PT95166A

PT95166A - Processo para a preparacao de derivados fosfolipidicos e de composicoes que os contem

Info

Publication number: PT95166A
Application number: PT95166A
Authority: PT
Inventors: Harald Zilch; Edith Koch; Elmar Bosies; Dieter Herrmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1989-09-02
Filing date: 1990-08-31
Publication date: 1991-05-22
Also published as: JPH0393787A; AU6206490A; EP0416401B1; ATE144776T1; GR3022038T3; HU208830B; IL95498A0; EP0416401A3; DD297561A5; MX22124A; EP0416401A2; HUT54696A; DK0416401T3; FI95262B; JP3009196B2; NZ235067A; ES2095848T3; IE903160A1; CA2023944C; CA2023944A1

Description

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IS^ESSsssBteBB^

Descrição referente â patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (in ventores : Dr. med. Dieter Her -rmann, Dr. phil. nat. Elmar Bosi-es, Dr. rer. nat. Harald Zilch e Dr. rer. nat. Edith Koch, residen tes na Alemanha Ocidental), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS FOSFOLIPÍDICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CON-TÊM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova utilização de derivados fosfolipídicos, alguns dos quais são novos, a processos para a sua preparação e âs composições farmacêuticas que os contêm. A presente invenção refere-se â utilização de compostos com a fórmula geral : 0 II 0 R1-X-R2-S(0)n-R3-Y-P-0-R4-N(R5)3 0 Θ CR. 1 - (I) ΐ

Em que X representa uma ponte de valência, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, carbonilamino ou ureido (-NH-0-NH) ou um radical cicloalquileno (Cg”Cg) ou um radical fenileno, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical al quilo de cadeia linear ou ramificada saturada ou insaturada, contendo até 18 átomos de carbono que podem ser substituídos uma ou mais vezes por fenilo, halogéneo, alcoxi , alquilo (C^-C^), mercapto, alcoxi-(C-^-C^)-carbonilo, alqueno (C^-C^) -sulfinilo, ou alqueno (C^-C^)-sulfonilo, R^ representa uma cadeia de alquileno linear ou ramificada, saturada ou insaturada contendo para cima de 18 átomos de carbono que podem ser substituídos uma ou mais vezes por halogéneo,fenilo,alcoxi(C-^-C^ aloxi () - carbonilo, alquilo (C^-C^) -mercapto ,alcano (Ci-C^)-sulfinilo ou alcano (C-^-C^)-sulfonilo, R^ representa uma cadeia alquilénica linear ou ramificada, saturada ou insaturada contendo 2 a 8 átomos de carbono nos quais um radical metileno pode ser substituído por um anel cicloalcano (C-^-C^) e pode ser substituído uma ou mais vezes por hidroxilo, halogeneo, nitrilo, ciclo-alquilo (C^-Cy) fenilo, alcoxi (C]_-C2q)-carbonilo, alquilo (C-^-C2q)-carba-moilo, alquilo (G]__C20^ mercapto, alcano (C^-C2q)*“ -sulfinilo, alcano (C-^ "C20) -sulfonilo ou acilamino (C1-G20) ou Por a^cox^· ^ue Por sua vez P°~ dem ser substituídos por fenilo, alquil (C^-C2q)--mercapto, alcano (Cj_-C2q)-sulfinilo, alcano (C1-C20)" sulfonilo, acilamino alcoxi (C^- -C20)“carbonilo, nitrilo, hidroxilo, alcoxi ou alquilo (C -C ) carbamoilo, R^representa uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo 2 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-^-Cg e os três substituintes R^ no átomo de 2

azoto podem ser idênticos ou diferentes e, n representa 0, 1, ou 2; dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, bem como dos seus isémeros ópti-cos, para a preparação de composições farmacêuticas com acção antivírica.

Na Especificação da Patente Europeia N°. B-0 050 327, descrevem-se fosfolípidos contendo enxofre com a estrutura anteriormente fornecida, bem como a sua utilização para a preparação de composições farmacêuticas. No entanto, esta especificação da patente descreve exclusivamente a acção cancerostática destes fosfolípidos que são especialmente adequados para a preparação de agentes anti-tumo-rais. 0 composto, éster de ácido 3-hexade-cilmercapto-2-hexadeciloxipropil-l-fosfórico com potencial acção de estimulação imunológica também é conhecido através da literatura (ver Gazz. Chim. Ital., 116.25/1986).

De um modo surpreendente, descobriu·· -se que fosfolípidos possuem uma acção eminentemente anti--vírica e, por isso, são especialmente bastante adequados para o tratamento de infecções víricas e retrovíricas nos mamí feros e, especialmente de seres humanos infectados. Apesar de esforços intensivos, não foi até agora possível proporcionar agentes quimioterapêuticos que interfiram com sucesso substancialmente reconhecível, na origem ou sintomatologia das situações patológicas originadas por vírus ou retrovírus.

Até â data, não foi possível curar determinadas doenças víri^ cas, por exemplo o síndroma da imunodeficiência adquirida (AIDS)(SIDA), o complexo relacionado com a AIDS (ARC) e os seus estados preliminares, herpes, citomegalovírus (CMV), influenza e outras infecções víricas ou influenciar quimiote rapêuticamente de modo favorável a sua sintomatologia. Até agora, para o tratamento da AIDS (SIDA), por exemplo, encontra-se quase exclusivamente disponível o composto S^azido-S'--desoxitimidina (AZT) que também é conhecido por zidovudine e Retrovii®.

No entanto, AZT é caracterizado por uma estreita amplitude terapêutica e por graves toxicidades 3

que ocorrem mesmo no intervalo terapêutico ( ver M. S. Hirsch J. Infect. Dis. , 157, 427-431/1988).

No entanto, existe uma grande necessidade de agentes quimioterapêuticos que interfiram tão espe-cificamente quanto possível nas doenças originadas por vírus e retrovírus ou com a sua sintomatologia, sem, contudo, influ enciarem as outras funções fisiológicas que se processam naturalmente .

Por isso, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar agentes antivíricos eficazes e novos derivados de fosfolipidos.

Atinge-se este objectivo, pela utili zação dos fosfolipeideos de fórmula geral (I).

Os fosfolipidos de fórmula geral (I) inibem de um modo muito especial a multiplicação dos vírus, mencionando-se em especial, os seguintes vírus : HIV, herpes, Sendai, citomegalovirus (CMV), influenza, parainfluenza, Epstein-Barr (EBV), vírus da estomatite vesiscular (VSV), vírus da hepatitite da meningite, da encefalite e, similares.

Os compostos anteriormente mencionados podem ser utilizados de modo vantajoso na profilaxia e terapêutica no caso de tratamento de todas as doenças nas quais a infecção vírica ou retrovírica e patofisiológica, sin tomática ou clinicamente relevância.

Nos fosfolipidos de fórmula geral (I), o radical alquilo no substituinte de R^ ê um radical hidrocarboneto contendo mais de 6 átomos de carbono e, especialmente um radical metilo ou etilo.

Os radicais alquilo dos substituin-13 tes mencionados nas definições, de R -R , por exemplo, os radicais alquilo, alcoxicarbonilo, alquilmercapto, alcano-sulfi-nilo e alcano-sulfonilo, significam em todos os casos, radicais com um comprimento de cadeia de 1 a 20 átomos de carbono. Dá-se especial preferência aos radicais com um comprimento de cadeia de, pelo menos, 8 e, de preferência, 10 átomos de carbono e, no máximo atê 18 e, preferencialmente com 16 ou 15 átomos de carbono, por exemplo, radicais alquilo com 8 a 18, especialmente 8 a 16, 8 a 15, 10 a 16 ou 10 a 15, átomos de - 4 -

carbono. Como exemplos disso, podem mencionar-se os radicais octadecilmercapto, tetradecilciloxi e octilmercapto. Dá-se especial preferência a um radical acilamino (C2q ) > um radical alquil (C-^-C2Q)-carbonilamino.

Os radicais cicloalquilenos do subs-tituinte de X são radicais que contem de 3 a 8 átomos e, especialmente radicais de ciclopropeno, ciclopentileno e, ciclo-hexileno.

Os aneis de cicloalcano que também podem ser componentes da cadeia do alquileno do substituinte R3 são anéis de ciclopentano de ciclo-hexano e de ciclo-hep- tano, nos quais se podem substituir os aneis por radicais al- 3 quilo (C^-Cg). Neste sentido R pode ser, por exemplo, um radical alquil(C^-C^)-cicloalquileno (C^-Cg) ou um radical cicloalquil(Cg-Cg)-alquileno (C^-C^).

Halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, mas de um modo preferencial, significa fluoro.

Quando X representa tuna ponte de 12- valencia, o radical R -X-R e um radical alquilo contendo mais de 20 átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada.

Os radicais de cadeia linear preferenciais, incluem radicais eicosilo, octadecilo, heptadecilo, hexadecilo, tetradecilo, dodecilo e octilo. ~ 13

Nas definições de R -R , devera entender-se um radical insaturado será um radical alquilo que contém mais do que quatro pontes duplas, mas de preferência contém uma ou duas pontes duplas. 3 - 0 substituinte de R e, de preferencia um radical cuja metade do radical metileno pode ser substituída uma ou duas vezes por alquilo, alcoxi, alquil-mercapto, alcano-sulfinilo, alcano-sulfonilo, alcoxi--alquileno, benziloxi, hidroxilo ou halogéneo e, pode ser substituído, possivelmente nos átomos de carbono C -C por radicais alquilo que podem, também, formar um anel.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) são, especialmente, derivados de esteres monocolí-nicos de propan-l-ol, propan-2-ol e de ácido propan-l-tiol- 5 -fosfórico, nos quais a posição 3 do propanol se encontra substituída por um radical alquilmercapto, alcano-sulfinilo ou alcano-sulfonilo e, também podem encontrar-se substituídos na posição 1 ou na posição 2. A presente invenção também proporciona novos compostos que são seleccionados entre os fosfoli-pidos contendo enxofre, que se encontram descritos na especificação da Patente Europeia NQ B-0 050 327. Descobriu-se que possuem uma acção anti-vírica especialmente eficaz, os fosfolipidos de fórmula : 0 (II) R1-X-R2-S(0)n-CH2-A-Y-P-0-R4-N(R5)3 0 Θ

Em que A Z representa um radical -CHKZJ-CH^- ou CHÍCI^-Z)- e representa um radical alcoxi (C^-C2Q)-carbonilo, alquil (C^-C2q)-aminocarbonilo, alquil (C^-C2q)-mer-capto, alcano (C^-C2Q)-sulfinilo, alcano ((^"(^Ο^" -sulfonilo, alquil (C^-C2q)-carbonilamino ou alcoxi (Ci-C20) e> os outros símbolos R^·, X, R2, η, Y, R4 e R"* possuem, de um modo substancial, as significações anteriormente referidas. As porções alquilo dos radicais anteriormente mencionados possuem, es-pecialmente um comprimento de cadeia de, pelo menos e, de preferência, pelo menos dez átomos de carbono e, no máximo mais de 8 e, de preferência mais do que 16 a 15 átomos de carbono.

Nas fórmulas gerais (I) e (II),estes fosfoslipidos possuem uma actividade anti-vírica especialmente boa quando possuem as características seguintes : R^· representa, de preferência, um radical alquilo de cadeia linear alquilo que pode ser substituído por um radical alco- xi(C^-Cg) sendo R^, de preferência, um radical pentilo, hexi-lo, decilo, tridecilo ou pentadecilo.

Como um substituinte alcoxi (C-^-Cg) - 6 -

dá-se preferência ao radical n-butiloxi. Se X for uma pon te de valência, R^ representa, de preferencia, um átomo de hidrogénio. X representa, de preferência, uma ponte de valência ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, mas representa, especialmen- 9 Λ te uma ponte de valência. R representa, de preferencia um radical alquileno (C2“ci8^ ca<^e^-a li-near ou ramificada e, especialmente, um radical alquileno (Cg-C^g), ^8”^15^ ou (Cio-Ci5) por exemplo um radical octileno, dodecileno, unde-cileno, dodecileno, tridecileno, tetradecileno, pentadecile-no, hexadecileno ou hepadecileno, dando-se especial preferin cia aos radicais decileno, undecileno, dodecileno, tridecileno e tetradecileno.

Na fórmula geral (I), RJ representa de preferência um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada e, representa, especialmente um radical propileno que pode ser substituído por um radical hidroxilo, alquil (Cl"^2o) "mercapto, alcano (C-^-C2q)-sulfinilo, alcano (^"^q) sulfonilo, alcoxi alcoxi-(C-^-C2Q)-carbonilo ou al quil (C]_"C2q)-aminocarbonilo, nos quais os radicais alquilo ^1~C2(P * contam ^e um modo preferencial 8 a 16 e, especialmente 10 a 15 átomos de carbono. Se R^ representar um radical propileno,os substituintes anteriormente mencionados podem encontrar-se na posição 1 ou 2 do radical propileno, em cujo caso, se designara o radical R -X-R -S(0) como estando i r il na posição 3 e o radical Y-P-ÍC^O-R -N(RD)g deverá encontrar -se, então, nas posições 2 ou 1, dependendo dos substituintes anteriormente mencionados.

Neste sentido, como substituintes do grupo R , da-se preferência aos seguintes radicais : alcoxi (Cg-Ci6), por exemplo octilo, deciloxi, não deciloxi, dodeci-loxi e hexadeciloxi; alquil (C;lq~^16^~ mercapto, por exemplo dodecilmercapto e undecilmercapto; assim como alcoxi(C-^Q-Cj^) carbonilo, por exemplo deciloxicarbonilo; alquil(C^q-C·^^)--aminocarbonilo, por exemplo decilaminocarbonilo; alquil (C^Q-C^^)-carbonilamino, por exemplo decilcarbonilamino.

Na fórmula geral (II), Z representa de preferência, hidroxilo, um radical alquil (C^_C2q)-mercapto 7

alcano (C-^-C2q)-sulfinilo, alcano(C-^-C2g)-sulfonilo, alcoxi ^C1"C20^’ a^cox:i· (C-^-C2Q)-carbonilo, alquil (C-^-C2q) aminocar bonilo ou alquil(C-^-C2Q)-carbonilamino, nos quais os radicais alquilo contem, preferencialmente de 8 a 16 e, especialmente de 10 a 15 átomos de carbono. representa especialmente, de um modo específico, um radical alquileno (C2-Cde cadeia linear ou ramificada, dando-se preferência ao radical etileno. R5 representa especialmente um átomo de hidrogénio ou um radical alquil (C-^-C^), dando-se preferência ao radical metilo.

De acordo com a definição do radical -N (R )g5 nos compostos de formulas gerais (I) e (II), deve--se ter em conta não só os derivados de azoto idênticamente substituídos, por exemplo o radical trimetilamónio, mas também os derivados substituídos de um modo misto, como por exem pio, os radicais dimetilamónio, dietilamónio, n-butildimeti-lamõnio e metil-dimetilamónio, assim como todas as variantes e combinações possíveis dos radicais fornecidos na definição para R^.

Os compostos preferenciais de fórmu-12- la (II) sao aqueles nos quais o radical R -X-R e um radical alquilo (Cg-C-^), por exemplo, um radical octilo, decilo, un-decilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, ou hexadecilo e, Z representa um radical alquil(C-^g-C^^)-mercapto, alcoxi (Cio-Ci5), alcoxi (C-^g-C^^)-carbonilo, alquiKC^g-C·^)-amino-carbonilo ou alquilo (C^q-C-^^)-carbonilamino,por exemplo um radical decilmercapto, undecilmercapto, deciloxi,undeciloxi, dodeciloxi, deciloxicarbonilo, decilaminocarbonilo ou decil-carbonilamino.

Podem preparar-se os compostos de fórmulas gerais (I) e (II), de acordo com o processo descrito na Especificação da Patente Europeia N°. B-0 050 327.

No entanto, para a preparação dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II), dá-se preferência ao processo seguinte :

Faz-se reagir um composto de fórmula : 8

(III)

R-^X-I^-SCO) -R3-YH em que 12 3 R , R , R , X, Y e n possuem as significações anterior-mente definidas, com um composto de fórmula geral : 0 (IV) 0 tt

Cl - P no qual R^ possui as significações anteriormente definidas, na presença de um agente de ligação ácida e, trata-se directamente o produto de reacção com uma amónia opcionalmente alquilada.

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (III), de acordo com as descobertas divulgadas em "Lipids, 22,947/1987 e, de acordo com outras obras aqui citadas. Os compostos de fórmula (IV) encontram-se comercia^L mente disponíveis.

Como regra, efectua-se o processo de tal modo que se faça reagir um alcanol ou um alcanotiol de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral (IV) na presença de um agente de ligação ácido, por exemplo trietila mina em solvente orgânico inerte, anidro, por exemplo um hi-drocloreto clorado ou tolueno, a uma temperatura compreendida entre o ponto de congelamento e a temperatura ambiente e, trata-se o produto de reacção directamente com uma amónia po£3 sivelmente alquilada. Com esta finalidade dissolve-se a amónia ou alquilamina num meio que dissolva suficientemente bem não só o diáster de ácido fosfórico mas também a amónia ou a amina, para o que são especialmente adequadas misturas de acetonitrilo ou álcoois inferiores com hidrocarbonetos clorados e, completa-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 20 e 709C.

Também é possível proceder-se passo 9

a passo, isto é, introduz-se em primeiro lugar um radical al-quilamõnio, seguindo-se a reacção com um alquilo-halogeneto para proporcionar um éster alquílico de di ou tri-alquilamó nio.

Todos os estados intermédios assim como os produtos finais podem ser facilmente purificados por cromatografia em coluna sobre gel de silica com agentes de eluição convencionais, por exemplo, com éter dietílico, éter ligroin, hidrocarbonetos clorados, álcoois inferiores e suas misturas. No caso de produtos finais semelhantes a betão é preferível adicionar um pouco de água.

Podem converter-se, subsequentemente os compostos de fórmulas gerais (I) e (II) noutros compostos de fórmulas gerais (I) e (II), por exemplo por oxidação dos compostos nos quais n representa 0 para proporcionar compões tos nos quais n representa 1 ou 2.

Obtém-se os seus sais farmacológicamente aceitáveis, sendo o método habitual, por exemplo, por neutralização dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, por exemplo ácido clorí drico, ácido sulfúrico , ácido fosfórico, ácido brómico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido maleico ou ácido succínico.

Podem administrar-se as composições que contêm os compostos de fórmula geral (I) ou (II) para o tratamento de infecções víricas por via entérica ou parente-ral, numa forma sólida ou líquida. Com esta finalidade podem -se utilizar as formas convencionais de administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções e suspensões. Como meio de injecção dá-se preferência â utilização de água que contém os aditivos habituais no caso de soluções para injecção, por exemplo, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes e/ou tampões. Os aditivos desta espécie incluem, por exemplo, tampões de tartarato e de citrato, etanol, agentes de formação de complexos (tais como ácido eti leno-diamina-tetra-acético e os seus sais não tóxicos) e poli meros de elevado peso molecular (tais como óxido líquido de polietileno) para regulação da viscosidade. Os veículos lí- - 10 -

quidos para soluções para injecção devem ser esterilizados e, colocados, de preferência em ampolas. Os materiais de veículos sólidos incluem, por exemplo, amido, lactose, manitol, metil-celulose, talco, ácidos silicicos altamente dispersos, ácidos gordos de elevado peso molecular (tal como o ácido esteárico) , gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras vegetais e animais, polímeros sólidos de elevado peso molecular (tais como o polietileno-glicol) e similares. As composições adequadas para administração oral, podem se desejado, conter agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes. A dosagem pode depender de diversos factores, tais como o modo de administração, espécie, idade e estado de saúde individual.

Administram-se os compostos de acordo com a presente invenção, geralmente, em quantidades compreendidas entre 0,1 e 100 mg, de preferência entre 0,2 e 80 mg, por dia e, por kg do peso corporal, é preferível dividir -se a dosagem diária em 2 ou 5 administrações sendo nesse caso cada administração constituída por 1 ou 2 comprimidos com um teor de material activo compreendido entre 0,5 e 500 mg.

Os comprimidos podem também ser de efeito retardado, podendo nesse caso o número de administrações diárias ser reduzido para 1 a 3.0 material activo dos comprimidos de efeito retardado pode encontrar-se compreendido entre 2 e 1000 mg. Também se pode ministrar o material activo por infusão contínua, bajs tando nesses casos, por norma, administrar diáriamente uma quantidade compreendida entre 5 e 1000 mg.

Nas significações da presente invenção, à parte os compostos mencionados nos Exemplos que se seguem e os compostos derivados da combinação de todas as signi ficações dos substituintes que se fornecem nas reivindicações questionam-se, também os seguintes compostos: 1. éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercaptopropil-l--fosfórico, 2. éster monoclonico de ácido 3-dodecil-sulfonilpropil-l--fosfórico, 11 - 3.

éster monocloínico de ácido 3-(2-pentadeciloxietilmercap-to)-propil-l-fosfórico, 4. éster monocolínico de ácido 3-(2-pentadeciloxietil-sul-fonil)-propil-l-fosfórico, 5. éster mono,colínico de ácido 3-(2-pentadecilmercaptoetil-mercapto)-propil-l-fosfórico, 6. éster monocolínico de ácido 3-(2-pentadecil-sulfoniletil-mercapto)-propil-l-fosfórico, 7. éster monocolínico de ácido 3-tetradecilmercaptopropil)--1-fosfórico, 8. éster monocolínico de ácido 3-(4-trideciloxibutilmercap-to)-propil-l-fosfórico, 9. éster monocolínico de pentadecilmercaptopropil-l-fosfóri-co, 10. éster monocolínico de ácido 3-(10-n-butoxideciloxietil-mercapto)-propil-l-fosfórico, 11. éster monocolínico de ácido 3-(11-hexiloxiundecilmercap-to)-propil-l-fosfórico, 12. éster monocolínico de ácido 3-(7-deciloxi-heptilmercapto2 -propil-l-fosfórico, 13. ácido tiofosfórico-O-éster colínico-S-3-heptadecilmercap-topropil éster.

Para além disso, também se mencionam os seguintes compostos de fórmula geral (II) : 1. éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-decil-mercaptopropil-l-fosfórico, 2. éster monocolínico de ácido dodecilmercapto-2-deciloxi-carbonilpropil-l-fosfórico, 3. éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-decila-minocarbonilpropil-l-fosfórico, 4. éster monocolínico de ácido 3-(12-pentiloxidodecilmercaj) to)-2-deciloxipropil-l-fosfórico, 5. éster monocolínico de ácido 3-undecil-sulfonil-2-unde-ciloxipropil-l-fosfórico, 6. éster monocolínico de ácido 3-tridecil-sulfinilo-2-unde-ciloxipropil-l-fosfórico, 7. éster monocolínico de ácido 3-tridecil-sulfonil-2-unde-ciloxipropil)-1-fosfórico, 12 -

«uftuaeeweaww 2> 8. éster monocolínico de ácido 3-tetradecil-sulfonil-2-un-deciloxipropil-l-fosfórico, 9. éster monocolínico de ácido 3-tridecilmercapto-2-decil-mercaptopropil-l-fosfórico, 10. éster monocolínico de ácido 3-tetradecilmercapto-2-de-cilmercaptopropil-l-fosfórico, 11. éster monocolínico de ácido 3-decilmercapto-l-dodeciloxi propil-l-fosfórico, 12. éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-l-deciloxi. propil-2-fosfórico, 13. éster monocolínico de ácido l,3-bis-(undecilmercapto)--propil-2-fosfórico.

Fornecem-se os Exemplos que se seguem apenas com fins ilustrativos.

Exemplo 1 éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-deciloxipro-pil-1-fosfórico

Misturaram-se, a -259C, 4,4 g de 3-dodecilmercapto-2-deciloxipropan-l-ol em 30 ml de dicloro-metano, assim como 4,1 ml de trietilamina, com uma solução de 2,6 g de 2-cloro-2-oxo-l,3,2-dioxifosfolano (Fluka) em 10 ml de diclorometano e, agitou-se durante 30 minutos. Deixou-se, então, aquecer a mistura de reacção até â temperatura ambiente, removeu-se o solvente num evaporador rotativo e efectuou-se uma suspensão dos resíduos em éter dietílico.

Após separação do sal de trimetilamónio, evaporou-se novamen te o filtrado, e coloca-se o óleo residual em 30 ml de aceto-nitrilo. Faz-se passar a trimetilamina através de uma solução de clarificação a 209C até saturação e, depois agita-se a mistura de reacção durante 96 horas, â temperatura ambiente num tubo vedado. Filtrou-se, depois, o precipitado por sucção, lavou-se com acetonitrilo e recristalizou-se a partir de diclorometano/acetona. Produziram-se 4,48g (teoricamente 58%): p.f. 196-2002C.

Preparou-se o material de partida de modo análogo ao procedimento descrito em "Lipids,22^, 947/1987' e de acordo com as publicações aqui citadas, fazendo reagir 13

o sal de sódio de 1,3-benzilidenoglicerol com decil-brometo em dimetilformamida (cromatografia sobre gel de sílica com uma mistura de éter dietilico/hexano (1:5, v/v) , como agente de eluição; óleo amarelo; produziu-se teoricamente 59%); Dividiu-se o 1,3-dioxano assim obtido com NBS em diclorome-tano para proporcionar 3-bromo-2-dodeciloxipropilbenzoato (óleo amarelo; que se utilizou na reacção seguinte como o produto bruto) e, que se fez reagir com o sal de sódio de do-decilmercaptano em etanol (cromatografia sobre gel de silica com éter dietilico/hexano (1:5, v/v) como agente de eluição; óleo amarelo; produziu-se teoricamente 78%).

Exemplo 2 éster monocólinico de ácido 3-decilmercapto-2-dodeciloxipro-pil-l-fosfórico

Preparou-se este composto de modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente 44%; p.f. 1959C.

Preparou-se 3-decilmercapto~2-dode-ciloxipropan-l-ol que se utilizou como material de partida, de acordo com o método descrito no exemplo 1 (óleo incolor; produziu-se teoricamente 61%).

Exemplo 3 éster monocolinico do ácido 3-decilmercapto-2-deciloxipropil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo a-nálogo ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente 37%; consistência semelhante a cera.

Preparou-se 3-decilmercapto-2-deci-loxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida de acordo com o método descrito no Exemplo 1 (óleo amarelado; produziram-se teoricamente 47%).

Exemplo 4 éster monocolinico de ácido 3-dodecilmercapto-2-dodeciloxi-propil-l-fosfórico

Preparou-se este composto de modo • análogo ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente ! 61%; - 14 - p.f. 230QC (decomp.). Preparou-se 3-dodecilmercapto-2-do- deciloxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida de modo idêntico ao do processo descrito no Exemplo 1 (óleo amarelado; produziram-se teoricamente 42%).

Exemplo 5 éster monocolínico de ácido 3-hexadecilmercapto-2-deciloxi-l· -fosfórico Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente 47%. p.f. 1922C. Preparou-se, 3-hexadecilmercapto-2- -deciloxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida de modo idêntico ao do processo descrito no Exemplo 1 (óleo amarelado; produziram-se teoricamente 57%).

Exemplo 6 éster monocolínico de ácido 2-decilmercapto-2-hexadeciloxi- propil-l-fosfórico Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente 59%; p.f. 232QC (decomp.) Preparou-se, 3-decilmercapto-2-hexa- deciloxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida de modo idêntico ao do processo descrito no Exemplo 1 Cóleo amarelado; produziram-se teoricamente 55%).

Exemplo 7 éster monocolínico de ácido 3-hexadecilmercapto-2-hexadecil- oxipropil-1-fosfórico Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Produziram-se teoricamen- te 59%; p.f. 2339C (decomp.). Este composto já se encontrava des- crito, mas preparado segundo uma via diferente (ver Gazz. Chim. Ital., 116,25/1986). - 15 -

Preparou-se, 3-hexadecilmercapto-2-hexadeciloxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida de modo idêntico ao do processo descrito no Exemplo 1 (óleo amarelado; produziram -se teoricamente 47%).

Exemplo 8 éster monocollnico de ácido 3-άοά6θί1-8η1£οηί1-2-ά6θί1οχίρΓο-pil-l-fosfórico

Dissolveu-se 1 g de éster monocolíni co de ácido dodecilmercapto-2-deciloxipropil-l-fosfórico(ver Exemplo 1) em 10 ml de ácido acético glacial, misturou-se com 1,8 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e, agitou-se a 509C, durante 20 horas.

Depois, removeu-se o solvente num evaporador rotativo, misturaram-se os resíduos com água, evaporaram-se novamente e misturaram-se com acetona. Após ter permanecido durante a noite num refrigerador, filtraram-se os cristais obtidos por sucção, lavaram-se com acetona e éter dietílico e secaram-se. Produziram-se 750 mg (teoricamente 71%); p.f. 223-2302C.

Exemplo 9 éster monocollnico de ácido 3-ά6θί1-8η1^ηϋ-2-άοά6οί1οχίρηο-pil-1-fosfórico.

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 8 a partir de ester monocolí-nico de ácido 3-decilmercapto-2-dodeciloxipropil-l-fosfórico (ver Exemplo 2). Produziram-se teoricamente 66%; p.f. 223-2272C.

Exemplo 10 éster monocolínico de ácido 3-undecilmercapto-2-undeciloxi-propil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exem pio 1. Produziram-se teoricamente 71%; p.f. 230-2332C. (decomp.).

Também se preparou tal como descrito no Exemplo 1, 3-undecil-mercapto-2-undeciloxipropan-l-ol, que se utilizou como material de partida (óleo; produziram-se teoricamente 49%). - 16 -

Exemplo 11 éster monocolinico de ácido 3-undecilmercapt:o-2-deciloxipro-, pil-l-fosfórlco

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 647o; p.f. 227-2319C (decomp.).

Exemplo 12 éster monocolinico de ácido 3-tridecilmercapto-2-deciloxipro-pil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 557; p.f. 229-232QC (decomp.)

Exemplo 13 éster monocolinico de ácido 3-tetradecilmercapto-2-deciloxi-propil-l-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exem pio 10. Produziu-se teoricamente 63l; p.f. 209-2149C.

Exemplo 14 éster monocolinico de ácido 3-pentadecilmercapto-2-deciloxi-propil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 317; p.f. 1852C.

Exemplo 15 éster monocolinico de ácido 3-octilmercapto-2-deciloxipropil--1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 45%; p.f. 223-2289C.

Exemplo 16 éster monocolinico de ácido 3-decilmercapto-2-octiloxipropil--1-fosfórico.

Preparou-se este composto de modo - 17 -

análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 35%; p.f. 221-2252C.

Exemplo 17 éster monocolinico de ácido 3-dodecilmercapto-2-octiloxipro-pil-l-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 43%; p.f. 198-2062C.

Exemplo 18 éster monocolinico de ácido 3-dodecilmercapto-2-metoxipropil--1-fosfórico.

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 39%; p.f.> 2702C (decomp.).

Exemplo 19 éster monocolinico de áacido 2,3-bis-(undecilmercapto) -propil--1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 62%; p.f. 197-2052C.

Obteve-se o composto de partida, 2,3-bis-(undecilmercapto)-propan-l-ol, fazendo reagir 2,3--dibromopropan-l-ol com o sal de sódio de undecil-mercaptano em dimetilformamida; Produziram-se teoricamente 61%, sob a forma de um óleo.

Exemplo 20 éster monocolinico de ácido 1,3-bis-(dodecilmercapto) propil--1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 10. Produziu-se teoricamente 26%; p.f. 208-2122C.

Obteve-se o composto de partida, l,3-bis-(dodecilmercapto)-propan-2-ol, fazendo reagir 1,3-di- - 18 -

bromopropan-2-ol com o sal de sódio de undecil-mercaptano em dimetilformamida; Produziram-se teoricamente 67%, sob a forma de um óleo.

Exemplo 21 éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-decilcarbo-nilaminopropil-1-fosfórico a) ácido 3-dodecilmercapto-2-aminopropiónico

Dissolveram-se 16,5 g (0,42 moles) de hidróxido de sódio sólido em 1600 ml de etanol, misturou--se com uma solução de 25 g (0,21 moles) de D,L-cisteina em 150 ml de etanol e, após a adição gota a gota de 60 ml (0,25 moles) de dodecil-brometo, agitou-se durante 24 horas â temperatura ambiente. Depois, filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com etanol e, dissolveu-se em água.

Após acidificação com ácido clorídrico 4N, filtrou-se o precipitado, decorridas 2 horas a 59C. Produziram-se 48,2 g (teoricamente 81%); p.f. 215-2182C (decomp.). b) Etil-3-dodecilmercapto-2-aminopropionato

Efectuou-se uma suspensão do ácido livre obtido em a) em 1 litro de etanol aquecido até ao refluxo, durante 4 horas com uma passagem lenta de cloreto de hidrogénio. Após arrefecimento, removeu-se o solvente cris-talizou-se o hidrocloreto obtido a partir de éter dietílico/ /iso-hexano. Produziram-se 48,5 g (teoricamente 84%); p.f. 103-106QC. c) Etil-S-dodecilmercapto^-carbonilamino-propionato

Efectuou-se uma suspensão de 8,7 g (24,6 moles) de hidrocloreto obtido em b) numa mistura de 90 ml de diclorometano e de 10,5 ml de trietilamina e misturou--se lentamente, à temperatura ambiente com 5,6 g (27,4 moles) de cloreto de undecanoilo em 50 ml de diclorometano. Agitou -se a suspensão durante a noite, misturou-se com 200 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se.

Utilizou-se o resíduo para o próximo passo de reacção, sem purificação. 19 - d) 3-dodecilmercapto-2-decilcarbonilaminopropan-l-ol

Adicionou-se, gota a gota o produto bruto obtido em c), em 25 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente a uma suspensão de 0,9g de boro-hidreto de lí-tio em 25 ml de tetra-hidrofurano e, agitou-se durante 3 horas, Efectuou-se depois a hidrólise pela adição cuidadosa de 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e, diluiu-se com 100 ml de éter dietílico. Após agitação, separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica com éter dietílico/iso-hexano, como agente de eluição. produziram-se 8,9g (teoricamente 81%), que se referiam ao etil-3--dodecilmercapto-2-aminopropionato utilizado); p.f. 64-679C. e) éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-decilcar-bonilaminopropano-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao referido no Exemplo 1. Produziram-se teoricamente 67%; p.f.191-1949C.

Exemplo 22 éster monocolínico de ácido 3-dodecil-sul·finil·-2-decil·oxipro-pil-l-fosfórico

Dissolveu-se lg de éster monocolínico de ácido 3-dodecilmercapto-2-deciloxipropil-l-fosfórico (ver Exemplo 1) em 8 ml de ácido acético glacial, misturou--se com 0,2 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e, agitou-se durante 3 dias â temperatura ambiente. Depois, evaporou-se a mistura de reacção num evaporador rotativo e cristalizou--se o resíduo com acetona. Produziram-se 0,65 g (teoricamente 63%); p.f. 230-2339C (decomp.).

Exemplo 23 éster monocolínico de ácido ã-tetradecil-sulfinil^-deciloxi-propil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 22, a partir do derivado 3--tetradecilmercapto (ver Exemplo 13). Produziram-se teoricamente 71%; - 20 -

p.f. 225-2302C.

Exemplo 24 éster monocolinico de ácido 3-undecil-sulfinil-2-undeciloxi-propil-1-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 22, a partir do derivado 3-un-decilmercapto (ver Exemplo 10). Produziram-se teoricamente 61%; p.f. 232-2352C (decomp.).

Exemplo 25 éster monocolinico de ácido 3-^ίά6θί1-8^ίίηί1-2-ά6θί1οχί-propil-1-fosfórico.

Preparou-se este composto de modo a-nálogo ao descrito no Exemplo 22, a partir do derivado 3-tri-decilmercapto (ver Exemplo 12). Produziram-se teoricamente 68%; p.f. 232-2342C (decomp.).

Exemplo 26 éster monocolinico de ácido 3-decil-sulfinil-2-deciloxipro-pil-1-fosfórico.

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 22, a partir do derivado 3--decilmercapto (ver Exemplo 2). Produziram-se teoricamente 61%; p.f.> 2269C (decomp.).

Exemplo 27 éster monocolinico de ácido 3-undecilmercapto-2-deciloxime-tilpropil-l-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao procedimento descrito em " Lipids, 22^ 947/1987, no qual se obtém 5-deciloximetil-2-fenil-l,3-dioxano pela reacção do derivado 5-hidroximetilo com hidreto de sódio em dimetilformamida, seguida da reacção de decilbrometo, sendo a produção teoricamente de 73%. Produção teórica de 49%; p.f. 317-2202C (decomp.).

Exemplo 28 éster monocolinico de ácido l-dodecilmercapto-3-deciloxipro-pil-2-fosfórico 21 -

a) l-deciloxi-2,3-propano

Misturaram-se, à temperatura ambiente, 4,23 ml (0,05 moles) de epibromo-hidrina numa mistura bi--fásica de 150 ml de diclorornetano, 150 ml de solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio e, 3,4 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio, com 9,52 ml (0,05 moles) de decan-l-ol e, agitou-se durante a noite. Depois diluiu-se a mistura de reacção em água e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e, evaporou-se. Purificou-se o resíduo oleoso por cro-matografia em coluna, sobre gel de sílica com éter dietílico/ /iso-hexano (1:15, v/v). Proporcionaram-se 5,0 g (teoricamente 47%). b l·-dodecil·mercapto-3-decil·oxipropan-2-ol·

Misturou-se, â temperatura ambiente, 1,6 g (7,5 mmoles) de epóxido de a) em 16 ml de etanol, com 2,3 ml (9,6 mmoles) de dodecilmercaptano e 0,2 g de hidróxido de potássio pulverizado e, agitou-se, durante a noite. Depois diluiu-se a mistura de reacção em água e, extraiu-se com di-clorometano e, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, sobre gel de sílica 60, com éter dietílico/ iso-hexa-no (1:5, v/v). Produziram-se 2,4 g (teoricamente 76%) sob a forma de um óleo incolor. c) éster monocolinico de ácido l-dodecilmercapto-3-deciloxi propil-2-fosfórico

Preparou-se este composto de modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Proporcionou, teoricamente, 54% p.f. 219-224%. 22 -

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1§. - Processo para a preparação de composs tos com a fórmula geral: 0 Π 0 R1-X-R2-S(0)n-R3-Y-P-0-R4-N(R5)3 (I) ' Θ 0 em que X é uma ligação de valência, um átomo de oxigénio ou um áto mo de enxofre ou um grupo sulfinilo, sulfonilo, aminocar-bonilo, carbonilamino ou ureido ou um radical ciclo-alqui-leno (C^-Cg) ou fenileno, Y é um átomo de oxigénio ou enxofre, R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 18 átomos de carbono o qual é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por fenilo, halogéneo, alcoxi(C^-C^), alquil(C^-C^)mercapto, alcoxiCC^-C^carbonilo, alcano (C-^-C^) sulfinilo ou alcano (Cf-C^)-sulfonilo, R2 é uma cadeia de alquileno saturada ou insaturada, de cadeia linear ou ramificada contendo até 18 átomos de carbo no a qual é opcionalmente substituída uma ou mais vezes por halogéneo, fenilo, alcoxi(C-^-C^), alcoxicarbonilo (Ci-C4), alquil(C-^-C4)mercapto, alcano(C^-C^)sulfinilo ou alcano(C^-C^)sulfonilo, R3 é uma cadeia de alquileno saturada ou insaturada, linear ou ramificada contendo entre 2 e 8 átomos de carbono na qual um radical metileno pode ser substituído por um anel cicloalcano(C3-Cy) e o qual pode opcionalmente ser substituído tuna ou mais vezes por hidroxilo, halogéneo, nitrilo, cicloalquilo(C3-Cy), fenilo, alcoxi(C-^-C2Q)carbonilo, al-quil(C-^-C2q) carbamoilo, alquil(C^-C2q)mercapto, alcano (C^-C2q)sulfinilo, alcano(C-^-^q)sulfonilo ou acil(C-^-C2Q) amino ou por alcoxi(C^-C2Q) o qual, por sua vez, pode ser substituído por fenilo, alquilo (C 1"C20 )mercapto, alcano (C^-C2q)sulfinilo, alcano(C-^-C2q)sulfonilo, acil(C^-C2Q) 23

amino, alcoxi(Cx-C2Q)carbonilo, nitrilo, hidroxilo, alcoxi (Οχ-Οζο) ou alquil (Cx-C2Q)carbamoilo, R4 é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada contendo entre 2 e 4 átomos de carbono, R- é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo(Οχ-Cg) e os três substituintes no átomo de azoto podem ser iguais ou diferentes e n é 0, 1 ou 2, e dos seus isõmeros ópticos e farmacológicamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral: (III) R1-X-R2-S(0) -r3-yh n 12 3 * _ na qual R , R , R , X, Yen têm as mesmas significações que anteriormente, com um composto da fórmula geral: 0 Cl - P " /°S (IV) na qual R4 tem as mesmas significações que anteriormente, na presença de um agente de ligação ácido e por se tratar directamente o produto da reacção com tuna amónia opcionalmente alquilada e se isolar subsequentemente.
- 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral : O 9 R1-X-R2-S(0)n-CH2-A-Y-P-0-R4-N(R5)3 (II) O Θ 2 / r em que R1, R , η, Y, R4 e R3 têm as significações anteriores, A é um radical -CH-CH2- ou -CH- ch2-z - 24 - 9

e Z é um radical hidroxilo, alcoxi(C^-C2Q), alquilCC-^-^Q) aminocarbonilo, alquil(C^-C2Q)mercapto, alcano(C-^-C2Q) sul-finilo, alcano(C-^-C2Q)sulfonilo, alquil(C^-C2Q)carbonilamino ou alcoxi(C-^-C2Q), bem como os seus isómeros ópticos e sais farmacológicamente aceitáveis, com excepção do composto éster de monocolina de ácido 3-hexa-decil-mercapto-2-hexa-de-cil-oxi-propil-l-fosfórico.
- 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obterem compostos de formula 1 o geral II em que o radical R -X-R ê um radical alquilo (Cg-C
4§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ou 3 caracterizado por se obterem compostos seleccio-nados no grupo constituído por: ester de monocolina de acido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido capto-propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido propil-l-fosfórico, éster de monocolina de ácido -oxi-propil-l-fosfórico. 3-dodecil-mercapto-2-decil-oxi- 3-decil-mercapto-2-dodecil-oxo- 3-dodecil-mercapto-2-dodecil- 3-undecil-mercapto-2-undecil-oxi 3-tridecil-mercapto-2-decil-oxi- 3-dodecil-mercapto-2-decil-mer- 3-dodecil-sulfonil-2-decil-oxi- 3-decil-sulfonil-2-dodecil-oxi- 3-undecil-sulfinil-2-undecil- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula I 25 » quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associa ção com materiais adjuvantes e um veículo convencional. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 2 de Setembro de 1989, sob o n°. P 39 29 217.7. Lisboa, 31 de Agosto de 1990 © m33ΙΤΪ3 ZL ZZZIZZIZ-LZ ZZZZl

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