому Кк має значення, вказані у п.1. о 13. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1-5, у яких Р означає -СО-МН) т-5О02-К, Х означає атом водню, і т та п дорівнюють нулю, який відрізняється тим, що сполуку формули 10 ко Т 10 1 60 / Й їх МН -8-сн5 МО,Т. 65 2 у якій Ті та То мають значення, вказані у п.1, обробляють сульфонілхлоридом формули КО СІ, у якій К має значення, вказані у п.1, у присутності основи.14. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1-5, у яких Р означає -СО-МН) т-5О02-К, Х означає атом водню, т є нулем і п дорівнює 1, який відрізняється тим, що сполуку формули 4 ІЙ 4 вості зок, ІЙ у якій Е, Т; та То мають значення, вказані у п.1, обробляють окисником, таким як м-хлорбензойна кислота.15. Спосіб одержання З,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніліаніліну основним гідролізом75... М-ІЇЗ,5-диметил-4-((нітрометил)тіо|феніл|ацетаміду, який відрізняється тим, що ІМ-(З,5-диметил-4-((нітрометил)тіо|фенілідцетамід одержують шляхом проведення реакції нітрометаннатрію формули МасньмМо» з 4-ацетамідо-2,6-диметилфенілтіоціанатом.16. Спосіб одержання сполук формули (1) за будь-яким з пп.1, 7 та 9, у яких Р означає радикал (ії): І, ' х о - 560-(А-750)- МН щО0)-С0-М й Ми в а х о сч Це о и дорівнює 1, Х означає атом водню і п дорівнює 2, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 2 т, Іс) шк МН / х 50-СНА МО щі 2 2 2 2 с (Се) т, ІС о) у якій Т4 та То є такими, як було визначено у п.1, обробляють дихлоридом формули 5 СІ-(СО-АХ-СОСІ 05 « у якій А та и мають такі саме значення, як було вказано у п.1, у присутності основи, причому молярне співвідношення сполуки формули 2 до сполуки формули 5 принаймні дорівнює 2. - с 17. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1, 8 та 9, у яких Р означає радикал (ії): І» Т, х /0 / з - 505-А-805-МН СМ сл 5 505-М ом, іме) То о 20 Х означає атом водню і п дорівнює 2, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 т 2 сл 1 МА зО-СНУ-МО, Ф) ко Це у якій Т4 та То є такими, як було визначено у п.1, обробляють дихлоридом формули 60 СІ-8505-А-505-Сс16 у присутності основи, причому молярне співвідношення сполуки формули 2 до сполуки формули 6 принаймні дорівнює 2.18. Спосіб одержання сполук формули 1 за будь-яким з пп.1 та 7, у яких Р означає радикал (ії): б5Т, А хо ! шо й - 60-(А-СО)-МН-- -5(00)-0-М В пил Х о;т. 70 Х означає атом водню, п дорівнює 2 і и дорівнює нулю, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 2 т, й 0 У зосоюю, у якій Ті та То є такими, як було визначено у п.1, обробляють трихлорметилхлорформіатом у присутності основи, причому молярне співвідношення сполуки формули 2 до трихлорметилхлорформіату принаймні дорівнює 2.19. Фармацевтична композиція, що включає як активну речовину ефективну кількість принаймні однієї сполуки за будь-яким з пп.1-9, у сполученні з одним чи кількома фармацевтично прийнятними носіями.20. Фармацевтична композиція за п.19, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у формі таблеток с негайної дії, таблеток пролонгованої дії, желатинових капсул, розчинів для ін'єкції, мазей чи очних крапель. о21. Сполуки за будь-яким з пп.1-9 для виготовлення лікарського продукту, призначеного для інгібування альдегідредуктази.22. Сполуки за будь-яким з пп.1-9 для виготовлення лікарського продукту, призначеного для лікування діабетичних ускладнень, таких як катаракти, ретинопатії, невропатії, нефропатії та судинні хвороби. іс) то о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і СМ науки України. «со ІС в) -с . и? 1 (о) іме) г ШИ сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615887A FR2757509B1 (fr) | 1996-12-23 | 1996-12-23 | Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant |
| PCT/EP1997/006981 WO1998028265A1 (fr) | 1996-12-23 | 1997-12-12 | Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56205C2 true UA56205C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=9499031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99074125A UA56205C2 (uk) | 1996-12-23 | 1997-12-12 | Похідні нітрометилтіобензолу як інгібітори альдегідредуктази, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6509499B1 (uk) |
| EP (1) | EP0946503B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001507001A (uk) |
| KR (1) | KR20000069678A (uk) |
| CN (1) | CN1112356C (uk) |
| AT (1) | ATE215069T1 (uk) |
| AU (1) | AU728562B2 (uk) |
| BR (1) | BR9714069A (uk) |
| CA (1) | CA2275665A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ227799A3 (uk) |
| DE (1) | DE69711429T2 (uk) |
| DK (1) | DK0946503T3 (uk) |
| ES (1) | ES2172829T3 (uk) |
| FR (1) | FR2757509B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0002054A3 (uk) |
| ID (1) | ID22073A (uk) |
| NO (1) | NO313325B1 (uk) |
| PL (1) | PL334188A1 (uk) |
| PT (1) | PT946503E (uk) |
| RU (1) | RU2184110C2 (uk) |
| SK (1) | SK282820B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901442T2 (uk) |
| UA (1) | UA56205C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998028265A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2884820B1 (fr) * | 2005-04-25 | 2007-07-27 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 |
| US8158667B2 (en) | 2006-08-21 | 2012-04-17 | Kador Peter F | Topical treatment of cataracts in dogs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8718619D0 (en) | 1987-08-06 | 1987-09-09 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| IE63463B1 (en) * | 1989-02-06 | 1995-04-19 | Zeneca Ltd | Phenylsulphone derivatives |
| GB9016984D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Aniline derivatives |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| US5250570A (en) | 1990-08-02 | 1993-10-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Amidobenzene derivatives, compositions and use |
| GB9016980D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Amidobenzenes |
-
1996
- 1996-12-23 FR FR9615887A patent/FR2757509B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-12 AT AT97953797T patent/ATE215069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 SK SK833-99A patent/SK282820B6/sk unknown
- 1997-12-12 CZ CZ992277A patent/CZ227799A3/cs unknown
- 1997-12-12 CA CA002275665A patent/CA2275665A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 BR BR9714069-4A patent/BR9714069A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 UA UA99074125A patent/UA56205C2/uk unknown
- 1997-12-12 RU RU99115476/04A patent/RU2184110C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 US US09/331,662 patent/US6509499B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 PT PT97953797T patent/PT946503E/pt unknown
- 1997-12-12 AU AU57571/98A patent/AU728562B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 KR KR1019997005722A patent/KR20000069678A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 ES ES97953797T patent/ES2172829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 DE DE69711429T patent/DE69711429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 ID IDW990564A patent/ID22073A/id unknown
- 1997-12-12 CN CN97180948A patent/CN1112356C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 PL PL97334188A patent/PL334188A1/xx unknown
- 1997-12-12 DK DK97953797T patent/DK0946503T3/da active
- 1997-12-12 WO PCT/EP1997/006981 patent/WO1998028265A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 HU HU0002054A patent/HUP0002054A3/hu unknown
- 1997-12-12 EP EP97953797A patent/EP0946503B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 JP JP52831998A patent/JP2001507001A/ja active Pending
- 1997-12-12 TR TR1999/01442T patent/TR199901442T2/xx unknown
-
1999
- 1999-06-22 NO NO19993082A patent/NO313325B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-12 US US10/291,677 patent/US20030203966A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0946503T3 (da) | 2002-06-10 |
| WO1998028265A1 (fr) | 1998-07-02 |
| ID22073A (id) | 1999-09-02 |
| DE69711429D1 (en) | 2002-05-02 |
| NO993082D0 (no) | 1999-06-22 |
| ATE215069T1 (de) | 2002-04-15 |
| NO993082L (no) | 1999-08-20 |
| US6509499B1 (en) | 2003-01-21 |
| CN1112356C (zh) | 2003-06-25 |
| CA2275665A1 (en) | 1998-07-02 |
| AU728562B2 (en) | 2001-01-11 |
| SK282820B6 (sk) | 2002-12-03 |
| HUP0002054A2 (hu) | 2000-11-28 |
| SK83399A3 (en) | 1999-12-10 |
| PL334188A1 (en) | 2000-02-14 |
| BR9714069A (pt) | 2000-05-09 |
| FR2757509A1 (fr) | 1998-06-26 |
| DE69711429T2 (de) | 2002-10-31 |
| HUP0002054A3 (en) | 2002-09-30 |
| CN1241997A (zh) | 2000-01-19 |
| AU5757198A (en) | 1998-07-17 |
| CZ227799A3 (cs) | 1999-11-17 |
| EP0946503B1 (fr) | 2002-03-27 |
| EP0946503A1 (fr) | 1999-10-06 |
| PT946503E (pt) | 2002-09-30 |
| RU2184110C2 (ru) | 2002-06-27 |
| US20030203966A1 (en) | 2003-10-30 |
| FR2757509B1 (fr) | 1999-03-26 |
| NO313325B1 (no) | 2002-09-16 |
| JP2001507001A (ja) | 2001-05-29 |
| ES2172829T3 (es) | 2002-10-01 |
| KR20000069678A (ko) | 2000-11-25 |
| TR199901442T2 (xx) | 1999-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3259915B2 (ja) | 新規な置換されたサリチル酸 | |
| KR101967936B1 (ko) | 케모카인 수용체 조절제로서의 황 유도체 | |
| PL184570B1 (pl) | Nowe sulfonoimidoamidy sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku | |
| IL281066A (en) | Human plasma clickrain inhibitors | |
| JPH11269140A (ja) | 分化誘導剤 | |
| CZ2003245A3 (cs) | Nové substituované ftalidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| PT95166A (pt) | Processo para a preparacao de derivados fosfolipidicos e de composicoes que os contem | |
| UA56205C2 (uk) | Похідні нітрометилтіобензолу як інгібітори альдегідредуктази, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція | |
| EP0287270B1 (en) | Biologically active compounds | |
| CA2580690A1 (en) | Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use | |
| WO2016037592A1 (zh) | 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途 | |
| US3725451A (en) | Substituted benzoylhaloalkanesulfonanilides | |
| US3609187A (en) | N,n-disubstituted trifluoromethanesulfonamides | |
| Khelili et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of some N-arylsulfonyl-N-methyl-N′-(2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl) ureas structurally related to cromakalim | |
| US3689523A (en) | Substituted haloalkanesulfonanilides | |
| MXPA99005879A (en) | Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| CA2005985A1 (fr) | Derives de desoxy-2 ribonucleosides et leurs applications | |
| JPH05194370A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| JPH03128317A (ja) | トロンボキサンａ↓２拮抗剤 | |
| SI9600033A (en) | Substituted tiophensulfonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof, use thereof as medicine or as diagnostic as well as medicine containing them | |
| MXPA00008357A (en) | Cycloalkene derivatives, process for producing the same, and use | |
| JPS58990A (ja) | オキシムホスフエ−ト | |
| JPH05170696A (ja) | ビス（４−アルコキシフェニル）エチレン誘導体 |