DK142849B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-quinoxalin-1,4-dioxid-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-quinoxalin-1,4-dioxid-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142849B DK142849B DK149372AA DK149372A DK142849B DK 142849 B DK142849 B DK 142849B DK 149372A A DK149372A A DK 149372AA DK 149372 A DK149372 A DK 149372A DK 142849 B DK142849 B DK 142849B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- carboxylic acid
- quinoxaline
- bases
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Birds (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1U28k9 DANMARK <«> Int.CI.» C 07 D 241/B2 «(21) Ansøgning nr. 1493/72 (22) Indleveret den 28. mar. 1972 (24) Løbedag 28. mar. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9· feb. 1 961
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
20. apr. 1971, 135792, US
(71) PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., US.
(72) Opfinder: Timothy Henry Cronin, 41 Roxbury Court, Niantic, Connecticut, US: Kenneth Richardson, T Pinecrest Road, North Stonington, Connecti= cut, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangemåde til fremstilling af 3-raethyl-quinoxalin-1,4-dioxid-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-methyl-quinoxalin-l,4-dioxid-2-carboxylsyre-estere med den i kravets indledning angivne formel eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser. Disse forbindelser har antibakteriel aktivitet over for patogene mikroorganismer.
Fortsatte anstrengelser for at finde hidtil ukendte og anvendelige antibakterielle midler har i årenes forløb ført til udvikling af en lang række organiske prototypeforbindelser, herunder talrige forbindelser af typen quinoxalin-di-N-oxider. Landquist et al., J. Chem. Soc. 2052 (1956) rapporterede i en undersøgelse efter forbindelser med forbedret antibakteriel og antiprotozoisk aktivitet fremstillingen af flere derivater af 2-methyl- og 2,3-di- 2 142849 methyl-quinoxalin-di-N-oxider, hvori methylgruppeme blev omdannet til sådanne grupper som brommethyl, acetoxymethyl og hydroxymethyl , inclusive forbindelsen 3-methyl-2-carbethoxyquinoxalin-di-N-oxid. Imidlertid er der ikke påvist nogen anvendelighed for disse forbindelser.
I beskrivelsen til fransk lægemiddelpatent M3717 er angivet 2-quinoxalin-carboxamid-di-N-oxider, hvori carboxamidgruppen kan være substitueret med alkyl, substitueret alkyl, aryl, aralkyl eller cycloalkyl. Ligeledes anført, men uden angivelse af struktur, er de tilsvarende 2-quinoxalincarboxylsyre-substituerede-estere. De er angivet at være nyttige inden for humanterapi som antituberkuløse, antibakterielle, anticancer, antivirale og antiprotozoiske midler.
I beskrivelserne til de belgiske patenter nr. 721 724, 721 725, 721 726, 721 727 og 727 728 er beskrevet en række N-substituerede 3-methyl-2-quinoxalincarboxamid-di-N-oxid-derivater, hvori N-substituenten er hydroxyalkyl, lavere alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl-alkyl, monoalkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkyl, som antibakterielle midler.
De hidtil ukendte 3-methylquinoxalin-l,4-dioxid-2-carboxylsyre-estere som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en bedre antibakteriel aktivitet end de forbindelser der kendes fra de ovennævnte patentskrifter. Endvidere udviser de her omhandlede forbindelser nyttig? bredspektret aktivitet, dvs. aktivitet over for både Gram-negative og Gram-positive bakterier i modsætning til den sædvanlige Gram-negative aktivitet af de kendte quinoxalin-di-N-oxider.
Af særlig interesse på grund af deres antibakterielle aktivitet in vivo er forbindelser med den i kravets indledning angivne formel, hvori R er n-heptyl, ethoxy, 2-carboxyethyl eller 3-carboxypropyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Denne fremgangsmåde består i en acylering af forud fremstillet 3-methylquinoxalin-l,4-dioxid-2-carboxylsyre-hydroxyethylester 3 142849 med et monocarboxylsyrehalogenid, med et reaktivt derivat af en dicarboxylsyre, med et alkylhalogenformiat eller med et chlor- eller bromalkanoylhalogenid. Forbindelser med den i kravets indledning angivne formel, hvori R er carboxyalkyl fremstilles under anvendelse af en aktiveret form af en dicarboxylsyre. Denne aktivering kan være sket over syrehaloge-nidet, det blandede anhydrid eller det simple cycliske anhydrid, alt i nærvær af en protonacceptor i en molær mængde ækvivalent med dicarboxylsyren, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Også kondensationsmidlet carbodiimid er anvendeligt ved den ovenfor beskrevne kondensation under anvendelse af dicarboxylsyren og alkoholen.
I praksis acyleres hydroxyethylesteren af 3-methyl-2-quinoxalin-carboxylsyre-l,4-dioxid med mindst én ækvimolær mængde plus så meget som et 100$ overskud af en aktiveret dicarboxylsyre udvalgt fra den ovenfor anførte gruppe. Denne reaktion udføres i et apro-tisk opløsningsmiddel, såsom acetone, methylenchlorid eller chloroform. Tilbagesvalingstemperaturer foretrækkes med reaktionstider på 2-6 timer. Som før nævnt anvendes en protonacceptor i en molær mængde ækvivalent med dicarboxylsyren. Reaktionen standses derpå ved udhældning i vand, blandingen ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, og vandlaget gøres surt med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på omkring 3. Det frigjorte produkt ekstraheres i chloroform, og det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum til tørhed. Remanensen kan renses yderligere ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel.
Acylering af hydroxydelen med alkylhalogenformiat fører til de analoge, hvori R er alkoxy, og udføres under anvendelse af hydroxyethylesteren og en tilsvarende halogenformiatester i et opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, i nærvær af en tertiær amin, f.eks. pyridin eller triethylenamin. Almindeligvis er det fordelagtigt at anvende så meget som et 100 % overskud af halogenformiatet og den tertiære amin. Eksperimentelt behandles en opløsning af hydroxyethylesteren og den tertiære amin, afkølet til 0°C, med det krævede halogenformiat. Efter 1-2 timer ved omgivelsernes temperatur behandles reaktionsblandingen med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vaskes mod 6N saltsyre. Den organiske opløsning indeholdende produktet tørres 4 142849 derpå og inddampes til tørhed. Produktet udrives sædvanligvis i eller omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel.
På lignende måde syntetiseres beslægtede forbindelser, hvori R er chlor- eller bromalkyl, ved at hydroxyethylesteren bringes i kontakt med henholdsvis et chlor- eller bromacylhalogenid.
Hydroxyethylesteren fremstilles mest hensigtsmæssigt ud fra de acyloxyanaloge ved sur hydrolyse. I praksis sættes et 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyreethylester-l,4-dioxid substitueret i esterens alkyldel med en alkanoyloxydel til en vandig sur opløsning, f.eks. af svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre.
I almindelighed er koncentrationen af syren omkring 1 - 12. N med et foretrukket område på 10 - 12 N. Hydrolysen frembringes ved temperaturer på 0 - 50°C med et foretrukket temperatur-område på 25 - 35°C, og en reaktionstid på fra 30 minutter til 3 timer. Efter fuldførelsen af reaktionen sættes vand til blandingen, og pH-værdien indstilles til 5 under anvendelse af en vandig opløsning af en base, f.eks. natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres derpå flere gange med et opløsningsmiddel, såsom chloroform, og det organiske lag tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum til tørhed.
Et karakteristisk træk ved de forbindelser med den i kravets indledning angivne formel, hvori R er carboxyalkyl, er deres evne til at danne salte med baser. Disse forbindelser overføres f.eks. i salte ved behandling af syren med en base i et vandigt eller ikke-vandigt medium. Egnede basiske reagenser til fremstilling af disse salte kan variere i natur, og skal forstås at omfatte sådanne baser som organiske aminer, ammoniak, alkali-metalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -hydrider og -alkoxider såvel som jordalkalimetalhydroxider, -hydrider, -alkoxider og -carbonater. Repræsentative for sådanne baser er ammoniak, primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, ben2ylamin, p-toluidin, ethylamin og octylamin, tertiære aminer, såsom diethylanilin, N-methylpyrro-lidin, N-methylmorpholin og 1,5 diazabicyclo-[4,3jO]-5-nonen, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, magnesiumhydroxid, calciumhydrid og bariumhydroxid.
5 U2849
Som tidligere anført har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede quinoxalin-di-N-oxider en høj antibakteriel aktivitet, og de er bemærkelsesværdigt effektive til behandling af en lang række patogene mikroorganismer. Typiske forbindelser af interesse i denne henseende inkluderer 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre- 2-(3-carboxypropionoxy)-ethylester-1,4-dioxid, 3-methyl-2-quin-oxalincarboxylsyre-2-(4-carboxybutyryloxy)-ethylester-1,4-dioxid og 3-methyl-2-quinoxalincarboxy1syre-2-(o ctanoyloxy)-ethyle ster- 1,4-dioxid.
Til topisk anvendelse vil det ofte være hensigtsmæssigt at sammensætte den udvalgte forbindelse med en farmaceutisk acceptable bærer, såsom vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørings-creme. På lignende måde kan de opløses eller dispergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, såsom vand, alkoholer, glycoler eller blandinger deraf, eller andre farmaceutisk acceptable, inerte medier, dvs. medier, som ikke har nogen skadelig virkning på den aktive ingrediens. Til sådanne formål vil det almindeligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af aktive ingredienser fra omkring 0,01 % til omkring 10 % beregnet på blandingens totalvægt.
Til bestemmelse af et antibioticums aktivitet in vitro, bestemmes de forskellige mikroorganismers følsomhed over for det pågældende antibioticum ved den almindeligt accepterede dobbelt-fortyndingsteknik. Slutkoncentrationer af forbindelse pr. ml rækker fra 100 pg i det første glas til 0,19 pg i det tiende glas. Podematerialet består af 0,5 ml af en 1 x 10”^ fortynding af en standardiseret kultur. Slutrumfanget i hvert glas eller hver skål i "DisPoso"-bakken er 1,0 ml. Glassene inkuberes ved 37°C i tilnærmelsesvis 24 timer. Det anvendte medium er Witkins syntetiske eller "Brain Heart Infusion" (BHI). Prøveorganismens følsomhed (MIC = minimale inhiberende kondentration) accepteres som vist ved manglen på tydelig turbiditet.
Når de anvendes in vivo til bekæmpelse af patogene mikroorganismer, kan de omhandlede forbindelser indgives oralt eller parenteralt, f.eks. ved subcutan, intramusculær eller intravenøs injektion, i en dosis på fra omkring 1 mg/kg til omkring 100 mg/kg legemsvægt.
6 142849
Forbindelsernes in vivo aktivitet bestemmes ved den antibakte-rielle aktivitet over for akutte infektioner hos mus. De akutte eksperimentelle infektioner frembringes ved intraperitoneal indpodning af en standardiseret kultur suspenderet i enten 5 % svinemavemucin eller bouillon.
Når man bedømmer et antibioticum for dets effektivitet efter en enkelt dosis, indgives dosen sædvanligvis en halv time efter indpodning af musen med den dødelige koncentration af organismer.
Ved denne type behandlingsskema holdes overlevende mus sædvanligvis i fire dage efter behandlingen, og procenten af levende mus udregnes.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne metode til bestemmelse af in vivo aktivitet blev de følgende forbindelser prøvet oralt over for Escherichia coli ved 200 og 50 mg/kg: 0
^ Jl /C09-CH5CHp0?C-R
CQC
o D
R E, coli 200 £0 -CH2C1 100 100 -0CH2CH(CH3)2 90 80 -(CH2)3CH3 100 60 -(CH2)6Ck3 100 50 -(CH2)8CH3 100 70 -(CH2)2C02H 100 80 -(CH2)3C02H 90 50 7 142849
Til sammenligning anføres aktivitetsværdier for nogle forbindelser, der er kendt fra det førnævnte belgiske patentskrift nr. 721 724, og hvor forbindelsen 3 også er kendt fra det førnævnte franske lægemiddelpatent M3717:
0 D
Forbindelse E. coll_ R_R* Dosis % overlevende 1. H -(CH2)3OCH3 12,5 0 50 0 2. H -(CH2)20CH3 12,5 20 50 50 3. CH3 CH3 50 40 100 50 200 60
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 3-methvl-2-quinoxalincarboxylsvre-2-(acetyloxy)ethylester-l,4-dloxld
Til en opløsning af 251,6 g (1,85 mol) benzofuroxan og 348 g (1,85 mol) 2-acetoxyethyl-acetoacetat i 75o ml dimethylformamid ved 50-65°C sættes 370 ml af en M opløsning af natriumethoxid i ethanol. Reaktionsblandingen omørres ved 50°C i 4 timer, hvorefter den afkøles, koncentreres til det halve volumen og filtreres, Det resulterende rå produkt opløses i chloroform, og chloroformopløsningen vaskes skiftevis med vand, saltopløsning og vand. Det organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres i vakuum til tørhed. Remanensen udrives med ether, filtreres og tørres, hvorved der opnås 179 g af det ovennævnte produkt, smp. 131-133°C under de-komponering.
0 142849
O
Analyse beregnet for C^H-^OglL,: C 54,9; H 4,6; N 9,2 fundet : C 54,7; H 4,7; N 9,1.
5-methvl-2-quinoxalincarboxylsvre-2-hvdroxyethylester-l,4-dioxid
Til 100 ml af en 12N saltsyreopløsning sættes 50 g (0,16 mol) 3-me-thy1-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(acetyloxy)ethylester-1,4-dioxid, og den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Der sættes 200 ml vand og 200 ml chloroform til blandingen, som derpå afkøles og indstilles til pH 5 under anvendelse af en 10?6 natriumhydroxidopløsning. Lagene adskilles, og blandingen ekstraheres yderligere (4 x 100 ml) med chloroform, og de kombinerede chloroformlag tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk. Den resulterende remanens omkrystalliseres fra chloroform/hexan, hvorved det rene produkt opnås som et gult fast stof, 33,3 g» smp. 146-148°C.
Analyse beregnet for ci2H12°5N2: C 54,5; H 4,6; N 10,6.
fundet : C 54,2; H 4,5; N 10,7.
3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-C 3-carboxypropionyloxy)-ethylester-1.4-dioxid
En blanding af 26,4 g (0,1 mol) 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre- 2-hydroxyethylester-l,4-dioxid, 22 g (0,22 mol) ravsyreanhydrid og 100 ml triethylamin ill acetone opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer og omrøres derpå ved stuetemperatur i 16 timer. Den resulterende reaktionsblanding hældes ud i vand og ekstraheres med chloroform (3 x 250 ml). Den vandige fase gøres sur med koncentreret saltsyre, og produktet ekstraheres med chloroform. Det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres til en olie under formindsket tryk. Det resterende produkt bringes til at krystallisere fra methanol, hvorved der opnås 24,7 g, smp. 165-167°C.
Analyse beregnet for C16H16°8N2: C 52’8* H k'k'> N 7’7· fundet : C 52,9; H 4,6; N 7,6.
9 142849
Ved erstatning af ravsyreanhydrid med glutarsyreanhydrid i det ovenstående eksempel isoleres 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(4-carboxybutyryloxy)ethylester-1,4-dioxid, smp. 114-117°C.
Analyse beregnet for C 54,0; H 4,8; N 7,4.
fundet : C 53,7; H 4,8; N 7,4.
Under anvendelse af den førnævnte dobbeltfortyndingsserieteknik bedømtes aktiviteten in vitro af det ovenfor fremstillede 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(3-carboxypropionyloxy)-ethylester-1,4-di-oxid over for Staphylococcus aureus og Escherichia coli til i begge tilfælde over 200 .
EKSEMPEL 2 5-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2(octanoyloxy)ethylester-1,4-dioxld
Til en opløsning af 26,4 g (0,1 mol) 3-methyl-2-quinoxalincarboxyl-syre-2-hydroxyethylester-l,4-dioxid og 30,3 g (0,3 mol) triethylamin i 200 ml methylenchlorid afkølet til 0°C sættes dråbevis 32,5 g (0,2 mol) octanoylchlorid i 50 ml af det samme opløsningsmiddel. Efter omrøring med 0°C i en time får reaktionsblandingen lov at opvarmes til stuetemperatur og vaskes derefter med en mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og derpå med 6N saltsyre. Det organiske lag skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampes i vakuum til opnåelse af en ravgul olie, som bringes til at krystallisere med ether/petroleumether, hvorved der opnås 25,7 g af den ovennævnte forbindelse, smp. 62-64°C.
Ved at erstatte octanoylchlorid med det tilsvarende syrechlorid fremstilles på lignende måde følgende forbindelser: 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(valeryloxy)ethylester-1,4-dioxid, smp. 56-60°C; 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(caproyloxy)- 10 142849 ethylester-1,4-dioxid, snip. 70-72°C; 3-methyl-2-quinoxalincarboxyl-syre-2-(enanthyloxy)ethylester-1,4-dioxid, smp. 68-70°C; 3-methyl- 2-quinoxalincarboxylsyre-2-(capryloxy)ethylester-1,4-dioxid, smp. 60-62°C; 3-methyl-2-qulnoxalincarboxylsyre-2-(chloracetoxy)-ethylester-1, 4-dioxid, smp. 115-117°C; og 3-methyl-2-quinoxalincarboxyl-syre-2-[(isobutoxycarbonyl)oxy]ethylester-1,4-dioxid, smp. 72-73°C.
EKSEMPEL 5 5-methvl-2-quinoxalincarboxvlsvre-2-(3-carboxypropionvloxy)ethyles-ter-1,4-dloxid-natrlumsalt
En suspension af 728 mg 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyre-2-(3-car-boxypropionyloxy)ethylester-1,4-dioxid i 50 ml vand behandles med én dråbe phenolphthalein og neutraliseres derpå med IN natriumhydroxidopløsning. Den uklare opløsning filtreres derefter og inddampes til tørhed under formindsket tryk, hvorved der opnås 665 mg af den ønskede forbindelse, smp, 148°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00135792A US3818007A (en) | 1970-03-18 | 1971-04-20 | Hydroxyalkyl esters of quinoxaline-di-n-oxide-2-carboxylic acid |
| US13579271 | 1971-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142849B true DK142849B (da) | 1981-02-09 |
| DK142849C DK142849C (da) | 1981-09-28 |
Family
ID=22469691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK149372AA DK142849B (da) | 1971-04-20 | 1972-03-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-quinoxalin-1,4-dioxid-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5562074A (da) |
| AR (2) | AR199892A1 (da) |
| AT (1) | AT318617B (da) |
| AU (1) | AU467477B2 (da) |
| BE (1) | BE781363R (da) |
| CA (1) | CA982133A (da) |
| DE (1) | DE2215231A1 (da) |
| DK (1) | DK142849B (da) |
| ES (1) | ES401333A2 (da) |
| FI (1) | FI54473C (da) |
| FR (1) | FR2133597B2 (da) |
| GB (1) | GB1377306A (da) |
| IT (1) | IT1050210B (da) |
| NL (1) | NL7204391A (da) |
| PH (1) | PH9724A (da) |
| SE (1) | SE394279B (da) |
| ZA (1) | ZA722025B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2350096A1 (fr) | 1976-05-03 | 1977-12-02 | Oreal | Compositions destinees a la coloration de la peau a base de derives de la quinoxaline |
| CN103288764B (zh) * | 2013-04-25 | 2015-03-25 | 烟台绿叶动物保健品有限公司 | 喹羟酮丙氨酸酯盐酸盐及其制备方法 |
-
1972
- 1972-01-31 GB GB450572A patent/GB1377306A/en not_active Expired
- 1972-03-15 AU AU40024/72A patent/AU467477B2/en not_active Expired
- 1972-03-21 PH PH13368*UA patent/PH9724A/en unknown
- 1972-03-23 SE SE7203794A patent/SE394279B/xx unknown
- 1972-03-24 CA CA138,047A patent/CA982133A/en not_active Expired
- 1972-03-24 ZA ZA722025A patent/ZA722025B/xx unknown
- 1972-03-28 DK DK149372AA patent/DK142849B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-03-29 DE DE19722215231 patent/DE2215231A1/de active Pending
- 1972-03-29 IT IT49316/72A patent/IT1050210B/it active
- 1972-03-29 AT AT274972A patent/AT318617B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-03-29 FI FI883/72A patent/FI54473C/fi active
- 1972-03-29 BE BE781363A patent/BE781363R/xx active
- 1972-03-29 ES ES401333A patent/ES401333A2/es not_active Expired
- 1972-03-30 NL NL7204391A patent/NL7204391A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-03-30 FR FR7211322A patent/FR2133597B2/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-01-19 AR AR246202A patent/AR199892A1/es active
- 1973-01-19 AR AR246203A patent/AR203005A1/es active
-
1979
- 1979-09-12 JP JP11717779A patent/JPS5562074A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT318617B (de) | 1974-11-11 |
| CA982133A (en) | 1976-01-20 |
| ZA722025B (en) | 1972-12-27 |
| JPS56431B2 (da) | 1981-01-08 |
| FI54473C (fi) | 1978-12-11 |
| AR203005A1 (es) | 1975-08-08 |
| AR199892A1 (es) | 1974-10-08 |
| FR2133597A2 (da) | 1972-12-01 |
| BE781363R (fr) | 1972-09-29 |
| FI54473B (fi) | 1978-08-31 |
| FR2133597B2 (da) | 1975-12-26 |
| AU467477B2 (en) | 1973-09-20 |
| IT1050210B (it) | 1981-03-10 |
| JPS5562074A (en) | 1980-05-10 |
| SE394279B (sv) | 1977-06-20 |
| PH9724A (en) | 1976-02-27 |
| NL7204391A (da) | 1972-10-24 |
| ES401333A2 (es) | 1975-03-16 |
| GB1377306A (en) | 1974-12-11 |
| AU4002472A (en) | 1973-09-20 |
| DK142849C (da) | 1981-09-28 |
| DE2215231A1 (de) | 1972-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| SU1598873A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1178575A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide | |
| JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| JPH0826017B2 (ja) | ６，７―ジヒドロ―５，８―ジメチル―９―フルオロ―１―オキソ―１Ｈ，５Ｈ―ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| DK142849B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-quinoxalin-1,4-dioxid-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser. | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| US3830817A (en) | 1-aziridinylcarbonyl-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| US2637731A (en) | Imidazopyridines | |
| DE1795151B2 (de) | 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| EP0124208B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| SU1442075A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
| US3673177A (en) | Substituted 4-(anilinomethylene)-3-galanthamaninones | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| AU613649B2 (en) | Compositions and methods for promoting growth of animals | |
| US3647789A (en) | Cephalosporanic acids | |
| US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
| US3781277A (en) | Dioxo-thiazolidinyl derivatives of 6-aminopenicillanic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |