KR840001963B1 - 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법
본 발명은 신규한 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법에 관한 것이다.
D-(트레오)-1-p-치환 페닐-2-디할로아세트아미도-1,3-프로판디올로 분류될 수 있는 광범위 항생물질들이 이 분야에 알려져 있는데, 이 분류로는 클로람페니콜(D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올), 티암페니콜(D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올), 플루오르티암페니콜(D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-1,3-프로판디올)이 있다. 전술한 항생물질의 여러가지 에스테르로 공지되었는데, 예로는 팔미테이트 및 헤미석시네이트를 들 수 있다.
일반적으로 생물학적 활성의 큰 감소없이 전술한 클로람페니콜류의 기본분자의 페닐부분과 2-할로아세트아미도-측쇄를 구조적으로 변형시킬 수 있다고 공지되어 있다. 그러다 프로판디올부분의 3위치의 1급 하이드록시그룹을 염소나 브롬으로 치환하는 것을 포함하여 구조적으로 변형시키면 생물학적 활성이 파괴되거나 심하게 감소된다고 다음 참조문헌에 보고되었다 :
[F. E. Hahn, Antibiotics, Ed. Gottlied and Shaw, Springer Verlag, New York, (1969), p 308, F. E. Hahn et al, Antibiotics and Chemotherapy, 6, No p, 531(1956),
L. Cima and A. Ilecto, Il Farmaco, Ed. Sc. 12, No 6, 535(1957),
S. Mitsuhasi et al., Jap. J. Microbiol. 13, No 2, 177-8(1969),
M. Kono et al., Jap. J. Microbiology 15(3), 219-2(1971)].
본 발명에 이르러 클로람페니콜 기본 분자중 프로판디올 부분의 3-하이드록시 그룹을 불소로 치환하였을때, 놀랍게도 분자의 생물학적 활성은 상실되거나 감소되지 않음을 발견하였다. 이렇게 하여, 그람양성균, 그람음성균 및 리케챠 감염증의 치료에 유용한 광범위 항균제이며, 클로람페니콜과 이 그룹의 관련된 공지 항생물질에 내성을 갖는 세균을 멸살시키는 신규의 3-플루오로-유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내며 Z가 디카복실산 또는 아미노산으로부터 유도된 아실라디칼인 경우에는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure kpo00001
(Ⅰ)
상기 일반식에서
R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹
Figure kpo00002
(여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)을 나타내며,
X는 수소 또는 니트로를 나타내거나 그룹 R1A를 나타내며, A는 황, 설피닐 또는 설포닐이며,
R1은 탄소수 1 내지 3인 저급알킬이며,
Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이다.
R은 메틸, 에틸, 메틸설포닐메틸 또는 좀더 바람직하게는 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 메틸 또는 에틸그룹 또는, Y 및 Hal이 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 상기 그룹
Figure kpo00003
이다.
할로-치환알킬그룹에서 바람직한 그룹은 할로-치환 메틸그룹인데, 할로-치환기로는 불소나 염소치환기가 바람직하다. 특히, 그룹(Hal)2-CH-를 들 수 있는데, Hal은 같거나 다르며, 불소나 염소원자를 나타내는데, F2CH-, Cl2CH- 및 FClCH-가 있다.
할로-치환메틸그룹의 다른 예로는 모노-및 트리플루오로메틸, 모노-및 트리클로로메틸, 모노 및 디브로모메틸, 모노-및 디요오도메틸이 있다.
혼합할로-치환메틸그룹의 예로는, 브로모클로로메틸, 브로모플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸을 들 수 있다.
바람직한 할로-치환에틸 그룹은 α- 및 β-모노할로-치환에틸 및 α,α-및, α, β-디할로-치환에틸그룹이다. 폴리할로-치환그룹에서 할로-치환기는 같거나 다르다. 할로-치환기로는 염소나 불소가 바람직하다.
R의 정의에 포함된 듀테로알킬그룹
Figure kpo00004
(여기서 Y 및 Hal은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다)에는
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
및 (Hal)2CD-가 포함되는데 (Hal)2CD-가 바람직하다.
할로-치환기는 같거나 다른데, 불소나 염소가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 X의 설명에서 R1A그룹은 특히 -SO2R1, -SOR1, -SR1을 포함하며, 여기서 R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며, 이소프로필, n-프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
X의 종류가 본 발명 목적에 중요하다고 생각되지는 않으나, 바람직한 것은 X가 -SO2CH3및 니트로인 화합물이다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 두개의 비대칭 중심을 갖고 있어, 4가지 형태의 입체이성체로 존재하는데, 본 발명 화합물의 절대배위는 D이고, 상대 배위는 트레오이다.
즉, 본 발명의 화합물은 선행기술에 의한 클로람페니콜, 그것의 디플루오로아세틸 동족체인 티암페니콜 및 플루오로티암페니콜과 배위가 동일하다.
일반식(Ⅰ) 화합물에서 Z는 수소거나, 설명한 것처럼 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼이다. 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼은, 포화되거나 불포화된 직쇄거나 측쇄의 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 아릴-지방족, 알킬-방향족 또는 헤테로사이클릭라디칼이며, 아미노산 및 하이드록시산으로부터 유도된 그런 라디칼을 포함하고, 또 하나 이상의 할로겐원자나 탄소수 1 내지 5의 알콕시그룹으로 치환되기도 한다.
대표적인 아실라디칼은, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 헥산산, t-부틸아세트산, 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 운데실산, 라우르산 및 팔미트산등의 지방족산 같은 알칸산, 페톡시아세트산, 트리플루오로아세트산, β-클로로프로피온산 및 판토텐산 등의 치환 지방족산 ; 사이클로펜틸프로피온산 및 아다만탄카복실산 같은 지환족 및 지환족-지방족산 ; 벤조산, 톨루산, p-클로로벤조산, p-플루오로벤조산, p-메톡시벤조산 및 3',5'-디메틸벤조산같은 방향족 및 치환 방향족산 ; 페닐아세트산, 페닐프로피온산 및 β-벤조일아미노-이소부티르산 같은 아릴-지방족산 ; 아크릴산, 신남산 및 소르브산같은 불포화산 및, 바람직하게는 프탈산 및 석신산 같은 이염기산 및 타타르산 같은 이염기성 하이드록시산 같은 탄화수소-카복실산으로부터 유도된 라디칼이다.
Z를 나타내는 아실라디칼이 유도될 수 있는 아미노산은 탄소수 12까지의 아미노산인데, 트립토판, 트레오닌, 세린, 하이드록시프롤린, 프롤린, 타이로신, 페닐알라닌, 이소로이신, 발린, 알라닌, 글리신, 오르니틴, 리신 및 디아미노부티르산을 예로 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 에스테르는 약제학적으로 무독한 염 특히 약제학적으로 무독한 수용성염을 형성할 수 있는 에스테르인데, 그런 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 Z가 디카복실산이나 아미노산으로부터 유도된 아실그룹인 경우이다.
Z가 석신산같은 디카복실산으로부터 유도된 1가의 아실 라디칼인 산에테르를 위해 적절한 염은, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염 및 알루미늄염 등의 알칼리금속이나 알칼리토금속염 같은 양이온성 염이다.
다른 적절한 양이온성 염은, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-베타-펜에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N,N'-비스-디하이드로아비에틸에틸렌디아민, N-(저급)알킬피페리딘(예 : N-에틸피페리딘) 및 N-메틸-글루카민 같은 아민과 생성된 염이다.
이들 양이온성 염은, 산에스테르, 예를들면 헤미석시네이트를 수용액상태로 수산화나트륨이나 트리메틸아민 등의 필요한 염기 동몰량으로 처리하고, 생성된 용액을 동결건조시키는 것같은 공지된 방법으로 제조한다.
Z가 아미노산으로부터 유도된 아실라디칼일때, 적절한 염은, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 아세트산, 프로피온산, 말산, 아스코르빈산, 시트르산이나 석신산 같은 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 산부가염이다. Z가 유도되는 아미노산은 글리신같은 α-아미노산이 바람직하다. 바람직한 에스테르산부가염은 글리시네이트 염산염 및 황산염이다. 염기성 아미노산 에스테르, 예를들어 글리시네이트 에스테르를 염산 등의 산 적당량으로 중화시켜 pH가 약 4.5 내지 5가 되도록 하는 공지된 방법으로 산부가염을 제조할 수 있다. 바람직한 본 발명의 화합물에는 다음 화합물이 포함되며 :
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올,
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올,
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올,
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올,
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-(R,S-폴로로플루오로아세트아미도)-3-플루오로-1-프로판올, 뿐만 아니라 다음과 같은, 전기 화합물의 상응하는 2-디할로듀테리오-동족체를 포함한다 :
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로듀테리오아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올.
특히 언급할 다른 화합물은 다음과 같다 :
D-(트레오)-1-p-아미노설피닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 및
D-(트레오)-1-p-메틸설피닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올.
바람직한 에스테르 유도체는 특히 나트륨 및 트리메틸아민 양이온성염 형태의 헤미석시네이트 에스테르와 특히 염산염이나 황산염 형태의 글리시네이트 에스테르이다. 특히 바람직한 에스테르 유도체로는,
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-1-플루오로-1-프로필 헤미석시네이트의 나트륨 및 트리메틸아민염 및 D-(트레오)-1-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필글리시네이트의 염산 및 황산부가염을 들 수 있다. 상술한 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 무독한 염은, 보통 백색 또는 회백색 고체로 물에는 대체로 녹으며 극성용매에 약간 녹으며 비극성용매에는 불용성이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위한 본 발명 방법은, 일반식(Ⅳ)의 옥사졸린을 개환시키고 동시에 프로판 부분의 3위치를 불소화하는 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00007
(Ⅳ)
상기 일반식에서
R, X 및 Z는 상술한 바와 같고
Z로는 수소가 가장 바람직하다.
개환은, 옥사졸린을 불화리튬 등의 불소이온 존재하에 불화수소로 처리하므로써 적절하게 이루어지며, 산성촉매 특히 삼불화붕소 디에테레이트의 존재하에서 하는 것이 바람직하다.
반응용기로써 테프론으로 처리한 용기를 사용하는 등 적절히 주의를 하면서, 액체 불화수소를 반응매질로 사용하여 반응을 수행한다.
옥사졸린 출발물질은 공지이며 공지방법으로 제조한다.
3-플루오로 치환기 대신에 3-하이드록시 그룹을 갖고 있는 점을 제외하고는, 일반식(Ⅰ)의 원하는 최종 생성물에 상응하는 출발물질(예 : 클로람페니콜 자체)은 상응 트리플루오로메틸설포네이트나 3-p-톨루엔-설포네이트 에스테르로 전환시킬 수 있으며 이는 염기처리로 폐환된다. 원하는 설포네이트 에스테르로의 전환은, 피리딘중에서 트리플루오로메틸 설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 편리하게 이루어질 수 있다.
R이
Figure kpo00008
(Y는 일반식(Ⅰ)에서 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위해 상술한 개환 과정에 의해 수득한 R이
Figure kpo00009
(Y는 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ) 화합물에 대해, 통상적인 중수소 교환반응을 이용하여 최종단계인 중수소화를 수행하는데 ; 예를들어 본 발명에서는 메틸알콜-d (즉 CH3OD)를 사용하였다.
전술한 방법으로 얻어진 화합물의 1-하이드록시 작용기를 에스테르화하거나 가수분해하고, 약제학적으로 무독한 염을 생성하는 등, 최종단계는 여러가지이다. 이들 최종단계는 공지방법을 사용하여 이루어진다.
Z가 아실라디칼인 일반식(Ⅰ) 화합물은, Z가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상용화합물을 적절히 에스테르화하여 바람직하게 제조되며, 생성된 에스테르는 그 자체로 또는 약제학적으로 무독한 염형태로 분리된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조는 다음 실시예로 설명된다.
[실시예 1]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
D-(트레오)-2-디클로로메틸-4-파라니트로페닐-하이드록시메틸-△2-옥사졸린(1g), 불화리튬(0.5g) 삼불화붕소 에테레이트(0.1g) 및 액체불화수소의 혼합액을 테프론으로 처리한 봄브에서 24시간 교반한다.
적절한 통풍장치로 불화수소기체를 날려 보내고, 생성잔사를 클로로포름에 녹이고, 클로로포름용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시킨다. 클로로포름을 용출제로 써서, 생성잔사를 실리카겔상에 크로마토그라피한다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적생성물을 함유한 분획을 모아, 진공 증발시켜 D-(트레오)-1-파라-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 잔사를 얻는다. 융점 145 내지 147℃, [α]D 26= -59
Figure kpo00010
(디메틸포름아마이드 내의 0.3%).
질량스펙트럼 : (M++1)215, PMR(dmso-d6) : δ7.42 내지 8.30(방향족 수소), 4.78(d, J=4.0Hz, H-1), 3.8 내지 4.78(m, CH2), 2.8 내지 3.3(m, H-2)
분석 : C9H11N2O3F
이론치 : C=50.47, H=5.18, N=13.08%
실측치 : C=50.86, H=5.53, N=12.70%
[실시예 2]
실시예 1과 비슷한 방법으로, 다음 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조할 수 있다 :
(A) : D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 융점 97 내지 98℃,
(B) : D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-트리플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 융점 123 내지 124℃,
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-(R,S-클로로플루오로-아세트아미도)-3-플루오로-1-프로판올, 질량스펙트럼 M+=309,
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-클로로디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, M++1=327,
(c) : 다음과 같은 PMR 스펙트럼(dmso-d6)결과를 나타내는 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-메틸설포닐아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 :
δ 2.91(3H, s, CH3SO2CH2), 4.04(2H, s, CH3SO2CH2), 6.08(1H, d, J=5.0Hz, 벤질성 OH), 7.86(4H, AA'BB' 4중선의 중심, 방향족 수소)
(D) : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 융점 146 내지 147℃
(E) : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 융점 141 내지 142℃
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-클로로-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 질량 스펙트럼 M+=360,
D-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 질량 스펙트럼 M+=325,
D-(트레오)-1-페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 질량스펙트럼 M++1=280 및
D-(트레오)-1-p-메틸설피닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올, 질량 스펙트럼 M++1=342
[실시예 3]
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로-듀테리오아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
메틸알콜-d(즉, CH3OD)(7ml) 중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(0.75g)의 교반용액에 트리에틸아민(0.7ml)을 가하고, 18시간 실온에서 교반한다. 진공에서 농축시키고, 생성잔사를 진공하에 오산화인 상에서 밤새 건조시킨다. 잔사를 메탄올(5ml)에 녹이고 증발건조시킨다.
이 과정을 1회 반복한다. 생성물을 에틸아세테이트/n-헥산혼합액으로부터 결정화하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로로듀테리오아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 얻는다(0.59g).
질량스펙트럼 : (M++1)326, PMR(dmso-d6) : δ8.6(d, J=8Hz, NH), 7.96(ABq, J=10Hz, 방향족 수소), 6.15(d, J=5Hz, 벤질성 OH).
[실시예 4]
나트륨 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필헤미-석시네이트
디옥산(12ml) 중의 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(1.3g, 4밀리몰)에 석신산무수물(0.92g, 8밀리몰)과 트리에틸아민(2.4ml)을 가한다. 용액을 실온에서 6시간 정치시키고, 증발시켜 소량이 되게하고 생성잔사를 클로로포름(200ml)에 녹인다. 클로로포름용액을 희염산으로 세척하고 이어 물로 세척한다 ; 마그네슘 설페이드 상에서 건조하고 여과 증발시킨다. 생성잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 석시네이트를 950mg(이론치 56%)를 얻는다.
D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올석시네이트(850mg, 2밀리몰)를 물에 녹이고, 나트륨비카보네이트(168mg, 2밀리몰)를 가하고, 15분간 교반하고, 여과하고, 물을 여액에 가하고 증발시켜 D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 헤미-석시네이트로 이루어지는 잔사를 얻는다 ; 수득량 800mg
PMR(D2O) : δ2.68(4H, m, 헤미석시네이트의 CH2), 6.1(1H, d, J=3.0Hz), 벤질성 OH, 6.28(1H, s, CHCl2), 7.8(4H, AA, BB 사중선의 중심, 방향족 수소).
[실시예 5]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 트리플루오로아세트산 염
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(1.29g), N-p-메톡시벤질옥시카보닐글리신(1.29g), N,N-(1.1g)디사이클로헥실카보디이미드(1.1g) 및 피리딘(0.5ml)을 아세토니트릴(50ml)에 용해한다. 4시간 교반하고, 50℃에서 진공증발시키고 생성잔사를 실리카겔(200mg)상에 크로마토그라피하고 클로로포름중의 에탄올 용액(1%v/v)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 순수한 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 N-P-메톡시벤질옥시카보닐 글리시네이트를 함유하는 분획을 모아 증발시킨다. 생성잔사를 무수 조건하에서 트리플루오로아세트산(20ml)에 용해하고, 디에틸에테르(100ml)을 가하고 생성침전을 여과하여 분리한다. 침전을 물에 용해하고 여과하고 수용액을 동결건조시켜 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 트리플루오로아세트산염 1.23g을 얻는다 : PMR(dmso-d6) : δ7.84(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.25(d, J=3Hz, H-1), 6.05(t, J=53Hz, CH2F), 4.07(S, 글리실 CH2), 3.17(S, SO2CH3).
[실시예 6]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 트리플루오로-아세트산 염
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예 5에 설명된 것과 비슷하게 처리하지만, p-메톡시벤질옥시카보닐 글리신 대신에 디-N-p-메톡시벤질옥시-카보닐-오르니틴(2.3g)을 사용하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 트리플루오로아세트산염 0.84g을 얻는다 ; PMR(dmso-d6) : δ7.87(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.19(d, J=3Hz, H-1), 6.07(t, J=53Hz, CH2F), 3.2(S, SO2CH3), 1.92(브로오드, 오르니틴 CH2-CH2) 3.0(브로오드, 오르니틴 CH).
[실시예 7]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 및 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-프로판올 오르니테이트의 황산염
(1) 실시예 5의 생성물인 트리플루오로아세트산 염을 테트라하이드로푸란에 녹이고 황산 0.5몰 당량을 가한다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 증발시키고, 생성잔사를 테트라하이드로푸란에 재용해하고 재증발시킨다.
트리플루오로아세트산 전부 황산으로 치환된 것을 NMR데이타로 확인될 때까지 이 과정을 반복하여 D-(트레오)-1-p-메틸-설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트황산염을 얻는다.
(2) 실시예 6의 트리플루오로아세트산염을 전술 방법과 비슷한 방법으로 처리하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니레이트 황산염을 얻는다.
[실시예 8]
D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 리시네이트 트리플루오로아세트산염
p-메톡시벤질옥시카보닐글리신 대신 디-N-p-메톡시벤질옥시카보닐리신(3.06g)을 사용하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예 5의 방법과 비슷하게 처리하여 D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 리시네이트 트리플루오로아세트산염 3.1g을 얻는다. PMR(dmso-d6) : δ7.81(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.19(d, J=3Hz, H-1), 6.08(t, J=53Hz, CH2F), 3.23(s, SO2CH3), 2.90(브로오드, 리신 CH), 1.90(브로오드, 리신 CH2)
전기했듯이 일반식(Ⅰ) 화합물은 항균활성을 나타내며 일반적으로 그람음성균, 그람양성균 및 리케챠감염증의 치료에 유용한 광범위 항생물질이며 클로람페니콜 등의 상응 3-하이드록시동족체에 내성을 보이는 세균을 살멸시킨다. 이런점에서, 문제의 미생물이 0-아세틸화를 포함하는 메카니즘으로 1급 하이드록시기를 불활성화 시키는 경우, 3-1급 하이드록시 작용기가 없는 화합물의 제공은 특히 유용하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 항균활성과 독성은, 다음 화합물에 대해 얻어진 결과로 설명된다.
화합물 A : D-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
화합물 B : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐-2-페닐디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
화합물 C : D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
표준 희석법에서 화합물 A 내지 C는 3-하이드록시 동족체 항생물질에 내성을 갖는 일부균을 포함하여 스타필로코커스 오레우스와 같은 그람 양성균과 에쉐리키아 콜리, 헤모필루스 인플루엔자에, 클래브질라, 살모넬라, 시겔라, 프로테우스, 엔테로박터 및 세라챠와 같은 그람음성균에 대해 시험관내 활성을 나타낸다.
화합물 A 내지 C의 생체내 활성은 마우스 보호시험에 의해 측정하는데, 감염된지 약 1시간 후에 마우스에 화합물을 경구투여하고 7일간 마우스의 생존을 관찰한다.
결과는 PD50값으로 나타내며 표 1과 같다. 비교를 위해 클로람페니콜(화합물 D), 티암페니콜(화합물 E)의 결과도 나타내었다.
[표 1]
생체내 활성
Figure kpo00011
표 1로부터, 화합물 A인 클로람페니콜의 3-데스옥시-3-플루오로 유도체가 클로람페니콜 자체(화합물 D)보다 활성이 우수함을 알 수 있다. 마찬가지로, 티암페니콜의 3-데스옥시-3-플루오로 유도체인 화합물 B와 화합물 B의 2-디플루오로-아세트아미도 동족체인 화합물 C가 티암페니콜 자체(화합물 E)보다 활성이 우수하였다.
화합물 A 내지 C의 독성시험 결과는 표 2이다. 급성독성은 CF-1종 숫마우스 5 내지 7마리로 구성된 그룹에 대해 조사하였다. LD50값은, 투여한지 18 및 48시간 후의 생존 마우스를 근거로 계산하였다.
[표 2]
급성독성
Figure kpo00012
항균제로 사용할때, 일반식(Ⅰ) 화합물은 단독으로 또는 다른 항균제와 함께 사용하며 실험실 유리기구, 치의료기구를 포함한 여러 환경의 세균수를 줄이는데도 사용한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 가장 중요한 용도는, 감수성 세균 감염을 일으킨 온혈동물에 대해 항균효과를 나타내는 것이다. 폐염, 세균성 패혈증 등의 상부기도질병, 비뇨기 및 위장관감염을 포함한 감염된 질병의 경구 또는 주사경로에 의한 치료 및 눈, 귀 및 피부 감염의 외용치료에서 유용하다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 눈이나 귀에 사용할 때는 용액이나 현탁액 같은 적절한 어떤 형으로 투여하며, 정맥주사로 비경구투여할 수도 있다.
주사액이나 현탁액은 보통 체중 kg당 1일에, 1mg 내지 15mg의 화합물의 용량을 약 2 내지 약 4회로 나누어 투여한다. 정확한 용량은 감염상태와 정도, 감염미생물의 항균제에 대한 감수성, 치료동물의 개별적특징에 좌우된다.
경구투여를 위해, 일반식(Ⅰ) 화합물은 정제, 캅셀제, 엘릭서제의 형태로 제조하거나 동물사료에 혼합할 수 있다. 설사를 일으키는 위장관의 세균 감염치료에 상기 제형으로 투여하는 것이 가장 효과적이라고 생각된다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 친수성, 소수성 연고제의 형태로, 수성, 비수성 로션이나 유제형 또는 크림제의 형태로 외용하기도 한다. 그런 제형의 제조에 유용한 약제학적 담체에는 물, 오일, 그리스, 폴리에스테르, 폴리올 등과 같은 물질이 포함된다.
일반적으로, 외용제제는 연고제, 크림제 또는 로션제 100g당 일반식(Ⅰ) 화합물 약 0.1 내지 약 3g을 함유한다. 외용제제는 보통 하루에 약 2 내지 5회 병소에 바른다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅳ)의 옥사졸린을 개환시킴과 동시에 프로판 부분의 3위치를 불소화시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    (Ⅰ)
    Figure kpo00014
    (Ⅳ)
    상기 일반식에서
    R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹
    Figure kpo00015
    (여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal은 할로겐원자를 나타낸다)을 나타내며,
    X는 수소, 니트로 또는 R1A그룹(A는 황, 설피닐 또는 설포닐이며 R1은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬이다)을 나타내며,
    Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이다.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1173213B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi
EP0130633B1 (en) * 1983-06-02 1996-10-09 ZAMBON GROUP S.p.A. Process for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
US5243056A (en) * 1983-06-02 1993-09-07 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
US5105009A (en) * 1983-06-02 1992-04-14 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives
GB8322983D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5153328A (en) * 1984-02-03 1992-10-06 Zambon S.P.A. 2 Hydrocarbyl-4 substituted methyl 5 (4 substituted phenyl)-oxazolines
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US4582918A (en) * 1984-09-19 1986-04-15 Schering Corporation Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US4973750A (en) * 1984-09-19 1990-11-27 Schering Corporation Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
DE3543021A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verbesserte verfahren zur herstellung von d-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl) -2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(thiamphenicol) sowie verwendung geeigneter zwischenprodukte
IT1197481B (it) * 1986-09-15 1988-11-30 Zambon Spa Preparazione farmaceutica per uso veterinario
IT1198238B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Composti ad attivita' antibiotica
DE3800474A1 (de) * 1988-01-11 1989-07-20 Basf Lacke & Farben Verfahren und vorrichtung zum messen der viskositaet von stoffen
US4876352A (en) * 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
US5227494A (en) * 1988-09-14 1993-07-13 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
IT1237798B (it) * 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).
IT1240676B (it) * 1990-04-24 1993-12-17 Agrimont Spa Composizioni ad attivita' erbicida
US5082863A (en) * 1990-08-29 1992-01-21 Schering Corporation Pharmaceutical composition of florfenicol
EP0555340B1 (en) * 1990-10-25 1994-12-07 Schering Corporation Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto
US5039666A (en) * 1990-10-30 1991-08-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside
IT1249048B (it) 1991-02-21 1995-02-11 Zambon Spa Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite
US5346828A (en) * 1991-03-27 1994-09-13 Celgene Corporation Stereoisomeric enrichment of 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropionic acids using d-threonine aldolase
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
DE4437932A1 (de) * 1994-10-24 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von in einer Seitenkette fluorierten Alkyloxazolen und neue, in einer Seitenkette fluorierte Alkyloxazole
US6432203B1 (en) * 1997-03-17 2002-08-13 Applied Komatsu Technology, Inc. Heated and cooled vacuum chamber shield
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US20030068339A1 (en) * 2001-10-02 2003-04-10 Phoenix Scientific, Inc. Veterinary florfenicol formulation that is syringeable under cold weather conditions
GB0205253D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Univ Gent Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
JP2005538937A (ja) * 2002-03-08 2005-12-22 シェーリング−プラウ， リミテッド 新規なフロルフェニコール型抗生物質
KR100896646B1 (ko) * 2002-08-21 2009-05-08 주식회사 포스코 스트립 산세조의 스트립 리프터를 이용한 염산액자동샘플링 장치
TW200505425A (en) 2003-05-29 2005-02-16 Schering Plough Ltd Compositions and method for treating infection in cattle and swine
US8273371B2 (en) * 2003-06-27 2012-09-25 Johan Adriaan Martens Crystalline mesoporous oxide based materials useful for the fixation and controlled release of drugs
GB0315012D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Leuven K U Res & Dev Zeotiles
US7439268B2 (en) 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
ES2266695T3 (es) * 2003-07-31 2007-03-01 Emdoka Bvba, Drug Registration And Marketing Suspensiones acuosas inyectables para uso veterinario que contienen florfenicol.
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
NZ547592A (en) * 2003-12-23 2009-07-31 Schering Plough Ltd Florfenicol prodrug having improved water solubility
WO2005066119A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Schering-Plough Ltd. Antibacterial 1-(4-mono-and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoropropanols and preparation thereof
MY145148A (en) * 2004-08-13 2011-12-30 Schering Plough Ltd Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a carticosteroid
EP1836162A2 (en) * 2004-09-02 2007-09-26 IDEXX Laboratories Inc Antibacterial agents
PL1830885T3 (pl) * 2004-12-21 2009-04-30 Intervet Int Bv Iniekcyjna kompozycja weterynaryjna zawierająca florfenikol
EP1785414A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-16 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
GB0612695D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Gent Process for preparing a solid dosage form
MX2009006282A (es) * 2006-12-13 2009-06-23 Schering Plough Ltd Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos.
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
US20090170954A1 (en) * 2007-12-14 2009-07-02 Schering-Plough Ltd. Process for Recovering Florfenicol and Florfenicol Analogs
EP2293777B1 (en) * 2008-06-24 2015-02-25 Intervet International B.V. Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle
JP2011529895A (ja) * 2008-07-30 2011-12-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
CN101337916B (zh) * 2008-08-12 2011-02-16 张家港市恒盛药用化学有限公司 氟苯尼考磺酸酯及其盐以及它们的制备方法
AU2012251438A1 (en) 2011-05-02 2013-11-14 Pfizer Inc. Novel cephalosporins useful as antibacterial agents
CN102491953A (zh) * 2011-12-05 2012-06-13 江西日上化工有限公司 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法
LT2986592T (lt) * 2013-04-17 2018-05-10 Zoetis Services Llc Nauji fenikolio antibakteriniai preparatai
CN103965085B (zh) * 2014-04-17 2016-02-24 上海恒晟药业有限公司 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法
CN106770599A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 哈尔滨工业大学 一种测定镀铬板裸露铁程度的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2727070A (en) * 1950-02-25 1955-12-13 Parke Davis & Co Substituted propanols and processes for their manufacture
US2727071A (en) * 1950-06-16 1955-12-13 Parke Davis & Co Process for obtaining substituted chloropropanols from oxazolines
US2759972A (en) * 1951-10-01 1956-08-21 Sterling Drug Inc 2-amino and acylamino-1-(hydrocarbylsulphonylphenyl)-1, 3-propanediols
US2759971A (en) * 1951-10-01 1956-08-21 Sterling Drug Inc 2-amino and acylamino-1-(hydrocarbylmercaptophenyl)-1, 3-propanediols and preparation thereof
US2717268A (en) * 1952-12-16 1955-09-06 Parke Davis & Co Process for preparing phenyldichloro-acetamidopropanediols
US2876261A (en) * 1955-09-15 1959-03-03 Parke Davis & Co Alpha-di-chloroacetamido-beta-chloro-p-nitropropiophenone and method of production
US2759927A (en) * 1955-12-27 1956-08-21 Sterling Drug Inc Hexamethylenetetramine adducts of haloaceto-mercaptophenones
US2776992A (en) * 1956-03-14 1957-01-08 Du Pont Trifluoromethylsulfonylphenyldichloracetamidopropandiol
US2759970A (en) * 1956-05-09 1956-08-21 Sterling Drug Inc Acylamidoaceto-mercaptophenones
US3012073A (en) * 1960-04-11 1961-12-05 Du Pont Trifluoro methylthiophenyl-dichloro-acet-amides-1, 3-propanediol
NL130756C (ko) * 1964-03-02

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Publication number Publication date
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IL59288A0 (en) 1980-05-30

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